FI94636C

FI94636C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-C-hydroksi-2-r-(substituoitu)kromaani-4-etikkahappojohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI94636C
Application number: FI873843A
Authority: FI
Inventors: Christopher Andrew Lipinski
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1986-01-17
Filing date: 1987-09-04
Publication date: 1995-10-10
Also published as: EG18353A; DK21687D0; JPH0586952B2; FI873843A; YU46042B; PH24703A; JPS62169775A; KR890004104B1; HUT48230A; IE59450B1; DE3768966D1; ATE62237T1; ZA87309B; NO171411B; DK21687A; PL148082B1; PT84107A; PH22231A; PT84107B; EP0230379A3

Description

, - 94636

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-C-hydroksi-2-r-(substituoitu)kromaanl-4-etikkahappojohdan-naisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten rasee- misten ja optisesti aktiivisten 4-C-hydroksi-2-r-(substituoitu )kromaani-4-etikkahappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien kationisuolojen valmistusta, 10 COOH HO ! V\X/ (i) ;;i P\f 15 X I /—R1 XΔ 20 jossa kaavassa R1 on (C1.4)-alkyyli, trifluorimetyyli tai (CH2)„Ar, jossa n on 0, 1 tai 2 ja Ar on fenyyli tai fenyyli, joka on mo no- tai disubstituoitu kloorilla; R2 on vety, metyyli tai etyyli; tai 25 R1 ja R2 muodostavat yhdessä ryhmän (CH2)4 tai (CH2)5; R3 on vety tai metyyli; sillä edellytyksellä, että kun R1 on muu kuin metyyli, etyyli tai trifluorimetyyli, niin sekä R2 että R3 tarkoittavat vetyä; X on vety, 6-asemassa oleva ensimmäinen substituentti, 30 joka on fluori, kloori, bromi, metyyli, nitro, syano, me-·. taanisulfonyyli tai bentsoyyli; j · • · 2 - 94636 X1 on vety, 7-asemassa oleva ensimmäinen substituentti, joka on fluori, kloori, bromi, karboksi tai metyyli, tai joko 5- tai 7-asemassa oleva toinen substituentti, joka on fluori, kloori, bromi, metyyli tai metoksi; ja 5 X2 on vety, 8-asemassa oleva ensimmäinen tai toinen substituentti, joka on kloori tai metyyli; tai X1 ja X2 muodostavat yhdessä 7,8-bentsoryhmän.

Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia sokeritaudin komplikaatioiden hoidossa, koska ne inhiboivat aldoosire-10 duktaasientsyymiä. Keksintö koskee myös kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettäviä välituotteita.

Sellaiset yhdisteet kuin sorbiniili (S-6-fluori-spiro[kromaani-4,4*-imidatsoliini]-2',5'-dioni), joilla on aldoosireduktaasia inhiboivaa aktiivisuutta, ovat ar-15 vokkaita eräiden sokeritaudista alkunsa saavien kroonisten komplikaatioiden (esim. sokeritautikaihin ja -hermo-sairauden) hillitsemisessä. Sorbiniilin raseemisen edeltäjän (ja sen analogeja) on alkujaan selostanut Sarges US-patentissa nro 4 117 230. Itse sorbiniilin, joka on 20 kiraali, on ensimmäisenä selostanut Sarges US-patentissa nro 4 130 714. Sen kloorianalogi (jossa 6-kloori korvaa 6-fluorin) on myös selostettu (Sarges, US-patentti nro 4 286 098) samoin kuin sorbiniilin 2R-metyylianalogi (Ueda et ai., US-patentti nro 4 540 704).

25 Ei-hydantoiiniyhdisteitä, joiden on aikaisemmin selostettu inhiboivan aldoosireduktaasia, ovat halogeeni-substituoidut kromaani-4-karboksyyli- ja kromaani-4-etik-kahapot (Belletire, US-patentti nro 4 210 663) ja spiro-[kromaani-4,5'-oksatsolidiini]-21,3'-dionit (Schnur, US-30 patentti nro 4 200 642).

Nyt on yllättäen havaittu, että uudet kaavan I mu- » « kaiset yhdisteet ovat erittäin tehokkaita aldoosireduk-

II

3 - 94636 taasia inhiboivia aineita. Esimerkiksi verrattuna em. US-patenttijulkaisusta 4 210 663 tunnettuihin yhdisteisiin nyt kuvattujen yhdisteiden aldoosireduktaasia inhiboiva aktiivisuus on 100 - 10 000-kertainen.

5 Tässä käytetty kemiallinen nimistö on julkaisussa "IUPAC nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition", Pergamon Press, esitetyn mukaista. Siten kromaanit on nimetty sivulla 62 olevan säännön B-2.12 sallimalla tavalla; tiokromaanit (joissa rikki korvaa kromaanin happiato-10 min) on nimetty sivulla 68 olevan säännön B-4 "korvautu-misnimistön", mukaisesti 3,4-dihydro-2H-l-tianaftalee-neiksi; raseemiset cis-trans-isomeerit on nimetty sivulla 478 olevan säännön E-2.3.4 mukaisesti, jossa merkintää c käytetään cis lyhennyksenä ja merkintää r käytetään refe-15 renssiryhmän lyhennyksenä; ja merkintöjä R ja S on käytetty osoittamaan kiraalihiiliatomeja sivulla 481 olevan säännön E-4.9 ja sivulla 486 et seg. olevan järjestyssäännön mukaisesti.

Yleensä paremman aktiivisuutensa ansiosta kaavan I 20 mukaiset kiraaliset yhdisteet ovat edullisia ja R1 edullinen merkitys on metyyli, R2:n ja R3:n ollessa vety, X:n edullinen merkitys on 6-fluori, 6-kloori, 6-syano tai 6-nitro, X*:n ollessa vety, 7-fluori, 7-kloori, 7-bromi, 7-metyyli, 7-etyyli tai 7-metoksi ja X2:n ollessa vety.

