RU2804396C1

RU2804396C1 - Способ получения N-замещенных мостиковых 1,2,4-диоксазолидинов

Info

Publication number: RU2804396C1
Application number: RU2023103791A
Authority: RU
Inventors: Иван Андреевич Ярёменко; Юлия Юрьевна Белякова; Петр Сергеевич Радулов; Александр Олегович Терентьев
Filing date: 2023-02-20
Publication date: 2023-09-28

Abstract

Настоящее изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения N-замещенных мостиковых 1,2,4-диоксазолидинов общей формулы

где R¹=H, низший алкил, С₆Н₅СН₂, 4-FC₆H₄CH₂, 4-BrC₆H₄CH₂, 4-ClC₆H₄CH₂, СН₂СН=СН₂, (CH₂)₂C(O)OEt, R²=H, C(O)OEt, С(O)ОСН₂СН=СН₂, С(O)OBu^t, С(O)СН₂С₆Н₅, R³=H, 4-NO₂C₆H₄, R⁴=о-BrC₆H₅, CH₂CN, 1-адамантил, 2-пиразил, n-CH₃C₆H₄, 2-фурил, 2-тиофенил, NH₂, X=С(О), SO₂, заключающемуся в том, что 1,5-дикетоны общей формулы

где R¹, R² и R³ имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с водным раствором пероксида водорода и гидразидом общей формулы NH₂NHXR⁴, где X и R⁴ имеют вышеуказанные значения, в среде метанола в присутствии кислотного катализатора. Технический результат - получение соединений, содержащих в своей структуре циклический пероксидный фрагмент и N-замещенную аминогруппу, общей формулы I с высоким выходом, которые могут найти применение в медицине в качестве противомалярийных и противораковых средств. 2 з.п. ф-лы, 36 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к области органической химии, к классу органических пероксидов, производных кетонов, конкретно к способу получения новых, неописанных в литературе, N-замещенных мостиковых 1,2,4-диоксазолидинов (мостиковые аминопероксиды). Полученные соединения могут найти применение в медицине и фармакологии в качестве противомалярийных и противораковых средств поскольку N-незамещенные мостиковые 1,2,4-диоксазолидины (А), родственные к полученным N-замещенным мостиковым 1,2,4-диоксазолидинам, проявляют противомалярийную и противораковую активности [P. Coghi, I.А. Yaremenko, P. Prommana, J.N. Wu, R.L. Zhang, J. P. L. Ng, Y. Y. Belyakova, B. Y. K. Law, P.S. Radulov, C. Uthaipibull, V. K. W. Wong, A.O. Terent'ev, Antimalarial and Anticancer Activity Evaluation of Bridged Ozonides, Aminoperoxides, and Tetraoxanes. ChemMedChem 2022, 17, e202200328]. Научные исследования показывают, что введение атома азота в структуру природного пероксида артемизинина (В) позволило получить такие аминопероксиды как 6-аза-артемизинин (С) и 11-аза-артемизинин (D) с улучшенными свойствами по сравнению с артемизинином.

Например, 11-аза-артемизинин проявляется лучшие противомалярийные свойства, чем артемизинин [(a) Harmse, R.; Coertzen, D.; Wong, H.N.; Smit, F.J.; van der Watt, M.E.; Reader, J.; Nondaba, S.H.; Birkholtz, L.M; Haynes, R.K.; N'Da, D.D., Activities of 11-Azaartemisinin and N-Sulfonyl Derivatives against Asexual and Transmissible Malaria Parasites. Chemmedchem 2017, 12 (24), 2086-2093; (b) Le, T.N.; De Borggraeve, W.M; Grellier, P.; Pham, V.C.; Dehaen, W.; Nguyen, V.H., Synthesis of 11-aza-artemisinin derivatives using the Ugi reaction and an evaluation of their antimalarial activity. Tetrahedron Lett. 2014,55 (35), 4892-4894; (c) Mekonnen, В.; Weiss, E.; Katz, E.; Ma, J.Y.; Ziffer, H.; Kyle, D.E., Synthesis and antimalarial activities of base-catalyzed adducts of 11-azaartemisinin. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8 (5), 1111-1116]. 6-Аза-артемизинин и 11-аза-артемизинин проявляют противораковую активность, превосходящую у артемизинина [(a) Koi, Н.; Takahashi, N.; Fuchi, Y.; Umeno, Т.; Muramatsu, Y.; Seimiya, H.; Karasawa, S.; Oguri, H., A fully synthetic 6-aza-artemisinin bearing an amphiphilic chain generates aggregates and exhibits anticancer activities. Org. Biomol. Chem. 2020, 18 (28), 5339-5343; (b) Harmse, R.; Wong, H.N.; Smit, F.J.; Muller, J.; Hemphill, A.; N'Da, D.D.; Haynes, R.K., Activities of 11-Azaartemisinin and N-Sulfonyl Derivatives against Neospora caninum and Comparative Cytotoxicities. Chemmedchem 2017, 12 (24), 2094-2098; (c) Jana, S.; Iram, S.; Thomas, J.; Liekens, S.; Dehaen, W., Synthesis and anticancer activity of novel aza-artemisinin derivatives. Bioorg. Med. Chem. 2017, 25 (14), 3671-3676].

Несмотря на имеющиеся мировые достижения синтез TV-замещенных аминопероксидов остается крайне малодоступным ввиду сложности их получения, сложности выделения в индивидуальном виде и низкой стабильности. Основная причина нестабильности аминопероксидов заключается в том, что в одной молекуле находится и окислитель (пероксидная группа) и восстановитель (N-замещенная аминогруппа). Более того, в 1,2,4-диоксазолидиновом цикле NH-группа приобретает амидные свойства, что не позволяет провести ее алкилирование или ацилирование. Анализ научно-технической литературы демонстрирует, что количество публикаций, связанных с получением N-замещенных аминопероксидов крайне мало по сравнению с количеством публикаций для классических пероксидов. Существуют лишь единичные примеры получения таких пероксидов. Известен способ получения аминопероксидов озонолизом виниловых эфиров в присутствии иминов, озонолиз алкенов в присутствии первичных аминов, озонолиз 0-метилированных диоксимов [(a) McCullough, K.J.; Mori, М.; Tabuchi, Т.; Yamakoshi, Н.; Kusabayashi, S.; Nojima, М., [3+2] Cycloadditions of carbonyl oxides to imines: an alternative approach to the synthesis of 1,2,4-dioxazolidines. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1. 1995, (1), 41-48; (b) Ushigoe, Y.; Satake, S.; Masuyama, A.; Nojima, M.; McCullough, K.J., Synthesis of 1,2,4-dioxazolidine derivatives by the ozonolysis of indenes in the presence of primary amines. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1. 1997, (13), 1939-1942; (c) Griesbaum, K.; Liu, X.; Henke, H., N-Methoxy-1,2,4-Dioxazolidines by Ozonolysis Reactions. J. Org. Chem. 1998, 63 (4), 1086-1089; (d) Lee, K.-R.; Eun Lee, S.; Sung Huh, Т., Syntheses of O-Methylated-1,2,4-dioxazolidines by Ozonolyses of O-Methylated Dioximes. Bull. Korean Chem. Soc. 2000, 21 (10), 1039-1040; (e) Kazakova, О.В.; Kazakov, D.V.; Yamansarov, E.Y.; Medvedeva, N.I.; Tolstikov, G.A.; Suponitsky, K.Y.; Arkhipov, D.E., Synthesis of triterpenoid-based 1,2,4-trioxolanes and 1,2,4-dioxazolidines by ozonolysis of allobetulin derivatives. Tetrahedron Lett. 2011, 52 (9), 976-979]. Во всех случаях требовалось использование токсичного озона, а целевые пероксиды были получен с умеренным выходом. С низким выходом аминопероксиды были получены путем окисления азиридинов синглетным кислородом [(a) Schaap, А.P.; Prasad, G.; Siddiqui, S., Formation of 1,2,4-Dioxazolidines by Electron-Transfer Photooxygenation of Aziridines. Tetrahedron Lett. 1984, 25 (29), 3035-3038; (b) Schaap, A.P.; Prasad, G.; Gagnon, S.D., Formation of a 1,2,4-Dioxazolidine by Electron-Transfer Photo-Oxygenation of 1-Butyl-2,3-Diphenylaziridine. Tetrahedron Lett. 1983, 24 (30), 3047-3050; (c) Ishii, K.; Sone, Т.; Shigeyama, Т.; Noji, M.; Sugiyama, S., Photoreactions of beta-aziridinylacrylonitriles and acrylates with alkenes: the substituent effects on the formation of [3+2] cycloadducts. Tetrahedron 2006, 62 (47), 10865-10878]. Известны методы получения макроциклических аминопероксидов путемраскрытия пентаоксаспироалканов с последующей рециклизацией в присутствии ариламинов под действием солей лантанидов, конденсацией 1,5-диальдегида с гем-бис-гидропероксидов и первичных аминов, взаимодействием гептаоксаспироалканов с диаминами [(a) Makhmudiyarova, N.N.; Khatmullina, G.М.; Rakhimov, R.S.; Meshcheryakova, E.S.; Ibragimov, A.G.; Dzhemilev, U.M., The First Example of Catalytic Synthesis of N-Aryl-Substituted Tetraoxazaspiroalkanes. Tetrahedron 2016, 72, 3277-3281; (b) Makhmudiyarova, N.N.; Ishmukhametova, I.R.; Dzhemileva, L.U.; Tyumkina, Т.V.; D'yakonov, V.A.; Ibragimov, A.G.; Dzhemilev, U.M., Synthesis and anticancer activity novel dimeric azatriperoxides. RSC Advances 2019, 9 (33), 18923-18929]. Известны единичные примеры синтеза N-замещенных мостиковых 1,2,4-диоксазолидинов из реакционно способных алициклических 1,5-дикетонов (2,2'-метилендициклогексанона, 2-[(2-оксоциклопентил)метил]циклогексанона, 2,2'-(фенилметилен)дициклогексанона), пероксида водорода и анилина или бензиламина [(a) Kaminskii, V.A.; Alekseev, V.I.; Tilichenko, М.N. Aminoperoxidation of 2,2'-methylenedicyclohexanone. Chem. Het. Comp. 1972, 8, 1551-1552; (b) Shumakov, S.A.; Kaminskii, V.A.; Tilichenko, M.N. Hydroacridines and Related-Compounds.22. Synthesis of Compounds with 2,6-Epidioxipiperidine Structures. Chem. Het. Comp. 1985, 21, 72-77]. Сложность использования дикарбонильных соединений в реакции конденсации с пероксидом водорода и источником NH₂-R группы обусловлена фундаментальной проблемой синтеза пероксидов из карбонильных соединений и Н₂О₂-селективностью этих реакций, а также наличием в одной молекуле одновременно и окислителя (пероксидная группа), и восстановителя (аминогруппа).

