KR820000383B1 - 1,9-디하이드록시 옥타하이드로펜안트렌의 제조 방법 - Google Patents

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Description

1,9-디하이드록시 옥타하이드로펜안트렌의 제조 방법

본 발명은 진통제로서 유효한 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서

M은

R₁은 수소, 벤질, 벤조일, 탄소수 1내지 5의 알카노일 또는 ―CO―(CH₂)pNR'R"

(여기서 P는 0 또는 1내지 4의 정수이고; R'와 R"는 각각 수소 또는 탄소수 1내지 4인 알킬을 나타내거나; R'와 R"는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피페리디노, 피롤로, 피롤리디노, 모르폴리노 및 알킬그룹에 1내지 4개의 탄소를 갖는 N－알킬 피페라지노등과 같은 5원 또는 6원의 복소환이다.)이고; R₂는 수소, 탄소수 1내지 6의 알카노일 또는 벤조일; R₃는 수소, 메틸 또는 에틸; R₄는 수소, 탄소수 1내지 6의 알킬 또는 벤질; Z는 (a) 탄소수 1내지 9의 알킬렌; 또는 (b) －(alk₁)m－X－(alk₂)n－

(여기서 (alk₁)과 (alk₂)는 각각 탄소수 1내지 9인 알킬렌으로 (alk₁)과 (alk₂)의 탄소수의 합은 9이하이다);

m 및 n은 각각 0 또는 1이고, X 는 0, S, SO 또는 SO₂; W 는 수소, 메틸, 피리딜, 피페리딜, 페닐, 모노클로로페닐, 모노플루오로페닐 및

(여기서 W₁은 수소, 페닐, 모노클로로페닐 또는 모노플루오로페닐이고; a는 1내지 5의 정수이고, b는 0 또는 1내지 4의 정수이며, 단 a와 b의 합은 5이하이다)으로부터 선택된 것이다.

가장 보편적으로 사용되고 있는 아스피린은 심한 통증은 경감시키지 못하며, 여러 가지 바람직하지 못한 부작용이 있다는 사실은 공지되어 있다. d－프로폭시, 펜코데인 및 몰핀 등의 더욱 강력한 진통제들은 탐닉성이 있다. 그러므로 더욱 개량된 강력한 진통제가 필요하다는 것이 명백하다.

Δ8－테트라－하이드로카나비놀(Δ8－THC) 및 그의 주 대사산물인 11－하이드록시－Δ8－THC 같은 9－nor－9β－하이드록시 헥사하이드로카나비놀 및 기타 가나비노이드의 구조는 문헌(Wilson and May, Absts, Papers, Am. Chem. Soc, 168 Meet., MEDI 11 (1974) 및 J. Med. Chem. 18, 700－703(1975)에 기재되어 있다.

1970년 4월 21일과 1972년 1월 18일에 각각 발행된 미합중국특허 제3,507,885 및 제3,636,058호에는 －위치가 옥소, 하이드로카빌 및 하이드록시 또는 클로로, 하이드로 카빌리덴등으로 치환된 여러종류의 －하이드록시－3－알킬－6H－디벤조[b,d] 피란 및 그 중간물질이 기술되어 있다.

1972년 3월 14일에 발표된 미합중국특허 제3,649,6501호에는 정신요법제로 유효한, 1－위치에 W－디알킬아미노알콕시 그룹이 있는 일련의 테트라하이드로－6,6,9－트리알－6H－디벤조[b,d] 피란 유도체가 기재되어 있다.

1975년 5월 7일에 발표된 독일연방공화국 특허 제2,451,934호에는 3－위치가 일킬 또는 알킬렌그룹인 1,9－디하이드록시 헥사하이드로디벤조[b,d] 피란 및 그의 1－아실 유도체가 저혈압제, 정신안정제, 진정제 및 진통제임을 기술하고 있다. 1975년 5월 7일에 발표된 독인연방공화국 특허 제2,451,932호에는 그 제조의 전구체이며 상응하는 9－하이드록시 화합물과 동일한 용도를 지니는 헥사하이드로－9H－디벤조[b,d] 피란－9－온이 기술되어 있다.

1974년 12월 24일자 미합중국 특허 제3,856,821호에는 관절염 치료작용, 소염작용 및 중추신경계에 대한 작용이 있는 일련의 3－알콕시 치환된 디벤조[b,d] 피란이 기술되어 있다.

베르겐등의 문헌(J. Chem. Soc, 286－287(1943))에 의하면 7,8,9,10－테트라하이드로－3－펜틸－6,6,9－트리메틸－6H－디벤조[b,d] 피란－1－온의 3－위치의 펜틸그룹을 알콕시(부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 옥틸옥시)로 치환하면 생물학적으로 불활성화 된다는 것을 발견하였다. 헥실옥시 유도체는 10내지 20㎎/㎏의 용량에서 미약한 인도 대마초성(hashish) 작용이 있으며, 나머지 에테르들은 20㎎/㎏의 용량까지는 작용을 나타내지 않는다고 보고된 바 있다.

최근의 연구(Loev et al., J. Med. Chem. 16, 1200－1206(1973)에서는 3－치환체가 －OCH(CH₃)C₅H₁₁, －CH₂CH(CH₃)C₅H₁₁또는 CH(CH₃)C₅H₁₁인 7,8,9,10 테트라하이드로－3－치환된－6,6,9－트리메틸－6H－디벤조[b,d] 피란－1－온이 비교 보고된 바 있다. 에테르 측쇄를 함유하는 화합물은 알킬측쇄가 중간에 산소원자없이 방향환에 직접 붙은 상응하는 화합물보다 중추신경계에 대한 작용이 50% 정도 낮으며 산소를 메틸렌으로 대치한 화합물보다 5배 정도 활성이 높다.

1977년 7월 27일에 출원된 계류중인 미합중국 특허원 제819,471호에는 진통작용 및 치료작용이 있는 일련의 1,9－하이드록시－헥사하이드로디벤조[b,d] 피란 및 그 중간물질이 발표되었다. 1977년 3월 15일에 출원된 계류중인 미합중국 특허원 제777,928호에는 진통작용 및 기타 치료작용이 있는 일련의 1,9－디하이드록시 옥타하이드로벤조[c] 퀴놀린 및 그 중간물질이 발표되었다.

선행문헌(Mechoulam and Edery in "Marijuana", edited by Meciioulam, Academic Press, New York, 1973, page 127)에서는 테트라하이드로카나비놀 분자내의 주된 구조를 변화시키면 활성이 격감됨을 관찰하였다.

다른 문헌(Paton, in Annual Review of Pharmacology, 15, 192(1975))에서는 카나비오이드의 구조－활성 관계를 설명하였다. 여기서는 피란환의 젝 디메틸그룹의 존재는 카나비노이드 활성에 중요하며 피란환의 0을 N으로 치환하면 활성이 없어지며, 또한 피란환에서 0 대신 －CH₂－ 그룹으로 치환하여 펜안트렌을 제조하는 것에 관한 연구는 아직 수행된바 없다고 보고하였다.

상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 진통제로 유효하며 비마약성이고 탐닉성이 없다. 또한 항고혈압, 면역억제제, 신경안정제, 이뇨제 및 항불안제 및 녹내장 치료제로 유용하다. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 중간물질로 유용하다.

상기 일반식에서 R₁,R₃,R₄,Z 및 W는 상기에서와 같다.

진통제로 특히 중요한 것은 M이

인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. 이화합물에서 R₁및 R₂는 수소 또는 알카노일이고 R₃및 R₄는 수소, 메틸 또는 에틸인 것이 바람직하다. Z그룹으로는 탄소수 4내지 9인 알킬렌인 것이 바람직하며, 특히 -CH(CH₃)-(CH₂)₃인 것이 바람직하다.

더욱 바람직한 것은 Z의 알킬렌그룹이 1, 2-디메틸헥실렌이고, 특히 W가 메틸인 것이 좋다. 또한 Z로서 바람직한 것은 (alk₁)m－X－(alk₂)n, 특히 (alk₁)m－O－(alk₂)n이다. 가장 바람직한 것은 Z가 (alk₂) 부위의 탄소숙 4내지 9인－O－(alk₂) 특히－O－CH(CH₃)－(CH₂)₃－인 것이다.

W로서 바람직한 것은 수소, 메틸 및 페닐이며, 특히 페닐이 좋다. M은

이고 R₁및 R₂는 각각 수소이며, R₃및 R₄가 각각 메틸이며, Z가 －O－CH(CH₃)－(CH₂)₃－이고 W가 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 진통제로서 특히 유용한 화합물이다. 진통작용이 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 더욱 바람직한 것은 R₁, R₂, R₃및 R₄가 각각 수소이고, －O－CH(CH₃)－(CH₂)₃－이고 W가 페닐이며, M이

인 것이다.

M이

인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상응하는, M이

인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 중간물질로서, 진통제로 유용하며, 그 치환체인 R₁, R₂, R_3,R_4,Z 및 W 중 바람직한 것은 전술한 바와 같다.

일반식(Ⅱ)의 화합물은 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 중간물질로 유용하다. 바람직한 중간물질들은 본 명세서상에서 전술한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물을 제조하는데 유용한 화합물들이다. 그러므로 치환체 R₁, R₂, R₃, R₄,Z 및 W로는 바람직한 것은 일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물에서 기술한 바와 같은 것이 좋다.

또한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 진통작용을 나타내는 분량을 포유동물에 투여하여 진통작용을 나타내는 방법을 여기에 기술한다. 본 발명에서 포유동물에 사용하여 진통작용을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물로는 R₁, R₂, R₃, R₄,Z 및 W가 전술한바와 같은 것이 좋다.

일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는데 유용한 중간물질은 다음과 같다.

상기 일반식에서 R₁' 는 수소, 탄소수 1내지 6일 알카노일 및 벤조일이고, R₃, R₄,Z 및 W는 전술한 바와 같고, R₅는 수소, 탄소수 1내지 6인 알킬 또는 벤질이며, Z가 －O－(alk₂)일 경우에는 R₅가 벤질이고, R₆및 R₇은 각각 －CN 또는 －COOR₀(여기서 R₀는 탄소수 1내지 알킬이다)을 나타낸다.

이러한 상기 일반식의 중간물질중 바람직한 것은 전술한 일반식(Ⅰ),(Ⅱ)의 바람직한 화합물을 제조하는데 유용한 화합물들이다.

일반식(Ⅱ)의 화합물은 상응하는 일반식(Ⅲ)의 3,3－(R₃R₄)－6－(Z－W)－8－(OR')－1－테트랄온으로부터 쉽게 제조되며 그 반응순서는 다음의 반응도표 1과 같다.

