JPS599542B2 - 新規な３−アシルアミノ−４−ヒドロキシ−α−（アラルキルアミノメチル）ベンジルアルコ−ルの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（Ｉ） φ一ー゛ Ｂ−ＣＨ２−Ｎ−Ｅ−Ｒ２ （式中、Ａ及びＤは同一又は異なつて水素原子又はベン
ジル基を、Ｂは式＞Ｃ＝０で示される基又は式−ＣＨ−
ＯＨで示される基を、Ｅは分岐を有する低級アルキレン
基を、Ｒ１は置換されていてもよいアシル基を、Ｒ２は
１個乃至３個の低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級ア
ルコキシ基、アシルアミノ基で置換されているフエニル
基を意味する。

但しＡとＤが共に水素原子である時はＢは式〉Ｃ＝０で
示される基である。以下同様）で示される化合物を接触
還元することを特徴とする式（）で示される新規な３−
アシルアミノ−４−ヒドロキシ−α−（アラルキルアミ
ノメチル）ベンジルアルコール及びその酸加成塩の製法
に関する。

本発明目的物質（）は心筋に対してよりも呼吸器平滑筋
に対して相対的に大なる活性を有し、その作用はβ−ア
ドレナリン受容体を刺激して直接気管支拡張作用を示す
と考えられる新規有用な医薬である。本発明原料化合物
（１）に於てＲ１は置換基を有していてもよいアシル基
即ち置換基を有していてもよいアルカノイル又はアロイ
ル基であつて、具体的にはホルミル基、アセチル基、ベ
ンジルオキシアセチル基、プロピオニル基、３−ベンジ
ルオキシプロピオニル基、２−アミノプロピオニル基、
３−アセチルアミノプロピオニル基、ブチリル基、メチ
ルスルホニルアミノアセチル基、３・５−ジヒドロキシ
ベンゾイル基、エトキシカルボニル基であり、Ｒ，は１
個乃至３個の低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アル
コキシ基、アシルアミノ基で置換されているフエニル基
であるが、ここでいう低級アルコキシ基は、メチレンジ
オキシ基のような基も含むものである。

Ｅは分岐を有する低級アルキレン基であつて具体的には
例えばプロピレン基、１−メチルトリメチレン基、１−
エチルエチレン基、２−メチルトリメチレン基等が挙げ
られる。又Ａ及びＤは同一又は異なつて水素原子又はベ
ンジル基を意味しＢは式〉℃＝０で示される基又は〉Ｃ
Ｈ−０Ｈで示される基であつて化合物（１）としては例
えば３−ホルミルアミノ−４−ベンジルオキシ−α−〔
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−ヒドロキシ
フエニルエチル）アミノメチル〕ベンジルアルコール、
３アセチルアミノ−４−ベンジルオキシ−α−〔Ｎ−（
１−メチル−３−トリルプロピル）アミノメチル〕ベン
ジルアルコール、３−ベンジルオキシアセチルアミノ−
４−ヒドロキシ−α一〔Ｎーベンジル−Ｎ−（１−エチ
ル−２−クロルフエニルエチル）アミノメチル〕ベンジ
ルアルコール、３−プロピオニルアミノ−４−ベンジル
オキシ−α−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−メチル−３−
メトキシフエニルプロピル）アミノ〕アセトフエノン、
３−（３−ベンジルオキシプロピオニルアミノ）−４−
ベンジルオキシ−α−〔Ｎ−（１−メチル−２−アセチ
ルアミノフエニルエチル）アミノ〕アセトフエノン、３
−（２−アミノプロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシ
−α−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−３−トリル
プロピル）アミノ〕アセトフエノン、３−ブチリルアミ
ノ一４−ヒドロキシ−α−〔Ｎ−（２−メチル−３−エ
トキシフエニルプロピル）アミノ〕アセトフエノン、３
−ホルミルアミノ−４−ベンジルオキシ−α−〔Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−（１・１−ジメチル２−ｐ−ヒドロキシフ
エニルエチル）アミノメチル〕ベンジルアルコール、３
−アセチルアミノ４−ベンジルオキシ−α−〔Ｎ−ベン
ジル−Ｎ一（１−メチル−２−ジヒドロキシフエニルエ
チル）アミノメチル〕ベンジルアルコール、３−ホルミ
ルアミノ−４−ヒドロキシ−α−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（１−エチル−２−ｐ−ヒドロキシフエニルエチル）ア
ミノメチル〕ベンジルアルコール、３−ホルミルアミノ
−４−ベンジルオキシ−α一〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１
−メチル−３−ｐ−ヒドロキシフエニルプロピル）アミ
ノメチル〕ベンジルアルコール、３−ホルミルアミノ−
４ーベンジルオキシ−α−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１一
メチル一２−トリメトキシフエニルエチル）アミノメチ
ル〕ベンジルアルコール、３−ホルミルアミノ−４−ベ
ンジルオキシ−α一〔Ｎ−ベンジル一Ｎ−（１−メチル
−２−ｐ−アセチルアミノフエニルエチル）アミノメチ
ル〕ベンジルアルコール、３−ベンジルオキシアセチル
アミノ−４−ヒドロキシ−α−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（
１−メチル−２−ｐ−メトキシフエニルエチル）アミノ
〕アセトフエノン、３−β−アセチルプロピオニルアミ
ノ−４−ヒドロキシ−α−〔Ｎ−ベンジル一Ｎ−（１−
メチル−２−ｐ−エトキシフエニルエチル）アミノメチ
ル〕ベンジルアルコール等が挙 （げられる。本発明方
法を実施するには化合物（１）又はその塩を水又はメタ
ノール、エタノール、酢酸エチル等の有機溶媒中で常法
によりパラジウム、白金等の触媒の存在下に常温乃至加
温下、常圧又は加 １圧下で接触還元させればよい。

なお原料化合物（１）のＲ１基がベンジルオキシアセチ
ル基、３−ベンジルオキシプロピオニル基等のベンジル
オキシ基で置換されたアシル基である場合には、これら
の基は脱離されてヒドロキ シシアセチル基、３−ヒド
ロキシプロピオニル基等のヒドロキシ基で置換されたア
シル基となる。

こうして得られた本発明目的物質（）の単離、精製は通
常の化学操作によつて行なわれる。なお式（１）で示さ
れる本発明出発物質及び式 ！（）で示される本発明目
的物質中２個の不整炭素原子を有するものは立体配置の
相違により２つの立体異性体（ラセミ体）を有する。そ
してこれらの立体異性体は例えば溶媒を使つて再結晶す
る等の化学的、物理的性質の差を利用して分割できる。

これらの立体異性体を区別するために本願明細書におい
てｌま一方に〔Ａ〕、他方に〔Ｂ〕という記号を化合物
名の後につけて表わす。これら、出発物〔Ａ〕、出発物
〔Ｂ〕あるい｝ま目的物〔Ａ〕、目的物〔Ｂ〕｝ま光学
分割することにより、各々、そのｄ一体とｌ一体に分割
することができる。平面式で表わした式（１）及び式（
）はそれらの立体異ｌ体のすべてを表わすものである。

このような光学分割｝ま出発物について行なつてもよい
し、目的物について行なつてもよい。本発明の実施に際
して、出発物〔Ａ〕を用いれば目的物〔Ａ〕が、出発物
〔Ｂ〕を用いた時は目的物〔Ｂ〕が、出発物〔Ａ〕及び
〔Ｂ〕の混合物を用いた時に｝ま目的物〔Ａ〕及び〔Ｂ
〕の混合物が得られ、本反応によつて化合物の立体配位
は変更しない。本発明目的物（）｝ま常法により、塩酸
、臭化水素酸等の鉱酸及び酢酸、マレイン酸、フマール
２等の有機酸の酸加成塩とすることができる。

なお本発明原料化合物（）１ま新規物であつて１えば参
考例のようにして製造される。≧考例 １ ） ４−ベンジルオキシ−３−ニトロアセトフエノン５
．４７をクロロホルム６０ｍ１に溶解した後、臭素３．
２７とクロロホルム５ｍ１との混液をかきまぜながら滴
下し３０分間かきまぜる。

