JPS63183542A - 置換オクタヒドロフェナントレン - Google Patents

置換オクタヒドロフェナントレン

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JPS63183542A
JPS63183542A JP62188673A JP18867387A JPS63183542A JP S63183542 A JPS63183542 A JP S63183542A JP 62188673 A JP62188673 A JP 62188673A JP 18867387 A JP18867387 A JP 18867387A JP S63183542 A JPS63183542 A JP S63183542A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＣＮＳ剤として有益な、特にヒトを含むホニュ
ウ類に対する鎮痛剤、制吐剤として有益な、特定の新規
三環式、ベンゾ結合化合物、詳細には、式： を有する特定のオクタヒドロフェナンスレン化合物及び
上記化合物を含有する薬剤組成物に関連する。
今日数多くの鎮痛剤か利用出来るにもかかわらず、新規
でしかも改良された鎮痛薬の開発が続けられている。こ
れらは広範にわたる苦痛の制御に有益で、副作用が最少
な薬剤の欠如を表わしている。
最も一般に用いられる薬剤であるアスピリンは、はげし
い苦痛の制御には実質的な価値を示さず、種々の副作用
を有する事が知られている。その他、更に効果のあるｄ
−プロポキクフェン、コディン、モルフインの如き鎮痛
剤は耽溺性に陥りやすい。
それ故、改良された、効力のある鎮痛剤の必要性は明白
である。
米国特許４，１８８，４９５において、式：（式中Ｍａ
はＯＨ２，Ｒａ、　Ｒｂは特定のアルキル及びアラール
キル基、Ｒｏ及びＺａは本発明中のＲ１及びＺで示す多
くの基をそれぞれ有している。）の中間体より製する鎮
痛薬、１，９−ジヒドロキシオクタヒト９０フェナンス
レン、１−ヒドロキシオクタヒドロフェナンスレン−９
−オン及ヒソの誘導体について記載されている。
米国特許４，２６０，７６４においては、上式中Ｍａが
ＮＲａ、　ＲａがＨ又は特定のアルキル、アラールキル
、カルボキシ置換アルキル、又はアシル基、Ｒａ、　Ｒ
ｂ、　Ｒｅ及びＺａが上述で定義したものである化合物
について記載されている。
これと同時に出願された本出願人の特許出願において、
ＣＮＳ剤として活性を有する種々の置換ドデカヒドロト
リフェニレン、デカヒドロ−ＩＨ−シクロはンタＤ）７
エナンスレン、デカヒドロ−ＩＨ−＆リドゝ（１，２−
ｆ）　　フェナンスリジン及びデカヒト９０ピロロ（１
，ｚ−ｆ〕　フェナンスリジンが開示されている。
ここに用いた命令法はＲｌｇａｕｄｙ及びＫｌｅｓｎθ
ｙによる工、　Ｕ、　Ｐ、　Ａ、　Ｃ，有機化学命名法
−１９７９年版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓ８　　社
、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋに基ずくものであり、絶対配位を表
わすのにＲ及びＳ相対配位を表わすのにＰ＊及びＳ＊を
用いている。
本文中、特に記載しないかぎり点線及び実線を示す式は
一般に相対配位を表わしている。
今日、′特定のオクタヒドロフェナンスレン化合物はホ
ニュウ類における、トランキライザー、鎮痙剤、利尿剤
、抗下痢剤、鎮咳剤、及び緑内障の治療薬として有益で
ある事が判明した。これらは特にヒトを含むホニュウ類
において、鎮痛剤、嘔吐及び嘔気、特に抗腫瘍剤で誘発
される嘔吐及び嘔気の治療及び予防薬として効力を有す
る。上述の本発明化合物は非麻薬であり耽油性に陥いら
ない。これらの化合物は式： を有する化合物である。式中；Ｒ１はＨであり；ＱはＣ
（○Ｈ）Ｒ２または０Ｈ２ＮＨ２であり；ＱとＯＲ。
が互いに結合する場合は、下訪氏°の暮Ｔ’６る。
本文中炭素原子の総括的範囲は炭素原子による全体的な
基の範囲を表わしている。例えば（Ｃ１−０５）アルカ
ノイルハＨＣｏ−カラＣ４Ｈ９Ｃ０−ヲ、（Ｃ９−０１
４）フェニルアルキルは（Ｃ６Ｈ５）Ｃ３Ｈ６−から（
Ｃ６Ｈ５）Ｃ８Ｈ１６−を表わす。
本発明の化合物は式： の製造中間体として特に利用価値を有する。式中のｔ及
びＭは上述で定義したもの；点線は結合又は非結合を表
わす。Ｒ□５はＨｌ（０１−０４）アルキル又はベンジ
ル； Ｑｌ　はＯＮ又はＣ００Ｒ４； 、（Ｃ９−０□４）フェニルアルキ ル、（Ｃ９−０１４）フェノキノアルキル、（Ｃ９−ｃ
ｍ４）フェニルアルコキシ又は（Ｃ９−０１４）フェニ
ルアルコキシアルキルである。
特に好適な式（Ｉ）の化合物は、式中のＺが（Ｃ９−Ｃ
１４）フェニルアルキル、又は（Ｃ９−Ｃ□４）フェニ
ルアルコキシ、特に０ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３Ｃ６
Ｈ５のものである。又、更に好適なＺは５−フェニル−
２−ベンチロキシ及び５−フェニル−２３−−！！ンチ
ロキシ、すなわち が最も良好である。
特に良好な式（Ｉ）の化合物は次式に示す如く絶対又は
相対配位を有するものである。
本発明の化合物に用いた環系及び番号は次のとうりであ
る。
フェナンスレン 化合物（■は次の如く命名する。すなわち、１゜２．３
，４，４ａＳ、５，６，１０ｂＲ−オクタヒドロ−６−
［（ＣＨ２）ｎＱ−置換：）　−７−（ＯＲ，−置換）
−９−（Ｚ−置換）フェナンスレン。
同様に式（Ｉ［）の化合物は上述環系及び番号を有する
環状モノ−又はジケトンと命名され、式（ト）の化合物
は、Ｒ１がＨ，ｎが１、ＱがｃＯｏＨテアル式（１）の
化合物の対応するジケトン又は不飽和カルボキシル酸と
命名される。
上述の式（１）、（ｉｔｉ）及び（ロ）を有する化合物
は、環連結する炭素（ｘｏｂの位置）及びＣＨ２Ｑの付
は根の炭素も不整中心がある。更に置換基Ｑ、Ｒ，及び
Ｚにも不整中心があり得る。本発明における、式（１）
のラセミ体、ジアステレオマー、純エナンチオマー及び
そのジアステレオマーは本発明の範囲内にある。ラセミ
混合物、ジアステレオマー混合物のみならず、純エナン
チオマー及びジアステレオマーの利用性は以下の生物検
定により決定される。
上述の如く本発明の化合物は鎮痛剤、制吐剤、抗嘔気剤
として、ヒトを含むホニュウ類に用いるのに有益である
。本発明は更に、ホニュウ類の無痛覚をもたらす方法、
嘔気を催すホニュウ類の嘔気の予防及び治療法をその範
囲内に入れる。これらは治療効果のある量の弐（１）の
化合物又は医薬として適当なその塩を経口又は非経口的
に投与する。
更に鎮痛剤として、又、嘔気の治療及び予防に用いるた
め、治療効果のある量の、本発明の化合物及び医薬とし
て適当な担体を含む薬剤組成物も本発明の範囲内にある
。
式■、（財）及び（ＩＩｌ）の価値ある中間体を製造す
るために用いる事の出来る方法、治療的に活性のある式
（Ｉ）の化合物への変換法を製造工程図Ａに示す。
式（■）の出発物質のエナンチオマー又はラセミ体（ｔ
２Ｍ、Ｒ１５，ｚ□　は前述で定義したもの、Ｒ１５は
ベンジル又はメチルが好適である）を脱水条件下、環化
して対応する式■の二環性ケトンを得る。この種の反応
において、式幡の化合物を過剰の酢酸／無水酢酸混合物
又はトリフルオロ酢酸／無水トリフルオロ酢酸混合物と
約０°〜１００℃で、環化が実質的に完了するまで反応
せしめる。
一般的には数分〜数時間必要である。次に減圧下、揮発
性物質を留去し、常法により抽出して単離するが、必要
ならば再結晶、クロマトグラフィーにより精製する。
本反応工程の第二段階において式函のケトンをアルファ
ーハロエステル、又はアルファーハロニトリルと、金属
能鉛の存在下Ｒθｆｏｍａｔｓｋｙ反応条件下で反応せ
しめる。しかしこの場合、式ＬｉＣＨ２Ｑ１．　（Ｑ、
はＣＯＯＲ４又はＣＮ及びＲ４は炭素数１〜４のアルキ
ルである）のリチオ酢酸エステル、又はリチオアセトニ
トリルと反応せしめた方が好ましい。Ｒｅｆｏｍａｔｓ
ｋｙ反応の総説は、例えばＲａｔｈｋｅによるＯｒｇａ
ｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、　２２゜４２３−４６０
（１９７５）参照。
式（財）の中間体を製造するためにリチオ試薬、ＬＩＣ
Ｈ２Ｑ４を用いる場合、当業者に良く知られた多くの方
法を用いて製する事が出来る。例えばＦｉ　ｅ　ｇ　ｅ
　ｒ　の［Ｒｅａｇｅｎｔｓ　　ｆｏｒ　　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　　Ｃｈｅｍｉ−ｓｔｒｙＪ、　Ｗｉｌｅｙ−工ｎ
ｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。
ＶＯｌ、　３．１９７２参照。しかしながらここに示す
方法は、反応不活性溶媒中、式ＣＨａＱ１の酢酸エステ
ル又はニトリルとリチウムジアルキルアミドを用いる。
特に良好なリチウムジアルキルアミドはＩＪ　ｆ　＋７
　ムシシクロヘキシルアミドである。本化合物は、例え
ばａｔのｎ−ブチルリチウムとジシクロへキシルアミド
を反応不活性溶媒中反応せしめて製する。典形的には、
無水条件下、窒素ガスの如き不活性ガス下、二種の試薬
ｔ−−８０〜−７０℃で混合し、出来たスラリーに当量
の弐ＣＨ３Ｑ１を、同温度にて加える。生成したりチオ
試薬、ＬＩＣＨ２Ｑ１を、反応不活性溶媒中、中間体ケ