[반응도표 1]

3,3－(R₃, R₄)－6－(Z－W)－(OR')－1－테트랄온을 먼저 수소화나트륨등의 알칼리금속 수소화물의 존재하에서 에틸 포르메이트와 반응시킨다. 생성된 2－하이드록시 메틸렌－3,3－R₃,R₄－6－(Z－W)－8－(OR₁')－1－테트랄온을 트리에틸아민등의 3급 유기아민, 알칼리금속 수산화물 또는 알콕시등의 염기의 존재하에서 메틸 비닐케톤과 반응시켜 미셀(Michael) 부가반응을 수행한다. 생성된 2－(3'－옥소부틸)－2－포밀－3,3－(R₃,R₄)－6－(Z－W)－8－(OR₁')－1－테트랄온을 알칼리 금속 수산화물 또는 알콕시드등의 염기로 처리하여 알돌 폐환화시켜 목적하는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조한다.

일반식(Ⅱ)의 화합물은 리튬, 나트륨 또는 칼륨 등의 알칼리금속 및 암모니아를 사용하여 버크(Birch) 환원시켜 상응하는 M이

인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킨다. 환원은 약 －35℃내지 －80℃의 온도에서 수행한다. M이

인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 과량의 알칼리 금속 또는 금속 수소화물로 환원시켜 M이

이고 R₂가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다. 적합한 금속 수소화물로는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 및 나트륨 보로하이드라이드등이 있다.

본 발명에서 나트륨 보로하이드라이드는 용매로 사용되는 하이드록실 용매가 충분히 작용할 수 있을 정도로 이 용매와 천천히 작용하기 때문에 바람직하다. 적합한 용매로는 메탄올, 에탄올 및 물이 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 30℃의 온도를 사용하나 0℃ 이하 내지 약 －70℃의 온도가 좋다. 고온에서는 나트륨 보로하이드라이드와 하이드록실 용매의 반응이 일어난다. 원한다면 이소프로필 알콜, 또는 디에틸렌글리콜의 디메틸에테르를 용매로 사용하여 고온에서 반응시킬 수 있다. 리튬 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 환원제로 사용하는 경우 －70℃ 내지 0℃ 사이의 온도범위에서 무수 조건 및 비하이드록실용매를 사용하여 수행한다. 적합한 용매로는 1,2－디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 및 디에틸렌글리콜의 디메틸 에테르가 있다.

R₁이 알카노일인, M이

인 일반식(Ⅰ)의 화합물과 일반식(Ⅱ)의 화합물의 에스테르와 R₁및 R₂가 각가 알카노일인 M이

인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 에스테르는, R₁과 R₂가 수소인 상응하는 화합물을 디사이클로헥실 카보디이미드 등의 축합제의 존재하에서 적합한 알카노산과 반응시켜 쉽게 제조한다. 이와는 달리 피리딘등의 염기의 존재하에서 적합한 알카노산 클로라이드 또는 무수화물과 반응시켜 제조하기도 한다. 이와 유사하게, R₁이 －CO－(CH₂)P－NR'R"인 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물을 유사한 반응에 의해, 예를 들어 일반식 HOOC－(CH₂)P－NR'R"의 산과 축합시켜 제조한다. 9－하이드록시 그룹만이 아실화된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상응하는 1,9－디아실 유도체를 완화하게 가수분해시켜 제조하며 페놀성 아실그룹을 가수분해하면 더욱 용이하게 제조할 수 있다.

1－하이드록시 그룹만이 에스테르화된 M이

인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 1－위치가 케톤 에스테르화된 상응하는, M이

인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 보로 하이드라이드로 환원시켜 얻는다. 이렇게 하여 제조된 1－아실－9－하이드록시 치환체 또는 1－하이드록시－9－아실치환체를 갖는, M이

인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다른 종류의 아실화제로 아실화시켜 1－위치와 9－위치의 에스테르 그룹이 서로 다른, M이

인 일반식(Ⅰ)의 디에스테르화된 화합물을 제조한다.

상기 반응순서의 출발물질인 일반식(Ⅲ)의 3,3－(R₃,R₄)－6－(Z－W)－8－(OR₁')－1－테트랄온은 Y₁이 탄소수 1내지 4인 알킬, 특히 메틸, 벤질 또는 치환된 벤질인 적합한 5－(Z－W)－3－(OY₁)－벤질할라이드로부터 합성한다. 반응과정은 반응도표 2에 나타내었다. (OY₁)－치환체는 보호된 하이드록실 그룹으로서 작용하며 이 보호알킬 또는 아릴그룹은 합성과정의 나중에 제거된다. Z가 알킬렌일 때 Y₁은 메틸 또는 벤질인 것이 바람직하다. Z가 (alk₁)m－X－(alk₂)n일 때 Y₁는 벤질 또는 치환된 벤질인 것이 바람직하며 그 이유는 나중에 Z그룹에 영향을 주지 않고 제거하여 하이드록실 그룹을 생성하여야 하기 때문이다. 그리나드 시약은 우선 치환된 벤질 할라이드를 테트라하이드로 푸란과 같은 적합한 용매중에서 분말상의 마그네슘과 반응시켜 제조하여 반응도표 2에서와 같이 적합한 알킬리덴 말로네이트 유도체와 반응시켜 제조한다.

알킬리덴 말로네이트 유도체는 일반식 R₃CHO의 적합한 알데하이드 또는 일반식 R₃R₄CO의 케톤을 알킬시아노 아세테이트, 디알킬 말로네이트 또는 디시아노 말로네이트와 축합시켜 제조한다. 말로네이트 에스테르 유도체의 알킬그룹은 탄소수 1내지 3인 것이 바람직하다. 반응은 테트라하이드로푸란등의 적합한 용매중에서 약 10℃이하의 온도에서 수행한다. 생성물을 알콜 용액중에서 알칼리 금속 수산화물(바람직하기로는 메탄올 또는 에탄올에 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 녹인것)로 처리하여 가수분해한 후 산성화한다.

[반응 도표 2]

빙초산내의 수성 브롬화 수소와 함께 환류시켜 3,3－(R₃,R₄)－6－(Z－W)－8－하이드록시－1－테트랄온으로 용이하게 폐환시키며 탈카복실화시킬때는 폐환 및 Y₁그룹을 제거하여 알콕시 또는 아릴옥시로 전환시키는 반응을 일단계로 수행한다. 이러한 반응은 원하는 경우 여러단계로 진행시킬 수 있다. 3,3－(R₃,R₄)－6－(Z－W)－8－하이드록시－1－테트랄온은 구조식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 합성에 출발물질로 사용한다. 그러나 8－하이드록시그룹을 벤질할라이드, 메틸 요다이드 또는 디메틸 설페이트 등으로 보호하는 것이 바람직하다. Z－W가 테트랄온 환에 산소 또는 황을 통하여 연결되었을 경우에는 보호그룹으로 벤질이 좋다.

변법으로는 Z－W 치환체를, 반응 도표 2에도 표시된 바와 같이 반응과정중에 도입할 수 있다. 이것은 Z그룹이 산소 또는 황을 통해 테트랄온 환에 연결된 화합물을 제조하는데 특히 유용하며, 바람직하다. 적합한 출발물질로는 3,5－(OY₁)－벤질할라이드 및 상응하는 3,5－(SY₁)－벤질할라이드가 있다.

Y₁은 전술한 바와 같으며, 메틸 또는 벤질이 바람직하다. 치환된 벤질할라이드를 그리나드 시약으로 전환시키고, 적합한 알킬리덴 말로네이트 유도체와 반응시킨 후 전술한 바와 같이 폐환시킨다. 테트랄온의 6－하이드록시 또는 6－티올 그룹과 반응하는 적합한 Z－W 메탄 설포네이트 1당량과 반응시켜 Z－W 그룹을 도입한다.

이 반응은 염기, 특히 나트륨 또는 칼륨 수소화물등의 알칼리 금속수소화물, 또는 탄산칼륨 도는 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염등의 존재하에서, 디메틸포름아미드 또는 아세톤등의 적합한 유기용매중에서 용이하게 수행된다. 이 반응은 60℃ 내지 100℃ 사이의 온도에서 불활성 대기중에서 수행하는 것이 바람직하다.

Z－W 메탄 설포네이트는 테트랄온의 6－위치에 Z－W 그룹을 도입하는 시약으로 바람직하다. 그러나 －SH 또는 －OH 그룹과 반응하며 폐환된 중간물질의 6－위치에 Z－W 그룹을 도입시키는 시약이면 어느것이나 사용할 수 있다. 다른 시약으로는 상응하는 Z－W 할라이드 특히 브롬화물 또는 요드화물이 적합하다.

Z그룹이 －SO－ 또는 SO₂그룹을 포함하는 화합물은 전술한 바와 같이 제조되는 테트랄온의 6－(Z－W)－치환체의 적합한 위치에 황을 함유하는 화합물을 산화시켜 쉽게 제조한다. 산화반응은 합성의 어떠한 단계에서든지 수행할 수 있으나 M이

인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 산화시키는 것이 가장 용이하다. 일반식(Ⅱ)의 화합물도 또한 산화되어 Z그룹의 S를 SO 또는 SO₂로 전환시킬 수 있다. SO로 산화시키는 m－클로로과벤조산, 과벤조산 및 동일반응계내에서 상응하는 카복실산과 과산화수소의 혼합물로부터 제조되는 기타 산등의 과산을 일당량 사용하여 수행한다. 이 반응은 0℃ 내지 25℃사이의 온도에서 수행하며, 특히 약 0℃ 내지 10℃사이가 좋다. 과산을 2당량 사용하면 Z가 SO₂그룹을 포함하는 상응하는 화합물이 얻어진다.

테트랄온 출발물질의 제조에 유용한 5－(Z－W)－3－(OY₁)－벤질할라이드는 당분야에 공지되어 있거나 또는 다음과 같은 방법으로 합성된다.

3－메톡시이소프탈산 디메틸에스테르를 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 3－메톡시 이소프틸 알데하이드산 메틸에스테르를 제조한다. 포밀그룹이 위티그시약(Wittig reagent)과 반응하여 Z－W 그룹이 도입된다. 적합한 시약의 선택에 따라 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹을 도입할 수 있다. 위티그시약은 알킬리덴 트리페닐포스포란에 영향을 받는다. Z－W 치환체는 Pt/C 또는 Pd/C를 촉매로 사용하여 불포화 측쇄를 접촉환원시켜 형성시킨다. 에스테르기를 과량의 리튬알루미늄 하이드라이드로 에테르중에서 환류온도로 환원시키고, 산성화하면 상응하는 1－(Z－W)－3－메톡시－벤질알콜이 얻어진다. 이를 환류온도에서 티오닐 할라이드, 바람직하기로는 티오닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 벤질할라이드로 전환시킨다. 생성된 치환된 벤질 할라이드는 필요한 경우 재결정, 컬럼 크로마토그라피 또는 진공증류시켜 정제한다. Z－W 측쇄에 α－측쇄가 있는 화합물에서는 3－메톡시 이소프탈알데히드산 디메틸 에스테르를 묽은산 또는 묽은 염기로 가수분해하여 반에스테르산을 수득한다. 카복실그룹과 티오닐 클로라이드의 반응에 의해 생성된 산 클로라이드를 디에틸 말로네이트의 에톡시마그네슘염과 반응시킨다. 묽은산으로 가수분해하고 탈카복실화시키면 메틸 5－메톡시－5－아세틸 벤조에이트가 생성된다. 아세틸 치환체의 카보닐 그룹을 위티그반응시켜 Z－W 그룹으로 전환시키고 카보메톡시그룹을 전술한 바와 같은 순서로 환원시켜 벤질 할라이드를 생성한다.

