CS249126B2 - Method of substituted hexahydropyrrolo-(1,2-a)quinolines,hexahydro-1h-pyrido(1,2-a)quinolines and octahydrophenanthrenes production - Google Patents

Description

Vynález popisuje způsob výroby určitých nových tricyklických sloučenin s nakoindenzo váným benzenovým kruhem, zejména určitých hexahydropyrrolo [ 1,2-a ] chinolinů, hexahydro-lH-pyr:do[ 1,2-a]chinolinů a oktahydrofenanthrenů odpovídajících obecnému vzorci A

Přesto, že je neustále k dispozici řada analgetických činidel, pokračuje hledání a výzkum nových lepších činidel, což svědčí o tom, že stále ještě chybí prostředek použitelný k zvládnutí širokého spektra různě silných bolestí a provázený minimálními vedlejšími účinky. Nejběžněji používané či- nidlo — aspirin — nemá pro tišení krutých bolestí prakticky žádný význam a je známo, že má různé nežádoucí vedlejší účinky. Další, účinnější analgetika, jako d-propoxy.fein, kodein a morfiu, jsou návyková. Potřeba zlepšených a účinných analgetik je tedy evidentní.

V americkém patentovém spisu číslo 4 188 495 jsou popsány analgeticky účinné

1,9-dihydroxyoktahydrofenainthreny, 1-hydroxyoktahyd.rofeinanthren-9-ony a jejich deriváty, které se připravují z meziproduktů obecného vzorce a jejich farmaceuticky upotřebitelných kationických solí a adičních solí s kyselinami, kteréžto látky jsou užitečné jako činidla působící ina centrální nervový systém, zejména jako analgetika a antiemetika použitelná u savců, včetně lidí, a jako mezipro'dukty používané při výrobě shora zmíněných sloučenin.

2491.26

ve kterém

Ma znamená skupinu CH2,

Ra a R_b představují určité alkylové a aralkyloyé skupiny a

R_c a Za mají četné z významů uvedených dále pro R15, resp. Zi

V americkém patentovém spisu číslo 4 260 764 jsou popsány sloučeniny shora uvedeiného· obecného vzorce, v němž Ma znamená skupinu NR_d, kde Rd představuje atom vodíku neboi určité alkylové, aralkylové, kairboxysubstituované alkylové nebo acylové skupiny a R_a, Rb, R_c a Za mají shora uvedený význam.

V naší související americké přihlášce vynálezu jsou popsány různé substituované dodekahydrotrifenyleny, dekahydro-lH-cyklopenta [ 1 ] fenanthreny, dekahydro-lH-pyrido'iil,2--;]feina(nthTidiny a dekahydropyrrolo[l,2-f ] fenanthridiny vykazující účinnost na centrální nervový systém.

Nomenklatura používaná v tomto textu je založena na IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, Rigaudy a Klesney, vydání z roku 1979, Permangon fress, New York, včetně používání symbolů R a S k označení absolutní stereochemické konfigurace a symbolů R* a S* k označení relativní stereobhemické konfigurace. Přerušované a ze~ sílené čáry v některých vzorcích obecně 0značují relativní stereochemickou konfiguraci, pokud není v textu uvedeno· jinak.

Nyní bylo zjištěno, že určité hexahydropyritolo[ 1,2-a ] chinoliny, hexahydi’OllH-pyrido[ 1,2-a ] chinoliny, hexahydrobenzof e ] indeny a oktahydrofenanthreny jsou použitelné u savců jako tτankvilizační činidla, antikonvulsiva, diuretika, antidiarheální činidla, antltusika· a jako činidla k léčbě glau komu. Zmíněné látky jsou u savců, včetně lidí, zvlášť účinné jako analgetika a jako činidla k léčbě a prevenci emesis a nausey, zejména vyvolaných aplikací antineoplastických léčiv. Shora uvedené sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu, nejsou narkotiky a nejsou návykové.

Předmětem vynálezu je způsob výroby substituovaných hexahydτopyττolo[ 1,2-a ] chinolinů, hexaIlydl'rOilH-pyridoi 1,2-a] chinolinů a oktahydrofenanthrenů obecného vzorce A mená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

R15 znamená atom vodíku, methylovou nebo benzylovou skupinu, nebo

Qi a skupina OR15 společně tvoří seskupení

O

II

R16 a R17 v případě, že M znamená atom dusíku, buď znamenají atdmy vodíku nebo společně představují kyslíkový atcrn karbonylové skupiny, nebo Ri6 a R17 v případě, že M znamená skupinu CH, představují atomy vodíku, a

Zi znamená hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo 5-fenyl-2-pentyloxyskupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

ve kterém

Ris, R16, R17, M, Zi a t mají shora uvedený význam, nechá reagovat s esterem lithiaoctové kyseliny obecného vzorce

L1CH2Q1 ve kterém

Qi má shora uvedený význam, v přítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě od —60 do — 80 °C, za vzniku meziproduktu obecného vzorce

ve kterém

M znamená atom dusíku a pak t je číslo o' hodnotě 1 nebo· 2, nebo M znamená skupinu CH a pak t je číslo o hodnotě 2,

Qi představuje zbytek COOR4, kde R4 znave kterém

R15, R16, R17, M, Qi, Zi a t mají shora uvedený význam, a tento meziprodukt se buď hydrogenolyzu249126 je ve vodíkové atmosféře v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého· kovu, nebo se dehydratuje a vzniklá nenasycená sloučenina se podrobí hydrogenací.

Sloučeninami vyrobenými způsobem podle vynálezu, které jsou zvlášť vhodné pro farmaceutické aplikace jako látky působící na centrální nervový systém, jsou ty produkty obecného vzorce A, v němž M, Qi a· t mají shora uvedený význam, R15 znamená atom vodíku, R16 a R17 představují atomy vodíku a Zi má shora uvedený význam s výjimkou hydroxylové skupiny. Zbývající sloučeniny obecného· vzorce A jsou zajímavé hlavně jako¹ meziprodukty, které je možno použít k výrobě jiných cenných látek působících na centrální nervový systém, odpovídajících níže uvedenému obecnému vzorci I

ve kterém n je číslo· o hodnotě 1 nebo 2, t je číslo o hodnotě 1 nebo 2,

M znamená skupinu CH nebo· dusík,

Ri představuje atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo· skupenu vzorce .

—CO(CH2)pNR2R3 kde p je číslo o· hodnotě 1 až 4 a

Rz a R3 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří piperidmoskupinu, pyrroloskupinu, pyrrolidínoskupinu, morfolinoskupúnu nebo alkylpiperazinoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,

Q znamená zbytek CO2R4, CORs, C(OR7)R5Rs, CN, CONR9R10, CHxNRaRio, CH2NHCOR11 nebo CHiNHSChRt?, přičemž má-li n hodnotu 1, mohou zbytky Q a ORi společně tvořit seskupení až 6 nebo až kde

Re znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,

Rs a Re nezávisle na sobě znamenají vždy at|om vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu,

R7 představuje atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu se 2 až · 4 atomy uhlíku,

R9 a R10 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom· vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu, nebo· R9 a R10 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří piperidinloskupinu, pyrrolidinoskupinu, morfolinoskupinu nebo N-alkylpiperazinoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

R11 představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou nebo pyridylovou skupinu a

R12 znamená alkylovou skupinu s 1 atomy uhlíku, fenylovou, tolylovou benzylovou skupinu, a

Z představuje alkylovou skupinu s atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 5 až 13 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 5 až 13 atomy uhlíku, pyridylalkylovou skupinu s 8 až 13 atomy uhlíku, pyridyloxyalkylovou skupinu s 8 až 13 atomy uhlíku, pyridylalkolxyskupinu s 8 až 13 atomy uhlíku, pyridylalkoxyalkylovou skupinu s 8 až 13 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 9 až 14 atomy uhlíku, fenoxyalkylovou skupinu s 9 až 14 atomy uhlíku, fenylalkoxylovo.u skupinu s 9 až 14 atomy uhlíku nebo fenylalkoxyalkylovou skupinu s 9 až 14 atomy uhlíku, přičemž shora zmíněné fenylová zbytky jsou popřípadě substituované chlorem nebo fluorem, přičemž sem spadají i farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těch shora uvedených sloučenin, v tnichž M znamená dusík, Ri znamená zbytek — CO(CH?)pNR2R3, Q představuje zbytek CH21NR9R10 nebo/a Z obsahuje pyridylovou skupinu, s kyselinami, · a farmaceuticky upotřebitelné kaťonické soli těch shora uvedených sloučenin, v nichž Q znamená karboxylovou skupinu.

Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

Ri znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, n má hodnotu· 1,

Q představuje zbytek COOR4, zejména pak kde R4 znamená atom vodíku, methylovou či ethylovou skupinu, nebo představuje zbytek CH2OR7, zejména pak kde R7 znamená atom vodíku nebo· acetylovou skupinu, nebo představuje zbytek CN, CH2NH2,

CH2NHCOR11

CONHz, neboi CH2NHSO2R12 a

pyrrotof l,2^ja|]c'hinollin

Z znamená alkylovou skupinu s 5 až 13 atomy uhlíku, zejména skupinu С(СНз)2'(СН2)5СНз, alkoxyskupinu s 5 až 13 atomy uhlíku, zejména skupinu OCH[CH3) (CH24CH3, alkoxyalkylavou skupinu s 5 až 13 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 9 až 14 atomy uhlíku nebo- fenylalkoxyskupinu s 9 až 14 atomy uhlíku, zejména skupinu ОСН(СНз) (СН2)зСбН5.

Zvlášť výhodným zbytkem ve významu symbolu Z je 5-fenyl-2-pentyloixyskupina, přičemž nejvýhodnější je 5-fenyl-2S-pentyloxyskupina, tj. skupina vzorce VII

7

pyrido[ l,2-a jchiniolin

Zvlášť výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém M znamená dusík, jsou látky s absolutní nebo relativní stereochemickou konfigurací uvedenou v následujícím obecném vzorci V benzo[e]inden

ΟΙ

(V)

Zvlášť výhodnými sloučeninami obecného vzoirce I, ve kterém M znamená skupinu СН, jsou látky s absolutní nebo· relativní stereochemickou konfigurací uvedenou v následujícím obecném vzorci VI

GL

I

fenanthren

Sloučeniny obecných vzorců V a VI se tedy pojmenovávají následovně:

V, t = 1: 1,2,3,3aS,4,3R-hexahydro-5-

- [ substituent (СН2) nQ ] - 6- (substituent ORi )-8-(substituent Z) pyrrolo[1,2-aj'chinolin,

V, t — 2: 2,3,4,4aS,3,6R-hexahydTO-6-

- [ substituent (СНг)^ )-7-(substitueint ORi )-9- (substituent Z) -in-pyrido[l,2-a]chinolin,

VI, t = 1: 2,3,3aS,4,3,9bR-hexahydro-5- [ substituent (СН2^ 1 -6- (substituent ORi)-8-(substituent Z)-1B-benzo[e]inden a

VI, t — 2: 1,2,3,4,4aS,3,6,10bR-oktahydro-6-

- [ substituent (СН2) nQ ] -7- (substituent ORi) -9- (substituent Z) fenanthren.

Farmaceuticky upotřebitelnými kationickými solemi sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu se míní soli těch slouKruhové systémy a číslování používané v případě sloučenin obecných vzorců I, I, V a VI v tomto¹ textu je následující:

cenin ·obecného· vzorce A, v iťchž Qi znamená karboxylovou skupenu, přičemž tyto soli se vyrábějí neutralizací příslušné karboxylové kyseliny bázemi farmaceuticky upotřebitelných kovů, amoniakem · nebo aminy. Jako· příklady shora zmíněných kovů lze uvést sodík, draslík, vápník a hořčík. Jako příklady shora zmíněných aminů se uvádějí ethanoiamin · a N-methylglukamin.

Farmaceu ticky upotřebitelnými adičními solemi s kyselinami se míní adiční soli vytvořené _ze sloučenin obecného vzorce A obsahujících jako· substituent M bazický dusíkový atom, a z farmaceuticky upotřebitelných kyselin. Jako příklady takových kyselin lze uvést kyselinu octovou, kyselinu benzoovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu chlorovodíkovou, kysebnu citrónovou, kyselinu sulfosalicylovou, kyselinu vinnou, kyselinu glykolo-viou, kyselinu malonovou, kyselinu maleinovou, kyselinu fumarovou, kyselinu jablečnou, kyselinu 2-hydroxy-3-naftoovou, kyselinu pamovou, kyselinu salicylovou, kyselinu fialovou, kysebnu jantarovou, kyselinu glukonovou, kyselinu mandlovou, kyselinu mléčnou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu dusičnou a kyselinu methainsulfionovou.

Sloučeniny shora uvedených obecných vzorců A. I, V a VI •obsahují centra asymetrie na uhlíku tvořícím spolu se zbytkem M spojení kruhů, na uhlíku nesoucím skupinu —CHzQi nebo —(CHzJnQ a ve zbytku M představujícím skupinu CH. Další centra asymetrie se mohou vyskytnout v substituentech Q, Ri a Z. Použitelnost racemických směsí, směsí diastereomerů, jakož i čistých enantiomerů a diastereomerů je určena níže popsanými biologickými zkouškami.