25 Edullisimpia kaavan (1) mukaisia raseemisia yhdisteitä ovat: (1) sellaiset, joissa R1 on metyyli, R2, R3 ja X2 ovat kukin vety ja X/X1 ovat 6-fluori-7-kloori, 6-fluori- 7-bromi, 6-kloori-7-bromi, 6-kloori-7-metyyli tai 6,7-30 dikloori; ja .·. (2) sellaiset, joissa R1 on etyyli tai 2-fenyyli- etyyli, R2, R3, X1 ja X2 ovat kukin vety ja X on 6-fluori; < · > 4 - 94636 tai R1 on trifluorimetyyli, R2, R3 ja X2 ovat kukin vety ja X/X1 ovat 6,7-dikloori;

Erityisen edullisia yhdisteitä ovat kaavan (I) mukaiset kiraaliset yhdisteet, joissa R1 on metyyli, R2, R3 5 ja X2 ovat kukin vety ja X/X1 ovat 6-fluori-7-kloori tai 6,7-dikloori.

Ilmauksella "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" tarkoitetaan tässä karboksylaattisuoloja, joissa kationi on sellainen kuin (mutta ei rajoitu näihin) nat-10 rium, kalsium, magnesium, ammonium tai protonoitu bents-atiini (N,N'-dibentsyylietyleenidiamiini), koliini, eta-noliamiini, dietanoliamiini, etyleenidiamiini, meglamiini (N-metyyliglukamiini), benetamiini (N-bentsyylifenetyyli-amiini), piperatsiini tai trometamiini (2-amino-2-hydrok-15 simetyyli-l,3-propaanidioli).

Kaavan I mukaisia raseemisla ja optisesti aktiivisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationisuoloja voidaan valmistaa siten, että (a) kaavan (I) mukaisten raseemisten yhdisteiden 20 valmistamiseksi, vastaava raseeminen esteri, jonka kaava on

COOR

HO \ x λ/ r3 25 (II)

• 1 ίο ' ΊΓ 17/# 1H

X1--I

2 'R x* 30 ·. jossa Rl, R2, R3, X, X1 ja X2 tarkoittavat samaa kuin edel- * lä ja R on etyyli tai allyyli, hydrolysoidaan, tai « 5 . 94636 (b) kaavan (I) mukaisten optisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi vastaava raseeminen yhdiste jaetaan optisesti aktiivisiksi isomeereikseen.

Keksintö koskee myös kaavan II mukaisia raseemisia 5 ja kiraalisia yhdisteitä.

Lähtöaineiden ja lopputuotteiden valmistusta kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavassa.

Kaavan I mukaiset aldoosireduktaasia inhiboivat yhdisteet (I) voidaan valmistaa helposti kaksivaiheisen 10 kemiallisen prosessin avuulla 4-kromanoneista tai 4-tio-kromanoneista (2H,3H-l-tianaftalen-4-oneista), joilla on seuraavanlainen absoluuttinen tai suhteellinen avaruus-kaava 15 X S J*3 X -“O II R1 UH) X2 20 jossa Rl, R2, R3, X, X1 ja X2 ovat edellä määritellyn mukaisia. Kun R3 on vety ja tarkoitetaan suhteellista avaruuskemiaa, on kysymyksessä tietenkin yksinkertainen rasemaatti, sillä mitään mahdollisia cis-trans-isomeerejä 25 ei ole. Kun halutaan kiraali tuote, saadaan tämä yleensä aikaan joko käyttämällä sopivaa kiraalia kromanonia (III) tai jakamalla raseeminen yhdiste (I), esim. brusiinisuo-lana, kun R2 - R3 - X2 - H, R1 - CH3 ja X/Xl « 6,7-diCl.

Ensimmäistä vaihetta varten on käytettävissä kaksi 30 perusmenetelmää, kromanonin (III) muuttaminen hydroksi-·. asetaattiesteriksi (II) seuraavasti: 6 - 94636 (A) Muodostetaan sekundaarisen amiinin, mieluimmin steerisesti estyneen sekundaarisen amiinin, kuten esimerkiksi di-isopropyyliamiinin, litiumsuola sellaisessa reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuin tetrahydro-5 furaanissa, sopivasti antamalla amiinin reagoida suurin piirtein 1 molaarisen ekvivalentin kanssa n-butyylilitiu-mia heksaanissa. Vaikka lämpötila ei ole tässä vaiheessa kriittinen, suoritetaan litiumamiinisuolan muodostaminen sopivasti lämpötilassa -70 - +30°C, esim. jäävesihautees-10 sa 0 - 5°C:ssa tai jopa alempana lämpötila-alueella (esim. -50 - -60°C:ssa) jäähdytettäessä seosta lisäreak-tiota varten. Litiumsuolan annetaan sitten reagoida suurin piirtein 1 molaarisen ekvivalentin kanssa (C^Jalkyy-li-, allyyli- tai fenyyliasetaattia -50 - -90°C:ssa ja 15 sitten 0,1 - 0,95 molaarisen ekvivalentin kanssa kromano-nia/tiokromanonia (111) samalla lämpötila-alueella. Sen jälkeen kun reaktio on tapahtunut loppuun, yleensä muutaman tunnin kuluttua silloinkin kun käytetään vain pientä ylimäärää litiumsuolaa, reaktioseos sammutetaan ylimää-20 rällä vettä, lämmitetään ja, jos halutaan eristää esteri, uutetaan välittömästi veteenliukenemattomaan orgaaniseen liuottimeen, josta se eristetään ja haluttaessa puhdistetaan yleisillä menetelmillä (esim. haihduttamalla liuotin ja haluttaessa kromatografoimalla käyttäen silikageeliä). 25 Vaihtoehtoisesti vedellä sammutetaan reaktioseoksen, joka sisältää esterin (II) ja on haluttaessa tehty emäksisem-mäksi vahvalla emäksellä (esim. alkalimetallihydroksil-la), annetaan hydrolysoitua halutuksi hapoksi jäljempänä lähemmin kuvatun toisen vaiheen mukaisesti. Koska se hyd-30 rolysoituu helposti, pidetään jälkimmäistä menetelmää parempana R:n ollessa fenyyli. Kun R on allyyli, on toinen vaihtoehto uuttaa esteri sopivaan liuottimeen, kuten esimerkiksi metyleenikloridiin, kuivata uute ja edetä käyt- 7 - 94636 täen jäljempänä kuvattua erityistä palladium-trifenyyli-fosfiini-muuttamista hapoksi.