다음과 같은 치환된 벤질 할라이드는 m－크레졸을 프리델－크래프트 알킬화시켜 제조된다.

상기 일반식에서 Q'는 수소 또는 메틸이고,

는 알킬, 알킬옥시알킬 및 알킬티오알킬이다.

메타치환은 환류온도에서 과량의 알루미늄 클로라이드 촉매를 사용한 촉진된 조건하에서 수행한다.(참조:"Anhydrous Aluminum Chloride in Organistry", Reinhold Publishing Corporation, New York, 1641 Page 181.)

이때 페놀성 그룹은 용이하게 보호되어 합성의 과정 다음에서 그리나드 시약이 형성되는데에 관여하지 않는다.

예를 들어 메틸 요다이드, 디메틸 설페이트 또는 벤질 클로라이드등과 반응시켜 보호한다. 이어서 N－브로모석신이미드 브롬화시키면 목적하는 치환된 벤질 브로마이드가 생성된다.

테트랄온 출발물질을 제조하는데 유용한 치환된 벤질 할라이드는 알콕신의 탄소수가 1내지 4인 1－아세틸－3－니트로－5－카보알콕시－벤젠으로부터 제조하기도 한다.(참조:Chem. Abs 57 13663a, Zh. Obatsch Khim 32, 293(1962)). 아세틸 치환체의 카보닐그룹은 위티그시약과 반응시켜 전술한 바와 같이 Z－W 측쇄를 도입한 후 Pt/C 또는 Pd/C상에서 촉매적으로 환원시킨다. 이 환원반응은 Z 중의 이중결합을 환원시키고 니트로그룹을 아미노로 전환시키게 된다.

아미노그룹을 염산과 아질산 나트륨으로 수중에서 디아조화하면 상응하는 페놀이 얻어지며, 이를 메틸요다이드, 디메틸 설페이트 또는 벤질 클로라이드와 반응시켜 보호한다. 에스테르기를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 벤질 알콜을 제조한다. 이 벤질알콜을 티오닐 클로라이드 또는 오염화인과 반응시켜 상응하는 벤질할라이드를 제조한다.

3－메톡시 이소프탈 알데하이드산메틸 에스테르, 3－메톡시－5－아세틸 벤조에이트 및 이와 유사한 화합물들도 일반식(Ⅳ)의 치환된 테트랄온 출발물질을 합성하는 변법에 사용되며 특히 W가 질소－함유 복소환 그룹일 때 유용하다. 또한 Z가 －(alk₁)m－S－(alk₂)n－이고 m이 1인 화합물을 제조하는데에 바람직하다.

이 방법에서, 포밀 또는 아세틸 치환체의 카보닐기를 아세탈 또는 케탈로 형성시켜 먼저 보호한다.

이 과정은 P－톨루엔설폰산 또는 황산등의 촉매량의 강산 존재하에서 에틸렌 글리콜등의 적합한 글리콜과 반응시켜 수행할 수 있다. 이 보호된 화합물은 치환된 벤질알콜로 환원시키고 이어서 티오닐 할라이드와 반응시켜 치환된 벤질할라이드로 전환시킨다. 이렇게 하여 보호된 벤질할라이드를 본 반응에서 전술한 바와 같이 그리나드 시약으로 전환시켜 적합한 알킬리덴 말로네이트 유도체와 반응시킨 후 가수분해시키고, 폐환시키면 6－위가 출발물질에 따라 아세틸 또는 케탈－보호된, 포밀 또는 아세틸그룹인 3,3－(R₃,R₄)－8－하이드록시－1－테트랄온이 제조된다.

아세탈 또는 케탄을 가수분해하여 보호그룹을 제거시키면 6－치환체의 카보닐기는 다시 나타난다. 다음으로 카보닐 그룹을 전술한 바와 같이 위티그시약과 반응시켜 Z－W 치환체를 도입한다. 테트랄온환의 1－위치의 카보닐그룹은 위티그시약과 비교적 천천히 반응하여 6－치환체에 우선적으로 작용한다. 그러나 필요한 경우 1－위치의 카보닐 그룹을 케탈로 형성시켜 먼저 보호하여 (Z－W)－치환된 테트랄온을 더 많이 생성시킬 수도 있다.

일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 6a 및/또는 10a－위치에 비대칭 중심을 가진다. 3－위치의 치환체 Z－W, 6－위치 및 9－위치에도 비대칭 중심이 있을 수 있다. 일반적으로 디아스 테레오머중 9β－배위인 것이 생물학적 활성이 크기(양적으로) 때문에 9α－이성체보다 좋다.

같은 이유로 M이

인 일반식(Ⅰ) 화합물의 트란스(6a, 10a) 디아스테레오머가(6a, 10a) 디아스테레오머보다 좋다. 본 화합물의 에난티오머중 한가지가 다른 한가지 및 라세미체보다 활성이 크므로 바람직할 것이다. 이 바람직한 에난티오머는 다음과 같은 방법으로 결정할 수 있다. 편리상 본 명세서 및 특허청구의 범위에 있는 일반식들은 라세미체를 기술하고 있다.

그러나 이러한 화합물에는 본 발명 화합물의 라세미 변형체, 디아스테레오머의 혼합물, 이들의 순수한 에난티오머 및 디아스테레오머가 모두 포함된다. 라세미 혼합물, 디아스테레오머 혼합물, 순수한 에난티오머 및 디아스테레오머 용도는 다음의 생물학적 검정에 의해 결정된다.

본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 경구 및 비경구투여시에 진통작용이 있으며, 조성물 형태로 용이하게 투여한다. 이러한 조성물들은 투여경로와 표준 약학적 방법에 따라 선택된 약학적 담체를 함유한다.

예를 들어 본 화합물은 전분, 유당, 점토 등의 부형제를 함유하는 정제, 환제, 분제 또는 과립제 등의 형태로 투여할 수 있으며 이와 동일하거나 또는 유사한 부형제와 혼합하여 캅셀제로서 투여할 수 있다.

또한 풍미제 또는 착색제를 함유할 수도 있는 경구용 현탁제, 액제, 유제, 시럽제 및 엘릭서제로 투여할 수도 있다. 본 발명의 치료제의 경구투여에 있어서 대부분의 경우 활성성분을 약 0.01 내지 100㎎ 함유하는 정제 또는 캅셀제가 적합하다. 환자에게 적합한 용량은 환자의 연령, 체중, 체질 및 투여경로에 따라 의사가 결정한다. 그러나 일반적으로 성인에 있어서의 최초 진통용량은 일일에 약 0.01내지 500㎎을 일회 또는 분복투여한다. 대개의 경우 일일에 100㎎을 초과할 필요는 없다. 바람직한 경구투여량은 일일 약 0.01 내지 300㎎의 범위이며 약 0.10 내지 50㎎의 범위가 더 바람직하다. 비경구용으로는 일일 약 0.01 내지 100㎎이 좋으며, 약 0.01 내지 20㎎이 더 바람직하다.

본 발명 화합물의 진통작용은 유해수용기 자극시험으로 결정한다.

[열 유해자극을 이용한 시험]

a) 열판상에서의 쥐에 대한 진통시험

본 방법은 울프와 맥도날드의 방법(J. pharmacal. Exp Ther. 80, 300－307(1944)을 변형시킨 것이다.

1/8인치 두께의 알루미늄판상에 쥐를 놓고 열을 가하여 쥐의 발바닥에 열자극을 가한다.

알루미늄 판 바닥밑에 반사경이 있는 250와트 적외선 가열램프를 설치한다. 57℃의 온도를 유지하기 위하여 판표면상의 저항체(thermistor)에 연결된 열조절기를 가열램프에 설치한다. 열판위에 놓여있는 유리 실린더(직경은 61/2인치)에 쥐를 각각 떨어뜨려 쥐의 발이 열판에 닿았을때 시간을 제기 시작한다. 이 쥐들은 시험화합물로 처리한지 0.5시간 및 2시간 경과후에 처음으로 쥐의 한쪽 뒷발 또는 두 뒷발이 튀는 때를 관찰하거나 또는 10초 경과할 때까지 이러한 운동이 일어나지 않는 때를 관찰한다.

몰핀의 MPE₅₀=4－5.6㎎/㎏(치하)이다.

b) 쥐의 꼬리의 요동 진통 효과시험

쥐의 꼬리를 요동시켜 시험하는 방법은 다무르와 스미스의 방법(J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, 74－79(1941) 을 변형시킨 방법으로서 조절된 고강도의 열을 꼬리에 가하여 수행한다. 쥐를 편안하게 장치된 금속 실린더안에 놓고 꼬리를 실린더 한끝을 통하여 바깥쪽으로 낸다. 이 실린더는 은폐된 가열 램프상에 꼬리가 편편하게 놓이게 준비한다. 시험을 시작하자마자 램프상의 알루미늄판을 뒤로 잡아당겨 광선이 슬릿을 통하여 꼬리끝에 촛점이 맞춰지도록 한다. 타이머를 동시에 작동시킨다.

꼬리가 확실하게 갑자기 튀게 될때까지의 잠복기를 측정한다. 약물 처리하지 않은 쥐는 보통 램프를 쏘인지 3 내지 4초내에 반응한다. 보호반응의 종말점은 10초이다.

몰핀 및 시험 화합물을 처리한 후 0.5시간 및 2시간후에 각 쥐를 시험한다. 몰핀의 MPE₅₀은 3.2 내지 5.6㎎/㎏이다(피하).

c) 꼬리 침수 방법

본 발명은 벤바셋등의 방법(Arch. Int. Pharmacodyn 122, 434(1959)을 변형시킨 용기내의 방법이다.

챨스 리버 CD-1종의 알비노쥐 수컷(19 내지 21g의 체중을 달고 표시하여 확인한다.

각 약물 처리에 있어서 보통 5마리를 사용하며 각 동물을 스스롱 대한 대조군으로 하여 시험한다.

일반적 차단효과를 위해 새로운 시험물질을 10mg/kg씩 나누어 56mg/kg의 용량을 복강내 또는 피하 투여한다.

약물로 처치하고 0.5시간 및 2시간 후에 각 동물을 실린더에 넣는다. 각 실린더에 통기를 위하여 구멍을 내고 둥근 나일론 마개를 하여 쥐의 꼬리가 밖으로 빠져나오게 한다.

실린더를 똑바로 매달아 꼬리가 항온(56℃)의 수욕중에 완전히 잠기게 한다. 운동 반응기와 연결된 꼬리가 강력하게 움직이거나 또는 뒤틀렸을 때가 각 시험의 종말점이다.