トン■と、−８０〜−７０℃で直ちに反応せしめる。反
応はふつう約１〜１０時間で完了する。この後混合物中
に当量の強酸、例えば酢酸を加えて反応を中止し生成物
のリチウム塩を分解する。常法により生成物を単離し、
もし必要なら上述の如く精製する。
反応不活性溶媒の例は、上述のノ・ロエステルスはハロ
ニトリルの場合に用いた如き溶媒を用いる。
上で得られた式（財）の５．５−（又は６．６−）ヒド
ロキヅーＣＨ２Ｑ１−ジ置換化合物を接触水素添加して
ヒト９０キシ基を保護したメチル又はベンジル基、Ｒ１
６、を除去し、式（Ｘ）、　（Ｘ［）又はその混合物を
得る。Ｑｌ　がＣ００Ｒ４０式（■）の化合物の接触水
素添加は、ふつう貴金属触媒の存在下、水素ガスを用い
て行う。用いられる貴金属の例は、ニッケル、パラジウ
ム、白金、ロジウムである。触媒は一般に触媒量例えば
式（財）の化合物に基すき、約０，０１〜１０重量パー
セント用いるが、好適には０．１〜２．５重量パーセン
トである。一般に、不活性担体と触媒を懸濁させると都
合良い。特に好適な触媒は炭素の如き不活性担体に懸濁
させたパラジウムである。
本反応を行う方法は、式（財）の化合物の溶液を上述貴
金属触媒の存在下水素ガス中で攪拌又は振とうせしめる
。本反応における適当な溶媒は式（財）の出発物質が溶
け、接触水素添加又は接触水素添加分解に影響しないも
のである。このような溶媒の例としては、メタノール、
エタノール、インプロパツールの如き低級アルカノール
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、１，２−ジメトキシエタンの如きエーテル類；酢酸エ
チル、酢酸ブチルの如き低分子量エステル；　Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ　−０メチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドンの如き三級アミン；及びそれ
らの混合物である。反応系への水素の導入は一般に、封
管中、式（財）の化合物、溶媒、触媒、水素ガスを入れ
て反応せしめると導入される。反応容器の内圧は約１〜
１００ユ／ｃｒｒＬ２　であるが反応容器中が本質的に
水素ガスのみである場合、約２〜５　ｋｇ　／　ｃｍ２
　が好適である。接触水素添加分解は、一般に約００〜
６０℃で行うが約２０°〜５０℃が好適である。好適な
温妾と水素圧を用いると数時間例えば約２〜２４時間で
完了する。
次に生成物は、当業者間での常法により、例えば濾過し
て触媒を除き、溶媒を留去し、水と水に不溶の溶媒に分
配して乾燥溶媒留により単離する。
本反応に用いる出発物質が、Ｒ１５が水素又はベンジル
、Ｑ□かＣＯＯＲ４である式（財）の化合物である場合
、得られる生成物は式（ＸＩ）のカルボン酸又はエステ
ル及びＲ□５がＨの式（ＸＩ［）、　（ＸＩ）、又は（
Ｘ）の化合物からＲ４ｏＨの脱離によって得られる式（
ＩＩＩ）のラクトンとの混合物である。この混合物を、
そのまま用いるか又は常法、例えば再結晶、及び／又は
７リカゲルクロマトグラフイーにより両者を分離する。
もちろん、出発物質がＲ１５がアルキル、ＱｌがＣＯＯ
Ｒ４である式（財）の化合物の場合、得られる生成物は
式（ｘｒ）の０Ｒ１５−置換誘導体のみである。
当業者間で、エーテルの分解における常法、例えばＨＢ
ｒ／酢酸によりヒドロキシ保護基Ｒ１５を除去し式（Ｘ
■）の化合物又はラクトン（財）との混合物を得る。
Ｑｏ　　がＣＮである式（財）の化合物を対応する式（
ＸＩ［）　　の化合物に変換する好適な方法は、式（財
）の化合物を脱水して４−シアノメチレン誘導体にし、
これをメタノール中マグネシウムで還元してヒドロキシ
保護銹導体（ＸＩ　’）を製造し、次に保護基をＱｌが
ＣＯＯＲ４である式（転）の化合物と、式Ｒ９Ｒ１ｏＮ
Ｈのアミンとの反応により、対応する式：のアミＦＣＮ
Ｓ　　剤を得る。
上述の式（財）のニトリルの脱水反応は、反応不活性溶
媒、例エバ、ヘンゼン、トルエン、エチルエーテル中で
行う。出発物質、４−ヒドロキシ化合物の溶液に、例え
ば分子ふるいの如き水吸着剤を加え、触媒量のメタンス
ルホン酸を加えて、混合物を室温で一晩攪拌する。脱水
生成物は常法により単離し、メタノール中金属マグネシ
ウムの存在下、−１０〜３０℃で還元する。典形的には
本反応は約４〜４８時間で完了する。次にベンジル保護
基を上述の如く接触水素添加により除去する。
式（ＸＩ［、Ｑ＝ＣＯ２Ｒ４）及び（５）又はその混合
物は対応する式（ＸＶ）の化合物の製造の有益な中間体
である。この場合、水素化リチウム　アルミニウム又は
水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素アルミニウム、ボ
ラン、水素化アルミニウム、水素化トリエチルホウ素リ
チウムの如き、金属水素化物及び貴金属触媒による接触
水素添加により得られる。好適な還元剤は上述の金属水
素化物であり、経済性、効率の点で、水素化リチウムア
ルミニウムが特に良好である。反応は無水条件下、反応
不活性溶媒、例えばエチルエーテル、テトラヒト９０フ
ラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコー
ルジメチルエーテル中で行う。典形的には式（ＸＩ、　
Ｑｌ−Ｃ０２Ｒ４）、ラクトン（４）又は、その混合物
を上述の反応不活性溶媒中、に溶かし、同じ溶媒中、は
ｙ当量の金属水素化物例えば水素化リチウムアルミニウ
ムの溶液中に加える。混合物を約−５０°〜５０℃に保
つが、０〜３０℃が好適である。
このような条件下で、還元は実質的に、約２〜２４時間
で完了する。この後過剰の還元剤を分解する。例えば水
湿溶媒を注意深く加えるか又は酢酸エチルを加えて分解
する。生成物は例えば混合物の水洗乾燥後、有機層の留
去の如き常法に従って単離する。もし必要なら再結晶又
はカラムクロマトグラフィーにより精製する。
点線が結合してないラクトン（至）は、又、式（ＸＸ■
）のラクトールの製造中間として有益である。この場合
、ラクトンカルボニル基を開環せずに選択的に環元して
カルビノールを得る。このような試薬は水素化ジイソブ
チルアルミニウム（ＤよりＡＬＨ）が好適である。典形
的には本反応において、飽和ラクトン（５）をトルエン
の如き芳香族炭化水素のような反応不活性溶媒中に溶か
し、無水条件下、窒素又はアルゴンの如き不活性ガス下
約−９０〜５０℃に冷却する。−８０’〜−６０℃が好
適である。次にこの温度範囲を保ちながら当量のＤより
ＡＬＨをゆっくり加える。反応が実質的に完了するまで
反応を行う。一般には約１〜１０時間が必要である。反
応混合物中に、例えばメタノールを加えて反応を中止し
室温にまで加温する。次に例えば、水洗、乾燥、溶媒留
去により目的のラクトール（ＸＸ■）を単離する。
（ＸＸ■）　　　　　　　　　　　　（Ｘ■）（工、　
Ｑ＝ＱＨ２ＮＨ２，） 式（ＸＸＶＩ）のラクトールと（Ｒ８）’が炭素数１〜
４のアルキルである式（Ｒ８）’○Ｈのアルコールを、
ラクトール（ヘミアセタール）のアセタールへの変換に
用いる酸性条件を用いて反応せしめ対応するアセタール
を得る。典形的にはラクトールを大過剰の、例えば溶媒
量の式（Ｒ８）１０Ｈのアルコールに溶かし、乾燥塩化
水素ガス又は濃硫酸を、触媒量からラクトールに対して
当量加え、ｏｏかもアルコールの沸点でアセタールの形
成が完了するまで反応せしめる。この場合室温が好適で
ある。反応完了には、一般に約４−４８時間が必要であ
る。
この後、常法により、例えば、水中への注入、工−チル
で抽出、乾燥、溶媒留去により、アセタールを単離する
。得られた生成物はアルファー及びベーターアノメリッ
クアセタールの混合物であり、例えばクリカゲルクロマ
トグラフィーにより分離出来る。
式（ＸＸＶＩ）のラクトールは又、アルキルアミノ中間
体、例えば式（ＸＸＷ）のメトキシアミノ化合物、を経
て式（Ｉ、　ｎ＝１．　Ｑ＝ＣＨ２ＮＨ２）のアミンヲ
製造するための有益な中間体である。ラクトールをアル
コキシアミン（メトキクアミンが好適である）と反応せ
しめる。当量の反応体を、例えばメタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリ
ジン又はその混合物中で反応せしめる。良好な溶媒はエ
タノール、ピリジン、又はその混合物である。反応は一
般に約−２０〜５０℃で行う事が出来るが、約−１０〜
２５℃が好適である。好適な条件下で反応はふつう、約
１〜６時間で完了する。式（Ｘへ〇の生成物は常法、例
えば溶媒留去、残すを水と水に不溶の溶媒例えばエチル
エーテルと分配して単離する。
アルコキシアミノ中間体の接触水素添加により、ＱがＣ
Ｈ２ＮＨ２、Ｒ１がＨテアル式（１）ノ三Ｊｌ［）、金
物を得る。接触水素添加は水素ガス及び貴金属触媒の存
在下、上述の式（財）の化合物の接触水素添加で用いた
条件を用いて行う。しかしながら特に好適な方法はアル
カリ水溶液、例えは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ムの存在下、ニッケル／アルミニウム合金を用いるもの
である。アルミニウムとアルカリの反応により、望まし
い水素が生成し、同時に本反応の新鮮な触媒にエステル
）が得られる。本反応の特に良好な態様において、等量
のメトキシアミノ化合物（ＸＸＭＩ）及びラネー合金（
１：１、ニッケル／アルミニウム）を希アルカリ水溶液