Наиболее близким по структуре к полученным N-замещенным мостиковым 1,2,4-диоксазолидинам (мостиковым аминопероксидам) является получение аминопероксидов формулы (IV) по схеме 1, который был получен конденсацией 1,5-дикетонов формулы (III), водного раствора пероксида водорода и источник аминогруппы (водный раствор аммиака, ацетат аммония, формиат аммония или карбонат аммония. Мольное соотношение 1,5-дикетон источник аминогруппы: пероксид водорода = 1:(1.0-10):(1-10). В качестве растворителя использовали метанол, диметилформамид или тетрагидрофуран. [I.A. Yaremenko, Yu. Yu. Belyakova, P.S. Radulov, R.A. Novikov, M.G. Medvedev, N.V. Krivoshchapov, A.A. Korlyukov, I.V. Alabugin, and A.O. Terent'ev. Marriage of Peroxides and Nitrogen Heterocycles: Selective Three-Component Assembly, Peroxide-Preserving Rearrangement, and Stereoelectronic Source of Unusual Stability of Bridged Azaozonides. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 17, 6634-6648].

Наиболее близким по способу получения к полученным N-замещенным мостиковым 1,2,4-диоксазолидинам (мостиковым аминопероксидам) является получение аминопероксида формулы (VI) по схеме 2, который был получен конденсацией из реакционно способного алициклического 1,5-дикетона (2,2'-метилендициклогексанона) формулы (V), водного раствора пероксида водорода и анилина в присутствии уксусной кислоты и ацетата натрия. Мольное соотношение 1,5-дикетон : Н₂О₂ : анилин : уксусная кислота : ацетат натрия = 1:8.2:1.1:10.9:2.5. В качестве растворителя использовали ДМФА. [Shumakov, S.A.; Kaminskii, V.A.; Tilichenko, М.N. Hydroacridines and Related-Compounds.22. Synthesis of Compounds with 2,6-Epidioxipiperidine Structures. Chem. Het. Comp. 1985, 21, 72-77].

В научно-технической литературе на примере синтеза мостиковых 1,2,4-триоксоланов из 1,5-дикетонов и пероксида водорода показано, что размер заместителей между карбонильными группами влияет на возможность получения циклических пероксидов [Yaremenko LA.; Gomes G.d.P.; Radulov P.S.; Belyakova Yu.Yu.; Vilikotskiy A.E.; Vil' V.A.; Korlyukov A.A.; Nikishin G.I.; Alabugin I.V.; Terent'ev A.O. Ozone-Free Synthesis of Ozonides: Assembling Bicyclic Structures from 1,5-Diketones and Hydrogen Peroxide. J. Org. Chem. 2018, 83, 8, 4402-4426]. Принимая во внимание вышеуказанное, селективное образование N-замещенных аминопероксидов из ациклических 1,5-дикетонов не представлялось очевидным.

Технической задачей настоящего изобретения является разработка способа получения с высоким выходом новых, неописанных в литературе, N-замещенных мостиковых 1,2,4-диоксазолидинов, которые могут найти применение в качестве противомалярийных и противораковых средств. Поставленная техническая задача достигается предлагаемым способом получения мостиковых N-замещенных 1,2,4-диоксазолидинов (мостиковых аминопероксидов) общей формулы:

где R¹=H, низший алкил, С₆Н₅СН₂, 4-FC₆H₄CH₂, 4-BrC₆H₄CH₂, 4-ClC₆H₄CH₂, СН₂СН=СН₂, (CH₂)₂C(O)OEt, R²=H, C(O)OEt, С(O)ОСН₂СН=СН₂, C(O)OBu^t, C(O)OCH₂C₆H₅, R³=H, 4-NO₂C₆H₄, R⁴=о-BrC₆H₅, CH₂CN, 1-адамантил, 2-пиразил, и -СН₃С₆Н₄, 2-фурил, 2-тиофенил, NH₂, X=С(О), SO₂, заключающимся в том, что 1,5-дикетоны общей формулы:

где R¹, R² и R³ имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с водным раствором пероксида водорода и гидразидом общей формулы NH₂NHXR⁴, где X и R⁴ имеют вышеуказанные значения, в среде метанола в присутствии кислотного катализатора.

Процесс проводят при комнатной температуре (20-25°С) в течение 0.5 часов-3 дней и мольном соотношении 1,5-дикетон II : гидразид : пероксид водорода : катализатор 1:(1.0-3.0):(1-5):(1-3), соответственно. В качестве кислотного катализатора используют кислоты, выбранные из группы, включающей H₂SO₄, p-TsOH, HClO₄, HBF₄, HCl, BF₃⋅Et₂O. При использовании уксусной кислоты получение N-замещенных аминопероксидов не наблюдалось.

В научно-технической литературе отсутствуют способы и сведения о применении гидразидов в качестве источника N-замещенной аминогруппы, что позволило получить новые, в литературе не описанные, соединения общей формулы I.

Процесс получения N-замещенных мостиковых 1,2,4-диоксазолидинов (мостиковых аминопероксидов) общей формулы I протекает по следующей схеме 3:

В результате реакции получены новые, неописанные в литературе, N-замещенные мостиковые 1,2,4-диоксазолидины общей формулы I с выходом до 86%.

В настоящем изобретении удалось показать, что фундаментальные органические соединения - 1,5-дикетоны могут вступать в кислотно-катализируемую реакцию конденсации с Н₂О₂ и гидразидами; в результате происходит селективная сборка нестандартных N-замещенных мостиковых 1,2,4-диоксазолидинов по своему строению, которые содержат в своем составе одновременно и окислитель (пероксидный фрагмент) и восстановитель (аминогруппа).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами получения соединений общей формулы I, не ограничивающими его объем.

Пример 1.

Этил 8-(2-бромбензамидо)-2-(4-хлорбензил)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы I, где R¹=4-ClC₆H₄CH₂, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=o-BrC₆H₅, Х=С(O).

98% H₂SO₄ (33 мкл, 0.62 ммоль, 1.0 моль H₂SO₄ / 1.0 моль II), 2-бромбензогидразид (0.132 г, 0.62 ммоль, 1.0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор Н₂О₂ (0.053 мл, 0.62 ммоль, 1.0 моль Н₂О₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.62 ммоль) в 2 мл МеОН. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 0.5 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и растворяли в МеОН. Аминопероксид I выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ с использованием МеОН в качестве элюента. Получали белые кристаллы этил 8-(2-бромбензамидо)-2-(4-хлорбензил)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата с выходом 50%. Т_пл.=127-129°С. R_f=0.60 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 0.97 (t, J=7.1 Hz), 1.40-1.50 (m), 1.41 (t, J=7.1 Hz), 1.57 (s), 1.60-1.69 (m), 1.62 (s), 1.78-2.04 (m), 1.91 (s), 1.92 (s), 2.32-2.49 (m), 2.58 (d, J=12.8 Hz), 2.62 (d, J=12.8 Hz), 3.26 (d, J=12.8 Hz), 3.34-3.29 (m), 3.38 (d, J=12.8 Hz, 0.75H), 4.31-4.45 (m), 6.93 (d, J=8.5 Hz), 7.01 (d, J=8.5 Hz), 7.15-7.50 (m), 7.28-7.30 (m), 7.61-7.67 (m). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 13.9, 14.3, 15.9, 18.8, 19.6, 25.5, 26.2, 35.1, 35.3, 41.0, 41.6, 56.6, 60.7, 61.8, 102.0, 102.1, 105.3, 105.7, 119.6, 120.0, 126.7, 127.7, 128.5, 128.6, 129.1, 129.3, 130.6, 131.2, 131.8, 133.4, 133.7, 134.7, 136.8, 165.4, 170.9, 171.7, 171.9. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 142.9, 141.9, 140.1, 136.0. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+H]⁺: Вычислено для [C₂₄H₂₇BrClN₂O₅]⁺: 537.0786; Найдено: 537.0775.

Пример 2.

Этил 8-(2-бромбензамидо)-2-(4-хлорбензил)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=4-ClC₆H₄CH₂, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=о-BrC₆H₅, Х=С(O).

98% H₂SO₄ (0.1 мл, 1.85 ммоль, 3.0 моль H₂SO₄ / 1.0 моль II), 2-бромбензогидразид (0.397 г, 1.85 ммоль, 3.0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор H₂O₂ (0.265 мл, 3.08 ммоль, 5.0 моль H₂O₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.62 ммоль) в 2 мл МеОН. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 0.5 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и растворяли в МеОН. Аминопероксид I выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ с использованием МеОН в качестве элюента. Получали белые кристаллы этил 8-(2-бромбензамидо)-2-(4-хлорбензил)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата I с выходом 58%. Т_пл.=127-129°С. R_f=0.60 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 0.97 (t, J=7.1 Hz), 1.40-1.50 (m), 1.41 (t, J=7.1 Hz), 1.57 (s), 1.60-1.69 (m), 1.62 (s), 1.78-2.04 (m), 1.91 (s), 1.92 (s), 2.32-2.49 (m), 2.58 (d, J=12.8 Hz), 2.62 (d, J=12.8 Hz), 3.26 (d, J=12.8 Hz), 3.34-3.29 (m), 3.38 (d, J=12.8 Hz, 0.75H), 4.31-4.45 (m), 6.93 (d, J=8.5 Hz), 7.01 (d, J=8.5 Hz), 7.15-7.50 (m), 7.28-7.30 (m), 7.61-7.67 (m)., ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 13.9, 14.3, 15.9, 18.8, 19.6, 25.5, 26.2, 35.1, 35.3, 41.0, 41.6, 56.6, 60.7, 61.8, 102.0, 102.1, 105.3, 105.7, 119.6, 120.0, 126.7, 127.7, 128.5, 128.6, 129.1, 129.3, 130.6, 131.2, 131.8, 133.4, 133.7, 134.7, 136.8, 165.4, 170.9, 171.7, 171.9. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 142.9, 141.9, 140.1, 136.0.

Пример 3.

98% H₂SO₄ (0.067 мл, 1.23 ммоль, 2.0 моль H₂SO₄ / 1.0 моль II), 2-бромбензогидразид (0.132 г, 0.62 ммоль, 1.0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор H₂O₂ (0.08 мл, 0.92 ммоль, 1.5 моль H₂O₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.62 ммоль) в 2 мл МеОН. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 0.5 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и растворяли в МеОН. Аминопероксид I выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ с использованием МеОН в качестве элюента. Получали белые кристаллы этил 8-(2-бромбензамидо)-2-(4-хлорбензил)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат I с выходом 65%. Т_пл.=127-129°С. R_f=0.60 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 0.97 (t, J=7.1 Hz), 1.40-1.50 (m), 1.41 (t, J=7.1 Hz), 1.57 (s), 1.60-1.69 (m), 1.62 (s), 1.78-2.04 (m), 1.91 (s), 1.92 (s), 2.32-2.49 (m), 2.58 (d, J=12.8 Hz), 2.62 (d, J=12.8 Hz), 3.26 (d, J=12.8 Hz), 3.34-3.29 (m), 3.38 (d, J=12.8 Hz, 0.75H), 4.31-4.45 (m), 6.93 (d, J=8.5 Hz), 7.01 (d, J=8.5 Hz), 7.15-7.50 (m), 7.28-7.30 (m), 7.61-7.67 (m). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 13.9, 14.3, 15.9, 18.8, 19.6, 25.5, 26.2, 35.1, 35.3, 41.0, 41.6, 56.6, 60.7, 61.8, 102.0, 102.1, 105.3, 105.7, 119.6, 120.0, 126.7, 127.7, 128.5, 128.6, 129.1, 129.3, 130.6, 131.2, 131.8, 133.4, 133.7, 134.7, 136.8, 165.4, 170.9, 171.7, 171.9. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 142.9, 141.9, 140.1, 136.0.

