NO854454L - 1-hydroksy-5,6,6a-beta,7-tertahydrobenzo(c)-kinolin-9(8h)-oksim-derivater. - Google Patents
1-hydroksy-5,6,6a-beta,7-tertahydrobenzo(c)-kinolin-9(8h)-oksim-derivater.Info
- Publication number
- NO854454L NO854454L NO854454A NO854454A NO854454L NO 854454 L NO854454 L NO 854454L NO 854454 A NO854454 A NO 854454A NO 854454 A NO854454 A NO 854454A NO 854454 L NO854454 L NO 854454L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- mixture
- ether
- compounds
- Prior art date
Links
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 47
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 158
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 147
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 116
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 238000000034 method Methods 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 61
- 239000000047 product Substances 0.000 description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 50
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical class C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 49
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 43
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 29
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- -1 NH 2 Inorganic materials 0.000 description 28
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 23
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 17
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 17
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 13
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 13
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 12
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 12
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 12
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 8
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 7
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 7
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N tetrahydroquinoline Natural products C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 5
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 4
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 3
- BUWPZNOVIHAWHW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCNC2=C1 BUWPZNOVIHAWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100109871 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aro-8 gene Proteins 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 3
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical class O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 3
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 3
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 3
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical class O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 3
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical class Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1 WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAXHKMFVMTUIK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxyaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(N)=CC(OC)=C1 CTAXHKMFVMTUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHWIQGVRRDRSPD-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydroxy-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound O=C1CCNC2=CC(O)=CC(O)=C21 NHWIQGVRRDRSPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNEPFPNDLPNULY-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydroxy-2-methyl-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=C(O)C=C2NC(C)CC(=O)C2=C1O BNEPFPNDLPNULY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 101100347612 Arabidopsis thaliana VIII-B gene Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 2
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 2
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 2
- 229960002967 nabilone Drugs 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- ROPRAIHJCIYUJG-UHFFFAOYSA-N phenanthridin-5-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 ROPRAIHJCIYUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-FIBGUPNXSA-N trideuterio($l^{1}-sulfanyl)methane Chemical compound [2H]C([2H])([2H])[S] QSLPNSWXUQHVLP-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SLSXDMWBKKLFLM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,6a-octahydrophenanthridine-1,9-diol Chemical class C1=CC(O)=CC2=C3C(O)CCCC3NCC21 SLSXDMWBKKLFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPXQOTUWFKHYCC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5-hexahydrophenanthridine Chemical class C1=CC=CC2=CNC(CCCC3)C3=C21 OPXQOTUWFKHYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical class COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAKFGFQVHBKCAS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl bromide Chemical compound BrC(=O)CC1=CC=CC=C1 IAKFGFQVHBKCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPCFKKQRZNYQQX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(5-phenylpentan-2-yl)phenol Chemical compound C=1C(N)=CC(O)=CC=1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 OPCFKKQRZNYQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPEJHSFTZVMSJH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-hydroxybenzoic acid Chemical class NC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 QPEJHSFTZVMSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCLDNALSPBWPQ-UHFFFAOYSA-M 3-oxohexanoate Chemical compound CCCC(=O)CC([O-])=O BDCLDNALSPBWPQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHYQAEFVHIZFLR-UHFFFAOYSA-L 4-(4-diazonio-3-methoxyphenyl)-2-methoxybenzenediazonium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=C([N+]#N)C(OC)=CC(C=2C=C(OC)C([N+]#N)=CC=2)=C1 LHYQAEFVHIZFLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GQWYWIYUQZVZAV-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCCN1CCOCC1 GQWYWIYUQZVZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQDQISMDUHBUFF-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 VQDQISMDUHBUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUEQAXHGKCKXFV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCC1=CC=CC=C1 VUEQAXHGKCKXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GAVQRHJCARNOOG-UHFFFAOYSA-N 5,6,6,9-tetramethyl-3-pentyl-7,8,9,10-tetrahydrophenanthridin-1-ol Chemical compound CC1(C)N(C)C2=CC(CCCCC)=CC(O)=C2C2=C1CCC(C)C2 GAVQRHJCARNOOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZERARCULPWIHEJ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-7-(5-phenylpentan-2-yl)-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C=1C(O)=C2C(=O)CCNC2=CC=1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 ZERARCULPWIHEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFSSWJKMZACDM-UHFFFAOYSA-N 5h-chromeno[4,3-c]pyridine Chemical class N1=CC=C2COC3=CC=CC=C3C2=C1 UZFSSWJKMZACDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NEBZNJDFIPBXCS-UHFFFAOYSA-N 6,6,9-trimethyl-3-pentyl-7,8,9,10-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol Chemical compound CC1(C)OC2=CC(CCCCC)=CC(O)=C2C2=C1CCC(C)C2 NEBZNJDFIPBXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJKBJAMKBIXDO-UHFFFAOYSA-N 8h-phenanthridin-9-one Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(=O)CC=C3C=NC2=C1 AVJKBJAMKBIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVGZGPWUUYWJBM-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,8-decahydrophenanthridin-1-ol Chemical class OC1CCCC2NCC(CCC(N)=C3)C3=C21 YVGZGPWUUYWJBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHKDLPYCCYYJX-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4,4a,5,6,6a-octahydrophenanthridin-1-ol Chemical class OC1CCCC2NCC(C=CC(N)=C3)C3=C21 HNHKDLPYCCYYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical group [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N Diammonium sulfite Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S([O-])=O PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004866 Hashish Substances 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 description 1
- YQSFVYCNIYRLRG-UHFFFAOYSA-N N-(1-hydroxyphenanthridin-9-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(O)=C2C3=CC(NC(=O)C)=CC=C3C=NC2=C1 YQSFVYCNIYRLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001262 acyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTLKEPXIUKTPER-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3,5-dimethoxyanilino)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)NC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 MTLKEPXIUKTPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQWWVLVLVYYYDT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxohexanoate Chemical compound CCCC(=O)CC(=O)OCC KQWWVLVLVYYYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYMKSAWTKTDEU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-2,3-dihydroquinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C=C2N(C(=O)OCC)C(C)CC(=O)C2=C1OC ILYMKSAWTKTDEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YABIJQXOKHWHLE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,7-dimethoxy-4-oxo-2,3-dihydroquinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C=C2N(C(=O)OCC)CCC(=O)C2=C1OC YABIJQXOKHWHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N hydron;quinoline;chloride Chemical compound Cl.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- WHRCPEPHXMEFGL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3,5-dimethoxyanilino)propanoate Chemical compound COC(=O)CCNC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 WHRCPEPHXMEFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229930010796 primary metabolite Natural products 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N γ Benzene hexachloride Chemical compound ClC1C(Cl)C(Cl)C(Cl)C(Cl)C1Cl JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/10—Aza-phenanthrenes
- C07D221/12—Phenanthridines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av visse nye benzo[c]kinoliner og spesielt visse 9-amino-l-hydroksy-oktahydrobenzo[c]kinoliner og derivater derav, spesielt visse amid-derivater av 9-amino-gruppen, og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, som er nyttige som CNS-midler,
særlig som smertestillende og antiemetiske midler for bruk i pattedyr, innbefattet mennesker.
En godtagbar alternativ nomenklatur for de her beskrevne forbindelser med formel (I) er basert på erstatning av roten "benzo[c]kinolin" med "fenantridin". Forbindelsen d,l-trans-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-l-acetoksy-90-acetamido-60-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin blir således d,l-trans^5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-l-acetoksy-90-acetamido-60-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)fenantridin.
Til tross for at det for tiden er tilgjengelig en rekke smertestillende midler, har man stadig forsøkt å finne frem til nye og forbedrede midler, hvilket tyder på at man mangler et middel som er nyttig for å bekjempe en rekke forskjellige smerter og som er ledsaget av et minimum av bivirkninger. Det vanligst anvendt middel, aspirin, er ikke av noen praktisk betydning for bekjempelse av alvorlig smerte, og er kjent for å ha forskjellige uønskede bivirkninger. Andre kraftigere smertestillende midler så som d-propoksyfen, kodein og morfin, medfører fare for tilvenning. Behovet for forbedrede og kraftige smertestillende midler er derfor åpenbart.
Belgisk patent 854.655 beskriver forbindelser med
formlene
og de tilsvarende 9-hydroksy-forbindelser hvor R.^, F-4, R5, Rg,
Z og W er som her angitt. Ketonene med formel (II) og de tilsvarende 9-hydroksy-forbindelser er angitt å være nyttige som CNS-midler, særlig som smertestillende og beroligende midler, som hypotensiver, diuretika og som midler for behandling av glaukom. Den samtidig verserende US-ansøkning 52.32 4, innlevert 26. juni 1979 beskriver forbindelser med formel (II) og tilsvarende 1,9-dihydroksy-oktahydrobenzo[c]kinoliner som antiemetiske midler.
De smertestillende egenskaper hos 9-nor-93-hydroksy-heksahydrocannabinol og andre forbindelser med cannabinoid struktur, så som 6-8-tetrahydrocannabinol (6-8-THC) og dens primære metabolitt, ll-hydroksy-6-8-THC, er beskrevet av Wilson og May, Absts. Papers, Am. Chem. Soc., 168 Meet.,
MEDI 11 (1974), J. Med. Chem. 17'475-476 (1974) og
J. Med. Chem. 18, 700-703 (1975).
En serie strukturelt beslektede dibenzo[b,d]pyraner, som
i 9-stilling har slike substituenter som alkyl, hydroksy og okso, er beskrevet i US-patenter nr. 3.507.885; 3.636.058; 3.649.650; 3.856.821; 3.928.598; 3.944.673; 3.953.603 og 4.143.139. Av særlig interesse er dl-trans-l-hydroksy-3-(1,1-dimetylhepty1)-6,6-dimetyl-6,6a,7,8,10,10a-heksahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, et antiemetisk, angstdempende middel med smertestillende egenskaper hos dyr, nu generelt betegnet som nabilone.
US-patent 4.152.450 beskriver visse 3-alkyl-l-hydroksy-tetrahydro- og -heksahydrodibenzo[b,d]pyraner som har en amino-eller amidogruppe i 9-stilling, og som er nyttige som smertestillende, antidepressive, angstdempende og hypotensive midler.
US-patent 3.878.219 beskriver 5H-[1]benzopyrano[3,4-d]-pyridiner som er nyttige som smertestillende midler, og US-patent 3.888.946 beskriver en tilsvarende klasse forbindelser hvor C-ringen er 5-leddet istedenfor 6-leddet.
Bergel et al., J. Chem. Soc, 286 (1943) undersøkte utskiftningen av pentylgruppen i 3-stilling i 7,8,9,10-tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimetyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-l-ol med alkoksygrupper med 4 til 8 karbonatomer og fant at disse forbindelser hadde liten eller ingen hasjisj-aktivitet ved 10 til 20 mg/kg.
I en nyere undersøkelse, Loev et al., J. Med. Chem. 16, 1200-1206 (1973) er det beskrevet en sammenligning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-substituert-6,6,9-trimetyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyrano-l-oler hvor 3-substituenten er -OCH (CH^) C5Hn' -CH2CH (CH-j) C5H1:L; eller -CH (CH3) C5H11«Forbindelsen inneholdende eter-sidekjeden var 50% mindre aktiv med hensyn til sentralnerve-system-aktivitet enn den tilsvarende forbindelse hvor alkyl-sidekjeden er direkte bundet til den aromatiske ring, istedenfor gjennom et mellomliggende oksygenatom; og 5 ganger så aktiv som forbindelsen hvor oksygen er erstattet med metylen.
Hoops et al. , J. Org. Chem. , 33_, 2995-2996 (1968) beskriver fremstilling av 5-aza-analogen av6-6a(10a)-tetrahydrocannabinol som her er betegnet som 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroksy-5,6,6,9-tetrametyl-3-n-pentylfenantridin, men beskriver ingen anvendelse for forbindelsen. Beil, i "Psychomimetic Drugs", utgitt av Efron, Raven Press, New York, 1970, side 336, angir at forbindelsen var "fullstendig inert i dyre-farmakologi".
Hardman et al., Proe. West. Pharmacol. Soc, L4, 14-20
(1971) beskriver en viss farmakologisk aktivitet for 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroksy-6,6,9-trimetyl-3-n-pentylfen-antridin, en 5-aza-6-6a(10)a-tetrahydrocannabinol.
Mechoulam og Edery i "Marijuana", utgitt av Mechoulam, Academic Press, New York, 1973, side 127, beskriver at vesentlige strukturforandringer i tetrahydrocannabinol-molekylet synes å resultere i kraftige reduksjoner i smertestillende virkning.
Paton, i Annual Review of Pharmacology, 15, 192 (1975) presenterer generaliseringer med hensyn til struktur-virkning-forhold blant cannabinoider. Tilstedeværelsen av gem-dimetyl-gruppen i pyranringen er kritisk for cannabinoid-aktivitet,
og utskiftning av N med 0 i pyranringen fjerner aktiviteten.
US-patent 4.087.545 beskriver de antiemetiske og kvalme-dempende egenskaper hos l-hydroksy-3-alkyl-6,6a,7,8,10,10a-heksahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-oner.
Sallan et al., N. E. J. Med. 293, 795 (1975) beskriver
at 6-9-tetrahydrocannabinol oralt har antiemetiske egenskaper hos pasienter som mottar cancer-kjemoterapi.
6-9-tetrahydrocannabinol er beskrevet av Shannon et al.
(Life Sciences 23, 49-54, 1978) som en forbindelse som mangler
antiemetiske virkninger ved apomorfin-fremkalt brekning hos hunder. Borison et al.,N.England J. of Med. 298, 1480 (1978) beskriver anvendelse av ubedøvede katter som dyremodell for bestemmelse av den antiemetiske virkning av forbindelser særlig i tilknytning til brekning fremkalt ved cancer-kjemoterapi-midler. De fant at forhåndsbehandling av ubedøvede katter med l-hydroksy-3-(1<1>,1<1->dimetylheptyl)-6,6-dimetyl-6,6a,7,8,10,l0a-heksahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on (nabilone) medførte markert beskyttelse mot brekning efter injeksjon av antineoplastiske midler.
Det er nu funnet at visse benzo[c]kinoliner, nemlig 9-amino-l-hydroksyoktahydro-6H-benzo[c]kinoliner og visse amider derav med formel (I) er effektive CNS-midler, som er nyttige i pattedyr som beroligende midler, antikrampemidler, diuretika, antidiarémidler, hostestillende midler og midler for behandling av glaukom, og de er særlig effektive i pattedyr, innbefattet mennesker, som smertestillende midler og som midler for behandling og forhindring av brekning og kvalme, særlig slik som fremkalles av antineoplastiske midler. De nye forbindelser som er ikke-narkotiske og som ikke medfører fare for tilvenning, har formelen
og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav,
hvor
R er hydrogen, C0R7eller S02Rg, hvor R7 er valgt fra hydrogen, alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, alkenyl og alkynyl med hver fra 2 til 6 karbonatomer, trifluormetyl, benzyl, furyl, tienyl, pyridyl og R9CgH4, hvor Rg er valgt fra H, NH2, F, Cl, Br, CH3og OCH^; og Rg er alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer. eller R9C6H4;
R^er valgt fra hydrogen, benzyl, benzoyl, alkanoyl med fra
1 til 5 karbonatomer og -CO-(CH-) -NR„R_ hvor p er 0 eller et
3 2 p2. ic
helt tall fra 1 til 4; hver av R,, og R., er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer; eller R^og R^sammen med nitrogen-atomet som de er bundet til, danner en 5- eller 6-leddet hetero-cyklisk ring valgt fra piperidino, pyrrolo, pyrrolidino, morfolino og N-alkylpiperazino med fra 1 til 4 karbonatomer i alkyl-gruppen;
R4er valgt fra hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer
og -(CH_) -C,HC hvor z er et helt tall fra 1 til 4;
2 z 6 b
Rj. er valgt fra hydrogen, metyl og etyl;
Rg er valgt fra hydrogen, - (CH2) ^-karbalkoksy med fra 1 til
4 karbonatomer i alkoksygruppen og hvor y er 0 eller et helt tall fra 1 til 4, karbobenzyloksy, formyl, alkanoyl med fra 2 til 5 karbonatomer, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer,
-(CH0) -CCHC hvor x er et helt tall fra 1 til 4, og
2x65 ' -a-CO(CVx-rC<6H5;>
Z er valgt fra
(a) alkylen med fra 1 til 9 karbonatomer;
(b) -(alk,) -X-(alk-) - hvor hver av (alk,) og (alk-) er
lmZn L i
alkylen med fra 1 til 9 karbonatomer, med det forbehold at summen av karbonatomer i (alk^) pluss (alk2) ikke er mer enn 9, hver av m og n er 0 eller 1; og X er valgt fra 0, S, SO og
S02; og
W er valgt fra hydrogen, metyl, pyridyl, piperidyl,
hvor er valgt fra hydrogen, fluor og klor; og hvor W2er valgt fra hydrogen og
a er et helt tall fra 1 til 5 og b er 0 eller et helt tall fra 1 til 5; med det forbehold at summen av a og b ikke er over 5.
Ifølge oppfinnelsen kan man også fremstille de farma-søytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsen med formel I. Representative slik salter er mineralsyresalter så som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, nitrat og fosfat;
og salter av organiske syrer så som citrat, acetat, sulfosalicylat, tartrat, glykolat, malonat, maleat, fumarat, malat,
2-hydroksy-3-naftoat, pamoat, salicylat, stearat, ftalat, succinat, glukonat, mandelat, laktat og metansulfonat.
Forbindelser med formel I inneholder asymmetriske sentere
i 9-, 6a- og 10a-stiIlingene. Det kan være ytterligere asymmetrisentere i 3-stilling substituenten (-Z-W),
5-stilling substituenten (Rg), 6-stillingen, og i 6-stilling-substituentene.Diastereoisomerer med 90-konfigurasjon foretrekkes vanligvis i forhold til 9a-isomerene på grunn av høyere (kvantitativt) biologisk aktivitet. Av samme grunn foretrekkes vanligvis trans(6a,10a)-diastereomerene av forbindelsene med formel I i forhold til cis-(6a,10a)-diastereomerene. Blant enantiomerene av en gitt forbindelse vil vanligvis én foretrekkes sammenlignet med den annen og racematet på grunn av dens høyere aktivitet. Den foretrukne enantiomer bestemmes ved de her beskrevne metoder. F.eks. foretrekkes d-enantiomeren av 5,6,6a-0,7,8,9,10,lOa-a-oktahydro-l-acetoksy-90-amino-5,60-dimety1-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin i forhold til 1-enantiomeren og racematet på grunn av sin høyere smertestillende aktivitet.
Blant 3-stilling (ZW) diastereoisomerene vil vanligvis
én foretrekkes sammenlignet med den annen. F.eks. foretrekkes forbindelser med formel (I) hvor ZW er
sammenlignet med de tilsvarende forbindelser hvor ZW er på grunn av sin høyere smertestillende aktivitet. Av praktiske grunner ansees den ovenstående formel å være generisk og å omfatte de racemiske modifikasjoner av de fremstilte forbindelser, diastereomer-blandingene, de rene enantiomerer og diastereomerer derav.Nytten av de racemiske blandinger, de diastereomere blandinger og av de rene enantiomerer og diastereomerer bestemmes ved de biologiske undersøkelser som er beskrevet nedenfor. Særlig foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvor R er hydrogen, C0R7eller S02Rg hvor R? er alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer eller CF3; Rg er som angitt ovenfor;
R1er hydrogen eller alkanoyl med fra 1 til 5 karbonatomer;
R 5 er hydrogen eller metyl, og hver av R4og Rg er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; Z er alkylen eller
-(alk1)m~X-(alk2)n~, og W er hydrogen eller fenyl. En foretrukket betydning for X er 0. Når Z er -(alk,) -X-(alk-) -, er en foretrukket betydning
lmZn-0-(alk2)n~, og særlig foretrukne betydninger for ZW er -0CH(CH3) (CH2) 4CH3 eller -0CH (CH3) (CH2) 3CgH5. Når Z er alkylen, er foretrukne betydninger for ZW -C(CH3)2(CH2)5CH3eller -CH(CH3)(CH2)3C6H5. Særlig foretrekkes de forbindelser med formel (I) hvor R er CH3C0, CF3C0 eller CH3S02; R1er CH3C0; R4er metyl; R,, er hydrogen; Rg er hydrogen eller metyl;
hvor en av R^ og R^ er hydrogen og den annen
er metyl, og
. W er fenyl.
Av disse foretrekkes helt spesielt den rene enantiomer med absolutt konfigurasjon [3(1R), 6S, 6aR, 9R, 10aR] med formel (I) hvor R og R^er CH3C0, R4er metyl, R,, er hydrogen, Rg er metyl, R^Qer hydrogen og R^1er metyl.
Som nevnt ovenfor er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen særlig nyttige som smertestillende midler og som anti-breknings- og antikvalme-midler for anvendelse i pattedyr, innbefattet mennesker. Smertestillende virkning kan frembringes og kvalme kan forhindres og behandles hos pattedyr, i hvert tilfelle ved oral eller parenteral administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller dens farmasøytisk godtagbare salt.
De nye forbindelser kan innarbeides i preparater for smertestillende formål og preparater for anvendelse ved forhindring og behandling av kvalme, idet preparatene inneholder en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen og et farmasøytisk godtagbart bæremiddel.
Forbindelsene med formel (I) hvor R er hydrogen, er også nyttige som mellomprodukter for fremstilling av de tilsvarende forbindelser hvor R erCOR7eller SC^Rg hvor R^og Rg er som definert ovenfor.
Oppfinnelsen tilveiebringer også 60-R^-substituerte oksimer med formelen
hvor (R^)' er hydrogen, benzyl, benzoyl eller alkanoyl med fra 1 til 5 karbonatomer, Z'<1>er den samme som Z som definert ovenfor, bortsett fra at X er begrenset til oksygen, og R^,
Rg og W er som definert ovenfor, som er nyttige som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser med formel (I) som har en 0-R4~substituent, en Ø-NHR-substituent og en trans(6a,10a)-ringstruktur.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles generelt fra
de tilsvarende 9-okso-forbindelser med formel (II) ved reduktiv aminering for å danne en 9-amino-forbindelse (I, R=H), som omsettes videre for å gi det ønskede amid som vist nedenfor
Reagensene med formel RX' er vanlige reagenser som er kjent innen teknikken for å omdanne aminer til amider. Foretrukne betydninger for RX' er R?COR<a>, (R7CO)20 og RnSCsR*3 hvor Ra er OH, alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer,
h
Cl eller Br; R er OH, Cl eller Br, og R7og Rg er som definert ovenfor.
Omdannelsen av 9-okso-forbindelsene (II) til de tilsvarende 9-amino-forbindelser med formel (I) (R=H) kan utføres ved en hvilken som helst av de kjente metoder for reduktiv aminering for omdannelse av ketoner til primære aminer.
Se f.eks. "Organic Reactions", 4, 174 (1948); ibid, 5, 301
(1949);Migrdichian, "Organic Synthesis", Reinhold Publ. Co., New York, 1957, vol. 1, s. 472; og Borch et al., J. Am. Chem. Soc. , j)3_, 2897 (1971) . Omsetningen utføres i nærvær av ammoniakk eller et syreaddisjonssalt derav, og et reduksjonsmiddel. Foretrukne reduksjonsmidler omfatter hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator så som nikkel, palladium, platina, rhodium eller ruthenium; metallhydrid-reduksjonsmidler som f.eks. natriumcyanoborhydrid, natriumborhydrid eller litium-borhydrid; og maursyre. Et særlig foretrukket reduksjonsmiddel er hydrogen i nærvær av palladium på grunn av effektiviteten og økonomien.
Ved en typisk reaksjon omsettes f.eks. et svovelfritt utgangs-9-keton med formel (II), særlig de hvor 1-hydroksygruppen er beskyttet som en ester eller benzyleter, med et molart overskudd av hydrogen og ammoniumklorid i nærvær av 5% palladium-på-kull katalysator i en mengde lik ca. 1/2 til 2 ganger vekten av ketonet (II) og i nærvær av et reaksjonsinert, organisk oppløsningsmiddel, f.eks. metanol. Omsetningen utføres ved atmosfærisk trykk og ved omgivelsestemperatur inntil omsetningen er tilnærmet fullstendig, vanligvis i løpet av fra ca. 8 til 48 timer. Det ønskede amin utvinnes ved standard metoder som er velkjente.