反応液を減圧濃縮して得られる結晶性残留物をベンゼン
２０ｍ１で洗つた後乾燥して４−ベンジルオキシ−３−
ニトロ−α−プロムアセトフエノン５．５７を得る。融
点１３５〜１３６℃ ）） ４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−α−ブロムア
セトフェノン４．６７とＮ−ベンジル−Ｎ一（１−メチ
ル−２−ｐ−ヒドロキシフエニルエテル）アミン６．４
７とをメチルエチルケトン５０ｍ１と共に７０〜８０℃
で３０分間加温する。

冷後析出する沈殿を沢去した後減圧濃縮して得られる残
留物にエタノールを加えると結晶化する。結晶を沢取し
、エタノールより再結晶して４−ベンジルオキシ−３−
ニトロ−α−〔Ｎベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−ｐ
−ヒドロキシフエニルエチル）アミノ〕アセトフエノン
５．５ｙを得る。融点８４〜８５℃ ｃ） ４−ベンジルオキシ一３−ニトロ−α−〔Ｎベン
ジル−Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−ヒドロキシフエニル
エチル）アミノ〕アセトフエノン４．５７をエタノール
１００ｍ１に懸濁し水素化ホウ素ナトリウム０．５７を
加え、室温で１夜かきまぜる。

反応液からエタノールを減圧留去し、水を加えた後ベン
ゼンで抽出する。抽出液を水洗後無水硫酸マグネシウム
で乾燥し次いで減圧濃縮して４−ベンジルオキシ−３−
ニトロ−α−しＮ−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−
ｐーヒドロキシフエニルエチル）アミノメチル〕ベンジ
ルアルコールの帯黄色結晶性粉末４．４７を得る。（ｄ
） ４−ベンジルオキシ一３−ニトロ−α−〔Ｎーベン
ジル一Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−ヒドロキシフエニル
エチル）アミノメチル〕ベンジルアルコール４．３ｙを
６０％酢酸水溶液４０ｍ１に溶解した後、鉄粉１．５７
を加え３０分間加熱還流する。

反応液から不溶物を沢去した後、減圧濃縮して得られる
残留物に１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えた後ベンゼ
ンで抽出する。抽出液を水洗し無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後減圧濃縮して３−アミノ−４−ベンジルオキ
シ−α−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−
ヒドロキシフエニルエチル）アミノメチル〕ベンジルア
ルコールの帯褐色結晶性粉末３．７Ｖを得る。（ｅ）
３−アミノ−４−ベンジルオキシ−α一〔Ｎ一ベンジル
一Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−ヒドロキシフエニルエチ
ル）アミノメチル〕ベンジルアルコール３．３７を無水
酢酸−ギ酸混液（容量比５：３）１０ｍ１に溶解し室温
で一夜放置後減圧濃縮する。

残留物をメタノール５０ｍ１に溶解し水３ｍ１，炭酸ナ
トリウム３ｔを加え室温で１時間かきまぜる。一減圧下
メタノールを留去し残留物を酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗し次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒
を留去して４−ベンジルオキシ一３−ホルミルアミノ−
α−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−ヒド
ロキシフエニルエチル）アミノメチル〕ベンジルアルコ
ールの微帯褐色粉末３．４ｔを得る。上記微帯褐色粉末
２．５ｔをベンゼン３０ｍ１に溶解し、一夜室温に放置
すると結晶が析出する。結晶と溶液とに分け、結晶を酢
酸エチル−ベンゼンより再結晶して融点１３５〜１３７
℃を示す白色結晶１．２ｆを得る。核磁気共鳴スペクト
ルδ：４．５０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、水酸基の付け根のＨ
）、３。

４６、３，８７ｐｐｍ（ＡＢパターン一Ｑｌ２Ｈｌ〉Ｎ
−ＣＨ，−Ｃ６Ｈ５）このものを４−ベンジルオキシ−
３−ホルミルアミノ−α一〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−
メチル−２−ｐ−ヒドロキシフエニルエチル）アミノメ
チル〕ベンジルアルコール〔Ａ〕と称する。

溶液部分より溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイ一に付し、ベンゼン一酢酸エ
チル混液（容量比１０：２）で溶出し白色結晶性粉末０
．８ｆを得る。核磁気スベクトルδ：４．３４ｐｐｍ（
ＭｌｌＨ，水酸基の付け根のＨ）３．７６ｐｐｍ（Ｓｌ
２Ｈｌ〉Ｎ−ＣＨ２一Ｃ６Ｈ５）このものを４−ベンジ
ルオキシ−３−ホルミルアミノ−α一〔Ｎ−ベンジル一
Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−ヒドロキシフエニルエチル
）アミノメチル〕ベンジルアルコール〔Ｂ〕と称する。

実施例 １ 参考例１で得た４−ベンジルオキシ−３−ホルミルアミ
ノ−α一〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−
ヒドロキシフエニルエチル）アミノメチル〕ベンジルア
ルコール〔Ａ〕１．１Ｖをエタノール２０Ｔｎ１に懸濁
し、１０％パラジウム炭素０。

１Ｖを加え常温常圧で水素１０５ｍ１を吸収するまで接
触還元する。

触媒を沢去した後減圧濃縮して３−ホルミルアミノ−４
−ヒドロキシ−α一〔〔Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−ヒ
ドロキシフエニルエチル）アミノメチル〕ベンジルアル
コール〔Ａ〕の白色結晶性粉末０．７ｔを得る。本品０
．３４７及びフマール酸０．０６ｔを９５％エタノール
に溶解し放置すると結晶が析出する。

結晶を沢取し３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシ−α
−〔Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−ヒドロキシフエニルエ
チル）アミノメチル〕ベンジルアルコール〔Ａ〕１／２
フマール酸塩０．３５？を得る。融点１５１．８〜１５
３℃（分解）元素分析値（Ｃ２ＯＨ２４Ｎ２Ｏ６として
）実施例 ２参考例１で得た４−ベンジルオキシ−３−
ホルミルアミノ−ｉ−〔Ｎ−ベンジル一Ｎ−（１−メチ
ル−２−ｐ−ヒドロキシフエニルエチル）アミノメチル
〕ベンジルアルコール〔Ｂ〕１．０ｔをエタノール１０
ｍ１に溶解し、１０％バラジウム炭素０．１ｔを加え常
温常圧で水素９５ｍ１を吸収するまで接触還元する。

触媒をｆ去した後減圧濃縮して３−ホルミルアミノ−４
−ヒドロキシ−α−〔Ｎ一（１−メチル−２−ｐ−ヒド
ロキシフエニルエチル）アミノメチル〕ベンジルアルコ
ール〔Ｂ〕の微帯褐色の粉末０．６５７を得る。本品０
．３４７及びフマール酸０．０６ｙ・を９５％エタノー
ルに溶解し放置すると白色結晶が析出する。

結晶を沢取し３−ホルミルアミノ−４−ヒトロキシ一α
−〔Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−ヒドロキシフエニルエ
チル）アミノメチル〕ベンジルアルコール〔Ｂ〕１／２
フマール酸塩０．３５７を得る。融点１５４．１〜１５
５℃（分解） 元素分析値（Ｃ２ＯＨ２４Ｎ２Ｏ６として）参考例 ２
（ａ）参考例１で得た４−ベンジルオキシ−３−ホルミ
ルアミノ−α一〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１一メチル一２
−ｐ−ヒドロキシフエニルエチル）アミノメチル］ベン
ジルアルコール〔Ａ〕１６．０７をメタノール２００ｍ
１に溶解し、４．８Ｎ塩酸３０ｍ１を加え、１時間３０
分加熱還流する。