Пример 4.

Моногидрат p-TsOH (0.234 г, 1.23 ммоль, 2.0 моль p-TsOH / 1.0 моль II), 2-бромбензогидразид (0.132 г, 0.62 ммоль, 1.0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор Н₂О₂ (0.08 мл, 0.92 ммоль, 1.5 моль Н₂О₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.62 ммоль) в МеОН (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 0.5 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и растворяли в МеОН. Аминопероксид I выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ с использованием МеОН в качестве элюента. Получали белые кристаллы этил 8-(2-бромбензамидо)-2-(4-хлорбензил)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат I с выходом 53%. Т_пл.=127-129°С. R_f=0.60 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹H ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 0.97 (t, J=7.1 Hz), 1.40-1.50 (m), 1.41 (t, J=7.1 Hz), 1.57 (s), 1.60-1.69 (m), 1.62 (s), 1.78-2.04 (m), 1.91 (s), 1.92 (s), 2.32-2.49 (m), 2.58 (d, J=12.8 Hz), 2.62 (d, J=12.8 Hz), 3.26 (d, J=12.8 Hz), 3.34-3.29 (m), 3.38 (d, J=12.8 Hz, 0.75H), 4.31-4.45 (m), 6.93 (d, J=8.5 Hz), 7.01 (d, J=8.5 Hz), 7.15-7.50 (m), 7.28-7.30 (m), 7.61-7.67 (m). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 13.9, 14.3, 15.9, 18.8, 19.6, 25.5, 26.2, 35.1, 35.3, 41.0, 41.6, 56.6, 60.7, 61.8, 102.0, 102.1, 105.3, 105.7, 119.6, 120.0, 126.7, 127.7, 128.5, 128.6, 129.1, 129.3, 130.6, 131.2, 131.8, 133.4, 133.7, 134.7, 136.8, 165.4, 170.9, 171.7, 171.9. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 142.9, 141.9, 140.1, 136.0.

Пример 5.

Этил 8-(2-бромбензамидо)-2-(4-хлорбензил)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=4-ClC₆H₄CH₂, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=o-BrC₆H₅, Х=С(O).

70% HClO₄ (0.11 мл, 1.23 ммоль, 2.0 моль HClO₄ / 1.0 моль II), 2-бромбензогидразид (0.132 г, 0.62 ммоль, 1.0 моль /1.0 моль II) и 35% водн. раствор Н₂О₂ (0.08 мл, 0.92 ммоль, 1.5 моль Н₂О₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.62 ммоль) в МеОН (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 0.5 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и растворяли в МеОН. Аминопероксид I выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ с использованием МеОН в качестве элюента. Получали белые кристаллы этил 8-(2-бромбензамидо)-2-(4-хлорбензил)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат I с выходом 54%. Т_пл.=127-129°С. R_f=0.60 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 0.97 (t, J=7.1 Hz), 1.40-1.50 (m), 1.41 (t, J=7.1 Hz), 1.57 (s), 1.60-1.69 (m), 1.62 (s), 1.78-2.04 (m), 1.91 (s), 1.92 (s), 2.32-2.49 (m), 2.58 (d, J=12.8 Hz), 2.62 (d, J=12.8 Hz), 3.26 (d, J=12.8 Hz), 3.34-3.29 (m), 3.38 (d, J=12.8 Hz, 0.75H), 4.31-4.45 (m), 6.93 (d, J=8.5 Hz), 7.01 (d, J=8.5 Hz), 7.15-7.50 (m), 7.28-7.30 (m), 7.61-7.67 (m). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 13.9, 14.3, 15.9, 18.8, 19.6, 25.5, 26.2, 35.1, 35.3, 41.0, 41.6, 56.6, 60.7, 61.8, 102.0, 102.1, 105.3, 105.7, 119.6, 120.0, 126.7, 127.7, 128.5, 128.6, 129.1, 129.3, 130.6, 131.2, 131.8, 133.4, 133.7, 134.7, 136.8, 165.4, 170.9, 171.7, 171.9. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 142.9, 141.9, 140.1, 136.0.

Пример 6.

48% HBF₄ (0.16 мл, 1.23 ммоль, 2 моль HBF₄ / 1.0 моль II), 2-бромбензогидразид (0.132 г, 0.62 ммоль, 1.0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор Н₂О₂ (0.08 мл, 0.92 ммоль, 1.5 моль Н₂О₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.62 ммоль) в МеОН (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 0.5 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и растворяли в МеОН. Аминопероксид I выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ с использованием МеОН в качестве элюента. Получали белые кристаллы этил 8-(2-бромбензамидо)-2-(4-хлорбензил)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат I с выходом 48%. Т_пл.=127-129°С. R_f=0.60 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 0.97 (t, J=7.1 Hz), 1.40-1.50 (m), 1.41 (t, J=7.1 Hz), 1.57 (s), 1.60-1.69 (m), 1.62 (s), 1.78-2.04 (m), 1.91 (s), 1.92 (s), 2.32-2.49 (m), 2.58 (d, J=12.8 Hz), 2.62 (d, J=12.8 Hz), 3.26 (d, J=12.8 Hz), 3.34-3.29 (m), 3.38 (d, J=12.8 Hz, 0.75H), 4.31-4.45 (m), 6.93 (d, J=8.5 Hz), 7.01 (d, J=8.5 Hz), 7.15-7.50 (m), 7.28-7.30 (m), 7.61-7.67 (m)., ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 13.9, 14.3, 15.9, 18.8, 19.6, 25.5, 26.2, 35.1, 35.3, 41.0, 41.6, 56.6, 60.7, 61.8, 102.0, 102.1, 105.3, 105.7, 119.6, 120.0, 126.7, 127.7, 128.5, 128.6, 129.1, 129.3, 130.6, 131.2, 131.8, 133.4, 133.7, 134.7, 136.8, 165.4, 170.9, 171.7, 171.9. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 142.9, 141.9, 140.1, 136.0.

Пример 7.

36% HCl (0.11 мл, 1.23 ммоль, 2.0 моль HCl / 1.0 моль II), 2-бромбензогидразид (0.132 г, 0.62 ммоль, 1.0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор Н₂О₂ (0.08 мл, 0.92 ммоль, 1.5 моль Н₂О₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.62 ммоль) в МеОН (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 0.5 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и растворяли в МеОН. Аминопероксид I выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ с использованием МеОН в качестве элюента. Получали белые кристаллы этил 8-(2-бромбензамидо)-2-(4-хлорбензил)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат I с выходом 62%. Т_пл.=127-129°С. R_f=0.60 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 0.97 (t, J=7.1 Hz), 1.40-1.50 (m), 1.41 (t, J=7.1 Hz), 1.57 (s), 1.60-1.69 (m), 1.62 (s), 1.78-2.04 (m), 1.91 (s), 1.92 (s), 2.32-2.49 (m), 2.58 (d, J=12.8 Hz), 2.62 (d, J=12.8 Hz), 3.26 (d, J=12.8 Hz), 3.34-3.29 (m), 3.38 (d, J=12.8 Hz, 0.75H), 4.31-4.45 (m), 6.93 (d, J=8.5 Hz), 7.01 (d, J=8.5 Hz), 7.15-7.50 (m), 7.28-7.30 (m), 7.61-7.67 (m). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 13.9, 14.3, 15.9, 18.8, 19.6, 25.5, 26.2, 35.1, 35.3, 41.0, 41.6, 56.6, 60.7, 61.8, 102.0, 102.1, 105.3, 105.7, 119.6, 120.0, 126.7, 127.7, 128.5, 128.6, 129.1, 129.3, 130.6, 131.2, 131.8, 133.4, 133.7, 134.7, 136.8, 165.4, 170.9, 171.7, 171.9. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 142.9, 141.9, 140.1, 136.0.

Пример 8.

BF₃⋅Et₂O (0.15 мл, 1.23 ммоль, 2.0 моль BF₃⋅Et₂O / 1.0 моль II), 2-бромбензогидразид (0.132 г, 0.62 ммоль, 1.0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор H₂O₂ (0.08 мл, 0.92 ммоль, 1.5 моль H₂O₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.62 ммоль) в МеОН (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 0.5 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и растворяли в МеОН. Аминопероксид I выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ с использованием МеОН в качестве элюента. Получали белые кристаллы этил 8-(2-бромбензамидо)-2-(4-хлорбензил)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат I с выходом 34%. Т_пл.=127-129°С. R_f=0.60 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 0.97 (t, J=7.1 Hz), 1.40-1.50 (m), 1.41 (t, J=7.1 Hz), 1.57 (s), 1.60-1.69 (m), 1.62 (s), 1.78-2.04 (m), 1.91 (s), 1.92 (s), 2.32-2.49 (m), 2.58 (d, J=12.8 Hz), 2.62 (d, J=12.8 Hz), 3.26 (d, J=12.8 Hz), 3.34-3.29 (m), 3.38 (d, J=12.8 Hz, 0.75H), 4.31-4.45 (m), 6.93 (d, J=8.5 Hz), 7.01 (d, J=8.5 Hz), 7.15-7.50 (m), 7.28-7.30 (m), 7.61-7.67 (m). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 13.9, 14.3, 15.9, 18.8, 19.6, 25.5, 26.2, 35.1, 35.3, 41.0, 41.6, 56.6, 60.7, 61.8, 102.0, 102.1, 105.3, 105.7, 119.6, 120.0, 126.7, 127.7, 128.5, 128.6, 129.1, 129.3, 130.6, 131.2, 131.8, 133.4, 133.7, 134.7, 136.8, 165.4, 170.9, 171.7, 171.9. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 142.9, 141.9, 140.1, 136.0.

Пример 9.

Этил 8-(2-бромбензамидо)-2-бутил-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=(СН₂)₃СН₃, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=о-BrC₆H₅, Х=С(O).