어떤 경우에는 종말점은 약물투여후에 덜 강력해진 때이다.

심한 조직의 손상을 막기 위하여 시험을 끝내고 꼬리를 10초내에 수욕중에서 꺼낸다. 반응 잠복기를 거의 0.5초에까지 기록한다. 대조용 위약과 효능이 공지된 물질을 대조용으로서 동시에 시험한다. 시험물질의 활성이 2시간 시험시간내에 기준선으로 돌아오지 않을 경우에는 반응 잠복기는 시험한 4시간 및 6시간으로 결정한다.

시험 마지막 날에 활성이 계속 측정되는 경우에는 최종 측정시간은 24시간 후로 한다.

[화학적 유해자극을 이용한 시험]

페닐 벤조퀴논 자극으로 유발된 몸뒤틀림증의 억제

카워스 팜스 CF－1(Carwort Farms CF－1)종의 쥐그룹을 생리식염수, 몰핀, 코데인 또는 시험화합물로 미리 피하 또는 경구처리한다. 피하 투여시에는 20분후 또는 경구투여시에는 50분 후에 각 그룹에 복부경련을 일으키는 페닐벤조퀴논을 복강내 주사한다. 주사후 5분후에 5분간 몸뒤틀림증의 여부 또는 몸뒤틀림증의 시작을 관찰한다.

미리 처치한 약제가 몸튀틀림증을 차단하는데 있어서의 MPE50을 측정하였다.

[압력 유해자극을 이용한 시험]

꼬리를 해프너(Haffner)식으로 압박한 것에 대한 효과

꼬리를 압박하여 자극시킨 것에 대한 시험화합물의 효과를 측정하기 위하여 해프너의 방법(Exporimentelle Prufung Schmerzatillender, Mittel Deutch Med. Wscher., 55, 731－732(192P))을 변형하여 이용하였다.

챨스리버(Sprage Dawley) CD종의 알비노 숫쥐(50－50b)을 사용한다. 약물처치전과 처치후 0.5,1,2 및 3시간후에 쥐꼬리가 시작되는 부분에 죤스 홉킨스 2.5인치 "블독집게("bulldog"clamp)"를 고정시킨다.

자극에 대해서 공격 및 무는 행동을 할때까지의 잠복기를 초로 기록하고 이러한 행동이 시작될때 시험을 중지한다. 공격행동이 여전히 시작되지 않으면 집게를 30분내에 제거하고 반응잠복기를 30초로 기록한다. 몰핀의 유효량은 복강내 투여로 17.8㎎/㎏이다.

[전기 유해자극을 이용한 시험]

반사 점프(Flinch Jump)시험

고통의 역치를 측정하기 위하여 테넨 반사 점프방법(Psychopharmacologia 12, 278－285(1968))의 변법을 이용하였다. 챨스리버(Sprague Dawley) CD종의 알비노 숫쥐(175－200g)을 사용한다.

약물로 처리하기 전에 쥐의 발을 20% 글리세롤/생리식염수 용액에 담근다. 쥐를 우리에 놓고 발에 30초 간격으로 1초간의 충격을 점점 강도를 증가시키면서 계속 가한다.

이 강도는 0.26, 0.39, 0.52, 0.78, 1.05, 1.31, 1.58, 1.86, 2.13, 2.42, 2.72 및 3.04mA이다.

각 동물의 행동을 (a) 반사적 행동, (b) 찍찍 우는 행동 및 (c) 점프 또는 충격에 대해서 빠른 움직임등으로 표시한다. 약물처리 전과 약물처리 0.5, 2, 4 및 24시간 후에 일련의 각 강도의 충격을 가한다.

상기 시험의 결과는 최대의 가능한 효과 %(%MPE)로 표시한다. 각 그룹의 %MPE는 표준 %MPE 및 약물처리전의 대조치와 통계학적으로 비교한다.

%MPE는 다음과 같이 계산한다.

예를 들면, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 진통효과를 전술한 바와 방법으로 측정하면 다음 표 1과 같다.

[표 1]

PBQ=P－비페닐퀴논의 몸뒤틀림증 시험

TF=꼬리반사시험

HP=열판시험

RTC=쥐꼬리 집게시험

시간=상기 진통효과 시험과정에 있어서 약물투여와 진통효과 측정상의 시간 간격

=10에서 불활성

상기의 진통효과를 나타내는 용량과 동일한 용량을 의식이 있는, 매우 심한 고혈압이 있는 쥐 및 개에 투여하였을 때 혈압을 강하시키므로 항고혈압제로 사용한다.

약 0.01 내지 50㎎/㎏의 양을 쥐에 경구투여하면 불수의적인 운동을 감소시키므로 정신안정작용이 있음을 알 수 있다. 포유동물에 있어서 일일용량은 약 0.01 내지 100㎎의 범위이다.

또한 본 발명의 화합물은 녹내장의 치료에도 사용되는데 그 이유는 안압을 감소시키기 때문인 것으로 믿어진다. 안압저하작용은 개에 대한 시험으로 측정한다.

시험약물을 액제의 형태로 개의 눈에 점안시키거나 또는 여러 시간에 걸처 전신적으로 투여한 후 1/2% 테트라카인 하이드로클로라이드 2적을 점안시켜 눈을 마취시킨다.

이 국소마취시킨 수분후 쉬오쯔 안압계(Schiotz mechanical tonoment)로 안압을 측정하고 플루오레신 액을 가한후 홀버그(Holberg)의 수동식 안압계로 측정한다.

시험약물은 시험약물(1㎖), 에탄올(0.05㎖), 트윈 80(솔비탄 모노－올레이트의 폴리옥시 알킬렌 유도체, Atlas Powder Co., Wilmington, Delaware 19899)(50㎎) 및 생리식염수(1㎖까지)로 구성된 용액 또는 각 성분이 10㎎, 1.10㎖, 100㎎ 및 1㎖씩 함유된 농축된 용액으로 사용한다. 인체에는 약물의 농도가 0.01㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏인 것이 유용하다.

이뇨작용은 시험동물로 쥐를 사용하는 리프 쉬쯔 등의 방법(J. Pharmacol. 79, 97(1943))으로 측정한다. 이뇨제로서의 용량은 전술한 진통제로서의 용량과 같다.

위산 분비 억제작용은 하룻밤 금식시킨 의식있는 하이덴하인 포치(Heidenhain pouch)종 개에 펜타가스트린, 히스타민 또는 음식으로 산분비를 자극시켜 시험한다. 펜타 가스트린 또는 히스타민은 위선으로부터 산을 거의 최대로 분비시키는 자극량을 다리의 얕은 곳에 있는 정맥에 의식이 있는 상태에서 계속 점적 주입한다. 음식자극법에는 체중이 9 내지 12.5㎏인 개 한마리당 켄－엘－레이션(ken－L－Ration)(약 220g)약

캔을 함유하는 음식을 사용한다.

히스타민 또는 펜타가스트린 주입후 또는 표준먹이 섭취후에 30분 간격으로 위액을 채취한다. 각 시험 동물당 총 10회씩 채취한다. 위액을 3회째 모은후 시험약물을 0.01 내지 50㎎/㎏의 양으로 경구투여한다.

모든 시료용량을 기록하고 pH 측정기(Radioneter) 및 자동뷰렛을 사용하여 시료분취액(1.0㎖씩)을 0.1N 수산화나트륨으로 pH 7.4로 적정하여 산농도를 측정한다.

약물은 젤라틴 캅셀제로 만들어 경구 투여한다.

면역 억제작용은 혼합된 림프구 배양 분석법으로 측정한다. 이는 항원으로 야기된 림프구 증식에 대한 시험화합물의 효과를 측정하여 판정한다. BALB/B종 및 C₅₇BL/6종 쥐의 비장 림프세포를 각각 8×10⁶개 취하여 시험화합물을 함유하는, 혈청이 없는 매체 2.0㎖에 현탁시키고, 10% 이산화탄소 대기중에서 37℃로 배양한다.

배양조건과 기법은 알.더블류.더톤의 문헌(J Exp Med. 122, 759(1965))에 기술되어 있으며, 세포매체는 더불류.티.웨버의 문헌(J. Retic Soc 3, 37(1970))에 기술되어 있다. 매체의 반 즉 1㎖씩을 24시간마다 새로운 매체로 대치한다. 데스옥시리보헥산중에 혼합된 3H－TdR(24시간 간격)은 데스옥시리보헥산의 트리클로로아세트산 침전과 액체 신틸레이션 계수기로 측정한 방사농치로 측정한다.

각 시험 화합물로 처리된 혼합배양물과 대조혼합 배양물을 비교하여 억제 %를 측정한다.

다음의 실시예들은 본 발명을 설명하는 것이며 본 발명이 다음의 실시예들에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

2－하이드록시메틸렌－3,3－디메틸－6-(5'－페닐-2'－펜틸옥시)－8－벤질옥시－1－테트랄온

258㎎(0.58밀리몰)의 3,3－디메틸－6-(5'－페닐-2'－펜틸옥시)－8－벤질옥시－1－테트랄온을 2.5㎖의 에틸포르메이트에 넣은 용액을 144㎖(3.0밀리몰)의 50% 수소화 나트륨(펜탄으로 세척한 것)에 적가하고 10㎖의 에테르로 희석한후 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응혼합물을 1N 염산과 에테르의 빙냉 혼합물에 부어 에테르층을 분리시키고 수층을 에테르로 1회 추출한다. 모은 에테르층을 물(2X)로 세척하고 탈수(염수, 황산마그네슘)한후 농축하면 257㎎(94%)의 목적 화합물이 황색오일로 얻어진다.

NMR : CDCl₃(TMS); δ:16.0(D, 1H, J=8Hz, 하이드록실성), 7.8(D, 1H, J=8Hz, 비닐), 7.7－7.0(M, 10H, 페닐, 6.4－6.2(M, 2H, 방향족), 6.2(S, 2H, 벤질옥시메틸렌), 4.7－4.1(M, 112, 메탄), 2.9－2.4(M, 5H, 벤질메틸렌), 2.0－1.5(M, 4H, 에틸렌), 1.3(D, 3H, α－메틸), 1.2(S, 6H, 젬－디메틸).

[실시예 2]

2－(3'－옥소부틸)－2－포르밀－3,3－디메틸－6－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－8－벤질옥시－1－테트랄온

257㎎부(0.55밀리몰)의 2－하이드록시 메틸렌－3,3－디메틸－6－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－8－벤질옥시－1－테트랄온 1㎖을 메탄올에 현탁시키고 0.08㎖의 메틸 비닐케톤 및 0.018㎖의 트리에틸아민과 함께 실온에서 2.5일간 교반한다. 에테르로 희석시키고 10% 탄산나트륨 수용액으로 4회 세척하여 탈수(염수, 황산마그네슘)한후 에테르층을 농축하여 얻은 황색오일을 15g의 실리카겔상에서 에테르/펜탄(1:1)으로 용출시켜 크로마토그라피 한다. 유분(溜分)을 모아 농축하면 99㎎(33.5%)의 목적화합물이 오일로 얻어진다.