反応後、冷却し水酸化カリウム１０７と水５０ｍ１を加
え１時間かきまぜる。溶媒を減圧留去しベンゼンで抽出
する。抽出液を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮して３−アミノ−４−ベンジルオキシ−α−〔
Ｎベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−ヒドロキシフ
エニルエチル）アミノメチル〕ベンジルアルコール〔Ａ
〕の結晶性粉末１４．５７を得る。（ｂ） ３−アミノ
−４−ベンジルオキシ−α−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１
−メチル−２−ｐ−ヒドロキシフエニルエチル）アミノ
メチル〕ベンジルアルコール〔Ａ〕４．０ｙを無水酢酸
２０ｍ１に溶解し６５〜８０℃で１時間３０分加熱後減
圧濃縮する。残留物をメタノール１５ｍ１と水酸化カリ
ウム２．０７との混液中に溶解し、室温で１時間かきま
ぜる。減圧下メタノールを留去し残留物に水を加えベン
ゼンで抽出する。

抽出液を水洗し次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶
媒を留去して４−ベンジルオキシ−３−アセチルアミノ
−α〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−ｐヒドロ
キシフエニルエチル）アミノメチル〕ベンジルアルコー
ル〔Ａ〕の結晶性粉末３．８７を得る。本品２．０７を
エタノール２０ｍ１より再結晶すると結晶１．６ｙが析
出する。融点１４１〜１４３℃ 元素分析値（Ｃ３３Ｈ３６Ｎ２Ｏ４として）参考例 ３
参考例２（ａ）で得た３−アミノ−４−ベンジルオキシ
−α−〔Ｎ−ベンジル一Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−ヒ
ドロキシフエニルエチル）アミノメチル〕ベンジルアル
コール〔Ａ〕２７を無水ピリジン２０ｍ１に溶解し、−
２０〜−３０℃に冷却する。

ベンジルオキシアセチルクロライド２．２８（ｉ！をト
ルエン５ｍ１に溶解した溶液を上記ピリジン溶液に滴下
し、かきまぜながら、徐々に室温にもどす。一夜かきま
ぜた後、溶媒を減圧留去し、ベンゼン５０ｍ１１．水５
０ｍ１を加え抽出する。ベンゼン溶液を３回水洗した後
、ベンゼンを減圧留去し、赤色油状物質を得る。このも
のを、エタノール５０ｄに溶解し水５ｍ１１４Ｎ水酸化
ナトリウム１０ｍ１を加え、２時間かきまぜる。１Ｎ塩
酸を加えＰＨ３にした後、過剰の炭酸ナトリウムを加え
る。

エタノールを減圧留去し、ベンゼン５０ｍ１で抽出する
。３回水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮する
と、黄色油状物質が得られるのでこのものを、６５ｍ１
のシリカゲルを用いカラムクロマトグラフイ一に付す。

ベンゼンリアセトン（容量比９：１）混液で溶出し、溶
離液を減圧濃縮すると３−ベンジルオキシアセチルアミ
ノ一４−ベンジルオキシα−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１
−メチル−２一ｐ−ヒドロキシフエニルエチル）アミノ
メチル〕ベンジルアルコール〔Ａ〕１．２７を得る。Ｎ
．Ｍ．Ｒ（ＣＤＣｌ３） １．００ｐｐｍ（ｄ、３Ｈ
，〉ＣＨ−ＣＨ３）′ ４．０８ｐｐｍ（Ｓ，２Ｈｌ−ＣＣＨ２Ｏ−）参考例
４参考例２（ａ）で得た３−アミノ−４−ベンジルオキ
シ−α一〔Ｎ−ベンジル一Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−
ヒドロキシフエニルエチル）アミノメチル〕−ベンジル
アルコール〔Ａ］モノ塩酸塩４７とＮ−アセチル−β−
アラニン３．５７を無水ピリジン３０ｍ１に溶解し、氷
冷下にシンクロヘキシルカルボジイミド５．５７を加え
一夜かきまぜる。

生じた沈澱を沢別した後、減圧濃縮しメチルアルコール
３０ｍ１を加え溶解する。４Ｎ一水酸化ナトリウム１０
ｍ１を加え、３時間かきまぜ１Ｎ塩酸を加え、ＰＨ３に
した後、過剰のＮａ２ｃＯ３を加えて３０分間かきまぜ
る。

減圧濃縮した後、５０ｍ１のクロロホルムで抽出し３回
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾腺し減圧濃縮すると
、黄色油状物質４ｆを得る。このものを７５ｍ１のシリ
カゲルを用いカラムクロマトグラフイ一に付す。更にシ
リカゲル３５ｍ１を用いカラムクロマトグラフイ一に付
し、８００〜のカルメラ状の３−（Ｎ−アセチル−β−
アラニル）アミノ−４−ベンジルオキシ−α一〔Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−ヒドロキシフエニ
ルエチル）−アミノメチル］ベンジルアルコール〔Ａ］
の純品を得る。なお、展開溶媒は、酢酸エチルリベンゼ
ンリメタノール（容量比４：２：１）を用いた。

元素分析値（Ｃ３６Ｈ４ｌＮ３Ｏ５として）参考例 ５
（ａ） ４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−α−プロム
アセトフエノン４．１１とＮ−ベンジル−Ｎ−（１−メ
チル−２−ｐ−アセチルアミノフエニルエチル）−アミ
ン６．６Ｖとをメチルエチルケトン４１ｍ１と共に６５
〜８０℃で１時間加温する。

冷却後、析出する沈澱を沢過した後、沢液を減圧濃縮し
て得られる残留物をエタノール４０ｍ１で５０℃以下で
溶解し、室温で放置すると結晶化する。これを沢取して
４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−α一〔Ｎ−ベンジル
−Ｎ一（１−メチル−２−ｐ−アセチルアミノフエニル
エチル）アミノ〕アセトフエノン３．７７を得る。（ｂ
） ４−ベンジルオキシ一３−ニトロ−α一〔Ｎ−ベン
ジル一Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−アセチルアミノフエ
ニルエチル）アミノ〕アセトフエノン２．７ｔをメタノ
ール３０ｍ１に懸濁し氷冷下水素化ホウ素ナトリウム０
２６Ｖを加え、１時間かきまぜる。

反応液に水を加えメタノールを減圧留去した後、ベンゼ
ンで抽出する。抽出液を水洗後無水硫酸マグネシウムで
乾燥し次いで減圧濃縮して４−ベンジルオキシ−３−ニ
トローα一〔Ｎ−ベンジル一Ｎ−（１−メチル−２−ｐ
−アセチルアミノフエニルエチル）アミノメチル〕ベン
ジルアルコールの帯黄色結晶性粉末２．６７を得る。ｃ
） ４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−α一〔Ｎーベン
ジル一Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−アセチルアミノフエ
ニルエチル）アミノメチル〕ベンジルアルコール１．３
ｔをメタノール２０ｍ１に溶解した後、鉄粉０．７７、
４．８Ｎ塩酸０。

６ｍ１１水３ｍｅを加え２時間３０分加熱還流する。

反応液から不溶物を沢去した後炭酸ナトリウム０．８７
を加え２時間かきまぜる。反応液に水を加え、メタノー
ルを減圧留去した後ベンゼンで抽出する。抽出液を水洗
し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して３
−アミノ−４−ベンジルオキシ−α−〔Ｎ−ベンジル−
Ｎ−（１ーメチル−２−ｐ−アセチルアミノフエニルエ
チル）アミノメチル〕ベンジルアルコールの結晶性粉末
１．１７を得る。ｄ） ３−アミノ−４−ベンジルオキ
シ一α一〔Ｎ一ベンジル一Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−
アセチルアミノフエニルエチル）アミノメチル〕ベンジ
ルアルコール１．０７を無水酢酸一蟻酸混液（容量比５
：３）６ｍ１に溶解し室温で一夜放置後減圧濃縮する。

残留物をメタノール１０ｍ１、水２ｍ１に溶解し、水酸
化カリウム０．５Ｖを加え室温で１時間かきまぜる。減
圧下メタノールを留去し、残留物に水を加えベンゼンで
抽出する。次いで抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を留去して４−ベンジルオキシ−３−ホ
ルミルアミノ−α一〔Ｎ−ベンジル−Ｎ一（１−メチル
−２−ｐ−アセチルアミノフエニルエチル）アミノメチ
ル〕ベンジルアルコールの結晶性粉末０．９ｔを得る。
Ｎ．Ｍ．Ｒスベクトル（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４ｐｐ
ｍ（Ｓ，３Ｈｓｐ−アセチルアミノのメチル基のＨ）、
８．３８ｐｐｍ（Ｓ，ｌＨ，ホルミル基のＨ）、４。