98% H₂SO₄ (0.085 мл, 1.56 ммоль, 2.0 моль H₂S0₄ / 1.0 моль II), 2-бромбензогидразид (0.168 г, 0.78 ммоль, 1.0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор Н₂О₂ (0.10 мл, 1.17 ммоль, 1.5 моль Н₂О₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.78 ммоль) в 1 мл МеОН. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 0.5 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и растворяли в МеОН. Аминопероксид I выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ с использованием МеОН в качестве элюента. Получали белые кристаллы этил 8-(2-бромбензамидо)-2-бутил-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат I с выходом 51%. Т_пл.=128-130°С. R_f=0.37 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 0.80-0.95 (m), 1.00-1.10 (m), 1.20-1.51 (m), 1.55 (s), 1.61 (s), 1.71-2.56 (m), 1.78 (s), 1.79 (s), 3.53 (q, J=7.2 Hz), 4.26-4.37 (m), 7.14-7.45 (m), 7.31-7.37 (m), 7.58-7.65 (m). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 14.0, 14.2, 15.8, 18.8, 19.5, 23.0, 23.2, 25.4, 25.8, 25.9, 26.2, 35.2, 35.5, 35.5, 36.1, 55.6, 56.0, 60.5, 61.4, 101.9, 101.9, 105.6, 105.8, 119.6, 120.0, 126.6, 127.6, 129.2, 129.2, 130.6, 131.6, 133.4, 133.6, 135.9, 136.8, 165.5, 170.9, 172.2, 172.7. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 143.3, 142.1, 140.8, 136.5. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₂₁H₂₉BrN₂NaO₅]⁺: 491.1152, 493.1133; Найдено: 491.1146, 493.1134.

Пример 10.

Аллил-2-аллил-8-(2-бромбензамидо)-1,5-диметил-6,7-диокса-8 азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=СН₂СН=СН₂, R²=C(O)OCH₂CH=CH₂, R³=H, R⁴=о-BrC₆H₅, Х=С(O).

98% H₂SO₄ (0.090 мл, 1.66 ммоль, 2.0 моль H₂SO₄ / 1.0 моль II), 2-бромбензогидразид (0.179 г, 0.83 ммоль, 1.0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор H₂O₂ (0.107 мл, 1.25 ммоль, 1.5 моль H₂O₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.83 ммоль) в 1 мл МеОН. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 0.5 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и растворяли в МеОН. Аминопероксид I выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ с использованием МеОН в качестве элюента. Получали белые кристаллы аллил-2-аллил-8-(2-бромбензамидо)-1,5-диметил-6,7-диокса-8 азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат I с выходом 51%. Т_пл.=140-142°С. R_f=0.33 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.56 (s), 1.61 (s), 1.77-1.98 (m), 1.80 (s), 2.03-2.75 (m), 3.90-4.05 (m), 4.77 (d, J=5.9 Hz), 4.96-5.74 (m), 5.96-6.11 (m), 7.13-7.46 (m), 7.58-7.65 (m). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 15.9, 18.8, 19.5, 25.6, 26.2, 35.2, 35.3, 40.3, 41.0, 55.6, 55.9, 65.4, 66.3, 102.0, 105.1, 105.4, 118.6, 119.0, 119.2, 119.6, 126.7, 127.6, 129.1, 129.3, 130.6, 131.6, 132.0, 132.4, 132.7, 133.4, 133.6, 136.9, 165.4, 171.3, 171.8. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 142.9, 142.1, 140.4, 136.3. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₂₁H₂₅BrN₂NaO₅]⁺: 487.0839, 489.0820; Найдено: 487.0828, 489.0809.

Пример 11.

2-Бром-N-(1,5-диметил-3-(4-нитрофенил)-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)бензамид формулы (I), где R¹=R²=Н, R³=4-NO₂C₆H₄, R⁴=o-BrC₆H₅, Х=С(O).

98% H₂SO₄ (0.087 мл, 1.60 ммоль, 2.0 моль H₂SO₄ / 1.0 моль II), 2-бромбензогидразид (0.172 г, 0.80 ммоль, 1.0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор H₂O₂ (0.104 мл, 1.2 ммоль, 1.5 моль H₂O₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.80 ммоль) в 1.5 мл МеОН. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 1 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и растворяли в МеОН. Аминопероксид I выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ с использованием МеОН в качестве элюента. Получали белые кристаллы 2-бром-N-(1,5-диметил-3-(4-нитрофенил)-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)бензамид I с выходом 40%. Т_пл.=140-142°С. R_f=0.64 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 1:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.67 (s), 2.25 (dd, J=14.1, 5.7 Hz), 2.36-2.48 (m), 3.64-3.80 (m), 7.30-7.52 (m), 7.64 (dd, J=7.8, 1.3 Hz), 8.18 (d, J=8.8 Hz, 2H). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 19.2, 35.9, 44.0, 101.8, 119.5, 124.1, 127.8, 128.2, 129.4, 132.0, 133.8, 136.5, 147.1, 150.3, 166.1. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 369.6, 140.3, 140.1. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+H]⁺: Вычислено для [C₂₀H2₁BrN₃O₅]⁺: 462.0659, 464.0640; Найдено: 462.0653, 464.0639.

Пример 12.

Этил 8-(2-бромобензамидо)-2-этил-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=CH₂CH₃, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=о-BrC₆H₅, Х=С(O).

98% H₂S0₄ (0.095 мл, 1.75 ммоль, 2.0 моль H₂SO₄ / 1.0 моль II), 2-бромбензогидразид (0.188 г, 0.88 ммоль, 1.0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор H₂O₂ (0.113 мл, 1.31 ммоль, 1.5 моль Н₂О₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.88 ммоль) в 1 мл МеОН. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 1 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и растворяли в МеОН. Аминопероксид I выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ с использованием МеОН в качестве элюента. Получали белые кристаллы этил 8-(2-бромобензамидо)-2-этил-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата I с выходом 39%. Т_пл.=133-135°С. R_f=0.53 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 0.70 (t, J=7.1 Hz), 0.82 (t, J=7.1 Hz), 1.04 (t, J=7.1 Hz), 1.34 (t, J=7.1 Hz), 1.53 (s), 1.42-1.56 (m), 1.61 (s), 1.69-2.14 (m), 1.76 (s), 1.78 (s), 1.86-1.97 (m), 2.17 (dd, J=13.3, 5.9 Hz), 2.40-2.54 (m), 3.52 (q, J=7.2 Hz), 4.13-4.42 (m), 7.12-7.22 (m), 7.26-7.46 (m), 7.22 -7.39 (m), 7.58 -7.66 (m). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 8.3, 8.5, 14.0, 14.3, 15.8, 18.8, 19.5, 24.8, 25.3, 28.5, 29.3, 35.2, 35.3, 56.0, 56.5, 60.5, 61.4, 101.9, 105.6, 105.8, 119.6, 120.1, 126.6, 127.6, 129.2, 130.6, 131.6, 133.4, 133.6, 135.9, 137.0, 165.4, 170.8, 172.1, 172.5. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 142.2, 143.0, 140.5, 136.5. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₁₉H₂₅BrN₂NaO₅]⁺: 463.0839, 465.0820; Найдено: 463.0833, 465.0821.

Пример 13.

трет-Бутил 8-(2-бромобензамидо)-2-(4-бромбензил)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=4-BrC₆C₄CH₂, R²=C(O)OBu^t, R³=H, R⁴=о-BrC₆H₅, X=C(O).

98% H₂SO₄ (0.055 мл, 1.0 ммоль, 2.0 моль H₂SO₄ / 1.0 моль II), 2-бромбензогидразид (0.108 г, 0.50 ммоль, 1.0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор Н₂О₂ (0.065 мл, 0.76 ммоль, 1.5 моль Н₂О₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.50 ммоль) в 1.5 мл МеОН. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 1 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и растворяли в МеОН. Аминопероксид I выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ с использованием МеОН в качестве элюента. Получали белые кристаллы трет-бутил 8-(2-бромобензамидо)-2-(4-бромбензил)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата I с выходом 64%. Т_пл.=159-161°С. R_f=0.54 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.48-1.60 (m), 1.56 (s), 1.59 (s), 1.76-1.90 (m), 1.87 (s), 2.27 (m), 2.57 (d, J=12.7 Hz), 3.33 (d, J=12.7 Hz), 7.00 (d, J=8.2 Hz), 7.17 (br.s), 7.29-7.46 (m), 7.62 (d, J=7.7 Hz) ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 15.9, 19.0, 26.2 28.2, 35.1, 41.4, 56.6, 82.8, 102.3, 105.5, 119.6, 120.9, 127.6, 129.2, 131.4, 131.7, 131.9, 133.7, 135.4, 136.9, 165.4, 170.9. ^I5N (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 137.1, 140.7. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+H]⁺: Вычислено для [C₂₆H₃₁Br₂N₂O₅]⁺: 609,0594; Найдено: 609,0587.

Пример 14.

Этил 8-(2-бромбензамидо)-2-(4-фторбензил)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=4-FC₆H₄CH₂, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=о-BrC₆H₅, Х=С(O).

98% H₂SO₄ (0.071 мл, 1.0 ммоль, 2.0 моль H₂SO₄ / 1.0 моль II), 2-бромбензогидразид (0.140 г, 0.65 ммоль, 1.0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор Н₂О₂ (0.084 мл, 0.97 ммоль, 1.5 моль Н₂О₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.65 ммоль) в 1.5 мл МеОН. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 0.5 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и растворяли в МеОН. Аминопероксид I выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ с использованием МеОН в качестве элюента. Получали белые кристаллы этил 8-(2-бромбензамидо)-2-(4-фторбензил)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата I с выходом 65%. Т_пл.=134- 136°С. R_f=0.43 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.40 (t, J=7.1 Hz), 1.56 (s), 1.60-1.69 (m), 1.76-1.90 (m) 1.91 (s), 2.31-2.49 (m), 2.62 (d, J=12.8 Hz), 3.39 (d, J=12.8 Hz), 4.27-4.47 (m), 6.84-7.08 (m), 7.25-7.47 (m), 7.30-7.38 (m), 7.60-7.67 (m), 0.96 (t, J=7.2 Hz), 1.43-1.49 (m), 1.61 (s), 1.76-2.00 (m), 1.91 (s), 2.33-2.49 (m), 2.59 (d, J=12.8 Hz), 3.25 (d, J=12.8 Hz), 3.35-3.60 (m), 6.84-7.08 (m), 7.16-7.49 (m), 7.19-7.23 (m), 7.60-7.67 (m). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 13.8, 14.3, 15.8, 18.8, 19.5, 25.5, 26.1, 35.1, 35.2, 40.7, 41.4, 56.3, 56.7, 60.6, 61.7, 102.0, 105.3, 105.6, 115.0 (d, ²J_CF=21.0 Hz), 115.1, 115.2, 119.6, 120.0, 126.7, 127.6, 129.1, 129.3, 130.6, 131.3 (d, ³J_CF=7.9 Hz), 131.6, 131.7, 131.8 (d, ⁴J_cf=3.3 Hz), 133.4, 133.6, 136.0, 136.9, 162.0 (d, ¹J_cf=244.8 Hz), 165.4, 170.9, 171.7, 171.9. ¹⁵N (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 136.0, 140.1, 141.9, 142.8, Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₂₄H₂₆BrFN₂NaO₅]⁺: 543.0901, 545.0882; Найдено: 543.0897, 545.0895.

Пример 15.

Этил 2-бензил-8-(2-бромбензамидо)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=C₆H₅CH₂, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=o-BrC₆H₅, Х=С(O).