Produktet som oppnås på denne måte, er en blanding av 9a-amino- og 90-amino-isomerer med formel (I) (R=H) som svarer til 9-okso-utgangsforbindelsen (II) i andre sbrukturelle hen-seender bortsett fra, som det vil forstås, i tilfeller hvor betydningene av R^, R4, Rg og ZW i forbindelse (II) omfatter én eller flere benzyl- eller karbobenzyloksygrupper hvor nevnte grupper underkastes avspaltning når det anvendte reduksjonsmiddel er hydrogen og en edelmetallkatalysator. Selv om denne blanding av 9-amino-isomerer kan separeres før innføring av aminoresten for å danne forbindelsen med formel (I) foretrekkes vanligvis å omsette blandingen av diastereomerer (I) (R=H) med RX' som definert ovenfor, for å danne den tilsvarende blanding av diastereomere amider med formel (I) og å separere den sistnevnte blanding.
Separeringen av 9ot-amino- og 90-amino-diastereomerer med formel (I) oppnås ved en hvilken som helst av de kjente metoder for utførelse av slik separering, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon eller kromatografi. Når sistnevnte metode anvendes, foretrekkes det å anvende kolonnekromatografi på silikagel og eluering med slike oppløsningsmidler som f.eks. etyleter, isopropyleter, tetrahydrofuran, benzen, toluen, cykloheksan, etylacetat:,. metylenklorid, kloroform eller blandinger derav.
Omsetningen av 9a-amino-, 90-amino-forbindelser (I),
(R=H) eller deres blandinger for å danne de tilsvarende amider med formel (I), utføres ved en rekke velkjente metoder.
Ved en slik metode anvendes f.eks. estere med formel R^COR
hvor R er alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer, og R^er som tidligere definert. Aminet (I, R=H) bringes i kontakt med minst en ekvimolar mengde av esteren R7COR<a>, fortrinnsvis et stort molart overskudd, f.eks. i en mengde som et oppløsnings-middel. Omsetningen kan også utføres under anvendelse av en base så som alkalimetallalkoksyd med formelen MORa, hvor M er natrium eller kalium, eller et metallhydrid som f.eks. natriumhydrid, kalsiumhydrid eller kaliumhydrid.
Forbindelsene med formel (I) hvor R er R7CO hvor R7er forskjellig fra hydrogen, fremstilles fortrinnsvis ved acylering av det tilsvarende amin (I, R=H) med et syrehalogenid med formelen R7CORa hvor Ra er Cl eller Br; eller et syreanhydrid, (R-^CO^O, ved kjente metoder. Ved en typisk acylering bringes f.eks. 9-amino-forbindelsen i kontakt med minst en ekvivalent mengde, fortrinnsvis et molart overskudd,
av det passende syrehalogenid eller syreanhydrid i nærvær av et reaksjonsinert, organisk oppløsningsmiddel, og fortrinnsvis i nærvær av en ekvivalent mengde av en syreakseptor. Omsetningen kan med hell utføres over et bredt temperaturområde, men det foretrekkes temperaturer i området fra ca. -30 til 50°C og særlig -20 til 30°C. Eksempler på reaksjonsinerte oppløsnings-midler som er egnet for denne omsetning, er metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan, etyleter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, heksan o.l. Eksempler på egnede syreakseptorer som kan anvendes, er tertiære aminer så som trietylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metyl-morfolin og N-etylpiperidin; og uorganiske baser så som natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, kaliumacetat og natriumbikarbonat.
Produktet isoleres ved velkjente metoder så som fordeling mellom vann og et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel, passende vasking av den organiske fase og avdampning av oppløsningsmidlet. Det oppnådde produkt har ofte passende renhet, men renses eventuelt ytterligere ved standard-metoder, f.eks. krystallisasjon eller kolonnekromatografi. De sistnevnte to metoder, alene eller i kombinasjon, kan også anvendes for å separere blandinger av diastereomerer av de ønskede produkter.
Sulfonamidene med formel (I) hvor R er R8S02, fremstilles på tilsvarende måte fra den passende syre eller syrehalogenid med formel RoS0_R<b>, hvor RQ og R<b>er som definert tidligere,
o2. o
De foretrukne reagenser er syrehalogenidene med sistnevnte formel hvor R<b>er Cl eller Br. Sulfonyleringen med de foretrukne syrehalogenider og 9-amino-forbindelsen (I, R=H) utføres, og produktet isoleres som beskrevet ovenfor for acylhalogenider og anhydrider.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av 9-amino-forløperene for amidene med formel (I) for de tilfeller hvor enten 3-substituenten (ZW) er en svovelholdig gruppe, eller utgangsmaterialet med formel (II) inneholder en ønsket gruppe som er utsatt for katalytisk reduksjon, så som en benzyl- eller benzyloksykarbonylgruppe, omfatter anvendelse av natriumcyanoborhydrid i nærvær av ammoniakk eller et ammoniumsalt for reduktiv aminering av 9-okso-forbindelsen (II). Generelt bringes ekvimolare mengder av utgangsmaterialet med formel (II) og natriumcyanoborhydrid i kontakt med hverandre i nærvær av et molart overskudd av et ammoniumsalt, f.eks. ammoniumacetat eller ammoniumklorid, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, etanol eller tetrahydrofuran, og den resulterende blanding holdes ved oppløsningsmidlets tilbakeløps-temperatur inntil omsetningen er tilnærmet fullført.
En alternativ foretrukket metode for reduktiv aminering
av svovelholdige utgangsmaterialer (II) eller de som inneholder en benzyl- eller benzyloksykarbonylgruppe som man ønsker å beholde i produktet med formel (I), omfatter anvendelse av maursyre i nærvær av ammoniumformiat eller formamid, den velkjente Leukart-reaksjon. Se f.eks. Organic Reactions 5, 301 (1949). Typisk oppvarmes utgangsketonet (II) i nærvær av et overskudd av maursyre og formamid ved blandingens tilbakeløpstemperatur, mens vannet som dannes under omsetningen, fjernes inntil omsetningen er tilnærmet fullstendig. Blandingen avkjøles derefter og isoleres ved velkjente metoder.
En annen foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R5er hydrogen, omfatter omsetning av et enon med formel (III, R5= H) med hydroksylamin, reduksjon av oksim-mellomproduktet (IV) og påfølgende acylering eller sulfonylering som illustrert nedenfor.
En særlig foretrukket modifikasjon av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte anvendes for å oppnå forbindelser med formel (I) hvor Z er alkylen eller -(alk..) -0-(alk») - som definert
lm zn
ovenfor, med en 0-R4-substituent, en Ø-NHR-substituent og en trans(6a,10a) ringstruktur med en høy grad av stereoselektivitet. Den omfatter reduksjon av den tilsvarende forbindelse med
formel (III) hvor R4er en Ø-substituent og R^er hydrogen,
i et alkoholisk oppløsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol, med fra 1/2 til 2 vektdeler palladium-på-kull i en hydrogen-atmosfære for å danne 6a,10a-trans-9-0-amino-mellomproduktet (IA,R=H), og omdannelse til amidet (IA) ved acylering eller sulfonylering som beskrevet ovenfor.
Ved en typisk utførelsesform av den foretrukne modifikasjon av denne fremgangsmåte, bringes den passende forbindelse med formel (III) som er oppløst i tørr pyridin, i kontakt med en ekvimolar mengde av hydroksylamin eller et syreaddisjonssalt derav så som hydroksylamin-hydroklorid. Blandingen omrøres ved eller omkring romtemperatur inntil dannelsen av oksim er tilnærmet fullstendig. Oksimet (IV) isoleres derefter ved standard metoder og opptas i et alkoholisk oppløsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol, og hydrogeneres i nærvær av ca. 1/2 til 2 ganger sin vekt av Pd/C katalysator. Hydrogeneringen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur og ved trykk fra atmosfærisk trykk opp til 3,5 kg/cm 2på grunn av økonomi og effektivitet. Derefter fjernes katalysatoren, og filtratet inndampes for å
gi den tilsvarende 9-3-amino-forbindelse (IA, R=H). Denne omsettes derefter med det passende reagens RX<1>for å danne den ønskede forbindelse med formel (IA) som beskrevet ovenfor for forbindelsene med formel (I).
Utgangsmaterialene med formlene (II) og (III) fremstilles ifølge fremgangsmåtene beskrevet i belgisk patent 854.655. En egnet fremgangsmåte begynner med de passende substituerte aniliner, f.eks. 3-hydroksy-5-(Z-W-substituerte)aniliner (V) eller derivater derav hvor 3-hydroksygruppen er beskyttet med en gruppe (Y^) som er lett å fjerne for å gjendanne hydroksygruppen; f.eks. metyl, etyl, benzyl, substituert benzyl hvor substituenten f.eks. er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, halogen (Cl, Br, F, I) og alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer.
Når Z er -(alk,) -X-(alk0) -, er Y fortrinnsvis benzyl eller
lm zn J,
en substituert benzylgruppe eftersom den derefter kan fjernes uten å skade Z-gruppen.
Det beskyttede anilin-derivat (V) omdannes derefter til
en forbindelse med formel (VI) ved kjent teknologi som beskrevet nedenfor.
Et forkortet reaksjonsforløp (flyteskjema A) for fremstilling av representative forbindelser med formel VIIIA-C
hvor man begynner med et 3-(beskyttet hydroksy)-5-(Z-W-substituert)anilin (V) hvor -Z-W er OCH3er illustrert nedenfor.
R° i det ovenstående flyteskjema representerer alkyl med
fra 1 til 6 karbonatomer. (Som illustrasjon er R,- betegnet som hydrogen i flyteskjemaet. I forløpet V -> VI eller V -> VIIIB kan imidlertid R^være hydrogen, metyl eller etyl).
5-substituenten i forbindelsene med formel (V) kan være gruppen -Z-W somønskes i forbindelsene med formel (II) eller (III), eller en gruppe som lett kan omdannes til nevnte gruppe. Når delen Z av gruppen -Z-W er -(alk,) -X-(alk„) - hvor X er
lm zn
0 eller S og hver av m og n er 0, er 5-substituenten, når W
er hydrogen, -XH (dvs. OH eller SH) eller en beskyttet -XH-gruppe med formelen - X- Y^ hvor Y^er som definert ovenfor.
Når -Z-W er -(alk,) -X-(alk„) -W hvor m er 1, n er 0 og W er
1 mån
hydrogen, blir 5-substituenten selvsagt -(alk.^) -X-H. Gruppen
-XH beskyttes hensiktsmessig slik som beskrevet nedenfor.
De passende 3-(beskyttet hydroksy)-5-substituerte aniliner omsettes med en alkyl-3-ketoester i nærvær av eddiksyre i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel så som benzen eller toluen ved temperaturer fra ca. 50°C til oppløsningsmidlet tilbakeløps-temperatur, under betingelser som resulterer i fjernelse av biproduktvann for å danne det tilsvarende 0-[3-beskyttet hydroksy)-5-substituert anilino]-/3-(R4)-akrylat (VI).
Alkyl-3-anilino-ø-(R4)-akrylatet (v£) reduseres derefter
til det tilsvarende alkyl-3-[ (3-beskyttet hydroksy)-5-substituert anilino]-3-(R4)-propionat (VII) ved hjelp av f.eks. natriumborhydrid-eddiksyre eller katalytisk hydrogenering (heterogen eller homogen).
Når den beskyttende grupper eller de beskyttende grupper
er benzyl eller substituert benzyl, vil katalytisk hydrogenering selvsagt resultere i at de fjernes. Av denne grunn foretrekkes metyl- eller etyl-grupper som beskyttelsesgrupper for 3- og/eller 5-hydroksygruppene i forbindelsene med formel (V).
Alternativt kan forbindelsene med formel (VII) fremstilles direkte fra forbindelser med formel (V) ved omsetning av forbindelser med formel (V) med et alkyl-3,3-R4R,--akrylat i eddiksyre ved temperaturer varierende fra 0°C til tilbakeløps-temperaturen.
Alternativt kan forbindelser med formelen (VIII-B) fremstilles direkte ved kondensasjon av ekvimolare mengder av (V)
med den passende substituerte akrylsyre (R4R5C=CH-COOH) i pyridin-
hydroklorid ved 150-200°C.
Dessuten, når gruppene og R,, begge er alkyl, vil behandling av (V) og alkyl-R4,R5~akrylatet i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, med kvikksølv(II)-acetat fulgt av reduksjon med natriumborhydrid, gi (VII).
Direkte omdannelse av forbindelser med formel (V) til forbindelser med formel (VII) oppnås også hensiktsmessig ved behandling av et 3,5-(dibeskyttet hydroksy)anilin-hydroklorid med et overskudd av et alkyl-acetoacetat, f.eks. etylacetoacetat, i nærvær av natriumcyanoborhydrid i et oppløsningsmiddel så
som metanol.
Alkyl-3-anilino-3-(R^)-propionatet (VII) ringsluttes derefter til det tilsvarende 2-(R^)-kinolin-4-on (formel VIA eller B) ved hjelp av et egnet ringslutningsmiddel så som polyfosforsyre (PPA), hydrogenbromid-eddiksyre, svovelsyre og andre kjente midler.
De eter-beskyttende eller -blokkerende grupper på 3- (og
5-) hydroksy-gruppene kan fjernes ved ringslutningen ved anvendelse av 48% bromhydrogensyre i eddiksyre som ringslutningsmiddel og deblokkeringsmiddel. Når imidlertid Z er
-(alk^)m~X-(alk2)n~, må slike ringslutningsmidler som polyfosforsyre eller trifluoreddiksyre anvendes for å unngå spaltning av eter- eller tioeter-bindingen. Alternativt kan den beskyttende gruppe (eller grupper) fjernes efter ringslutnings-reaksjonen. Når de beskyttende grupper er benzyl eller substituerte benzylgrupper, kan de fjernes ved katalytisk hydrogenolyse under anvendelse av palladium eller platina på
en kullbærer, eller ved solvolyse under anvendelse av trifluoreddiksyre. Når gruppen -Z-W inneholder svovel, anvendes selvsagt syre-debenzylering istedenfor katalytisk debenzylering.
Hvis gruppen Rg ikke allerede er til stede i forbindelsene med formelen (VIIIA-C), kan den innføres i nevnte forbindelser ved omsetning med den passende forbindelse Cl-Rg eller Br-Rg i henhold til kjente metoder. Når en acyl-, f.eks. acetyl-gruppe Rg ønskes i produkter med formlene (I) - (III) innføres selvsagt slike grupper på det punkt i reaksjonsforløpet (flyteskjema B) som følger efter dannelsen av forbindelsene med formel (II) eller (III) hvor Rg er hydrogen, f.eks. ved acylering med det passende acylhalogenid i henhold til kjente metoder.
Forbindelser med formel (VIII) og selvsagt med formel (VIII A-C) omdannes ved det følgende illustrerende forløp (flyteskjema B) til representative forbindelser med formlene (II) og (III) (R^og Rg = H i illustrasjonen).
Kinolinene med formel (VIII) omdannes til hydroksymetylen-derivater med formel (IX) ved omsetning med etylformiat og natriumhydrid. Det således dannede bis-formylerte derivat behandles med metylvinylketon for å danne en blanding av det tilsvarende mono-N-formylerte Michael addukt (X) og 1,3-bis-formylerte Michael addukt. De to produkter separeres hensiktsmessig ved kolonnekromatografi på silikagel.
Aldol-kondensering av mono-N-formyl-forbindelsen med formel (X) gir enonet (III).
Enonet (III) omdannes ved Birch-reduksjon til en forbindelse med formel (II).Birch-reduksjonen foretrekkes fordi den medfører stereoselektivitet hvilket resulterer i dannelse av det ønskede trans-keton med formel (II) som hovedprodukt.
Hydroksy-ketonene med formel (II) og (III) (forbindelser hvor er hydrogen) synes å være temmelig ustabile overfor oksydasjon, hvilket vises ved farvedannelse ved henstand.
De kan stabiliseres ved acylering, særlig acetylering, av 1-hydroksylgruppen (OR^) med eddiksyreanhydrid i pyridin, og ved dannelse av syreaddisjonssalter, f.eks. hydroklorider.
1-acyloksy-derivatene med formel I (R^er acyl) omdannes til de tilsvarende hydroksy-derivater (R^=H) ved avspaltning av acetylgruppen ved standard-metoder.
3-hydroksy-5-(Z-W-substituert)anilinene (XV) fremstilles fra tilsvarende 5-(Z-W-substituert)resorcinoler via Bucherer-reaksjonen som omfatter omsetning av den passende 5-(Z-W-substituert) resorcinol med vandig ammoniumsulfitt eller -bisulfitt. Omsetningen utføres i en autoklav ved forhøyet temperatur, f.eks. fra ca. 150 til ca. 230°C. Anilin-produktet isoleres ved surgjøring av den avkjølte reaksjonsblanding og ekstraksjon av syreblandingen med f.eks. etylacetat. Syre-oppløsningen nøytraliseres og ekstraheres med et egnet opp-løsningsmiddel, f.eks. kloroform, for å utvinne anilin-produktet. Alternativt isoleres anilin-produktet ved ekstraksjon av den avkjølte reaksjonsblanding med et passende opp-løsningsmiddel, fulgt av kolonnekromatografi av råproduktet.
5-(Z-W-substituert)resorcinolene, hvis de ikke er kjente, fremstilles fra 3,5-dihydroksybenzoesyre. Fremgangsmåten omfatter forestring av 3,5-dihydroksybenzoesyre, hvor hydroksy-
gruppen er beskyttet (f.eks. som metyl^, etyl- eller benzyl-etere); eller alternativt amidering av 3,5-[di(beskyttet hydroksy)Jbenzoesyre.
Det samlede forkortede forløp er illustrert nedenfor (flyteskjema C).
Utgangsmaterialet 3,5-dihydroksybenzoesyre (XI) omdannes til en forbindelse med formel (XII) hvor Y2betyr en alkoksy-gruppe, fortrinnsvis metoksy eller etoksy for å lette frem-stillingen, eller en aminogruppe; og Y1er en hydroksy-beskyttende gruppe, ved metoder som er beskrevet i litteraturen.
Det dibeskyttede benzoesyrederivat (XII) omdannes derefter til en forbindelse med formel (XIV) ved kjent teknologi. Ved en fremgangsmåte hydrolyseres forbindelsen (XII) til den tilsvarende syre (Y2= OH), eller litiumsalt, og omsettes med det passende alkyllitium for å danne et alkyl-disubstituert fenylketon (Y2= alkyl). Når metyllitium anvendes, behandles det resulterende acetofenon-derivat med et Grignard-reagens (W-Z'-MgBr). Addukt-mellomproduktet hydrolyseres til den tilsvarende alkohol som derefter hydrogenolyseres for å erstatte hydroksygruppen med hydrogen. Denne fremgangsmåte er særlig nyttig for de forbindelser hvor Z er alkylen.
Etergruppene deblokkeres på passende måte: behandling med pyridin-hydroklorid (Y1= metyl) eller katalytisk hydrogenolyse (Y1 = benzyl), eller ved behandling med en syre så som trifluoreddiksyre, saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre. Syre-debenzylering anvendes selvsagt når gruppen -Z-W inneholder svovel.
En ytterligere metode for omdannelse av forbindelser med formel (XII) til de med formel (XIV) omfatter omsetning av et keton med formel (XII, Y2= alkyl) med det passende trifenylfosfoniumbromid-derivat [(CgH^)3P+-Z-W]Br i nærvær av en base (f.eks. natriumhydrid). Reaksjonen skjer via et alken som derefter hydrogeneres katalytisk til det tilsvarende alkan (Z-W) og deblokkeres til dihydroksy-forbindelsen (XIV).
Når -Z- er (alk,) -X-(alk0) , X er 0, og Y, er benzyl, resul-
1 m 2 n 3 11
terer den katalytiske hydrogenering selvsagt også i spaltning av benzyl-eterene.
Alternativt kan omdannelse av forbindelsene med formel (XII) til de med formel (XIV) oppnås ved reaksjonsforløpet (XII) -> (XIII) -> (XIV). I dette forløp omdannes det dibeskyttede benzamid (XII, Y2= NH2) til ketonet (XIII, Z'=Zminus en CH2~gruppe) ved omsetning med det passende Grignard-reagens (BrMg-Z'-W) fulgt av omsetning med metyl- eller etyl-magnesiumhalogenid for å danne den tilsvarende karbinol. Dehydratisering av karbinolen, f.eks. med p-toluensulfonsyre, gir det tilsvarende alken som derefter hydrogeneres katalytisk (Pd/C) til alkanet (XIV). Eter-gruppene deblokkeres (omdannes til hydroksy) som beskrevet ovenfor.
Når Z er alkylen, er fortrinnsvis alkyl med fra 1 til
4 karbonatomer eller benzyl. Funksjonen som gruppen Y^ har,
er å beskytte hydroksy-gruppene under de påfølgende omsetninger. Det er dens evne til å utøve en spesiell funksjon, dvs. beskyttelse av hydroksygruppene, og ikke dens struktur som er viktig. Valg og identifikasjon av passende beskyttelsesgrupper kan lett foretas av fagfolk.
Fremstilling av ZW-substituerte resorcinoler (XIV) er beskrevet i detalj i US-patent 4.14 3.139.
En gruppes egnethet og effektivitet som hydroksy-beskyttende gruppe bestemmes ved å anvende en slik gruppe ved det ovenfor illustrerte reaksjonsforløp. Den bør derfor være en gruppe som lett kan fjernes for å tillate nydannelse av hydroksygruppen. Metyl foretrekkes som en beskyttende alkyl-gruppe eftersom den lett kan fjernes ved behandling med pyridin-hydroklorid. Benzylgruppen, hvis den anvendes som beskyttende gruppe, fjernes ved katalytisk hydrogenolyse eller syrehydrolyse.
Når Z er -(alk,) -X-(alk_) -, er Y, fortrinnsvis benzyl
lmZn1
eller en substituert benzylgruppe eftersom den kan fjernes senere uten å skade Z-gruppen.
Forbindelser med formel (XV) kan alternativt fremstilles fra 3-amino-5-hydroksybenzoesyrer ved fremgangsmåten ifølge flyteskjema D nedenfor.
Forbindelser med formel (XVA) hvor -Z-W er -alkylen-W
eller - (alk^ -X'-(alk2) -W hvor (alk^ , (alk2) , W og n er er som definert ovenfor, og X<1>er 0 eller S, oppnås ved det følgende forløp (flyteskjema D).
Det første trinn ved det ovenstående reaksjonsforløp (Wittig-reaksjonen) gjør det mulig, ved valg av passende reaksjonskomponenter, å fremstille forbindelser med lineære eller forgrenede alkylgrupper. Aminogruppen beskyttes ved acetylering i henhold til vanlige metoder. I den gitte illustrasjon tillater betydningen av R<11>som metyl eller etyl, dannelse av en forbindelse med alkyl-substitusjon på karbon-atomet i nabostilling til fenylgruppen. Substituering av en metyl- eller etylgruppe på andre steder, f.eks. Ø-karbonatomene i alkylengruppen, oppnås ved å velge det passende karboalkoksy-alkyliden-trifenylfosforan, f.eks. (CgH5)3P=C(R'<1>)-COOC2H5. Den således fremstilte umettede ester reduseres til den tilsvarende mettede alkohol ved omsetning med litiumaluminiumhydrid. Tilstedeværelsen av en liten mengde aluminiumklorid vil noen ganger akselerere denne reaksjon. Når Y, alternativt er forskjellig fra benzyl (f.eks. metyl), dannes alkoholen ved katalytisk reduksjon av den umettede ester under anvendelse av palladium-kull fulgt av behandling av den således dannede umettede ester med litiumaluminiumhydrid. Omdannelse av alkoholen til det tilsvarende tosylat eller mesylat fulgt av alkylering av tosylatet eller mesylatet med et alkalimetallsalt av den passende HX1-(alk.,) -W reaksjonskomponent, og til slutt fjernelse av beskyttelsesgruppene (Y^) gir den ønskede forbindelse (XVA). Når X' er svovel, er beskyttelsesgruppen Y^metyl.
En variant av det ovenfor beskrevne forløp omfatter bromering av alkoholen istedenfor omdannelse av den til et tosylat eller mesylat. Fosfortribromid er et egnet bromerings-middel. Bromderivatet omsettes derefter med den passende
forbindelse HX'-(alk_) -W i nærvær av en egnet base
2. n 3
(Williamson-reaksjon).