Metody, které je možno použít k přípravě výchozích látek obecného vzorce IX, jež · odpovídají sloučeninám obecného· vzorce II, v němž Ri6 a R17 znamenají atomy vodíku, a k jejich konverzi na terapeuticky účinné sloučeniny obecného vzorce XI, (odpovídá obecnému vzorci A, kde Ris = R17 = H] a obecného vzorce I, v nichž M znamená atom dusíku nebo· skupinu CH a n má hodnotu 1, jsou znázorněny v následujícím reakčním schématu A:

S c hémaA

(III), (XIV) nebo - (I, Q = CX^?^Tg)Rnj) (XII, Qi‘=CO2Ri) | (I, Q=CH2NR9Rio) (I, Q-UHžNHž - (I, Q=CH2'NHCORíi)

I--» (I, Q=CH²NHSO^zRi2)

---.. (i, Q=C(OH)R5R6) «---1 (I, Q=CN či CONRgRio - (I, Q=CORs)

Enaintiomerní nebo racemické výchozí látky obecného vzorce VIII, kde t, M, Ris a Zi mají shora uvedený význam a Ris představuje s výhodou benzylovou nebo· methylovou skupinu, se cyklizují za dehydratačních podmínek na odpovídající tricyklické ketony obecného vzorce IX. V souhlase s typickým provedením této reakce se postupuje tak, že se na sloučeninu obecného vzorce VIII působí při teplotě zhruba od 0 do 100 °C směsí kyseliny octové a acetamhydridu nebo- směsí kyseliny trifluoroctové a trifluoracetanhydridu v molárním nadbytku až do prakticky úplného ukončení reakce, což obvykle trvá od několika málo* minut do· několika hodin. Těkavé složky se pak odpaří za sníženého· tlaku, produkt se izoluje standardními extrakčními postupy a popřípadě se vyčistí krystalizací nebo chromatograficky.

Ve druhém stupni tohoto sledu reakcí, který co do· provedení odpovídá prvnímu stupni způsobu podle vynálezu, se keton obecného vzorce IX nechá reagovat s esterem litirooctové kyseliny nebo s lithloacetonitrilem, kterážto činidla lze popsat obecným vzorcem LiCHžQi“, kde Qi znamená skupinu COORi nebo· CN, přičemž Rd znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Výhodná lithiovaná činidla vzorce LiCHžQT lze připravit libovolnou z někoTka metod známých v tomto· •oboru [viz například Fieser, „Reagents for Organic Chemistry“, Wiley-Interscience, New York, sv. 3 (19712)). Výhodný postup, který je zde uveden jako příklad, však spočívá v reakci lithium-dialkylamidu a esteru kyseliny octové nebo· nltrilu kyseliny octové, obecného vzoirce CH3Q1‘, v inertním rozpouštědle. Zvlášť výhodným lithium-dialkylamidem je lithium-dicyklohexylamid. Posledně zmíněná sloučenina se připraví například z ekvimolárních množství n-butyllithia. a dcyklohexylaminu v inertním rozpouštědle. V souhlase s typickým provedením této reakce se postupuje tak, že se tato dvě činidla uvedou za bezvodých podmínek do styku v inertní atmosféře, například pod dusíkem, při teplotě —80 až —70 °C v inertním rozpouštědle a k vzniklé suspenzi se přidá ekvimolární množství činidla obecného vzorce· CHoQi“, a to· při stejné teplotě. Výsledný lithioderivát vzorce LiCHzQi? se pak ihned podrobí reakci s intermediárním ketonem obecného vzorce IX v inertním rozpouštědle, rovněž při teplotě zhruba od —80 do —70 °C. Reakce je obvykle ukončena zhruba za 1 až 10 hodin. K rozkladu lith 'ové soli žádaného· produktu se k reakční směsi přidá ekvivalentní množství slabé kyseliny, například kyseliny octové. Produkt se izoluje standardními metodami a popřípadě se vyčistí, jak je uvedeno výše.

V souhlase s výhodnou metodou konverze sloučeniny obecného vzorce IV na odpovídající sloučeninu obecného! vzorce XII se postupuje tak, že se sloučenina obecného vzoirce IV nejprve dehydratuje na methylenový derivát vzorce X, který se pak hydrogenuje na derivát chráněný na hydroxylové funkci (XI), z něhož se pak odštěpí chránící skupina. Tento, sled reakci popisuje následující reakční schéma jako· příklad pro ten případ, kdy Qi znamená kyanoskupinu a Ris představuje benzylovou skupinu.

[(ivJiá^cN,

R-l5~ CH

1, м&,сн₃он

Ž.H^.Pd/C

Dehydratace shora uvedeného nitrilu iobecného vzorce IV se provádí v inertním rozpouštědle, například v benzenu, toluenu •nebo ethyletheru. К roztoku výchozí 4-hydroxysloučeniiny se přidá činidlo absorbující vodu, například molekulární síto, a katalytické množství methainsulfonové kyseliny a směs se míchá při teplotě místnosti, obvykle přes not. Dehydratovaný produkt se izoluje standardními metodami a redukuje se v methanolu a přítomnosti kovového hořčíku při teplotě od —10 do 30 °C. Tato reakce je obvykle ukončena zhruba za 4 až 48 hodin. Benzylová chránící skupina se pak odštěpí katalytickou hydrogenací, jak je popsáno výše.

Produkty obecných vzorců XII (Qi‘ = = CO2R4] а III, jakož i jejich směsi, jsou užitečnými meziprodukty pro výrobu odpovídajících hydroxysloučenin obecného vzorce XV pombicí známých redukčních činidel, naříklad hydridů, jako lithiumaluminiumhydridu nebo lithiumbiorohydridu, aluminiumbolrbhydridu, boranu, alunrniumhydridu a lithiumtriethylborohydridu, nebo pomocí katalytické hydrogenace v přítomnosti katalyzátorů ma bázi ušlechtilých kovů.

Výhodnými redukčními činidly jsou shora uvedené hydridy, přičemž s přihlédnutím к účinnosti a ceně je zvlášť výhodný lithiumaluminiumhydrid. Redukce se provádí za bezvodých podmínek a v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla, například ethyletheru, tetrahydrofuranu, 1,2-dimethoxyethanu nebo diethylenglykol-dimethyletheru. Obvykle se postupuje tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce XII, kde Qi‘ znamená skupinu COOR4, laktonu obecného vzorce III nebo směsi těchto sloučenin v některém z výše uvedených inertních rozpouštědel přidá к roztoku zhruba ekvimolárního množství hydridu, například lithiumaluminiumhydridu, v témže rozpouštědle a směs se nechá reagovat při teplotě zhruba od —50 ^QC do· 50 °C, s výhodou zhruba od 0 °C do 30 °C. Za těchto podmínek je redukce prakticky úplně ukončena asi za 2 až 24 hodiny. Nadbytek redukčního činidla se pak zruší, například opatrným přidáním vlhkého rozpouštědla nebo ethylacetátu a produkt se izoluje známých způsobem, například promytím reakční směsi vodou a odpařením vysušené organické fáze. Čištění produktu, je-li žádoucí, se provádí například překrystalováním nebo sloupcovou chromatografií.

Laktony obecného vzorce III, kde přerušovaná čára neznamená vazbu, jsiou rovněž užitečné jako meziprodukty pro výrobu odpovídajících laktolů obecného vzorce XXVI za použití činidel a podmínek známých pro selektivní redukci laktonové karbonylové skupinu na karbiinolové seskupení bez štěpení kruhu. Výhodným takovýmto činidlem je diisohutylaluminiumhydrid. Obvykle se postupuje tak, že se nasycený lakton obecného, vzorce III rozpustí v inertním rozpouštědle, jako, v aromatickém uhlovodíkovém rozpouštědle, s výhodou v toluenu, roztok se ochladí na teplotu zhruba · od —90 °C dio —50 ?C, s výhodou zhruba od — 80 °C do —60 *C (pracuje se za bezvodých podmínek a v inertní atmosféře, jako pod dusíkem nebo argonem) a za udržování toho-lo· výhodného· teplotního rozmezí se k směs: pomalu přidá ekvimolár.ní množství diisobutylaluminiumhydridu. Po skončeném přidávání se směs za výše zmíněných podmínek nechá reagoval až do prakticky úplného ukončení reakce , což obvykle vyžaduje zhruba 1 až 10 hodin. K reakční směsi se přidá methanol, výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, načež se izoluje žádaný laktol obecného vzorce XXVI, a to například promytím reakční směsi vodkou, vysušením a odpařením rozpouštědla.

Shora zmíněnou reakci, jakož i ještě dále diskutovaný postup ilustruje následující reakční schéma:

H OH

atomy uhlíku, za kyselých podmínek známých pro- převádění laktolů (hemiacetalů) nia acetaly se získají odpovídající acetaly. V souladu s typickým provedením reakce se postupuje tak, že se laktol rozpustí ve velkém nadbytku, například v množství, které může působit i jako rozpouštědlo, alkoholu obecného vzorce (Rs) OH , přidá se suchý chlorovodík nebo koncentrovaná kyselina chlorovodíková v množství pohybujícím se od katalytického množství do ekvimolárnftio množství, vztaženo· na laktol, a směs se udržuje při teplotě zhruba od 0 °C do teploty varu alkoholu, s výhodou při teplotě místnosti, až do ukončení vzniku acetalu. Doba potřebná píro· toto· ukončení se obvykle pohybuje od 4 dio 48 hodin. Vzniklý acetal se pak izoluje známým způsobem, například vylitím reakční směsi do vody, extrakcí etherem, vysušením extraktů a odpařením rozpouštědla. Takto získaný produkt je obvykle tvořen směsí a- a (Ranomerních acetalů, které je možno cdděTt, například chromatografií na silikagelu.

Laktoly obecného vzorce XXVI jsou rovněž užitečné jako meziprodukty pro. přípravu aminů obecného vzorce I, v němž n má hodnotu 1 a Q znamená skupinu CHjNHz, přes intermediární alk^oxyaminosloučeniny, například přes methoixyaminosloučeniny obecného vzorce XXVII. Laktol se nechá nejprve reagovat s alkoxyaminem, s výhodou s methioxyaminem. Postupuje se tak, že se ekvimolánní množství reakčních složek uvádějí do styku v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako například methanolu, ethanolu, tetrthydrofurtnu, dimethylformamidu, pyridinu nebo jejich směsi. Výhodnými rozpouštědly jsou ethantol, pyridin nebo' jejich směsi. Reakci je možno- úspěšně uskutečnit při teplotě v rozmezí zhruba od —20 do 50 °C, s výhodou se však pracuje při teplotě zhruba od —10 do 25 °C. Při práci za výhodných reakčních podmínek je reakce obvykle ukončena asi za 1 až 6 hodin. Produkt obecného vzorce XXVII se izoluje standardním způsobem, například odpařením rozpouštědla a roztřepáním zbytku mezi vodu a rozpouštědlo nemísitelné s vodou, například ethylether.

Katalytickou hydrogenolýzou intermediárních tlkoxyamimoderivátů se získají odpovídající tricyklické sloučeniny obecného vzoirce I, ve kterém Q znamená skupinu CH2NH21, n má hodnotu 1 a Ri znamená atom vodíku. Hydrogenolýza se provádí v přítomnosti vodíku a katalyzátoru na bázi ušlechtilého· kovu. V souhlasu se zvlášť výhodným provedením se používá slitiny niklu a hliníku v přítomnosti vodné alkalie, například hydroxidu sodného nebo· hydroxidu draselného. Reakcí hliníku se zásadou vzniká potřebný vodík a současně se kontinuálně dodává čerstvý katalyzátor (nikl) prodanou reakci. V souladu se zvlášť výhodným provedením této reakce se zhruba ekvimoReakcí laktolů obecného vzorce XXVI s alkoholy obecného vzorce (RefOH, kde (ReV znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 lánní hmotnostní díly methoxyaminosloučeniny obecného vzorce XXVII a Raneyovy slitiny (nikl — hliník v hmotnostním poměru 1:1) uvádějí do styku v přítomnosti zředěné vodné zásady, například hydroxidu sodného a v přítomnosti vhodného· rozpouštědla, například methanolu či ethanolu. Směs se zahřívá na teplotu zhruba od 40 °C do teploty varu pod zpětným chladičem. Reakce je v podstatě ukončena zhruba za 1 až 10 hodin a produkt se pak izoluje známým způsobem a vyčistí se, například sloupcovou chromatografií. J.a.ko produkt se získá sloučenina obecného vzbrce I, ve kterém Q znamená zbytek CH2NH2, n má hodnotu 1 a Ri představuje atom vodíku.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu CH2NH2, n má hodnotu 1 a Ri představuje atom vodíku, lze rovněž připravit redukcí sloučenin obecného vzorce XII, kde Qi znamená kyanoskupinu, za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, nebo· za použití redukčních činidel hydridového typu, jako například boranu, hydridu hlinitého, lithiumaluminiumhydridu nebo lithiumtriethylborohydridu. V souhlase se zvlášť výhodným postupem se používá lithiumaluminiumhydrid v přítomnosti inertního rozpouštědla, např. ethyletheru nebo tetrahydrofuranu, za podmínek popsaných výše pro redukci odpovídajících esterů obecného vzorce XII, kde Qi znamená skupinu COORt, za použití téhož činidla na sloučeniny obecného vzorce XV.