４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、水酸基の付け根のメチン基のＨ）
以下参考例と同様に操作して 【． ４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−α−ブロムア
セトフェノン２．７７とＮ−ベンジル一Ｎ一〔１−メチ
ル−２−（３・４・５−トリメトキシフエニル）エチル
〕アミン４．８ｙとを出発原料として４−ベンジルオキ
シ−３−ホルミルアミノ−α一〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛
１−メチル−２−（３・４・５−トリメトキシフエニル
）エチル｝アミノメチル〕ベンジルアルコールの結晶性
粉末１。

２７を得る。

Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（ＣＤＣｌ３）δ：３．６、３
．７ｐｐｍ（９Ｈ，３・４・５−トリメトキシの ３メ
チル基のＨ）、８。

３６ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ，ホルミル基のＨ）、４．４６ｐ
ｐｍ（ＭｌｌＨｌ水酸基の付け根のメチン基のＨ）Ｂ．
４−ベンジルオキシ一３−ニトロ−α−プロムアセトフ
エノン１０．４７とＮ−ベンジル−Ｎ１１一（１−メチ
ル−３−ｐ−ヒドロキシフエニルプロピル）アミン１５
．２７とを出発原料として４−ベンジルオキシ一３−ホ
ルミルアミノ−α−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−メチル
−３−ｐーヒドロキシフエニルプロピル）アミノメチル
〕１ベンジルアルコール５，９ｙを得る。

Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（ＣＤＣｌ３）δ：１．７６ｐ
ｐｍ（Ｍｌ２Ｈｌ３−ｐ−ヒドロキシフエニルプロピル
基の２位のメチレンのＨ）、８．３８ｐｐｍ（Ｓ，ｌＨ
，ホルミル基のＨ）、４．５６ｐｐｍ（ＭｌｌＨ，水酸
基の付け根のメチン基のＨ）Ｃ．４−ベンジルオキシ−
３−ニトロ−α−ブロモアセトフェノン６，７５７とＮ
−ベンジル一Ｎ一ｐ−トリルイソプロピルアミン９．２
７より、３−ホルミルアミノ−４−ベンジルオキシ−α
一〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−トリル
エチル）アミノメチル〕ベンジルアルコール３．７ｙを
同様の操作により得た。

本品はＮ．Ｍ．Ｒ．スペク・トルにより同定した。

Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３） ２．３０ｐｐｍ（ｓ、３
Ｈ、５．０２ｐｐｍ（Ｓ，２Ｈ，−０ＣＨ２−）Ｄ．４
−ベンジルオキシ−３−ニトロ−α−プロモアセトフエ
トン７．５５７とＮ−ベンジル−Ｎ−（１−エチル−２
−ｐ−メトキシフエニルエチル）アミン１１。６７とよ
り３−ホルミルアミノ−４−ベンジルオキシ−α−〔Ｎ
−ベンジル一Ｎ−（１−エチル−２−ｐ−メトキシフエ
ニルエチル）アミノメチル〕ベンジルアルコール１．５
７を同様の操作により得た。

元素分析値（Ｃ３４Ｈ３８Ｎ２Ｏ４として）；考例 ６
） ４−ベンジルオキシ一３−ニトロ−α−ブロモアセ
トフェノン９．４ｙとＮ−ベンジル−Ｎ一（１−メチル
−２−ｐ−メトキシフエニル）アミン１３，７７とをメ
チルエチルケトン５０ワと共に７０〜８『Ｃで１時間加
温する。

冷後、析出する沈澱をｆ去した後、減圧濃縮して得られ
る残留物にエタノールを加えると結晶化する。結晶を沢
取しエタノールより再結晶して、４ーベンジルオキシ−
３−ニトロ−α一〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−
２−ｐ−メトキシフエニルエチル）アミノ〕アセトフエ
ノン１２．８ｙを得る。融点１００〜１０２℃ ｂ） ４−ベンジルオキシ一３−ニトロ−α−〔Ｎベン
ジル−Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−メトキシフエニルエ
チル）アミノ］アセトフエノン１２．８Ｖをエタノール
２００ｍ１に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム１．８Ｖ
を加え一夜かきまぜる。

反応液からエタノールを減圧留去し水を加えた後、ベン
ゼンで抽出する。抽出液を水洗後無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、次いで減圧濃縮して黄色油状の４−ベンジル
オキシ−３−ニトロ−α−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−
メチル２−ｐ−メトキシフエニルエチル）アミノメチル
〕ベンジルアルコール１０，７７を得る。（ｃ） ４−
ベンジルオキシ−３−ニトロ−α−〔Ｎ一ベンジル一Ｎ
−（１−メチル−２−メトキシフエニルエチル）アミノ
メチル〕ベンジルアルコール１０．７７をメタノール７
０ｍ１に溶解した後、２．２Ｎ塩酸水溶液１５ｍ１１水
１０ｍ１及び鉄粉５．４７を加え１時間加熱還流する。
反応液から不溶物をｆ去した後、減圧濃縮して得られた
残留物にベンゼン５０ｍ１１水１０ｍ１１炭酸ナトリウ
ム１０７を加え、ベンゼンで抽出する。抽出液を水洗し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、黄
色カルメラ状の３−アミノ−４−ベンジルオキシ−α−
〔Ｎ−ベンジルーＮ−（１−メチル−２−ｐ−メトキシ
フエニルエチル）アミノメチル〕ベンジルアルコール８
。８７を得る。

（ｄ） ３−アミノ−４−ベンジルオキシ一α一〔Ｎ−
ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−メトキシフエニ
ルエチル）アミノメチル〕ベンジルアルコール５．５ｙ
を無水酢酸一蟻酸混液（容量比５：３）２０ｍ１に溶解
し、室温で一夜放置後減圧濃縮する。

残留物にメタノール５０ｍ１、水３ｍ１、炭酸ナトリウ
ム３．５７を加え室温で２時間かきまぜる。減圧下メタ
ノールを留去し、残留物をベンゼンで抽出する。抽出液
を水洗し次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留
去して４−ベンジルオキシ−３−ホルミルアミノα一〔
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２一ｐ−メトキシフ
エニルエチル）アミノメチル〕ベンジルアルコールの結
晶性粉末５．１７を得る。本品４．９７をメタノール２
０ｍ１に溶解しフマール酸１７を加え減圧濃縮する。残
留物を酢酸エチル８０ｍ１に溶解し一夜放置すると結晶
が析出する。結晶を沢取しイソプロパノールから再結晶
して融点１７３℃を示す４−ベンジルオキシ−３−ホル
ミルアミノ−α−〔Ｎ−ベンジル一Ｎ−（１−メチル−
２−ｐ−メトキシフエニルエチル）アミノメチル〕ベン
ジルアルコール・１フマニル酸塩の白色結晶３．２７を
得る。本品３ｔを９０％メタノール３０ｍ１に懸濁し炭
酸ナトリウム１．５７を加え３０分間かきまぜたのち減
圧濃縮する。残留物に水１０ｍ１を加えベンゼン３０ｍ
１で抽出する。抽出液を水洗後無水硫酸マグネシウムで
乾燥後減圧濃縮して白色粉末２．３ｙを得る。Ｎ．Ｍ．
Ｒ．スベクトル（ＣＤＣｌ３）δ：４．５２ｐｐｍ（ｍ
、１Ｈ１水酸基の付け根のメチン基のＨ）３．４８、３
．８７ｐｐｍ（ＡＢｔｙｐｅｑｕａｒｔｅｔｌ２Ｈｌ〉
Ｎ−Ｃ馬−Ｃ６Ｈ５）このものを４−ベンジルオキシ一
３−ホルミ Ｊルアミノ一α−〔Ｎ−ベンジル一Ｎ−（
１−メチル−２−ｐ−メトキシフエニルエチル）アミノ
メチル］ベンジルアルコール〔Ａ〕と称する。