Brom-forbindelsene tjener også som verdifulle mellomprodukter for økning av kjedelengden i alkylendelen i det ovenfor beskrevne forløp, for å danne forbindelser hvor Z er — alkylen-W. Fremgangsmåten omfatter behandling av bromderivatet med trifenylfosfin for å danne det tilsvarende trifenylfosfoniumbromid. Omsetning av trifenylfosfonium-bromidet med det passende aldehyd eller keton i nærvær av en base så som natriumhydrid eller n-butyllitium, gir et umettet derivat som derefter hydrogeneres katalytisk til den tilsvarende mettede forbindelse.
Ved denne variant er betydningen av den valgte beskyttelsesgruppe (Y^) avhengig av det spesielle reaksjonsforløp som følges. Når det vertikale forløp til høyre anvendes, er benzyl den foretrukne beskyttelsesgruppe på grunn av det katalytiske hydrogeneringstrinn. Metyl er den foretrukne beskyttelsesgruppe når venstre vertikale forløp følges, eftersom denne gruppe hensiktsmessig fjernes ved behandling med syre som her beskrevet.
Forbindelser med formel (I) eller (II) hvor -Z-W er
-(alk,) -X-(alk-) -W og X er -SO- eller -S0_-, oppnås ved
lmZn 2
oksydasjon av de tilsvarende forbindelser hvor X er -S-. Hydrogenperoksyd er et praktisk middel for oksydasjon av tio-eterene til sulfoksyder. Oksydasjon av tio-eterene til tilsvarende sulfoner oppnås hensiktsmessig ved hjelp av en persyre så som perbenzoesyre, perftalsyre eller m-klorperbenzoesyre. Denne sistnevnte persyre er særlig nyttig eftersom m-klor-benzoesyre-biproduktet lett fjernes.
Estere av forbindelser med formlene (I) - (III) hvor
R1er alkanoyl eller -CO-(CH2)p-NR2R3, fremstilles lett ved omsetning av forbindelsene med formlene (I) - (III) hvor R^er hydrogen, med den passende alkansyre eller syre med formelen HOOC-(CH2) ^-NR-jR-j i nærvær av et kondenseringsmiddel så som dicykloheksylkarbodiimid. Alternativt fremstilles de ved omsetning av en forbindelse med formel (I) - (III) med det passende alkansyreklorid eller -anhydrid, f.eks. acetylklorid eller eddiksyreanhydrid, i nærvær av en base så som pyridin.
Tilstedeværelsen av en basisk gruppe i ester-delen (OR^)
i de nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen tillater dannelse av syreaddisjonssalter som involverer nevnte basiske gruppe. Når de her beskrevne basiske estere fremstilles via kondensasjon av det passende aminosyre-hydroklorid (eller annet syreaddisjonssalt) med den passende forbindelse med formel (I)
i nærvær av et kondenseringsmiddel, dannes hydrokloridsaltet av den basiske ester. Omhyggelig nøytralisering gir den frie base. Den frie baseform kan derefter omdannes til andre syre-addis jonssalter ved kjente metoder.
Som det vil forstås, kan syreaddisjonssalter dannes med nitrogenet i benzo[c]kinolin-systemet. Slike salter fremstilles ved standardmetoder. De basiske ester-derivater er selvsagt i stand til å danne mono- eller di-syreaddisjonssalter på grunn av sin dibasiske funksjonalitet.
De smertestillende egenskaper for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen bestemmes ved undersøkelser som benytter termiske nociceptive stimuli, så som musehaleslag-metoden, eller kjemiske nociceptive stimuli, så som måling av en forbindelses evne til å undertrykke fenylbenzokinonirritasjon-fremkalt vridning hos mus. Disse og andre undersøkelser er beskrevet nedenfor.
Undersøkelser under anvendelse av termiske nociceptive stimuli
a) Undersøkelse av smertestillende virkning på mus med varmeplate
Den anvendte fremgangsmåte er modifisert efter Woolfe og MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300-307 (1944). Musenes føtter utsettes for en regulert varmepåvirkning på en 3 mm tykk aluminiumplate. En 250 watt infrarød varmelampe av reflektortypen anbringes under bunnen av aluminiumplaten.
En varmeregulator, forbundet med termistorer på plateoverflaten, programmerer varmelampen til å holde en konstant temperatur på 57°C. Hver mus slippes ned i en glass-sylinder (16,5 cm diameter) som hviler på varmeplaten, og målingen av tid begynner når dyrets føtter berører platen. Ved 0,5 og 2 timer efter behandling med prøveforbindelsen iakttas musen for å fastslå
de første "viftende" bevegelser med én av eller begge bakben, eller inntil 10 sekunder går uten slike bevegelser. Morfin har en MPE,-0 = 4-5,6 mg/kg (s.c.)
b) Undersøkelse av smertestillende virkning ved musehale-slagmetoden
Haleslag-undersøkelse hos mus er modifisert efter D'Amour og Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72^, 74-79 (1941), under anvendelse av regulert høyintensiv varme som settes på halen. Hver mus anbringes i en tettsittende metallsylinder med halen stikkende ut gjennom den ene ende. Denne sylinder anordnes slik at halen ligger flat over en skjult varmelampe. Ved for-søkets begynnelse trekkes en aluminiumplate over lampen tilbake slik at lysstrålen får passere gjennom en spalte og fokuseres
på enden av halen. En tidsmåler aktiveres samtidig.
Forsinkelsen før det kommer et plutselig slag med halen bestemmes. Ubehandlede mus reagerer vanligvis i løpet av 3-4 sekunder efter å ha blitt utsatt for lampen. Endepunktet for beskyttelse er 10 sekunder. Hver mus undersøkes ved 0,5 og 2 timer efter behandling med morfin og prøveforbindelsen. Morfin har en MPE5Qpå 3,2-5,6 mg/kg (s.c).
c) Hale- neddypningsmetoden
Denne metode er en modifikasjon av beholder-metoden ut-viklet av Benbasset et al., Arch. int. Pharmacodyn., 122, 434
(1959). Albino-hannmus (19-21 g) av Charles River CD-1 stammen veies og merkes for identifikasjon. Fem dyr anvendes normalt i hver gruppe som skal behandles med det aktuelle middel, idet hvert dyr tjener som sin egen kontroll. For å få en generell oversikt administreres de nye midler først i en dose på
56 mg/kg intraperitonealt eller subkutant, i et volum på
10 ml/kg. Før behandling med midlet og 0,5 og 2 timer efter behandlingen, anbringes hvert dyr i en sylinder. Hver sylinder er utstyrt med hull som tillater tilstrekkelig ventilasjon,
og er lukket med en rund nylonkork gjennom hvilken dyrets hale stikker ut. Sylinderen holdes i oppreist tilstand, og halen nedsenkes fullstendig i et vannbad med konstant temperatur
(5 6°C). Sluttpunktet for hvert forsøk er et energisk rykk eller slag med halen som er koblet til en motor-reaksjon. I noen tilfeller kan sluttpunktet være mindre kraftig efter behandlingen. For å hindre noen vesentlig vevskade avsluttes forsøket og
halen fjernes fra vannbadet i løpet av 10 sekunder. Reaksjonsforsinkelsen nedtegnes i sekunder til det nærmeste 0,5 sekund.
En bæremiddelkontroll og en standard med kjent styrke undersøkes samtidig med prøveforbindelsene. Hvis aktiviteten av et prøve-middel ikke har vendt tilbake til utgangspunktet efter 2 timers undersøkelse, bestemmes reaksjonsforsinkelser ved 4 og 6 timer.
En endelig måling foretas efter 2 4 timer hvis aktiviteten fortsatt iakttas ved slutten av forsøksdagen.
Undersøkelse under anvendlese av kjemiske nociceptive stimuli Undertrykkelse av fenylbenzokinon- irritasjon- fremkalt
vridning
Grupper på 5 Carworth Farms CF-1 mus forhåndsbehandles subkutant eller oralt med saltvann, morfin, kodein eller prøve-forbindelsen. 20 minutter (efter subkutan behandling) eller 50 minutter (efter oral behandling) senere, behandles hver gruppe med en intraperitoneal injeksjon av fenylbenzokinon, et irritasjonsmiddel som er kjent for å fremkalle mavesammen-trekninger. Musene iakttas i 5 minutter for å observere nærvær eller fravær av vridning, idet man starter 5 minutter efter injeksjonen av irritasjonsmidlet. MPE^Q-verdiene for de under-søkte midler med hensyn til blokkering av vridning, bestemmes.
Undersøkelser under anvendelse av nociceptive trykk- stimuli Virkning ved Haffner haleklemmemetode
En modifikasjon av metoden ifølge Haffner, Experimentelle Prufung Schmerzstillender. Mittel Deutsch Med. Wschr. 55, 731-732 (1929) anvendes for å fastslå virkningene av prøve-forbindelsen på aggressive angrepsreaksjoner utløst av en klemmepåvirkning på halen. Albino-hannrotter (50-60 g) av Charles River (Sprague-Dawley) CD-stammen anvendes. Før behandling med prøveforbindelsen og igjen 0,5, 1, 2 og 3 timer efter behandlingen, anbringes en Johns Hopkins 8 cm "bulldog" klemme på roten av rottens hale. Sluttpunktet for hvert forsøk er et klart angrep og biting rettet mot den plagsomme påvirkning, idet forsinkelsen før angrep angis i sekunder. Klemmen fjernes efter 30 sekunder hvis angrep ennu ikke har skjedd,
og reaksjonsforsinkelsen nedtegnes som 30 sekunder. Morfin er aktiv. 17,8 mg/kg (i.p.).
Undersøkelser under anvendelse av elektriske nociceptive stimuli " Vike- hoppe"- prøven
En modifikasjon av vike-hoppe-metoden ifølge Tenen, Psychopharmacologia, _12, 278-285 (1968) anvendes for å bestemme smerteterskler. Albino-hannrotter (17 5-200 g) av Charles River (Sprague-Dawley) CD-stammen anvendes. Før de mottar prøveforbindelsen, dyppes føttene til hver rotte i en 20% glycerol/saltvannoppløsning. Dyrene anbringes derefter i et kammer og gis en serie støt på 1 sekund til føttene, med økende intensitet med 30 sekunders mellomrom. Disse intensiteter er 0,26,0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58,
1,86, 2,13, 2,42, 2,72 og 3,04 mA. Hvert dyrs oppførsel graderes efter forekomst av (a) viking tilbake, (b) piping og (c) hopping eller rask bevegelse forover når støtet begynner. Enkle stigende serier av sjokk-intensiteter gis til hver rotte umiddelbart før og ved 0,5, 2, 4 og 2 4 timer efter administrering av prøveforbindelsen.
Resultatene ved de ovenfor beskrevne forsøk er nedtegnet som prosent av maksimalt mulig effekt (% MPE). % MPE for hver gruppe sammenlignes statistisk med % MPE for standard- og kontroll-verdier. % MPE beregnes som følger:
I den nedenstående tabell er den smertestillende virkning for representative trans-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-l-acetoksy-9-amido-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinoliner fremstilt ifølge oppfinnelsen ved undersøkelsen med fenylbenzokinon-fremkalt vridning (PBQ vridning), angitt uttrykt som MPEj-q, den dose hvor halvparten av den maksimalt mulige smertestillende virkning iakttas ved et gitt forsøk.
Som nevnt ovenfor er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen nyttige som antiemetiske og anti-kvalmemidler hos pattedyr. De er særlig nyttige for å forhindre brekning og kvalme fremkalt av antineoplastiske midler.
De antiemetiske egenskaper hos forbindelsene med formel (I) bestemmes på ubedøvede katter som holdes løse, ved metoden beskrevet i Proe. Soc. Exptl. Biol. and Med., 160, 437-440
(1979) .
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er aktive smertestillende midler, antiemetika eller anti-kvalmemidler når de administreres oralt og parenteralt, og de administreres hensiktsmessig i begge tilfeller i form av et preparat. Slike preparater omfatter et farmasøytisk bæremiddel valgt på grunnlag av den ønskede administreringsform og standard farmasøytisk praksis. F.eks. kan de administreres i form av tabletter, piller, pulvere eller granuler inneholdende slike hjelpestoffer som stivelse, melkesukker, visse typer leire osv. De kan administreres i kapsler, i blandinger med de samme eller likeverdige hjelpestoffer. De kan også administreres i form av orale suspensjoner, oppløsninger, emulsjoner, siruper og eliksirer som kan inneholde smaksstoffer og farvemidler. For oral administrering av de terapeutiske midler fremstilt ifølge oppfinnelsen, er tabletter eller kapsler inneholdende fra ca. 0,01 til ca. 100 mg egnet for de fleste anvendelser.
Suspensjoner og oppløsninger av disse midler, særlig de
hvor R er hydroksy, fremstilles vanligvis umiddelbart før bruk for å unngå problemer med stabilitet av midlet (f.eks. oksydasjon) eller av suspensjoner eller oppløsninger (f.eks. utfeining)
av midlet ved lagring. Passende preparater er vanligvis tørre faste preparater som rekonstitueres for injiserbar administrering.
Legen vil avgjøre den dose som er mest egnet for hver enkelt pasient, og den vil variere med alder, vekt og reaksjon hos den enkelte pasient og med administreringsformen. Generelt kan imidlertid den første smertestillende dose såvel som den første dose for å forhindre eller behandle kvalme, hos mennesker variere fra 0,01 til 500 mg pr. dag i en enkelt eller flere doser. I mange tilfeller er det ikke nødvendig å overstige 100 mg daglig. Det foretrukne orale doseområde er fra ca. 0,01 til ca. 300 mg/dag, spesielt fra ca. 0,10 til ca. 50 mg/dag.
Den foretrukne parenterale dose er fra ca. 0,01 til ca. 100 mg/dag, spesielt fra ca. 0,01 til ca. 20 mg/dag.
Eksempel 1
dl- l- acetoksy- 5, 6, 6a- 0, 7- tetrahydro- 6- ø- metyl- 3-( 5- fenyl- 2-pentyloksy) benzo[ c] kinolin- 9( 8H)- oksim
Til en oppløsning av 10,0 g (0,023 mol) dl-l-acetoksy-5,6, 6a-3,7-tetrahydro-6-/3-metyl-3- (5-f enyl-2-pentyloksy) - benzo[c]kinolin-9(8H)on (sm.p. 136-140°C, fremstilt ved fremgangsmåten ifølge belgisk patent 854.655) oppløst i 25 ml tørr pyridin under nitrogenatmosfære ble satt 2,36 g (0,034 mol) hydroksylamin-hydroklorid i en porsjon. Den resulterende opp-løsning ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 500 ml etylacetat og omrørt i 5 minutter med 2 50 ml 10% (vekt/volum) saltsyre.
Den organiske fase ble fraskilt og vasket ytterligere tre ganger med 10% saltsyre. Oransje-farvede, faste stoffer ble utfelt ved hver vasking og ble filtrert før den påfølgende vasking.
De samlede oransje, faste stoffer ble omrørt i 10 minutter
i 75 ml metylenklorid. De faste stoffer ble filtrert og tørret i vakuum over fosforpentoksyd for å gi 7,8 g (75% utbytte)
av tittelforbindelsen, sm.p. 182-85°C. Masse-spektrum (m/e): 448 (M<+>); infrarødt spektrum (KBr), mikron: 2,94 (OH), 6,13 (C00), 6,4 (C=N), 8,0 (-0-).
Eksempel 2
dl- 9- ø- acetamido- l- acetoksy- 5, 6, 6a- 0, 7, 8, 9, 10, 10a- a- oktahydro-6- 0- metyl- 3-( 5- fenyl- 2- pentyloksy) benzo[ c] kinolin- hydroklorid
dl-l-acetoksy-5,6,6a-ø,7-tetrahydro-6-ø-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-oksim, 3,2 g (0,007 mol)
ble blandet med 1,5 g 5% palladium-på-kull katalysator og 100 ml metanol i et trykk-kar og hydrogenert ved 3,5 kg/cm<2>
i 3 timer. Katalysatoren ble filtrert gjennom diatoméjord, idet det ble vasket godt med metanol. De samlede metanol-filtrater ble inndampet i vakuum og ga et skum som umiddelbart ble acetylert ved oppløsning i 200 ml metylenklorid og tilsetning først av 3,03 g (0,03 mol = 3 ekv.) trietylamin og derefter 3,66 g (0,03 mol) 4-dimetylaminopyridin. Efter at
Efter at reaksjonsblandingen var avkjølt til 0°C i et is-vann-bad ble 3,06 g (0,03 mol) eddiksyreanhydrid tilsatt dråpevis under nitrogenatmosfære. Efter omrøring ved 0°C i 30 minutter ble reaksjonsblandingen vasket med 4 x 50 ml 10% (vekt/volum) saltsyre, 2 x 50 ml vann, 1 x 50 ml saltoppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å gi et lysebrunt skum (2,7 g) som ble kromatografert på 50 vektdeler silikagel med eluering med etylacetat/toluen
(1:1 efter volum). Lignende fraksjoner ble samlet og oppløsnings-midlet fjernet i vakuum. Den resulterende olje ble tatt opp i dietyleter og surgjort med tørr hydrogenklorid under en nitrogenatmosfære. De resulterende faste stoffer ble filtrert og tørret i vakuum for å gi 0,91 g (25% totalt for to trinn)
av tittelforbindelsen, sm.p. 188-190°C; massespektrum (m/e):
478 (M<+>), infrarødt spektrum (KBr), mikron: 5,6 (CH3C0),
5,96 (CH3C0NH);<1>H-NMR (CDC13) ppm (6): 2,06 (-NHC0CH3),
2,5 (CH3C0).
Når fremgangsmåten ovenfor gjentas, bortsett fra at 6,5 g Pd/C katalysator anvendes og at hydrogeneringen utføres ved atmosfærisk trykk, blir resultatene i det vesentlige uforandret.
Eksempel 3
dl- 9- g- metylsulfonylamino- l- acetoksy- 5 , 6 , 6a- <3, 7 , 8, 9, 10, 10a-a- oktahydro- 6- 0- metyl- 3-( 5- fenyl- 2- pentyloksy) benzo[ c] kinolin dl-l-acetoksy-5 , 6 , 6a-3,7-tetrahydro-6-/3-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-oksim, 0,8 g (0,0018 mol) ble blandet med 0,4 g 5% palladium-på-kull-katalysator i 40 ml metanol, og blandingen ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet avdampet i vakuum for å gi 6a,10a-trans-9-0-amino-forbindelsen som et lyst gulbrunt skum. Skummet ble oppløst i 30 ml metylenklorid, 0,21 g (0,0021 mol) trietylamin og 0,256 g (0,0021 mol) 4-dimetylamiriopyridin ble tilsatt, blandingen ble avkjølt til 0°C og 0,24 g (0,0021 mol) metansulfonylklorid ble tilsatt dråpevis i løpet av 3 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C under en nitrogenatmosfære i 1 time og hellet i 50 ml hver av vann og metylenklorid. Det vandige lag ble ekstrahert med 20 ml metylenklorid, og de samlede organiske lag ble vasket med 4 x 20 ml
10% (efter vekt) saltsyre, 40 ml vann, 40 ml mettet natrium-bikarbonatoppløsning, 20 ml vann og 20 ml saltoppløsning. De vaskede ekstraktene ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet avdampet i vakuum for å gi 0,520 g (56,2%) råprodukt som ble renset ved kolonnekromatografi på 20 g silikagel med eluering med 3:1 volumdeler etylacetat/cykloheksan.
De produkt-inneholdende fraksjoner ble samlet og inndampet i vakuum for å gi 300 mg (58% gjenvinning, 32% utbytte) av renset tittelforbindelse som et skum. Massespektrum (m/e): M<+>514.<1>H-NMR-spektrum (CDCl3) viste at hydrogenatomet i 9-stilling ga en topp ved 4,786 (m, 1H), hvilket indikerte et a hydrogenatom. 9-metylsulfonylaminogruppen var således 3-orientert.
Eksempel 4
Ved å anvende fremgangsmåtene ifølge eksempel 2 og 3,
men erstatte eddiksyreanhydridet eller metansulfonylkloridet anvendt der med benzoesyreanhydrid, trifluoreddiksyreanhydrid, valeriansyreanhydrid eller p-toluensulfonylklorid, fikk man følgende forbindelser: A. dl-9-ø-benzamido-l-acetoksy-5,6,6a-3,7,8,9,10,10a-a-oktahydro-6-3-metyl-3- (5-f enyl-2-pentyloksy) benzo [c] kinolin-hydroklorid. Masse-spektrum (m/e): M<+>540, 518, 497.
Analyse:
Beregnet for C34<H>4004N2HC1: c 7o'75'H 7,16, N 4,85
Funnet: C 71,29, H 7,04, N 4,91
B. dl-9-3-trifluoracetylamino-l-acetoksy-5,6,6a-3,7,8,9,10,10a-a-oktahydro-6-3-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin.<1>H-NMR (CDC13) ppm (6): 1,02-3,15 (m), 4,3 (s), 4,7 (s), 5,72-6,76 (m) ; infrarødt spektrum (KBr) mikron: 3,0, 3,43,
5,65, 5,85, 8,3-8,67 (bred), 12,5, 13,4-13,8, 14,35.
Analyse:
Beregnet for C29H3504N2<F>3<:>c65,40, H 6,62, N 5,26.
Funnet: C 64,20, H 6,67, N 4,82.
C. dl-9-0-valeroylamino-l-acetoksy-5,6,6a-0-7,8,9,10,10a-a-oktahydro-6-0-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin.<1>H-NMR (CDC13) ppm (6): 0,928-3,12 (m), 4,3 (m, 1H), 4,66
(m, 9-aksial H), 5,94 (m, 2H), 6,83 (s, 2H aromatisk). Masse-spektrum (m/e): M+ 520.
D. dl-9-0-(4-metylfenylsulfonyl)-amino-l-acetoksy-5,6,6a-0,7,8,9,10,10a-a-oktahydro-6-ø-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)-benzo[c]kinolin, gulbrune - gule krystaller (20% utbytte).
Eksempel 5
Blandinger av diastereomerer av 9- amino- l- acetoksy- 5, 6, 6a-0, 7, 8, 9, 10, 10a- a- oktahydro- 6- 0- metyl- 3-( 5- fenyl- 2- pentyloksy)-benzo[ c] kinolin
Til 25 ml metanol ble satt 300 mg dl-trans-l-acetoksy-5,6,6a,0,7,10,10a-a-heksahydro-6-ø-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)-benzo [c]kinolin-9-(8H)-on, 300 mg 5% palladium-på-kull og
480 mg ammoniumklorid. Blandingen ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk og romtemperatur i 18 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, vasket med metylenklorid, og filtratene ble inndampet i vakuum for å gi et farveløst, krystallinsk residuum. Dette ble omrørt med 10 ml metylenklorid og filtrert for å
fjerne ammoniumklorid, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med 20 ml etyleter og filtrert, og produktet ble tørret ved 56°C (0,5 mm) i 24 timer.
Utbytte: 262 mg (87,3%), sm.p. 194-195,5°C. Massespektrum (m/e): M<+>436; infrarødt spektrum (KBr) mikron: 2,80, 2,90, 2,97,
3,43, 5,64, 5,70, 6,13, 6,57, 7,25, 8,20 (bred), 8,87, 9,65, 12,05 (bred) .
Analyse:
Beregnet for C27<H>36N2°3'HC1: C 68'50'H 7>89'N 5'93
Funnet: C 67,93, H 7,87, N 5,97.
Eksempel 6
Blandede diastereomerer av 9- metylsulfonylamino- l- acetoksy-5, 6, 6a- 0- 7, 8, 9, 10, 10a- a- oktahydro- 6- 0- mety1- 3-( 5- fenyl- 2-pentyloksy) benzo[ c] kinolin
Til 10 ml metylenklorid ble satt 218 mg (0,5 mmol) av blandede diastereomerer av 9-amino-l-acetoksy-5,6,6a-0,7,8,9,10,10a-a-oktahydro-6-0-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)-benzo[c]kinolin og 0,083 ml (0,6 mmol) trietylamin. Opp-løsningen ble avkjølt til -20°C, og en oppløsning av 57,3 mg (0,5 mmol metansulfonylklorid i 5 ml metylenklorid ble dråpevis tilsatt i løpet av 8 minutter. Blandingen fikk oppvarmes til 0°C i løpet av 30 minutter og ble hellet i 20 ml is/vann og 20 ml metylenklorid, og lagene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med det samme oppløsningsmiddel, og de samlede organiske lag ble vasket med vann (20 ml), mettet natrium-bikarbonatoppløsning (20 ml), vann (10 ml), saltoppløsning (10 ml) og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Inndampning av den tørrede ekstrakt ga et residuum som ble kromatografert på 10 g silikagel under eluering med 1:3 etyleter/cykloheksan. De produktinneholdende fraksjonene ble samlet og oppløsnings-midlet ble avdampet i vakuum for å gi et lyserødt skum som ble tatt opp i 10 ml eter og filtrert. Inndampning av filtratet ga 205 mg (79,8%) av det ønskede produkt. Masse-spektrum (m/e): 514M<+>, 472, 433, 324, 230, 216," 204, 91; Infrarødt spektrum (KBr) mikron: 2,95, 3,00, 3,08, 3,46, 5,60, 5,75, 6,17, 6,35, 6,88, 7,30, 7,55, 8,25, 8,75, 9,70.