Amidy odpovídající obecnému vzorci I, ve kterém Q znamená zbytek CONR9R10, se připravují z esterů nebo kyselin, v nichž Qi znamená zbytek COOR4, reakcí s amoniakem nebo příslušným aminem obecného vzorce R9R10NH za použití standardních metod známých v daném oboru. Typicky se postupuje tak, že se zhruba ekvimolární množství esteru, například sloučeniny obecného· vzorce III, kde Qi znamená zbytek COOR4, a shora uvedeného aminu nebo amoniaku, uvádějí do· styku v přítomnosti rozpouštědla při teplotě v rozmezí zhruba Od 0 do· 100 stupňů Celsia. Jako příklady rozpouštědel, které je možno· při této reakci úspěšně použít, se uvádějí nižší alkanoly, jako methanol, ethanol, isopropanol a n-butanol, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuranu, 1,2-ídimethoxy ethan a diethyleinglykol-dimethylether, uhlovodíky, jako hexan, benzen a toluen, a jejich směsi. Výhodnými rozpouštědly jsou methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuranu, toluen a jejich směsi.

Pokud se k přípravě amidů obecného vzorce I, v němž Q znamená zbytek CONR9R10, používají kyseliny obecného vzorce XII, ve kterém Qi znamená karboxylovou skupinu, je výhodné převést kyselinu na aktivovaný derivát, jako na halogenid kyseliny nebo· na smíšený anhydrid, před vlastní reakcí s amoniakem nebo aminem obecného vzorce R9R10NH. Typicky se postupuje tak, že se kyselina nejprve podrobí reakci s ekvimolárním množstvím thionylchloridu za vzniku odpovídajícího· chloridu kyseliny. Tato· reakce se provádí postupy v daném oboru dobře známými. Vzniklý chlorid kyseliny se pak v přítomnosti inertního organického- rozpouštědla uvede do styku s alespoň ekvimolárním množstvím volné báze obecného vzorce R9R10NH, s výhodou s molárním nadbytkem· této báze, například s 2 až 3 mol báze. Reakční směs se pak filtrací zbaví vysráženého hydrochloridu aminu a výsledný amid se izoluje promytím a odpařením filtrátu. Výhodnými inertními rozpouštědly pro tuto reakci jsou ethylether, tetrahydrofuran, chloroform nebo methylenchlorid. Je rovněž výhodné provádět tuto reakci se sloučeninami obecného· vzorce XII, kde Qi‘ znamená karboxylovou skupinu, v nichž hydroxy lová skupina je chráněna acylaci, čímž se předchází nežádoucím vedlejším reakcím halogenidu kyseliny s fenolickou hydroxyskupinou. Výhodným acylem je acetyl. Výsledný acyloxyamid, například sloučeninu obecného· vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu CONR9R10 a Ri představuje acetylovou skupinu, je pak možno· působením zředěné vodné zásady, jako hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo uhličitanu sodného, převést na odpovídající hydroxysloučeninu, v iníž Ri znamená atom vodíku.

Amidy obecného vzorce I, v němž Q znamená zbytek CONR9R10, je možno redukovat buď katalytickou hydrogenaci nebo působením hydridů kovů na odpovídající aminoderiváty obecného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu CH2NR9R10, a to postupy popsanými výše pro redukci nitrilů obecného vzorce XII, ve kterém Qt znamená kyanoskupinu, na primární aminy obecného· vzorce I, v němž Q znamená zbytek CH2NH2.

Reakcí posledně zmíněných primárních aminosloučenin například s halogenidy kyselin vzorce R11COCI či RnCOBr nebo se smíšenými anhydridy obecného vzorce RnCOOCOalk, kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za použití stejných metod a podmínek jaké jsou popsány výše pro přípravu amidů obecného vzorce I, ve kterém Q znamená zbytek vzorce CONR9R10, se získají žádané amidy obecného vzorce I, v němž Q znamená zbytek CH2NHCOR11. Analogicky pak za použití sulfonylhalogenidu vzorce R12SO2CI nebo Ri2SOžBr se získá odpovídající sulfionamid obecného vzorce I, · ve kterém Q znamená zbytek vzorce CH2NHSO2R12, kde R12 má shora uvedený význam.

Estery obecných vzorců I (Q = COOR4),

XII nebo· XIV, kde R4 znamená alkylovou skupinu, nebo laktony obecného vzorce III slouží rovněž jako výchozí látky pro· přípravu terciárních alkoholů. Tyto estery nebo>

laktony reakcí s molárním nadbytkem Grignardiova činidla· vzorce RsMgX, kde Rs zna249128 meiná alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu a X představuje chlor, brom nebo jud, poskytnou odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená atom vodíku a Q představuje zbytek (R5)?COH. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě zhruba od 0 °C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, s výhodou při teplotě místnosti. Reakce je obecně ukončena zhruba za 2 až 24 hodiny. Nadbytek Grignardova činidla se pak rozloží a produkt se izoluje standardními metodami známými v daném oboru. Tak například se postupuje tak, že se přidá voda, vrstvy se oddělí, vodná fáze se extrahuje rozpouštědlem nemísitelným s vedou, například ethyle therem a produkt se ze spojených extraktů izoluje odpařením rozpouštědla. Čištění produktu, je-li žádoucí, lze uskutečnit například překrystalováním nebo sloupcovou chromatografií. Výhodnými inertními rozpouštědly pro tuto reakci jsou ethylether a tetrahydrofuran.

GrignardOvou reakcí shora popsaných laktolů obecného vzorce XXVI za použ tí ekvimolárních množství Grignardova činidla a laktolu za výše popsaných podmínek se analogicky získají sekundární alkoholy cbecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 1, Q představuje zbytek CHfOHJRs a Ri představuje atom vodíku.

Oxidací sekundárních alkoholů nebo- odpovídajících primárních alkoholů obecného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu CH(OH)Rs, získaných výše popsaným způsobem, za použití oxidačních činidel známých pro oxidaci primárních a sekundárních alkoholů na aldehydy resp. ketony, se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Q znamená zbytek COR5, kde Rs představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu. Použitelná oxidační činidla jsou v daném oboru dobře známá (viz například Sandler a Káro, „Organic Functional Gnoup Preparations“, Academie Press, New York, 1968, str. 147—173). Výhodnými oxidačními činidly jsou kysel·na chromová, oxid chromový, dvojchroman draselný, oxid manganičitý a octain olovičitý, a zejména pak oxid chromový v pyridinu. Oxidaci za použití shora zmíněných výhodných oxidačních činidel je možno provádět v širokém teplotním intervalu, například zhruba od 0 do· 100 °C, s výhodou se vsak pracuje při teplotě zhruba od 10 do 50 °C. Alkohol a molánní nadbytek oxidu chromového, například 100% molární nadbytek, se uvádějí do styku ve vodném pyridinu. Při práci ve výhodném teplotním rozmezí je tato oxidace obvykle ukončena zhruba za 1 až 8 hodin. Produkt se pak izoluje tak, že se reakční směs vylije do vody, vodná směs se extrahuje rozpouštědlem nemís’telným s vodou, například ethyletherem, methylenchloridem nebo chloroformem a rozpouštědlo se odpaří.

Následující reakční schéma В ilustruje postupy, jimiž je možno získat sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 2.

Schéma Β (I, n = 1, Q = CH2OH, Ri = COCH3)

----[I, Q = COOH, Ri = H) (I, Q = · COOR4, Rl = H) 1 ^lah (I, Q = CH2OH, Ri = H) —MU, Q = CONR9R10) (I, Q = CH2NR9R10)

O (XII, Q = CN) či (XIII] ---

(XIII)

RsMgX

-------— (I, Q = C(OH)RsR6, Rl — H) kde Rs — R6

R9 = R10 = -CH3 > (I, Q = 5-tetrazolyl) —j, (I, Q = CHO) ¹ RsMgX

V' (I, Q = CH(OH)Rs) J.

(I, Q = COR5)

I ReM^gX (I, Q = C(OH)R5R6)

Primární alkohbl obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 1, Q znamená zbytek CH2OH, Ri představuje skupinu COCH3 a t a Z mají shora uvedený význam, se nejprve převede na odpovídající alkylsulfonyl- nebo arylsulfonylester, v němž alkylová část obsahuje například 1 až 4 atomy uhlíku a arylovou částí je například fenylová nebo, tolylová skupina. Zvlášť výhodným sulfonylesterem je methylsulfonylester, a to z hlediska ekonomiky a účinnosti. Podle typického provedení této; reakce se primární alkohol obecného vzoorce I, jak je definován výše, a ekvimolární množství methiansulřoinylchlloridu uvedou do styku v přítomnosti pyridinu nebo triethylaminu, který působí jako' rozpouštědlo· a současně jako· akceptor kyseliny. Výsledná směs se nechá reagovat při teplotě v rozmezí od —10 do· 40 °C, s výhodou zhruba iod 0 do 30 °C, při kteréžto teplotě je reakce ukončena asi za 15 minut až 4 hodiny. Methansulfonylestec se pak izoluje standardním způsobem, například odpařením. těkavých podílů, roztřepáním zbytku mezi vodu a rozpouštědlo nemísitelné s vodou, pnomytím organického roztoku a odpařením rozpouštědla.

Takto· vzniklý mesylát se podrobí další reakci s molárním nadbytkem, například s dvoj- až dvacetinásobným molárním nadbytkem, kyanidu · alkalického kovu, výhodně kyanidu draselného, s výhodou pak v přítomnosti katalyttokého· množství jodidu draselného, za vzniku žádaného nitrilu obecného vzorce XIII, který odpovídá obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 2, Q znamená kyanoskupinu a Ri představuje .atom vodíku. Tato· reakce se obvykle provádí v přítomnosti inertního polárního rozpouštědla, výhodně ďmethylformamidu, dimethylsulfoxidu, diethylenglykcl-dimeÍhyletheru nebo jejich směsí s vodou, při teplotě od 50 do 150 °C, s výhodou od 75 do 105 Ύ1. Za shora uvedených výhodných reakčních podmínek je tvorba žádaného· nitrilu ukončena zhruba za 1 až 6 hodin. Produkt se izoluje známým způsobem, například odpařením rozpouštědla, roztřepáním zbytku mezi vodu a rozpouštědlo· nemísitelné s vodou, například chlorof orm či methylenchlorid, a odpařením rozpouštědla. Je-li to· žádoucí, lze zbytek vyčistit, například chromatografií. Takto získaný nitril slouží jako prekursor zbývajících sloučenin obecného vzorce I, kde n má hodhotu · · jak je uvedeno· ve schématu B.

Hydrolýzou nitrilu, prováděnou za použití metod a podmínek známých v daném oboru pro konverze nitrilů na karboxylové kyseliny, se získají odpovídající kyseliny obecného· vzorce I, ve kterém n má hodnotu 2 a Q představuje karboxylovou skupinu. Typicky se postupuje tak, že se nitril zhruba 4 až 24 hodiny zahřívá k varu plod zpětným chladičem ve vodně alkoholickém roztoku zásady, např. hydroxidu s · dného, načež se produkt izoluje tak, že se reakční směs okyselí, extrahuje se rozpouštědlem nemísitelným s vodou, například ethyletherem nebo chloroformem, a rozpouštědlo se odpaří.

Esterifikací shora připravených karbOxylových kyselin alkoholy obecného vzorce RdOH se získají odpovídající estery obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 2 a Q představuje zbytek COOR4, kde R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Typicky se esterifikace provádí tak, že se karbůxylová kyselina (I, n = 2, Q = COOHj uvádí do· styku s mdárním nadbytkem alkoholu obecného vzorce RiOH v přítomnosti katalytického množství silné kyseliny, například chlorovodíku nebo kyseliny ' sírlové, při teplotě pohybující se zhruba cd 25 °C doteploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem, s výhodou při teplotě od 50 do 110 °C, po dobu cca 4 až 24 hodin. · Ester se pak izoluje neutralizací směsi například hydroxidem sodným, filtrací a odpařením filtrátu.

Redukcí sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 2 a Q představuje skupinu COORi, pomocí vodíku a katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu nebo za použití redukčního č^;nidla na bázi hydridu kovu. například lithiumaluminiumhydridu, jak je popsáno výše pro odpovídající sloučeniny, v nichž n má hodnotu 1, se získají primární alkoholy odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 2 a CJ znamená skupinu CH2OH.

Amidy· obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 2 a Q představuje zbytek CONRaRn, se získají reakcí odpovídajících kyselin a esterů, v nichž Q znamená skupinu COORi, jak je popsáno výše pro· odpovídající sloučeniny, v nichž n má hodnotu 1. Obdobně pak sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 2 a Q znamená zbytek CHiNRaRio, se získají redukcí příslušných amidů, jak je popsáno výše pro odpovídající sloučeniny, v nichž n má hodnotu 1.

Zbývající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 2 a Q znamená skupinu CH2NH2, CH2NHCOR11,

CH2NHSO2R12 neblo · CfOHjF^í^Rs, se rovněž připravují odpovídajícími postupy popsanými pro analogické sloučeniny, v nichž π má hodnotu 1.