98% H₂SO₄ (0.075 мл, 1.4 ммоль, 2.0 моль H₂SO₄ / 1.0 моль II), 2-бромбензогидразид (0.148 г, 0.69 ммоль, 1.0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор Н₂О₂ (0.05 мл, 1.0 ммоль, 1.5 моль Н₂О₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.69 ммоль) в 1.5 мл МеОН. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 0.5 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и растворяли в МеОН. Аминопероксид I выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ с использованием МеОН в качестве элюента. Получали белые кристаллы этил 2-бензил-8-(2-бромбензамидо)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата I с выходом 65%. Т_пл.=136- 138°С. R_f=0.55 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.38 (t, J=7.1 Hz), 1.40-1.49 (m), 1.54 (s), 1.59 (s), 1.56-1.86 (m), 1.81-1.95 (m), 1.90 (s), 1.92 (s), 2.31-2.46 (m), 2.59 (d, J=12.8 Hz), 2.61 (d, J=12.8 Hz), 3.31 (d, J=12.8 Hz), 3.39 (d, J=12.8 Hz), 3.36-3.60 (m), 4.27-4.47 (m), 6.04-7.11 (m), 7.18-7.49 (m), 7.19-7.23 (m), 7.30-7.38 (m), 7.60-7.67 (m). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 13.8, 14.3, 15.9, 18.8, 19.5, 25.5, 26.1, 35.1, 35.3, 41.6, 42.3, 56.3, 56.7, 60.6, 102.1, 105.4, 105.7, 119.6, 120.0, 126.7, 126.9, 127.6, 128.3, 128.4, 129.2, 129.3, 129.9, 130.6, 131.6, 133.4, 133.6, 135.9, 136.2, 136.9, 165.4, 171.0, 171.9, 172.0. ¹⁵N (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 142.1, 143.2, 140.3, 136.0. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₂₄H₂₇BrN₂NaO₅]⁺: 525.0996; Найдено: 527.0970.

Пример 16.

Бензил 2-аллил-8-(2-бромбензамидо)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=СН₂СН=СН₂, R²=C(O)OCH₂C₆H₅, R³=H, R⁴=о-BrC₆H₅, Х=С(O).

98% H₂SO₄ (0.071 мл, 1.3 ммоль, 2.0 моль H₂SO₄ / 1.0 моль II), 2-бромбензогидразид (0.142 г, 0.66 ммоль, 1.0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор H₂O₂ (0.085 мл, 0.9 ммоль, 1.5 моль H₂O₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.66 ммоль) в 1 мл МеОН. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 1 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и растворяли в МеОН. Аминопероксид I выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ с использованием МеОН в качестве элюента. Получали белые кристаллы этил 2-бензил- 8-(2-бромбензамидо) -1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата I с выходом 65%. Т_пл.=121-123°С. R_f=0.43 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.58 (s), 1.63 (s), 1.77 (s), 1.85 (s), 1.83-1.96 (m), 2.10-2.34 (m), 2.42-2.73 m), 4.45 (d, J=12.4 Hz), 4.56 (d, J=12.4 Hz), 4.89-4.98 (m), 5.01-5.21 (m), 5.26 (d, J=12.4 Hz), 5.35 (d, J=12.4 Hz), 5.49-5.71 (m), 7.24-7.49 (m), 7.58-7.63 (m). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 15.9, 16.2, 18.8, 19.6, 25.5, 26.2, 35.2, 35.3, 40.3, 41.0, 55.6, 56.0, 66.6, 67.6, 102.1, 105.1, 105.4, 119.0, 119.2, 119.6, 127.6, 128.3, 128.6, 129.0, 129.2, 131.7, 131.9, 132.0, 132.4, 133.6, 136.1, 136.8, 165.6, 170.9, 171.6, 172.0. ¹⁵N (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 142.2, 143.0, 140.5, 136.3 Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₂₄H₂₇BrN₂NaO₅]⁺: 525.0996; Найдено: 527.0970.

Пример 17.

Этил-1,2,5-триметил-8-уреидо-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R^l=СН₃, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=NH₂, Х=С(O).

1,5-Дикетон II (0.200 г; 0.93 ммоль) и 35% водн. раствор H₂O₂ (0.16 мл, 1.87 ммоль, 2.0 моль H₂O₂ / 1.0 моль II) добавляли последовательно при перемешивании к раствору гидрохлорида семикарбазида (0.312 г, 2.80 ммоль, 3.0 моль / 1.0 моль II) в МеОН (18-24 мл до растворения семикарбазида в минимальном количестве растворителя). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 6 часов. Затем добавляли воду (25 мл) и реакционную смесь перемешивали еще 15 минут. Затем к реакционной смеси добавляли CHCl₃ (40 мл). Органическую фазу отделяли; водную фазу промывали CHCl₃ (2×30 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме мембранного насоса. Неочищенный продукт растворяли в 3 мл CHCl₃ и добавляли по каплям к 60 мл петролейного эфира на ультразвуковой ванне. Осажденные белые кристаллы аминопероксида отфильтровывали и промывали петролейным эфиром. Получали белые кристаллы этил-1,2,5-триметил-8-уреидо-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата с выходом 71%. Т_пл.=155-157°С. R_f=0.51 (ТСХ, ПЭ : ЭА, CHCl₃ : МеОН, 10:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 6.49 (br.s.), 6.00 (br.s.), 4.98 (br.s.), 4.07-4.24 (m), 1.75-2.08 (m), 1.59 (s, 3H), 1.44 (s), 1.27 (t, J=7.1 Hz), 1.25 (s). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 74.8, 159.7, 104.3, 100.9, 61.2, 52.1, 35.8, 29.6, 22.6, 18.6, 15.1, 14.2. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 138.9, 114.5, 71.6. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₁₂H₂₁N₃NaO₅]⁺: 310.1373; Найдено: 310.1371.

Пример 18.

Этил-2-бутил-1,5-диметил-8-уреидо-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=(СН₂)₃СН₃, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=NH₂, Х=С(O).

1,5-Дикетон II (0.200 г; 0.78 ммоль) и 35% водн. раствор Н₂О₂ (0.13 мл, 1.56 ммоль, 2.0 моль Н₂О₂ / 1.0 моль II) добавляли последовательно при перемешивании к раствору гидрохлорида семикарбазида (0.261 г, 2.34 ммоль, 3.0 моль / 1.0 моль II) в МеОН (18-24 мл до растворения семикарбазида в минимальном количестве растворителя). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 6 часов. Затем добавляли воду (25 мл) и реакционную смесь перемешивали еще 15 минут. Затем к реакционной смеси добавляли CHCl₃ (40 мл). Органическую фазу отделяли; водную фазу промывали CHCl₃ (2×30 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме мембранного насоса. Неочищенный продукт растворяли в 3 мл CHCl₃ и добавляли по каплям к 60 мл петролейного эфира на ультразвуковой ванне. Осажденные белые кристаллы аминопероксида отфильтровывали и промывали петролейным эфиром. Получали белые кристаллы этил-2-бутил-1,5-диметил-8-уреидо-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата с выходом 68%. Т_пл.=135-137°С. R_f=0.62 (ТСХ, CHCl₃ : МеОН, 10:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3Н), 0.93-1.08 (m), 1.20-1.34 (m), 1.27 (t, J=7.2 Hz), 1.39-1.55 (m), 1.42 (s), 1.62 (s), 1.73-1.94 (m), 2.02-2.22 (m), 4.08-4.23 (m), 5.38 (br.s.), 6.79 (br.s.). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 14.0, 14.3, 15.1, 18.4, 23.2, 26.17, 26.39, 35.46, 35.74, 56.3, 61.1, 101.1, 104.8, 159.7, 174.2. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 139.6, 114.9, 71.5. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₁₅H₂₇N₃NaO₅]⁺: 352.1843; Найдено: 352.1839.

Пример 19.

Этил-2-(4-хлорбензил)-1,5-диметил-8-уреидо-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=4-ClC₆H₄CH₂, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=NH₂, Х=С(O).

1,5-Дикетон II (0.200 г; 0.62 ммоль) и 35% водн. раствор H₂O₂ (0.11 мл, 1.23 ммоль, 2.0 моль H₂O₂ / 1.0 моль II) добавляли последовательно при перемешивании к раствору гидрохлорида семикарбазида (0.206 г, 1.85 ммоль, 3.0 моль / 1.0 моль II) в МеОН (18-24 мл до растворения семикарбазида в минимальном количестве растворителя). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 6 часов. Затем добавляли воду (25 мл) и реакционную смесь перемешивали еще 15 минут. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, а затем петролейным эфиром. Получали белые кристаллы этил-2-(4-хлорбензил)-1,5-диметил-8-уреидо-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата с выходом 75%. Т_пл.=131-133°С. R_f=0.80 (ТСХ, CHCl₃ : МеОН, 10:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.28 (t, J=7.2 Hz), 1.43 (s), 1.51-1.65 (m), 1.76 (s), 1.80-1.98 (m), 2.09-2.15 (m), 2.65 (d, J=12.8 Hz), 3.29 (d, J=12.8 Hz), 4.07-4.25 (m), 5.37 (br.s.), 6.97 (d, J=8.4 Hz), 7.03 (br.s.), 7.22 (d, J=8.4 Hz). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 173.3 159.7, 134.6, 133.0, 131.3, 128.5, 104.6, 101.3, 61.4, 57.0, 40.9, 35.5, 26.3, 18.3, 15.2, 14.2. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 139.6, 114.9, 71.4 Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₁₈H₂₄ClN₃NaO₅]⁺: 420.1297; Найдено: 420.1294.

Пример 20.

Аллил-2-аллил-1,5-диметил-8-уреидо-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=СН₂СН=СН₂, R²=C(O)OCH₂CH=CH₂, R³=H, R⁴=NH₂, Х=С(O).

1,5-Дикетон II (0.200 г; 0.79 ммоль) и 35% водн. раствор H₂O₂ (0.14 мл, 1.59 ммоль, 2.0 моль Н₂О₂ / 1.0 моль II) добавляли последовательно при перемешивании к раствору гидрохлорида семикарбазида (0.265 г, 2.38 ммоль, 3.0 моль / 1.0 моль II) в МеОН (18-24 мл до растворения семикарбазида в минимальном количестве растворителя). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 6 часов. Затем добавляли воду (25 мл) и реакционную смесь перемешивали еще 15 минут. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, а затем петролейным эфиром. Получали белые кристаллы аллил-2-аллил-1,5-диметил-8-уреидо-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата с выходом 56%. Т_пл.=115-117°С. R_f=0.68 (ТСХ, CHCl₃ : МеОН, 10:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.44 (s), 1.65 (s), 1.83-2.32 (m), 2.63 (dd, J=13.5, 6.8 Hz), 4.51-4.70 (m), 4.19-5.16 (m), 5.21-5.40 (m), 5.53-5.72 (m), 5.79-6.01 (m), 6.66 (br.s.). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 15.2, 18.4, 26.6, 35.6, 40.3, 56.2, 66.0, 101.2, 104.4, 119.2, 119.7, 131.7, 132.4, 159.5, 173.3. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 139.7, 114.7, 71.8 Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₁₅H₂₃N₃NaO₅]⁺: 348.1530; Найдено: 348.1528.

