RU2132846C1 - Способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана - Google Patents

Способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана Download PDF

Info

Publication number
RU2132846C1
RU2132846C1 RU97120879A RU97120879A RU2132846C1 RU 2132846 C1 RU2132846 C1 RU 2132846C1 RU 97120879 A RU97120879 A RU 97120879A RU 97120879 A RU97120879 A RU 97120879A RU 2132846 C1 RU2132846 C1 RU 2132846C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
azabicyclo
formula
mixture
formaldehyde
acetic acid
Prior art date
Application number
RU97120879A
Other languages
English (en)
Inventor
Ю.М. Атрощенко
Е.Г. Никифорова
С.С. Гитис
И.В. Шахкельдян
В.А. Субботин
Original Assignee
Тульский государственный педагогический университет им.Л.Н.Толстого
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тульский государственный педагогический университет им.Л.Н.Толстого filed Critical Тульский государственный педагогический университет им.Л.Н.Толстого
Priority to RU97120879A priority Critical patent/RU2132846C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2132846C1 publication Critical patent/RU2132846C1/ru

Links

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Описывается новый способ получения новых производных 3-азабицикло/3,3,1/нонана общей формулы I, где R=C2H5, CH2CH2OH, CH2CH2Br, CH2Ph, CH2COOH, CH(C2H5)CH2OH или
Figure 00000001
где n = 2, 4 или 6, с использованием реакиии Манниха. Исходный м-динитробензол восстанавливают с помощью КВН4 до дикалиевой соли 3,5-бис(аци-нитро)циклогексена-1 формулы А, на которую действуют смесью формальдегида и первичного амина с последующим подкислением реакционного раствора уксусной кислотой до рН 6, и получают соединения формулы I, где R= C2H5, CH2CH2OH, CH2CH2Br, CH2Ph, CH2COOH, CH(C2H5)CH2OH, или действуют смесью формальдегида и диамина с последующим подкислением реакционного раствора уксусной кислотой до рН 6 и получают соединения формулы I, где
Figure 00000002
где n = 2, 4 или 6. Способ позволяет получить новые соединения с ценными свойствами.
Figure 00000003

Description

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана.
Азааналоги бицикло[3.3.1]нонана являются промежуточными продуктами органического синтеза и применяются в качестве биологически активных веществ [Зефиров Н. С. , Рогозина С.В.// Усп. хим. 1973. Т.42. Вып. 3. С. 423-441]. Подобные системы служат также удобными моделями для конформационного анализа [Зефиров Н.С.// Усп.хим. 1975. Т. 44 Вып. 3. С. 413-444].
Одной из типовых реакций, используемых в синтезе бициклононановых структур, является реакция Манниха [Зефиров Н.С., Рогозина С.В.// Усп. хим. 1973. Т. 42. Вып. 3. С. 423-441]. Предлагаемый способ получения производных 3-азабицикло[3.3.1] нонана включает в себя восстановление м-динитробензола (м-ДНБ) тетрагидроборатом калия до дикалиевой соли 3,5-бис(аци-нитро)циклогексена-1 (А), которая затем подвергается аминометилированию.
Использование формальдегида и первичных аминов позволяет получать 1,5-динитро-3-R-3-азабицикло[3.3.1] нонены-6 (I a-e). Введение в реакцию Манниха первичных диаминов позволяет синтезировать соединения (I ж-и), содержащие два бициклононеновых фрагмента (схема).
Состав и строение полученных оснований Манниха подтверждены данными ИК и ПМР спектроскопии, а также результатами элементного анализа.
Figure 00000010