Ty sloučeniny obecného· vzorce I, v nichž Q znamená skupinu CHO a 11 má hodnotu 1 nebo 2, se s výhodou získávají reakcí odpovídatjícn^o· Ν,Ν-dialkylamidu obecného vzorce I, v němž Q znamená zbytek CONR9R10, s disiamylboranem [ bis (1,2-dimethylpr opyl) beran], V souladu s typickým provedením této reakce se postupuje tak, že se terciární amid, například Ν,Ν-dimethylamid, obecného· vzOrce I · a molární nadbytek, například 100% mOlární nadbytek, disiamylburanu uvádějí do styku v inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, při teplotě zhruba od 0 do· 50 °C, s výhodou př· teplotě místnosti,až do prakticky úplného, ukončení tvorby aldehydu, což obvykle trvá zhruba 2 až 20 hodin. Nadbytek redukčního činidla se pak rozloží opatrným přidáním vody, rozpouštědlo, se odpaří, zbytek se roztřepe mezi vodu a rozpouštědlo nemísitelné s vodou a rozpouštědlo· se odpaří.

Reakcí aldehydů obecného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu CHO a 11 má hodntu 2, s ekvimolárním množstvím Grignardova · činidla vzorce RsMgX, za použití metod a podmínek popsaných výše pro reakci esterů obecného vzorce I, v němž n má hodnotu 1 a Q představuje skupinu COOR4 nebo odpovídajících laktoinů obecného vzorce III, se získají příslušné sekundární alkoholy odpovídající obecnému vzorci I, v němž Q znamená skupinu CHfOHJRs.

Oxidací sekundárních alkoholů obecného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu □HJOH^, za použití oxidačních činidel a podmínek známých v daném oboru pro konverzi sekundárních alkoholů na odpovídající ketony, se získají příslušné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Q znamená zbytek CORs. Jako příklady oxidačních činidel · která je možno k výrobě těchto ketonů použít, se uvádějí manganistan draselný, dvojch-roman draselný, oxid chromový a kombinace oxidu chromového a pyridinu. Tato· oxidace se· provádí tak, že se k výchozímu sekundárnímu alkoholu v inertním rozpouštědle, například v dichlOrmethanu, chloroformu, benzenu, pyridinu, vodě nebo směsi těchto· rozpouštědel, přidá alespoň ekvimolární množství, s výhodou mo-lární nadbytek, například 100% až 500% molární nadbytek, oxidačního činidla a oxidace se nechá probíhat až do· prakticky úplného ukcnčení. I když oxidaci je možno, provádět s úspěchem v širokém rozmezí teplot, jako od 0°C ido 100 °C, je výhodným teplotním rozmezím při použití výhodného, loixidačního činidla interval 10 až 30 °C. Za těchto podmínek je reakce ukončena zhruba za 1 až 6 hodin, obvykle za 2 až 4 hodiny. Výhodným rozpouštědlem pro oxidační reakci je vodný pyridin v případě, že se jako oxidační činidlo' ploužívá oxid chromový v přítomnosti pyridinu. Produkt se izoluje například tak, že se reakční směs vylije do vody, vodná směs se okyselí až do kyselého pH a extrahuje se rozpouštědlem nemísitelným s vodou, například chloroformem, methylenchloiridem nebo ethyletherem. Vysušením extraktů a odpařením rozpouštědla se pak získá žádaný ketqn.

Reakcí ketoinů obecného vzorce I, ve kterém Q znamená zbytek CORs, s ekvimiolárním množstvím Grignardova činidla obecného vzorce R6MgX, kde Rs má shoira uvede ný význam a je stejné nebo· různé od Rs, za použití metod a podmínek popsaných výše pro reakci esterů obecného vzorce I nebo XII, kde Q znamená skupinu COORd, nebo laktonů obecného vzorce III, se získají terciární alkoholy obecného vzorce I, v němž Q znamená zbytek vzorce C[OH]R5R^.

Následující reakční schéma C popisuje způsbb výroby 5- (2-hydrioxyethyl Jhexahydropyrrolo[l,2-a]c№nolinoivých a 6-(2-hydroxyethyl jhexahydropyrido] 1,2-a ] chino línových sloučenin obecného vzorce XXIII, které odpioivídají sloučen nám obecného vzorce A, v němž M znamená atom dusíku a R16 a R17 společně představují kyslíkový iatom karbonylové skupiny, a způsob převádění sloučenin obecného vzorce XXIII na látky obecného vzorce I, působící na centrální nervový systém.

\

COCH^ (XVI)

Schéma. C

COCH~CO,Et

I £ ^á

^lXVII) (Cfyl-COOH (XVIII)

L í- CH_Z Q-j

--------► (Xly) (XX)

(XXIII) — (XXVJ -»· (I, Μ = N) pro zbývající významy Qi‘ a Ri

243128 . 07

V zahajovacím reakčním stupni tohoto sledu reakcí se diester 3-oL\eoodipnvé kyseliny nebo diester 3-oxopimelové kyseliny, obecného vzorce XVI, připravený reakcí poloesterchloriidu kyseliny jantarové nebo glutarcvé s ethyl-lithxoacetátem v· přítomnosti kondenzačního činidla, například dicyklohexylkarbodiinrdu, nechá za hydrogenačních podmínek reagogvat s 3-(ORi5-substituovaným ] -5-Zi-substituiovan.ým anilinem obecného vzorce XVII. Obvykle se postupuje tak, že se reakční složky obecných vzorců XVI a XVII uvádějí d'o· styku zhruba v ekvimolárních množstvích v přítomnosti kyseliny octové a směs se spolu s katalytickým množstvím platiny třepe při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře až do· ukončení redukce vzniklé Schiffovy báze. Po odstranění katalyzátoru a odpaření většiny kyseliny octové se zbytek vnese do směsi kyseliny bromovcdíkové a kyseliny octové, vroucí pod zpětným chladičem, čímž se uskuteční cyklizace a hydrolýza na kyselinu obecného· vzorce XVIII nebo ketolaktam obecného vzorce XIX. Pokud produktem je kyselina vzorce XVIII, podrobí se další cyklizaci za dehydratačních podmínek, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIX. Etherové skupiny v meziproduktech obecných vzorců XVIII a XIX, vyrobených z výchozích anilinů obecného vzorce XVII, v nichž R15 znamená alkylovou nebo benzylnvou skupinu nebo/a Zi znamená alkoxyskupinu nebo· benzyloxyskupinu, se rozštěpí pů* sobením kyseliny bromOvodíkové v kyselině octové, za vzniku produktů, v nichž R15 a Zi znamenají atom vodíku resp. hydroxylovou skupinu. V takovémto případě je obvykle výhodné vybudovat postranní řetězec ve významu symbolu Z selektivní esterifikací, například reakcí meziproduktu obecného vzorce XIX, v němž Ri znamená atom vodíku a Zi představuje hydroxylovou skupinu, s příslušným prekursorem postranního řetězce, odpovídaícím obecnému vzorci Z?X, kde Z2 spolu s atomem kyslíku tvoří zbytek Z a X znamená odštěpitelnou skupinu, například chlor, brom, jod, methiansulfonyloxyskupinu nebo¹ p-toluensulfanyloxyskupinu. Výhodným zbytkem ve významu symbolu X je methansulfonyloixyskupina.

Zbývající reakční stupně k výrobě meziproduktů vzorců XXI, XXII, XXIII a XXIV se provádějí způsobem popsaným výše pro· odpovídající reakční stupně v reakčním schématu A, jimiž se připravují sloučeniny vzorců IV, X, XI, XII a III. Finální stupeň, spočívající v redukci iaktam-laktoιnu obecného vzorce XXIV, se obvykle provádí redukcí hydridem. s výhodou za použití lithiiimaluminiumhydridu, metodami popsanými výše pro redukci laktonů obecného vzorce III.

Jeden z postupů použ ·telný pro přípravu četných výchozích látek obecného vzorce

VIII, v němž M znamená skupinu CH, spočívá v prvním stupni v záhřevu cykloheixanonu nebo cyklopentainmu s vhodným Grignardovým činidlem obsahujícím substituovaný fenylový zbytek, ve výševnoucím inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce

ve kterém t má shora uvedený význam,

Ris znamená methylovou nebo benzylovou skupinu a

Zi představuje methoxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkylovou skupinu s 5 až 13 atomy uhlíku, alkloxyalkylovou skupinu s 5 až 13 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 9 až 14 atomy uhlíku nebo fenylalkoxyalkytovdu skup'nu s 9 až 14 atomy uhlíku.

Kondenzací s alkyl-acetátem, dehydratací a hydrolýzou intermediárníhO' esteru se získají nenasycené kyseliny vzorců

Namísto alkyl-acetátu je možno použít ekvivalentní činidla, jako příslušný malonát kierý po hydrolýze dekarboxyluje na · acetát. Redukcí prvně zmíněného· produktu lithiem v kapalném amoniaku se získá transforma substituovaných derivátů kyseliny octové, zatímco katalytickou hydrogenací posledně zmíněného produktu za podmínek detailně popsaných výše se získá c ’ s-fonna příslušného, derivátu kyseliny četové (se současnou debenzylací v případě, že Rc; představuje benzylovou skupinu). Konečně pak cyklizaci, debenzylací nebo¹ O-demethylací a alkyiací v případě, že Z znamená feno!etherový derivát, se získají tricyklické ketony vzorců

respektive

v nichž t a Z mají shora uvedený význam.

Alternativně se vhodně substituované aromatické aldehydy kondenzují s n.*tromethanem za vzniku trans-l-(disubst.fenyl)-2-nitroethylenů obecného vzorce

v němž

R15 má shora uvedený význam a

Z2 znamená methoxyskupinu, benzyloxyskupinu neblo shora definovaný zbytek Z.

Kondenzací této· sloučeniny s butadienem za podmínek Diels-Alderovy reakce se získá odpovídající 4-(subst.fenyl)-5-nitrocyklohexen. Nefovou reakcí se nitroslo-učenina převede na nenasycený cyklohexanioniový derivát, totiž na 6-(disubst.fenyl)-3-cyklohexen-l-on, který se hydrogenuje za použití metod detailně popsaných výše (se současným odštěpením případně přítomné benzylové skupiny), demethyluje v případě přítomnosti methyletherového seskupení (se současnou dealkylací v případě, že Z2 znamená alkoxyderivát) a alkylu je pokud Z znamená alkoxyderivát, za vzniku ketonu obecného vzorce

O OH

ve kterém

Z má shora uvedený význam.

Je třeba poznamenat, že při těchto· alkylačních reakcích dochází k invers', takže například 5-fenyI-2S-pentyl-mesylát poskytne 5-fenyl-2R-pentyloxyskupinu ve významu symbolu Z.

Z 3,wdihalOigenkyselin a disubstituovaných anilinů se účelně připravují odpovídající tricyklické dusíkaté analogy, například podle následujícího reakčního schématu:

znam.

Do této reakci následuje cyklizace, debenzylace neto demethylace (provázená dealkylací v případě, že Z2 znamená alkoixyderivát) a alkylace pokud Z má znamenat alkoxyderivát, za vzniku pyrrolo/pyrido[l,2-a]chinolinů obecného· vzorce

Celné anil‘ny, aromatické halogenidy nebo aromatické aldehydy potřebné jako· výchozí látky pro shora popsané syntézy jsou dostupné komerčně nebo jsou jejich přípravy popsány v literatuře. Pokud nejsou dostupné jinak, připravují se aniliny potřebné pno shora popsané reakce metodami, které uvádí Johnson v americkém patentním sp'su č. 4 260 764. Tyto aniliny se postupem, který popsal Bigelow v Organic Syntheses I, str. 135—137 (1941), převedou :na odpovídající aromatické bromidy a chloridy, a pak se podrobí reakci s hořčíkem za vzniku příslušných Grígnardových činidel.

I když pro· syntézu potřebných aldehydů je k dispozici řada metod, jsou tyto látky v široké míře dostupné z an'linů, která p· psal Johnson ve shora citovaném, patentu · Aniliny se převedou na odpovídající ňtrily postupem, který popsali Clarke a Read v Organic Syntheses I, str. 514 až 516 (1941) a tyto nitrily se podrobí Stephenově, čímž se přímo získají aldehydy. Alternativně je možno nitrily hydrolyzovat na kyseliny, ty převést na chloridy kyselin a hydno-ganovat za podmínek Rosemundovy reakce. Chloridy kyseliny lze rovněž převést na tb/olsstery a ty pak desulfurovat na aldehydy postupem, který popsali Wolfram a spol. v J. Am. Chem. Soc. 68, str. 1 ·155- -1 516. Altem nativně se aldehydy připravují z odpovídajících benzylaldehydů ox ' dací v dimelhylsulfoxidu podle Ko-mbluma a spol., J. Ani. Chem. Soc. 81, str. 4 113—4 114. Dcnzylbromidy se připravují m^tto^aaňk^^ter^é popsal · Althuís a spral, v americkém patentním spisu č. 4 188 495. Aldehydy lze rovněž získat reakcí aromatických Grignardových činidel s ethyl-orthoformiátem.