溶液部分より溶媒を留去して得られる残留物をメタノー
ル３０ｍ１に溶解し、水３ｍ１１炭酸ナト ４リウム１
．５７を加え３０分間かきまぜた後減圧濃縮する。残留
物に水１０ｍ１を加えベンゼンで抽出する。抽出液を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去して４
−ベンジルオキシ−３−ホルミルアミノ−α−〔Ｎ−ベ
ンジルーＮ−（１−メチル−２−ｐ−メトキシフエニル
エチル）アミノメチル〕ベンジルアルコールの帯微褐色
粉末２．３７を得る。本品をシリカゲルカラムクロマト
グラフイ一に付し、ベンゼンー酢酸エチル（容量比１０
：１）で溶出し、溶離液を減圧濃縮して白色粉末１．２
ｔを得る。Ｎ．Ｍ．Ｒ．スベクトル（ＣＤＣｌ３）δ：
４，４０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、水酸基の付け根のメチン基
のＨ）３、７３ｐｐｍ（Ｓｌ２Ｈｌ〉Ｎ−ＣＨ２−Ｃ６
Ｈ５）このものを４−ベンジルオキシ−３−ホルミルア
ミノ−α一〔Ｎ−ベンジル一Ｎ−（１−メチル−２−ｐ
−メトキシフエニルエチル）アミノメチル〕ベンジルア
ルコール〔Ｂ〕と称する。

参考例 ７ａ） ４−ベンジルオキシ〜３−アセチルア
ミノ−α−プロムアセトフエノン２．７ｙとＮ−ベンジ
ル一Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−ヒドロキシフエニルエ
チル）アミン４．０７とをメチルエチルケトン８０ｍ１
と共に室温で４時間かきまぜる。

析出する沈澱を沢去した後減圧濃縮して得られる残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイ一に付し、ベンゼ
ン一酢酸エチル混液（容量比１０：２）で溶出し４−ベ
ンジルオキシ−３ーアセチルアミノ−α−〔Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−ヒドロキシフエニルエ
チル）アミノ〕アセトフエノンの帯黄色結晶性粉末２．
２７を得る。）） ４−ベンジルオキシ−３−アセチル
アミノ−α−〔Ｎ−ベンジル一Ｎ−（１−メチル−２−
ｐ−ヒドロキシフエニルエチル）アミノ〕アセトフエノ
ン０．９７をエタノール１８ｍ１に溶解し、１０％パラ
ジウム炭素０．１ｙを加え常温常圧で水素７８ｍ１を吸
収するまで接触還元する。

触媒をｆ去した後減圧濃縮して得られる残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイ一に付し、酢酸エチルーベ
ンゼンーメタノール混液（容量比４：２：１）で溶出し
３−アセチルアミノ−４一ヒドロキシ一α一〔Ｎ−（１
−メチル−２一ｐ−ヒドロキシフエニルエチル）アミノ
］アセトフエノンの帯黄色結晶性粉末０．５７を得る。
Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトルδ：２，１２ｐｐｍ（Ｓｌ３Ｈ
ｌ３−アセチルアミノ基のメチル基のＨ）、０．９８ｐ
ｐｍ（Ｄｌ３Ｈｌｌ−メチル基のＨ）、４．１０ｐｐｍ
（２Ｈ，カルボニル基とアミンにはさまれたメチレン基
のＨ）実施例 ３ 参考例２で得た４−ベンジルオキシ−３−アセチルアミ
ノ−α一〔Ｎ−ベンジル一Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−
ヒドロキシフエニルエチル）アミノメチル〕ベンジルア
ルコール〔Ａ〕１．２７をエタノール１２ｍ１に溶解し
、１０％パラジウム炭素０．２ｔを加え常温常圧で水素
１１０ｍ１を吸収するまで接触還元する。

触媒を沢去した後減圧濃縮して３−アセチルアミノ−４
−ヒドロキシ−α一〔Ｎ−（１−メチル−２−Ｐ−ヒド
ロキシフエニルエチル）アミノメチル〕ベンジルアルコ
ール〔Ａ〕の結晶性粉末０．７５７を得る。元素分析値
（Ｃｌ９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４として）実施例 ４参考例３で
得た３−ベンジルオキシアセチルアミノ−４−ベンジル
オキシ−α一〔Ｎ−ベンジルＮ−（１−メチル−２−ｐ
−ヒドロキシフエニルエチル）アミノメチル〕ベンジル
アルコール〔Ａ〕１．２７をエタノール５０ｍ１に溶解
し、０．５ｔの１０％パラジウム炭素を加え、常温、常
圧で水素１３７ｍ１を吸収する迄接触還元する。

触媒を沢去した後減圧濃縮すると、白色のカルメラ状の
３−ヒドロキシアセチルアミノ−４−ヒドロキシα−〔
Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−ヒドロキシフエニルエチル
）アミノメチル〕ベンジルアルコール〔Ａ′１０．８ｙ
が得られる。Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ６−ＤＭＳＯ） ０．９
０ｐｐｍ（Ｄｌ３Ｈｌ〉ＣＨ−ＣＨ３）３．９８ｐｐｍ
（Ｓｌ２Ｈｌ−ＣＣＨ２Ｏ−）４．５０ｐｐｍ（Ｍｌｌ
Ｈｌ〉Ｃ旦−０Ｈ）実施例 ５参考例４で得た３−（Ｎ
−アセチル−β−アラニル）アミノ−４−ベンジルオキ
シ一α−〔Ｎベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−Ｐ−ヒ
ドロキシフエニルエチル）アミノメチル〕−ベンジルア
ルコール〔Ａ〕８００Ｔｎ９をメタノール３０ｍ１に溶
解し１０％パラジウム炭素５０Ｔｆ１９を加えて接触還
元する。

常温、常圧で、水素６５ｍ１を吸収した後、触媒を沢去
し減圧濃縮すると白色カルメラ状の３一（Ｎ−アセチル
−β−アラニル）アミノ−４一ヒドロキシ一α−〔Ｎ−
（１−メチル−２−ｐ−ヒドロキシフエニルエチル）ア
ミノメチル〕ベンジルアルコール〔Ａ〕４７０Ｔ！１９
を得る。Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ６−ＤＭＳＯ） ０．９０ｐ
ｐｍ（ｄ、３Ｈ１〉ＣＨ−Ｃぼ）１．８０ｐｐｍ（Ｓｌ
３Ｈ、−ＣＯＣぼ）４．４５ｐｐｍ（ＭｌｌＨｌ〉Ｃ旦
０Ｈ）実施例 ６ 参考例５で得た４−ベンジルオキシ一３−ホルミルアミ
ノ−α−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−
アセチルアミノフエニルエチル）アミノメチル〕ベンジ
ルアルコール０．７１をエタノール７ｍｌに溶解し、１
０％パラジウム炭素０．１５７を加え、常温常圧で水素
６１ｍ１を吸収するまで接触還元する。

触媒を沢去した後減圧濃縮して３−ホルミルアミノ−４
−ヒドロキシ−α一〔Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−アセ
チルアミノフエニルエチル）アミノメチル〕ベンジルア
ルコールの結晶性粉末０．３４７を得る。Ｎ．Ｍ．Ｒ．
スペクトル（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．０４ｐｐｍ（Ｓ
ｌ３Ｈ，．ｐ−アセチルアミノ基のメチル基のＨ）、８
．３０ｐｐｍ（ＳｌｌＨｌホルミル基のＨ）、４．４８
ＰＰｍ（ＴｌｌＨｌ水酸基の付け根のメチン基のＨ）実
施例 ７ 参考例５で得た４−ベンジルオキシ−３−ホルミルアミ
ノ−α−〔Ｎ−ベンジル一Ｎ−｛１−メチル−２−（３
・４・５−トリメトキシフエニル）エチル｝アミノメチ
ル〕ベンジルアルコール１．２１をエタノール１２ｍ１
に溶解し、１０％パラジウム炭素０．２７を加え常温、
常圧で水素１１０ｍ１を吸収するまで接触還元する。