(B) Erityisesti kun R on (C1.4)alkyyli, annetaan kromanonin reagoida vähintään 1 molaarisen ekvivalentin 5 kanssa (C1.4)alkyyli-2-halogeeniasetaattia (jossa halogeeni on kloori, bromi tai jodi, mieluimmin bromi) vähintään 1 molaarisen ekvivalentin hienojakoista sinkkiä läsnä ollessa (joka on saatu esim. viilaamalla sinkkisientä). Sopivasti käytetään 0,1 - 1-molaarista ylimäärää sekä halo-10 geenlasetaattia että sinkkiä. Reaktio suoritetaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi bentseenissä. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, mutta on yleensä alueella 0 - 60°C, sopivasti alkaen ympäristön lämpötilassa (18 - 26°C) ja antaen reaktion eksotermisyy-15 den nostaa lämpötilan välille 35 - 60°C. Kun reaktio on tapahtunut loppuun, yleensä alle yhdessä tunnissa 18 -60°C:ssa, seos tavallisesti sammutetaan vedellä laimennetulla hapolla ja tuote uutetaan veteeniiukenemattomaan orgaaniseen liuottimeen, otetaan talteen ja haluttaessa 20 puhdistetaan edellä mainitun kaltaisten yleisten menetelmien mukaisesti.

Tässä käytettynä tarkoitetaan ilmauksella "reaktion suhteen inertti liuotin" liuotinta, joka ei ole vuorovaikutuksessa lähtöaineen, reagenssien, välituotteiden 25 tai halutun tuotteen kanssa tavalla, joka vaikuttaa haitallisesti halutun tuotteen saantoon.

Riippumatta ryhmän R merkityksestä voidaan toisen vaiheen hydrolyysi suorittaa yksinkertaisesti vesiliuot-timessa yhden tai useamman ekvivalentin alkalimetalli-30 (litium-, natrium- tai kalium-)-hydroksidia läsnä olles-sa. Lämpötila ei ole kriittinen, mutta on yleensä väliltä ♦ » 0 - 50°C, sopivasti ympäristön lämpötila (18 - 26°C). Kuten yllä on mainittu, kun litioalkyyliasetaateista saadut » β - 94636 välituote-esterit hydrolysoidaan eristämättä, esiintyy yllä kuvatun asetaattiesteri/kromanoni-kondensaation sammutuksessa muodostunut litiumhydroksidi sopivana vaaditun emäksen lähteenä. Tuote voidaan sopivasti eristää vapaan 5 hapon muodossa tekemällä happamaksi, uuttamalla veteen- liukenemattomaan orgaaniseen liuottimeen ja haihduttamalla liuotin osittain tai kokonaan lisäten haluttaessa ei-liuotinta. Haluttaessa voidaan tuote puhdistaa yleisillä menetelmillä (esim. uudelleenkiteyttämällä, kromatogra-10 fiän avulla).

Kun R on allyyli, voidaan toinen vaihe vaihtoehtoisesti suorittaa reaktion suhteen inertissä, vedettömässä liuottimessa, kuten esimerkiksi metyleenikloridissa tai etyyliasetaatissa antamalla 1-1,1 molaarisen ekvi-15 Valentin lipofUlisen hapon (esim. natrium- tai kalium- 2-etyyliheksanoaatin) alkalimetallisuolaa vaikuttaa kata-lyyttisten määrien tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiu-mia ja trifenyylifosfiinia läsnä ollessa. Lämpötila ei nytkään ole kriittinen, esim. 0 - 50°C, sopivasti ympä-20 ristön lämpötila on tyydyttävä. Tässä tapauksessa voidaan alkalimetallisuola haluttaessa eristää suoraan reaktio-seoksesta, haihduttaen haluttaessa osa liuottimesta ja/tai lisäten ei-liuotinta. Vaihtoehtoisesti laimennetaan reaktioseos vedellä ja tuote eristetään vapaana hap-25 pona edellä olevan kappaleen mukaisesti.

Kun tuote (I) eristetään suolana ja halutaan vapaa happo tai kun tuote (I) jaetaan kiraalin amiinin suolana, saadaan vapaa happo yleisillä happamaksitekemis- ja uuttamismenetelmillä, kuten on kuvattu. Haluttaessa voi-30 daan vapaa happotuote muuttaa farmaseuttisesti hyväksyt-. täväksi suolaksi, jälleen yleisillä menetelmillä, esim.