Analyse:
Beregnet for C28<H>38<N>2°5<:>C 65'35'H 7,44, N 5,44
Funnet: C 65,24, H 7,37, N 5,32.
Eksempel 7
Blandede diastereomerer av 9- acetamido- l- acetoksy- 5, 6, 6a-0, 7, 8, 9, 10, 10a- a- oktahydro- 6- 0- metyl- 3-( 5- fenyl- 2- pentyloksy)-benzo[ c] kinolin
Blandede diastereomerer av 9-amino-l-acetoksy-5,6,6a-0,7,8,9,10,10a-0-oktahydro-6-0-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)-benzo [c]kinolin, 336 mg (0,77 mmol) ble oppløst i 10 ml metylenklorid,, og 0,804 ml (10 mmol) pyridin ble tilsatt. Oppløsningen ble avkjølt til -20°C, og en oppløsning av 0,075 ml (0,77 mmol) eddiksyreanhydrid i 5 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter. Blandingen fikk oppvarmes til 5°C,
den ble hellet i en blanding av is-vann og metylenklorid (20 ml av hver) og produktet ble isolert som beskrevet i eksempel 6 for å gi 315 mg av et amorft materiale (86%). Masse-spektrum (m/e): 478 M<+>, 433, 376, 290, 230, 215, 176,
91; infrarødt spektrum (KBr) mikron: 2,96, 3,43, 3,51, 5,64, 5,72, 6,04, 6,15, 7,28, 8,20 (bred), 8,63.
Analyse:
Beregnet for C29H38N2°4<:>C 12, 11' ft 8'00'N 5,85
Funnet: C 72,58, H 7,95, N 5,71.
Eksempel 8
dl- 9- a- acetamido- l- acetoksy- 5 , 6 , 6a- 0, 7 , 8, 9, 10, 10a- a- oktahydro-6- ø- metyl- 3-( 5- fenyl- 2- pentyloksy) benzo[ c] kinolin og 9- 0- acetylamino- diastereomeren
Fremgangsmåten ifølge eksempel 7 ble gjentatt i en
3,4 millimolar skala for å gi 1,577 g av blandede diastereomerer. Den urensede blanding ble tatt opp i etyleter, filtrert, og
det uoppløselige materiale ble vasket med eter og tørret ved romtemperatur, 0,05 mm i 20timer for å gi 964 mg 9-a-acetamido-isomeren, sm.p. 154-155°C. Masse-spektrum (m/e): 478 M<+>,
377, 360, 2 90, 230, 91; infrarødt spektrum (KBr) mikron:
2,94, 3,00, 3,42, 5,72, 6,00, 6,14, 6,24, 6,52, 7,27, 8,08, 8,12, 8,64.
Analyse:
Beregnet for C29<H>38<N>2°4<:>C 72'77'H 8'00'N 5'85
Funnet: C 72,70, H 7,87, N 5,85.
Inndampning av moderluten ga et hvitt skum som ble funnet
å være en blanding av 9-a-acetamido- og 9-0-acetamido-diastereomerene. Dette ble renset ved kolonnekromatografi på 75 g silikagel med eluering med 9:1 volumdeler etyleter/ etylacetat. Fraksjonene inneholdende den mindre polare 9-0-acetylamino-isomer ble blandet, inndampet og tørret for å gi 58 mg produkt som ble identifisert som den frie base av produktet fremstilt i eksempel 2, bestemt ved dens ^"H-NMR-spektrum i CDCl^, massespektrum og infrarødt spektrum (KBr).
Analyse:
Beregnet for C29<H>38N2°4<:>C 72'77'H 8'00'N 5'85
Funnet: C 72,35, H 8,15, N 5,88.
Eksempel 9
dl- 9- a- acetamido- l- acetoksy- 5, 6, 6a- 0, 7, 8, 9, 10, 10a- a- oktahydro-5, 6- 0- dimetyl- 3-( 5- feny1- 2- pentyloksy) benzo[ c] kinolin- hydroklorid
Til en blanding av 475 mg 5% palladium-på-kull og 10 ml metanol overstrømmet med nitrogen, ble satt en oppløsning av 475 mg (0,99 mol) dl-9-a-acetamido-l-acetoksy-5,6,6a-0,7,8,9,10,10a-a-6-ø-metyl-3-(5-feny1-2-pentyloksy)benzo[c]-kinolin i 10 ml metanol, 7,5 ml 37% formaldehyd og 0,5 ml eddiksyre. Den resulterende blanding ble hydrogenert ved atmosfærisk temperatur og trykk. Den teoretiske mengde av hydrogen (22 ml) ble tatt opp i løpet av 20 minutter. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble hellet i en blanding av 100 ml vann og 50 ml metylenklorid. Den vandige fase ble fraskilt, ekstrahert med 50 ml metylenklorid, og de samlede organiske lag ble vasket med 50 ml av hver av natriumbi-karbonatoppløsning, vann og saltoppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Inndampning av den tørrede ekstrakt ga en farveløs olje som ble renset ved kromatografi på 60 g silikagel, med eluering med 1:1 volumdeler toluen/etyleter. De produkt-inneholdende fraksjoner ble samlet og inndampet for å gi en farveløs olje som ble oppløst i 20 ml eter og filtrert. Filtratet ble behandlet med en etylacetat-oppløsning av hydrogenklorid inntil blandingen var sur på lakmuspapir. Det utfelte produkt ble oppsamlet ved filtrering og tørret ved 24°C (0,05 mm) i 2 dager, sm.p. 115-116°C. Utbytte: 361 mg (75,7%). Massespektrum (m/e): 492 M<+>,
478, 391, 375, 286, 244, 230, 190; infrarødt spektrum (KBr) mikron: 2,95, 3,45, 4,20 (bred), 5,65, 6,00, 6,14, 6,52,
7,30, 8,35.
Analyse:
Beregnet for C^H^N^ HC1: C 68,08, H 7,81, N 5,30 Funnet: C 65,97, H 7,88, N 5,28.
Eksempel 10
Diastereomer dl- trans- 9- 0- acetamido- l- acetoksy- 5, 6, 6a-0, 7, 8, 9, 10, lOa- g- oktahydro- 5, 6- 0- dimety1- 3-( 1- 0- mety1- 4- feny1-butoksy) benzo[ c] kinolin- hydroklorid og dets blanding med
- 3-( l- a- metyl- 4- fenylbutoksy)- diastereomeren
En blanding av 741 mg dl-trans-9-Ø-acetamido-l-acetoksy-5,6,6a-0,7,8,9,10,10a-a-oktahydro-6-0-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin, 25 ml nydestillert tetrahydrofuran, 7,5 ml 37% formaldehyd, 550 mg 5% palladium-på-kull og 0,55 ml eddiksyre ble hydrogenert ved 2,81 kg/cm 2 i 1 time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og vasket med etylacetat. Filtratet ble vasket med 4 x 150 ml natriumbikarbonat-oppløsning, 2 x 150 ml vann, 200 ml saltoppløsning, tørret (MgS04), og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å gi 800 mg av et farveløst skum som inneholdt en blanding av racemiske diastereomerer av 9-0-acetamido-l-acetoksy-5,6,6a-0,7,8,9,10,10a-a-oktahydro-5,6-0-dimety1-3-(l-metyl-4-fenylbutoksy) benzo [c] kinolin. Denne ble kromatografert på en kolonne av silikagel (40 g) under eluering med først 1:1 volumdeler etyleter/toluen. Fraksjoner på 15 ml ble oppsamlet. Efter at 170 fraksjoner var oppsamlet ble en blanding av etylacetat/toluen (1:1 efter volum) anvendt. Totalt 350 fraksjoner ble oppsamlet.
A. Fraksjonene 171-300 ble samlet og konsentrert til tørrhet i vakuum for å gi 445 mg av en farveløs olje. Tilsetning av etyleter til oljen ga 175 mg av den frie base av 3- (1-0-mety 1-4-fenylbutoksy)-diastereomeren; sm.p. 120-121°C. Den frie basen ble oppløst i 20 ml etylacetat og mettet med tørr hydrogenklorid. Tilsetning av eter forårsaket utfelling av hydroklorid.saltet, 190 mg, sm.p. 105-120°C. Dette ble vist å være -3-(l-ø-metyl-4-fenylbutoksy)-diastereomeren (racemisk) ved "*"H-NMR-spektroskopi.
Analyse:
Beregnet for C30H4004N2 ' HC1: C 68'1]-' H 7'81'N 5 t 30 Funnet: C 67,52, H 8,01, N 5,26.
B. Eter-moderluten ovenfor ble inndampet til tørrhet for å gi 300 mg olje. Denne ble oppløst i eter (50 ml), og opp-løsningen ble mettet med tørr hydrogenklorid for å gi 2 40 mg av hydroklorid-saltet av blandede [3-(1-a-metyl- og 1-0-metyl-4-fenylbutoksy)]-diastereomerene av tittelforbindelsen,
sm.p. 105-120°C. "'"H-NMR-spektroskopi viste.at det var en 50:50 blanding av de to racemiske diastereomerene.
Analyse:
Beregnet for C^H^O^ • HC1: C 68,11, H 7,81, N 5,30 Funnet: C 67,50, H 7,58, N 5,24.
Strukturen til begge de isolerte forbindelsene ovenfor ble bekreftet ved massespektroskopi.
Eksempel 11
[ 3IR), 6S, 6aR, 9R, lOaR]- 9- acetamido- l- acetoksy- 5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a-oktahydro- 6- metyl- 3-( 1- mety1- 4- fenylbutoksyfoenzo[ c] kinolin-hydroklorid
A. (-)[3(IR), 6S,6aR]-l-hydroksy-5,6,6a,7-tetrahydro-6-metyl-3-(l-metyl-4-fenylbutoksy)benzo[c]kinolin-9-(8H)-on,
[a]^<5>-396,37 (c = 1, metanol), 0,776 g (1,98 mmol) ble oppløst i 3 ml pyridin, og 0,206 g (2,97 mmol) hydroksylaminhydroklorid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og hellet i 50 ml etylacetat, og den resulterende opp-løsning ble vasket med 0,5N saltsyre (6 x 30 ml), saltoppløsning (30 ml) og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble avdampet i vakuum for å gi det tilsvarende oksim som ble anvendt umiddelbart i neste trinn.
B. Det således erholdte oksim ble oppløst i 25 ml metanol, 0,3 g 5% palladium-på-kull ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert ved 3,52 kg/cm 2) natten over. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i 15 ml metylenklorid, 0,464 g (4,55 mmol) trietylamin ble tilsatt, og oppløsningen ble avkjølt til 0°C. 0,555 g (4,55 mmol) 4-dimetylaminopyridin og 0,46 g (4,55 mmol) eddiksyreanhydrid ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C under en nitrogenatmosfære i 1 time. Blandingen ble hellet i 50 ml metylenklorid, vasket med
0,5N saltsyre (5 x 20 ml), vann (20 ml), saltoppløsning (20 ml) og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Den tørrede opp-løsningen ble inndampet i vakuum, og residuet ble påført på en kolonne av silikagel (50 g, 0,63-0,2 mikron) og eluert med 97:3 volumdeler etyleter/metanol. Produktfraksjonene ble samlet og inndampet til et lite volum i vakuum. Hydrogen-
klorid ble ført gjennom konsentratet for å felle ut 89 mg fast produkt, sm.p. 138-142°C.
Analyse:
Beregnet for C0„<H>0o<N>„<0>.<:>C 67,62, H 7,63, N 5,44
Funnet: C 68,05, H 7,55, N 5,45.
Eksempel 12
(+)[ 3( IR), 6S, 6aR, 9R, lOaR]- 9- acetamido- l- acetoksy-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a- oktahydro- 5, 6- dimetyl- 3-( l- metyl- 4- fenylbutoksy) benzo[ c] kinolin
Hydrogenering av en blanding av 0,71 g (1,48 mmol)
[3(IR),6S,6aR,9R,10aR]-9-acetamido-l-acetoksy-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-6-metyl-3-(1-mety1-4-fenylbutoksy)benzo[c]kinolin,
0,71 g 5% Pd/C, 12,0 g 37% formaldehyd og 0,7 ml eddiksyre ved fremgangsmåten ifølge eksempel 9 ga 750 mg rå olje. Denne ble renset ved kolonnekromatografi på 35 g 0,04-0,063 mikron silikagel under eluering med etyleter inneholdende 2 volum% metanol. Produktfraksjonene ga 0,27 g (37%) av den ønskede N-metyl-forbindelse som et farveløst, fast stoff, sm.p. 120-122°C. Massespektrum (m/e) 492 M<+>, 304, 230;
infrarødt spektrum (KBr) mikron: 3,02, 3,41, 5,71, 6,15, 8,17, 13,41, 14,36. [alp<5>+ 154,88 (c = 0,1, metanol).
Analyse:
Beregnet for C30H40N204: C 73'14'H 8'18'N 5,69.
Funnet: C 72,67, H 8,00, N 5,58.
Eksempel 13
dl- trans- 9- formamido- l- hydroksy- 3-( 2- heptyloksy)-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, lOa- oktahydrobenzo[ c] kinolin
A. dl-l-acetoksy-3-(2-heptyloksy)-5,6,6a-3,7,10,10a-a-heksahydrobenzo[c]kinolin-9-(8H)-on, sm.p. 65,5-68°C (fremstilt ved fremgangsmåten ifølge belgisk patent 854,655), 3,73 g
(0,01 mol) og 1,0 g (0,014 mol) hydroksylaminhydroklorid opp-løses i 70 ml etanol og 10 ml vann. Blandingen omrøres mens 3,8 ml 5N natriumhydroksyd tilsettes i én porsjon. Den resulterende blanding oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, avkjøles, helles på is og ekstraheres med etyleter. Ekstraktene vaskes med vann, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet for å gi dl-trans-l-hydroksy-3-(2-heptyloksy)-5,6,6a,7,10,10a-heksahydrobenzo[c]kinolin-9(8H)-oksim.
B. En oppløsning av 1,94 g (5 mmol) dl-trans-l-hydroksy-3-(2-heptyloksy)-5,6,6a,7,10,10a-heksahydrobenzo[c]kinolin-9(8H)oksim i 100 ml etanol og 25 ml vannfri ammoniakk og inneholdende 1 g Raney-nikkel, hydrogeneres ved 100°C og 50 atmosfærers trykk i 4 timer. Den resulterende blanding avkjøles til romtemperatur, filtreres for å fjerne katalysatoren, og filtratet inndampes i vakuum. Residuet opp-løses i etylformiat (7 5 ml), og oppløsningen oppvarmes under tilbakeløpskjøling natten over. Blandingen inndampes til tørrhet for å gi det ønskede produkt som en blanding av diastereomerer som om ønsket, separeres ved kolonnekromatografi på silikagel.
Alternativt oppnås det tilsvarende 9-acetamido-l-hydroksy-benzo[c]kinolin hvis residuet som oppnås ved hydrogeneringen, acetyleres med eddiksyreanhydrid ved fremgangsmpten ifølge eksempel 7. Når det anvendes et molart overskudd av eddiksyreanhydridet, oppnås det tilsvarende 9-acetamido-l-acetoksybenzo[c]kinolin.
Eksempel 14
dl- 9- amino- l- hydroksy- 6- benzyl- 6- metyl- 3-( 8- fenyl- 4— tiaoktyl)-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, lOa- oktahydrobenzo[ c] kinolin
En blanding av 5,53 g (0,01 mol) dl-l-acetoksy-6-benzyl-6-metyl-3-(8-fenyl-4-tiaoktyl)-5,6,6a,7,10,10a-heksahydro-benzo[c]kinolin-9-(8H)-on, 5 ml formamid og 10 ml maursyre oppvarmes ved tilbakeløpskjøling under en nitrogenatmosfære idet vann fjernes efterhvert som det dannes i reaksjonen. Ytterligere maursyre tilsettes når det er nødvendig for å kontrollere avsetning av ammoniumkarbonat på kjøleapparatet. Når reaksjonstemperaturen har nådd 195°C avkjøles blandingen, fortynnes med vann og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten inndampes til tørrhet, 5 ml konsentrert saltsyre tilsettes og blandingen kokes i 3 timer, avkjøles og vaskes med etyleter. Den vandige fase gjøres alkalisk med natriumhydroksyd-oppløsning og ekstraheres med eter, og ekstraktene tørres over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet inndampes for å gi tittelforbindelsen som en blanding av isomerer.
Eksempel 15
dl- 9- amino- l- hydroksy- 6- metyl- 3-( 3- metyl- 2- oktyltio)-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a- oktahydrobenzo[ c] kinolin
Til ioml tørr metanol settes 1,51 g (3,1 mmol) dl-l-hydroksy-6-metyl-3-(3-metyl-2-oktyltio)-5,6,6a,7,10,10a-heksahydro-benzo[c]kinolin-9-(8H)-on, 2,39 g (31 mmol) ammoniumacetat og 0,272 g (4,34 mmol) natriumcyanoborhydrid, og den resulterende blanding oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2 dager. Den resulterende blanding surgjøres til pH 2 med saltsyre og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet opptas i vann, vaskes med etyleter, den vandige fase reguleres til pH 12 med natrium-hydroksydoppløsning og ekstraheres med etyleter. Ekstraktene vaskes med saltoppløsning, tørres over vannfritt magnesium-sulf at og inndampes til tørrhet for å gi tittelforbindelsen som en blanding av diastereomerer som om ønskes separeres ved fraksjonert krystallisasjon fulgt av kolonnekromatografi på silikagel.
Når den som utgangsmateriale anvendte l-hydroksy-9-keto-forbindelse erstattes med en ekvimolar mengde av den tilsvarende l-butyryloksy-9-keto-forbindelse ved fremgangsmåten ovenfor, reaksjonsblandingen konsentreres til et lite volum efter tilbakeløpsbehandlingen, 200 ml etyleter tilsettes, den resulterende blanding vaskes med is-vann og kald salt-oppløsning, eterekstrakten tørres (MgSO^) og inndampes til tørrhet, får man dl-9-amino-l-butyryloksy-6-metyl-3-(3-metyl-2-oktyltio)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydrobenzo[c]kinolin. Dette renses ved kolonnekromatografi på silikagel.
Eksempel 16
9-amino-forbindelsene fremstilt ifølge eksempel 14 og 15 acyleres eller sulfonyleres ved fremgangsmåtene ifølge eksempel 6 og 7 for å gi de tilsvarende 9-acylamino- eller 9-sulfonylamino-forbindelsene, idet følgende reagenser anvendes istedenfor eddiksyreanhydrid eller metansulfonylklorid:
(CH3CH2CO)20
CH3(CH2)2C<0>C1
CH3(CH2)4C<0>Br
CH2=CHC0C1
CH3CH=CHC0C1
CH2=CH(CH2)4C0C1
CH^CCOCl
CH3C=CCH2C0C1
CH=C(CH2)4C0C1
(CF3CO)20
6 5 2
C,HcCH„C0Br
2 6 4
4-NH„C,H.C0Cl.HCl
2- FC,H.C0C1
6 4
3- BrC,H.C0Br
6 4
2-CH-,C,H .C0C1
3 6 4
4- CHo0C,H.C0C1
3 6 4
3- ClC,H.C0C1
6 4 CH3CH2S02C1 CH3(CH2)3S02C1 CH3(CH2)4S02C1 C/rHcSOnCl 6 5 2 2-NH„C,H.SO-Br-HBr 2 6 4 2 4- FCrH.SO_Cl 6 4 2 2-ClC^H.SO.Cl O 4 z 4-BrC,H.SO-C1 6 4 2 4-CHoC,H/,S0„Cl 3 6 4 2 2-CH3OC6H4S02Br
Eksempel 19
dl- trans- 5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a- oktahydro- l- acetoksy- 9- acetylamino-5, 6, 6- trimetyl- 3-( cykloheksylmetyltio)- benzo[ c] kinolin
Til en omrørt oppløsning av 474 mg (1,0 mmol) dl-trans-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-l-acetoksy-9-acetylamino-6,6-dimetyl-3-(cykloheksylmetyltio)-benzo[c]kinolini 5 ml aceto-nitril avkjølt til 15°C settes 0,5 ml vandig formaldehyd,
fulgt av 100 mg natriumcyanoborhydrid. Eddiksyre tilsettes for å opprettholde en nøytral pH-verdi inntil reaksjonen er fullstendig i henhold til tynnskiktkromatografi av blandingen. Isvann og etyleter settes til reaksjonsblandingen, eterlaget fraskilles, og det vandige lag ekstraheres igjen med eter.
De samlede eterlag tørres og inndampes til tørrhet for å gi tittelforbindelsen.
Forbindelsene fremstilt i eksempel 6, 7, 8, 11, 13, 16 og 17 omdannes til de tilsvarende 5-metyl-derivater med følgende formel, på samme måte.
Eksempel 20
dl- trans- 5 , 6 , 6a, 7 , 8, 9 , 10, lOa- oktahydro- l- acetoksy- 9-/ 3- acetamido-5- benzoyl- 6- 3- metyl- 3-( 5- fenyl- 2- pentyloksy) benzo[ c] kinolin
Til en omrørt oppløsning av dl-trans-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-l-acetoksy-9-ø-acetamido-6-/3-metyl-3- (5-feny 1-2-pentyloksy) benzo [c] kinolin (0,96 g, 2 mmol) i 3 ml pyridin settes0,42 g (3 mmol) benzoylklorid i 5 ml kloroform. Efter omrøring under tilbakeløp i 1 time avkjøles blandingen, helles på is og ekstraheres med etyleter. De samlede eterekstrakter vaskes med vann, natriumbikarbonat, tørres (MgS04) og inndampes til tørrhet for å gi det ønskede produkt som om ønskes renses ved krystallisasjon.
Når benzoylkloridet erstattes med en ekvimolar mengde acetylklorid, propionylklorid, isobutyrylklorid, valeryl-
klorid, 2-fenylacetylbromid eller 4-fenylbutyrylklorid, opp-
nås de tilsvarende forbindelser hvor Rg er henholdsvis CH3CO, CH3CH2CO, (CH3)2CHCO, C<H>3(CH2)3CO, C6H5CH2COog C:gH5 (CH2) 3C0.
Tilsvarende omdannes forbindelsene ovenfor hvor Rg er hydrogen til de tilsvarende benzoyl-, acetyl-, propiony1-, butyryl-, isobutyryl-, valeryl-, 2-fenylacetyl-, 3-fenyl-propionyl- og 4-fenylbutyryl-derivater ved omsetning med det passende acylklorid eller acylbromid. Anvendelse av karbobenzyloksyklorid gir de tilsvarende forbindelser hvor R, er C00CH_C,H.-.
6 2 6 5
Eksempel 21
[ 3( IR), 6S, 6aR, 9R, lOaR]- 9- acetamido- l- hydroksy- 5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a-oktahydro- 5, 6- dimetyl- 3-( 1- mety1- 4- fenylbutoksy) benzo] c] kinolin
En oppløsning av 165 mg (+)[3(IR),6S,6aR,9R,10aR]-trans-9-acetamido-l-acetoksy-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-5,6-3-dimetyl-3-(1-a-mety1-4-fenylbutoksy)benzo[c]kinolin (fremstilt som beskrevet i eksempel 12) og 46 mg kaliumkarbonat i 35 ml metanol omrøres ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen nøytraliseres med eddiksyre og konsentreres til tørrhet i vakuum, og residuet tas opp i etyleter. Eteroppløsningen vaskes med vann, mettet natriumbikarbonat og saltoppløsning og tørres over vannfritt magnesiumsulfat. Avdampning av eteren gir den ønskede 1-hydroksy-forbindelsen.
Tilsvarende hydrolyseres forbindelsene med formel (I) fremstilt ovenfor hvor R^er alkanoyl eller benzoyl, til den tilsvarende forbindelser med den nedenfor angitte formel hvor R, R^, Rj., Rg, Z og W er som angitt i de foregående eksempler.