、例えば水酸化ナトリウムの存在下、適当とする溶媒、
例えばメタノール又はエタノール中で反応を行う。混合
物を４０℃から混合物の還流温度に加熱する。反応は約
１〜１０時間で完了する。
この後、生成物（工、　Ｑ−ＣＨ２ＮＨ２，Ｒ１，＝Ｈ
）を、常法に従い単離し、カラムクロマトグラフィーに
より精製する。
又、式（工、　　Ｑ−ＣＨ２ＮＨ２，Ｒ１−Ｈ）　　の
化合物は、式（Ｘｎ、　Ｑ＝ＯＮ）の化合物を、貴金属
触媒の存在下水素を用いるか、又は、ボラン、水素化ア
ルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化トリ
エチルホウ素リチウム、の如き金属水素化物を用いて還
元し製する事が出来る。特に良好な方法は、エチルエー
テル又はテトラヒドロフラン、の如き反応不活性溶媒中
、上述のエステル（ＸＩ［。
Ｑ１＝Ｃ００Ｒ４）を同一の試薬で還元して式（ＸＶ）
の化合物を製造する場合の条件下、で水素化リチウムア
ルミニウムを用いるものである。
式（工、　　Ｑ−ＣＨ２（ＯＩ（）の−級アルコールは
、−級又は二級アルコールのアルデヒド及びケトンへの
酸化に用いられる酸化剤を用いて酸化し、対応するＲ５
カ水素、Ｃ０−０５アルキル、フェニル、ベンジルであ
る式（工、　Ｑ−ＣＯＲ５）の化合物を得る。
本酸化に用いる事の出来る酸化剤は当秦者には、良く知
られている。例えば５ａｎｄｌθｒ及びＫａｒＯによる
「Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｆ’ｕｎｅｔｉｏｎａＩＧｒｏｕｐ
Ｊ　ＡｃａａｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、　　Ｎｅｗ　　Ｙｏ
ｒｋ、　　１９６８年ｐｐ１４７−１７３を参照。好適
な酸化剤は、クロム酸、無水クロム酸、クロム酸カリウ
ム、二酸化マンガン、四酢酸鉛であり、特にピリジン中
無水クロム酸が好適である。上述の試薬による酸化は、
例えば約００−１００℃で行う事が出来るが、約１０°
〜５０℃が好適である。アルコール及び過剰の無水クロ
ム酸、例えば１００％当量過剰、を、水性ピリジン中に
混合し、上述の良好な温度範囲で反応せしめると、約１
〜８時間で反応は完了する。混合物を水中に注入し、エ
チルエーテル、メチレンクロライド、クロロホルムの如
き水に不溶の溶媒で抽出し、溶媒留去して生成物を単離
する。
式（■）の多くの出発物質を製造するための一連の方法
は、第一段階としてシクロヘキサノン又はシクロペンタ
ノンを置換フェニルクリニヤー試薬と、反応不活性溶媒
中、高温で加熱し次式の化合物を得る。
式中ｔは上述で定義したもの、Ｒ１５はメチル又ははン
ジル、Ｚ□　は（Ｃ９−０１４）フェニルアルキル又は
（Ｃ９−０□４）フェニルアルコキシアルキルである。
アルキルアセタートとの反応、脱水反応、中間体の加水
分解により次式の不飽和酸が得られる。
マロナートの如き当量化合物（加水分解の後脱炭酸して
アセタートに）を置換してアルキルアセタートにする事
が出来る。これを液体アンモニア中のリチウムによる還
元で置換酢酸誘導体のトランス−型を得る。上述の反応
条件下で、これを接触水素添加しニー型を得る（Ｒ１５
がベンジルの場合、同時に脱ベンジル化が起きる）。最
後に。
Ｚがフェノールエーテル誘導体の場合、環化、脱ベンジ
ル化又は〇−説ツメチル化びアルキル化により次式二環
性ケトンを得る。
式中のｎ及びＺは前述で定義したものである。
一方、適当とする置換芳香族アルデヒドをニトロメタン
と縮合せしめ次式のトランス−１−（ジ置換フェニル）
−２−二トロエチレンヲ得る。
式中Ｒ１５は上述で明白なもの、Ｉ２　はメトキシ、ベ
ンジロキシ、Ｚは上述で明白なものである。この化合物
をディールス・アルダ−（Ｄｉｅｘｓ−Ａｌａｅｒ）反
応条件下、ブタジェンと縮合し対応する４−（置換フェ
ニル）−５−二トロンクロヘキサンを製造する。Ｎｅｆ
反応により、ニトロ化合物を不飽和シクロヘキサノン誘
導体、すなわち、６−（置換フェニル）−３−フクロヘ
キセン−１−オンニ変換し、上述の如く接触水素添加し
くベンジル基が存在する場合は同時にこれが除去される
。）メチルエーテルが存在する場合脱メチル化しくＩ２
がアルコキシ誘導体の場合同時に脱アルキル化が起きる
。）、Ｚがアルコキシ誘導体の場合アルキル化し次式の
ケトンを製造する。
式中のＺは上述で明白なものである。このようなアルキ
ル化において例えば、５−フェニル−２Ｒ−−ｅ　ｙ　
ｆロキシメシレートにおいて変換が起きて５−フェニル
−２ｓ−はンチロキ／としてのＺが得られる事に注意。
Ｚが（Ｃ（Ｊ−ＣＩ４）フェニルアルコキシである場合
、市販で入手出来なければ、必要とするハライド９又は
メシレートは化学の分野での常法により、対応するアル
コールから容易に得られる。このアルコールは市販で入
手出来るし、文献における方法で製造出来る。例えば−
級アルコールは、アルデヒｒ、酸、エステルのハイドラ
イド９還元により得られるし、二級アルコールはケトン
のハイド８ライド還元により得られる。全て、種々のア
ルコールはオレフィンの水利により得られるし、エポキ
サイドとグリニヤー試薬の反応により得られる。更に側
鎖導入のための多くのハライド９はオレフィンの直接ハ
ロゲン化又はオレフィンにハロゲン化水素を付加させて
得られる。
本発明の化合物の１つのうちの光学活性体が必要な場合
、当業者間での常法に従い、光学活性アミン／酸と、酸
／塩基中間体又は最終生成物から製したジアステレオマ
ーの分離により分割する。
一方、アルコール中間体は、例えばへミフタラートエス
テルの光学活性アミン塩の如き、シアステ　　　ルオマ
ーエステルの形成で分割するか、又は光学活性試薬を用
いて直接合成する。しかし、望ましくない物質の不必要
な処理をさげるため、工程の初期に分割を行うのが望ま
しい。
本発明の化合物の鎮痛性は、マウス尾部フリック法の如
き熱有害受容器刺激を用いた検定、マウスにおけるフェ
ニルベンゾキノン刺激−誘発苦悩を抑制するための化合
物の能力を検定する如き、化学的有害受容器刺激法 ａ）マウスにおけるホットプレート鎮痛性検定。
Ｗｏｌｆｅ　　及びＭａｃＤｏｎａｌｄの方法（、Ｔ、
　Ｐｈａｒｍ。
の方法を改良して行う。基準の熱刺激は厚さ晃“のアル
ミニウム板上にマウスの足を乗せて与える。
アルミ板の底に２５０ワツトのりフレフタ−赤外線ラン
プを取り付ける。熱調節機を板平面のサーミスターと連
結し、５７℃の一手温度となるようにプログラムする。
各マウスを、ホットプレートウスの足が板上に着く時か
ら時間を記録する。検定化合物投与後０．５及び２時間
にマウスの後足の片方又は両足を最初に「フリック」し
て動かす動きを観察するか、又は「フリツクヨしないで
１０秒経鍋するまでを観察する。モルフインはＭＰＥ５
゜−４〜５．６ｒ／１ｇ／ｋｌｉＩ（Ｓ、Ｃ０）である
。
個々の患者に最も適尚な投与量は医師が決定するであろ
うし、年令、体重、患者の応答、投与経路により変化す
る。しかし一般には、大人で鎮痛剤として初期投与には
０．０１〜５０Ｔｎｇ７日で一回又は分散して投与する
。多くの場合１日に１ｏ。
■を越える必要はない。良好な経口投与量は約０．０１
〜３００ｍ９／日で、０．１０〜５０Ｆ！／日が好適で
ある。非経口投与には０．０１〜１００■／日が良好で
約０．０１〜２０キ／日が好適である。
これらの化合物を緑内障の治療に用いるのは眼内圧を減
少させる能力によるものと考えられる。
眼内圧に関する効果は犬の検定で決定する。検定化合物
を溶液の形で犬の眼に点滴するか又は眼にテトラカイン
塩酸塩Ａ％、２滴を点滴して麻酔した後、種々の時間で
系統的に投与する。局部麻酔後数分で５ｃｈｉｏｔｚ　
　のメカニカル眼圧計で眼圧を記録する。この後螢光色
素を投与した後、Ｈｏｌｂｅｒｇ眼圧計で測定する。検
定薬物は次の如く溶液中で都合よく用いる。検定薬物（
１■）、エタノール（０，０５ｍＡ’）、Ｔｗｅｅｎ　
８０　（ソルビタンモノオレアートのポリオキンアルキ
レン誘導体。Ａｔｌａ日Ｐｏｗｄｅｒ　Ｇｏ社、　　Ｗ
ｉｌｍｉｎｇ　ｔｏｎ、　Ｄｅｌ、　１９８９９　：５
０ｒＩ！ｇ）及び生理的食塩水（全体’ｔｌｄにする）
。
又は更に高濃度の溶液の場合、各成分は、それぞれ１０
ｍ１ｉ１０．１０ｒｔｔｌ、　１００ｍｇ、１ｒＩＬｌ
である。一方、本発明の化合物はＥｌｓｏｈｌｙ　　等
の方法Ｊ。
Ｃ１１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　’２１．　ｐｐ　
４７２　　Ｓ−４７８８（１９８１）に基すき、ウサギ
における眼内圧を減少せしめる能力を検定する。ヒトへ
の使用は０．０１■＃　〜ｉ　０　ｒｔｙｉ／’ｑ　が
有益である。
利尿剤としての活性はＬｉｐｓｃｈｉｔｚ　等の方法、
Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　７９．　９７（１９４３
）　　ｋ用い、検定動物にラットを用いて検定する。こ
の目的の投与範囲は上述の鎮痛剤として用いた場合と同
じ範囲で用いる。
本発明の化合物の制吐作用はＭｃＣａｒｔｈ７及びＢｏ
ｒｉｅｏｎ　　の方法、Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｐｈａｒｍ
ａｃａｌ、。
２１．３０８−３７８（１９８１）に従い、非麻酔、非
拘束ネコを用いて決定する。この投与範囲は鎮痛剤に関
する範囲を用いる。
本発明において記した鎮痛剤、及びその他の薬理効果に