触媒を沢去した後減圧濃縮して３−ホルミルアミノ−４
−ヒドロキシ−α−〔Ｎ−｛１−メチル−２−（３・４
・５−トリメトキシフエニル）エチル｝アミノメチル〕
ベンジルアルコールの結晶性粉末０．７Ｖを得る。元素
分析値（Ｃ２ｌＨ２８Ｎ２Ｏ６として）実施例 ８参考
例５で得た４−ベンジルオキシ−３−ホルミルアミノ−
α−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−３−ｐ−ヒド
ロキシフエニルプロピル）アミノメチル〕ベンジルアル
コール２．２ｔをエタノール４０ｍ１に溶解し、１０％
パラジウム炭素０．３７を加え常温常圧で水素１９５ｍ
１を吸収するまで接触還元する。

触媒を沢去した後減圧濃縮して３ーホルミルアミノ−４
−ヒドロキシ−α−〔Ｎ−（１−メチル−３−ｐ−ヒド
ロキシフエニルプロピル）アミノメチル〕ベンジルアル
コールの結晶性粉末１．３ｙを得る。本品０．６０ｔ及
びフマール酸０．１０２７を９５％エタノールに溶解し
放置すると白色結晶が析出する。結晶を沢取し３−ホル
ミルアミノ−４−ヒドロキシ−α一〔Ｎ−（１−メチル
−３−ｐ−ヒドロキシフエニルプロピル）アミノメチル
〕ベンジルアルコール・１／２フマール酸１水和物０．
５５ｙを得る。元素分析値（Ｃ２ｌＨ２８Ｎ２Ｏ，とし
て）実施例 ９参考例５で得た３−ホルミルアミノ−４
−ベンジルオキシ−α一〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−メ
チル−２−ｐ−トリルエチル）アミノメチル〕ベンジル
アルコール１．６２７をエタノール５０ｄに溶解し１０
％パラジウム炭素０．３ｙで常温常圧にて水素１５４ｍ
１を吸収するまで接触還元する。

触媒を沢去したエタノール溶液に水８ｍ１１フマール酸
１８６１ｎ９を加え溶解した後減圧下に溶媒を除去する
。エタノールを加えて溶解し、ベンゼンを白濁する迄加
え、冷蔵庫に放置すると、白色結晶５５０ｍ９が得られ
る。エタノール・ベンゼンにより再沈澱すると、３−ホ
ルミルアミノ−４−ヒドロキシ−α−〔Ｎ−（１−メチ
ル−２−ｐ−トリルエチル）アミノメチル〕ベンジルア
ルコール１／２フマール酸１／２水和物が得られる。融
点１３２〜１３３℃（分解）元素分析値（Ｃ２ｌＨ２６
Ｎ２Ｏ５・１／２Ｈ２０として〕Ｃ（％） Ｈ（％）
Ｎ（％）参考例５で得た３−ホルミルアミノ−４−ベン
ジルオキシ一α−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−エチル−
２−ｐ−メトキシフエニルエチル）アミノメチル〕ベン
ジルアルコール２００ｍ９をエタノール１０ｍ１に溶解
し５０Ｗ１９の１０％パラジウム炭素を加え常温、常圧
で水素３１ｍ１を吸収する迄接触還元する。

触媒を沢去した後、溶媒を減圧下留去すると白色カルメ
ラ状の３−ホルミルアミノ−４一ヒドロキシ一α−〔Ｎ
−（１−エチル−２−ｐ一メトキシフエニルエチル）ア
ミノメチル〕ベンジルアルコール１００Ｗ１９を得る。
Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（Ｄ６−ＤＭＳＯ） ０．８５
即ｍ（３Ｈ１−ＣＨ２−Ｃも）、１．２５ｐｐｍ（２Ｈ
１−ＣＨ２−ＣＨ３）、４．４７ｐｐｍ（１Ｈ１〉ＣＨ
ＯＨｌ）、８．３１ｐｐｍ（１Ｈ１実施例 １１参考例
６（ｄ）で得た３−ホルミルアミノ−４−ベンジルオキ
シ−α一〔Ｎ−ベンジル一Ｎ−（１ーメチル−２−ｐ−
メトキシフエニルエチル）アミノメチル〕ベンジルアル
コール〔Ａ）０．５２７をエタノール１０ｍ１に溶解し
、１０％パラジウム炭素０．２７を加え、常温常圧で水
素４８ｍ１を吸収するまで接触還元する。

触媒を沢去した後減圧濃縮して３−ホルミルアミノ−４
−ヒドロキシ−α一〔Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−メト
キシフエニルエチル）アミノメチル〕ベンジルアルコー
ル〔Ａ〕の白色結晶性粉末０．３５７を得る。本品０．
３５Ｖ及びフマール酸０．０６７を９５％エタノール７
ｍｌに溶解し放置すると結晶が析出する。結晶を戸取し
、３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシ−α−〔Ｎ−（
１−メチル−２−ｐ−メトキシフエニルエチル）アミノ
メチル〕ベンジルアルコール〔Ａ｝１／２フマール酸１
水和物の白色結晶０．３５Ｖを得る。融点１３８〜１４
０℃（分解） 元素分析値（Ｃ２ｌＨ２６Ｎ２Ｏ６・Ｈ２Ｏとして）実
施例 １２参考例６（ｄ）で得た３−ホルミルアミノ−
４−ベンジルオキシ一α一〔Ｎ−／＜ンジル一Ｎ−（１
一メチル一２−ｐ−メトキシフエニルエチル）アミノメ
チル］ベンジルアルコール〔Ｂ〕０．７９７をエタノー
ル３０ｍ１に溶解し、１０％パラジウム炭素０．２７を
加え、常温常圧で水素７３ｍ１を吸収する迄接触還元す
る。

触媒を沢去した後、減圧濃縮して３−ホルミルアミノ−
４−ヒドロキシ−α−〔Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−メ
トキシフエニルエチル）アミノメチル〕ベンジルアルコ
ール〔Ｂ〕の白色粉末０．５７７を得る。このもの０．
５７Ｖ及びフマール酸０．０８７７を９５％エタノール
８ｍ１に溶解し水０．５ｍ１を加えて放置すると白色結
晶が析出する。結晶を沢取し、３−ホルミルアミノ−４
−ヒト狛キシ一α一〔Ｎ−（１−メチル−２一ｐ−メト
キシフエニルエチル）アミノメチル〕ベンジルアルコｉ
ル〔Ｂ〕・１／２フマール酸２／３Ｈ２００．３ｙを得
る。融点１５４〜１５５℃（分解） 元素分析値（Ｃ２ｌＨ２６Ｎ２Ｏ６・２／３Ｈ２０とし
て）Ａベリｚ（Ｊｕ：ｔυν●ｔ′工Ｖｖυ―――実施
例 １３３−アセチルアミノ−４−ヒドロキシ−α〔Ｎ
−（１−メチル−２−ｐ−ヒドロキシフエニ ２ルエチ
ル）アミノ〕アセトフエノン０．２８７をエタノール３
．５ｍ１に溶解し、１０％パラジウム炭素０．１６７を
加え、常温、常圧で水素２０ｍ１を吸収するまで接触還
元する。

触媒を沢去した後減圧濃縮して、３−アセチルアミノ−
４−ヒドロキシ− Ｊα−〔Ｎ−（１−メチル−２−ｐ
−ヒドロキシフエニルエチル）アミノメチル〕ベンジル
アルコールの結晶性粉末０．２１７を得る。本品は別途
合成法の実施例３で得たものとＩＲが一致した。参考例
８（ａ） ４−ヒドロキシ−３−ニトロ−α−ブロム
アセトフェノン２．６７とＮ−ベンジル−Ｎ−（１メチ
ル−２−ｐ−ヒドロキシフエニルエチル）アミン７，２
７を乾燥メチルエチルケトン５０ｍ１に５０〜６０′Ｃ
で溶解し、更に１時間かきまぜ生じた結晶を沢去した後
減圧濃縮して、赤色油状物を得る。