9 - 94636 yhdistämällä vapaa happo ja suurin piirtein 1 ekvivalentti sopivaa emästä (esim. NaOH, NaHC03, 0,5 Na2C03, KOH, 0,5 Ca(0H)2, 0,5 Mg(0H)2, NH3, NH40H, bentsatiinia, kolii-nia, etanoliamiinia, dietanoliamiinia, 0,5 tai 1,0 ety-5 leenidiamiinia, meglumiinia, 0,5 tai 1,0 piperatsiinia tai trometaniinia) sopivassa liuottimessa ja eristämällä suodattamalla, mikäli tarpeellista haihduttamalla erottamisen, ei-liuottimen lisäämisen ja/tai vesifaasista irti suolaamisen, esim. natriumsuola natriumkloridilla, jäl-10 keen uuttaen haluttaessa polaariseen, veteenliukenematto-maan orgaaniseen liuottimeen.

Kaavan (III) mukaisten kromanoniedeltäjien synteesiä varten on käytettävissä monia menetelmiä. Alan asiantuntijoille on selvää, että nimenomainen valittava mene-15 telmä riippuu suuresti vaaditun lähtöaineen saatavuudesta, halutusta nimenomaisesta substituutiosta aromaattisessa rungossa ja vaiheiden lukumäärästä ja kokonaissaannosta, joka on mahdollinen määrätyn menetelmän tapauksessa. Jokaisesta käytettävissä olevasta menetelmästä, jotka 20 esitetään nyt pääkohdittain, on jäljempänä erityinen esimerkki .

(A) Käyttäen kussakin vaiheessa pääasiallisesti orgaanisen kemian yleisiä menetelmiä, substituoitu fenoli (0OH) ja 2-hydroksikarboksylaattiesteri (H0CR1R2C00R) . 25 kytketään muodostaen eetteri (0OCR1R2COOR), joka pelkis tetään alkoholiksi (0OCR1R2CH2OH) Ja muutetaan sitten bro-midiksi (0OCR1R2CH2Br). Synteesin seuraavat vaiheet noudattavat niitä, jotka on aikaisemmin ilmoittanut Urban samanaikaisesti haussa olevassa US-patenttihakemuksessa, 30 sarjanumero 642 008, joka on jätetty 20. elokuuta 1983, sorbiniilin 2-metyylianalogin parannettua synteesiä varten, nimittäin 10 - 94636

O

NHC0 CHBr «-“»jH f^xAco2h > XXx, XX_^- 3 \ch3 (AI) (A2) ac2o 10 r- _ —I r- 0 —, 5"· ii> “ uCi *— gC-·· 'CH3 *“ (A4) —* L- (A3) — 20 Nyt kysymyksessä olevassa synteesissä tyyppiä (A3) ja (A4) olevia yhdisteitä ei yleensä eristetä. Sen sijaan yhdistettä (A4) käsitellään in situ vedellä laimennetulla kloo-rivetyhapolla, jolloin muodostuu substituoitu 4-(N-bent-25 soyyliamino)kromaani-4-karboksyylihappo, joka vuorostaan dekarboksyloidaan oksidatiivisesti ja hydrolysoidaan ha-**' lutun kromanonin saamiseksi/ esim.

O

0CNH COOH O

30 n W„ P'7^s|fi — -ΓΊ^ίΓ^ι 3 ° C83 11 - 94636 ^Vrt. Lohmar ja Steglich, Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 17, s. 450 - 451 (1978) ja Cue et al., US-patentti 4 431 8287.

Tämä menetelmä soveltuu erityisen hyvin kiraalien kromanonien synteesiä varten, etenkin sellaisten, joissa 5 R2 = R3 = H ja R1 = CH^ tai CH2CgHg, käyttäen lähtöaineina helposti saatavissa olevia etyyli-S-laktaattia tai L-fenyylialaniinia (ks. jäljempänä esitettyjä esimerkki-valmistuksia) .

(B) Käyttäen pääasiallisesti orgaanisen kemian 10 yleisiä menetelmiä kondensoidaan aromaattisessa rungossa substituoituja 2-asetyylifenoleita tai 2-asetyylitiofeno-leita (jotka voidaan usein helposti saada Fries-tyyppiä olevan toisiintumisen tai Friedel-Crafts-reaktion avulla) esterin (esim. R^COOCH^) kanssa, jotta muodostuisi l-(2- 15 hydroksifenyyli)-1,3-butaanidionijohdannainen, josta muodostetaan rengas dehydratoimalla, jolloin saadaan bentso-Zh7pyraanijohdannainen ja lopuksi pelkistetään LiAl^:n avulla, jotta saataisiin haluttu kroman-4-oni, esim.

20 II II

* ^0C^r1 25 • · t

O O

Il II

30 . I i «- . I I , l • · (C) Vaihtoehtoisesti sellainen 2-asetyylifenoli tai 2-asetyylitiofenoli kondensoidaan ketonin kanssa ja 35 muodostetaan renkaaksi, jolloin saadaan haluttu kromanoni olennaisesti yhdessä vaiheessa, esim.

12 - 94636 .aS-c- ο6ί (D) Samalla tavoin kondensoidaan sellainen 2-ase-tyylifenoli tai 2-asetyylitiofenoli aldehydin kanssa, jolloin saadaan haluttu kromanoni, esim.

10 or - -c - οό: 15 (E) Vaihtoehtoisesti sellainen 2-asetyylifenoli tai 2-asetyylitiofenoli kondensoidaan etyyliasetaatin kanssa ja muodostetaan renkaaksi dehydratoimalla, jolloin saadaan bentso/b/pyraani, joka kondensoidaan sitten Grignardin 20 reagenssin kanssa, esim.