[실시예 3]

1－벤질옥시－3－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－6,6－디메틸－6a,7,8,9－테트라하이드로펜안트렌－9－온

99㎎(0.183밀리몰)부의 2－(3'－옥소부틸)－2－포밀－3,3－디메틸－6－(5'－페닐－2－펜틸옥시)－8－벤질옥시－1－테트랄온을 1㎖의 메탄올에 용해시키고 메탄올중, 0℃에서 0.18㎖의 2N 수산화칼륨과 반응시킨다. 1.5시간 교반후 반응 혼합물을 1.36㎖의 메탄올로 희석하고 메탄올중에서 2.36㎖의 2N 수산화칼륨으로 처리한후 질소대기하에서 철야 가열하여 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 아세트산으로 중화시키고, 고체잔사가 생길때까지 농축하여 에테르－물 혼합물에 취한다.

에트르층을 분리시키고 수층을 에테르로 2회 더 추출한다.

모은 에테르 추출층을 포화된 중탄산나트륨으로 2회 세척하고 탈수한후(열수, 황산마그네슘) 오일상태로 농축하여 5g의 실리카겔상에서 에테르/펜탄(1:1)으로 용출시켜 크로마토그라피한다.

유분을 모아 농축시키면 목적하는 3환 화합물이 오일상태로 51㎎(56%) 얻어진다.

NMR : CDCl₃: δ:7.6－6.9(M, 11H, 페닐 및 비닐성), 6.3 및 6.2(2D, 2H, J=2Hz, 방향족), 5.1(S, 2H, 벤질옥시메틸렌), 1.1 및 0.8(2S, 6H, 젬－디메틸).

[실시예 4]

트란스－6a－, 10a－3－하이드록시－3－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－6,6－디메틸－5,6,6a,7,8,9,10,10a－옥타하이드로펜안트렌－9－온

55㎖의 암모니아를 드라이아이스/아세톤 옥상에 장치한 불꽃 건조된 장치중에서 액화한다. 리튬선의 조각을 암모니아에 용해시키면 용액이 진한 청색이 된다. 276㎎(0.55밀리몰)의 1－벤질옥시－3－(5'－페닐－2'－펜틸옥시－6,6－디메틸－5,6,6a,7,8,9－테트라하이드로 펜안트렌－9－온을 7㎖의 건조 테트라하이드로푸란에 용해시킨 액을 서서히 가한후 －80℃에서 10분간 교반하고 청색이 전부 없어질때까지 고체염화암모늄을 주의하여 가한다. 액체 암모니아를 증발시키고 잔사에 75㎖의 물을 가한후 에테르로 추출한다(4－50㎖). 에테르 추출층을 모아 탄수(염수, 황산마그네슘)하고 여과, 농축하여 얻은 적색의 오일을 90g의 실리카겔상에서 25% 에테르/헥산으로 용출시켜 크로마토그라피한다. 유사한 유분을 모아 농축하면 76㎎(34%)의 목적한 트란스－이성체가 오일로 얻어진다.

NMR : 100MHz; CDCl₃δ:7.5－7.0(m, 6H, 페닐 및 페놀성); 6.3 및 6.1(두이중선, 2H, 방항족), 4.0(브로드 이중선, 1H); 1.3(d, 3H, 메틸); 1.1 및 0.7(2단일선, 6H, 젬－디메틸).

[실시예 5]

트란스－6a, 10a－1-하이드록시－3－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－6,6－디메틸－5,6,6a,7,8,9,10,10a－옥타하이드로펜안트렌－9－β－올 질소대기하에서, 트란스－6a－10a－1－하이드록시－3－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－6,6－디메틸－5,6,6a,7,8,9,10,10a－옥타하이드로펜안트렌－9－온을 4㎖의 무수 에탄올에 넣은 맹액에 12㎖의 수소화나트륨을 주의하여 가하여 1.5시간 교반하고 40㎖의 냉 5% 염산에 부은후 에테르로 추출한다(4×40㎖)

에테르 층을 합하여 50㎖의 중탄산나트륨 포화액으로 일회 세척하고 탈수(염수, 황산 마그네슘)하여 여과 농축하여 얻은 투명한 무색 오일을 25g의 실리카겔상에서 1:1 에테르/헥산으로 용출시키고 에테르로 다시 용출시켜 크로마토그라피한다.

유분을 모아 농축하면 38㎎(56.5%)의 순수한 트란스－9－β－하이드록시 생성물이 오일로 얻어진다.

NMR : 100MHz; CDCl₃δ:7.3－7.0(m, 5H, 페닐;6.0(이중선의 이중선;2H, 방향족) 0.9 및 0.6(2단일선, 6H, 렘－디메틸렌); 2.8－1.0(m, 잔유하는 양자)

고분해농 질량 스펙트럼 이론치 m/e : C₂₇H₃₆O₃408.2676; 실측치 m/e 408.2688.

[실시예 6]

2－하이드록시－메틸렌-6－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－8－벤질옥시－1－테트랄온

2.2g(5.3밀리몰)의 6－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－8－벤질옥시－1－테트랄온을 25㎖의 에틸 포메이트에 넣은 용액을 0.64g(26.5밀리몰)의 50% 수소화나트륨에 적가하고 30㎖의 에테르로 희석한후 실온에서 철야 교반한다. 반응혼합물을 1N 염산과 에테르의 빙냉 혼합물에 붓고 에테르층을 분리시킨후 수층을 에테르로 1회 추출한다. 모은 에테르층을 물로 2회 세척하고 탈수(염수, 황산마그네슘), 농축하여 얻은 황색오일을 120g의 실리카겔상에서 4:1 헥산/에틸아세테이트로 용출시켜 크로마토그라피한다. 유분을 모아 농축하면 목적화합물이 오일상태로 1.69g(72%) 얻어진다.

NMR : CDCl₃: δ:1.3(d, 3H, 측쇄메틸), 1.7 ＆ 2.6(M, 10H, 메틸렌); 4.4(브로드 단일선, 1H, 메틴); 5.2(S, 2H, 벤질성), 6.3(M, 2H, 방향족), 7.2(S 및 8.1－7.2(M), 12H, 하이드록시 비닐 및 방향족).

고분해농 질량 스펙트럼 : 이론치 m/e 443.2222

실측치 m/e 443.2218

[실시예 7]

2－(3'－옥소부틸)－6－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－8－벤질옥시－1－테트랄온

1.69g부(3.8밀리몰)의 2－하이드록시메틸렌－6－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－8－벤질옥시－1－테트랄온을 10㎖의 메탄올에 현탁시킨 액을 0.46㎖의 메틸비닐케톤 및 0.13㎖의 트리에틸아민과 함께 실온에서 24시간 교반한다. 에테르로 세척하고 10% 탄산나트륨 수용액으로 4회 세척하여 탈수(염수, 황산마그네슘)한후 에테르층을 농축하면 1.81g(98%)의 목적화합물이 오일로 얻어진다.

고분해능 질량 스펙트럼 : m/e 484

다른 합성경로는 6－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－8－하이드록시－1－테트랄온을 에틸 아세테이트와 실시예 6의 방법으로 반응시켜 2－하이드록시메틸렌－6－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－8－하이드록시－1－테트랄온을 생성하여 2－(3'－옥소부틸)－6－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－8－벤질옥시－1－테트랄온을 제조하면 98%가 수득된다.

이것을 메틸비닐 케톤과 전술한 바와 같이 반응시키면 2－(3'－옥소부틸)－6－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－8－하이드록시－1－테트랄온이 55% 수득된다. 8－하이드록시 화합물을 건조 디메틸포륨아마이드중에서 수소화나트륨과 반응시키고 0℃에서 벤질브로마이드를 가하면 목적하는 2－(3'－옥소부틸)－6－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－8－벤질옥시－1－테트랄온이 21% 수득된다.

2－하이드록시메틸렌－6－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－8－하이드록시－1－테트랄온 : NMR : CDCl₃: δ:1.25(d, 3H, 측쇄메틸); 1.8(6.5, 6H, 메틸렌); 2.6(m, 5H, 메틸렌); 4.4(6.5, 1H, 메틴); 6.2(S, 2H, 방향족); 7.2(S, 6H, 방향족과 비닐); 12.2(S, 1H, 하이드록실). MS : m/e－352.

2－(3'－옥소부틸)－6－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－8－하이드록시－1－테트랄온 : NMR : CDCl₃: δ:1.3(d, 3H, 측쇄메틸); 1.6－3.0(m, 17H, 메틸렌과 메틸); 4.4(6.5, 1H, 메틸); 6.2(S, 2H, 방향족); 7.2(S, 6H, 방향족과 비닐); 12.8(S, 1H, 하이드록실)

고분해능 질량 스펙트럼 : 이론치 m/e－394.2144

실측치 m/e－394.2132

[실시예 8]

1－벤질옥시－3－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－5,6,6,6a, 7,8,9－헥사하이드로－펜안트렌－9－온

1.8g(3.7밀리몰)부의 2－(3'－옥소부틸)－6－(5'－페닐－2'－펜틸옥시－8－벤질옥시－1－테트랄온을 40㎖의 메탄올중, 0℃에서 40㎖의 2N 수산화칼륨과 0.5시간동안 반응 시킨 후 질소대기하에서 철야가열하여 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 아세트산으로 중화시키고 에테르－물 혼합물에 취한다.

에테르층을 분리하여 수층을 에테르로 2회 추출한다.

탈수 에테르 추출층을 합하여 중탄산나트륨 포화액으로 2회 세척하고 탈수(염수, 황산마그네슘), 농축하면 1.7g(90%)의 오일이 얻어지며, 이는 더 정제하지 않고 그대로 사용한다.

NMR : CDCl₃: δ:1.2(d, 3H, 측쇄메틸); 1.65, 2.0, 2.6, 4.0(넓은 다중선, 14H, 메틸렌); 4.4(M, 1H, 메틴) 5.1(S, 2H, 벤질성); 6.2(S, 2H, 방향족), 7.3(M, 10H, 방향족).

고분해능 질량 스펙트럼 : 이론치 m/e－466.2508

실측치 m/e－466.2478

[실시예 9]

1－하이드록시－3－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－5,6,6a,7,8,910,10a－옥사하이드로펜안트렌－9－온 및 옥타하이드로펜안트렌－9－올

드라이 아이스/아세톤욕상의 불꽃 건조된 장치중에서 100㎖의 암모니아를 액화시킨다. 리튬선의 조각을 암모니아에 용해시켜 진한 청색의 용액으로 하고, 1.7g(3.64밀리몰)의 1－벤질옥시－3－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－5,6,6a,7,8,9－헥사하이드로펜안트렌－9－온을 용해시킨 25㎖의 건조 테트라하이드로푸란액을 서서히 가한 후 혼합물을 －80℃에서 10분간 교반하고 완전히 청색이 없어질때까지 고체 염화암모늄을 주의하여 가한다.