対する薬剤として上述の化合物の使用に有益な単位投与
形を含む薬剤組成物も、本発明の範囲内である。投与形
は単−又は複合投与により前述の如く、特定の薬理作用
のための効果的な一日投与量を得る。
ここに記した化合物は固形又は液体として経口又は非経
口投与するため剤形化する事が出来る。
本発明の薬物、すなわち式（Ｉ）の化合物を含むカプセ
ルは重量で１割の薬物、９割の担体（ブンブン又は乳糖
の如きもの）を混合しゼラチンカプセル中に充てんして
１０割とする。同じ化合物を含む錠剤は、薬物及び錠剤
製造用成分、例えばデンプンニ結合剤、潤滑剤、と混合
し、打錠する。各錠剤は０．０１〜１００■の薬物を含
有する。
式（１）の懸濁液及び溶液は薬物の安定性（例えば酸化
）、懸濁液又は溶液の保存における安定性（例えば沈澱
）の問題をさけるため、用時調整すべきである。本組成
物は一般に乾燥固形組成物であり注射投与のために用時
両構成させるのが好適である。
本発明は次の実施例で例示するが、実施例に記載の特定
の細部の表現にまで限定するものではない事を理解され
たい。
１つ以上の不整炭素を含む化合物が、明示しない絶対又
は相対配位の中心を含む場合（例えば５−フェニル−２
−ペンチル）尚量者は、生成物が２つのジアステレオマ
ーヌは２つのラセミ異性体の混合物であり、ふつう約１
：１の比で存在する事は理解されよう。
参考例　１ ３．５−ジメトキシ−ベーターニトロスチレン３４．５
１ｉ）　（０，２０８モル）の３，５−ジメトキシベン
ズアルデヒドおよび１２．６８９　（０，２０８モル）
のニトロメタンを４０ｄのメタノールに溶解した液を窒
素雰囲気下Ｏ℃に冷却する。この溶液に８．４３　ｊＪ
　（０，２１１モル）の水酸化ナトリウムの冷水溶液（
３ｏｄ）を滴下し、滴下終了後１５分間Ｏ℃にて攪拌を
続ける。反応混合物は氷水で希釈し、４０ｍ１の濃塩酸
を６０ｍ１の水で希釈した溶液を除徐に加える。沈澱す
る生成物（４４ｇ）を戸数し、メタノールから再結晶す
ると２８．６９を得る。
Ｍ、Ｐ、１３２℃、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　
２７．３７６（１９７６）にはＭ、Ｐ、　１３３．５−
１３４．５℃と報告されている。
参考例　２ ４−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−二トロステ
ンレス鋼製耐圧容器に２８．６９（０，１３７モル）の
３，５−ジメトキシーベータ一二ト口スチレン、２０９
（０，３７８モル）のブタジェン４０Ｗｔｌ！のトルエ
ンおよびヒビロキノ゛ンの結晶を少し入れる。
窒素雰囲気下容器を一７８℃に冷却し、封じる。
封じた容器を４８時間１００℃に加熱し、冷後反応混合
物を窒素雰囲気下容器する。固体残渣をメタノールから
結晶化し２９．８９の表題化合物を得３７６（１９６２
）にはＭ、Ｐ、　７３−７５℃　と報告されている。
”Ｈ＝ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）卿（デルタ）：３．７５（
ｓ。
６Ｈ，０ＣＨ３）、　４．９５　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ，Ｃ
ＨＮＯ２）、　５．７５（ｅ、　　２Ｈ，オレフィン）
、６．４０（ｓ、３Ｈ９芳香族）。
参考例　３ ２−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−シクロヘキ
セン−１−オン ６−フェニル−３−シクロヘキセン−１−オンを製造す
るＷｉｌｄｍａｎの方法（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、
。
１７．５８８（１９５２）〕　を用いるＮｅｆ反応によ
り２８．７９　（０，１０９モル）の４−（３，５−ジ
メトキシフェニル）−５−二トロンクロヘキセンから表
題生成物を得る。粗生成物をインプロパツール／エチル
エーテルから再結晶して２３．６９の表題化合物を得る
、Ｍ、Ｐ、６０−６２℃２文献（Ｊ、Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、、２−７，３７６（１９６２））ではＭ、Ｐ
、　６５．５−６６．６℃。
参考例　４ ２−（３，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキサノン ２３．６９の２−（３，５−ジメトキシフェニル）−４
−シクロヘキセン−１−オン、３００ｍ／のエタノール
および３牙の１０％Ｐｄ／ｃ触媒の混合物を４０　ｐｓ
ｉ（２，８に９７ｃｍ２）で水素添加する。水素吸収が
止まった後、混合物ヲ涙過し、炉ｉを真空下蒸発させ、
残渣をイソプロピルエーテルかう再結晶して１７分の生
成物を得る、Ｍ、Ｐ、６１−６２℃。
ではＭ、Ｐ、　６２．５−６３℃。
参考例　５ ２−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−（メト３、
’ｌ（０，０８１モル）の５０％水素化ナトリウ”ｆ５
００ｍＡ！の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に懸濁
した液に、１６．２９（０，０８９モル）のトリメチル
ホスホノアセター）’ｅ５０ｒＬｌのＴＨＦに溶解した
溶液を室温で滴下し、混合物を１５分間攪拌する。１７
．４９　（０，０７４モル）の２−（３，５−ジメトキ
シフェニル）シクロヘキサノンのＴＨＥ’（１００ｄ）
溶液を少量ずつ加え、その後３時間７０℃に加熱し、０
℃に冷却する。氷酢酸（５，４ｇ）を加え、水で希釈し
、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、蒸発乾固させて２２
分の粗生成物を得、イソプロピルエーテルかう再結晶す
ル；　２０．４　Ｌ　　Ｍ、Ｐ、　８０−８１℃。Ｉ　
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）ｐｐｌＮ（デルタ）　’　３
．６０　（日、　３　ｆ（、Ｃ０ＤＣＨ３）。
３．８０（θ、　６Ｈ，０ＣＨ３）、　５．２０　（ｓ
、　ＩＨ，オレフィン）、　　６．３４　（８−３Ｈｔ
芳香族）。マススヘクト“・Ｃ１７Ｈ２２０４として 正確な質量　計算値；２９２．３７８３実測値；２９２
．１６５８ 参考例　６ ２−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−（カル２０
１１）の上記メチルエステルを１００ｄのメタノール、
５０−の水および５０−のテトラヒドロンランに溶解し
た溶液に、４２−の５Ｎ水酸化ナトリウムを加え蒸気浴
上３時間加熱する。氷水で希釈し、２２０ｄのＩＮ塩酸
を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥後（Ｎａ２Ｓｏ４）
、真空下溶媒を留去し、２０ｇの未精製の酸を得る。メ
チレンクロリ）″′／エチルエーテルから再結晶して１
６．７ｇの生成物を得る、Ｍ、Ｐ、　１５４−１５６℃
。
マススペクトル、０１６Ｈ２ｏ０４として正確な質量　
計算値：２７８．３５１５実測値：２７８．１５２６ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）　ｆｌｌｌｌ　（デルタ）
：３．７０（ｓ。
６Ｈ）、５．１５（ｓ、ＩＨ）、６．３０（ｓ、３Ｈ）
。
１０．９０（ｓ、　ＩＨ，Ｃ００Ｈ）。
参考例　７ ｄｉ）：１ｉｒｙｘ−２−（２−（３，５−ジメトキ７
７１５９（０，０５４モル）の２−（３，５−：）メト
キシフェニル）−１−（カルボキンメチレン）シクロヘ
キサンを２００ゴのテトラヒト８０フランおよび１リツ
トルの液体アンモニアに溶解した溶液に一３３℃で８３
２ｍ９　（０，１１９％Ａ、）の金属リチウムを加える
。青い色が現われ、２分間持続した後、１５分の塩化ア
ンモニウムを添加して反応を停止する。窒素気流により
アンモニアを蒸発させる。
水（２００ｄ）を加え、６Ｎ塩酸により…３．５の酸性
溶液とする。水層からメチレンクロリドで抽出し、乾燥
後（Ｎａ２ＳＯ４）　、蒸発乾固して１５９の粗生成物
を得る。この物質をヘキサン中でこね戸数しテ１４．８
９　（７）化５１１ｅ得る、Ｍ、Ｐ、１１０−１１１．
５℃。
Ｉｎ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）ｐｐａ（デル゛り）２７０
ＭＴ１ｚ：１．９０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ
）、　２．１６（ｄａ、　２Ｈ。
Ｊ＝１４．７，２．３）、２．１７（ｔｄ−、ＩＨ，Ｊ
＝１１．３）。
上記のＮＭＲデータから下図の様な相対的な立体化学構
造式に帰属される。
参考例　８ ｄｇ−４ａ、１０ｂ−トランス−７，９−：）メトキシ
−２、３，４，４ａ、　５．１０ｂ−ヘキサヒトｏ’−
Ｉ　Ｈ−フ前述の実施例で得たトランス−２−（２−（
３゜５−：）メトキシフェニル）ゾクロヘキンル〕酢酸
Ｃ１４，７９，０，０５２モル）のトリフルオロ酢酸（
２８ｍ／）溶液に０℃にて２０ｍ１！の無水トリフルオ
ロ酢酸を加え、０℃で１５分間攪拌する。揮発成分を蒸
発させ、残渣にメチレンクロリドを加え、水、炭酸水素
ナトリウム溶液、食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、１５．７５）の粗生成