, OC - 00 • · < R1MgBr ▼

O

30 ^ JL

OCX' 35 (F) (G) (H) Substituoituja fenoleita tai tiofeno- leita kondensoidaan beeta-laktonien kanssa ja muodoste- i3 - 94636 taan sitten rengasrakenteeksi erilaisissa olosuhteissa, esim.

aCH- ^^ COOH

SH + ^ CAsX"3 ▼

10 O

II

C il 15 (I) (J) (K) (L) Substituoituja fenoleita tai tio- fenoleita kondensoidaan alfa,beeta-tyydyttymättömien happojen kanssa ja muodostetaan sitten rengasrakenteeksi erilaisissa olosuhteissa, esim.

20 O

HOC R3 COOH 3 „ O·- ‘ A, ' 0-¾ • ·« ▼ οόί (M) Myös monia erilaisia menetelmiä käytetään syn- 35 tetisoitaessa kromanoneja, esim. aromaattista nitrausta, nitroryhmien pelkistämistä aminoryhmiksi, Sandmeyer-tyyp- 14 - 94636 piä olevia amlnoryhmlen muuttamisia halogeeniksi tai syaanoksi tai karbalkoksiryhmien muuttamista amideiksi ja sitten syaanoksi jne.

Nyt kysymyksessä olevien kaavan (I) mukaisten yh-5 disteiden kyky vähentää tai estää aldoosireduktaasient-syymin aktiivisuutta on testattu in vitro noudattaen menettelyä, joka on kuvattu US-patentissa nro 3 821 383 ja perustuu Haymanin et ai. menettelyyn, Journal of Biological Chemistry, 240, 877 (1965). Entsyyminä on käytetty 10 osittain puhdistettua aldoosireduktaasientsyymiä, joka on saatu ihmisen Istukasta. Tulokset, jotka on saatu kullakin yhdisteellä konsentraatiossa 10~*M tai pienemmässä konsentraatiossa, on ilmaistu entsyymiaktiivisuuden prosenttisena inhibointina tai, kun on testattu usealla kon-15 sentraatiotasolla, on ilmaistu arvona IC50, inhiboivana konsentraationa, jossa on laskettu tapahtuvan entsyymiaktiivisuuden 50-%:inen inhibointi. Harvoja poikkeuksia lukuun ottamatta saadaan nyt kysymyksessä olevilla yhdisteillä yleensä pienempi ICS0 kuin 10‘5M. Itse asiassa kaa-20 van I mukaisilla aktiivisemmilla raseemisilla yhdisteillä, kuten esimerkiksi sellaisilla, joissa R1 on CH3 tai CF3, R2 - R3 = X2 - H, X - 6-F, 6-C1, 6-CN tai 6-N02 ja X1 on H, 7-F, 7-C1, 7-Br, 7-CH3, 7-C2H5 tai 7-0CH3, esiintyy yleensä IC50-arvoja, jotka ovat väliltä noin arvosta ... 25 8,6 - 10"7M (kyseinen arvo on saatu tapauksessa, jossa R1 * CH3, X * 6-C1, X1 H) noin arvoon 5,1 x 10'eM (arvo on saatu tapauksessa, jossa R1 CH3, X 6-N02, X1 * 7-C1). IC50-arvojen perusteella ovat kysymyksessä olevien yhdisteiden kiraalimuunnokset yleensä kaksi kertaa niin 30 aktiivisia kuin vastaavat raseemiset yhdisteet.

Eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden aldoosire-duktaasia inhiboivat aktiivisuudet ilmenevät seuraavasta taulukosta.

- 94636 15

Aldooslreduktaasla Inhiboiva aktiivisuus i/x1 /¾3 1 IC50 tM) H H H 6-F 0 3.1 x ίο"* ^ CHj H H 6-F O 7.0 x lo"? CHj CH^ H 6-F O 3.0 x ίο"* -(CH2)3- h 6-f o 1.0 x 10*6

Cj«5 H H 6-F O 2.9 x 1θ’? n-C H R H 6-F O 6.0 x 10*? 1-C3H7 HR 6-F O 4.6 x 10 7 t-C4H9 H H 6-F O 3.5 x Ιθ"? β H H 6-F O 2.0 x 10** 013 H CH3 6-F O 5.2 x ίο"’ 15 CH^CHjÄ H H 6-F O 6.9 x 1θ’? (3,4-dlCDCH^ H H 6-F O 4.6 x 10_6 ^2 ® H H 6-F O 8.3 x ίο"7 “3 SV] „ > H 6-F O 4.4-6.0 x 10

°Λ ^3 J

O O

α3 H H H O 1.0 x lo‘5 CHj H H 6-CH3 O 7.6 x ΙΟ*6 CHj H H 6-Cl O 8.6 x 10*? CHj H H 6-Br O 1.9 x 10 * CH H H 6-NO O 9.0 x ίο’® 25 0 * CHj H H 6-CO0 O 6.3 x 1θ'? CH3 H H 6,8-dlCl O 9.3 x 1θ"? CH3 H H 6-Cl,8-CH3 O 1.0 x 10*® CH3 H H 6-Br,8-Cl O 4.1 x lo"* CH H H 5-C1,6-Cl O 1.0 x 10*® 30 3 , CHj H H 5-CM ,6-NO O 1.0 x 10 CH3 H H 6,7-diCl O 2.5 x 1θ"? *Seos ie - 94636 IL ?! ?! m1/!2 i ic50 (m) CH H H 6-Cl,7-<3 O 1.0 x lo"? C ^ * ° CH3 H H 6-N02,7-Cl O 5.1 x lo’® CH3 H H 6-NO ,7-CH O 9.5 x ίο"® CH3 H H 6-Cl, 7-CCl3 O 2.0 x lo"7 CH3 H H 6-Cl,7-OC«3 O 5.6 x lo’® CH, H H 6-F,7-Cl O 5.4 x lo‘® 10 3 -6 CH3 H H 7-Cl O 3.3 x 10 CH3 H H 7-COOH O 5.6 x lo’® CH3 H H 6-Cl,7,8-(CH2)4 O 5.5 x lo”? CH3 H H 5,8-dlCl O 7.5 x lo’6 CH H H 8-C1 O 4.7 x lo’® 15 -7 CH3 H H 7,8-diCl O 9.5 x 10 CH3 H H 7-F O 4.2 x ίο"® CH3 H H 6-N02,7-F O 9.2 x lo’® CH H H 6-Cl,7F O 4.9 x 1θ"? 3 -8 2q CH3 H H 6,7-dlF O 6.3 x 10 CH3 CH3 H 6-NOj O 2.5 x 1θ”? CH3 CH3 H 6,7-diCl O * 1.0 x 10*® CH3 CH3 H 5,6-dlCl O 1.0 x ΙΟ*5 CH3 CH3 H 6-F O 3.0 x 10’® 25 17 - 94636