액체 암모니아를 증발시키고 잔사에 75㎖의 물을 가하고 에테르로 추출한다(4×50㎖).

에테르 추출층을 합하여 탈수(염수, 황산마그네슘)하고 여과, 농축하여 얻은 오일을 200g의 실리카겔상에서 3:1 사이클로 헥산/에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그라피한다.

유사한 획분을 합하여 농축하면 이성체인 9－케토－화합물이 69㎎(5%) 얻어지며 이성체인 9－하이드록시 화합물이 634㎎(46%) 얻어진다.

9－케토 화합물 :

1:1 에틸 아세테이트/헥사렌중에서의 Rf:09.14(실리카겔) NMR : CDCl₃: δ:1.35(d, 3H, 측쇄메틸); 1.5－3.4(넓은 18H 흡수 메틸렌) : 3.8(bs, 1H, 하이드록시); 4.4(S, 1H, 메틸); 6.3(d, 2H, 방향족); 7.3(M, 5H, 방향족).

고분해능 질량 스펙트럼 : 이론치 m/e 378.2195

실측치 m/e 378.2181

9－하이드록시 화합물 :

1:1 에틸 아세테이트/헥사렌중에서의 Rf:0.283(실리카겔) NMR : CDCl₃: δ:1.35(d, 3H, 측쇄메틸); 1.5－3.4(넓은 18H 흡수 메틸렌) : 3.6(m), 3.95(bs) 및 4.3(M), 4H, 메틴 및 하이드록실, 6.2(d, 2H, 방향족); 7.3(M, 5H, 방향족).

고분해능 질량 스펙트럼 : 이론치 m/e 380.332

실측치 m/e 380.2336

[실시예 10]

기타의 치환체인 R₁,R₂,R₃,R₄,Z 및 W가 전술한 바와같은 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 기타 화합물은 적합하게 치환된 일반식(Ⅲ)의 테트랄온으로부터 실시예 1내지 5의 방법 및 실시예 6내지 9의 방법으로 제조된다.

일반식(Ⅲ)의 치환된 테트랄온 실시예 11내지 43에서와 같은 방법으로 제조된다.

[실시예 11]

3,5－디메톡시 벤질 클로라이드

150g(1.26몰)의 티오닐 클로라이드를 넣은 0.65ℓ의 에테르를 100g(0.59몰)의 3,5－디메톡시벤질알콜 및 6.6㎖의 피리딘을 넣은 1.35ℓ의 에테르에 20분에 걸쳐서 가한다. 3시간 교반후 생성물을 함유하는 용액을 잔유하는 흑색의 오일로부터 분리시켜 농축하고 조(粗)생성물을 1ℓ의 에테르에 재차 용해하여 물로 세척한후(3×250㎖), 탈수(염수, 황산 마그네슘)여과하여 재농축하여 얻은 흑색의 오일을 진공증류한다.

비점 115°내지 118℃에서(0.4mmHg에서) 방치하면 목적화합물을 함유하는 유분이 응고되어 95.3g(86%)의 백색 고체가 얻어진다. 융점 43내지 45℃

[실시예 12]

2－시아노－3,3－디메틸－3－(3',5'－디메톡시페닐)부티르산

3, 5－디메톡시벤질 마그네슘 클로라이드(2.5g, (84밀리몰)의 분말 마그네슘으로 부터 제조됨) 및 15.0g(80.4밀리몰)의 3, 5－디메톡시 벤질클로라이드를 300㎖의 무수 테트라하이드로 푸란에 넣은 테트라하이드로푸란 용액을 10℃이하의 온도를 유지하면서 9.23g(60.3밀리몰)의 에틸 이소프로필리덴 시아노 아세테이트 및 0.40g의 염화 제1구리를 25㎖의 테트라하이드로푸란에 넣은 용액에 적가한다. 완전히 다가한후 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 철야 교반하여 300㎖의 포함된 냉염화 암모늄에 붓는다. 400㎖의 에테르로 3회 추출하여 합친 추출층을 400㎖의 물로 2회 세척하고 탈수(염산, 황산 마그네슘) 농축하여 얻은 19.4g의 오일을 실온에서 에탄올성 수산화칼륨 수용액으로 15분간 처리하여 가수분해한다. 반응 혼합물을 농축하여 에탄올을 제거하고 잔유하는 잔사를 300㎖의 에틸 아세테이트와 150㎖의 물의 혼합물에 취한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 150㎖의 물로 세척한후 100㎖의 중탄산나트륨 포화액으로 세척한다. 합친 수용액을 0℃에서 10%염산으로 산성화하여 얻은 오일을 150㎖의 에테르로 4회 추출하여 분리한다.

에테르 추출물을 합하여 150㎖의 물로 세척하고 건조(염수, 황산마그네슘), 여과하여 농축시키면 목적 화합물 11.1g(50%)이 오일로 수득된다.

NMR : CDCl₃: δ:1.1(S, 3H), 1.2(S, 3H) 2.7(S,2H), 3.4(S, 1H), 3.7(S, 6H), 6.3(S, 3H), 10.0(S, 1H).

[실시예 13]

3,3－디메틸－6,8－디하이드록시－1－테트랄온

2－시아노－3,3 디메틸－3－(23',45'－디메톡 시페닐)부티르산(11.1g : 40.1밀리몰)을 환류하면서 170㎖의 48%브롬화수소수 용액과 170㎖의 빙초산액으로 철야 처리한다.

실온으로 냉각하여 농축한 후 반응 혼합물을 300㎖의 물로 처리하여 에틸아세테이트로 추출한다(3+×150㎖). 합친 추출층을 탈수(염수, 황산마그네슘)하여 농축하면 흑색의 거품이 생성된다(7.92g).

최소량의 벤젠/에틸 아세테이트에 용해하여 350g의 실리키겔상에서 벤젠으로 용출하고 다시 20%에틸 아세테이트/벤젠으로 용출하여 크로마토그라피한다. 목적화합물을 함유하는 획분을 합하여 농축하여 얻은 오일을 헥산으로 처리한 후 결정화하면 4.04g(49%)이 얻어진다. 융점 : 115내지 116℃ 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시키면 목적 생성물이 엷은 황갈색의 침전이 얻어진다.

융점 : 116내지 117℃(C₁₂H₁₄O₃)

이론치 : C 69.89% H 6.84%

실측치 : C 70.26% H 6.74%

[실시예 14]

3,3－디메틸－6－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－8－하이드록시－1－테트랄온

1.68g(8.15밀리몰)부의 3,3－디메틸－6,8－디하이드록시－1－테트랄온 및 2.25g(16.3밀리몰)의 탄산칼륨을 8㎖의 무수디메틸 포름아마이드에 현탁시키고 질소대기하, 80℃에서 2.17g(8.97밀리몰)의 5－페닐－2－펜틸메탄설포네이트와 3.5시간 반응시킨다. 실온으로 냉각후 100㎖의 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고(2×75㎖)10% 염산으로 산성화한 후 에틸 아세테이트로 더 추출한다. (2×50㎖), 합친 유기상을 물로 세척하고(4×40㎖), 탈수(염수, 황산마그네슘)여과한후 농축하여 얻은 흑색의 오일을 120g의 실리카겔상에서 벤젠/헥산(1:1)으로 용출하고 다시 벤젠으로 용출하여 크로마토그라피한다. 적절한 획분을 합하여 농축하면 2.27g(96%)의 목적 화합물이 오일로 얻어진다.

NMR : CDCl₃: δ:1.0(S, 6H－젝－메틸렌), 1.3(D, 3H, J 7HZ, 측쇄) 1.7(M, 4H, 에틸렌), 2.5(S, 2H, α－메틸렌), 2.7(S, 2H, 벤질 메틸렌), 2.7(M, 2H, 벤질 메틸렌), 4.1－4.6(M, 1H, 메틸), 6.1(M, 2H, 방향족), 7.1－7.2(M, 5H, 방향족), 13.0(S, 1H, 페놀).

[실시예 15]

3,3－디메틸－6－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－8－벤질옥시－1－테트랄온

1.36g의 3,3－디메틸－6－(45'－페닐－2'－펜틸옥시)－8－하이드록시－1－테트랄온을 7㎖의 무수디메틸 포름아마이드에 넣은 용액을 50%수소화나트륨으로 세척한 206mg의 펜탄에 서서히 가한다. 실온에서 1시간 교반후 흑갈색의 혼합물을 빙욕중에서 2℃로 냉각시키고 0.475㎖의 벤질 브로마이드를 적가한다. 0℃에서 0.5시간 교반하고 실온으로 가온하여 3시간 더 교반한 후 1N 냉염산과 에테르의 혼합물에 붓는다. 에테르층을 분리하여 수층을 에테르로 일회 더 추출한다. 합친 유기층을 물로 세척하고 탈수(염수, 황산마그네슘)하여 농축하면 황색의 오일이 얻어지며 이를 100g의 실리카겔상에서 에테르/헥산(1:1)으로 용출하여 크로마토그라피한다. 적합한 유분을 모아 농축하면 1.26g(74%)의 목적 화합물이 얻어진다.

NMR : CDCl₃: δ:7.7－6.9(M, 10H, 페닐방향족), 6.3 및 6.2(양성자 두개의 이중선, J=2HZ, 방향족), 5.1(S, 2H, 벤질옥시 메틸렌), 4.7－4.2(M, 1H, 메틴), 2.8(S, 2H, 벤질성 메틸렌), 2.7(T, 2H, 벤질성 메틸렌), 2.5(S, 2H, 벤질성 메틸렌), 2.7(T, 2H, 벤질성 메틸렌), 2.5(S, 2H, α－메틸렌) 1.9－1.5(M, 4H, 에틸렌), 1.3(D, J=7HZ, 2H, 메틸), 1.0(S, 6H, 젬－디메틸).

[실시예 16]

6,8－디메톡시－1－테트랄온

휘스진, 세이들 및 위머의(Ann, 677,21(1964))의 방법으로 테트랄온을 제조한다. 융점 : 58내지 61℃(문헌상의 융점 : 62내지 64℃)

[실시예 17]

6,8－디하이드록시－1－테트랄온

6,8－디메톡시－1－테트랄온(3.0g : 15.0밀리몰)을 20㎖의 48%의 브롬화수소수용액 및 20㎖의 빙초산과 함께 철야 환류한다. 실온으로 냉각 후 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액으로 중화하고 에틸아세테이트로 추출한다. 합친추출층을 탈수(염수, 황산 마그네슘), 농축하여 얻은 적색의 고체를 에테르로 처리하면 목적 화합물이 회백색의 고체로 1.77g(71%)얻어진다. 융점 : 209내지 210℃

NMR : CDCl₃: δ:2.0(M, 2H, 메틸렌) : 2.6(M, 4H, 메틸렌), 6.2(S, 2H, 방향족), 9.2(넓은 단일선, 1H, 하이드록실) 및 12.65(S,1H, 하이드록실).