物を得、それはエチルエーテルから再結晶して１２．５
９の表題化合物を得る、Ｍ、Ｐ、１１０−１１１℃。マ
ススペクトルＣ□６Ｈ２ｏ０３として正確な・質量計算
値：　２６０．３３５８実測値：　２６０．１４０４ 参考例　９ ｄｌ−４ａ、１０ｂ−）ランス−７，９−）ヒドロキシ
−２、３，４，４ａ、　５．１０１）−ヘキサヒトｏ−
ＩＨ−フスー７，９−ジメトキシ−２，３，４，４ａ、
　５．１０ｂ−ヘキサヒドロ−ＩＨ−フェナンスレン−
６−オンを２２０ｄ（７）氷酢酸および２２０１１Ｌｅ
の４８％臭化水素酸に溶解した溶液を窒素雰囲気下３６
時間１００℃に加熱する。減圧下揮発成分を蒸発させ、
残渣はシリカゲル上酢酸エチルを溶出液とするクロマト
グラフィーにより精製し、１２ｇの生成物を得る、Ｍ、
Ｐ、２００−２０１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ
３）兜（デルタ）　：　６．５０−６．１０（ｍ、２Ｈ
，芳香族）、　　１３．０　（ｓ、　ＩＨ，ＯＨ）。
マススペクトル： Ｃ１４Ｈ１６０３として正確な質量計算値：２３２．２
８１６実測値：２３２．１０９７ 参考例　１０ ｄｌ−４ａ、　１０ｂ−トランス−７−ヒトロキシー９
−（５−フェニル−２−ペンチルオキシ）　−２ｔ　３
＋４．４ａ、　５．　ＩＱｂ−へキサヒトｏ−ＩＨ−フ
ェナン９．９９（０，０４３モル）のｄｅ　−４ａ、　
１０’ｂ−）ランス−７，９−ジヒト９０キシ−２，３
，４，４ａ、　５．１０’ｂ−へキサヒドロ−ＩＨ−７
エナンスレンー６−オン、７．１５）（０，１０３モル
）の炭酸カリウムおよび１２０ｄのジメチルホルムアミ
ドゝ（ＤＭＦ）　　の混合物を３０分間７０℃に加熱す
る。１３．５５９（０，０５６モル）の２−メチルスル
ホニルオキ７−５−フェニルペンタンのＤＭＦ（１０ｄ
）　　溶液を一度に加え、窒素雰囲気下終夜８０℃に加
熱する。
反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥
後（Ｎａ２Ｓ０４）真空下蒸発乾固し２１分の粗生成物
を得る。７５０ｇのシリカゲル上、最初にクロロホルム
／ヘキサン、続いてクロロホルムのみ最後にクロロホル
ム／エチルエーテルを溶出液とするカラムクロマトグラ
フィーを行い１４ｇの生成物を油状物として得る。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ＋Ｊ３）　１１％　（デｌ”ｌ　）
　二１．４０　（ｃｔ。
３Ｈ）？　４．４５　（ｍ、Ｌ　Ｈ）ｙ　６．２０−６
．５０　（ｍ、２Ｈ）ｔ７．３０（ｓ、５Ｈ）、１３．
１０（ｓ、ＩＨ）。
参考例　１１ ｄｌ−４ａ、１０ｂ−）ランス−７−ベンジルオキシ−
９−（５−フェニル−２−ペンチルオキシ）−２゜３、
４．４ａ、　５．１０ｂ−ヘキサヒト”ｏ−ＩＨ−７エ
ナンスレンー６−オン ７２０ｍｇ（０，０１５モル）の水素化ナトリウムの５
０％油性分散液ｔ−２５−のジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）　　に懸濁し、５．０ｇ（０，０１３モル）のヱ
ー４ａ、１０ｂ−）ランス−７−ヒドロキシ−９−（５
−フェニル−２−ペンチルオキシ）　−２，３゜４、４
ａ、　５．１０ｂ−へキサヒトＦローＩＨ−７ｚナンス
レン−６−オンのＤＭＦ（１ｓｄ）溶液を０℃にて滴下
し、混合物は放置により室温まで暖める。
この液に２．５６ｇ（ｏ、ｏｘｓモル）のベンジルプロ
ミドを一度に加え、窒素雰囲気下、室温で１８時間攪拌
する。水を加えて混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、溶媒を留去して
７分の粗生成物を得、シリカゲル上、エチルエーテル／
ヘキサンを溶出液とするクロマトグラフィーにより精製
する。生成物含有分画を蒸発乾固し、５．８９の生成物
を得る。”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）四（デルタ）　：
　１．１０　（（１，３Ｈ）。
５．１０　（ｓ、　２Ｈ）、　６．２３−６．５４　（
ｍ、　２Ｈ）。
６．９５−７．７０（ｍ、ｌ０Ｈ）。
参考例　１２ ｄｅ−４ａ、１０ｂ−）ランス−７−インジルオキシ−
６−ヒド９０キク−６７エトキシカルポニルメチルー９
−（５−フェニル−２−ペンチルオキシ）−２ｊ　３．
４．４ａ、　５９１０ｂ−ヘキサヒト”ｏ−ＩＨ−７エ
ナンスレン ４．０７１１）　（０，０４０３モル）のジインプロピ
ルアミンを１００−のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に
溶解した溶液に１６．８−（０１０４０３モル）の２．
４Ｍｎ−メチルリチウムのヘキサン溶液′ｆｔ−０℃に
て滴下し窒素雰囲気下１時間攪拌した後−７８℃に冷却
する。３．５５９　（０，０４０３モル）の酢酸エチル
と１０ｄのＴＨＦの混合物を滴下し、−７８℃にて３０
分間攪拌を続けた後５．８９（０，０１２４モル）のｄ
ｉ−トランス−７−ベンジルオキシ−９−（５−フェニ
ル−２−ペンチルオキシ）　−２，３゜４．４ａ、５，
１０ｂ−へキサヒトｏ−ＩＨ−フェナンスレン−６−オ
ンを２０ｄのＴＨＦ’に溶解した溶液を滴下し、混合物
は１０分間攪拌する。氷酢酸（２，ｓｌ？）　　を加え
て反応を停止し、反応混合物を水で希釈し酢酸エチルで
抽出する。抽出液を乾燥後（Ｎａ　２　Ｓｏ　４　）　
、真空下溶媒を留去し、６．９９の生成物を得、それは
更に精製することなく次の実施例で使用する。
”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ７１！３　）　ｐＰ　＜デルタ）
：４．１０５（（１−２Ｈ）、４．６０５（８，ＩＨ，
ＯＨ）、５．０５５（８，２Ｈ。
Ｃ旦２Ｃ６Ｈ５）。
参考例　１３ ｄｌ−４ａ、　１０’ｌニートランス−７−アセトキシ
−６−エトキシカルポニルメチレンー９−（５−フェニ
ル−２−ａンチルオキシ）　−２９３，４，４ａ、　５
．１０ｂ−へキサヒドロ−ＩＨ−７エナンスレン６．９
ｇの弘−トランス−７−ベンジルオキシ−６−ヒドロキ
シ−６−エトキシカルボニルメチル−９−（５−フェニ
ル−２−ペンチルオキシ）−２、３，４，４ａ、　５．
１０ｂ−ヘキサヒドロ−ＩＨ−フェナンスレン、２！５
０ｖｉｌのエタノールおよヒ３分の５％Ｐ　ｄ　／　ｃ
触媒の混合物を４０　ｐｓｉ　（２，８ｋｇ／ｃｒｎ２
）で水素添加する。沖過して触媒を除去し、涙液を蒸発
させ５．７９の残渣を得る。これに１００ｍＡ’のメチ
レンクロリド、４．５９の無水酢酸および８，０９のト
リエチルアミンを加え混合物は終夜放置する。真空下揮
発分を蒸発分を蒸発させ、残渣は酢酸エチルに溶解して
水で洗浄後、乾燥しくＮａ２ｓＯ４）、溶媒を留去し５
．６ｇの生成物を得、これは更に精製することなく次の
参考例で使用する。
参考例　１４ ｄｌ−４ａ、１０ｂ−）ランス−７−ビトロキシ−６−
カルボキクメチレン−９−（５−フェニル−パンチルオ
キシ）　−２＄　３ｔ　４４ａ、　５？　１０ｂ　−ヘ
キサヒドロ−ＩＨ−フェナンスレンラクトン Ａ、５．６９（０，０１１モル）のｄ７１！−トランス
−７−アセトキシ−６−エトキクカルボニルメチレン−
９−（５−フェニル−２−パンチルオキシ）−２゜３、
４．４ａ、　５．１０ｂ−へキサヒトｏ−ＩＨ−７エナ
ンスレンＱ７５ｍｌのテトラヒドロフランおよび２５Ｗ
Ｌｅのメタノールに溶解した溶液に、５６−のＩＮ水酸
化す）　ＩＪウムを加え、室温で１時間攪拌する。５６
−のＩＮ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液は無
水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥する。
溶媒を留去し５分の粗生成物を得、４００９のシリカゲ
ル上、エチルエーテル／ヘキサンを溶出液とするクロマ
トグラフィーにより精製する。同じ生成物を含む分画を
合わせ、蒸発乾固させて１．４４９のより極性の低い生
成物および２．２９のより極性の高い表題化合物を得る
。赤外ス堅りトル（ＣＨ（Ｊ３）　：　１７１０ｍ−”
。
マスクにクトル、Ｃ２，Ｈ３ｏ○３として正確な質量　
計算値：４０２．５３８ 実測値：４０２．２１８ Ｂ、より極性の低い生成物は対応する飽和ラクトンと同
定された。赤外スはクトル（ＣｄＣｌ２）：１７２５Ｃ
ｍ　　。
マススＲクトル、Ｃ２７Ｈ３□０３として正確な質量　
計算値：４０４．５５４ 実測値：４０４．２３９ 実施例　１ ば−ター（２−ヒドロキクエチル）−９−（５−フェニ
ル−２、−、，２ンチルオキシ）　−Ｌ　２，３ｔ　４
ｔ４ａ、　５．６．１０ｂ−オクタヒドロフェナンスレ
ンｄｌ−４ａ、１０ｂ−）ランス−７−ヒド９０キシ−
６−カルポキシメチレンー９−（５−フェニル−２−ペ
ンチルオキシ）　−２，３，４，４ａ、　５．１０ｂ−
ヘキサヒＰローＩＨ−フェナンスレン、ラクトン（２，
１ｇ、　５．２ミリモル）のエチルエーテル（１００ゴ
）溶液を４００ｄの液体アンモニアに加える。
金ＦＪＩＪチウム（８４■、１２ミリモル）を少量ずつ
加えると青色が２分以上持続するようになる。２．１９
の塩化アンモニウムで反応を停止し、窒素気流でアンモ
ニアを蒸発させ、残渣に水を加え、ＩＮ塩酸でｐＨ３の