Пример 21.

Этил 2-(3-этокси-3-оксопропил)-1,5-диметил-8-уреидо-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=СН₂СН₂С(O)ОСН₂СН₃, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=NH₂, Х=С(O).

1,5-Дикетон II (0.200 г; 0.67 ммоль) и 35% водн. раствор H₂O₂ (0.11 мл, 1.33 ммоль, 2.0 моль H₂O₂ / 1.0 моль II) добавляли последовательно при перемешивании к раствору гидрохлорида семикарбазида (0.223 г, 2.0 ммоль, 3.0 моль / 1.0 моль II) в МеОН (18-24 мл до растворения семикарбазида в минимальном количестве растворителя). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 6 часов. Затем добавляли воду (25 мл) и реакционную смесь перемешивали еще 15 минут. Затем к реакционной смеси добавляли CHCl₃ (40 мл). Органическую фазу отделяли; водную фазу промывали CHCl₃ (2×30 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме мембранного насоса. Неочищенный продукт растворяли в 3 мл CHCl₃ и добавляли по каплям к 60 мл петролейного эфира на ультразвуковой ванне. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, а затем петролейным эфиром. Получали белые кристаллы этил 2-(3-этокси-3-оксопропил)-1,5-диметил-8-уреидо-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата с выходом 66%. Т_пл.=118-120°С. R_f=0.57 (ТСХ, CHCl₃ : МеОН, 10:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.24 (t, J=7.2 Hz) 1.26 (t, J=7.1 Hz), 1.43 (s), 1.65 (s), 1.73-2.41 (m), 4.11 (q, J=7.2 Hz), 4.16 (q, J=7.2 Hz), 5.43 (br.s.), 6.64 (br.s.). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 14.24, 14.29, 15.2, 18.3, 25.9, 29.4, 30.6, 35.6, 55.5, 60.8, 61.5, 101.0, 104.5, 159.5, 172.8, 173.5. ¹⁵N (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 71.8, 114.6, 139.5. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₁₆H₂₇N₃NaO₇]⁺: 396.1741; Найдено: 396.1732.

Пример 22.

Этил 2-(4-фторбензил)-1,5-диметил-8-уреидо-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=4-FC₆H₄CH₂, R²=C(O)OEt₃, R³=H, R⁴=NH₂, Х=С(O).

1,5-Дикетон II (0.200 г; 0.65 ммоль) и 35% водн. раствор Н₂О₂ (0.11 мл, 1.3 ммоль, 2.0 моль Н₂О₂ / 1.0 моль II) добавляли последовательно при перемешивании к раствору гидрохлорида семикарбазида (0.217 г, 1.95 ммоль, 3.0 моль / 1.0 моль II) в МеОН (18-24 мл до растворения семикарбазида в минимальном количестве растворителя). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 6 часов. Затем добавляли воду (25 мл) и реакционную смесь перемешивали еще 15 минут. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, а затем петролейным эфиром. Получали белые кристаллы этил 2-(4-фторбензил)-1,5-диметил-8-уреидо-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата с выходом 61%. Т_пл.=137-139°С. R_f=0.67 (ТСХ, CHCl₃ : МеОН, 10:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.27 (t, J=7.2 Hz), 1.43 (s), 1.55-1.68 (m), 1.77 (s), 1.82-1.98 (m), 2.03-2.17 (m), 2.66 (d, J=13.0 Hz), 3.30 (d, J=13.0 Hz), 4.00-4.27 (m), 5.32 (br.s.), 5.74 (br.s.), 6.86 (br.s.), 6.86-7.03 (m), 7.71 (br.s.). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 114.2, 15.2, 18.3, 26.3, 35.5, 40.8, 57.1, 61.3, 101.3, 104.6, 115.2 (d, ²J_CF=21.0 Hz,), 131.3 (d, ³J_cf=7.9 Hz), 131.6 (d, ⁴J_CF=3.8 Hz), 159.5, 162.1 (d, ¹J_Cf=244.8 Hz), 173.4. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 71.3, 72.8, 114.9, 119.8, 139.8 Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₁₈H₂₄FN₃NaO₅]⁺: 404.1592; Найдено: 404.1587.

Пример 23.

Этил 2-бензил-1,5-диметил-8-уреидо-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=C₆H₅CH₂, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=NH₂, Х=С(O).

1,5-Дикетон II (0.200 г; 0.69 ммоль) и 35% водн. раствор Н₂О₂ (0.12 мл, 1.38 ммоль, 2.0 моль Н₂О₂ / 1.0 моль II) добавляли последовательно при перемешивании к раствору гидрохлорида семикарбазида (0.230 г, 2.1 ммоль, 3.0 моль / 1.0 моль II) в МеОН (18-24 мл до растворения семикарбазида в минимальном количестве растворителя). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 6 часов. Затем добавляли воду (25 мл) и реакционную смесь перемешивали еще 15 минут. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, а затем петролейным эфиром. Получали белые кристаллы этил 2-(4-фторбензил)-1,5-диметил-8-уреидо-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата с выходом 65%. Т_пл.=135-137°С. R_f=0.44 (ТСХ, CHCl₃ : МеОН, 10:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.29 (t, J=7.2 Hz), 1.46 (s), 1.64 (dd, J=12.8, 5.5 Hz), 1.82 (s), 1.84-2.20 (m), 2.70 (d, J=13.0 Hz), 3.36 (d, J=13.0 Hz), 4.12-4.30 (m), 5.60 (br.s.), 6.86 (br.s.), 7.00-7.12 (m), 7.19-7.35 (m). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 14.2, 15.3, 18.4, 26.3, 35.6, 41.6, 57.1, 61.3, 101.3, 104.8, 127.1, 128.4, 130.0, 136.1, 159.3, 173.6. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 71.2, 114.8, 139.9 Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₁₈H₂₅N₃NaO₅]⁺: 386.1686; Найдено: 386.1677.

Пример 24.

Этил-2-бутил-8-(2-цианоацетамидо)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=(СН₂)₃СН₃, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=CH₂CN, Х=С(O).

98% H₂SO₄ (83 мкл, 1.56 ммоль, 2.0 моль H₂SO₄ / 1.0 моль II), 2-цианоацетогидразид (0.077 г, 0.78 ммоль, 1,0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор Н₂О₂ (0.10 мл, 1.17 ммоль, 1.5 моль Н₂О₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.78 ммоль) в МеОН (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 1 часа в случае. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и растворяли в МеОН. Аминопероксиды I выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ с использованием МеОН в качестве элюента. Получали белые кристаллы этил-2-бутил-8-(2-цианоацетамидо)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилатас выходом 43%. Т_пл.=110-112°С. R_f=0.72 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 0.90 (т, J=7.1 Гц), 0.99-1.15 (м), 1.22-1.38 (м), 1.33 (т, J=7.1 Гц), 1.42 (с), 1.45-1.55 (м), 1.51 (с), 1.64 (с), 1.67 (с), 1.69-1.82 (м), 1.85-2.00 (м), 2.15-2.33 (м), 3.28 (д, J=17.1 Гц), 3.40-3.43 (м), 3.63 (д, J=17.1 Гц), 4.24 (кв, J=7.1 Гц), 7.41 (уш. с), 8.30 (уш. с). ¹³С ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 13.98, 14.2, 15.17, 15.49, 18.3, 23.1, 24.18, 25.32, 24.53, 25.69, 26.2, 35.16, 35.44. 36.0, 55.92, 56.12, 61.33, 61.46, 101.41, 101.98, 105.6, 114.3, 159.2, 165.4, 172.6 174.1. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 253.7, 252.1, 141.49, 141.47, 138.3, 136.5. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₁₇H₂₇N₃NaO₅]⁺: 376.1843; Найдено: 376.1837.

Пример 25.

Этил-2-(4-хлорбензил)-8-(2-цианоацетамидо)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=4-ClC₆H₄CH₂, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=CH₂CN, Х=С(O).

98% H₂SO₄ (66 мкл, 1.23 ммоль, 2.0 моль H₂SO₄ / 1.0 моль II), 2-цианоацетогидразид (0.061 г, 0.62 ммоль, 1,0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор Н₂О₂ (0.08 мл, 0.92 ммоль, 1.5 моль Н₂О₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.62 ммоль) в МеОН (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 0.5 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и растворяли в МеОН. Аминопероксид I выделяли колоночной хроматографией на Si0₂ с использованием МеОН в качестве элюента. Получали белые кристаллы этил-2-(4-хлорбензил)-8-(2-цианоацетамидо)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата с выходом 68%. Т_пл.=143-145°С. R_f=0.23 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.20 (t, J=7.1 Hz), 1.34 (t, J=7.1 Hz), 1.44 (s, 0.21H), 1.53 (s), 1.66-2.29 (m), 1.81 (s), 2.60 (d, J=12.7 Hz), 2.68 (d, J=12.8 Hz), 3.23 (d, J=12.7 Hz), 3.27 (d, J=17.2 Hz), 3.34 (d, J=12.7 Hz), 3.39-3.51 (m), 3.60 (d, J=17.2 Hz), 4.17 (q, J=7.2 Hz), 4.18-4.23 (m), 7.00 (d, J=8.3 Hz), 7.26 (d, J=8.3 Hz), 7.49 (br.s.), 8.29 (br.s.). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 13.97, 14.18, 15.20, 15.48, 18.2, 24.25, 25.44, 24.56, 25.95, 34.9, 40.9, 41.5, 56.49, 56.83, 61.7, 101.7, 102.1, 105.26, 105.38, 114.16, 114.25, 128.5, 131.3, 132.95, 133.2, 134.0, 134.5, 159.2, 165.3, 171.8 173.6. ⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 254.1, 252.5, 141.3, 141.2, 137.7, 136.0. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₂₀H₂₄ClN₃NaO₅]⁺: 444.1297; Найдено: 444.1286.

Пример 26.

Этил 8-(2-цианоацетамидо)-2-(4-фторбензил)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=4-FC₆H₄CH₂, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=CH₂CN, Х=С(O).