[실시예 18]

6│(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－8－하이드록시－1－테트랄온

1.77g(9.9밀리몰)부의 6, 8-디하이드록시-1-테트랄온 및 2.7g(19.8밀리몰)의 탄산 칼륨을 20㎖의 건조 디메틸포름아마이드에 현탁시켜 질소 대기하에서 2.6g(10.8밀리몰(의 5-페닐-2-펜틸 메탄설포네이트와 80℃에서 3.5시간 반응시킨다. 실온으로 냉각시킨후 10㎖의 냉수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출(2×75㎖)한다. 10%염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 다시 추출한다(2×50㎖). 합친 유기상을 물로 세척(4×40㎖)하고 탈수(염수, 황산마그네슘)여과하고 농축하여 얻은 흑색 오일을 130g의 실리카겔상에서 헥산/에테르(1:1)로 용출시켜 크로마토그라피한다. 적절한 유분을 모아 농축하면 2.3g의 목적 화합물이 오일상으로 얻어진다.

NMR : CDCl₃: δ:1.4(d, 3H, 측쇄메틸), 1.8 및 2.2(넓은m 흡수, 12H, 메틸렌), 4.4(넓은 단일선, 1H, 메틸렌) 6.2(S, 2H방향족), 7.2(S, 5H, 방향족), 12.62(S, 1H, 하이드록실)

[실시예 19]

6－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－8－하이드록시－1－테트랄온

2.3g의 6－(5'－페닐－2'－펜틸옥시)－8－하이드록시－1－테트랄온을 15㎖의 무수 디메틸포름아마이드에 넣은 용액을 펜탄으로 세척한 187mg의 수소화나트륨에 서서히 가한다. 실온에서 1시간 교반후 빙욕중에서 2℃로 냉각시키고 0.92㎖의 브롬화 벤젠에 적가하여 0℃에서 0.5시간 교반한 후 실온으로 가온하여 철야 교반한다. 빙냉한 1N염산 및 에테르에 붓는다. 에테르층을 분리하여 수층을 에테르로 일회 더 추출한다. 합친 유기층을 물로 세척하고 탈수(염수, 황산마그네슘) 농축하여 얻은 오일을 120g의 실리카겔상에서 헥산/에틸아세테이트(3:1)로 용출시켜 크로마토그라피한다. 적합한 유분을 모아 농축하면 2.21g(77%)의 목적 화합물이 얻어진다.

NMR : CDCl₃: δ:1.25(D, 3H, 측쇄메틸), 1.75 및 2.1(M, 6H, 메틸렌), 2.8(M, 6H, 메틸렌), 4.4(넓은 단일선, 1H, 메틴), 5.2(S, 2H, 벤질성), 6.3(m, 2H, 방향족), 7.2(S와 M, 10H, 방향족).

[실시예 20]

3－메톡시이소프탈알데하이드산 메틸 에스테르

1.0몰의 3－메톡시－이소프탈산 디메틸 에스테르를 넣은 －78℃ 내지 －100℃의 1내지 10ℓ의 톨루엔용액에 1M용액으로서 1.0몰의 디이소부틸 알루미륨 하이드라이드를 n－헥산 중에서 서서히 가한다. 완전히 가한후 3시간동안 교반하고 10몰의 무수 메탄올을 가하여 급냉시킨다. 실온으로 가온하여 여과가능한 침전물이 형성될때까지 교반한다. 여과하여 여액을 증발시킨다. 잔사를 결정화, 증류 또는 크로마토그라피로 정제시키면 3－메톡시 이소프탈알데하이드산 메틸 에스테르가 생성된다.

[실시예 21]

3－클로로메틸－5－메톡시벤즈 알데하이드 에틸렌 글리콜 아세탈

0.1몰부의 3－메톡시 이소프탈알데하이드산 메틸 에스테르를 촉매량의 p－톨루엔 설폰산을 함유하는 200 내지 300㎖의 에틸렌 글리콜 중에서 철야 가열한다. 반응을 냉각하여 희중탄산 나트륨 수용액으로 희석하고 에테르로 추출한다. 무수 황산 나트륨으로 탈수 시킨 후 에테르 추출층을 농축하면 아세탈의 메틸 및 β－하이드록시 에틸 에스테르의 혼합물이 생성된다. 이 혼합물을 에테르 또는 테트라하이드로푸란에 용해시키고 에테르중에서 과잉의(0.1몰)리튬 알루미늄 하이드라이드에 가한다. 환원을 완결시킨 후 혼합물에 물 및 6N 수산화나트륨을 가하여 무기염을 침전시킨다. 에테르를 건조, 증발시키면 조(粗)벤질 알콜－아세탈이 얻어진다. 이 벤질알콜－아세틸을 촉매량의 피리딘을 함유한 에테르 중에서 150㎖의 티오닐 클로라이드와 함께 가열한다. 기체를 완전히 발생시킨후에 과잉의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거한다.

벤질 클로라이드를 컬럼 크로마토그라피 또는 진공 증류로 정제한다.

[실시예 22]

3－부틸－6－포밀－하이드록시－1－테트랄온

3－클로로메틸－5－메톡시벤즈알데하이드 에틸렌글리콜 아세탈의 그리나드 시약을 제조하여 실시예 12의 방법으로 에틸 2－시아노－2-헷테노에트(R. Carrie, R. B,ugh 및 B. potteau, Compt. Rend. 259,2859(1964))에 가한다. 생성물을 테트랄온으로 폐환시키고 메톡시 에테르를 분리한후 브롬화 수소를 사용하여 실시예 13의 방법으로 아세탈을 가수분해한다.

[실시예 23]

3－부틸－6－포밀－8－벤질옥시－1－테트랄온

실시예 22의 생성물을 수소화나트륨 및 벤질 브로마이드로 실시예 15의 방법에 따라 처리한다.

[실시예 24]

3－부틸－6－[6'－(2'－피리딜)벤질]－8－하이드록시－1－테트랄온

0.015몰의 2－(5'－브로모펜틸)피리딘(J. Krapcho 및 W. A. Lott, 미합중국 특허 제2,918,0.015호) 및 0.015몰의 트리페닐포스핀을 15㎖의 크실렌에 넣은 혼합물을 18시간 환류시켜 실온으로 냉각하고 여과하여 잔유하는 트리메틸 포스포늄 브로마이드를 에테르로 세척하여 건조한다.

질소대기하에서, 0.011몰의 트리페닐 포스포늄 브로마이드를 넣은 15㎖의 디메틸설프옥사이드 및 0.011몰의 3－부틸－6－포밀－8－벤질옥시－1－테트랄온을 넣은 10㎖의 테트라하이드로푸란의 혼합물을 0.57g의 50%수소화나트륨을 5㎖의 테트라하이드로푸란에 넣은 슬러리에 0 내지 5℃의 온도를 유지하면서 적가한다. 완전히 적가한후에 0 내지 5℃에서 1시간 교반하고 진공하에서 농축하여 약 60㎖의 물로 희석하고 6N염산으로 산성화한다. 수용액을 벤젠으로 추출하여 트리페닐 포스핀 옥사이드를 제거하고 수층을 염기성으로 하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트를 증발시키면 중간물질인 알켄이 오일로 얻어진다. 이 오일의 혼합물, 25㎖의 무수 메탄올, 0.15㎖의 농염산 및 0.3g의 10% pd/c을 파르(parr)진탕기중에서, 55psi수소하에서 하루동안 수첨한다. 혼합물을 셀라이트로 여과하여 진공하에서 농축한다. 에테르를 가하면 목적하는 생성물이 염화수소염으로 얻어지며 이를 여과하여 에테르로 세척하고 건조한다.

하이드로클로라이드염을 수성 에탄올에 용해시키고 중탄산나트륨 수용액을 가한 후 에틸아세테이트로 추출하고 탈수하여 진공하에서 용매를 제거하면 유리염기가 얻어진다.

[실시예 25]

메틸－3－아세틸－5－메톡시벤조에이트

0.5몰의 디메틸－3－메톡시－이소프탈레이트를 동량(0.5몰)의 수산화칼륨을 함유하는 수성메탄올에 용해시킨다. 약 50℃로 가온하여 완전히 가수분해될때 까지 교반한다. 6N염산에서 산성화하고 에테르로 추출하여 에테르를 증발시키면 반에스테르가 생성된다. 300㎖의 티오닐 클로라이드에 가하고 이산화황과 염화수소의 방출이 중지될 때까지 가열한다. 과잉의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거하고 반－에스테르－산클로라이드를 진공 증류시켜 정제한다. 0.2몰부의 본발명 화합물을 넣은 75㎖의 에테르를 0.22몰의 에톡시 마그네슘 말론 에스테르(레이놀드 및 하우저의 Org.Syn.Col.Vol.IV, 708(1963)의 방법으로 제조됨)용액에 가열 환류하면서 215분에 걸쳐 가한다.

혼합물을 냉각하여 묽은 황산과 함께 진탕시켜 고체를 용해한다. 에테르층을 분리하고 수층을 에테르로 추출하여 합친 에테르 층을 물로 세척하여 농축한다. 잔유하는 물질을 60㎖의 빙초산용액, 7.6㎖의 농황산 및 40㎖의 물에 가하고 환류하에서 4시간 동안 가열하거나 또는 이산화탄소가 더이상 방출되지 않을 때까지 가열한다. 반응 혼합물을 농축하여 에테르에 취하고 건조하여 에테르를 증발시키면 3－아세틸－5－메톡시－벤조산이 얻어진다. 이 산을 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 메탄올을 가하여 생성된 메틸3－아세틸－5－메톡시－벤조에이트를 진공 증류하여 정제한다.

[실시예 26]

3－클로로메틸－5－메톡시 아세토페논 에틸렌 글리콜 케탈

메틸 3－아세틸－5－메톡시벤조 에이트를 에틸렌 글리콜과 반응시키고 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시킨후 실시예 21의 방법을 이용하여 벤질 클로라이드로 전환시킨다.

[실시예 27]

3－메틸－3－에틸－6－아세틸－8－하이드록시－1－테트랄온

3－클로로메틸－5－메톡시아세토페논 에틸렌 글리콜 아세탈의 그리나드 시약을 제조하여 실시예 12의 방법으로 에틸 2－시아노－3－메틸－2－펜테노에이트(F.S.Prout 등. Org.Syn.Col. Vol. IV, 93(1963)에 가한다. 생성물을 테트랄온으로 폐환시키고 메톡시 에테르를 분리한후 실시예 13의 방법으로 케탈을 가수분해한다.

[실시예 28]

3－메틸－3－에틸－6－아세틸－8－벤질옥시－1－테트랄온

실시예 27의 생성물을 수소화나트륨 및 벤질 브로마이드로 실시예 15의 방법에 따라 처리한다.