Pokud Z znamená alkioxv skupinu s 5 až 13 atomy uhlíku, pyridylalkoxyskupinu s 8 až 13 atomy uhlíku nebo fenylalkolxyskupinu s 9 až 14 atomy uhlíku, kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná chlorem nebo fluorem, získá se potřebný halogeu.id nebo mesylát, pokud není dostupný komerčně, snadno z odpovídajícího alkoholu za poiržtí standardních chemických reakcí a podmínek. Zmíněné alkoholy jsou buď dostupné obchodně nebo je lze připravit metodami popsanými v literatuře. Tak například primární alkoholy je možno získat redukcí aldehydů, kyselin neboi esterů hybridy, zatímco· sekundární alkoholy se připravují redukcí ketonů hydridy. Všechny druhy alkoholů lze získat hydratací olefinů nebo reakcí epoxidů s Grignardovýml. činidly. Dále pak četné halogenidy, vhodné pro zavádění do postranního řetězce · lze získat přímou halogeuací olefinů nebo· adicí halogenovodíků na olefiny.

Pokud se má získat opticky aktivní isoroer některé ze sloučenin obecného¹ vzorce

I nebo A, provede se rozštěpení tak, že se o sobě známým způsobem připraví diastereomerní soli opticky aktivního aminu/kyseliny s intermediární nebo finální kyselou/ /bazickou sloučeninou, a tyto soli se oddělí. Alternativně se intermediární alkoholy štěpí převedením na diastersomerní estery, například na opticky aktivní aminové soli poloesterů kyseliny fialové, nebo· se individuální opticky aktivní isomery vyrábějí přímo použitím opticky aktivních výchozích látek a reakčních činidel. Je výhodné provést štěpení v dřívějších reakčních stupních postupu, aby se zahrándo zpracovávání nežádoucího)¹ materiálu.

Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin vyráběných způsobem pudle vynálezu se snadno připraví reakcí volné báze s příslušnou minerální nebo organickou kyselinou buď ve vodném roztoku nebo ve vodném organickém rozpouštědle. Vzmklou sůl lze pak získat vysrážením nebo odpařením rozpouštědla. Jako¹ farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami lze bez jakéhokoli omezení jmenovat soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou citrónovou, kyselinou laurylsulFunovou, kyselinou fumarovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou maleinovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou vinnou, kyselinou p-toluensulfonovou a kyselinou jantarovou.

V případě vícesytných kyselin může sůl obsahovat více než 1 mol báze na každý mol kyseliny, výhodné jsou však ty admní soli, které obsahují bázi s kyselinou v molárním poměru 1 : 1. Je-li to· žádoucí, lze tyto soli izolovat přímo· z reakčních směsí za použití vhodně mod ‘ fikovaného izolačního postupu, tedy bez izolace intermediární volné báze.

Farmaceuticky upotřebitelné kationické soli karboxylových kyselin obecných vzorců I a A se snad-no připraví reakcí příslušné sloučeniny v kyselé formě s vhodnou· bází, obvykle s jedním ekvivalentem této- báze, v přítomnosti korozpouštědla. Výrazem „farmaceuticky upotřebitelné kaťonlcké soli“' se míní například soli s alkaTckými kovy, jako solil sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako· s .·. 11 vápenaté a horečnaté, seli hlinité, amonné sol! a soli s organickými bázemi, jako s aminy · například s benza thinem am'nem), chol noem, diethanolamlnem, ethylend - aminem, rnegluminem (N-měthylglukaminm), benethaminem (N-benzylfenethylam/nem), diethylaminem, piperazinem a tromethominem (2-ainino-2-hydroxymethyl-l₇3-propandiolem).

Typickými, bázemi používanými k přípravě těchto kationických solí jsou hydroxid sodný, methox'd sodný, ethoxid sodný, natriumhydrid, inethomd draselný, hydroxid horečnatý, hydroxid vápenatý, benzathin, cholin, diethanolamin, ethylendiamin rneglumin, benei-ha-min, diethylamin, p'perazin a tromethamin. Vzniklá sůl se izoluje za249126 huštěním k suchu nebo přidáním nerozpouštedla. V · některých případech je možno soli připravit tak, že se roztok kyseliny smísí s roztokem jiné soli obsahující příslušný kiattont (například s natrlum-ethylhexanoátem nebo s horečnatou solí kyseliny olejové), za použití rozpouštědla, z něhož se žádaná katiioaTcká sůl sráží, nebo, ji lze popřípadě izolovat zahuštěním nebo/a přidáním nerozpouštědla. Je-li to žádoucí, lze tyto solí izolovat přímo v reakční směsi vhodným izolačním postupem, aniž by bylo nutno· izolovat intermediární volnou kyselinu.

Fenolické estery sloučenin obecného vzorce I, v nichž Ri znamená benzoylovcu skupinu, alkanoyiiovou skupinu nebo zbytek —CO—(CH2)_p—NR2R3, nebo, odpovídajících sloučenin obecného vzorce A, se snadno připraví reakcí sloučenin obecného¹ vzorce I, v němž Ri znamená atom vodíku, s kyselinou benzoovou, s příslušnou alkanovou kyselmiou nebo s kyselinou obecného¹ vzorce ' HOOC— (CHzjp—NR2R3 v přítomnosti kondenzačního činidla, jako dicykliohexylkarbodiiinidu. Alternaťvně se tyto estery připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri znamená atom vodíku, s chloridem či anhydridem příslušné kyseliny, například s benzoylchlorid.em, acetylcbloridem nebo· acetanhydridem, v přítomnosti báze, jako pyridinu.

Přítomnost bazické skupiny v esterovém zbytku ORi shora uvedených sloučenin umožňuje vznik adičních slolí s kyselinami na této bazické skupině. Pokud se výše popsané bazické estery připravují kondenzací hydrochloridu (nebo jiné adiční soli s kyselinou ) příslušné aminokyseliny s odpovídající sloučeninou obecného· vzorce I v přítomnosti kondenzačního činidla, vznikne sůl příslušného bazického esteru s kyselinou chlorovodíkovou, která pak opatrnou neutralizací poskytne volnou bázi. Sloučeninu. ve formě volné báze lze pak známými postupy převádět na jiné adiční soli s kyselina mi.

Analgetické vlastnosti sloučenin obecných vzorců I a A se zjišťují testy za použ ’il tepelných, dráždivých podnětů, jako je test, při němž myši prudkým pohybem odstraňují ocas z místa tepelného dráždění, nebo za použití chemických dráždivých podnětů. jako- je zjišťování schopnosti testované sloučeniny potlačovat bolestivé křeče (svíjení) vyvolané u myší fenylbenzochjnonem. Tyto· a další testy jsou uvedeny dále.

Testy za použití tepelných dráždivých podnětů

a) Test analgetické účin^ni^jsti na myši na horké desce

Používá se modifikace postupu, který popsali Woolfe a MacDonal-d (J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300—307 (1944)]. Pokusné myši se umístí na hliníkovou desku o· tloušťce 0,3 cm, která se řízeným způsobem zahřívá tak, že dochází k dráždění tlapek myší teplem. Pod hliníkovou deskou se nachází infračervený zářič o příkonu 250 W. Činnost zářiče reguluje tepelný regulátor spojený s termistory na povrchu desky tak, že se teplota desky udržuje na konstantní hodnotě 57 °C. Každá pokusná myš se složí do skleněného válce bez dna (průměr 16,5 cm) usazeného na horké desce a v okamž ’ ku, kdy se tlapka zvířete dotkne desky, se začne odečítat čas. Pokusné myši se pozorují za 0 5 a 2 hodiny po> podání testované sloučeniny k zjištění prvních škubavých pohybů jedné nebo obou zadních tlapek, nebo· po· dobu 10 sekund v případě, že k těmto pohybům nedojde.

Morfiu má při tomto· testu hodnotu MPE50 rovná se 4 až 5,6 mg/kg (subkutánní podání).

Dávkování, které bude pro* toho kterého pacienta nejvhodnější, stanoví ošetřující lékař, přičemž toto· dávkování se bude měnit v závislosti na věku pacienta, jeho hmotnosti a oidezvě na léčivo, jakož i na způsobu podání. Obecně se však počáteční analgetické dávky u dospělců budou pohybovat od 0,01 do 500 mg denně, přičemž tuto celkovou dávku je možno podat jednorázově nebo· v několika dílčích dávkách. V mnoha případech není nutno! překročit denní dávku 100 mg. Vhodné rozmezí dávek při orálním podání se pohybuje zhruba od 0,01 do 300 mg/den, s výhodou zhruba od 0,10 do 50 mg/den. Vhodné rozmezí dávek při parenterální aplikaci se pohybuje zhruba od 0,01 do 100 mg/den, výhodně pak zhruba od 0,01 do 20 mg/den.

Vzhledem k schopnosti výše popsaných sloučenin sn^;žovat nitrooční tlak se předpokládá jejich použití k léčbě glaukomu. 0činky látek na nitrooční tlak se zjišťují testy na psech. Testovaná látka se do· oka psa zavede ve formě roztoku nebo se aplikuje systemicky v různých časech, načež se oko pokusného zvířete anestetizuje 2 kapkami 0,5% tetrckcin-hydгochloridn. Za několik minut po této lokální anestesii se pomocí mechanického· tonometru (Schiotz) zjistí intra^okulární tlak a po aplikaci fluoresceinovéhO' barviva se pak intraokulárm tlak zjistí znovu za použití ručního 10^1^1™ (Holberg). Testovaná látka se účelně používá v roztoku, jako v roztoku o následujícím složení:

mg testované látky,

0,05 ml ethanolu, · mg povrchově aktivního činidla

Tween 80 (polyoxyalkylenderivát sorbitan-monooleátu) a solný roztok (doplnit do· 1 ml), nebo v koncentrovanějším roztoku, v němž

Příklad 1

O^ethyl^-methyl-S-oxoíieptanidíoát jsou jednotlivé složky přítomny v množstvích 10 mg . 0,10 ml, 100 mg a 1 ml.

Alternativně se sloučeniny obecných vzorců I a A testují co do schopnost! snižovat •nitr.ocční tlak u normálních králíků podle metody, kterou popsali Elsohly a spol,, J. Clln. Pharmacol. 21, str. 472S až 478S [1081). V humánní medicíně se účinné látky používají v dávkách od 0.01 mg/kg do 10 mg/kg.

Účinnost těchto, látek jako- diuretických čin klel se zjišťuje postupem, který popsali Lipschitz a spol. v J. Pharmacol., 79, 97 (1943), při němž se jako pokusná zvířata používají krysy. Dávkování, při tomto¹ použití je stejné jako dávkování uvedené výše při popisu pouzrtí sloučenin. podle vynálezu. jako, ainalgetických čin'dal.

Antiemetické vlastnosti shora uvedených sl - učenin se zjišťují na nennestetizovaných nebrečených kočkách podle postupu, který popsali McCarthy a Bor'son, J. Clin. Pharmacol., íl, 30S—37S (1981). Rozmezí dávek pro tento způsob použití je rovněž stejné jako; rozmezí dávek uvedené výše při popisu použiti odpovídajících sloučenin jako analgetik.

K aplikačním účelům je možno shora popsané účinné látky zpracovávat na pevné nebo kapalné lékové formy vhodné pro orální nebo parenterální podání. Kapsle obsahující účinné látky, tj. sloučeniny obecné-bo vzorce I :nebo A, se připravují míšením 1 dílu hmotnostního účinné látky s 9 díly plnírna, jako je škrob nebo· mléčný cukr, a naplněním zasouvacích želatlnových kapslí touto směsí tak, aby každá kapsle obsahovala 100 dílů směsi. Tablety obsahující ty též výše zmíněné účinné látky se připravují za použití směsí útooné látky a standardních složek používaných k přípravo tablet, jako jsou škrob, p ·-- jídla a kluzné látky, a to tak, eby každá tableta obsahovala od 0,01 do 103 mg účinné látky.

Suspenze a roztoky účinných látek obecného vzorce I nebo A se obecně připravují těsně před použitím, aby se předešlo problémům spojeným s nestálostí příslušné sloučeniny (dochází například k oxidaci) nebo s nestálostí příslušné suspenze či roztoku účinné látky (může docházet například k srážení) pr skladování. Prostředky vhodnými pro' tyto účely jsou obecně suché pevné preparáty, které se pro injekční aplikaci rekonst i tuují.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, fraiž se však rozsah vynálezu v žádném, směru neomezuje.

Pokud pro sloučeniny obsahující více než jedno asymetrické centrum není pro některé centrum speďfikována absolutní nebo relativní stereochemická konfigurace (například 5 f<enyl-2-ponty 1), je takovýmto: produktem směs dvou diastereomerů nebo dvou racemátů, obvykle v poměru cca 1 : 1.