R=C2H5(a), CH2CH2OH(б), CH2CH2Br(в), CH2Ph(г), CH2COOH(д), CH(C2H5)CH2OH(е); N=2(ж), 4 (з), 6(и).
Отличительной особенностью предлагаемого метода синтеза является селективное восстановление ароматического кольца м-ДНБ под действием тетрагидробората калия, ведущее к образованию дикалиевой соли 3,5-бис(аци-нитро)циклогексена-1, которая далее используется для конденсации по Манниху. Вследствие низкой растворимости KBH4 в органических растворителях восстановление м-ДНБ проводится в смеси тетрагидрофуран (ТГФ) - вода.
Сущность метода заключается в следующем. К раствору м-ДНБ в смесь ТГФ-H2O (1:1) при перемешивании и охлаждении в течение 15 мин добавляют двукратный избыток твердого KBH4 (по отношению к стехиометрическому количеству) и перемешивают еще 15 мин. Температуру реакционной смеси все время поддерживают в пределах 5-15oC. Затем приливают охлажденную смесь водных растворов формальдегида и первичного амина (или гидрохлорида, гидробромида или ацетата амина), взятых также в двукратном избытке, после чего реакционный раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 6. Продукт экстрагируют дихлорметаном, экстракт промывают водой, сушат над хлоридом кальция и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (элюент - толуол). Далее соединение очищают, как указано в примерах.
Пример 1. 1,5-динитро-3-этил-3-азабицикло[3.3.1]нонен-6 (Ia).
К раствору 4 ммоль (0,67 г) м-ДНБ в 10 мл смеси ТГФ-H2O (1:1) при перемешивании и охлаждении в течение 15 мин добавляют 16 ммоль (0,86 г) KBH4 и перемешивают еще 15 мин. Температуру реакционной смеси поддерживают в пределах 5-15oC. После окончания восстановления приливают охлажденный раствор 16 ммоль формальдегида (1,5 мл 30% формалина) и 8 ммоль (0,65 г) гидрохлорида этиламина в 20 мл воды и подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 6. Проводят экстракцию дихлорметаном (3 х 15 мл), экстракт упаривают, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (АСКГ) (элюент - толуол), затем растворяют в 15 мл этанола, добавляют немного активированного угля, кипятят 1 - 2 мин и фильтруют. Целевой продукт высаждают из охлажденного фильтрата путем добавления воды.
Т.пл. 39-49oC, выход 51%.
Найдено, %: C 50,7, H 6,3, N 17,5.
Вычислено, %: C 49,8, H 6,3, N 17,4.
ИК-спектр, ν: 3455, 2840, 3000, 1640, 1555, 1345 см-1.
Спектр ПМР, δ, м.д.: 0,50 т, 1,60-2,80 м, 5,13 д.т, 5,55 д.д.д.
Аналогично получают соединения I г, е.
1,5-динитро-3-бензил-3-азабицикло[3.3.1.]нонен-6 (I г).
Т.пл. 43-44oC, выход 50%.
Найдено, %: C 59,2, H 5,6, N 14,5.
Вычислено, %: C 59,4, H 5,7, N 13,9. И
ИК-спектр, ν: 3040, 2840, 1640, 1560, 1355 см-1.
Спектр ПМР, δ, м.д.: 1,65-2,80 м, 2,95 с, 5,15 д.т, 5,50 д.д.д, 6,89-7,10 м.
2-(1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3-ил)бутанол-2 (I e).
Т.пл. 68-69oC, выход 59%.
Найдено, %: C 50,5, H 6,8, N 15,3.
Вычислено, %: C 50,5, H 6,7, N 14,7.
ИК-спектр, ν: 3480, 2855, 2935, 1635, 1560, 1350 см-1.
Спектр ПМР, δ, м.д.: 0,30-0,80 м, 1,60-3,30 м, 5,06 д.т, 5,50 д.д.д.
Пример 2. 2-(1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3-ил)-этанол (I б).