このものに７０ｍ１のエタノールを加え氷冷下、かきま
ぜながら、水素化ホウ素ナトリウム１．３７を加え一夜
かきまぜ反応混液を減圧濃縮し、クロロホルム５０ｍ１
と水５０ｍ１を加える。１Ｎ塩酸を液性が酸性になる迄
加え、３０分間かきまぜた後、大過剰の炭酸ナトリウム
を加え３０分間かきまぜた後、クロロホルムで抽出し、
水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
すると、赤色油状物質を得る。

このものを１４０ｍｉのシリカゲルでカラムクロマトグ
ラフイ一に付し（溶離液：ベンゼン：酢酸エチル−９５
：５）１．４７の４−ヒドロキシ−３−ニトロ−α一〔
Ｎ−ベンジル−Ｎ（１−メチル−２−ｐ−ヒドロキシフ
エニルエチル）アミノメチル〕ベンジルアルコールを得
る。

｝） ４−ヒドロキシ−３−ニトロ−α一〔Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−ヒドロキシフエニルエ
チル）アミノメチル〕ベンジルアルコール１．４ｙをエ
タノール５０ｍ１に溶解し、１７のラネーニツケルを加
えた後、常温常圧にて水素２８８ｍ１を吸収する迄接触
還元する。

触媒を沢去した後、減圧濃縮して、３−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−α一〔Ｎ−ベンジル−Ｎ一（１−メチル−２
−Ｐ−ヒドロキシフエニルエチル）アミノメチル〕ベン
ジルアルコール１．２６７を得る。

ｃ） ３−アミノ−４−ヒドロキシ−α一〔Ｎ−ベンジ
ル一Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−ヒドロキシフエニルエ
チル）アミノメチル〕ベンジルアルコール１．２６７に
３．２６Ｎのエタノール一塩酸１ｍ１を加えた後、減圧
濃縮する。

残留物を乾燥ピリジン４０ｍ１に溶解した後、９９％ギ
酸０．５９３７を加え、氷冷下にシンクロヘキシルカル
ボジイミド２．６５７を加え室温で一夜かきまぜる。生
じたシンクロヘキシル尿素を沢去した後、減圧濃縮する
。残留物に５０ｍ１のメタノールと４．７Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液２２ｍ１を加え１時間かきまぜた後、１Ｎ
の塩酸水溶液を１０ｍ１加え、１時間かきまぜ大過剰の
炭酸ナトリウムを加え減圧濃縮する。クロロホルム５０
ｍ１で抽出し、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮すると褐色物質が得られる。このものを
１００ｍ１のシリカゲルでカラムクロマトグラフイ一に
付し（溶離液ベンゼン：酢酸エチル−１：２）、３−ホ
ルミルアミノ−４−ヒドロキシ−α−〔Ｎ−ベンジル一
Ｎ一｛１−メチル−２−（ｐ−ヒドロキシフエニル）エ
チル｝アミノメチル〕ベンジルアルコール５２０〜を得
る。Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：０．７６ｐｐ
ｍ（Ｄ，３Ｈ，〉ＣＨＣＨ３）８．２５ｐｐｍ（Ｓ，ｌ
Ｈ，−Ｃ−Ｕ） 実施例 １４ ３−アセチルアミノ−４−ベンジルオキシ−α−〔Ｎ−
（１−メチル−２−ｐ−ヒドロキシフエニルエチル）ア
ミノ〕アセトフエノン０．３７をエタノール１２ｍ１に
溶解し、１０％パラジウム炭素０．３ｔを加え、常温常
圧で水素３３ｍ１を吸収するまで接触還元する。

反応後触媒を沢去した後、減圧濃縮して得られる残留物
をシリカゲルクロマトグラフイ一に付し、酢酸エチル−
ベンゼン−メタノール混液（容量比４：２：１）で溶出
し、３一アセチルアミノ一４−ヒドロキシ−α一〔Ｎ一
（１−メチル−２−ｐ−ヒドロキシフエニルエチ トル
）アミノメチル〕ベンジルアルコールの結晶性粉末０．
１ｔを得る。このものは、別途合成法の実施例３で得た
ものと１．Ｒ．が一致した。

実施例 １５ ３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシ−α一〔Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−｛１−メチル−２−（ｐヒドロキシフエニル
）エチル｝アミノメチル〕ベンジルアルコール０．５５
７をエタノール４０ｍ１に溶解し、１０％パラジウム炭
素０．２７を加え、常温常圧で水素３１ｍ１を吸収する
迄接触還元する。

触媒を沢去した後、減圧濃縮して結晶性粉末４３２Ｗ１
９を得る。このものをイソプロピルアルコール６ｍ１及
び水１ｍ１との混液に溶解し、フマール酸７５即を加え
た後、減圧濃縮し、更に２５％の水を含む、イソプロピ
ルアルコール１０ｍ１に溶解し、一夜放置し、３−ホル
ミルアミノ−４−ヒドロキシ−α−〔Ｎ−（１−メチル
−２−ｐ−ヒドロキシフエニルエチル）アミノメチル〕
ベンジルアルコール・１／２フマール酸塩の結晶１００
〜を得る。本品は、別途合成法の実施例１で得たものと
１．Ｒ．が一致した。

参考例 ９ ｛） ４−ベンジルオキシ一３−ニトロ−α−ブカモア
セトフエノン７Ｆ，．Ｎ−ベンジル−３一（３・４−ジ
メトキシフエニル）−１−メチルプロピルアミン１２ｔ
及びエチルメチルケトン５０ｍ１との混合物を６０〜７
０℃で１時間加温する。

反応混液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイ一（直径３ＣＴ１Ｌ，高さ７Ｃ７
ｒＬ）に付し、ベンゼンを用いて溶出する。溶出液を濃
縮すると４−ベンジルオキシ一３−ニトロ−α一〔Ｎ−
ベンジル−Ｎ｛３−（３・４−ジメトキシフエニル）−
１−メチルプロピル｝アミノ〕アセトフエノン６ｙを得
る。

）） ４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−α−〔Ｎーベ
ンジル−Ｎ−｛３−（３・４−ジメトキシフエニル）−
１−メチルプロピル｝アミノ〕アセトフエノン６７をエ
タノール４０ｍ１とテトラヒドロフラン１５ｍ１との混
液に加え、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム０．８ｆ７を
加２時間かきまぜる。

反応混液に水５ｍ１を加えた後に減圧濃縮する。残留物
をベンゼンで抽出し、水洗し無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮して油状の４−ベンジルオキシ−３
−ニトロ−α一〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛３−（３・４−
ジメトキシフエニル）−１−メチルプロピル｝アミノメ
チル〕ベンジルアルコール５．６ｆを得る。−〒） ４
−ベンジルオキシ−３−ニトロ−α一〔Ｎ−ベンジル−
Ｎ−｛３−（３・４−ジメトキシフエニル）−１−メチ
ルプロピル｝アミノメチル〕ベンジルアルコール５ｙを
メタノール５０ｍ１に溶解させ、鉄粉２．５７及び２規
定塩酸５ｍ１を加え５０分間加熱還流する。冷後、反応
混液より不溶物を沢去した後、２規定水酸化カリウム−
メタノール溶液５ｍ１及び酢酸エチル２０ｍ１を加える
。

不溶物を沢去し、沢液を減圧濃縮する。残留物をベンゼ
ンで抽出し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮して黄褐色飴状物を得る。このものをベンゼンに
溶解させ、僅かに濁るまでｎ−ヘキサンを加えて放置す
ると、３−アミノ−４−ベンジルオキシ−α一〔Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−｛３一（３・４−ジメトキシフエニル）−
１−メチルプロピル｝アミノメチル〕ベンジルアルコー
ル〔Ａ〕の帯黄褐色結晶２．７７を得る。本品をべンゼ
ン一ｎ−ヘキサン混液より再結晶したものは融点１１５
℃を示す。（ｄ） ３−アミノ−４−ベンジルオキシ一
α一〔Ｎーベンジル一Ｎ−｛３−（３・４−ジメトキシ
フエニル）−１−メチルプロピル｝アミノメチル〕ベン
ジルアルコール〔Ａ〕２．４７をクロロホルム６ｍ１に
溶解させ、無水酢酸−ギ酸混液（容量比５：３）５ｍ１
を加え、室温で一夜放置する。