Eksempel 22 [ 3( IR), 6S, 6aR, 9R, lOaR]- 9- acetamido- 5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a-oktahydro- 5, 6- dimetyl- l-( 4- N- piperidylbutyryloksy)- 3-( 1- metyl-4- fenylbutoksy) benzo[ c] kinolin- hydroklorid [(I), NHR = 0-NHC0CH3, R = C5H1C)N (CH2) 3C0, R4= 3~CH3, R^— H, Rg — '
Til en 25°C oppløsning av [3(IR),6S,6aR,9R,10aR]-9-acetamido-l-hydroksy-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-5,6-dimetyl-3-(1-mety1-4-feny1-butoksy)benzo[c]kinolin, 1,14 g (2,5 mmol)
i 20 ml metylenklorid settes 4-N-piperidylsmørsyre-hydroklorid, 0,52 g (2,5 mmol) og dicykloheksylkarbodiimid, 0,573 g (2,78 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved 25°C i 6 timer, avkjøles ved 0°C natten over og filtreres. Filtratet inndampes, og residuet utgnies med etyleter for å gi det ønskede hydroklorid-salt.
Alternativt ekstraheres filtratet ovenfor med fortynnet saltsyre. Den vandige fasen vaskes med eter og gjøres derefter alkalisk med kaliumhydroksyd-oppløsning. Ekstraksjon av den vandige fase gir den frie base av tittelforbindelsen.
Behandling av denne fri base med overskudd av hydrogenklorid i eter gir dihydroklorid-saltet.
Eksempel 2 3
dl- trans- 5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a- oktahydro- 6- 3- metyl- 9- metylsulfonylamino- 1-( 4- morfolinobutyryloksy)- 3-( 5- feny1- 2- pentyloksy) benzo-[ c] kinolin
[ (I), R = CH3S02,
<R>4<=>0-CH3, R5= H,
Rg = H, ZW = 0CH(CH3) (CH2)3CgH5]
Til en oppløsning av 708 mg (1,5 mmol) dl-trans-9-metylsulfonylamino-l-hydroksy-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-6-3-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin i 40 ml tørr metylenklorid settes 315 mg (1,5 mmol) 4-morfolinosmørsyre-hydroklorid, og blandingen omrøres ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. Til denne blandingen settes dråpevis 12,5 ml 0,1 molar dicykloheksylkarbodiimid i metylenklorid, og den resulterende blanding omrøres i 24 timer. Den avkjøles derefter til 0°C og filt reres, filtratet ekstraheres med 0,1N saltsyre og den vandige fasen vaskes med eter, gjøres derefter alkalisk med natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med eter. Eterekstraktene tørres (MgSO^) og inndampes til tørrhet for å gi tittelforbindelsen. Produktet renses om ønskes ved kromatografi på silikagel.
Gjentagelse av denne prosedyre, men anvendelse av
den passende 1-hydroksy-forbindelse fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 21, og den passende alkansyre eller syre med formelen R2R3N (CH2) p-C00H. HC1 gir de følgende forbindelser:
hvor R2, R^og p er som tidligere angitt; R^. R^., Rg, Z og W er som angitt i eksemplene 17-20 og R^er som angitt nedenfor: COCH2CH3
CO(CH2)2CH3
C0(CH2)3<CH>3
COCH2NH2
CO(CH2)2NH2
CO(CH2)4<NH>2
CO(CH2)N(CH3)2
CO(CH2)2NH(C2H5)
CO(CH2)4NHCH3
C0NH2
CON(C2H5)2
CON(C4H9)2
C0(CH2) 3NH(C3H?)
CO(CH2)2N(C4<H>9)2
C0CH2-piperidino
COCH2-pyrrolo
CO (CH2)2-morfolino
CO(CH2)2-N-butylpiperazino
CO(CH2)3~pyrrolidino
CO-piperidino
CO-morfolino
CO-pyrrolo
CO-N-(metyl)piperazino
CO-C,Hc
6 5
COCH(CH3)(CH2)2-piperidino
Basiske estere oppnås i form av hydroklorid-saltene. Forsiktig nøytralisering med natriumhydroksyd gir de frie basiske estere.
Eksempel 2 4
dl- 9- acetamido- l- acetoksy- 6- metyl- 3-( 3- metyl- 2- oktylsulfinyl)-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, lOa- oktahydrobenzo[ c] kinolin
[(I), R = R1= CH3C0, R4= CH3, R5= Rfi = H, ZW = S(0)CgH19]
Ekvimolare mengder av m-klorperbenzoesyre og dl-9-acetamido-l-acetoksy-6-metyl-3-(3-metyl-2-oktyltio)-5,6,6a,7,8,9, 10,10a-oktahydrobenzo[c]kinolin settes til en blanding av kloroform og eddiksyre (2:1 volum/volum), og blandingen omr,res ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen vaskes med vann, og den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet ved redusert trykk for å gi tittel-forbindelsen.
Tilsvarende oksyderes tio-etrene fra eksempel 14 til 19 til de tilsvarende sulfoksyder.
Eksempel 25
dl- 9- acetamido- l- acetoksy- 6- metyl- 3-( 3- metyl- 2- oktylsulfonyl)-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a- oktahydrobenzo[ c] kinolin
[(I) som i foregående eksempel, men ZW = S02CgHig]
Fremgangsmåten ifølge eksempel 2 4 gjentas, bortsett
fra at det anvendes to ekvivalenter m-klorperbenzoesyre som oksydasjonsmiddel pr. mol tioeter-reaktant for å gi tittel-sulfonet.
På samme måte oksyderes tioetrene fra eksempel 14-19
til de tilsvarende sulfonyl-derivater.
Eksempel 2 6
Generell saltsyreaddisjonssalt- dannelse
Inn i en eter-oppløsning av den passende fri base av benzo [c]kinolinet med formel (I) føres et molart overskudd av vannfritt hydrogenklorid, og det resulterende bunnfall fraskilles og omkrystalliseres fra et passende oppløsningsmiddel, f.eks. metanol-eter.
På samme måte omdannes de frie baser med formel (I) til sine tilsvarende hydrobromid-, sulfat-, nitrat-, fosfat-, acetat-, butyrat-, citrat-, malonat-, maleat-, fumarat-, malat-, glykolat-, glukonat-, laktat-, salicylat-, sulfosalicylat-, succinat-, pamoat- og tartrat-salter.
Eksempel 27
100 mg dl-trans-5,6,6a-0,7,3,9,10,10a-a-oktahydro-l-acetoksy-9-acetamido-5-metyl-6-0-metyl-3-(5-feny1-2-pentyloksy)-benzo[c]kinolin blandes godt og males med 900 mg stivelse. Blandingen fylles derefter i "teleskopiske" gelatinkapsler
slik at hver kapsel inneholder 10 mg medikament og 90 mg stivelse.
Eksempel 2 8
En tablettbasis fremstilles ved at følgende bestanddeler blandes:
Tilstrekkelig d ( + ) -trans-l-acetoksy-9-/3-acetamido-5, 6 , 6a-0,7,8,9,10,10a-a-oktahydro-5,6-0-dimety1-3-(1-a-mety1-4-fenylbutoksy)benzo[c]kinolin blandes inn i denne basis til å gi
tabletter som inneholder 0,1, 0,5, 1, 5, 10 og 25 mg medikament.
Eksempel 2 9
Suspensjoner av dl-trans-5,6,6a-ø-7,8,9,10,10a-a-oktahydro-l-acetoksy-9-a-acetamido-5,6-0-dimetyl-3-(5-feny1-2-pentyloksy)-benzo[c]kinolin fremstilles ved at tilstrekkelige mengder medikament settes til 0,5% metylcellulose til å gi suspensjoner med 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5 og 10 mg medikament pr. ml.
Fremstilling A
Etyl- dl- 3-( 3, 5- dimetoksyanilino) butyrat
Til en oppløsning av 3,5-dimetoksyanilin-hydroklorid
(370 g, 1,45 mol), metanol av reagenskvalitet (4,5 1) og etylacetoacetat (2 86,3 g, 2,64 mol) i en 12 liters rundbunnet 3-halset kolbe utstyrt med mekanisk rører og tilbakeløpskjøler, settes natriumcyanoborhydrid (54 g, 0,73 mol) i én porsjon. Efter at tilbakeløpet avtar (10 minutter) oppvarmes blandingen på et dampbad i ytterligere 20 minutter. Til den avkjølte reaksjonsblandingen settes ytterligere natriumcyanoborhydrid (5,4 g, 0,07 mol) og etylacetoacetat (28,6 g, 0,26 mol), og blandingen tilbakeløpsbehandles i 30 minutter. Denne sistnevnte prosedyre gjentas ytterligere en gang.
Reaksjonsblandingen isoleres i porsjoner ved at ca. 500 ml helles i 1 liter is-vann/500 ml metylenklorid, idet lagene separeres og den vandige fasen tilbakevaskes med ytterligere metylenklorid (100 ml). (Denne prosedyre gjentas under anvendelse av 500 ml porsjoner inntil hele reaksjonsblandingen er opparbeidet).
Metylenklorid-lagene samles og tørres (MgS04), avfarves med trekull, filtreres og inndampes for å gi en gulfarvet olje.
Overskudd etylacetoacetat avdestilleres (ved 130°C oljebad-temperatur og 1-5 mm trykk) og gir det rå etyl-3-(3,5-dimetoksyanilino)butyrat (en ravfarvet, viskøs olje);
37 6 g (72% utbytte) som anvendes uten videre rensning.
Den har følgende spektral-karakteristika:
<1>H-NMR (60 MHz) (CDC13) ppm (6): 5,82-6,0 (m, 3H, aromatisk), 4,20 (q, 2H, ester metylen), 3,80-4,00 (m, 2H, -NH og -N-CH-CH3), 3,78 (s, 6H, -0CH3), 2,40-2,55 (m, 2H, -CH2C00Et). 1,78
(d, 3H, metyl) og 1,29 (t, 3H, metyl).
Fremstilling B
dl-ety1-3-( 3, 5- dimetoksyanilino) heksanoat
Ved å følge fremgangsmåten fra Fremstilling A får man,
ved kondensering av 3,5-dimetoksyanilin-hydroklorid og etyl-butyrylacetat, etyl-dl-3-(3,5-dimetoksyanilino)-heksanoat.
Dette omdannes til hydroklorid-saltet ved tilsetning av hydrogenklorid til en metylenkloridoppløsning derav, sm.p. 127-129,5°C. Omkrystallisasjon fra cykloheksan/benzen (5:1) gir den analytiske prøve, sm.p. 126-128,5°C.
Analyse:
Beregnet for<C>16H25°4<N>HC1:c 57 '91; H 7'90'' N 4/22%
Funnet: C 57,89; H 7,7 4; N 4,40%
m/e - 295 (m<+>)
<1>H NMR (&0 MHz) (CDC13) ppm (6): 10,76-11,48 (b, variabel,
2H, NH2+), 6,77 (d,J=2Hz, 2H, meta H), 6,49, 6,45 (d av d,
J - 2Hz, 1H, meta H) , 4,08 (q, 2H, 0CH2) , 3,77 (s, 6H [OCH^), ca. 3,5-4,8 (m, 1H, CH-N), 2,90 (t, 2H, CH2~C=0), ca. 1,4-2,2 (m, 4H, [CH212), 1,21 (t, 3H, 0-C-CH3), 0,84 (t, 3H, -C-CH3).
Fremstilling C
dl- etyl- 3-[ 3, 4- dimetoksy- N- etoksykarbonyl) anilino] butyrat Metode A
Etylklorformiat (71,4 ml, 0,75 mol) settes dråpevis
i løpet av 45 minutter til en blanding av ety1-3-(3,5-dimetoksyanilino) butyrat (159,8 g, 0,598 mol), metylenklorid (100 ml)
og pyridin (100 ml, 1,2 4 mol) ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres i 40 minutter efter tilsetningen av etylklorformiatet og helles derefter over i en blanding av kloroform (750 ml) og is-vann (500 ml). Kloroformlaget fraskilles, vaskes suksessivt med 10% saltsyre (3 x 500 ml), mettet, vandig natriumbikarbonat (1 x 300 ml) og mettet vandig natriumklorid (1 x 400 ml) og tørres derefter (MgSO^). Residuet avfarves derefter med aktivt trekull og konsentreres under redusert trykk til en olje (215 g). Produktet anvendes som det er.
Metode B
Under en positiv nitrogenatmosfære omrøres en blanding
av ety1-3-(3,5-dimetoksyanilino)butyrat (376 g, 1,4 mol), metylenklorid (1,4 liter) og vannfritt kaliumkarbonat (388,8 g, 2,81 mol) og avkjøles i et isbad til 0-5°C. Etylklorformiat (153 g, 1,41 mol) tilsettes i en porsjon. Blandingen får oppvarmes til romtemperatur over en periode på 1 time, etylklorformiat (153 g, 1,41 mol) tilsettes en gang til, og blandingen tilbakeløpsbehandles på et dampbad i 1 time. Den
får derefter avkjøles til romtemperatur, og kaliumkarbonatet fjernes ved filtrering. Det røde filtratet vaskes suksessivt med vann (2 x 1000 ml), saltoppløsning (1 x 500 ml), tørres (MgS04) og avfarves derefter og inndampes under redusert trykk for å gi 439 g av råproduktet som anvendes uten ytterligere rensning.
<1>H NM R (60 MHz) (CDC13) ppm (6): 6,2-6,42 (m, 3H, aromatisk), 4,65 (sekstett, 1H, -N-CH-, CH3), 4,10-4,15 (2 kvartetter, 4H, ester-metylengrupper), 3,70 (s, 6H, -0CH3), 2,30-2,60 (m, 2H,
-CH2C00Et), 1,00-1,40 (m, 9H, 3 metyl).
Fremstilling D
dl- 3-]( 3, 5- dimetoksy- N- etoksykarbonyl) anilino] smørsyre Metode A
Etyl-3-[(3,5-dimetoksy-N-etoksykarbonyl)anilino]-butyrat (202 g, 0,595 mol), vandig natriumhydroksyd (595 ml IN) og etanol (595 ml) blandes og omrøres ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen konsentreres til et volum på ca. 600 ml under redusert trykk, og konsentratet fortynnes med vann til et volum på 1200 ml og ekstraheres med etylacetat
(3 x 750 ml). Det vandige lag surgjøres derefter med
10% saltsyre til pH 2 og ekstraheres igjen med etylacetat
(3 x 750 ml). Disse siste ekstrakter samles, vaskes med saltoppløsning, tørres (MgSO^), filtreres og konsentreres i vakuum for å gi tittelproduktet som en olje (163,5 g, 88,2%).
Metode B
En 5 liters, 3-halset, rundbunnet kolbe utstyrt med mekanisk rører og tilbakeløpskjøler, fylles med en oppløsning av etyl-3-[(3,5-dimetoksy-N-etoksykarbonyl)anilino]butyrat (439 g, 1,41 mol) i etanol (2 liter). Natriumhydroksyd
(2 liter IN) tilsettes, og blandingen tilbakeløpsbehandles på dampbad i 3 timer. Reaksjonsblandingen helles over i 5 liter is-vann og ekstraheres i en liters porsjoner med dietyleter (500 ml/porsjon). Det vandige lag avkjøles ved tilsetning av ca. 1 liter is og surgjøres derefter med konsentrert saltsyre (1,75 ml, 2,1 mol). Dette ekstraheres i 1 liters porsjoner med metylenklorid (250 ml/porsjon)- Metylenklorid-lagene samles og tørres over magnesiumsulfat, avfarves med tre-
kull og inndampes til tørrhet for å gi en viskøs, gul olje. Krystallisasjon fra eter/cykloheksan (1:2) gir 224 g (55,3%) krystallinsk produkt, sm.p. 78-80°C. Dette anvendes uten ytterligere rensning i de følgende trinn.
<1>H NMR (60 MHz) (CDC13) ppm (6): 6,24-6,53 (m, 3H, aromatisk), 4,65 (sekstett, 1H, -N (COOC^) CH (CH3) -CH2COOC2H5) , 4,10 (kvartett, 2H, ester-metylen), 3,78 (s, 6H, 0CH3), 2,40-2,60
(m, 2H, -CH2C00H), 1,18 (t), 1,28 (d, 6H, metyl), 10,8
(bs, variabel, 1H, C00H).
MS (mol. ion) m/e - 311.
En analytisk prøve, oppnådd ved omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan (1:5), smeltet ved 89-91°C.
Analyse:
Beregnet for C,cH_,0,N: C 57,86; H 6,80; N 4,50%
LD 2.Lfa
Funnet: C 58,08; H 6,65; N 4,46%.
Fremstilling E
d- og 1- 3[( 3, 5- dimetoksy- 4- N- etoksykarbonyl) anilino]-
smørsyre
En blanding av dl-3-[(3,5-dimetoksy-N-etoksykarbonyl)-anilino]smørsyre (136,6 g, 0,44 mol) og efedrin (72,5 g,
0,44 mol) oppløses i metylenklorid (500 ml). Metylenkloridet fjernes derefter i vakuum for å gi 1-efedrin-saltet av dl-3-[(3,5-dimetoksy-N-etoksykarbonyl)anilino]smørsyre som en olje [a]^<5>= -20,0 (c = 1,0, CHC13). Tilsetning av eter (1500 ml) forårsaker utkrystallisering av et hvitt, fast stoff som fraskilles ved filtrering og tørres (102 g), sm.p. 114-116°C. Omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan (1:1) gir 71,1 g (34%)
av 1-efedrin-saltet av 1-3-[ (3,5-dimetoksy-N-etoksykarbonyl)-anilino]smørsyre; sm.p. 12 6-127°C.
Analyse:
Beregnet for C25H36°7<N>2<:>c 63,00; H 7,61; N 5,88%
Funnet: C 62,87; H 7,64; N 5,88%.
[a]^<5>-43,5° (c = 1,0, CHC13).
1-efedrin-saltet av 1-isomeren omrøres i en blanding
av etylacetat (1000 ml) og 10%ig saltsyre (400 ml) i 10 minutter. Den organiske fase fraskilles, vaskes med 10%ig saltsyre
(2 x 400 ml), tørres og konsentreres under redusert trykk til en olje, Krystallisasjon av oljen fra etylacetat/heksan (400 ml,
1:1) gir 34,6 g 1-3-[(3,5-dimetoksy-N-etoksykarbonyl)anilino]-smørsyre, sm.p. 96-97°C.
Analyse:
Beregnet for C15H21°6N: C 57,86; H 6,80; N 4,50%
Funnet: C 57,90; H 6,66; N 4,45%.
[a]^<5>-25,4° (c = 1,0, CHC13).
Moderluten som er tilbake efter omkrystalliseringen
av 1-efedrin-saltet av 1-isomeren behandles med saltsyre som beskrevet ovenfor for å gi rå d-3-[(3,5-dimetoksy-N-etoksykarbonyl) anilino] smørsyre . Behandling av den rå syre med d-efedrin gir, efter omkrystallisering fra eter, d-efedrin-saltet av d-isomeren, sm.p. 124-125°C.
Analyse:
Beregnet for C25<H>36<0>7<N>2<:>C 63'00'H 7'61'* N 5,88%
C 62,82; H 7,47; N 5,97%.
[a]^5= +44,0° (c = 1,0, CHC13). d-efedrin-saltet omdannes til d-3-[(3,5-dimetoksy-N-etoksykarbonyl) anilino] smørsyre på samme måte som beskrevet ovenfor for omdannelse av 1-efedrin-saltet til den frie syren. Sm.p. 96-97°C efter omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan (3:5).
Analyse:
Beregnet for C15H21°6<N:>C 57 ,86; H 6,80; N 4,50%
Funnet: C 57,95; H 6,57; N 4,35%.
[a]^<5>= +25,3° (c = 1,0, CHC13).
Fremstilling F
Metyl- 3-( 3, 5- dimetoksyanilino)- propionat
En blanding av 3,5-dimetoksyanilin (114,9 g, 0,75 mol, metylakrylat (69,73 g, 0,81 mol) og iseddik (2 ml) tilbakeløps-behandles i 20 timer. Tilbakeløpsbehandlingen avbrytes, og reaksjonsblandingen konsentreres og destilleres derefter i vakuum for å gi 106,8 g (73,9%) av tittelproduktet, k.p. 174-179°C (0,7 mm).
<1>H NMR (60MHz) (CDCl3) ppm (6): 5,62-5,95 (m, 3H, aromatisk), 4,1 (variabel, bs, 1H, -NH), 3,74 (s, 6H, -0CH3), 3,68 (s, 3H, C00CH3) 3,41 og 2,59 (to 2H tripletter, -NCH2CH2C02).
Gjentagelse av denne fremgangsmåten, men anvendelse
av den passende anilin-reaktant istedenfor 3,5-dimetoksyanilin,
gir følgende forbindelser.
Fremstilling G
Metyl- 3- ( 3, 5- dimetoksyanilino) alkanoater
Fremgangsmåten ifølge Fremstilling F gjentas under anvendelse av den passende ester R4R^C=CH-COOCH2istedenfor metylakrylat og den passende beskyttede anilin-reaktant for å gi følgende forbindelser.
Når Rj. er hydrogen oppnås samme produkter ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling A, men under anvendelse av metyl-acetoacetat og metylpropionylacetat istedenfor etylacetoacetat og den passende beskyttede anilin-reaktant.
Fremstilling H
dl- metyl- 3-([ 3- hydroksy- 5-( 5- fenyl- 2- pentyl)] anilino)-propionat
En blanding av 3-hydroksy-5-(5-fenyl-2-pentyl)-anilin (1,0 g), metylakrylat (345 mg) og eddiksyre (0,1 ml) oppvarmes ved 106-110°C natten over. Det avkjølte residuum oppløses i 100 ml etylacetat og vaskes to ganger med 100 ml mettet natriumbikarbonat-oppløsning. Den organiske fasen tørres derefter (MgS04) og inndampes til et rått residuum som kromatograferes på 130 g silikagel under anvendelse av benzen-eter (2:1) som elueringsmiddel. Efter eluering av mindre polare urenheter, oppsamles 540 mg (40%) dl-metyl-3-([3-hydroksy-5-(5-feny1-2-pentyl)]anilino)propionat. Det har følgende spektral-karakteristika: 1R NMR (60 MHz) (CDC13) ppm (6): 7,14 (s, 5H, aromatisk), 5,83-6,13 (m, 3H, aromatisk), 3,66 (s, 3H, -COOCH-j), 3,37
(t, 2H, -NCH2), 2,16-2,78 (m, 5H, -CH2C00 og benzylisk), 1,28-1,69 (m, 4H, -(CH^-), 1,11 (d, 3H, >-CH3) , 4,4-5,2 og 1,28-2,78 (variabel, 1H, NH, OH).
m/e - 341 (m<+>).
Fremstilling I
Metyl- 3-[( 3, 5- dimetoksy- N- etoksykarbonyl) anilino] propionat
Etylklorformiat (2,0 g, 8,4 mmol) settes dråpevis i
løpet av 10 minutter til en blanding av metyl-3-(3,5-dimetoksyanilino) propionat (1,0 ml, 10,5 mmol), metylenklorid (5 ml) og pyridin (5 ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres ved 0°C i 20 minutter efter tilsetningen av etylklorformiatet og derefter ved romtemperatur i ytterligere 20 minutter og helles derefter over i en blanding av metylenklorid (75 ml) og is-vann (50 ml). Metylenklorid-laget fraskilles, vaskes suksessivt med 10% saltsyre (2 x 50 ml),
mettet vandig natriumbikarbonat (1 x 30 ml) og mettet vandig natriumklorid (1 x 40 ml) og tørres (MgSO^). Det avfarves derefter med aktivt trekull og konsentreres under redusert trykk til en olje (2,72 g) . Produktet anvendes som det er.
Tilsvarende omdannes dl-metyl-3-[3-hydroksy-5-(5-fenyl-2-pentyl)anilino]propionat til dl-metyl-3-([3-hydroksy-5-(5-feny1-2-pentyl)-N-etoksykarbonyl]anilino)propionat, og de følgende forbindelser fremstilles fra forbindelser fremstilt i henhold tilFremstillingene F og G ved omsetning med det passende alkylklorformiat eller en annen reaktant med formelen Rb ,Br hvor Rb, er forskjellig fra hydrogen:
Fremstilling J
3- [ ( 3, 5- dimetoksy- N- etoksykarbonyl) anilino]- propionsyre
Metyl-3- [ (3,5-dimetoksy-N-etoksykarbonyl)anilino]-propionat (2,72 g, 8,36 mmol), vandig natriumhydroksyd (8,4 ml IN) og etanol (8,4 ml) blandes og omrøres natten over under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres derefter under redusert trykk til halvt volum, fortynnes med vann (35 ml) og ekstraheres derefter med etylacetat. Den vandige fasen surgjøres til pH 2 med 10% saltsyre og ekstraheres med metylenklorid (3 x 50 ml). De samlede ekstrakter vaskes med salt-oppløsning, tørres (MgSO^) og konsentreres for å gi produktet som en olje (2,47 g) som anvendes som den er.