酸性となし、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を乾燥しくＮａ２８０４）、真空下溶媒を留去し
、２．１９の粗生成物を得、シリカゲル上イソプロピル
エーテル／ヘキサン混合物で溶出するクロマトグラフィ
ーにより精製し、４４０■の表題化合物を得る。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）　ｐｐｍ　（デルタ）　：
　１．１５　（ａ、　３Ｈ。
ＣＨ３）、　３．８０　（ｔ、　２Ｈ，０Ｈ２０Ｈ）、
　４．２５　（ｍ、　：ｔＨ。
０ＣＲ）、　　６．２５−６．５０　（ｍ、　２Ｈ，芳
香族）、７．２゜（日、５Ｈ，フェニル）。
参考例　１５ 参考例１４．工程Ｂで得た飽和ラクトン（６３０■、１
．６０ミリモル）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を一７８
℃に冷却し、１．６−のＩＮ水素化インブチルアルミニ
ウムのヘキサン溶液を加える。反応混合物は一７８℃で
１５分間攪拌し、メタノールを加えて反応を停止し、エ
チルエーテル中に注ぎ、５０％酒石酸カリウムナトリウ
ム水溶液で洗浄する。エーテル層を乾燥しくＭｇ５Ｏ４
）、溶媒を留去して６４０■の粗ラクトールを得、それ
は更に精製することなく次の実施例で使用する。
参考例　１６ 前述の参考例で得た６４０ｖ（１，６ミリモル）のラク
トールを各々５１１Ｊのピリジンおよびエタノールに溶
解した溶液に１３５■（１，６ミリモル）の。
−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え室温で１０分
間攪拌する。真空下揮発分を蒸発させ、残渣にエチルエ
ーテルを加え水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。エ
ーテルを留去して６５０■の粗生成物を得６（ｌのシリ
カゲル上、エチルエーテルを溶出液とするクロマトグラ
フィーにより精製する。生成物含有分画を合わせ蒸発乾
固して５９０■の目的のメトキシアミンを得る。
実施例　２ ｄｌ−４ａ、１０ｂ−）ランス−６−（２−アミノエチ
ル）−７−ヒド９０キシ−９−（５−フェニル−２にン
チルオキシ）　−１，２，３，４，４ａ、　り、　６．
１０１）−オクタヒト９０フエナンスレンおよびＮ−ホ
ルミＡ、６０５■（１６ミリモル）の水素化ホウ素ナト
リウム’に：　５０　ｙｔｌのテトラヒドロフランに懸
濁した液を攪拌しながら、１．８２９（１６ミリモル）
のトリフルオロ酢酸を滴下し、混合物は５分間室温で攪
拌する。この液に５９０１ＦＮ！（１６ミリモル）の前
記実施例で得たメトキシアミンを加え、３時間加熱還流
する。氷を加えることで反応を停止し、メチレンクロリ
ドで抽出する。抽出液を無水硫醒マグネシウムで乾燥後
溶媒を抽出し、６００■の表題アミン化合物金得る。
Ｂ、上記で得たアミン化合物（６００ｍｇ）を２０ｍＡ
’のエチルエーテル中のギ酸酢酸無水物（５６０■）と
混合し、混合物は室温で１時間攪拌する。溶媒を留去し
、残渣は６０分のシリカゲル上、エチルエーテルおよび
酢酸エチルを溶出液とするカラムクロマトグラフィーに
より精製し、２６０■の粗生成物を得る。粗生成物をメ
タノールに溶解し、１ｄのＩＮ水酸化ナトリウム全全文
０℃にて１時間攪拌する；１ｄのＩＮ塩酸を加え反応混
合物を蒸発乾固し、エチルエーテルおよび水に分散する
。
エーテルを留去し２６０■のＮ＝ホルミル化合物ヲ得ル
。ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ（４３’）　ｐｉｎ　（デＪＬり
）　：　６．４０（ｍ、３Ｈ，芳香族およびＮＨ）、　
　７．１０　（８，５Ｈ。
フェニル）、８．００（巾広シングレット、２Ｈ２ＣＯ
Ｈオよびフェノール）：マススペクトル（ｍ／ｅ）　：
　４３５　（Ｍ　）ｔ　　３６３　（Ｍ−（ＣＨ２）２
ＮＨＣＨＯ）。
２１７（は−スビーク）。
製造例　１゜ ５−フェニル−２、−ａメタノール（４８ｉ；２．９４
モル）のテトラヒト９０フラン（２２５０ｍ／）溶液を
攪拌しなから０℃にてメタンスルホニルクロ！ｊ）’（
３００ｄ）を内部温度が１０℃以上に上がらない速度で
加える（総計添加時間；４．５時間）。
添加が完了したら反応混合物は放置により室温まで暖め
、攪拌を更に１時間続ける。反応混合物を濾過し、上澄
み液は淡黄色油状物となるまで濃縮しく２８００！Ｊ）
、クロロホルム（２リツトル）に溶解して水（４×１リ
ツトル）、食塩水（１×１リツトル）で洗浄し、活性炭
（５０９）　　処理を行い、乾燥後（ＭｇＳＯ４）、　
ケイソウ土を通して濾過し、濃縮して淡いオレンジ色油
状物（６８７Ｌ収率９５％）を得る。この物質は更に精
製を行わすに使用可能である。”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ＃
３　）　：　７．２３　（ｓ　、　５Ｈ２芳香族）　＊
　　４．５３−５．１３　（ｍｔ　Ｉ　Ｈｙ　−ａｎ−
ｏ）　−２、９３（ｓ、３　Ｈ，０−８０２−ＣＨ３）
　、　　２．４２−２．９３（ｍ、　２Ｈｔ　−Ｃ且２
Ｃ６Ｈ５）、　１．５０−１．９２　（ｍ、　４Ｈ。
−（ＣＨ２）２−）、　１．２３　（８，３Ｈ，０−Ｃ
Ｈ−ＣＩ（３）凹。
製造例　２ ４−フェニル−１−ブチルメジラード 製造例１の方法を用い、４−フェニル−１−ブタノール
は表題生成物に変換される。黄色油状物；ｍ／ｅ　　２
２８　；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１３）　：　７．２２
　（ｂｓ。
５Ｈ，芳香族）、４．０８−４．３４　（ｍｔ　　２　
Ｈ，−ＣＨｚ−０−）　。
３．９３　（Ｉｌｌ　、　３　Ｈ，５ｏ２ＣＢ３）、２
．４０−２．８２　（ｍ　−２ＨｔＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、
　１．５１−１．９３　（ｍ、　４ｆ（、−ＣＨ２ＣＨ
２−）Ｐ０ 製造例　３゜ ｄ（→−２−オクチルメジラードおＪび製造例１の方法
により２−オクタツールの光学活性体は以下の化合物に
変換される： １Ｈ−２−オクチルメジラード；無色油状物、〔ア＃７
７　）”５＝−９，６９５°（ＣＨＣＩ３．　Ｃ−２，
６）。
”Ｈ’ＮＭＲ（ＣＤＣ７１！３）　：　４．７９　（ｂ
ｐ、　１１（、−ＣＨ−０−）＋２．９７　（ｓ、　３
Ｈ，Ｓ−ＣＨ５）、１．４０　（（１，３Ｈ。
萼３−ＣＨ）、　０．８７　（ｔ、　３Ｈ，甲、０Ｈ２
）、　１．０−２．０（ｍ　、　１０　Ｌ　−（ＣＨ２
）ｓ−〕解；およびａ　［−Ｈ−２−オクチルメジラー
ド；〔アルファ〕２５一＋９．２３８°（ＣＨＣ６３，
Ｃ−２，８）、　”Ｈ−ＮＭＲハｅ＋型と同一。
製造例　４゜ エチル２−（２−フェニルエチル）アセトアセエチルア
セトアセタート（５３，Ｓ　Ｌ　　０．２９モル）’ｉ
１１０ｍＡ’無水エタノールに溶解する。ナトリウムメ
トキシド（１７，３９，０，３６モル）を少々ずつ攪拌
溶液に加える（温度が４０−５０℃に上がる）。
反応混合液を加熱還流しく８０−８２℃）、フェネチル
プロミド（５３，８Ｓ）、　０．３２モル）を１時間以
上かけて滴下する。還流を２０時間続ける。反応混合物
’１３０−３５℃に冷却し、ケイソウ土を通して濾過し
、エタノールで洗浄する。涙液と洗液を合わせ真空下５
０℃で濃縮し、２５℃に冷却して１５０■のヘキサンお
よび４０ｄの水で希釈し、６ＮＨＣｇ　にてｐＨ６，５
−７，０の酸性とする。ヘキサン層を分離し、２５ｄの
新しい水で洗浄する。水層を合わせ４０ｄの新しいヘキ
サンで逆洗浄する。
ヘキサンＰｅ合わせ６０ｄの水で洗浄し、１５ｇのＭｇ
ＳＯ４で乾燥し、ν過後溶媒を留去して表題生成物を油
状物として得る（６２９．９１％）。
製造例　５゜ ５−フェニル−２−ペンタノン 前記製造例の生成物（３０，５９，０，１３モル）と１
３０ｄのエタノール、２５Ｉ＋！７！′の水およびＫＯ
Ｈ（８５％、２０．６９，０．３１モル）を混合する。
反応混合物を３時間加熱還流し、冷後真空下８０ｄまで
濃縮し、９０ｍ／の水および６０−のヘキサンで希釈す
る。水層を分離し、４０−の新しいヘキサンで洗浄する
。有機層を合わせ３０ｍｇの水で逆洗浄し、乾燥後（Ｍ
ｇＳＯ４）、濾過し溶媒全留去して１２．８９の粗生成
物を油状物として得、蒸留して精製する＜９．５ｇｌ　
ｂ、ｐ、　１０４°／　２ｍ　）。
製造例　６゜ ５−フェニル−２−，２ンタノール 窒素雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム（７５５■、０
．０２モル）−ｉ３０ｍＪの無水エタノールに溶解し、
０−５°に冷却する。前記製造例のケトン（１０，３ｇ
、０．０６４モル）を３０分以上かけて攪拌しながら滴
下し、その間温度ｔ−５−１５℃に保つ。３−のメタノ
ールを５分以上かけて加えまた２ｄの濃Ｈ（ＪＱ３０分
以上かけて加えると温度は２時間で２２℃に上昇し、そ
の後１０−１２℃に下がる。反応混合物を２０−の水に
注いで反応を停止し、ヘキサン（５０ｄ）で抽出する。
抽出液を乾燥後（ＭｇＳＯ４）　　濾過し、濃縮して油
状物を得、蒸留して表題生成物を得る（８．７９．８３
％。
ｂ、ｐ、９０−１００°１０．３哩）。
製造例　７、 無水フタル酸（２１，５ｇ、０．１４５モル）と前記製
造例のアルコール（２３，７ｇ、０．１４５モル）ｔ−
攪拌し９００に加熱する。９０°より少し上で発熱反応
が起こり温度は徐々に上昇し１３０℃となる。