98% H₂SO₄ (70 мкл, 1.3 ммоль, 2.0 моль H₂SO₄ / 1.0 моль II), 2-цианоацетогидразид (0.065 г, 0.65 ммоль, 1,0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор Н₂О₂ (0.08 мл, 0.97 ммоль, 1.5 моль Н₂О₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.65 ммоль) в МеОН (1-2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 0.5 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и растворяли в МеОН. Аминопероксид I выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ с использованием МеОН в качестве элюента. Получали белые кристаллы этил 8-(2-цианоацетамидо)-2-(4-фторбензил)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата а с выходом 48%. Т_пл.=93-95°С. R_f=0.23 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.17 (t, J=7.2 Hz), 1.31 (t, J=7.1 Hz), 1.42 (s), 1.51 (s), 1.66-1.76 (m), 1.75 (s), 1.79 (s), 1.84-2.04 (m), 2.10-2.25 (m), 2.57 (d, J=12.9 Hz), 2.67 (d, J=12.9 Hz), 3.20 (d, J=12.9 Hz), 3.25 (d, J=17.1 Hz), 3.32 (d, J=12.9 Hz), 3.38-3.47 (m), 3.58 (d, J=17.1 Hz), 4.15 (q, J=7.2 Hz), 4.23-4.33 (m), 6.88-7.05 (m), 7.43 (br.s.), 8.23 (br.s.) ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 13.95, 14.2, 15.21, 15.48, 18.25, 24.26, 24.56, 25.45, 25.97, 34.9, 40.8,41.4, 56.95,61.7, 101.7, 102.1, 105.29, 105.42, 114.17, 114.22, 115.2 (d, ²J_Cf=21.3 Hz), 131.3 (d, ³J_CF=7.8 Hz), 132.3 (d, ⁴J_CF=3.1 Hz), 159.2, 162.1 (d, ¹J_Cf=245.4 Hz), 165.3, 171.9, 173.6. ⁵N (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 137.7, 141.1, 258.86 260.0. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₂₀H₂₄FN₃NaO₅]⁺: 428.1592; Найдено: 428.1585.

Пример 27.

Этил-2-бензил-8-(2-цианоацетамидо)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=С₆Н₅СН₂, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=CH₂CN, Х=С(O).

98% H₂SO₄ (75 мкл, 1.4 ммоль, 2.0 моль H₂SO₄ / 1.0 моль II), 2-цианоацетогидразид (0.068 г, 0.69 ммоль, 1,0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор Н₂О₂ (0.09 мл, 1.03 ммоль, 1.5 моль Н₂О₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.69 ммоль) в МеОН (1-2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 0.5 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и растворяли в МеОН. Аминопероксид I выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ с использованием МеОН в качестве элюента. Получали белые кристаллы этил-2-бензил-8-(2-цианоацетамидо)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата с выходом 54%. Т_пл.=149-151°С. R_f=0.25 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.18 (t, J=7.2 Hz), 1.34 (t, J=7.1 Hz), 1.44 (s), 1.53 (s), 1.69-1.80 (m), 1.79 (s), 1.83 (s), 1.85-2.26 (m), 2.62 (d, J=12.9 Hz), 2.70 (d, J=12.9 Hz), 3.26 (d, J=12.9 Hz), 3.29 (d, J=17.1 Hz), 3.49 (d, J=17.1 Hz), 3.63 (d, J=17.1 Hz), 4.18 (q, J=7.2 Hz), 4.26-4.35 (m), 7.01-7.11 (m), 7.19-7.33 (m), 7.70 (br.s.), 8.49 (br.s.). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 13.9, 14.1, 15.2, 15.5, 18.2, 18.21, 24.2, 24.6, 25.5, 26.0, 34.9, 41.2, 41.6, 56.6, 57.0, 61.5, 64.0, 101.6, 102.1, 105.4, 105.46, 114.2, 114.4, 126.9, 127.1, 128.3,130.0, 135.5, 136.0, 159.5, 165.5, 172.0 173.7. ¹⁵N (40.56 MHz, CDCl₃), δ:136.1, 138.3. 141.45, 141.65, 249.3, 252.4 Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₂₀H₂₅N₃NaO₅]⁺: 410.1686; Найдено: 410.1681.

Пример 28.

Аллил 2-аллил-8-(2-цианоацетамидо)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=СН₂СН=СН₂, R²=C(O)OCH₂CH=CH₂, R³=H, R⁴=CH₂CN, Х=С(O).

98% H₂SO₄ (86 мкл, 1.6 ммоль, 2.0 моль H₂SO₄ / 1.0 моль II), 2-цианоацетогидразид (0.079 г, 0.79 ммоль, 1,0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор H₂O₂ (0.10 мл, 1.2 ммоль, 1.5 моль H₂O₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.79 ммоль) в МеОН (1-2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 1 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и растворяли в МеОН. Аминопероксид I выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ с использованием МеОН в качестве элюента. Получали белые кристаллы аллил 2-аллил-8-(2-цианоацетамидо)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата с выходом 40%. Т_пл.=118-120°С. R_f=0.55 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.41 (s), 1.49 (s), 1.65 (s), 1.67 (s), 1.84-2.06 (m), 2.08-2.40 (m), 2.48-2.64 (m), 3.28 (d, J=17.4 Hz), 3.44 (d, J=17.4 Hz), 3.60 (d, J=17.4 Hz), 3.70 (d, J=17.4 Hz), 4.57-4.71 (m), 5.06-5.17 (m), 5.29-5.46 (m), 5.57-5.76 (m), 5.86-6.05 (m), 7.34 (br.s.), 8.22 (br.s.). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 15.3, 15.6, 18.3, 24.3, 24.6, 25.7, 25.8, 35.1, 40.3, 40.7, 55.9, 56.1, 66.3, 101.6, 102.1, 105.1, 114.2, 119.5, 119.8, 131.6, 131.9, 165.4, 173.2. ¹⁵N (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 136.3, 137.9, 141.1, 141.6, 252.3,253.8. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₁₇H₂₃N₃NaO₅]⁺: 372.1530; Найдено: 372.1525.

Пример 29.

Этил 8-((3r,5r,7r)-адамантан-1-карбоксамидо)-2-(4-хлорбензил)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=4-ClC₆H₄CH₂, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=1-адамантил, Х=С(O).

98% H₂SO₄ (66 мкл, 1.23 ммоль, 2.0 моль H₂SO₄ /1.0 моль II), адамантан-1-карбогидразид (0.120 г, 0.62 ммоль, 1.0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор H₂O₂ (0.08 мл, 0.92 ммоль, 1.5 моль H₂O₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.62 ммоль) в 2 мл МеОН. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 1 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали петролейным эфиром. Получали белые кристаллы этил 8-((3r,5r,7r)-адамантан-1-карбоксамидо)-2-(4-хлорбензил)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата с выходом 56%. Т_пл.=127-129°С. R_f=0.65 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.37 (s), 1.45 (s), 1.50 (s), 1.52-1.57 (m), 1.66-1.84 (m), 1.69 (s), 2.01-2.12 (m), 2.26-2.37 (m), 2.57 (d, J=12.7 H), 3.32 (d, J=12.7 H), 4.24-4.36 (m), 6.94 (br.s.), 6.97 (d, J=8.1 Hz), 7.20 (d, J=8.1 Hz). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 14.2, 15.3, 18.5, 26.0, 28.1, 35.0, 36.5, 39.5, 41.0, 56.4, 61.6, 101.9, 105.2, 128.5, 131.2, 132.8, 134.7, 172.1, 174.8. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 135.8, 132.3, 131.4, 130.4. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₂₈H₃₇ClN₂NaO₅]⁺: 539.2283; Найдено: 539.2272.

Пример 30.

Этил-2-бутил-1,5-диметил-8-(пиразин-2-карбоксамидо)-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=(СН₂)₃СН₃, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=2-пиразил, Х=С(O).

98% H₂SO₄ (83 мкл, 1.56 ммоль, 2.0 моль H₂SO₄ / 1.0 моль II), пиразин-2-карбогидразид (0.108 г, 0.78 ммоль, 1.0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор H₂O₂ (0.10 мл, 1.17 ммоль, 1.5 моль Н₂О₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.78 ммоль) в МеОН (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 1 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром. Получали белые кристаллы этил-2-бутил-1,5-диметил-8-(пиразин-2-карбоксамидо)-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата с выходом 27%. Т_пл.=113-115°С с разложением. R_f=0.49 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 1:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, DMSO-d₆), δ: 0.73-1.07 (м), 1.10-1.34 (м), 1.30-1.47 (м), 1.37 (с), 1.54 (с), 1.58 (с), 1.65-2.14 (м), 2.17-2.34 (м), 3.39-3.48 (м), 4.06-4.29 (м), 8.72-8.78 (м), 8.86-8.95 (м), 9.11-9.18 (м), 9.43 (уш. с), 10.06 (уш. с). ¹³С ЯМР (75.48 MHz, DMSO-d₆), δ: 13.72, 13.88, 14.66, 14.96, 17.8, 18.4, 22.4, 25.51, 25.63, 34.68, 34.89, 55.3, 59.8, 60.5, 100.97, 100.97, 104.0, 104.53, 143.51, 143.66, 144.63, 144.8, 147.8, 148.8, 161.1, 172.0. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, DMSO-d₆), δ: 338.2, 321.7, 144.7, 139.2, 134.89, 133.14. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₁₉H₂₈N₄NaO₅]⁺: 415.1952; Найдено: 415.1947.

Пример 31.

Этил-2-(4-хлорбензил)-1,5-диметил-8-(пиразин-2-карбоксамидо)-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=4-ClC₆H₄CH₂, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=2-пиразил, Х=С(O).

98% H₂SO₄ (66 мкл, 1.23 ммоль, 2.0 моль H₂SO₄ / 1.0 моль II), пиразин-2-карбогидразид (0.085 г, 0.62 ммоль, 1.0 моль /1.0 моль II) и 35% водн. раствор Н₂О₂ (0.08 мл, 0.92 ммоль, 1.5 моль Н₂О₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.62) в МеОН (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 0.5 часа Получали белые кристаллы этил-2-(4-хлорбензил)-1,5-диметил-8-(пиразин-2-карбоксамидо)-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата с выходом 79%. Т_пл.=118-120°С с разложением. R_f=0.51 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 1:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, DMSO-d₆), δ: 1.28 (т, J=7.2 Гц, 3Н), 1.37 (с), 1.38-1.49 (м), 1.55 (с), 1.70 (с), 1.71 (с), 1.77-1.93 (м), 2.06-2.21 (м), 2.59 (д, J=12.7 Гц), 3.26 (д, J=12.7 Гц), 2.27-4.14 (м), 7.09 (д, J=7.6 Гц), 7.33 (д, J=7.5 Гц), 8.72-8.78 (м), 8.87-8.93 (м), 9.11-9.15 (м), 9.55 (уш. с). ¹³С ЯМР (75.48 MHz, DMSO-d₆), δ: 13.9, 14.8, 15.1, 17.74, 18.0, 25.8, 34.5, 40.2, 56.1, 60.8, 101.1, 104.4, 128.2, 131.53, 131.66, 135.1, 143.58, 143.72, 144.77, 147.8, 161.3, 171.3. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, DMSO-d₆), δ: 337.5, 322.0, 144.8, 140.0, 135.0, 132.9 Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₂₂H₂₅ClN₄NaO₅]⁺: 483.1406; Найдено: 483.1403.

Пример 32.

Этил-2-(4-хлорбензил)-1,5-диметил-8-((4-метилфенил)сульфонамидо)-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=4-ClC₆H₄CH₂, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=n-СН₃С₆Н₄, X=SO₂.