På samme måte hydrolyseres de andre forbindelsene
fra Fremstilling I til sine tilsvarende alkansyrer med formelen:
Fremstilling K
l- karbetoksy- 5, 7- dimetoksy- 4- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
En blanding av 3-[(3,5-dimetoksy-N-etoksykarbonyl)-anilino]propionsyre (1,10 g, 3,7 mmol) og polyfosforsyre (4 g) oppvarmes ved 65°C i 45 minutter under en atmosfære av nitrogen og avkjøles derefter til 0°C. Blandingen opptas derefter i en blanding av metylenklorid og vann (200 ml 1:1).
Det organiske lag fraskilles, og den 'vandige fase ekstraheres påny med metylenklorid (2 x 100 ml). De samlede ekstrakter vaskes med mettet natriumbikarbonat (3 x 100 ml), salt-oppløsning (1 x 100 ml) og tørres derefter (MgS04). Konsentrering av den tørrede ekstrakt gir produktet som en olje som krystalliserer fra benzen. Utbytte = 645 mg, sm.p. 109-111°C.
Analyse:
Beregnet for C,.H._0CN: C 60,21; H 6,14; N 5,02%
14 1 / b
Funnet: C 60,11; H 6,14; N 4,80%.
Fremstilling L
5, 7- dihydroksy- 4- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
En blanding av iseddik (60 ml), 48% bromhydrogensyre
(60 ml) og l-karbetoksy-5,7-dimetoksy-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (4,0 g, 14,3 mmol) tilbakeløpsbehandles natten over og konsentreres derefter i vakuum til en mørk olje. Oljen oppløses i vann (50 ml), og den vandige oppløsningen nøytrali-seres til pH 6-7 med IN natriumhydroksyd. En mettet opp-løsning av saltvann (50 ml) tilsettes, og den resulterende blanding ekstraheres med etylacetat (3 x 150 ml). Ekstraktene samles, tørres (MgSO^) og konsentreres under redusert trykk til en olje. Oljen opptas i benzen-etylacetat (1:1), og oppløsningen helles på en silikagelkolonne. Kolonnen elueres med et volum av benzen som er like volumet av kolonnen, og derefter med benzen-etylacetat (250 ml, 4:1) og benzen-etylacetat (250 ml, 1:1). Fraksjoner (75 ml) oppsamles. Fraksjonene 4-9 samles og inndampes under redusert trykk. Det oljeaktige residuum krystalliseres fra etanol-heksan (1:10).
Utbytte = 1,86 g, sm.p. 166-169°. Ytterligere omkrystallisering hever smeltepunktet til 171-172,5°C.
m/e - 179 (m<+>)
Analyse:
Beregnet for C9Hg03N: C 60,33; H 5,06; N 7,82%
Funnet: C 60,25; H 4,94; N 7,55%.
Ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling K og denne fremgangsmåte omdannes 3-([3-hydroksy-5-(5-fenyl-2-pentyl)-N-etoksykarbonyl]anilino)-propionsyre til 5-hydroksy-7-(5-fenyl-2-pentyl)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin, og de følgende forbindelser fremstilles fra forbindelsene fremstilt i henhold til Fremstilling J:
Fremstilling M
dl- l- karbetoksy- 5, 7- dimetoksy- 2- metyl- 4- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
En oppløsning av 3-[(3,5-dimetoksy-N-etoksykarbonyl)-' anilino]smørsyre (4,0g, 12,8 mmol) i kloroform (2 ml) settes dråpevis under omrøring til polyfosforsyre (5,0 g) oppvarmet til 60°C på et dampbad. Reaksjonsblandingen holdes ved 60-65°C
i 2 timer og helles derefter over i en blanding av is (100 g)
og etylacetat (100 ml). Det vandige lag ekstraheres igjen med etylacetat (2 x 100 ml), og de samlede organiske ekstrakter vaskes suksessivt med mettet natriumbikarbonatoppløsning (3 x 100 ml), saltoppløsning (1 x 100 ml), og tørres derefter over vannfritt magnesiumsulfat. Konsentrering av den tørrede ekstrakt under redusert trykk gir 2,6 g råprodukt.
Rensning utføres ved kolonnekromatografi av en benzen-oppløsning av råproduktet (2,5 g) på silikagel (95 g).
Kolonnen elueres med et benzen-volum lik halvparten av volumet av kolonnen, fulgt av benzen/etylacetat (1:1). Fraksjoner (40 ml) oppsamles. Fraksjonene 9-18 samles og inndampes i vakuum for å gi 1,55 g av produktet som renses ytterligere ved omkrystallisering fra petroleter - 1,33 g, sm.p. 92,5-94°C.
Omkrystallisering av dette produkt fra varm etylacetat/ heksan (1:1) gir en analytisk prøve, sm.p. 94-95°C.
Analyse:
Beregnet for<C>15<H>19<0>5<N:>C 61,42; H 6,53; N 4,78%
Funnet: C 61,54; H 6,55; N 4,94%.
m/e - 293 (m<+>)
Fremstilling N
dl- 5, 7- dihydroksy- 2- metyl- 4- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin Metode A
En blanding av iseddik (2 40 ml), 48%ig bromhydrogensyre (240 ml) og l-karbetoksy-5,7-dimetoksy-2-metyl-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (16,0 g, 55 mmol) tilbakeløpsbehandles natten over og konsentreres derefter i vakuum til en mørk olje.
Oljen oppløses i vann (200 ml), og den vandige oppløsningen nøytraliseres til pH 6-7 med IN natriumhydroksyd. Et mettet oppløsning av saltvann (200 ml) tilsettes, og den resulterende blanding ekstraheres med etylacetat (3 x 500 ml). Ekstraktene samles, tørres (MgS04) og konsentreres under redusert trykk til en mørk olje (12,8 g).Heksan-etylacetat (10:1) settes til oljen, og de resulterende krystaller oppsamles ved filtrering (3,8 g); sm.p. 158-165°C. Utgnidning av krystallene 1 etylacetat gir 1,65 g produkt; sm.p. 165-168°C.
Ytterligere materiale utskilles fra moderluten ved henstand (2,9 g), sm.p. 168-170°C. Kolonnekromatografi av filtratet på silikagel under anvendelse av benzen-eter (1:1)
som oppløsningsmiddel gir ytterligere 4,6 g produkt,
sm.p. 167-169°C.
Ytterligere rensning oppnås ved omkrystallisering av produktet fra etylacetat; sm.p. 173-174°C.
Analyse:
Beregnet for<C>10H1]L<0>3<N:>C 62,16; H 5,74; N 7,25%
Funnet: C 62,00; H 5,83; N 7,14%.
m/e - 193 (m+) .
Metode B
En blanding av dl-3-[(3,5-dimetoksy-N-etoksykarbonyl)-anilino]smørsyre (100 g, 0,32 mol) og 48%ig bromhydrogensyre
(500 ml)/iseddik (300 ml) oppvarmes i et oljebad ved 110°C i
2 timer. 01jebad-temperaturen økes derefter til 145°C, og oppvarmning fortsettes i ytterligere 2 timer. I løpet av den siste oppvarmningsperioden destilleres en azeotrop blanding
(k.p. 42-110°C,^200-300 ml), og den dyprøde, homogene opp-løsningen får avkjøles til romtemperatur. Blandingen helles over i is-vann (3 liter) og eter (2 liter), lagene separeres,
og den vandige oppløsningen vaskes med eter (2 x 1000 ml). Eterlagene samles og vaskes suksessivt med vann (2 x 1000 ml), saltoppløsning (1 x 500 ml), mettet NaHC03-oppløsning (4 x 250 ml) og saltoppløsning (1 x 500 ml) og tørres derefter (MgS04). Avfarvning med trekull og inndampning av eteren gir et gult skum som omkrystalliseres fra ca. 300 ml metylenklorid for å gi 31,3 g (50,4%) rent 5,7-dihydroksy-2-metyl-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin. Ytterligere produkt kan isoleres fra moderluten ved silikagel-kromatografi.
"i Tivm
H NMR (60 MHz) 6 (100mg prøve/0,3 ml CDCl3/0,2 ml CD3SOCD3)
(ppm): 12,40 (s, 1H, Cb r- 0E), 5,72 (d, 2H, meta H), 5,38-5,60 (bs, 1H, e?-0H), 3,50-4,00 (m, 1H, C2H), 2,38-2,60 (m, 2H, C3-H2), 1,12 (d, 3H, metyl),
m/e - 193 (m+) .
Analyse:
Beregnet for<C>10H11°3<N:>c 62,16; H 5,74; N 7,25%
Funnet: C 62,01; H 5,85; N 7,02%.
Tilsvarende omdannes metyl-dl-3-([3-hydroksy-5-(5-fenyl-2-pentyl)]anilino)propionat til dl-5-hydroksy-7-(5-feny1-2-pentyl)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin som renses ved kolonnekromatografi under anvendelse av silikagel og benzen/eter (5:1) som elueringsmiddel,
m/e - 309 (m<+>)
H NMR (60 MHz) sJJJ^ (ppm): 12,22 (s, 1H, 50H) , 7,14 (s, 5H, CgH5), 6,04 (d, J=2,5Hz, 1H meta H), 5,87 (d, J=2,5 Hz, 1H meta H), 4,19-4,60 (b, 1H, NH), 3,48 (t, 2H, CH2N), 2,18-2,89 (m, 5H, ArCH, ArCH2 , CH2-C=0) , 1,38-1,86 (m, 4H, -[CH^-), 1,13 (d, 3H, CH3),
etyl-dl-3-(3,5-dimetoksyanilino)heksanoat-hydroklorid til dl-5,7-dihydroksy-2-propyl-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; sm.p. 117-119°C (fra metylenklorid), m/e - 221 (m<+>), 135 (base-topp, m<+>- propyl),
1-3-[(3,5-dimetoksy-(N-etoksykarbonyl)anilino]smørsyre til d-5,7-dihydroksy-2-metyl-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin,
sm.p. 167-168°C, [a]^<5>= +167,8° (c = 1,0, CH30H),
m/e - 193 (m + )
Analyse:
Beregnet for<C>^<H>^<O>j<N:>C 62,16; H 5,74; N 7,25%
Funnet: C 61,87; H 5,62; N 6,96%,
og d-3-[3,5-dimetoksy-(N-etoksykarbonyl)anilino]smørsyre til 1-5,7-dihydroksy-2-metyl-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin,
sm.p. 166-168°C, [a]^<5>= -168,5° (c = 1,0, CH30H),
m/e - 193 (m<+>)
Analyse:
Beregnet for<C>10<H>11<0>3<N:>c 62,16;H 5,74; N 7,25%
Funnet: C 61,82; H 5,83; N 7,22%.
Fremstilling 0
Ved fremgangsmåtene ifølge Fremstillingene H-N fremstilles forbindelsene angitt i tabellen nedenfor fra de passende 3-hydroksy-5-(Z-W)-aniliner og de passende estere med formelen R4R^C=CH-COOCH3hvor hver av R^ og R^ er hydrogen, metyl eller etyl.
Når Z inneholder en eter- eller tioeter-binding, anvendes selvsagt fremgangsmåten ifølge Fremstilling M for cykliseringstrinnet.
Fremstilling P
dl- 5- hydroksy- 2- metyl- 7-( 2- heptyloksy)- 4- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
Kaliumhydroksyd-pellets (325 mg, 52 mmol) settes til en oppløsning av dl-5,7-dihydroksy-2-metyl-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (1,0g, 52 mmol) i N,N-dimetylformamid (10 ml). Blandingen oppvarmes langsomt til 100°C, og til den resulterende oppløsning settes dl-2-bromheptan (1,08 g, 60 mmol), alt på
en gang- under god omrøring. Efter 10 minutter tilsettes ytterligere kaliumhydroksyd (160 mg), fulgt av ytterligere dl-2-bromheptan (500 mg). Tilsetning av kaliumhydroksyd og
dl-2-bromheptan ble gjentatt enda to ganger, idet 80 mg kaliumhydroksyd og 250 mg dl-2-bromheptan ble anvendt hver gang. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 10 minutter og av-kjøles derefter. Kloroform (50 ml) og vandig natriumhydroksyd (25 ml IN) tilsettes, blandingen omrøres i 10 minutter og
lagene separeres. Kloroform-ekstraksjonen gjentas, og ekstraktene samles, tørres (MgS04) og konsentreres under redusert trykk til en mørk olje. Oljen kromatograferes på silikagel (120 g) under anvendelse av benzen som oppløsningsmiddel. Fraksjoner på hver 30 ml oppsamles. Fraksjonene 12-18 samles
og konsentreres under redusert trykk til en lysegule olje
(850 mg) som krystalliserer ved henstand. Det ønskede produkt fraskilles ved filtrering og omkrysalliseres fra varm heksan, sm.p. 76-77°C.
Fremgangsmåten ovenfor gjentas i 20-dobbel skala, men under anvendelse av benzen-etylacetat (9:1) som kromatografisk oppløsningsmiddel. Fraksjoner på hver 750 ml oppsamles. Kombinasjon av fraksjonene 2-6 gir 32 g av en olje som
delvis krystalliserer fra heksan ved henstand og avkjøling og gir 18,2 g produkt. Ytterligere 3,2 g oppnås ved at moderluten konsentreres og får stå kaldt. Total utbytte = 21,4 g. Analyse:
Beregnet for C17<H>25<0>3<N:>C 70,07; H 8,65; N 4,81%
Funnet: C 69,82; H 8,67; N 4,93%.
m/e - 291 (m<+>)
IR (KBr): 6,01 n (=0)
Tilsvarende omdannes 5,7-dihydroksy-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin til dl-5-hydroksy-7-(2-heptyloksy)-4-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin i form av en olje.
<X>H NMR (60 MHz) (CDCl-j) ppm (6): 13,3 (s, 1H, fenolisk) ,
5,5 og 5,7 (d, 2H, J = 2Hz, aromatisk), 4,6 (bs, 1H, -NH), 4,1-4,6 (m, 1H, -0-CH-), 3,3 (t, 2H, J = 7Hz, -CH2~), 2,6
(t, 2H, J = 7Hz, -CH2~), 2,0-0,7 (m, gjenværende protoner).
Fremstilling Q
De følgende forbindelser fremstilles i henhold til fremgangsmåten ifølge Fremstilling P, men under anvendelse av den passende Br-(alk2)n~W reaktant og det passende 5,7-dihydroksy-2-R4Rj--4-okso-l, 2 , 3 , 4-tetrahydrokinolin eller 5-hydroksy-7-tiol-2-R4R5~4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin.
Fremstilling R
dl- 5- hydroksy- 2- metyl- 7-( 5- fenyl- 2- pentyloksy)- 4- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
En blanding av 5-feny1-2-(R,S)-pentanol (16,4 g,
100 mmol), trietylamin (2 8 ml, 200 mmol) og tørr tetrahydrofuran (80 ml) under en nitrogenatmosfære avkjøles i et is/vann bad. Metansulfonylklorid (8,5 ml, 110 mmol) i tørr tetrahydrofuran (20 ml) tilsettes dråpevis med en slik hastighet at temperaturen i det vesentlige holdes konstant. Blandingen får oppvarmes til romtemperatur og blir derefter filtrert for å fjerne trietylaminhydroklorid.Filterkaken vaskes med tørr tetrahydrofuran, og samlet vaskevæske og filtrat inndampes under redusert trykk for å gi produktet som en olje. Oljen oppløses i kloroform (100 ml), og oppløsningen vaskes med vann (2 x 100 ml) og derefter med mettet saltoppløsning (1 x 20 ml). Avdampning av oppløsningsmidlet gir 21,7 g (89,7%) utbytte av mesylatet av dl-5-fenyl-2-pentanol som anvendes i neste trinn uten ytterligere rensning.
En blanding av dl-5,7-dihydroksy-2-metyl-4-okso-k,2,3,4-tetrahydrokinolin (1,0 g, 5,2 mmol), kaliumkarbonat (14,35 g, 0,104 mol), N,N-dimetylformamid (60 ml) og dl-5-feny1-2-pentanol-mesylat (13,68 g, 57 mmol), under en nitrogenatmosfære, oppvarmes til 80-82°C i et oljebad i 1,7 5 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur og helles derefter over i is/vann
(300 ml). Den vandige oppløsningen ekstraheres med etyl-
acetat (2 x 50 ml), og de samlede ekstrakter vaskes suksessivt med vann (3 x 50 ml) og mettet saltoppløsning
(1 x 50 ml). Ekstrakten tørres derefter (MgS04), avfarves
med trekull og inndampes for å gi produktet,
m/e - 339 (m + ) .
Fremgangsmåten ovenfor gjentas under anvendelse av 114,8 g (0,5 94 mol) dl-5,7-dihydroksy-2-metyl-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin, 612 ml N,N-dimetylformamid, 174,8 g (1,265 mol) kaliumkarbonat og 165,5 g (0,638 mol) dl-5-fenyl-2-pentanol-mesylat. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles i isvann (4 liter), og den vandige oppløsningen ekstraheres med etylacetat (2x4 liter). De samlede ekstrakter vaskes med vann (4x2 liter), saltoppløsning (1x2 liter) og tørres (MgS04). Inndampning gir 196 g av tittelproduktet som anvendes uten ytterligere rensning.
<1>H NMR (60MHz) (CDC13) ppm (6): 12,73 (s, 1H, OH), 7,22 (s, 5H, aromatisk), 5,80(d,J=3Hz, 1H, meta H), 5,58 (d, J = 3Hz, 1H, meta H) , 1,25 (d, 6H, CH-j-CH-N og CH-CH-0-), 1,41-4,81
(m, 11H, gjenværende protoner).
Fremstilling S
dl- 5- hydroksy- 7-( 5- feny1- 2- pentyloksy)- 4- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
Gjentagelse av fremgangsmåten ifølge Fremstilling R,
men med anvendelse av 5,7-dihydroksy-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin istedenfor 5,7-dihydroksy-2-metyl-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin, gir dl-5-hydroksy-7-(5-fenyl-2-pentyloksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin som en olje i 74% utbytte, m/e - 32 5 (m<+>).
Analyse:
Beregnet for C2QH23N03: C 7 3,70; H 7,12; N 4,31%
Funnet: C 7 3,69; H 7,15; N 4,08%.
<!>H NMR (60MHz) (CDC13) ppm (6): 12,6 (bs, 1H, fenolisk),
7,3 (s, 5H, aromatisk), 5,8 (d, 1H, aromatisk, J = 2Hz), 5,6 (d, 1H, aromatisk, J = 2Hz), 4,7-4,1 (m, 2H, NH og 0-CH),
3,5 (t, 2H, CH2, J = 7Hz), 3,1-2,1 (m, 4H, 2-CH2~), 2,1-1,5
(m, 4H, 2-CH2), 1,3 (d, 3H, -CH-CH3, J = 6Hz).
Tilsvarende alkyleres dl-5,7-dihydroksy-2-metyl-4-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (27 g, 0,14 mol) med 4-fenylbutyl-metansulfonat (35,2 g, 0,154 mol) for å gi 41,1 g (90%) av detønskede dl-5-hydroksy-2-metyl-7-(4-fenylbutyloksy)-4-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin, sm.p. 88-90°C. Omkrystallisering fra etylacetat-heksan (1:2) gir en analytisk prøve, sm.p. 90-91°C.
Analyse: Beregnet for C2QH23<0>3<N:>C 73,82, H 7,12, N 4,30% Funnet: C 73,60, H 7,09, N 4,26%.
m/e - 325 (m<+>)
<X>H NMR (60 MHx) (CDC13) ppm (6): 12,58 (s, 1H, -OH), 7,21
(s, 5H, C^HC), 5,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H, meta H), 5,5 (d,
D 0
J = 2,5 Hz, 1H, metaH), 4,36 (bs, 1H, NH), 3,33-4,08 (m, 3H,
-0-CH2, -CH-N), 2,29-2,83 (m, 4H, -CH2-C=0, C^-CH^ ,
1,51-1,92(m, 4H, -[<CH>2]2), 1,23 (d, 3H, CH3~).
Tilsvarende gir alkylering av d-5,7-dihydroksy-4-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin med d-2-oktylmetansulfonat d-5-hydroksy-2-metyl-7-(2-(R)-oktyloksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin, sm.p. 64-68°C, [a]p<5>= +110,2° (c = 1,0, CHC13), og alkylering av dl-5,7-dihydroksy-2-propyl-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin med dl-5-fenyl-2-pentanol-mesylat, dl-5-hydroksy-7-(5-feny1-2-pentyloksy)-2-propyl-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; m/e - 367 (m<+>).
Fremstilling T
De følgende forbindelser fremstilles fra de passende reaktanter ved fremgangsmåtene ifølge Fremstillingene P og R.
Fremstilling U
dl- l- formyl- 5- hydroksy- 3- hydroksymetylen- 2- metyl- 7-( 2- heptyloksy)-4- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Til natriumhydrid (18,2 g, 0,38 mol), oppnådd ved at
50% natriumhydrid i mineraloljedispersjon vaskes med pentan, settes dråpevis, i løpet av en halv time, en oppløsning av dl-5-hydroksy-2-metyl-7-(2-heptyloksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (11,1 g, 0,038 mol) i etylformiat (110 g, 1,48 mol).
Det fremkalles en eksoterm reaksjon med kraftig utvikling av hydrogen og dannelse av et gult bunnfall. Reaksjonsblandingen avkjøles, eter (750 ml) tilsettes, og den resulterende blanding oppvarmes derefter under tilbakeløp og omrøres i 3 timer. Blandingen avkjøles derefter til 0°C og nøytraliseres ved tilsetning av IN saltsyre (400 ml). Eterlaget fraskilles, og den vandige fase ekstraheres med eter (2 x 150 ml). Eterekstraktene samles, vaskes suksessivt med mettet natrium-bikarbonatoppløsning (2 x 100 ml) og saltoppløsning (1 x 150 ml) og tørres derefter (MgS04). Konsentrering av den tørrede ekstrakt gir en oransje skum (10,8 g). Ytterligere 2,3 g oppnås ved surgjøring av natriumbikarbonat-vaskeoppløsningene med konsentrert saltsyre fulgt av ekstraksjon av den sure oppløsningen med eter (2 x 100 ml). Konsentrering av de samlede eter-ekstrakter efter tørring gir 2,3 g av produktet (totalt 13,1 g). Produktet anvendes som det er.
<1>H NMR (60 MHz) (CDC13) ppm (6): 12,27 (bs, 1H, ArOH),
8,8-11,9 (m, 1H, variabel, =C0H), 8,73 (s, 1H, N-CHO), 7,41
(s, 1H, =CH), 6,32 (s, 2H, aromatisk), 5,52 (q, 1H, -CH-N), 4,18-4,77 (m, 1H, -0-CH) , 0,6-2,08 (m, 17H, CH3-C-C5Hi:l og CH3-C-N).
Tilsvarende omdannes dl-5-hydroksy-2-metyl-7-(5-fenyl-2-pentyloksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin til dl-1-formyl-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2-metyl-7-(5-feny1-2-pentyloksy) -4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin,
1H NMR: (60 MHz) (CDC13) ppm (6): 12,22 (bs, 1H, ArOH),
8,8-11,6 (variabel, 1H, =C0H), 8,64 (s, 1H, -CHO), 7,21
(bs, skulder ved 7,30, 6H, aromatisk og =CH), 6,23 og 6,17
(to 1H dubletter, J = 2Hz, meta), 5,42 (bq, 1H, N-CH),
4,18-4,70 (m, 1H, -OCH), 2,4-3,0 (m, 2H, Ar-CH2), 1,53-2,0
(m, 4H, -(CH2)2~), 1,29 (overlappende dubletter, 6H, CH3"C-N
og CH3-C-0), dl-5-hydroksy-7-(2-heptyloksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin omdannes til dl-l-formyl-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-7-(2-heptyloksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin i form av en olje,
<1>H NMR (60 MHz) (CDCl-j) ppm(6): 12,1 (bs, 1H, fenolisk) , 8,8
(s, 1H, -N-CHO), 8,1 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 6,1 (s, 2H, aromatisk), 4,5 (bs, 2H, -CH2~), 4,2-4,8 (m, -0-CH2~), 2,0-0,7 (gjenværende protoner), dl-5-hydroksy-7-(5-penty1-2-pentyloksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin omdannes til dl-l-formyl-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-7-(5-fenyl-2-pentyloksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin,
<1>H NMR (60 MHz) (CDC13) ppm (6): 12,4 (bs, 1H, fenolisk), 8,5
(s, 1H, CHO), 7,2 (m, 6H, aromatisk og =CH-), 6,2 (m, 2H, aromatisk), 4,5 (s, 2H, -CH2~), 4,4 (m, 1H, -CH-CH3), 2,6
(bt, 2H, -CH2~), 1,7 (m, 5H, gjenværende protoner), 1,3 (d, 3H,
-CH-CH3, J = 6Hz),
og dl-5-hydroksy-2-metyl-7-(4-fenylbutyloksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin omdannes til dl-l-formyl-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2-metyl-7-(4-fenylbutyloksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin, sm.p. 132-135°C (fra heksan). Omkrystallisasjon fra varm metanol gir en analytisk prøve, sm.p. 131-132°C.