発熱反応が起こった時温度が１５５℃より上がらないよ
うにする。発熱反応に続き反応液全１時間１３０−１４
０℃に保った後５０℃に冷却して１２５ｒＬｅのアセト
ニトリルで希釈する。表題生成物のその溶液を直接状の
段階に使用する。
製造例　８゜ ５−フェニル−２３，ｅンチルブルシンフタラート ブルシンＣ５７，６ｇ、０．１４６モル）のアセトニト
リル（１０５ｍＡり溶液を前記製造例のエステルのアセ
トニトリル溶液に加え、５５−６０℃に加熱する。この
温度を保ちながらイソプロピルエーテル（６１０ｍ／）
を絶え間なく加える。溶液を２３℃まで徐々に冷却する
と、４５−５５℃において結晶性物質が生成し始め、１
６時間粒状にした後渥取して回収し、５５℃で風乾する
（３３Ｓｌ））。高度に光学分割された物質の〔アルフ
ァ〕ＣＨＯ′３は＋４０．０である。もしこの段階で旋
光が＋３８．５℃未満の場合は、アセトニトリル−イソ
プロピルエーテルから再結晶する（３３ｇの粗生成物に
対し、１３０１Ｒ１のアセトニトリルおよび３００ｄの
イソゾロビルエーテルを使用し、２６ｇの純粋な表題生
成物を回収する）。
製造例　９゜ ５−フェニル−２８−ペンタノール 前記製造例のＳ−ブルシン塩（１０，０］、　１４．２
ミリモル）に１２５−のトルエンおよび１５〇−の水を
加える。攪拌しながら約６ｄの３　Ｎ　ＨＣ／で−を１
．７に調整する。水層を分離し２Ｘ４０ｉｉＡ’のトル
エンで抽出する。水層の−を５０％ＮａＯＨで１１．５
に調整するとブルシンが沈澱する。イソプロピルアルコ
ールから再結晶すると再使用できる。トルエン層を合わ
せ、７５ａｕの水で逆洗浄し、濃縮して４５−５０ｄと
なす。新しい水（６５ｍＪ）続いてＫＯＨ（８５％ｔ　
　１．９　ＯＬ　　２８．８ミリモル）１−加え、混合
物は室温で１時間その後８２−８４０で２時間攪拌する
。反応混合物を２５℃に冷却し、トルエン層を分離し水
層は３×２０−のトルエンで洗浄する。トルエン層を合
わせ、ｌＸ２０ＷＬｌの飽和ＮａＣｌ　で洗浄して乾燥
後（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して表題生成物を油状
物として得（１，９１５１）　）、真空下蒸留して精製
する（ｘ、６４９）　　’ｂ、ｐ、　８５−９２°１０
．１＋＋ｏｎ、　ｌ：アルファ〕。＋８．２４から＋８
．５７°０製造例　１０゜ ５−フェニル−２Ｒ−ペンタノール ラセミ体の５−フェニルにンタンー２−オール（４，９
ｇ、　０．０３モル）のトルエン（５０ｄ）溶液にｄ−
マンデル酸（４，５９，０，０３モル）および微量のｐ
−）ルエンスルホン酸を加える。混合物は１０時間還流
し、Ｄｅａｎ　５ｔａｒｋの装置を用い、水を除去する
。今後５０ｄのベンゼンを加え、３×１００ｄの飽和Ｎ
ａＨＣＯａ溶液で洗浄し、有機層を乾燥後（Ｍ、８０４
）濃縮して７．０ｇの無色油状物を得る。（７８％）。
この油状物の一部分（５，４ｇ）”ｔ５００ｇのシリカ
ゲルを用いエチルエーテル−ヘキサン（１から４）溶媒
系によるカラムクロマトグラフィー分離にかける。マン
デラートのジアステレオマーの分離は簡単にＩ　Ｈ−Ｎ
ＭＲで追跡できる。最初に溶出する５−フェニル−２Ｒ
−ペンタノールは１．０５−に中心があるＣＨ３のダル
レットを持ち、２番目に溶出する５−フェニル−２ｓ−
ペンタノールは１．２５９ＩＸｌｌである。フラクンヨ
ンコレクターを用い、１５０の１５ＷＬｌずつの分画を
上記のカラムで集める。分画１０１−１１０は、最初の
溶出異性体の異性体比が約９５：５である（ＨＰＬＣ）
。これらの分画を合わせ濃縮して０．９０９の生成物を
得る：〔アルファ）Ｉ）＝３７．５６℃（ＣＨＣ１３）
。
精製した最初に溶出する異性体の一部（Ｏ，ＳＯｇ、０
．００２７モル）を２５ＷｔＩ！のメタノールおよび２
、０　ｍｌのＨ２Ｃに溶解し、０．５０９のに２Ｃ０３
（０，００３６モル）を加え、２５℃で２４時間攪拌す
る。
その抜水（１０ｄ）を加え、２Ｘ２５ａｇのＥｔｏＡｃ
　　で抽出し、乾燥後（ＭｇＳＯ４）、濃縮して０．４
０９　（９０％）の５−フェニルペンタン−２−オール
（〔アルファ〕Ｄ−７，１６℃（ＯＨＣ１３））　を得
る。
製造例　１１゜ 窒素雰囲気下、メチレンクロリドゝ（１，４リツトル）
、ベンジルアルコール（１２９，６９，１，２モル）お
よびトリエチルアミン（１８２９，１，８モル）を混合
し、攪拌しながら氷−水一アセトン浴で一５℃に冷却す
る。メタンスルホニルクロリド（１５０１１）、１．３
１モル）のメチレンクロリド（１００＋ｔｌ）溶液を４
９分以上かけて滴下し、その間温度を−５℃から２℃の
間に保つ。０−２℃で１０分間攪拌後、前もって５℃に
冷却した５　００ｍの水で希釈する。有機層を分離し、
２Ｘ５００ｍＪの冷水で洗浄し、Ｍ、ＳＯ２で乾燥後濾
過し、真空下蒸発乾固し、表題生成物を淡黄色油状物と
して得る［１９〇ｇ；ｓｓ％；　ＩＨ−／ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３）デルタ−）：２．９ＣＢ、３Ｈ）、５．２（ｓ
、２Ｈ）、７．４（ｍ、５Ｈ）；Ｒｆ　Ｏ，７５（ＣＨ
２（Ｊｔ２）”］。この生成物は次の段階で使用するま
で冷凍しておく。
製造例　１２゜ 窒素雰囲気下、攪拌しながらベンジルメタンスルホナー
）　（１８１，５Ｌ　０．９７５モル）とＳ−乳酸エチ
ル（エチル２Ｓ−ヒドロキクプロピオナート；３９３ｇ
、３．３３モル）を混合し、その溶液は蒸気浴上１５分
以上かけて９４℃に加熱し、この温度に１．５時間保つ
。反応混合物を４５℃に冷却し、２リツトルの冷トルエ
ンに注ぐ。水（５００ｄ）を加え５分間攪拌する。水層
を分離し、２０〇−の新しいトルエンで抽出する。有機
層を合わせ、２　Ｘ　５００＋ｔＪノＨ２０，Ｉ　Ｘ　
５００−（’）ｌ’ｉｌ和ＮａＨｃｏａ。
２Ｘ５００ｄの水、ｌＸ５００ｄの飽和ＮａＣ／の順に
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後濾過し、真空下蒸発させ粗
生成物を油状物として得る［２２８５１）、１１２％〔
アルファ）１）　　　６０．８℃、　Ｃ−１，１１（Ｃ
ＨＣｇ３）：］。
この生成物のＩＨ−ＮＭＲは乳酸エチルが混入している
事を示している。真空下蒸留して以下の分画を得る。最
初の溶媒沸騰後の分画Ｉ　Ｃ２５ｇ　ｂ、ｐ。
７９℃まで７１．２　ｗｎ　；　（アルファ）Ｄ−６，
９℃。
Ｃ＝　１．１３　（ＣＨＣ／３）：］　；分画２−８　
Ｃ７４ｄ、　ｂ、ｐ。
８２℃／１．３１ｆａｎ　　から１１４℃／３ｍ＋＋；
［：アルファ〕Ｄ−４２，１℃から−７６，２℃、　　
Ｃ＝１．０９−１．１６（ＣＨ（Ｊ３　）〕’ｋ　Ｓ−
乳酸エチルおよび表題生成物の混合物として一分画９−
１２　（５７＋＋＋に　’ｂ、ｐ、　１１５’Ｃ／３＋
ｒｆｎ、９８−１００℃１０．７５ｍｍ、１０２−１０
６１：／１．０て；〔アルファ：ｌＤ−ｇｏ、ｏ℃から
−８３，７℃。
Ｃ＝　１．０１−１．１７　（ＣＭ（Ｊ３））を実質的
に純粋な表題生成物として。高沸点残渣が４９ｇ残る。
分画１０の一部（３９）を１００ｄのヘキサンおよび３
０ｄ（７）Ｈ２Ｃと平衡状態にすることにより根跡の乳
酸エチルを除く。ヘキサン層を分離し、３×３０ｍＪの
水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥後、濾過し濃縮して油状物
となす（２，４９；Ｒｆ　Ｏ，３２（６：　１ヘキサン
：酢酸エチル）；〔アルファ）Ｄ　−８３，３℃。
Ｃ＝　１．１３　（ＯＨＣ６３）工 製造例　１３゜ 上記蒸留の分画２−９および１２（１０６，１９ｍａｌ
　０．４５モルのエチルＳ−ベンジルオキシプロピオナ
ートおよび０．２５モルのＳ−乳酸エチル）ｅｌｏｏｄ
の無水エタノールに溶解し、窒素雰囲気下ＮａＢＨ４（
３７，８５ｆｊ　＊　’　１，０モル）および５０〇−
の無水エタノールの混合物へ１時間以上かけて滴下する
。２０℃の水浴で冷却する事により添加中の温度を２５
−３０℃に保つ。室温で２０時間攪拌後、反応混合物を
１０℃に冷却し、９５１１Ｌｌの１２ＮＨ（Ｊ（１，１
４モル）を窒素ガスを通じながら１５分以上かけて滴下
する。得られるスラＩＪ　−’（ｒ濾過し、１００ｄの
エタノールで洗う。Ｐ液および洗液を合わせ、真空下１
５０ｍＡ’まで濃縮する。
濃縮液’に２００ｄの水および３００−の酢酸エチルで
希釈し、ｐＨｅ５０ｍの４　Ｎ　ＮａＯＨで１．５から
９．０に調整し、（沈澱した固体を溶解する）、層を分
離する。水層をｌＸ１００−続いて１×５０ｄの酢酸エ
チルで洗浄する。３つの有機層を合わせ、２Ｘ１５０ｄ
のＨ２Ｃ、続いてｌＸ１５０ｒｄの飽和ＮａＣｌで洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥後濾過し、溶媒を留去し、表題生
成物を油状物として得る［：５０．５１１）；［アルフ
ァ）Ｄ　　＋　４７．９．　　Ｃ＝１．０８（ＣＨＣｇ
３）；　＋２７．７３６　（＝　−ト）　；　Ｒｆ　Ｏ
，１（ＣＨ２０ｇ　２））。
製造例　１４゜ ２Ｓ−ベンジルオキシ−１−プロピルメジラード 窒素雰囲気下、２Ｓ−ベンジルオキシ−１−プロパツー
ル（４９，８１１）、　０．３モル）、　４００ｍ１の
ＣＨ２Ｃｌ２およびトリエチルアミン（４０，５ｇ、　
０．４モル）を混合し、氷−水−アセトン浴中−５℃に
冷却して攪拌する。−５℃を保持しながら、メタンスル
ホニルクロリド’（３７，８９，０，３３モル）のＣＨ
２Ｃ／２（３０ｍ１）溶液を１時間以上かけて加える。