[실시예 29]

3－메틸－3－에틸－6－[6'(N－메틸－2'－피페리딜]－2'－펜틸]－8－하이드록시－1－테트랄온

N－메틸－2－(3'－브로모프로필)－피페리딘(W.L.Meyer 및 N.Sapionchioy, J. Am. Chem. Soc. 86, 3343:(1964))을 트리페닐포스포론으로 전환시키고, 실시예 28의 생성물과 반응시켜 실시예 24의 방법에 따라 목적 화합물로 접촉 환원시킨다.

[실시예 30]

3－에틸－6－포밀－8－하이드록시－1－테트랄온

실시예 21과 같은 방법으로 생성된 3－클로로메틸－5－메톡시－벤즈알데하이드 에틸렌 글리콜 아세탈의 그리나드 시약을 제조하여 실시예 12의 방법으로 에틸 2－시아노－2－펜테노 에이트(E.D.Popp 및 A. Ca tals, J. Org.Chem. 26, 2738(1961))에 가한다.

얻어진 부가생성물을 테트랄온으로 폐환시키고 메톡시 에테르를 분리시킨후 실시예 13의 방법으로 브롬화 수소 수용액을 사용하여 아세탈을 가수분해시킨다.

[실시예 31]

3－에틸－6－포밀－8－벤질옥시－1－테트랄온

실시예 30의 생성물을 실시예 15의 방법에 따라 수소화나트륨 및 벤질 브로마이드로 처리한다.

[실시예 32]

4－사이클로헥실부틸옥시 클로로메틸 에테르

4－사이클로 헥실부티르산(Aldrich)을 에테르중에서 과잉의 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시키면 4－사이클로헥실－1－부탄올(D.S.Hiers 및 R.Adams, J.Am. Chem. Soc., 48 2385(1926)이 생성된다. 이를 염화수소 및 포름알데하이드로 클로로－메틸화시키면 목적화합물이 생성된다.

[실시예 33]

3－에틸－6－사이클로헥실부톡시에틸－8－하이드록시－1－테트랄온

실시예 32의 방법으로 4－사이클로헥실 부톡시메틸 클로라이드를 제조하여 트리페닐 포르포론으로 전환시키고, 실시예 31의 생성물과 반응시킨 후 실시예 24에 기술된 방법과 유사한 방법으로 촉매적 환원시키면 목적 화합물이 얻어진다.

[실시예 34]

에틸－2－시아노－3－벤젠－2－펜테오 에이트

1－페닐－2－부탄올(0.12몰)을 에틸 시아노 아세테이트(0.10몰)로 prout등의 방법(Org.Synth.Coll.Vol. 93,(1963))을 이용하여 축합시킨다.

[실시예 35]

3－에틸－3－벤질－6－포밀－8－하이드록시－1－테트랄온

실시예 21의 3－클로로 메틸－5－메톡시 벤즈알데하이드 에틸렌글리콜 아세탈의 그리나드 시약을 제조하여 에틸 2－시아노－3－벤질－2－펜테노 에이트에 실시예 12의 방법을 이용하여 가한다. 얻어진 부가물을 테트랄온으로 폐환시키고 메틸 에테르를 분리한 후 실시예 13의 브롬화수소 수용액 방법을 이용하여 아세탈을 가수분해시킨다.

[실시예 36]

3－에틸－3－벤질－6－포밀－8－벤질옥시테－1－트랄온

실시예 35의 생성물을 실시예 15의 방법으로 벤질브로마이드로 벤질화한다.

[실시예 37]

3－에틸－3－벤질－6－카브에톡시메틸－8－하이드록시－1－테트랄온

에틸브로모 아세테이트를 트리페닐 포스포론으로 전환시키고 실시예 36의 생성물과 반응시킨후 실시예 24에 기술한 방법과 유사한 방법을 이용하여 목적 화합물로 촉매적 환원시킨다.

[실시예 38]

3－에틸－4－벤질－6－(3'－하이드록시프로필)－8－하이드록시－1－테트랄온 에틸렌 글리콜 케탈

0.05몰의 부의 실시예 37의 생성물을 0.1g의 p－톨루엔 설폰산을 함유하는 50㎖의 에틸렌 글리콜에 가한다. 2내지 3일간 가열한 후 반응물을 냉각시키고 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨 후 에테르로 추출한다. 에테르층을 건조하여 농축시킨다. 잔사인 케탈을 에테르중에서 곧 0.05몰의 리튬 알루미늄 하이드라이드에 가하여 환류시킨다. 완전히 환원된 후 혼합물에 물 및 6N수산화나트륨을 가하여 무기염을 침전시킨다.

에테르를 건조하여 증발시키면 조(粗)알콜－케탈이 얻어진다.

[실시예 39]

3－에틸－3－벤질－6－(3'－메실옥시프로필)－8－메실옥시－1－테트랄온에틸렌 글리콜 케탈

0.03몰의 실시예 38의 생성물을 0.12몰의 트리에틸아민을 함유하는 테트라하이드로푸란에 용해하여 0내지 5℃로 냉각한다. 메탄 설포닐 클로라이드(0.07몰)을 적가하고 반응물을 실온으로하여 교반한다.

여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하고, 테트라하이드로푸란을 농축하여 잔사를 클로로포름에 용해하고 물로 세척한 후 건조, 농축하면 목적 생성물이 얻어지며 이는 정제않고 그대로 사용한다.

[실시예 40]

3－에틸－3－벤질－6－(3'에틸 티오프로필)－8－하이드록시－1－테트랄온

질소 대기하에서, 0.02몰의 실시예 39의 생성물을 25의 디메틸 포름아마이드에 용해하고, 0.04몰의 나트륨 에틸 메르캅티드를 가한 후 혼합물을 실온에서 철야 교반한다.

혼합물을 70℃로 3시간 동안 가열하고 냉각하여 물에 부어 염산 수용액으로 산성화시킨후 수시간 교반한다. 초산에틸로 추출하고 추출층을 건조한후 용매를 증발시켜 얻은 조생물을 크로마토그라피로 정제한다.

[실시예 41]

3,3－디메틸－6－(2'－피리딜메틸옥시 I－8－하이드록시－1－테트랄온

1.68(8.2밀리몰)부의 3,3－디메틸－6,8－디하이드록시－1－테트랄온(실시예 13과 같은 방법으로 제조됨 및 2.25g(16.3밀리몰)의 탄산칼륨을 8㎖의 건조 디메틸 포름아마이드에 현탁시키고 질소하, 50내지 80℃에서 1.25g(9밀리몰)의 2－피크릴 클로라이드와 4내지 5시간 동안 반응시킨다.

냉각 후 반응 혼합물을 염산으로 산성화시킨 100㎖의 빙수에 붓는다. 중탄산나트륨으로 염기성으로 하고 클로로포름 및 에틸 아세테이트로 추출한다. 합친 유기 층을 물로 세척하고 탈수(염수 및 황산나트륨)여과하여 농축한다. 얻어진 오일을 크로마토그라피하면 목적하는 생성물이 수득된다.

[실시예 42]

메틸 3－(1'－2'－디메틸헵틸)－5－메톡시벤조 에이트

0.03몰의 2－브로모헵탄 및 0.03몰의 트리페닐포스핀을 30㎖의 크실렌에 넣은 혼합물을 18내지 24시간 환류시키고 실온으로 냉각한후 잔유하는 트리페닐 포스포늄 브로마이드를 여과하여 에테르로 세척, 건조한다. 질소 대기하에서 30내지 50㎖의 디메틸 설폭사이드에 용해시킨 이 물질(0.055몰)과 실시예 25의 방법으로 제조한 0.022몰의 메틸 3－아세틸－5－메톡시벤조 에이트를 넣은 10㎖의 테트라하이드로푸란과의 혼합물을 0내지 5℃의 온도를 유지하면서 1.2g의 50%소디움 하이드라이드를 넣은 10㎖의 테트라하이드로푸란슬러리에 적가한다. 완전히 적가한후 실온에서 철야 교반하고 진공하에서 농축한다. 100내지 150㎖의 물로 희석하고 생성물을 펜탄－에테르로 추출한다. 추출층을 합하여 물로 세척하고 건조한 후 용매를 진공하에서 제거한다.

얻어진 알켄을 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제한다. 이 알켄을 50의 무수 메탄올 및 0.3㎖의 농염산에 용해하여 0.3g의 pd/c를 함유하는 파르(parr)진탕기상에서 55ps수소로 하여 하루동안 수첨한다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고 진공하에서 농축한 후 크로마토그라피 또는 진공증류하면 목적생성물이 얻어진다.

[실시예 43]

3－(1',2'－디메틸헵틸)－5－메톡시벤질 클로라이드

0.01몰부의 메틸 3－(1',2'－디메틸헵틸)－5－메톡시벤조에이트를 테트라하이드로푸란에 용해하여 테트라하이드로푸란중에서 0.01몰의 리튬 알루미늄 하이드라이드에 가한다. 완전히 환원시킨후 혼합물에 물 및 6N 수산화나트륨을 가하여 무기염을 침전시킨다. 테트라하이드로푸란을 건조하여 증발시키면 조(粗)벤질알콜이 얻어진다. 이 벤질알콜을 티오닐 클로라이드와 함께 실시예 11의 방법에 따라 가열한다.

Claims (1)

1. 다음 일반식(II)의 화합물을 환원시키고, 이어서 알카노일산, 벤조일산 또는 그들의 산 염화물이나 산무수물과 반응시켜 다음 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

   

   상기 일반식에서 R₁은 수소, 벤질, 벤조일, 탄소수 1내지 5인 알카노일 또는 －CO－(CH₂)_p－NR'R" 여기서, p는 0 또는 1내지 4의 정수이고, R' 및 R"는 각각 수소 또는 탄소수 1내지 4인 알킬을 나타내거나 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피페리디노, 피롤로, 피롤리디노, 모르폴리노 및 알킬그룹의 탄소수가 1내지 4인 N－알킬 피페라지노등과 같은 5원 또는 6원 복소환이며, R₂는 수소, 탄소수 1내지 6인 알카노일 또는 벤조일; R₃는 수소, 메틸 또는 에틸, R₄는 수소, 탄소수 1내지 6인 알킬 또는 벤질; Z는 탄소수 1내지 9인 알킬렌 또는(alk₁)m X (alk₂)n－(여기서, (alk₁)과 (alk₂)는 각각 탄소수 1내지 9인 알킬렌이며 (alk₁)과 (alk₂)의 탄소수의 합은 9이하임).

   m 및 n은 각각 0또는 1이고, X는 O,S,SO 및 SO₂로부터 선택된 기이고 W는 수소, 메틸, 피리딜, 피페리딜, 페닐, 모노클로로페닐, 모노플루오로페닐 또는

   

   (여기서 W₁은 수소, 페닐, 모노클로로 페닐 또는 모노플루오로페닐이고, a는 1내지 5의 정수이고, b는 0또는 1내지 4의 정수이며, a와 b의 합은 5이하임)을 나타낸다.