Pěti litrová baňka s kulatým dnem se opatří mechanickým míchadlem, teploměrem a jednolitrovou přikapávací nálevkou. Tato přikapávací nálevka se opatří zátkou, jíž přechází trubice pro přívod dusíku, trubice pro vyrovnání tlaku, a trubice pro. přívod kapalného' reakčního činidla. Trubice pro vyrovnání tlaku se napojí na vhodný adaptér, který spojuje vývěvu s pětlTtrovou reakční baňkou a s přikapávací nálevkou. Baňka se propláchne dusíkem, vnese se do ní 976 ml (2,05 mol = 2,25 ekvivalentu) n-butyllithia v 800 ml bezvodého: tetrahydoofuranu, směs se v chladicí lázni tvořené pevným oxidem uhličitým v acetonu ochladí na —78°C a během 45 minut se k ní za udržování teploty pod —67 T přikape 408 miili‘trů (2.05 mol) dicyklohexylaminu ve 375 ml tetrahydrofuranu. Po ekvilibraci na —78 °C se -během 45 minut za udržování teploty pod —67 °C přikape 201 ml (2,05 mol) čerstvě destilovaného ethylacetátu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po· skončeném přidávání se směs 15 minut míchá při teplotě —78 °C, načež se k ní během 30 minut za udržování teploty pod —70 Έ přikape 150 gramů (0,91 mol) methyl-é^chlOrformyl)butyrátu rozpuštěného ve 200 ml tetrahydrofuranu. Směs se 1 hodinu míchá za chlazení na —78 °C, načež se k ní během 25 minut př.kape 231 ml (2,05 mol) ledové kyseliny octové. Po skončeném přidávání se chladicí lázeň odstraní a reakční směs so nechá ohřát na 0 °C. Po zředění 1 litrem ethyletheru se vysrážený anorganický materiál odfiltruje a důkladně se promyje etherem, Spojené organické fáze se odpaří ve vakuu, zbytek se roztřepe mezi 1 000 ml diethyletheru a 1 000 ml vody, a fáze se oddělí. Etherická fáze se promyje dvakrát vždy 500 ml 0,5 N kyseliny chlorovodíkové (při prvním promývání se vysráží určité množství pevného materiálu, který se odfiltruje; při druhém promývání se pevný materiál už nesráží), pak se promyje 500 ml vody, 500 mililitrů nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 500 ml vody a 500 ml rozteku chloridu sodného, -a nakonec se vysuší bezvodým síranem hořečnatým.

Etherická fáze se zfiltruje a rozpouštědto se odpaří ve vakuu. Získá se 108,5 g (55,1 procenta) methyl-ethylesteru C-oιχoρimelovC kyseliny ve formě zlatě zbarvené pohybPvé kapaliny.

iH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,25 (triplet, CH3CH2O),

1,7-2,7 (multiplet, —CH2CH2CH2—),

3,4 (singlet, —C—CH2C—),

3,6 (singlet, CH3O—),

4,1 (kvartet, CHOCHO—).

Hmotnostní spektrum: m/e 216 (M+).

Příklad 2

O1-eth.yl-O⁶-methyl-3-cxohexandiO'át

Postup popsaný v příkladu 1 se Opakuje s tím rozdílem, že se namísto methyl-4-(chlorformyl)butyrátu použije methyl-3- (chlorformyl jpnoipionát V kvantitativním výtěžku se získá surová sloučenina uvedená v názvu, ve formě slabě oranžového¹ oleje, který destilací poskytne ve výtěžku 48 % čistý diester o teplotě varu 125 až 135 °C/187 až 333 Pa.

1H-NMR [deuterochloroform, hodnoty δ v pum):

1,28 [triplet, 3H, J = 7 Hz),

2,06—3,13 (multiplet, 4H),

3,47 [singlet, 2H),

3.70 [singlet, 3H),

4.16 (kvartet, 2H, J = 7 Hz).

Příklad 3 dll(^,ⁿ/--^ii^^^(^h^^‘oxy-3a,4-dibyLhm-(2H,3H)py r r o lo: · [1,2-a ] ch.inolin-1,5 - dl on

V tlakové nádobě se smísí 48,5 g (0,32 mol) 3,5-dimethoxyanilinu, 1,4 g oxidu platí čitého· 64,0 g (0,32 mol) O1-ethyl-O6-metbyl-3-oxohexandioátu a 140 ml ledové kyseliny octové a směs se 00 hodin třepe ve vodíkové atmosféře za tlaku 0,28 až 0,35 MPa. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvičku křemeliny, která se pak třikrát promyje vždy 40 ml kyseliny octové. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a odpaří se ve vakuu, čímž se získá cca 125 ml zbytku.

V jiné baňce se 490 ml 48% kyseliny brOmovodíkové a 270 ml kyseliny octové za míchání zahřeje k varu pod zpětným chladičem a k směsi se přikape zhruba 125 ml zbytku 7· předcházející reakce. Toto· přikapávání trvá asi 30 minut a dochází při něm k bouřlivému vývoji plynu. Výsledná směs se ještě dalších 30 minut vaří pod zpětným chladičem, pak se baňka opatří destilační hlavou a chladičem, a ze směsi se během 3 hodin oddestiluje 700 ml destilátu. Zbylá směs se vylije na 1 litr drceného ledu a vyloučený červeně zbarvený pevný produkt se odfiltruje (62 g). Extrakcí filtrátu ethylacetátem (2 litry), vysušením extraktu a odpařením rozpouštědla se získá dalších 7 g červeně zbarvené pevné látky. Tyto červené pevné materiály se spojí a rozpustí se ve

3,5 litru vroucího ethanolu, z něhož se po ochlazení vysráží 25,4 g slabě oranžově zbarvené pevné látky, která se odfiltruje. Po· odpaření matečných louhů na objem 1 litru a ochlazení se získá dalších 10,2 g oranžjvě zbarvené pevné látky. Třetí pbdíl produktu ni hmotnosti 5,7 g se získá po· odpaření matečných louhů na objem zhruba

250 ml. Celkový výtěžek činí 41,3 g (55,4 % teorie). Produkt taje za rozkladu při 250Ν

4H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):

1.5— 2,3 (multiplet, 2H),

2,4-3,8 (multiplet, 4H), 4,0—4,7 (multiplet, 1H), 6,0 (dublet, 1H, J = 2,5 Hz),

7,6 (dublet, 1H, J = 2,5 Hz),

9,3 (singlet, 1H),

10,4 (singlet, 1H).

IC (KBrr-echnika):

2,9 (OH), 3,5 (OH), 5,95 (CO), 6,1 ^m (CO).

Analýza: pro C12H11O4N vypočteno

61,80 % C, 4,75 % H, 6,01 % N;

nalezeno

62,08 % C, 4,95 % H, 6,06 % N.

Příklad 4 dl-4a,5-dihydro-7,9-dihydroxy- (2H,3H,4H) pyrido [ 1,2-a ] chinolin-1,6-dion

A. Směs 41,0 g (0,19 mol) O¹-ethyl-O⁷-methyl-3-oxoheptandioátu, 1,0 g oxidu platičitého jako katalyzátoru, 29,1 g (0,19 mol)

3,5-dimotyanyanilinu a 80 ml ledové kyseliny octové se 36 hodin hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se kyselinou octovou a filtrát se odpaří ve vakuu na objem 100 ml.

Tento odparek se pod dusíkem přikape ke směsi 360 ml 48% bromovodíkové kyseliny a 200 ml ledové kyseliny octové, vroucí pod zpětným chladičem. Po skončeném přidávání se výsledná směs 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se v proudu dusíku zahustí oddestilováním 500 mililitrů destilátu. Toto oddestilovávání trvá 3 hodiny. Zbytek se ochladí na teplotu místnosti, vylije se do 500 ml ledu a extrahuje se čtyřikrát vždy 500 ml ethylacetátu. Extrakty se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 33 g (65,5%) 4-(2,3^^^-5,7-^hydroxy- (1H PchinolinNon-ž-yl] máselné kyseliny ve formě nahnědlé pryskyřičnaté látky.

41-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):

1.6— 3,55 (multiplet, 10H),

5,58 a 5,75 (2H, rozštěpené dublety),

6.75 (1H, OH),

10,2 (1H, OH),

12.75 (1H, COOH).

Hmotnostní spektrum: m/e = 265 (M+).

IC [ΚΒΓ--θθ1ιηι1«ι): 5,89 /(m (COOH).

Analýza: pro C13H15O5N vypočteno

58,86 % C, 5,70 % H, 5,28 % N;

nalezeno

59.22 % C, 5,70 % H, 5,02 % N.

B. Směs 26 g (0,098 mol) 442,3-dihydrot t5,7-dihydroxyt (1H) -chinolin-ltoi^tyl ] máselné kyseliny a 260 ml mcthansulfonové kyseliny se v dusíkové atmosféře 2 hodiny zahřívá na 140 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vylije se do 1 000 ml ledu. K této vodné směsi se přidají 4 litry ethylacetátu, 1 litr vody, 250 g chloridu sodného a výsledná směs se přes noe míehá při teplotě místnosti. Vrstvy se oddělí, vodná fáze se extrahuje čtyřikrát vždy 500 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy se promývají nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného až k dosažení pil 7 a odeznění pěnění. Extrakt se pak promyje 1 000 ml vody a 1 000 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se znovu rozpustí v malém množství horkého ethylacetátu, roztok se zředí ethyletherem a ochladí se na 0 CC. Vysrážený pevný materiál se odfiltruje a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 9,4 g (38,8 procenta) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 259 až 268 °C.

¹H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):

1,75—3,25 (multiplet, 11H),

6,1 a 6,95 (2H, rozštěpené dublety, meta-aryl).

Hmotnostní spektrum: m/e — 247 (M+J.

Analýza: pro C13H15O4N vypočteno

63,15 % C, 5,30 % H, 5,67 % N;

nalezeno

63.22 % C, 5,44 % H, 5,35 % N.

Příklad 5

Diastereomery G-hydroxy-B- (5-fenyl-2-pentyloxy) -3a,4-dihydro (2H,3H) pyrrolo [ 1,2-a] chinolin-15-dionu

Za bezvodých podmínek a v dusíkové atmosféře se v 750 ml dimethylformamidu za záhřevu do 60 °C rozpustí 70 g (0,30 mol) d,8-diíiydroxy-3d,4-dihydro- (2H,3H)pyrrolo [ 1,2-a]|chinolm-l,5tdionu a k vzniklému sytě červenému roztoku se přidá 51,6 gramu (0,675 mol) uhličitanu draselného. Směs se zahřeje na 70 °C, rychlým proudem se k ní přidá roztok 2-methylsulfonyl oxy-5--enylpentanu ve 250 ml dimethrlfoгmamidu a směs se 12 hodin zahřívá na 75 až 80 °C, načež se přidá dalších 5,3 g 2-methrlsulfonyloxr~5-fenylpentanu a 3,8 g uhličitanu draselného, a v zahřívání na 75 až 80 °C se pokračuje ještě 2 hodiny. Směs se vylije do směsi 1 litru ethylacetátu a 1 litru ledu, protřepe se v dělicí nálevce a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje pětkrát vždy 1 000 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí třikrát vždy 4 litry vody, třikrát vždy 2 litry 0,5 N kyseliny chlorovodíkové, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se na objem zhruba 2,5 litru. Po· ochlazení se vysrážený produkt shromáždí. Získá se 9,0 g žádaného produktu o teplotě tání 151 až 153 °C. Matečné louhy se zahustí na poloviční objem a ochladí se, čímž se z nich po izolaci získá druhý podíl produktu o hmotnosti 34,2 g a teplotě tání 148 až 151 °C. Celkový výtěžek dosažený při krystalizací činí 52,2 g. Tento materiál je převážně tvořen jediným diastereomerem označeným jako „diastereomer B^u. Po překrystalování z ethylacetátu se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 159 až 161 °C, které jsou tvořeny zhruba 90% diastereomerem B.

*H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,33 (dublet, 3H, J = 6 Hz).

Odpařením matečného louhu ve vakuu k suchu se získá olejovitý zbytek o hmotnosti 68 g. Tento olejovitý materiál se chromatografuje na sloupci 1 kg silikagelu (58 až 63 μΐη], který se vymývá nejprve 8 litry směsi toluenu «a ethyletheru v poměru 9 : 1 a pak 4 litry směsi toluenu a ethyletheru v poměru 85 : 15. Jednotlivé frakce se sledují chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi stejných dílů toluenu a ethyletheru jako· rozpouštědlového systému a fosfomolybdenové kyseliny jako detekčního činidla. Podobné frakce se spojí a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 48,6 g olejovitého materiálu, který je tvořen převážně „diastereomerem A“. Celkový výtěžek činí

52,2 g diastereomeru B a 48,6 g diastereomeru A, což odpovídá 88,6 %.

g shora získaného diastereomeru A se trituruje s ethylacetátem, čímž se získá 6,8 gramu pevného materiálu o teplotě tání 116 až 132 °C, který je podle NMR spektroskopie tvořen směsí diastereomeru A a diastereomeru B v poměru 3 : 2. Odpařením matečného louhu z této triturace ve vakuu k suchu se získá 11 g vyčištěného diastereomeru A.