Analyse:
Beregnet for<C>22<H>23°5<N:>C 69'27'H 6'08'N 3,67%
Funnet: C 69,25, H 5,88, N 3,88%.
m/e - 381 (m<+>)
<:>H NMR (60MHz) (CDC13) ppm (6): 12,4-13,6 (m, H, =</0H>),
12,26 (s, 1H, 5-OH), 8,62 (s, 1H, -C(=0)-H), ca. 7,18-7,48
(m, 1H, =^<H>), 7,27 (s, 5H, CgH5), 6,26 (bs, 2H, meta H),
5,46 (q, 1H, CH-N), 3,82-4,23 (m, 3H, -CH2~0), 2,49-2,80
(m, 3H, ArCH2) , 1,67-2,02 (m, 4H, -[CH^-), 1,27 (d, 3H, CH3) .
Fremstilling V
dl- l- formyl- 5- hydroksy- 2- metyl- 7-( 5- fenyl- 2- pentyloksy)-4-okso-3-( 3- oksobutyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Tilen oppløsning av dl-l-formyl-3-hydroksymetylen-5-hydroksy-2-metyl-7-(5-feny1-2-pentyloksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (229 g, ca. 0,58 mol) i metanol (880 ml)
under en nitrogenatmosføre settes trietylamin (27,2 ml) under
omrøring. Metylvinylketon (97,0 ml) tilsettes derefter, og blandingen omrøres natten over ved romtemperatur.
Omsetningen er nu fullført, og man har fått en
blanding av tittelforbindelsen og dl-1,3-diformyl-5-hydroksy-2-metyl-7-(5-fenyl-2-pentyloksy)-4-okso-3-(3-oksobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin. Følgende trinn er nødvendig for å omdanne diformyl-forbindelsen til den ønskede tittelforbindelse.
Reaksjonsblandingen fortynnes med eter (6 liter) og vaskes derefter suksessivt med 10% vandig natriumkarbonat (4 x 1700 ml), saltoppløsning (1 x 2 liter) og tørres derefter (MgS04). Konsentrering av oppløsningen gir 2 38 g av en rødbrun olje.
Oljen oppløses i metanol (1920 ml), og oppløsningen avkjøles til 0°C. Kaliumkarbonat (21,2 kg) tilsettes, blandingen omrøres i 3 timer ved 0°C og behandles derefter med eddiksyre (18,7 g). Metanolen fjernes under redusert trykk, og den resulterende
olje omrøres med vann (2 liter) og etylacetat (2 liter) i 10 minutter. Den vandige fase fraskilles og ekstraheres med etylacetat (1x2 liter), og de samlede etylacetat-oppløsninger vaskes med vann (2x2 liter) , saltoppløsning (1x2 liter) og tørres (MgSO^). Konsentrering under redusert trykk og kromatografi av konsentratet på silikagel (1,8 kg) gir 159 g av tittelforbindelsen.
m/e - 437 (m+) .
"•"H NMR (60 MHz) (CDC13) ppm (6): 12,7 (s, 1H, OH) , 8,78 (bs,
1H, -CHO), 7,22 (s, 5H, aromatisk), 6,22 (bs, 2H, meta H),
2,12, 2,07 (s, 3H, -CH3-C0-), 1,31 (d, 3H, -CH.j-C-0-) og 1,57-5,23 (m, 13H, gjenværende protoner).
Tilsvarende behandling av 35 g (0,09 mol) dl-l-formy1-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2-metyl-7-(4-fenyl-butyloksy)-4-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin gir 22,7 g (60%) dl-l-formyl-5-hydroksy-2-metyl-7-(4-fenylbutyloksy)-5-okso-3-(3-oksobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin, sm.p. 101-103°C. Analytisk prøve oppnås ved omkrystallisasjon fra metanol, sm.p. 104-105°C
Analyse:
Beregnet for<C>25<H>29<0>5<N:>C 70,90, H 6,90, N 3,31%
Funnet: C 70,77, H 6,81, N 3,46%.
XH NMR (60MHz) (CDC13) ppm (6): 12,88 (s, 1H, -OH), 9,08
(bs, 1H, -CHO), 7,29 (s, 5H, CgH5), 6,25 (bs, 2H, meta H) , 4,88-5,43 (m, 1H, -CHN), 3,86-4,21 (m, 2H, -CH2-0-), ca. 2,49-3,02
[m, 7H, ArCH2, - (CH2) -c (=0)-, -CH-C(=0)], 2,18 [s, 3H, CH3-C(=0)], 1,68-2,03 [m, 4H, -(CH^-], 1,13 (d, 3H, CH3>.
m/e - 423 (m+) ,
og dl-l-formyl-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-7-(5-fenyl-2-pentyloksy)-2-propyl-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin gir dl-l-formyl-5-hydroksy-7-(5-feny1-2-pentyloksy)-4-okso-3-(3-okso-butyl) -1, 2 , 3 , 4-tetrahydrokinolin som anvendes som det er.
Fremstilling W
dl- l- formyl- 5- hydroksy- 2- metyl- 7-( 2- heptyloksy)- 4- okso- 3-( 3- okos-butyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin og dl- 1, 3- diformyl- 5- hydroksy-2- metyl- 7-( 2- heptyloksy)- 4- okso- 3-( 3- oksobutyl)- 1, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
Til en oppløsning av dl-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2-metyl-7-(2-heptyloksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (13,1 g, 37,7 mmol) i metanol (56 ml) og metylvinylketon (5,52 mg,
68 mmol) settes trietylamin (1,3 ml, 9,3 mmol). Blandingen om-røres i 18 timer under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur og fortynnes derefter med eter (5 50 ml). Oppløsningen vaskes med 10% vandig natriumbikarbonatoppløsning (4 x 60 ml), fulgt av saltoppløsning (1 x 100 ml) og tørres (MgSO^). Fjernelse av eteren ved avdampning gir en mørk olje (16 g). Oljen opp-løses i et minimalt volum benzen, og oppløsningen tilføres på
en kolonne av silikagel (500 g). Kolonnen elueres derefter med et volum benzen likt volumet av kolonnen. Elueringsmidlet endres derefter til 15% eter-benzen, og 100 ml fraksjoner oppsamles når det første farvebåndet begynner å elueres av fra kolonnen. Fraksjonene 5-13 samles og konsentreres under redusert trykk for å gi dl-1,3-diformyl-5-hydroksy-2-mety1-7-(2-heptyloksy)-4-okso-3-(3-oksobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin som en gul olje (8,7 g).
Kolonnen elueres videre med 15% eter-benzen. Fraksjonene 19-37 samles og konsentreres under redusert trykk for å gi dl-l-formyl-5-hydroksy-2-metyl-7-(2-heptyloksy)-3-(3-oksobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin som en olje (4,6 g). Ytterligere monoformyl-forbindelse oppnås på følgende måte: 1 g av diformyl-forbindeIsen omrøres med 200 mg kaliumkarbonat i metanol (25 ml) i 2 timer ved 0°C. Oppløsnings-midlet avdampes derefter i vakuum, og residuet suspenderes i eter og filtreres. Filtratet konsentreres, og residuet fordeles
mellom eter og vann. Det organiske lag fraskilles, og den vandige fase surgjøres med 10% saltsyre og ekstraheres med eter. De samlede eter-ekstrakter vaskes suksessivt med mettet natriumbikarbonat og saltoppløsning, tørres derefter (MgS04), filtreres og konsentreres for å gi ytterligere monoformyl-forbindelse.
Monoformyl-derivatet har følgende NMR-spektrum:
<1>H NMR (60MHz) (CDC13) ppm (6): 12,73 (s, 1H, ArOH), 8,87
(s, 1H, N-CHO), 6,12 (s, 2H aromatisk), 4,78-5,50 (m, 1H, N-CH), 4,11-4,72 (m, 1H, -0-CH), 2,21 (s, 3H, CH3-C(=0)-), 0,63-3,12 (m, 22H, gjenværende hydrogen-atomer).
Tilsvarende fremstilles følgende forbindelser fra de passende reaktanter: dl-l-formyl-5-hydroksy-7-(2-heptyloksy)-4-okso-3-(3-oksobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin som en olje,
<1>H NMR(60 MHz) (CDC13) ppm (6): 12,8 (s, 1H, fenolisk), 8,7
(s, 1H, N-CHO), 6,1 (s, 2H, aromatisk), 4,1-4,6 (m, 1H, -0-CH), 4.1 (d, 2H, J=5Hz, -CH2-), 2,3-3,0 [m, 3H, CH2og CH-C(=0)], 2.2 [s, 3H, -C(=0)-CH3], 2,3-0,7 (gjenværende protoner),
dl-l-formyl-5-hydroksy-2-metyl-7-(5-feny1-2-pentyloksy)-4-okso-3-(3-oksobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin,
<1>H NMR (60 MHz) (CDC13> ppm (6): 12,68 (s, 1H, -OH), 8,82
(b, s, 1H, -C(O)H), 7,20 (b, s, 5H, C,HC), 6,18 (b s, 2H,
D O
aromatisk), 4,78-5,34 (m, 1H, -N-CH), 4,18-4,68 (m, 1H, -0-CH), 2,17 (s, 3H, -C(0)CH3), 1,30 (d, 3H, -0-C-CH3), 1,12 (d, 3H, -N-C-CH3), 1,4-3,1 (m, 11H, gjenværende H).
dl-l-formyl-5-hydroksy-7-(5-fenyl-2-pentyloksy)-4-okso-3-(3-oksobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin.
m/e - 423 (m+) .
Som biprodukt får man i hver av disse fremstillingene også det tilsvarende 1,3-diformyl-derivat.
Fremstilling X
Ved fremgangsmåtene ifølge Fremstillingene U og W omdannes 5-hydroksy-2-R4-7-(Z-W)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolinene fra Fremstillingene 0, Q og T til forbindelsene med den nedenfor angitte formel hvor R4, R,., Z og W er som angitt under Fremstillingene 0, Q og T. Når Rfi i tetrahydro kinolin-reaktantene er hydrogen, omdannes den til formyl (CHO).
Fremstilling Y
dl- 5, 6, 6a, 7- tetrahydro- l- hydroksy- 6- j3- metyl- 3- ( 5- feny 1- 2-pentyloksy) benzo[ c] kinolin- 9( 8H)- on
En oppløsning av dl-1-formy1-5-hydroksy-2-mety1-7-(5-feny1-2-pentyloksy)-4-okso-3-(3-oksobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (174 g, 0,398 mol) i metanolisk 2N KOH (5,9 liter) og metanol (5,9 liter) omrøres og oppvarmes ved tilbakeløps-temperatur natten over under en nitrogenatmosfære. Til den avkjølte oppløsning settes dråpevis eddiksyre (708 g) under omrøring i løpet av 15 minutter. Den resulterende oppløsning konsentreres ved rotasjonsinndampning (i vakuum, vann-aspirator) til et halvfast stoff som filtreres og vaskes først med vann for å fjerne kaliumacetat og derefter med etylacetat inntil all sort tjære er fjernet. Utbytte = 68 g (44%) gult, fast stoff, sm.p. 188-190°C. Omkrystallisasjon fra varm etylacetat gir det rene produkt, sm.p. 194-195°C.
m/e - 391 (m<+>)
Analyse:
Beregnet for<C>25<H>29<0>3<N:>C 76,09, H 7,47, N 3,58%
Funnet: C 76,43, H 7,48, N 3,58%.
AH NMR (60 MHz) 6 (100 mg oppløst i 0,3 ml CD30D og
0,3 ml CD3S(0)CD3) (ppm): 7,21 (s, 5H, aromatisk), 5,80
(s, 2H, meta H), 1,20 (d, 6H, CH3~CH0 og CH3-CH-N).
Fra moderluten oppnås en liten mengde av det tilsvarende aksiale metylderivat ved inndampning. Dette renses ved kolonne-kromatograf i på silikagel under anvendelse av benzen/eter (1:1) som elueringsmiddel. Inndampning av eluatet og omkrystallisering av residuet fra eter/heksan (1:1) gir analytisk rent materiale, sm.p. 225-228°C.
R^-verdien ved tynnskiktkromatografi på silikagel
under anvendelse av 2,5% metanol i eter som elueringsmiddel og synliggjøring med ."fast blue" er 0,34. 6/3-metyl-derivatet viser Rf = 0,41.
m/e - 391 (m<+>)
H NMR (60 MHz)6(100mg oppløst i 0,3 ml CD30C og 0,3 ml CD3S(0)CH3) (ppm): 7,19 (s, 5H, aromatisk), 5,75 (s, 2H,
meta H), 1,21 (d, 3H, CH3-CH0-) og 0,95 (d, 3H, CH3-CH-N).
Tilsvarende behandling av 22 g dl-l-formy1-5-hydroksy-2-mety1-7-(4-fenylbutyloksy)-4-okso-3-(3-oksobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin gir 17,1 g (87%) dl-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksy-6-/3-metyl-3- (4-fenylbutyloksy) benzo [c] kinolin-9(8H)-on, sm.p. 222-224°C. Analytisk prøve oppnås ved omkrystallisering fra metanol, sm.p. 224-225°C.
Analyse:
Beregnet for C24H27<0>3<N:>C 76,36, H 7,21, N 3,71%
Funnet: C 7 6,03, H 7,08, N 3,68%.
"""H NMR (60 MHz) [1:1 blanding av (CD^SO og CD30D] : 1,2 4
(d, 3H, 6-0-CH3).
m/e - 377 (m<+>)
Inndampning av moderluten gir 2,8 g (sm.p. 185-195°C) produkt som ved NMR blir vist å være en blanding av 6-3-metyl-derivatet (ca. 40%) og dl-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksy-6-a-metyl-3-(4-fenyl-butyloksy)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on.
<1>H NMR (60 MHz) [1:1 blanding av (CD^SO og CD30D] : 1,24
(d, 1,2H, 6-/3-CH3) og 0,95 (d, 1,8H, 6-a-CH3) .
Fremstilling Z
dl- 5, 6, 6a, 7- tetrahydro- l- hydroksy- 6- 0- metyl- 3( 2- heptyloksy) - benzo[ c] kinolin- 9( 8H)- on
En oppløsning av dl-l-formyl-5-hydroksy-2-metyl-7-(2-heptyloksy)-4-okso-3-(3-oksobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (4,5 g, 11,5 mmol) i metanol (150 ml) behandles med 2N metanolisk kaliumhydroksydoppløsning (150 ml). Blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur og oppvarmes derefter ved tilbakeløpstemperatur under en nitrogenatmosfære i 20 timer. Den mørkerøde blandingen får avkjøles til romtemperatur, nøytraliseres med eddiksyre og konsentreres under trykk til ca. 100 ml. Konsentratet fortynnes med vann (400 ml), og det brunrøde faste stoff fraskilles ved filtrering, vaskes med vann og tørres (6 g). Det utgnies først i eter og derefter i metanol, filtreres og tørres (1,96 g), sm.p. 223-229°C. Omkrystallisering fra varm metanol gir krystaller som
smelter ved 235-237°C.
Analyse:
Beregnet for<C>21<H>29<0>3<N:>C 73,43, H 8,51, N 4,08%
Funnet: C 73,22, H 8,30, N 4,11%.
Ytterligere materiale oppsamles ved inndampning av alle moderlutene og kloroformekstraksjon av den vandige oppløsningen fra hvilken det brunrøde råprodukt ble oppnådd, og påfølgende inndampning av ekstrakten. De samlede residuer renses ved silikagel-kromatografi under anvendelse av eter som elueringsmiddel.
Tilsvarende fremstilles de følgende forbindelser fra
de passende reaktanter:
Fremstilling AA
Forbindelsene fraFremstilling X omsettes i henhold til fremgangsmåten angitt iFremstilling Z for å gi forbindelser med den nedenstående formel hvor R^, R,-, Rg, Z og W er som angitt i Fremstilling X.
Fremstilling BB
dl- 5, 6, 6a, 7, 10, 10a- heksahydro- l- hydroksy- 6- 0- metyl- 3-( 2- heptyloksy) benzo[ c] kinolin- 9( 8H)- on
En suspensjon av dl-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksy-6-0-mety1-3-(2-heptyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on (1,0 g,
2,91 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) settes dråpevis via en tilsetningstrakt til en raskt omrørt oppløsning av litium
(0,1 g) i flytende ammoniakk (75 ml, destillert gjennom kaliumhydroksyd-pellets). Tilsetningstrakten renses med tetrahydrofuran (10 ml). Blandingen omrøres i 10 minutter, og derefter tilsettes fast ammoniumklorid for å få den blå farven til å forsvinne. Overskudd av ammoniakk får avdampe, og residuet opptas i vann (100 ml) og etylacetat (50 ml). Etylacetat-laget fraskilles, og den vandige fasen ekstraheres med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede ekstrakter vaskes med salt-oppløsning, tørres (MgSO^) og konsentreres under redusert trykk til et brunt, halvfast produkt (1,35 g). Utgnidning av det halvfaste stoff i pentan/eter (1:1) gir et lysebrunt, fast stoff (0,884 g), sm.p. 130-138°C.
Fremgangsmåten ovenfor gjentas, bortsett fra at det anvendes 1,84 g (5,36 mmol) av benzo[c]kinolin-9-on-reaksjonskomponenten, 0,184 g litium, 140 ml flytende ammoniakk og 45 ml tetrahydrofuran. Residuet (2,1 g) som er tilbake efter avdampning av ammoniakken, oppløses i benzen og tilføres til en kromatografikolonne (3,8 g x 61 cm) inneholdende silikagel (250 g). Kolonnen elueres med et volum avgasset benzen likt volumet av kolonnen, og derefter med 1700 ml avgasset benzen-eter (9:1). Fortsatt eluering (1100 ml) gir et skinnende rødt eluat som konsentreres til et lys purpurfarvet fast stoff (580 mg) under redusert trykk og som utgnidd i benzen-eter (1:1) gir 370 mg fast stoff, sm.p. 154-156°C. Dette lagres mørkt under nitrogen. De isolerte faste stoffer er blandinger av cis- og trans-formene av tittelforbindelsen.
m/e - 345 (m<+>)
<1>H NMR (100 MHz) (CDC13> ppm (6): 6,85 og 7,49 (1H, bred variabel, 0H), 5,67, 5,71, 5,85, 5,93 (d, J = 2Hz, 2H totalt, aromatiske hydrogener for cis/trans-blanding), 0,90 (t, 3H, endestilt CH^), 1,12-4,43 (m, gjenværende H) .
Fremstilling CC
Ved å følge fremgangsmåten ifølge Fremstilling BB omdannes forbindelsene fra Fremstilling Z og AA til produkter med formelen
hvor R4, R,., Rg og W er som angitt under Fremstillingene Z og AA. Både cis- og trans-formene fremstilles.
Fremstilling DD
Isomere 5 , 6 , 6a, 7 , 10, 10a- heksahydro- l- acetoksy- 6-) 3- metyl- 3-( 2- heptyloksy) benzo[ c] kinolin- 9( 8H)- oner
Pyridin (2,2 ml) settes til en suspensjon av 5,6,6a,7,10,10a-heksahydro-l-hydroksy-6-ø-metyl-3-(2-heptyloksy)benzo[c]kinolin-
9(8H)-on (222 mg,0,642 mmol) i eddiksyreanhydrid (2,2 ml)
under en nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres i 1,5 timer ved romtemperatur og helles derefter på is (50 ml). Det gummiaktige stoff som utskilles ekstraheres med eter (3 x 50 ml), og de samlede ekstrakter vaskes først med vann (4 x 50 ml) og derefter med saltoppløsning (1 x 60 ml). Ekstrakten tørres (MgSO^) og inndampes under redusert trykk til en rød olje (250 mg) .
Oljen oppløses i minimalt med varm eter og tilsettes til en silikagel (45 g) kolonne, pakket og eluert med pentan-eter (3:1). Kolonnen elueres med pentan-eter (3:1, 200 ml). Eluering fortsettes, og fraksjoner (10 ml) oppsamles. Fraksjonene 22-32 samles og konsentreres til et skum (113,5 mg) som krystalliseres fra petroleter som hvite krystaller, sm.p. 112-114°C.
Fraksjonene 33-50 samles og konsentreres til et skum
(89,7 mg) som omkrystalliseres fra petroleter som hvite krystaller, sm.p. 78-82°C.
Produktene er de isomere mono-acetylerte forbindelsene.
Ved denne fremgangsmåte omdannes forbindelsene fra Fremstilling CC til sine isomere 1-acetoksy-derivater.
Således fremstilles forbindelsene med den nedenstående formel
hvor R^, R5, Rg, Z og W er som angitt i Fremstilling CC.
Ved å erstatte eddiksyreanhydridet med benzoesyreanhydrid, propionsyreanhydrid, smørsyreanhydrid eller valeriansyreanhydrid ved denne fremgangsmåten får man de tilsvarende isomere 1-benzoyloksy-, 1-propionyloksy-, 1-butyryloksy- og 1-valeryloksy-derivatene.
Fremstilling EE
dl- trans- 5 , 6 , 6a- <3, 7, 10, 10a- a- heksahydro- l- acetoksy- 5- acetyl-6- 0- metyl- 3-( 5- fenyl- 2- pentyloksy) benzo[ c] kinolin- 9( 8H)- on
3,49 g (0,008 mol) dl-trans-5,6,6a-0,7,10,10a-a-heksahydro-l-acetoksy-6-/3-metyl-3- (5-f eny 1-2-pentyloksy) benzo [c] kinolin-9(8H)-on oppløses i 20 ml (alkohol-fri) kloroform, oppløsningen avkjøles i et is-vann-bad og tilsettes derefter 14 ml pyridin (tørret over kaliumhydroksyd-pellets) fulgt av 0,95 ml (0,013 mol) acetylklorid oppløst i 5 ml kloroform. Den homogene oppløsningen omrøres derefter ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen helles på 50 ml is-vann og ekstraheres to ganger med
kloroform (2 5 ml hver gang). De samlede organiske lag vaskes med 2 5 ml mettet natriumbikarbonat, 2 5 ml vann, 2 5 ml salt-oppløsning, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Rensning oppnås ved kromatografi (200 g Brinkman silikagel, oppløsningsmiddel: cykloheksan 3, eter 1) som gir 2,20 g (83,8% utbytte) av tittelforbindelsen ovenfor.
Analyse:
Beregnet for<C>29<H>35<0>5<N:>C 72,90, H 7,39, N 2,80%
Funnet: C 72,69, H 7,48, N 2,49%.
IR (KBr): 2,90M (m), 3,38M (s), 3,48M (s), 5,62M (s), 5,78m (s), 6,00m (s) , 6,15m (s) , 6,30m (s).
m/e - 477 (m + )
<X>H NMR (60 MHz)6<*>™^ 7,20 (m, 5H, arom.) , 6,53 (d, 1H, C_2), 6,39 (d, 1H, C_4) , 4,7<*>1-4,08 (m, 2H, metiner) , 2,29 (s, 3H, acetat Me), 2,02 og 2,04 (2s, 3H, amid Me), 1,25 og 1,23 (2d,
3H, C_gMe), 1,12 (d, 3H, sidekjede Me), 3,20-1,36 (variable gjenværende protoner).
Tilsvarende omdannes dl-cis-5,6,6a-0,7,10,lOa-Ø-heksahydro-l-acetoksy-6-0-metyl-3-(5-feny1-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on til dl-cis-5,6,6a-/3,7,10,10a-0-heksahydro-l-acetoksy-5-acetyl-6-0-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on.
Sm..p. 125-128°C, utbytte 82%.
Analyse:
Beregnet for<C>2<gH>35<0>5<N:>C 72,90, H 7,39, N 2,80%
Funnet: C 72,80, H 7,35, N 2,70%.