Kysymyksessä olevien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kyky vähentää tai estää sorbitolin kasautumista streptotsotosiinilla käsiteltyjen (so. sokeritautisten rottien lonkkahermoon on testattu in vivo menetelmällä, 5 joka on olennaisesti kuvattu US-patentissa nro 3 821 383. Tässä tutkimuksessa on mitattu sorbitolin lonkkahermoihin kasautumisen määrä 27 tuntia sokeritaudin aiheuttamisen jälkeen. Yhdisteet on yleensä annettu suun kautta annoksina, jotka vaihtelivat 2,5:stä 100:aan mg/kg, 4, 8 ja 24 10 tuntia streptotsotosiinin antamisen jälkeen. Tällä tavoin saadut tulokset on ilmaistu testattavan yhdisteen aikaansaamana prosenttisena estona verrattuna tapaukseen, jossa ei ole annettu yhdistettä (so. hoitamattomaan eläimeen, joilla sorbitolitasot normaalisti kohoavat suurin piir-15 tein arvosta 50 - 100 mM/g kudosta niin korkealle kuin arvoon 400 mM/g kudosta kokeen aikana). Tässä testissä eivät arvot, jotka ovat pienempiä kuin 20 %, ole aina kokeen kannalta ja tilastollisesti merkitseviä. Tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä eivät kaikki osoita in vivo 20 aktiivisuutta tässä suun kautta antaen tapahtuvassa testissä. Sellaisia yhdisteitä voidaan käyttää ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tai etenkin paikallisesti, kuten on kuvattu jäljempänä.

Aktiivisemmat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jois-25 sa R1 on metyyli, R2, R3 ja X2 ovat vety, X on 6-fluori, 6- kloori, 6-syaano tai 6-nitro ja X1 on vety, 7-fluori, 7- kloori, 7-bromi tai 7-metyyli, ovat yleensä osoittaneet aktiivisuutta, joka on suuruusluokkaa 54 - 91-%:inen sorbitolin kasautumisen estäminen sokeritautisen rotan lonk- 30 kahermoon suun kautta annettuna annoksena 25 mg/kg.

Kaikki kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat hyvin terapeuttiseen käyttöön aldoosireduktaasin inhibiittoreina kroonisten sokeritaudin komplikaatioiden hillitsemiseksi imettäväisillä. Ne annetaan joko suun kautta 18 - 94636 tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tai paikallisesti silmätippoina, annostuksina, jotka vaihtelevat noin 0,l:stä 10:een mg/kg ruumiin painoa päivää kohden yhtenä ainoana annoksena tai jaettuina annoksina. Luonnollisesti 5 määrätyissä tilanteissa käytetään annoksia, jotka ovat tämän alueen ulkopuolelta, hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan antaa monina erilaisina annostusmuotoina, so. ne voivat olla yhdistet-10 tyinä erilaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien inert-tien kantaja-aineiden kanssa tablettien, kapseleiden, 1 pastillien, lääkenappien, kovien makeisten, jauheiden, suihkeiden, eliksiirien, siirappien, ruiskutettavien liuosten tai silmätippaliuosten ja vastaavien muodossa.

15 Sellaisia kantaja-aineita ovat kiinteät täyteainelaimen- timet, steriilit vesiväliaineet ja erilaiset myrkyttömät orgaaniset liuottimet.

Suun kautta tapahtuvaan antamiseen käytetään tabletteja, jotka sisältävät erilaisia täyteaineita, kuten 20 esimerkiksi natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja kalsiumfosfaattia sekä erilaisia hajottavia aineita, kuten esimerkiksi tärkkelystä ja mieluimmin peruna- tai ta-piokatärkkelystä, algiinihappoa ja eräitä kompleksisili-kaatteja, yhdessä sellaisten sidosaineiden kuin polyvi-. 25 nyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja akaasian kanssa. Lisäksi ovat sellaiset liukastavat aineet kuin magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki usein hyvin hyödyllisiä tablettien valmistuksessa. Samantyyppisiä kiinteitä koostumuksia käytetään myös täyttei-30 nä pehmeissä ja kovina täytetyissä gelatiinikapseleissa; tässä yhteydessä ovat erityisen hyvinä pidettyjä mate-riaaleja myös laktoosi eli maitosokeri samoin kuin suuren molekyylipainon omaavat polyetyleeniglykolit. Haluttaessa vesisuspensioita ja/tai eliksiirejä suun kautta tapahtu-35 vaa antamista varten, voidaan siihen sisältyvä olennai- „ - 94636 nen aktiivinen aineosa yhdistää erilaisten makeuttamisai-neiden, hajunparannusaineiden, väriaineiden, emulgoimis-aineiden ja/tai suspendointiaineiden samoin kuin sellaisten laimennusaineiden kuin veden, etanolin, propyleeni-5 glykolin, glyseriinin ja niiden erilaisten vastaavanlaisten yhdiselmien kanssa.

Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tapahtuvaan antamiseen voidaan käyttää liuoksia seesami- tai maapähkinäöljyssä tai vedellä laimennetussa propyleeniglykolissa 10 samoin kuin vastaavien aikaisemmin lueteltujen veteen liukenevien alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolojen steriilejä vesiliuoksia. Tällaisten vesiliuosten tulisi tarpeen vaatiessa olla sopivasti puskuroituja ja laimennusneste tulisi ensin tehdä isotoniseksi riittävällä mää-15 rällä suolaliuosta tai glukoosia. Nämä nimenomaiset vesi-liuokset soveltuvat erityisen hyvin ruiskutettaviksi laskimoon, lihakseen, ihon alle ja vatsaontelon sisään. Tässä yhteydessä käytettäviksi tarkoitetut steriilit vesivä-liaineet voidaan kaikki saada helposti alan asiantunti-20 joille tutuilla yleisillä menetelmillä.

Paikallista antamista varten valmistetaan laimeita, steriilejä vesiliuoksia (yleensä noin konsentraation 0,1 - 5 % omaavia), jotka muuten muistuttavat edellä mainittuja ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tarkoitettuja . 25 liuoksia, säilytysastioihin, jotka sopivat tipoittain silmään tapahtuvaan antamiseen.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1

Etyy1i-2R,4R-7-kloori-6-fluori-4-hydroksi-2-metyy-30 likromaani-4-asetaatti

Liuos, jossa oli 8,7 ml (6,2 mmol) di-isopropyyli-amiinia 150 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin 23,8 ml (6,2 mmol) 2,6M n-butyyli-litiumia heksaanissa pitäen lämpötila alempana kuin 5°C.

« 20 - 94636

Reaktioseos jäähdytettiin -78°C:seen ja lisättiin 6,0 ml (6,2 mmol) etyyliasetaattia ja sen jälkeen liuos, jossa oli 12,0 g (5,6 mmol) 2R-7-kloori-6-fluori-2-metyylikro-man-4-onia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, pitäen reaktion 5 lämpötila alempana kuin -65°C. Reaktio sammutettiin 60 ml:lla vettä, laimennettiin 100 ml:11a dietyylieetteriä ja lämmitettiin 10°C:seen. Lisättiin vielä 60 ml vettä ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerrosta uutettiin 150 ml :ll'a dietyylieetteriä ja yhdistetyt eetterikerrokset 10 pestiin 150 ml:11a suolavettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote, 17,7 g, öljynä.

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7r10 (d, 1H, J=10), 6,68 (d, 1H, J=6), 4,30 (m, 1H) , 4,13 (q, 2H), 2,73 (s, 2H), 15 2,07 (m, 2H), 1,33 (d, 3H), 1,20 (t, 3H).

Esimerkki 2 2R,4R-7-kloori-6-fluori-4-hydroksi-2-metyylikromaa-ni-4-etikkahappo 20 Liuokseen, jossa oli 0,875 g (15,6 mmol) kalium- hydroksidia 43 ml:ssa etanolia, lisättiin 4,3 g (14,2 mmol) edellisen esimerkin otsakkeen tuotetta. Reaktioseos-ta sekoitettiin 23°C:ssa neljän tunnin ajan ja konsentroitiin sitten tyhjössä. Jäännös liuotettiin 40 ml:aan vettä 25 ja pestiin 3 x 40 ml:11a dietyylieetteriä. Vesiliuos tehtiin happamaksi 16 ml:11a IN kloorivetyhappoa ja uutettiin sitten 3 x 50 ml:11a dietyylieetteriä. Happamat eet-teriuutteet yhdistettiin, pestiin 50 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, suoda-30 tettiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 3,5 g vaahtoa, joka puhdistettiin pikakromatografiän avulla käyt- 3 . täen 200 cm silikageeliä ja eluenttina dietyylieetteri: heksaania 1:1, jolloin saatiin 2,7 g kiinteää vaahtoa, joka nesteytyi 42 - 50°C:ssa ja kuohui 60 - 95°C:ssa; 25 35 /0<JD = 104,9 (CH^OH, c = 1, korjattu eetteripitoisuuden suhteen).

21 - 94636 1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,20 (df 1H), 6,78 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,26 (d, 1H), 1,88 (t, 1H), 1,37 (d, 3H).

5 NMR osoitti vaahdossa olevan suljettuna noin 20 mooli-% dietyylieetteriä.

Tarkka massa: 3 5

Laskettu koostumukselle (-i2H12°4C'^ F: m^e 274,0408

Saatu: m/e 274,0378.

10 Kiraali HPLC-analyysi osoitti läsnä olevan 1 %:n 2S-cis-metyyli-enantiomeeriä.

Esimerkki 3

Natrium-2R,4R-7-kloori-6-fluori-4-hydroksi-2-metyy-likromaani-4-asetaatti 15 Edellisen esimerkin amorfinen happo (9,0 g, 32,8 mmol) liuotettiin 65 ml:aan metyleenikloridia ja peitettiin 65 ml:lla tislattua vettä. Vesikerroksen pH:ta tarkkailtiin pH-mittarin koettimen avulla. Hyvin sekoitettuun kaksikerroksiseen systeemiin lisättiin tipoittain IN nat-20 riumhydroksidia yhden tunnin aikana 23°C:ssa pitäen pH alempana kuin 11. Lopullinen pH, sen jälkeen kun oli lisätty 31 ml IN natriumhydroksidia, oli 7. Kerrokset erotettiin ja vesikerros pestiin 50 ml:11a metyleenikloridia ja pakastekuivattiin sitten, jolloin saatiin 9,9 g amor-25 fista, hydroskooppista valkeaa jauhetta. Kuivaamalla 110°C:ssa suurtyhjössä saatiin 9,24 g amorfista valkeaa kiinteää ainetta. Tämä materiaali sekoitettiin lietteeksi 100 ml:aan lämmintä dietyylieetteriä ja lisättiin 50 ml asetonitriiliä. Kuumentaminen palautusjäähdyttäen höyry-30 hauteella sai suurimman osan kiinteää ainetta liukenemaan.