Příklad 6

Směs diastereomerů 4a,5-dihydro-7-hydroxy-9- (5-f enyl^-pentyloxy J - (2H,3H,4H J -pyrido [1,2-a] chinolintl,6tdl·onu

Směs 19,5 g (0,079 mol) dl-4a,5-dihydro-7,9-dihydroxy- (2H,3H,4H) -pyrido [ 1,2-a ] chinolin-l,6-dionu, 24,0 g (0,174 mol) uhličitanu draselného a 110 ml dimethylformamidu se v dusíkové atmosféře za bezvodých podmínek 10 minut zahřívá na 90 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a během 5 minut se к ní přidá roztok 21,0 g (0,087 mol) 2-methylsulfonyloxy-5-fenylpentanu ve 20 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 90 °C, pak se vylije do 800 ml vody a extrahuje se čtyřikrát vždy 500 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se třikrát vždy 300 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 300 ml vody a 300 ml roztoku chloridu sodného, a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu zbude žlutý olejovitý zbytek, který se podrobí chromatografii na 1,5 kg silikagelu [0,063 až 0,20 mm) za použití směsi toluenu a ethyletheru v objemovém poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Frakce se sledují chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi 98 % ethyletheru a 2 % methanolu jako rozpouštědlového systému. Výchozí materiál (dihydroxydion) má R₍ 0,25, produkt má R_ř 0,40.

Podobné frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 13,6 g (43,7%) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě viskózního žlutooranžového oleje.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty 8 v ppm):

1,05—4,25 (multiplet, 19H),

6,05 a 6,9 (rozštěpené dublety, meta-aryl), 7,02 (singlet, 5H),

10,9 (singlet, 1H).

Hmotnostní spektrum: m/e = 393 (M⁺).

Příklad 7 dl-6-benzyloixy-8- (5-f enyl-2-pentyloxy) -3a S * ,4-dihydro- (2H,3H) pyrrolo [ 1,2-a ] ch'nolin-1,5-dion (diastereomer A)

Do reakční baňky se v dusíkové atmosféře předloží 1,27 g (26,54 mmol) natriumhydridu ve formě 50% suspenze v oleji. Olej se odstraní promytím čtyřmi podíly hexanu o objemu vždy 250 ml, pak se přidá 125 ml dimethylfoirmamldu, suspenze se ochladí na 5 °C a během 3 až 5 minut se к ní za udržování teploty pod 8 °C nebo nejvýše na této hodnotě přikape roztok 8,76 g (23 08 mmiol) diastereome.ru A, získaného· v příkladu 5, ve 125 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, 4 hodiny se míchá, pak se ochladí ina 10 °C, přidá se к ní roztok 4,54 g (3,16 ml, 26,54 mmol) benzylbrom^;du ve 30 ml dimethylformamidu (přidávání trvá 1 minutu), reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se vylije do směsi 500 ml vody a 500 ml ethylacetátu. Po promíchání se vrstvy oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 500 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 500 ml vody, 500 ml 0,5 N kyseliny chlorovodíkové, 500 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 500 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu. Olejovitý zbytek se vyjme vroucím ethyletherem а к roztoku se opatrně přidává horký hexan (cca 50 ml) až dio počínajícího· zákalu. Směs se ochladí v ledu a zfiltruje se. Získá se 3,99 g nažloutlého pevného produktu, který se izoluje ve dvou podílech.

Matečný loiuh se zahustí ve vakuu к suchu a zbytek o hmotnosti 6,5 g se podrobí chricmatografii na sloupci 420 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethyletheru jako elučního činidla. Po odpaření frakcí obsahujících produkt se získá 1,2 g sloučeniny uvedené v názvu. Celkový výtěžek činí 5,19 gramu (48 %). Po několika krystalizacích z methanolu se získá čistý diastereomer A příslušného benzyletheru, tající při 123 až 124 ^CC.

Ш-NMR (deuterochloroform, hodnoty 8 v ppm):

1,32 (dublet, 3H, J 6 Hz, 8-ОСНСНз),

1,45—1,93 (multiplet, 5H), 2,02—2,93 (multiplet, 7H),

3,90—4,73 (multiplet, 2H, 8-ОСНСНз a 3a-H),

5,10 (široký singlet, 2H, OCH2C6H5),

6,23 (dublet, 1H, J = 2Hz, 7ЙЙГ),

6,88—7,77 (multiplet, 10H, fenyly),

7,97 (dublet, 1H, J = 2 Hz, 9-H).

IC (KBr-technika):

900 (CH), 1 709, 1 680 cm^z (C=O).

Analýza: pro C30H31O4N vypočteno

76,73 % C, 6.65 % H, 2,98 % N;

ΤΊιΑΙ Ρ*7ΡΤΊΓΛ

76,52 % С, 6,68 % Η, 2,96 % Ν.

Příklad 8 dl-6-be.nzyloxy-8- (5-f enyl-2-pentyloxy) -3aR *,4-dihydro-( 2H.3H) pyrrolo [1,2 a]chinolin-l,5-idboin (diastereomer B)

Pracuje se analogickým postupem jako v předcházejícím příkladu s tím, že se namísto diastereoimeru A použije 17,0 g (44,81 mmol) diastereomeru В 6-hydroxy-8-(5-fenyl-2-pen.tyloixy) -3a,4-dihyd ro- (2H,3H) pyrrialof 1,2-a] chinolin-1,5-dio.n u získaného v příkladu 5 (překrystalovaný pevný materiál o teplotě tání 158 až 161 °C, a dále

2,47 g (51,53 mmol) natriumhydridu, 6,13 mililitru (51,53 mmol) benzylbromidu a

000 ml dimethylformamidu. Získá se 15,43 gramu (73,4%) sloučeniny uvedené v ná249126 zvu. Po několika krystalizacích z ethyletheru se získá vyčištěný produkt o teplotě tání

103,5 až 105 ^XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty 5 v ppm):

1,31 (dublet, 3H, J = 6 Hz, 8-OCHCH3),

53—2,02 (multiplet, 5H), 2,09—2,92 (multiplet, 7H),

4,03—4,80 (multiplet, 2H, 8-OCHCH3 a 3a-H), ' '

5,11 (široký singlet, 2H, OCHaCeHs),

6.24 (dublet, 1H, J = 2 Hz, 7-H), 6,72—7,68 (multiplet, 10H, fenyly), _7,98_ (dublet, 1H, J = 2 Hz, 9-H).

IC (KBr-technika):

900 (CH), 1 690, 1 650 cm“¹ (C—O).

Hmotnostní spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

molekulární iont: pro C30H31O1N vypočteno 469,2253 nalezeno· 469,2226 základní signál: m/e - 91.

Analýza: pro· C30H31O4N vypočteno

76,73 % C, 6,65 % H, 2,98 % N;

nalezeno

76,25 % C 6,62 % H, 2,88 % N.

Příklad 9 dl-6-benzyloxy-5-hydroxy-5-ethoxykarhoinylmethyl-8- (5-f enyl-2-pentyloxyPBaS^-dihydro-^H^H)pyrroiof 1,2-a] chinolin-l-on (diastereomer A)

Níže popsaná reakce se provádí za použití bezvodých reakčních činidel a podmínek, v dusíkové atmosféře. Do baňky s kulatým dnem se předloží 8,24 ml n-butyllithia (2,4 M v hexanu, 19 _t 8 mmol) a 10 ml tetrahydrofuranu, směs se ochladí na —78 °C a za udržování teploty uvnitř reakční směsi pod —65 ^CC se k ní během 2 minut přikape roztok 2,78 ml (19,8 mmol) diisOpropylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu. K směsi se pak při téže teplotě (pod ··— 65 °C) přikape během 2 minut roztok 1.93 ml (19,8 mmol) ethylacetátu v 5 ml tetrahydrofuranu, po skončeném přidávání se směs Ví hodiny míchá při teplotě —78 °C, načež se k ní přidá 7,14 g (15,2 mmol) dl-6-benzyIoxy-8- (5-f enyl-2

-pentyloxy )-3aS*, 4-dihydro-(2H,3H) pyrrolo [1,2-a]chmolIn-l,5-dionu (diastereomer A o teplotě tání 122 až 125 °C, získaný postupem podle příkladu 7) rozpuštěného· v 80 mililitrech tetrahydrofuranu. Toto přidávání se rovněž děje při teplotě pod —65 ^C,C. Reakční směs se ·0,3 hodiny míchá, načež se k ní přidá nejprve 1,13 ml (19,8 mmol) kyseliny octové a pak 75 ml vody. Organická rozpouštědla se odpaří ve vakuu při teplotě místnosti, vodný zbytek se zředí 500 ml ethyletheru a 100 ml vody, směs se protřepe a vrstvy se oddělí. Etherická vrstva se promyje 150 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové, 150 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 150 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a ether se odpaří ve vakuu. Získá se 8,37 g produktu ve formě bezbarvé pevné látky.

1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty 5 v ppm):

0,79—1,43 (multiplet, 6H, methyly),

1.47— 2,33 (mulťplet, 7H),

2,37 až 2,97 (multiplet, 6H),

6,5 (dublet, 1H, J = 14 Hz),

3,77 až 4,63 [multiplet, 4H),

4,70 (široký singlet, OH),

5,13 (široký singlet, 2H),

6.4 (dublet, 1H, J = 2 Hz),

7.00 až 7,67 (multiplet, 10H, fenyly),

8,27 (dublet, 1H, J = 2 Hz).

Příklad 10 dl-5,6-^(^^ihy(^'roxy-5^-ethoxy^arboinylmethyl-8- (5-f enyl-2-pentyloxy) -3aS*,4-dihydro-(2H,3H)pyrrolo·[ 1,2-ajchinolin-l-on (diastereomer A)

8,27 g (14.85 mmol] benzyletheru získaného v předcházejícím příkladu se rozpustí v 500 ml ethanolu, přidá se 6 g 5% paládia na uhlí a směs se 0,66 hodiny hydrogenuje za tlaku 0,28 až 0,35 MPa. Katalyzátor se odfltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se zfiltruje a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 6,59 g (95%) žádaného, produktu ve formě bezbarvé pěny.

Ш-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,10—1,45 (multiplet, 6H, methyly),

1.48— 2,25 (multiplet, 7H),

2,26—2,97 (multiplet, 6H),

3,22 (dublet, 1H, J = 14 Hz), 3,75—4,63 (multiplet, 4H),

5.4 (singlet, široký signál, O_H),

6,25 (dublet, 1H, J = 2 Hz) ~ 7,0—7.42 (multiplet, 5H],

7,93 (dublet, 1H, J = 2 Hz), 8,83 (široký singlet, OH).

Příklad 11 dl-6-acetoxy-5-ethoxykarbonylmethylen-8-

- (5-f enyl-2-pentyloxy)-3aS*,4-dihydro-

- (2H.3H) pyrrolo] 1,2-a ] chinolin-l-on (diastereomer A)

6.49 g (13,90 mmol) produktu získaného v předcházejícím příkladu se rozpustí ve 350 ml methylenchloridu, přidá se 30 ml (21,5 mmiol) triethylaminu a 4,3 ml (45 mmol) acetainhydridu, a směs se 0,75 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po přidání vodného roztoku hydrogenuhličitanu sedmého· (50 ml) se organické rozpouštědlo odpaří ve vakuu, vadný zbytek se protřepe se 700 ml ethyletheru, extrakt se promyje 400 ml vody, 200 ml 0,5 N kyseliny chlorovodíkové a 400 ml roztoku chloridu sodného;, a vysuší se bezvodým síranem horečnatým. Po odpaření etheru ve vakuu při teplotě místnosti se získá ineprůsvitný oilejovitý zbytek, který se vyjme cca 65 ml horkého methanolu. Po ochlazení se vysráží

5,59 g bezbarvé pevné látky o teplotě tání 98 až 102 °C.

íH-NMR (deuterochloroform, hodnoty <5 v ppm):

1,03—1,47 (multiplet, 6H),

1,49—2,12 (multiplet, 6H),

2,17—2,32 (multiplet, 4H),

2,33—2,87 (multiplet, 6H),

3,63—4,70 (multiplet, 4H),

6,27—6,50 (multiplet, 2H), 6,97—7,53 (multiplet, 5H), 8,40 (dublet, 1H, J = 2 Hz).

Příklad 12 dl-6-acetoxy-5-ethbxykarbonylmethyl-8- (5-f enyl-2-pentyloixy) -3,3aS * ,4,5-te trahydro- (2H) pyrrolo[l,2-a]chinoiliin-l-ioin (diasterePmer A)

3.50 g (7,13 mmol) olefinického produktu získaného, v předcházejícím příkladu se rozpustí ve 250 ml ethylacetátu, přidá se 3,50 gramu 5% paládia na uhlí jako, katalyzátoru a směs se 4 hodiny hydrogenuje za tlaku 0,28 až 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se třikrát vždy 80 ml ethylacetátu, filtrát se spojí s promývacími kapalinami, odpaří se ve vakuu, olejovitý zbytek se rozpustí ve 135 ml vroucího¹ metanolu a výsledný roztok se nechá zchladnout. Filtrací se získá 2,32 g produktu tajícího při 94 až 96 °C. Matečný louh se zahustí na olejovitý odparek, který po· trituraci s ethyletherem poskytne druhý podíl (0,28 gramu) produktu o teplotě tání 94 až 96°C.

iH-NMR (deuterochloroform, hodnoty S v ppm):

1,025—1,308 (multiplet, 6H),

1,325—1,858 (multiplet, 6H), 2,075—2,342 (multiplet, 4H), 2,350—2,733 (multiplet, 5H), 3,062 (kvartet, 2H, J = 3,14 Hz), 3,250—3,375 (multiplet, 1H), 3,533—3,850 (multiplet, 1H), 4 235 (kvartet, 2H, J = 6, 6 Hz), 4,267—4,442 (multiplet, 1H),

6,39 (dublet, 1H, J = 2 Hz),

7,067—7,500 (multiplet, 5H),

8,008 (dublet, 1H, J = 2 Hz).