1H NMR (60MHz) 6™^ 7,22 (m, 5H, arom.) , 6,55 (2d, 2H,
C2og C4), 5,02-4,62 Im, 1H, C_6metin), 4,52-4,12 (m, 1H, sidekjede-metin), 2,28 (s, 3H, acetat-Me), 2,11 og 2,13 (3H, amid-Me), 1,26 og 1,28 (3H, C_gMe), 1,22 (d, 3H, sidekjede-Me), 3,42-1,65 (variable gjenværende protoner).
IR (KBr): 2,95p (w), 3,43p (s), 5,65M (s), 5,81n (s), 6,02n (s), 6,16n (s), 6,32m (s), 6,70m (s).
m/e - 477 (m<+>)
Fremstilling FF
dl- 5, 6, 6a- j3, 7 , 10, 10a- a- heksahydro- l- acetoksy- 6-/ 3- metyl- 3-( 2- heptyloksy) benzo[ c] kinolin- 9( 8H)- on
Fremgangsmåten beskrevet i Fremstilling BB gjentas, bortsett fra at den anvendes dobbelte mengder av reaksjons-komponentene. Produktet (2,22 g) acetyleres derefter direkte i henhold til fremgangsmåten i Fremstilling DD for å gi 2,35 g acetylert produkt. Produktet utgnis i pentan-eter (3:1) til et lysebrunt, fast stoff (905 mg) som når det omkrystalliseres fra etanol gir 404 mg lysebrune krystaller, sm.p. 112-113,5°C.
Moderlutene som hvert av de faste stoffene ovenfor er utskilt fra, samles og konsentreres. Residuet oppløses i en minimal mengde benzen-eter-metylenklorid (1:1:1) og settes til en silikagelkolonne (275 g) (pakket og eluert med petroleter-eter (3:1)). Kolonnen elueres først med 2 liter petroleter-eter (3:1), fulgt av 1,5 liter petroleter-eter (2:1) og 2 liter petroleter-eter (1:1). Fraksjonene 2-11 (50 ml hver) av eluatet fra 1:1 oppløsningsmiddelsystemet oppsamles og konsentreres under redusert trykk til et skum (496 mg). Krystallisasjon fra petroleter gir hvite krystaller, sm.p. 100-113°C (410 mg). Omkrystallisering fra etanol-vann (1:1) gir dl-trans-5,6,6a-0,7,10,10a-a-heksahydro-l-acetoksy-6-0-metyl-3-(2-heptyloksy)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on som smelter ved 111-112°C.
m/e - 387 (m + )
Analyse:
Beregnet for C23H33°4N: C 71,29, H 8,58, N .3,61%
Funnet: C 70,95, H 8,64, N 3,58%.
Fraksjonene 12-18 og 19-27 (50 ml hver) oppsamles og konsentreres for å gi henholdsvis 273 mg og 208 mg acetylert produkt. Krystallisasjon av residuet fra fraksjonene 19-27
fra petroleter gir hvite krystaller (119 mg), sm.p. 84-88°c.
Omkrystallisasjon fra etylacetat-heksan (1:10) gir dl-cis-5,6, 6a-3,7 ,10,10a-/3-heksahydro-l-acetoksy-3- (2-heptyloksy) - 6-3-metyl-benzo[c]kinolin-9(8H)-on, sm.p. 84-86°C.
Analyse:
Beregnet for C23<H>33<0>4<N:>C 71,29, H 8,58, N 3,61%
Funnet: C 71,05, H 8,48, N 3,5 6%.
Tilsvarende fremstilles følgende forbindelser fra
de passende reaktanter: dl-trans-5,6,6a-3-7,10,10a-a-heksahydro-l-acetoksy-6-S-mety1-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on,
sm.p. 80-82°C
m/e - 435 (m<+>)
Analyse:
Beregnet for C27H33<0>4<N:>C 74,45, H 7,64, N 3,22%
Funnet: C 74,43, H 7,73, N 3,28%
dl-cis-5 , 6 , 6a-3,7 ,10,10a-j3-heksahydro-l-acetoksy-6-0-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on,
sm.p. 172-176°C som hydrokloridsaltet fra aceton-eter (1:1). Analyse:
Beregnet for C27<H>33<0>4<N->HC1:C 68,71, H 7,26, N 2,97% Funnet: C 68,86, H 7,16, N 2,97%. dl-trans-5,6,6a-3,7,10,10a-a-heksahydro-l-acetoksy-3-(5-fenyl-2-pentyloksy) -6-3-propylbenzo [c] kinolin-9 (8H) -on,
sm.p. 79-80°C.
m/e - 463 (m<+>),
dl-cis-5,6,6a-3,7,10,10a-ø-heksahydro-l-acetoksy-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)-6-3-propylbenzo[c]kinolin-9(8H)-on,
sm.p. 144-146°C, som HCl-saltet.
m/e 463 (m<+>),
d-cis-5,6,6a,0,7,10,10a-3-heksahydro-l-acetoksy-3-(5-feny1-2-pentyloksy)-6-3-metylbenzo[c]kinolin-9(8H)-on, sm.p. 90-94°C (dek.) som hydroklorid-saltet.
[a]^<5>^+ 22,8° (c = 0,31, CH30H)
m/e - 435 (m )
Analyse:
Beregnet for C27<H>33<0>4<N->HC1:C 68,71, H 7,26, N 2,97% Funnet: C 69,24, H 7,30, N 3,01%. d-trans-5,6,6a-ø,7,10,10a-ø-heksahydro-l-acetoksy-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)-6-j3-metylbenzo [c] kinolin-9 (8H)-on, sm.p. 90-95°C (dek.) som hydroklorid-saltet.
[a]^<5>= +78,46° (c =0,13, CH30H).
m/e - 435 (m<+>)
Analyse:
Beregnet for<C>27H33<0>4<N->HCl: C 68,71, H 7,26, N 2,97%
Funnet: C 70,20, H 7,23, N 3,07%
1- cis-5 , 6 , 6a-/3 ,7 ,10,10a-/3-heksahydro-l-acetoksy-3- (5-feny1-2- pentyloksy)-6-0-metylbenzo[c]kinolin-9(8H)-on, sm.p. 90-92°C som hydrokloridet.
[a]D = -20,5° (c = 0,o9, CH30H).
m/e - 435 (m<+>).
Analyse:
Beregnet for ^27^33^4^"HCl: C 68,71, H 7,26, N 2,97%
Funnet: C 68,92, H 7,23, N 3,09%
1- trans-5 , 6, 6a-j3,7 ,10,10a-0-heksahydro-l-acetoksy-3- (5-f enyl-2- pentyloksy)-6-0-metylbenzo[c]kinolin-9(8H)-on, sm.p. 92-96°C som hydrokloridet.
[a]^<5>= -79,0° (c = 0,10, CH30H).
m/e - 435 (m<+>)
Analyse:
Beregnet for C2?H33<0>4<N>•HCl:C 68,71, H 7,26, N 2,97%
Funnet: C 68,67, H 7,23, N 3,02%.
Fremstilling GG
dl- 5, 6, 6a- g, 7, 10, 10a- heksahydro- l- acetoksy- 3-( 2- heptyloksy)-benzo[ c] kinolin- 9( 8H)- on
En oppløsning av dl-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksy-3-(2-heptyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on (9,0 g) i tetrahydrofuran (100 ml) settes dråpevis til en raskt omrørt oppløsning av litium (0,1 g) i flytende ammoniakk (750 ml). Ytterligere 0,1 g litium tilsettes porsjonsvis i løpet av tilsetningen for å opprettholde en blå farve. Blandingen omrøres i 10 minutter,
og den blå farven blir derefter fjernet ved tilsetning av et overskudd av ammoniumklorid. Overskuddet av ammoniakk får avdampes, og residuet tas opp i en blanding av vann og etylacetat. Det organiske lag fraskilles, og den vandige fasen ekstraheres ytterligere to ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter
vaskes med vann, saltoppløsning, tørres (MgS04) og inndampes for å gi 8,45 g råprodukt som et brunt, fast stoff.
Råproduktet (8,0 g) suspenderes i metylenklorid (48 ml) ved 0°C og behandles med N,N-dimetyl-4-aminopyridin (3,24 g)
og trietylamin (3,72 ml). Eddiksyreanhydrid (2,52 ml) tilsettes derefter til blanding som så omrøres i 30 minutter ved 0°C. Den fortynnes med metylenklorid (300 ml), og metylenklorid-lages fraskilles, vaskes med vann (3 x 150 ml), mettet natriumbikarbonat (1 x 100 ml), saltoppløsning (1 x 100 ml) og tørres (MgS04). Avdampning av metylenkloridet gir 13,7 g av en mørk olje som kromatograferes på en silikagel (450 g) kolonne. Kolonnen elueres efter hverandre med eter-heksan (1:1), eter-heksan (2:1) og eter. Fraksjoner på 18 ml hver oppsamles. Fraksjonene 176-224 samles og konsentreres til en olje som krystalliseres fra heksan for å gi 3,2 4 g (32%) utbytte av trans-isomeren av tittel-forbindelsen som lysegule krystaller, sm.p. 65,5-68°C.
m/e - 373 (m + )
IR (KBr): 5,82 (keton C=0), 5,75 (ester C=0), 2,95 (NH) n.
Fraksjonene 2 46-2 90 samles og konsentreres for å gi
0,55 g (5%) av den rå cis-isomer av tittelforbindelsen som en olje. Denne renses ytterligere ved kolonnekromatografi som beskrevet ovenfor for å gi den rene cis-isomer som en olje.
m/e - 373 (m<+>)
IR (CHC13): (keton C=0), 5,67 (ester C=0), 2,92 (NH) n-
Analyse:
Beregnet for C22H31°4<N:>C 7o'75'H 8'37'N 3/75%
Funnet: C 70,90, H 8,54, N 3,79%
Fraksjonene 225-2 45 samles og inndampes for å gi 2,69 g (2 6%) av en blanding av cis- og trans-isomerene som separeres ved metoden beskrevet ovenfor.
De følgende forbindelser fremstilles på samme måte fra dl-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksy-3-(5-feny1-2-pentyloksy)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on:
Fremstilling HH
dl- 5 , 6, 6a, 7- tetrahydro- l- acetoksy- 6-/ 3- metyl- 3- ( 5- fenyl-2- pentyloksy) benzo[ c] kinolin- 9( 8H)- on
Til en omrørt oppløsning av dl-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksy-6-/3-metyl-3- (5-f enyl-2-pentyloksy) benzo [c] kinolin-9(8H)-on (4,5 g, 0,0115 mol) i pyridin (45 ml) ved romtemperatur settes eddiksyreanhydrid (45 ml). Den resulterende oppløsning omrøres i 3,5 timer og helles derefter på is-vann
(250 ml), og blandingen ekstraheres med diisopropyleter (2 x 250 ml) . De. samlede ekstrakter vaskes med vann (3 x 200 ml) , tørres (MgSO^) og inndampes under redusert trykk til en gulbrun olje som stivner ved gnidning mot veggen i kolben som inneholder den. Utgnidning av det faste stoff med n-heptan gir 2,0 g av 1-acetoksy-derivatet (40% utbytte). Det renses ved omkrystallisering fra varm kloroform-n-heksan (1:4) for å gi den rene ester, sm.p. 136-140°C.
m/e - 433 (m<+>).
<1>H NMR (60 MHz) (CDC13) ppm (6): 7,21 (bs, 5H, aromatisk), 6,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H, C=C-H), 5,97 (d, J=3 Hz, 1H, meta H), 5,86
(d, J = 3Hz, 1H, meta H), 2,27 [s, 3H, CH3-C(=0)], 1,21 (d, J = 7Hz, 6H, CH3-C-N, CH3-C-0), 1,49-4,51 (m, 14H, gjenværende protoner).
De følgende tetrahydro-l-acetoksy-3-(ZW-substituerte)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on-derivater fremstilles på samme måte fra passende reaktanter i henhold til fremgangsmåten ovenfor.
Fremstilling II
dl- trans- 5 , 6, 6a- <3, 7 , 10, 10a- a- heksahydro- l- acetoksy- 3- ( 2- heptyloksy) - 5- benzoyl- 6-/ 3- metylbenzo [ c] kinolin- 9 ( 8H) - on
Til en omrørt oppløsning av produktet fra Fremstilling FF, dl-trans-5,6,6a-0,7,10,10a-a-heksahydro-l-acetoksy-6-0-metyl-3-(2-heptyloksy-benzo[c]kinolin-9(8H)-on (812 mg) i 2,5 ml pyridin settes 421 mg benzoylklorid i 5 ml kloroforom. Efter 2 timer helles reaksjonsblandingen på is og ekstraheres to ganger med eter. De samlede eterekstrakter vaskes med vann, natriumbikarbonat, tørres (MgS04) og filtreres for å gi, efter konsentrering og krystallisering fra eter/petroleter, dl-trans-5,6, 6a-/3, 7 ,10,10a-a-heksahydro-l-acetoksy-3- (2-heptyloksy) -5-benzoyl-6-0-metylbenzo[c]kinolin-9(8H)-on, sm.p. 108-110°C.
m/e - 491 (m<+>).
Gjentagelse av denne fremgangsmåten, men anvendelse av en ekvivalent mengde acetylklorid istedenfor benzoylklorid og det passende benzo[c]kinolin gir følgende forbindelse: dl-trans-5,6,6a-0,7,10,10a-a-heksahydro-l-acetoksy-3-(2-heptyloksy) -5-acetyl-6-0-metylbenzo[c]kinolin-9(8H)-on.
m/e - 433 (m<+>).
På samme måte omdannes de resterende forbindelser fra Fremstilling FF og de fra Fremstillingene DD og HH sine tilsvarende benzoyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, valeryl-, 2-fenylacetyl- og 4-fenylbutyryl-derivater ved omsetning med det passende acylklorid. Forbindelsene er tetrahydro- eller heksahydro-benzo [c]kinoliner med formelen:
hvor den stiplede linjen betyr en binding eller ingen binding, R4, R,., Z, W og R^ er som angitt i Fremstillingene DD, FF og HH ogRg er benzoyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 2-fenylacetyl eller 4-fenylvaleryl.
Claims (1)
- Ny forbindelse, karakterisert ved formelenhvor (R^ ) <1> er hydrogen, benzyl, benzoyl eller alkanoyl med fra 1 til 5 karbonatomer; R^ er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; Rg er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; og Z er -(alk,) -0-(alk„) - hvor hver av (alk,) og (alk„) er lm zn 1 z alkylen med fra 1 til 9 karbonatomer, med det forbehold at summen av karbonatomer i (alk^ ) pluss { alk^) ikke er over 9; og hver av m og n er 0 eller 1.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/173,207 US4309545A (en) | 1980-07-28 | 1980-07-28 | Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO854454L true NO854454L (no) | 1985-01-29 |
Family
ID=22630983
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO812557A NO812557L (no) | 1980-07-28 | 1981-07-27 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-amino-1-hydroksyoktahydrobenzo(c)kinolinderivater |
NO854454A NO854454L (no) | 1980-07-28 | 1985-11-08 | 1-hydroksy-5,6,6a-beta,7-tertahydrobenzo(c)-kinolin-9(8h)-oksim-derivater. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO812557A NO812557L (no) | 1980-07-28 | 1981-07-27 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-amino-1-hydroksyoktahydrobenzo(c)kinolinderivater |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4309545A (no) |
EP (1) | EP0045171B1 (no) |
JP (1) | JPS57112372A (no) |
KR (1) | KR850000273B1 (no) |
AR (1) | AR230988A1 (no) |
AT (1) | ATE11775T1 (no) |
AU (1) | AU525944B2 (no) |
CA (1) | CA1178274A (no) |
CS (1) | CS228515B2 (no) |
DD (1) | DD202012A5 (no) |
DE (1) | DE3168891D1 (no) |
DK (1) | DK334581A (no) |
EG (1) | EG15535A (no) |
ES (1) | ES8301926A1 (no) |
FI (1) | FI812338L (no) |
GR (1) | GR75283B (no) |
GT (1) | GT198170557A (no) |
HU (1) | HU185133B (no) |
IE (1) | IE51426B1 (no) |
IL (1) | IL63423A0 (no) |
IN (1) | IN158867B (no) |
NO (2) | NO812557L (no) |
NZ (1) | NZ197856A (no) |
PH (1) | PH17281A (no) |
PL (1) | PL133928B1 (no) |
PT (1) | PT73440B (no) |
SU (1) | SU1217254A3 (no) |
YU (1) | YU185181A (no) |
ZA (1) | ZA815128B (no) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4920221A (en) * | 1982-03-16 | 1990-04-24 | Pfizer Inc. | Substituted decahydro-1H-pyrido[1,2-f]phenanthridines and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines |
US4473704A (en) * | 1982-03-16 | 1984-09-25 | Pfizer Inc. | Substituted dodecahydrotriphenylenes, decahydro-1H-cyclopenta[1]phenanthrenes, decahydro-1H-pyrido[1,2-f]phenanthridines and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines as CNS agents |
US4642373A (en) * | 1982-03-16 | 1987-02-10 | Pfizer Inc. | Substituted dodecahydrotripheylenes, and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines as CNS agents |
US5605906A (en) * | 1995-03-24 | 1997-02-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Cannabinoid receptor agonists |
CZ289340B6 (cs) * | 1996-01-31 | 2002-01-16 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Fenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
US6127378A (en) * | 1996-03-26 | 2000-10-03 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Phenanthridines substituted in the 6 position |
PT889886E (pt) * | 1996-03-26 | 2003-02-28 | Altana Pharma Ag | Novas fenantridinas substituidas na posicao 6 |
US5776482A (en) * | 1996-03-29 | 1998-07-07 | University Of Iowa Research Foundation | Tetrahydroquinoline analogues for use in glaucoma treatment |
AU9066498A (en) * | 1997-07-25 | 1999-02-16 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Substituted 6-alkylphenanthridines |
ATE228507T1 (de) * | 1997-07-25 | 2002-12-15 | Altana Pharma Ag | Substituierte 6-phenylphenanthridine |
CN1561990A (zh) | 1999-03-22 | 2005-01-12 | 免疫力药品有限公司 | 治疗免疫疾病 |
US6566560B2 (en) | 1999-03-22 | 2003-05-20 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Resorcinolic compounds |
US20060084021A1 (en) * | 2004-09-10 | 2006-04-20 | Kubicek Chris A | Wick holder |
US20020137802A1 (en) * | 2000-09-28 | 2002-09-26 | Travis Craig R. | Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation |
US6541510B2 (en) * | 2000-09-28 | 2003-04-01 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral methods and compounds |
CN1652766A (zh) * | 2002-03-18 | 2005-08-10 | 免疫力药品有限公司 | 间苯二酚和大麻素的局部制剂及其施用方法 |
US20070254950A1 (en) * | 2004-05-25 | 2007-11-01 | Othera Pharmaceuticals, Inc. | Oculoselective Drugs and Prodrugs |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3839441A (en) * | 1969-10-27 | 1974-10-01 | Hoffmann La Roche | Intermediates for partially hydrogenated phenanthridines |
US3878219A (en) * | 1973-07-13 | 1975-04-15 | Abbott Lab | 5H-{8 1{9 benzopyrano{8 3,4-d{9 pyridines |
US3928598A (en) * | 1973-11-05 | 1975-12-23 | Lilly Co Eli | Hexahydro-dibenzo{8 b,d{9 pyran-9-ones as an anti-anxiety drug |
US4087545A (en) * | 1976-02-17 | 1978-05-02 | Eli Lilly And Company | Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones as antiemetic drugs |
HU180917B (hu) | 1976-05-17 | 1983-05-30 | Pfizer | Eljárás 5, 6, 6a, 7-tetrahidro-benzo [c] kinolin-9(8H)-on-származékok előállítására |
SE7704749L (sv) * | 1976-05-17 | 1977-12-05 | Pfizer | Kinoliner och forfarande och mellanprodukter for framstellning derav |
US4152450A (en) * | 1978-02-17 | 1979-05-01 | Eli Lilly And Company | 9-Amino-dibenzopyrans |
-
1980
- 1980-07-28 US US06/173,207 patent/US4309545A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-07-03 IN IN429/DEL/81A patent/IN158867B/en unknown
- 1981-07-21 DE DE8181303339T patent/DE3168891D1/de not_active Expired
- 1981-07-21 EP EP81303339A patent/EP0045171B1/en not_active Expired
- 1981-07-21 AT AT81303339T patent/ATE11775T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-21 GT GT198170557A patent/GT198170557A/es unknown
- 1981-07-22 SU SU813317052A patent/SU1217254A3/ru active
- 1981-07-22 HU HU812141A patent/HU185133B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-07-23 CS CS815647A patent/CS228515B2/cs unknown
- 1981-07-23 PL PL1981232331A patent/PL133928B1/pl unknown
- 1981-07-24 CA CA000382558A patent/CA1178274A/en not_active Expired
- 1981-07-24 AR AR286204A patent/AR230988A1/es active
- 1981-07-24 GR GR65624A patent/GR75283B/el unknown
- 1981-07-24 DD DD81232067A patent/DD202012A5/de unknown
- 1981-07-24 IE IE1686/81A patent/IE51426B1/en unknown
- 1981-07-27 PH PH25968A patent/PH17281A/en unknown
- 1981-07-27 DK DK334581A patent/DK334581A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-07-27 YU YU01851/81A patent/YU185181A/xx unknown
- 1981-07-27 ZA ZA815128A patent/ZA815128B/xx unknown
- 1981-07-27 AU AU73434/81A patent/AU525944B2/en not_active Ceased
- 1981-07-27 NZ NZ197856A patent/NZ197856A/en unknown
- 1981-07-27 FI FI812338A patent/FI812338L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-07-27 NO NO812557A patent/NO812557L/no unknown
- 1981-07-27 KR KR1019810002717A patent/KR850000273B1/ko active
- 1981-07-27 EG EG431/81A patent/EG15535A/xx active
- 1981-07-27 IL IL63423A patent/IL63423A0/xx unknown
- 1981-07-27 JP JP56117571A patent/JPS57112372A/ja active Pending
- 1981-07-27 ES ES504323A patent/ES8301926A1/es not_active Expired
- 1981-07-28 PT PT73440A patent/PT73440B/pt not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-11-08 NO NO854454A patent/NO854454L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO854454L (no) | 1-hydroksy-5,6,6a-beta,7-tertahydrobenzo(c)-kinolin-9(8h)-oksim-derivater. | |
US4260764A (en) | 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor | |
NL192451C (nl) | Werkwijze voor de bereiding van ftalanderivaten en werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten die een ftalanderivaat bevatten. | |
WO2007107243A1 (de) | Substituierte chromanol-derivate und ihre verwendung | |
US4405626A (en) | 9-Hydroxyoctahydrobenzo(c)quinolines analgesic compositions containing them and processes for producing analgesic with them | |
NO147028B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive 1-hydroksyoktahydrobenzo(c)kinoliner | |
US4351833A (en) | 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics | |
US4340737A (en) | 9-Hydroxyoctahydrobenzo[C]quinolines and intermediates therefor | |
HU180916B (hu) | Eljárás benzo[c]kinolin-származékok előállítására | |
CA2047236C (en) | Substituted 3-amino chromans | |
CS249126B2 (en) | Method of substituted hexahydropyrrolo-(1,2-a)quinolines,hexahydro-1h-pyrido(1,2-a)quinolines and octahydrophenanthrenes production | |
DE68906519T2 (de) | Aryloxypropanolaminotetraline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes Arzneimittel. | |
US3442949A (en) | Method for preparing 5-(3-aminopropylidene)-5h-dibenzo - (a,d) - 10,11 - dihydrocycloheptenes | |
FI94636C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-C-hydroksi-2-r-(substituoitu)kromaani-4-etikkahappojohdannaisten valmistamiseksi | |
US4400385A (en) | 9-Hydroxyoctahydrobenzo [c]quinolines, analgesic compositions containing them and processes for producing analgesia with them | |
US4380542A (en) | 9-Hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and their pharmaceutical compositions and method of use | |
Lee | Synthesis of the mangostins | |
CA1101860A (en) | Tetrahydro benzo [c] quinoline 9 (8h) ones useful as intermediates in the productions of pharmaceuticals | |
KR820001354B1 (ko) | 벤조[c]퀴놀린의 제조방법 | |
FI64142B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva benso(c)kinolinonderivat | |
GB1579228A (en) | 9-hydroxyhexahydrobenzo(c)quinolines and intermediates therefor | |
KR820001353B1 (ko) | 벤조[c〕 퀴놀린의 제조방법 | |
Kirby et al. | Rearrangement reactions of a Reissert compound chlorohydrin | |
KR820001355B1 (ko) | 벤조〔c] 퀴놀린의 제조방법 |