98% H₂SO₄ (66 мкл, 1.23 ммоль, 2.0 моль H₂SO₄ / 1.0 моль II), 4-метилбензолсульфоногидразид (0.115 г, 0.62 ммоль, 1.0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор H₂O₂ (0.08 мл, 0.92 ммоль, 1.5 моль H₂O₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.62 ммоль) в 10 мл МеОН. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 72 часов. Затем добавляли воду (25 мл) и реакционную смесь перемешивали еще 15 минут. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали петролейным эфиром. Получали белые кристаллы этил-2-(4-хлорбензил)-1,5-диметил-8-((4-метилфенил)сульфонамидо)-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата с выходом 54%. Т_пл.=140-142°С. R_f=0.62 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 0.76 (s), 1.41 (t, J=7.2 Hz), 1.46-1.53 (m), 1.59- 1.69 (m), 1.70-1.81 (m), 1.81 (s), 2.01-2.10 (m), 2.43 (m), 2.58 (d, J=12.8 Hz), 3.37 (d, J=12.8 Hz), 4.28-4.40 (m), 6.38 (br.s.), 6.97 (d, J=8.3 Hz), 7.21 (d, J=8.3 Hz), 7.30 (d, J=8.3 Hz), 7.74 (d, J=8.3 Hz). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 14.2, 16.2, 17.8, 21.6, 26.2, 35.3, 40.8, 56.7, 61.5, 101.6, 105.7, 128.2, 128.6, 129.7, 131.2, 132.9, 134.9, 136.1, 144.3, 172.3. ⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 138.3, 127.0. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₂₄H₂₉ClN₂NaO₆S]⁺: 531.1327; Найдено: 531.1321.

Пример 33.

Этил-2-(4-фторбензил)-1,5-диметил-8-((4-метилфенил)сульфонамидо)-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=4-FC₆H₄CH₂, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=n-СН₃С₆Н₄, X=SO₂.

98% H₂SO₄ (69 мкл, 1.30 ммоль, 2.0 моль H₂SO₄ / 1.0 моль II), 4-метилбензолсульфоногидразид (0.121 г, 0.65 ммоль, 1.0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор H₂O₂ (0.083 мл, 0.97 ммоль, 1.5 моль H₂O₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.65 ммоль) в 10 мл МеОН. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 72 часов. Затем добавляли воду (25 мл) и реакционную смесь перемешивали еще 15 минут. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали петролейным эфиром. Получали белые кристаллы этил-2-(4-фторбензил)-1,5-диметил-8-((4-метилфенил)сульфонамидо)-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата с выходом 31%. Т_пл.=123-125°С. R_f=0.66 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), 0.76 (s), 1.41 (t, J=7.2 Hz), 1.45-1.57 (m), 1.64-1.85 (m), 1.83 (s), 2.05-2.20 (m), 2.43 (m), 2.58 (d, J=12.8 Hz), 3.38 (d, J=12.8 Hz), 4.25-4.44 (m), 6.38 (br.s.), 6.94-7.10 (m), 7.31 (d, J=8.3 Hz), 7.73 (d, J=8.3 Hz). ¹³C ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 14.2, 16.2, 18.1, 21.8, 26.3, 35.4, 40.9, 56.9,61.6, 101.6, 105.6, 115.3 (d, ²J_cf=21.3 Hz)), 128.2, 129.7, 131.3 (d, ³J_CF=7.9 Hz), 132.0 (d, ⁴J_CF=3.8 Hz), 136.1, 144.3, 161.8 (d, ¹J_cf=244.8 Hz), 172.2. ¹⁵N (40.56 MHz, CDCl₃), 5:126.7, 138.3. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₂₄H₂₉FN₂NaO₆S]⁺: 515.1623; Найдено: 515.1610.

Пример 34.

Этил-2-бутил-8-(фуран-2-карбоксамидо)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=(СН₂)₃СН₃, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=2-фурил, Х=С(O).

98% H₂SO₄ (83 мкл, 1.56 ммоль, 2.0 моль H₂SO₄ / 1.0 моль II), фуран-2-карбогидразид (0.098 г, 0.78 ммоль, 1.0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор H₂O₂ (0.10 мл, 1.17 ммоль, 1.5 моль Н₂О₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.78 ммоль) в МеОН (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 0.5 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром. Получали белые кристаллы этил-2-бутил-8-(фуран-2-карбоксамидо)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата с выходом 64%. Т_пл.=133-135°С. R_f=0.44 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), 0.85 (т, J=7.2 Hz), 0.91-1.04 (м), 1.19-1.45 (м), 1.20 (т, J=7.2 Гц), 1.32 (с), 1.54 (с), 1.65-2.12 (м), 2.15-2.31 (м), 4.04-4.23 (м), 6.56-6.64 (м), 7.39-7.43 (м), 7.81-7.87 (м), 9.69 (уш. с) ¹³С ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 13.71, 13.84, 14.4, 17.6, 22.4, 25.63, 25.71, 34.81, 34.94, 55.4, 60.3, 100.6, 104.2, 111.5, 113.9, 145.53, 145.87, 156.4, 172.0. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 139.3, 133.8, 131.3 Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₁₉H₂₈N₂NaO₆]⁺: 403.1840; Найдено: 403.1836.

Пример 35.

Этил 2-(4-хлорбензил)-8-(фуран-2-карбоксамидо)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=4-ClC₆H₄CH₂, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=2-фурил, Х=С(O).

98% H₂SO₄ (66 мкл, 1.23 ммоль, 2.0 моль H₂SO₄ / 1.0 моль II), фуран-2-карбогидразид (0.078 г, 0.62 ммоль, 1.0 моль /1.0 моль II) и 35% водн. раствор Н₂О₂ (0.08 мл, 0.92 ммоль, 1.5 моль Н₂О₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.62 ммоль) в МеОН (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 1 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром. Получали белые кристаллы этил 2-(4-хлорбензил)-8-(фуран-2-карбоксамидо)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата с выходом 86%. Т_пл.=110-112°С. R_f=0.34 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), 1.13 (т, J=7.2 Гц), 1.34 (т, J=7.2 Гц), 1.44 (с), 1.47 (с), 1.51-1.62 (м), 1.77 (с), 1.79-1.93 (м), 2.33 (дт, J=15.3, 7.7 Гц), 2.59 (д, J=12.7 Гц), 3.35 (д, J=12.7 Гц), 4.24-4.39 (м), 6.55 (дд, J=3.5, 1.7 Гц), 6.98 (д, J=8.0 Гц), 7.21 (д, J=8.0 Гц), 7.21 (с), 7.48 (с), 7.76 (с). ¹³С ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 13.9, 14.3, 15.4, 15.8, 18.5, 18.7 25.9, 34.8, 40.8, 41.1, 56.3, 61.4, 61.7, 101.9, 105.2, 111.7, 112.5, 116.1, 118.6, 128.5, 128.6, 131.1, 132.7, 133.0, 134.1, 134.5, 144.4, 144.6, 146.2, 146.3, 156.1, 172.1. ¹⁵N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 140.7, 136.5, 132.6, 130.8. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₂₂H₂₅ClN₂NaO₆]⁺: 471.1293; Найдено: 471.1297.

Пример 36.

Этил 2-(4-хлорбензил)-8-(фуран-2-карбоксамидо)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат формулы (I), где R¹=(СН₂)₃СН₃, R²=C(O)OEt, R³=H, R⁴=2-тиофенил, Х=С(O).

98% H₂SO₄ (83 мкл, 1.56 ммоль, 2.0 моль H₂SO₄ / 1.0 моль II), тиофен-2-карбогидразид (0.111 г, 0.78 ммоль, 1.0 моль / 1.0 моль II) и 35% водн. раствор Н₂О₂ (0.10 мл, 1.17 ммоль, 1.5 моль Н₂О₂ / 1.0 моль II) последовательно добавляли при перемешивании к раствору 1,5-дикетона II (0.200 г, 0.78 ммоль) в 1 мл МеОН. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 0.5 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром. Получали белые кристаллы этил 2-(4-хлорбензил)-8-(фуран-2-карбоксамидо)-1,5-диметил-6,7-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата с выходом 68%. Т_пл.=137-139°С. R_f=0.62 (ТСХ, ПЭ : ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), 0.85-1.12 (м), 0.92-1.12 (м), 1.03 (т, J=7.2 Гц), 1.21-1.39 (м), 1.47-1.63 (м), 1.51 (с), 1.71 (с), 1.77-2.05 (м), 2.07-2.30 (м), 2.38-2.53 (м), 3.78-3.90 (м), 3.99-4.09 (м), 4.15-4.25 (м), 7.00 (уш. с, 7.08-7.15 (м), 7.41 (уш. с), 7.51-7.65 (м), 7.96-7.93 (м). ¹³С ЯМР (75.48 MHz, CDCl₃), δ: 13.9, 14.0, 14.3, 15.4, 15.8, 18.5, 18.6, 18.7, 23.1, 25.8, 25.9, 26.1, 34.8, 35.3, 36.2, 40.8, 41.1, 56.3, 61.3, 61.4, 61.7, 101.9, 102,0 105.2, 105.7, 111.7, 112.5, 116.1, 118.6, 127.9, 128.5, 128.6, 128.9, 130.6, 131.1, 132.7, 133.0, 134.1, 134.5, 144.4, 144.6, 146.2, 146.3, 156.1, 172.1. ^I5N NMR (40.56 MHz, CDCl₃), δ: 142.7, 138.3, 135.5, 132.3. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z [M+Na]⁺: Вычислено для [C₁₉H₂₈N₂NaO₅S]⁺: 419.1611; Найдено: 419.1607.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является разработка способа получения новых соединений, содержащих в своей структуре циклический пероксидный фрагмент и N-замещенную аминогруппу, общей формул I с высоким выходом, которые могут найти применение в медицине в качестве противомалярийных и противораковых средств.

Claims

1. Способ получения N-замещенных мостиковых 1,2,4-диоксазолидинов общей формулы

где R¹=H, низший алкил, С₆Н₅СН₂, 4-FC₆H₄CH₂, 4-BrC₆H₄CH₂, 4-ClC₆H₄CH₂, СН₂СН=СН₂, (CH₂)₂C(O)OEt, R²=H, C(O)OEt, С(O)ОСН₂СН=СН₂, C(O)OBu^t, С(O)СН₂С₆Н₅, R³=H, 4-NO₂C₆H₄, R⁴=o-BrC₆H₅, CH₂CN, 1-адамантил, 2-пиразил, n-СН₃С₆Н₄, 2-фурил, 2-тиофенил, NH₂, X=С(О), SO₂, заключающийся в том, что 1,5-дикетоны общей формулы

2. Способ получения N-замещенных мостиковых 1,2,4-диоксазолидинов общей формулы I по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят при мольном соотношении 1,5-дикетон II : гидразид : пероксид водорода : катализатор 1:(1.0-3.0):(1-5):(1-3), соответственно, при комнатной температуре.

3. Способ получения N-замещенных мостиковых 1,2,4-диоксазолидинов общей формулы I по п. 1, отличающийся тем, что в качестве кислотного катализатора используют кислоты, выбранные из группы, включающей H₂SO₄, p-TsOH, HClO₄, HBF₄, HCl, BF₃⋅Et₂O.