IC (KBr-technika):

900, 1 830, 1 760, 1 690 cm“¹.

Hmotnostní spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

pro C29H35O6N vypočteno 493,2464 nalezeno 493,2445

Analýza: pro C29H35OSN vypočteno

70,56 % C, 7,15 °/o H, 2,84 °/o N;

nalezeno

70,30 % C, 6,94 % H, 2,68 % N.

Příklad 13 dl-6-acetoxy-5-ethoxykarbionylmethyl-8- (5-fenyl-2-pentyloxy)-3,3aR* ,4,5-tetrahydro- (2H) pyrrolo[l,2-a]chinolin-l-on (diastereomer B)

Opakováním postupu popsaného, v příkladu 9, ale za použití diastereomeru В dl-6-benzyloxy-8- (5-fenyl-2-pentyloxy)-3a,4-dihydro- (2H,3H )pyrrolo[l,2-a ] chiitolin-1,5-dionu, připraveného v příkladu 8, namísto diastereomeru A, se obdobným způsobem získá odpovídající produkt. Tento produkt se postupně podrobí reakcím popsaným v příkladech 10, 11 a 12, s níže uvedenými modifikacemi, za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.

Při práci postupem podle příkladu 10 se debenzylace provádí za použití 250 ml ethylacetátu namísto 500 ml ethanolu. Získá se pevný produkt o teplotě tání 123 až 125 ^CC.

Při reakci podle příkladu 11 se získá pevný produkt o teplotě tání 80,5 až 83,5 °C.

Při reakci podle příkladu 12 se získá mléčný oilejloivitý produkt.

Celkový výtěžek činí 78 °/o.

Příklad 14 dl-6-ethoxykarblOinylmethyl-6-hydnoixy-7,9-dimethoxy-l,2,3,4,4a,5-hexahydropyrido[ 1,2-a ] chinolin

К roztoku 5,05 g (0,05 mol) diisopropylaminu ve 100 ml tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře za. bezvodých podmínek při teplotě 0°C přikape 31,25 ml (0,05 mol)

1,6 M n-butyllithia v hexanu, směs se 20 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se ochladí na —78%! a přikape se к iní roztok 4,4 g (0,05 miol) ethylacetátu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá

4 9 1 2 Β při teplotě —78 °С, načež se k ní během 30 minut přikape roztok 3,0 g (0,0115 mol) dl-7,9-climethOzXy^6toxo-l,2,3,4i4a,3-hexaliy'dropyr>do{l,2-a] chinolinu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání se reakční směs 15 minut míchá, pak se k ní při teplotě —78 °С přidá 3,6 g kyseliny octové a směs se vylije do vody. Po extrakci etherem a odpaření rozpouštědla z extraktu se získá 4,0 g surového produktu, který se vyčistí chromatografií na 200 g silikagelu za použití ethyletheru ja^k^k· elučního· činidla.

Tímto způsobem se získá 3,0 g vyčištěného produktu.

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty á v ppm):

1,35 (triplet, 3Н),

4,20 (kvartet, 2Н),

4,70 (singlet, 1Н, ОН),

5,90 (multiplet, 2Н, aromatické protony).

Měně polární chromatografické frakce se spojí a odpaří se k suchu, čímž se získá 600 mg oieffnického materiálu.

Příklad 15

\/P

K suspenzi 6 g florisilu ve 30 ml benzenu se přidá 3,0 g dl-G-ethoxykarboinylmethyl-^-hyďrΌ_lχy-7,9-dimethoxy-l,2,3,4Лa,3-hfxahyCropyrido[l,2-a] chinolinu a směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Na chrionratogramu na tenké vrstvě silikagelu v ethyletheru jako rozpoustědlovém systému jsou přítomny dvě skvrny o Rf 0,7 a 0,5, identické s méně polární frakcí (600 mg) získanou v předcházejícím příkladu.

Shora získaná reakční směs se filtrací zbaví florisilu a benzen se odpaří. Získá se

2.6 g surového materiálu, který se spojí s méně polární frakcí (600 mg) získanou v předcházejícím příkladu. Surová směs o hmotnosti 3,2 g se nanese na sloupec silikagelu. Elucí sloupce směsí hexanu a ethyletheru se získá 1,5 g méně. · polárního· produktu (MP) o, Rf = 0,7, v jehož IC spektru je obsažen pás pro karbonylovou skupinu při 1715 cm¹, -a 1,5 g polárnějšího produktu (VP) o Rf = 0,5, v jehož IC spektru je obsažen pás pro karbonylovou skupinu při 1 750 cm!

Tento méně polární produkt byl pomocí

Ή-NMR spektroskopie identifikován jako dl-6-eth0‘XykarbOlylπlmfhylen-7,9-dime- thoxy-l,2,3,4,4a,5-heeahydropyrido[l,2-a] chinolin.

Polárnější produkt (VP) byl obdobně iCentifikován jako* dl-6-ethoxykhrbonylmetУyl-7,9-dlmethoxy-2,3,4,4a-tetгahddro- (1Н) pyr^^rio’] 1,2-a ] cУln^,olin.

Příklad 16

Cl-6-khrboxymethyl-7,9-dimethoxd-2.3,4,4aД6-hexahydro-lH-pyrido- [ 1,2-a ] chinolin

Do baňky opatřené magnetickým míchadlem, chladičem a uváděčkou dusíku se předloží 986 mg (2,97 mol) ^-6-6^:^^bonylmethylen-7,9-dlmetУoxd-1.2,3,4,4a5-hfχhhddropyr:‘dkif 1,2-a]chinolinu a 130 ml absolutního methanolu. Směs se zahřeje na 40 °C, přikape se k ní 74 ml 1 N hydroxidu sodného, teplota se zvýší na 45 až 50 Ή a po částech se přidá 1,39 g Raneyovy slitiny. Výsledná směs se 70 minut míchá, pak se nechá zchladnout, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Kapalný zbytek se roztřepe mezi vodu a chloroform, směs se okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 5 a po· protřepání se vrstvy oddělí. Vodná vrstva se znovu extrahuje chloroformem, spbjené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá 826 mg surového produktu.

Hmotnostní spektrum: m/e = 305 (M +), 246 (M — CH2COOH).

Příklad 17 dl-4a,10b-trans-7-benzyloxy-6-hydroxy-6-ethoxykarbonylmethyl-9- (5-f enyl-2-pein.tyloxy) -2,3,4,4a,5,10b-hexahydro-lH-fenanthren

K roztoku 4,07 g (0,0403 mol) diisopropylaminu ve 100 ml tetrahydrofurainu se při teplotě 0°C přikape roztok 16,8 ml (0,0403 mol) 2,4 M n-butyllithia v hexanu, směs se 1 hodinu míchá v dusíkové atmosféře, pak se ochladí na —78 ^qC, přikape se k ní 3,55 g (0,0403 mol) ethylacetátu v 10 ml tetrahydrofuranu, v míchání při teplotě —78 °C se pokračuje ještě 30 minut, načež se přidá roztok 5,8 g (0,0124 mol) dl-trans-7-benzyloxy-9- (5-f enyl-2-pentyloxy) -2,3,4,4a,5,10b-heKahydíro-lH-fnuainthren-e-iOinu ve 20 ml tetrahydrofurainu. Výsledná směs se 10 minut míchá, pak se k přerušení reakce přidá 2,5 g ledové kyseliny octové, směs se zředí vodbu a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo· se odpaří ve vakuu, čímž se získá

6,9 g produktu, který se používá bez dalšího čištění.

iH-NMR (deuterochkiiroform, hodnoty S v ppm):

4,105 (kvartet, 2H),

4,605 (singlet, 1H, OH),

5,055 (singlet, 2H, CH2C6H5).

Příklad 18 dl-4a,10b-tr_laes-7-acftkxyf6f

-ethoxykarbonylmethylre-9f

- (5f-eeylf2-pretyloxy) -2,3,4,4a,5,10b-hrxa'hydro-lH--rnanthrre

Směs 6,9 g dl-trans^-benzyloxy-B-hydroxy-6-ethoxykar bony lmethyl-9-( 5-f eny1-2-penyloxy)-2,3,4,4a,5,l Ob-hex ahydro-lHffeιnanehreeu, 250 ml ethanolu a 3 g 5% paládía· na uhlí jako katalyzátoru se hydrogenuje za tlaku 0,28 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá

5,7 g zbytku. Tento zbytek se vyjme 100 ml methylenchloridu, přidá se 4,5 g acetanhydridu a 8,0 g triethylaminu a směs se nechá přes noc stát. Těkavé podíly se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se

5,6 g žádaného produktu, který se používá bez dalšího čištění.

Příklad 19 lakton dl-4a,10b-trans-7-hydrⁱoxy-6-karboxymethylen-9- ( 5--гпу 1-2-pentytoxy) -2,3.,4,4a, 5,10b-hrxa.hydr^O'-lH--enanthrreu

OCH

A. K roztoku 5,6 g (0..011 mol) dl-trans-7-aceto,4y-6-ethoxykarbonylmethylen-9-(5-f enyl^-pentyloxy )-2,3,4,4a,5,lOb-hexahydro-lH-fenanthren.u v 75 ml tetrahydrofurainu a 25 m.l methanolu se přidá 56 ml 1 N hydroxidu sodného, směs se 1 hicdinu míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá 56 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje rthylacrtátrm. Extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 5 g surového· produktu, který se vyčistí chromatografií na 400 g silikagelu za použití směsi ethyletheru a hexanu jako elučního činidla·. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se k suchu, čímž se získá 1,44 g méně polárního produktu a 2,2 g polárnější sloučeniny uvedené v názvu.

IČ (chloroform): 1710 cm(.

Hmotnostní spektrum: přesná hmotnost pro

C27H30O3 vypočteno 402,538 nalezeno^ 402,218.

B. Shora získaný méně polární priodukt byl identifikován jako odpovídající nasycený lakton.

IC · (chloroform): 1 725 cm Λ

Hmotnostní spektrum: přesná hmotnost pro

C27H32O3 vypočteno 402,538 nalezeno 404,239.

Claims (5)

1. Způsob výroby substituovaných hexahydropyrrolo[l,2-a Jchinolinů, hexahydro-lH-pyrido[l,2-a]chiinolinů a oktahydrof enanthrenů obecného¹ vzorce Λ ve kterém

R15, R18, R17, M, Zi a t mají shora uvedený význam, nechá reagovat s esterem lithiooctové kyseliny obecného vzorce

L1CH2Q1 ve kterém

Qi má shora uvedený význam, v přítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě od —60 do —80 CC, za vzniku meziproduktu obecného vzorce ve kterém

M znamená atom dusíku a pak t je číslo o· hodnotě 1 nebo· 2, nebo M znamená skupinu CH a pak t je číslo o hodnotě 2,

Qi představuje zbytek COOR4, kde R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

R15 znamená atom vodíku, methylovou nebo benzylovou skupinu, nebo

Qi a skupina OR15 společně tvoří seskupení

O

Rte a R17 v případě, že M znamená atom dusíku, buď znamenají atomy vodíku nebo' společně představují kyslíkový atom karbonýtové skupiny, nebo· Ri6 a R17 v případě, že M znamená skupinu CH, představují atomy vodíku, a

Zi znamená hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo 5-feπyl·'2χpπiyloxyskLIpl⁽nu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém

Rts, R16, R17, M, Qi, Zi a t mají shora uvedený význam, a tento meziprodukt se bud hydrogenolyzuje ve vodíkové atmosféře v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, nebo se dehydratuje a vzniklá nenasycená sloučenina se podrobí hydrbgenaci.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím. že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného· vzorce II a L1CH2Q1, za vzniku produktů obecného' vzorce A podle bodu 1, v němž

Qt znamená skupinu COOR4,

Rd představuje ethylovou skupinu,

R15 znamená methylovou nebo benzylovou skupinu,

R16 a R17 představují atomy vodíku a

Zi znamená methoxyskupinu neboi 5-fenyl-2-pe.ntyloxyskupinu.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se dehydratace provádí působením methansuffonové kyseliny nebo· záhřevem v přítomnosti křemičitanu horečnatého· na teplotu 60 až 100 ^QC.

4. Způsob pudle libovolného z hodů 1, 2 a 3, vyznačující se tím, že se jako; výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny shora uvedených obecných vzorců, za vzniku příslušných produktů obecného vzorce A, v nichž Zi znamená zbytek vzorce

O-c ve kterém jeden ze symbolů R13 a Ri4 znamená atom vodíku a druhý představuje skupinu СНз a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.

5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny shora uvedených obecných vzorců za vzniku příslušných produktů -obecného vzorce A, v nichž Zi znamená zbytek vzorce podle bodu 4, v němž R13 znamená atom vodíku a R14 představuje methylovou skupinu, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.