反応混液を減圧濃縮して得られる残留物をメタノール２
０ｍ１に溶解させ、水２ｍ１及び炭酸水素ナトリウム３
７を加えて２時間かきまぜる。反応混液を減圧濃縮して
得られる残留物をベンゼンで抽出し、抽出液を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去して、４−ベ
ンジルオキシ一３−ホルムアミド−α一〔Ｎベンジル−
Ｎ−｛３−（３・４−ジメトキシフエニル）−１−メチ
ルプロピル｝アミノメチル〕ベンジルアルコール〔Ａ〕
の帯黄色の飴状物２．２７を得る。Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペク
トル（ＣＤＣｌ３）δ：１．００ｐｐｍ（３Ｈ，．ｄ，
〉ＣＨ−Ｃ旦。

）３．８２ｐｐｍ（６Ｈ．ｓ、２−０−ＣＨ３）４．５
７ｐｐｍ（１Ｈ，．ｍ，〉ＣＨ−０Ｈ）８．３４ｐｐｍ
（１Ｈｓｓ，〉Ｎ−ＣＨＯ）前記と同様に操作して以下
の化合物を得た。

（１） ４−ベンジルオキシ一３−ニトロ−α−フロモ
アセトフエノンJモVとＮ−ベンジル−１−メチル−３−
ｐ−トリルプロピルアミン１１．２７とを出発物として
４−ベンジルオキシ−３−ホルムアミド−α−（Ｎ−ベ
ンジル−１−メチル−３−ｐ−トリルプロピルアミノメ
チル）ベンジルアルコール〔Ａ〕２．５７を得る。Ｎ．
Ｍ．Ｒ．スペクトル（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７ｐｐｍ
（３Ｈ，．ｄ，〉ＣＨ−Ｑｂ）２．２８ｐｐｍ（３Ｈ，
．ｓ，−ＣＨ３）３．４６、３．８６ｐｐｍ（２Ｈ，．
ＡＢ−ｑ１〉Ｎ４．５４ｐｐｍ（１Ｈ，．ｍ、〉ＣＨＯ
Ｈ）５．０４ｐｐｍ（２Ｈ，．ｓ１８・３３ｐｐｍ（１
Ｈ，．ｓ，〉Ｎ−ＣＨＯ）（２） ４−ベンジルオキシ
−３−ニトロ−α−ブロモアセトフェノン５．７７とＮ
−ベンジル−３一ｐ−メトキシフエニル一１−メチルプ
ロピルアミン８．２０７とを出発物として４−ベンジル
オキシ−３−ホルムアミド−α−（Ｎ−ベンジル−３−
ｐ−メトキシフエニル一１−メチルプロピルアミノメチ
ル）ベンジルアルコール〔Ａ〕、１．０９７を油状物と
して得る。

Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８実
施例 １６４−ベンジルオキシ−３−ホルムアミド−α
一〔Ｎ−ベンジル一Ｎ−｛３−（３・４−ジメトキシフ
エニル）−１−メチルプロピル｝アミノメチル〕ベンジ
ルアルコール〔Ａ〕２．２７をエタノール４０ｍ１に溶
解させ、１０％パラジウム炭０．５７を加え、常温常圧
で水素１９０ｍ１を吸収するまで接触還元する。

触媒を沢去した後、沢液を減圧濃縮すると３−ホルムア
ミド−４−ヒドロキシ−α〔３−（３・４−ジメトキシ
フエニル）−１−メチル−プロピルアミノメチル〕ベン
ジルアルコールの白色粉末１，４７を得る。本品７５０
Ｔｎ９及びフマール酸１２０ｍ９とを９０％イソプロパ
ノール１５ｍ１に溶解させて放置すると白色結晶が析出
する。

このものを沢取して、３−ホルムアミド−４−ヒドロキ
シ−α一〔３一（３・４−ジメトキシフエニル）−１−
メチルプロピルアミノメチル〕ベンジルアルコール〔Ａ
］１／２フマール酸塩７００〜を得る。融点１３４〜１
３８゜ｃ（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．２
２ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，〉ＣＨ−Ｃ馬ュ）３．６５、３．
６７ｐｐｍ（６Ｈ，２−０Ｃ？）４．７９ｐｐｍ（１Ｈ
，．ｍ，〉ｑ匡−０Ｈ）８．３３ｐｐｍ（１Ｈ，．ｓ，
〉Ｎ−ＣＨＯ）実施例 １７４−ベンジルオキシ−３−
ホルムアミド−α−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛１−メチル
−３−ｐ−トリルプロピル｝アミノメチル〕ベンジルア
ルコール〔Ａ〕１．２ｔをエタノール２０ｄに溶解させ
、１０％パラジウム炭０．３ｒを加え、常温常圧で水素
１１５７ｎ１を吸収するまで接触還元する。

触媒をＰ去し沢液を減圧濃縮すると３−ホルムアミド−
４−ヒドロキシ−α−（１−メチル−３−ｐ−トリプロ
ピルアミノメチル）ベンジルアルコール〔Ａ〕の白色粉
末０．８ｔを得る。本品８００ｍ９及びフマール酸１３
０Ｗ１９を９０％イソプロパノール２０ｍ１に溶解させ
て放置すると３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ−α−
（１ーメチル−３−ｐ−トリルプロピルアミノメチル）
ベンジルアルコール〔Ａ〕１／２フマール酸塩の白色結
晶７００！１９を得る。

融点１１０〜１１３℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．１
８ｐｐｍ（３Ｈ，．ｄ，〉ＣＨ−ｑ（）２．２８ｐｐｍ
（３Ｈ，．ｓ，−ＣＨ３）４．７２ｐｐｍ（１Ｈ．ｍ１
〉α−０Ｈ）８．３４ｐｐｍ（１Ｈ．ｓ，〉Ｎ−ＣＨＯ
）６．５２ｐｐｍ（１Ｈ，．ｓ，１／２Ｈ＞ｃ＝ｃ＜Ｈ
）実施例 １８４−ベンジルオキシ−３−ホルムアミド
−α−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛３−ｐ−メトキシフエニ
ル一１−メチルプロピル｝アミノメチル〕ベンジルアル
コール〔Ａ〕１．０９ｆ７をエタノール５０ｍ１に溶解
させ、１０％パラジウム炭０．５ｔを加え、常温常圧で
水素９７ｍ１を吸収するまで接触還元する。

触媒を沢去し、沢液を減圧濃縮して、３−ホルムアミド
−４−ヒドロキシ−α一（３−ｐ−メトキシフエニル一
１−メチルプロピルアミノメチル）ベンジルアルコール
〔Ａ〕の白色結晶性粉末０．５２ｔを得る。本品０．５
ｔ及びフマール酸０，０８ｔとをエタノール１０ｍ１に
溶解させ、ベンゼン２０ｍ１を加えて氷室中に放置する
すると結晶が析出する。これを沢取して３−ホルムアミ
ド−４−ヒドロキシ−α−（３−ｐ−メトキシフエニル
一１−メチルプロピルアミノメチル）ベンジルアルコー
ル〔Ａ〕１／２フマール酸塩の白色結晶０．３０ｔを得
る。融点１４３〜１４５℃（分解）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ及びＤは同一又は異なつて水素原子又はベン
   ジル基を、Ｂは式＞Ｃ＝Ｏで示される基又は式▲数式、
   化学式、表等があります▼で示される基を、Ｅは分岐を
   有する低級アルキレン基を、Ｒ＿１は置換されていても
   よいアシル基を、Ｒ＿２は１乃至３個の低級アルキル基
   、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アシルアミノ基で
   置換されているフェニル基を意味する。 但し、ＡとＤが共に水素原子である時はＢは式＞Ｃ＝Ｏ
   で示される基である。以下同様）で示される化合物を接
   触還元することを特徴とする式▲数式、化学式、表等が
   あります▼ で示される新規な３−アシルアミノ−４−ヒドロキシ−
   α−（アラルキルアミノメチル）ベンジルアルコール及
   びその酸加成塩の製法。