−５℃で０．５時間攪拌後、Ｎ２０（２００ＷＬｌ、５
℃）を加える。層を分離し、水層ｉ１Ｘ１００ｍＪのＣ
Ｈ２Ｃｌ２で洗浄する。合わせた有機層を、ｌ×１００
ｍ７！のＮ２０．ｌＸ１００ｄのＩＮＨＣ／、１×１０
０−のＮ２０．ｌＸ１００ｄの飽和ＮａＨＣＯ３、およ
び１ｘ１００ｄのＮ２０　　の順に洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥後濾過し、真空下濃縮して表題生成物を油状物と
して得る（７２．２分、９８．５％；〔アルファ〕Ｄ＋
　７．７．　　Ｃ＝　１．００　（ＣＨ（Ｊ３）；Ｒｆ
　Ｏ，６（ＣＨ２Ｃ１２）：）。
製造例　１５゜ 窒素雰囲気下、攪拌しなからヨウ化ナトリウム（９ｏｇ
、ｏ、６モル）を１リツトルの乾燥アセトンに溶解する
。３２℃において、２Ｓ−ベンジルオキシ−１−プロピ
ルメジラード（７１，５９，０，２９３モル）を加える
。反応混合物’１５９−６０℃（緩かな還流）に加温し
２０時間保つ、この時点においてｔＩＣは約２０％の出
発物質が残っていることを示す。更にヨウ化ナトリウム
（３１，０，２モル）を加え、還流を３時間続ける。反
応液全室温まで冷却し、濾過しアセトンで洗浄する。合
わせたＦ液および洗液は１５０−の油性固形物にまで濃
縮し、３００１１ｔｌ！のトルエンおよび２００ｄのＮ
２０で希釈し、層を分離し、水層は２Ｘ１００ｄのトル
エンで抽出する。３つの有機層を合わせ、２×２００ｍ
ｌのＮ２０で洗浄し、ＭＳ）３０４で乾燥後濾過し溶媒
を留去して表題生成物を油状物として得る［７９９．９
６％；〔アルファ：］Ｄ　＝＋８．０℃、ＣＩ＝１．０
８（ＣＨ（４３）　ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）デルタ
（四）：１−４　（ｄｔ　３　Ｈ）、３．　３．６　（
ｍｓ　　３Ｈ）＋　　４．６　（ｓ。
２Ｈ）、７．３５（ｓ、５Ｈ））。
エチル−２−ベンゾイル−４１−ベンジルオキ窒素雰囲
気下、水素化ナトリウム（５０％油性液、１３．６９．
　０．２８３モル）を３Ｘ２００−の乾燥ヘキサンで洗
浄する。ヘキサンで湿ったＮａＨに１３０ｄのジメチル
ホルムアミドを加え、続いてエチルベンゾイルアセター
）　（５４，４Ｌ　Ｏ，２８３モル）を４５分以上かけ
て滴下し、その間１０℃の水浴で温度’に２８−３２℃
に保持し、またＮ２を通じて発生するＨ２ヲ追い出す。
２５℃で８５分攪拌後、２Ｓ−ベンジルオキシ−１−プ
ロピルヨーシト（７８Ｓｔ、０．２８３モル）を加え４
０ｄのジメチルホルムアミドで洗浄する。反応混合物を
１２２−１２６℃に加熱し２時間攪拌する（その間固体
が沈澱する）、７０℃に冷却し、３５０ｄのトルエンお
よび５６０ｄの氷水で希釈し、層を分離する。水層は３
Ｘ１５０−のトルエンで抽出する。４つの有機層を合わ
せ３Ｘ１５ｏＷＬｌのＮ２０続いてｌＸ１５０−の飽和
Ｎａｐ／で洗浄し、Ｍ鹸０４で乾燥後濾過し、真空下濃
縮して表題生成物を油状物として得る［９０ｇ、９４％
；〔アルファ〕９＋１５．８℃、　　Ｃ＝　１．１２　
（ＣＨＣ１３）；　Ｒｆ　Ｏ，３５（６：１ヘキサン：
酢酸エチル）〕。
製造例　１７ ４Ｓ−ベンジルオキシ−１−フェニル−１−４ンタノン エチル２−ベンゾイル−４８−ペンジルオキゾバレラー
ト（８９ｇ、０．２６モル）、　エタノール（１７５ｄ
）、水（１７５ｄ）およびＫＯＩ（（８５％。
５１ｇ、０．８モル）を混合し、窒素雰囲気上攪拌する
とその間温度が４５℃に上昇する。還流冷却器を付け、
反応混合物を７９℃に加熱し、１８時間保つ。反応混合
物を２５℃に冷却し、３５０ｄの水および３００ｄのト
ルエンで希釈し、層を分離し、水層はｌＸ２００ｄおよ
び２×１５０ｍＡ’のトルエンで洗浄する。有機層を合
わせ、２Ｘ２００−のＨ２Ｏおよび１ｘ２００ｍＡの飽
和Ｍａｉｌで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥後濾過し
、真空下濃縮して表題生成物を油状物として得る［４５
．５９．６５％；〔アルファ：）Ｄ　　＋２１．９２℃
、Ｃ＝１．２０（ＣＨＣ１３）；　Ｒｆ　Ｏ，５５（６
：　１ヘキサン：酢酸エチル）〕。
製造例　１８゜ ４Ｓ−ベンジルオキシ−１−フェニル−１−Ａ！ンタノ
ン（４５５１）、０．１６８モル）を１５０Ｗｌｌのト
ルエン、１５ｍＪの無水アルコールおよび３滴の濃ＨＣ
Ｂに溶解し、４９の５０％水で湿った５％Ｐａ／Ｃ上、
５Ｏ−６０ｐ日１ｇの圧力下２５℃で水素添加する。６
時間水素添加した後、更に４分の触媒全文え２．５時間
水素添加を続ける、その間３当量の水素が消費され、最
後の１．５時間は吸収が起きない。濾過して触媒を除く
。Ｆ液は５ＣＣの容量の固体ＮａＨＣＯ３と攪拌して中
和し、Ｍｇ５Ｏ，ａで乾燥して濾過し、真空下濃縮して
表題生成物を油状物として得る（２２９，８０％〔アル
ファ：］Ｄ＋８．６３゜Ｃ＝　１．０２　（ＣＨＣ１３
）　；　ＲｆＯ，２（６：　１ヘキサン：酢酸エチル）
〕。もし望むなら表題生成物は単に蒸留するだけで微量
のｔＬｃ原点の物質が除は更に精製され（ｂ、ｐ、９０
−９４１０．７■）、しかも殆んど定量的に回収される
。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はＨであり； Ｑは式Ｃ（ＯＨ）Ｈ＿２またはＣＨ＿２ＮＨ＿２である
    か、あるいはＱおよびＯＲ＿１が互に結合すると次式の
    基を形成する； ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｚは（Ｃ＿９−Ｃ＿１＿４）フェニルアルキル、（Ｃ＿
    ９−Ｃ＿１＿４）フェノキシアルキル、（Ｃ＿９−Ｃ＿
    １＿４）フェニルアルコキシあるいは（Ｃ＿９−Ｃ＿１
    ＿４）フェニルアルコキシアルキルである） の化合物。 ２、Ｚが（Ｃ＿９−Ｃ＿１＿４）フェニルアルキルある
    いは（Ｃ＿９−Ｃ＿１＿４）フェニルアルコキシである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の絶対あるいは相対的立体化学構造式を持つ特許請求の
    範囲第２項記載の化合物。 ４、Ｚが（Ｃ＿９−Ｃ＿１＿４）フェニルアルコキシで
    ある特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５、ＱがＣＨ＿２ＯＨまたはＣＨ＿２ＮＨ＿２である特
    許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６、ＱがＣＨ＿２ＯＨである特許請求の範囲第５項記載
    の化合物。 ７、ＺがＯＣＨ（ＣＨ＿３）（ＣＨ＿２）＿３Ｃ＿６Ｈ
    ＿５である特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ８、Ｚが次式の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１＿３およびＲ＿１＿４の１つはＨであり他
    はＣＨ＿３である） である特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９、ＱがＣＨ＿２ＯＨであり、Ｒ＿１がＨである特許請
    求の範囲第８項記載の化合物。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の絶対あるいは相対的立体化学構造式を持つ特許請求の
    範囲第８項記載の化合物。 １１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の絶対あるいは相対的立体化学構造式を持つ特許請求の
    範囲第８項記載の化合物。 １２、医薬として適した担体および鎮痛効果のある量の
    式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中 Ｒ＿１はＨであり； Ｑは式Ｃ（ＯＨ）Ｈ＿２またはＣＨ＿ＮＨ＿２であるか
    、あるいはＱおよびＯＲ＿１が互に結合すると次式の基
    を形成する； ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｚは（Ｃ＿９−Ｃ＿１＿４）フェニルアルキル、（Ｃ＿
    ９−Ｃ＿１＿４）フェノキシアルキル、（Ｃ＿９−Ｃ＿
    １＿４）フェニルアルコキシあるいは（Ｃ＿９−Ｃ＿１
    ＿４）フェニルアルコキシアルキルである） の化合物からなる鎮痛用組成物。 １３、医薬として適した担体および悪心を予防するのに
    効果的な量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中 Ｒ＿１はＨであり； Ｑは式Ｃ（ＯＨ）Ｈ＿２またはＣＨ＿２ＮＨ＿２である
    か、あるいはＱおよびＯＲ＿１が互に結合すると次式の
    基を形成する； ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｚは（Ｃ＿９−Ｃ＿１＿４）フェニルアルキル、（Ｃ＿
    ９−Ｃ＿１＿４）フェノキシアルキル、（Ｃ＿９−Ｃ＿
    １＿４）フェニルアルコキシあるいは（Ｃ＿９−Ｃ＿１
    ＿４）フェニルアルコキシアルキルである） の化合物からなる悪心の予防および治療用組成物。
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