К раствору 4 ммоль (0,67 г) м-ДНБ в 10 мл смеси ТГФ-H2O (1:1) при перемешивании и охлаждении в течение 15 мин добавляют 16 ммоль (0,86 г) KBH4 и перемешивают еще 15 мин. Температуру реакционной смеси поддерживают в пределах 5 - 15oC. После окончания восстановления приливают охлажденный раствор 16 ммоль формальдегида (1,5 мл 30% формалина) и 8 ммоль (0,78 г) гидрохлорида моноэтаноламина в 20 мл воды и подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 6. Проводят экстракцию дихлорметаном (3х15 мл), экстракт упаривают, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (АСКГ) (элюент - толуол), затем кристаллизуют из этанола.
Т.пл. 105-106oC, выход 52%.
Найдено, %: C 47,2, H 5,9, N 16,4.
Вычислено, %: C 46,7, H 5,9, N 16,3.
ИК-спектр, ν: 3455, 2970, 2890, 2825, 1655, 1555, 1355 см-1.
Спектр ПМР, δ, м.д.: 1,55 ш.с, 1,60-2,80 м, 3,05 т, 5,43 д.т, 5,00 д.д. д.
Аналогично получают соединения I в,д.
1,5-динитро-3-(2-бромэтил)-3-азабицикло[3.3.1]нонен-6 (Iв).
Т.пл. 78-79oC, выход 25%.
Найдено, %: C 37,4, H 4,2, N 13,7.
Вычислено, %: C 37,5, H 4,4, N 13,1.
ИК-спектр, ν: 2845, 2950, 1655, 1555, 1350 см-1.
Спектр ПМР, δ, м.д.: 1,55-2,60 ш.с, 5,10 д.т, 5,45 д.д.д.
(1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3-ил)уксусная кислота (I д).
Т.пл. 162-163oC, выход 44%.
Найдено, %: C 45,1, H 4,7, N 15,2.
Вычислено, %: C 44,3, H 4,8, N 15,5.
ИК-спектр, ν: 3300 - 2500, 2855, 2905, 2970, 1755, 1660, 1560, 1355 см-1.
Спектр ПМР, δ, м.д.: 1,70-2,50 м., 5,00 д.т, 5,38 д.д.д.
Пример 3. 1,2-бис(1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3-ил)этан (I ж).
К раствору 4 ммоль (0,67 г) м-ДНБ в 10 мл смеси ТГФ -H2O (1:1) при перемешивании и охлаждении в течение 15 мин добавляют 16 ммоль (0,86 г) KBH4 и перемешивают еще 15 мин. Температуру реакционной смеси поддерживают в пределах 5-15oC. После окончания восстановления приливают охлажденный раствор 16 ммоль формальдегида (1,5 мл 30% формалина) и 4 ммоль (0,57 г) гидробромида этилендиамина в 20 мл воды и подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 6. Проводят экстракцию дихлорметаном (3х15 мл), экстракт упаривают, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (АСКГ) (элюент - толуол), затем растворяют в 10 мл ацетона и высаживают путем добавления этанола.
Т.пл. 246-248oC (с разл.), выход 14%.
Найдено, %: C 48,1, H 5,4, N 18,8.
Вычислено, %: C 47,8, H 5,3, N 18,6.
ИК-спектр, ν: 2820, 2935, 1635, 1555, 1355 см-1.
Спектр ПМР, δ, м.д.: 1,50-2,70 м, 5,20 д.т, 5,50 д.д.д.
Аналогично получают соединения I з, и.
1,4-бис(1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3-ил)бутан (Iз).
Т.пл. 179 - 180oC, выход 25%.
Найдено, %: C 50,0, H 5,8, N 17,4.
Вычислено, %: C 50,0, H 5,9, N 17,5.
ИК-спектр, ν: 2960, 2840, 1635, 1555, 1360 см-1.
Спектр ПМР, δ, м.д.: 0,68 - 0,95 м., 1,48 - 2,80 м., 5,20 д.т., 5,59 д. д.д.
1,2-бис(1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3-ил)гексан (Iи).
Т.пл. 111-112oC, выход 28%.
Найдено, %: C 52,7, H 6,2, N 16,6.
Вычислено, %: C 52,0, H 6,3, N 16,5.
ИК-спектр, ν: 2945, 2835, 1635, 1540, 1360 см-1.
Спектр ПМР, δ, м.д.: 0,90 ш.с., 1,60-2,90 м., 5,15 д.т., 5,60 д.д.д.
ИК-спектры (таблетки KBr) записаны на спектрофотометре UR-20. Спектры ПМР записаны на спектрометре JMN FX-90 Q (90 МГц) в бензоле-d6, внутренний стандарт-ГМДС.
Таким образом, предлагаемый метод синтеза бициклических соединений исходя из м-динитробензола является новым способом получения производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана.

Claims (1)

  1. Способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана общей формулы I
    Figure 00000011

    где R - C2H5, CH2CH2OH, CH2CH2Br, CH2Ph, CH2COOH, CH(C2H5)CH2OH или
    Figure 00000012

    где n = 2, 4 или 6,
    с использованием реакции Манниха, отличающийся тем, что исходный м-динитробензол восстанавливают с помощью КВН4 до дикалиевой соли 3,5-бис(аци-нитро)циклогексена-1 формулы А
    Figure 00000013

    на которую действуют смесь формальдегида и первичного амина, с последующим подкислением реакционного раствора уксусной кислотой до рН 6 и получают соединения формулы I, где R - С2Н5, CH2CH2ОН, CH2CH2Br, CH2Ph, CH2COOH, CH(C2H5)CH2OH или действуют смесью формальдегида и диамина с последующим подкислением реакционного раствора уксусной кислотой до рН 6 и получают соединения формулы I, где
    Figure 00000014

    где n = 2, 4 или 6.
RU97120879A 1997-12-15 1997-12-15 Способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана RU2132846C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU97120879A RU2132846C1 (ru) 1997-12-15 1997-12-15 Способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU97120879A RU2132846C1 (ru) 1997-12-15 1997-12-15 Способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2132846C1 true RU2132846C1 (ru) 1999-07-10

Family

ID=20200077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97120879A RU2132846C1 (ru) 1997-12-15 1997-12-15 Способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2132846C1 (ru)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Зефиров Н.С. и др. Успехи химии, 1973, т.42, вып.3, с. 423 - 41. Зефиров Н.С. и др. Успехи химии, 1975, т. 44, вып. 3, с. 413 - 44. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4994427B2 (ja) ピクテ−スペングラー反応の変法およびその産物
CA2483830A1 (en) Process for preparing highly functionalized y-butyrolactams and y-amino acids
KR101540435B1 (ko) 발리올아민의 입체선택적 합성
CN109593055B (zh) 一种布瓦西坦异构体(2s，4s)的制备方法
US6809214B2 (en) Shortened synthesis of 3,3-diarylpropylamine derivatives
MX2015006458A (es) Sintesis de derivados de isoxazolina espirociclicos.
Schwartz et al. Biogenetically patterned synthesis of (+-)-cherylline
RU2132846C1 (ru) Способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана
EP2821389A1 (en) Production method for compound comprising amino group and/or hydroxyl group
US4822895A (en) 3-aminoazetidine, its salts and intermediates of synthesis
WO2009047797A2 (en) Process for the preparation of perhydroisoindole derivative
Sun et al. Convenient synthesis of polyfunctional dihydrothiophenes with tandem reaction of 1, 3-thiazolidinedione, aldehyde, arylamine and ethyl cyanoacetate
RU2174117C2 (ru) Способ получения производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана
CN111808040B (zh) 多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法
Mohalid et al. Chemical exploration of 4-hydroxybenzylated 3-substituted tetramic acid
CN113200902B (zh) 一种多取代吡咯衍生物及其制备方法
RU2755123C1 (ru) Способ получения (6R,8R,10S,12R,13aR)-5-метил-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13а-декагидро-1Н-2,6:6а,10:8,12-триметаноциклонона[c]-азоцина
RU2176243C2 (ru) Способ получения производных индола
WO2002076958A1 (fr) Procede de production de composes oxazoles 5-substitues et de composes imidazoles 5-substitues
Pan et al. Diastereospecific synthesis of trans-2, 3-diaryl-1-aminocyclopropanecarboxylic acids
JPH07267950A (ja) ５−クロロ−ｎ−（４，５−ジヒドロ−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−アミン又はその酸付加塩の製造方法
JP2641879B2 (ja) 光学活性を有するヒダントイン誘導体の製法
Yin I. Synthesis of Diverse Structures from Quinone Monoketal and Quinone Imine Ketal with Efficiency and Control II. Synthetic Study of Phalarine
Doitsides et al. A Novel Synthesis of Salvadoricine Schiff Bases
FR2790472A1 (fr) Derives de cyclobutene-3, 4-dione, leur preparation et leur application en therapeutique