Kun oli seisotettu kahden tunnin ajan, lisättiin 100 ml dietyylieetteriä ja lisättiin ymppäyskiteiksi natriumsuo-lakiteitä. Kun oli sekoitettu kahden tunnin ajan, lisättiin vielä 100 ml dietyylieetteriä ja sekoittamista jat-35 kettiin 23°C:ssa 20 tunnin ajan. Ymppäyskiteiden puuttuessa tapahtuu hidas muuttuminen amorfisesta kiteiseksi 22 - 94636 natriumsuolaksi sekoitettaessa lietteenä dietyylieetteri-asetonitriilissä ja sitä voidaan tarkkailla mikroskoopin avulla kiteisen suolan kasvua, joka alkaa amorfisen suolan kokkareiden reunoilta. Kiteinen suola eristettiin suodat-5 tamalla, kiinteä aine pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin 110°C:ssa suurtyhjössä, jolloin saatiin 8,7 g valkeaa kiteistä materiaalia; sp. 250 - 253°C; = 130,5° (CH3OH, C = 1).

1H-NMR(DMS0-dK)delta(ppm): 8f92 (leveä s, 1H), 7,24 10 ö (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,99 (d, 1H), 1,62 (t, 1H), 1,26 (d, 3Ή).

Analyysi koostumukselle ci2HuclF04Na:

Laskettu: C 48,58 H 3,74 % 15 Saatu: C 48,49 H 3,77 %

Esimerkki 4

Etyyli-6,7-dikloori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaa-ni-4-asetaatti

Liuos, jossa oli 0,242 moolia litiumdi-isopropyy-20 liamidia, joka oli muodostettu 0°C:ssa 93 ml:sta 2,6M n-butyylilitiumia heksaanissa ja 0,34 ml:sta (0,242 mol) di-isopropyyliamiinia 825 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -78°C:seen. Tähän lisättiin 23,7 ml (0,242 mol) etyyliasetaattia 25 minuutin aikana ja sen jälkeen lisät-25 tiin tipoittain 50,9 g (0,220 mol) 6,7-dikloori-2-metyy- • · li-kroman-4-onia liuotettuna 100 ml:aan tetrahydrofuraania.

Kun lisääminen oli suoritettu loppuun, lisättiin tipoittain 50 ml vettä ja reaktioseoksen annettiin lämmetä hitaasti 23°C:seen. Sen jälkeen kun reaktioseos oli laimen-30 nettu 1 litralla vettä, uutettiin tuote 2 x 500 ml:11a di-etyylieetteriä, takaisinpestiin 2 x 500 ml:11a vettä ja 500 ml :11a suolavettä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Konsentroimalla tyhjössä saatiin 66,1 g (94 %) tuotetta vaalean ruskeana kiinteänä aineena. Analyysinäy-35 te saatiin hiertämällä heksaanin kanssa tuotteeksi: sp.

80 - 84°C.

23 - 94636 1H-NMR(Me2SO)delta(ppm)ϊ 7,57 (s, 1H), 6,92 (sf 1H) , 4,48 (leveä sf 1H), 4,24 (m, 1H), 4,24 (q, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,41 (d, 3H), 1,30 (tf 3H).

5

Analyysi koostumukselle C14H16°4C12:

Laskettu: C 52,68 H 5,05 %

Saatu: C 52,69 H 4,99 %

Esimerkki 5 10 6,7-dikloori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani-4- etikkahappo

Liuokseen, jossa oli 31,3 g (0,473 mol) KOH 1,5 litrassa absoluuttista etanolia 23°C:ssa, lisättiin 151,1 g (0,473 mol) edellisen esimerkin otsakkeen tuotet-15 ta. Kirkasta liuosta sekoitettiin 23°C:ssa neljän tunnin ajan ja se konsentroitiin sitten tyhjössä. Saatu kellanruskea, märkä kiinteä aine laimennettiin 600 ml:11a di-etyylieetteriä ja valkea kaliumsuola otettiin talteen suodattamalla ja pestiin hyvin eetterillä ja ilmakuivattiin, 20 jolloin saatiin 119 g suolaa, sp. 247 - 252°C hajoten.

117,5 g suolaa lisättiin 1 litraan vettä, sekoitettiin 1 litran kanssa dietyylieetteriä 0°C:ssa ja lisättiin tipoittaan 30 ml 12N HC1. Eetterikerros erotettiin ja vesi-kerros uutettiin 500 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt 25 orgaaniset kerrokset pestiin 500 ml:11a suolavettä, kui- « « ! vattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsen troitiin likaisen valkeaksi kiinteäksi aineeksi. Hiertämällä l:l-seoksen kanssa metyleenikloridi-heksaania, saatiin yllä olevan otsakkeen tuote valkeana jauheena, 30 101,1 g (73 %); sp. 164 - 167°C.

1H-NMR(Me2SO)delta(ppm): 7,67 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,65 (hyvin leveä s, 1H) , 4,44 (m, 1H) , 2,69 (q, 2H) , 2,56 (m, 1H), 1,75 (t, 1H), 1,34 (d, 3H).

' * 24 - 9 4 6 3 6

Esimerkki 6 2Rf 4R-6,7-dikloori-4-hydroksi-2-metyylikromaani-4-etikkahapon brusiinisuola 2,3 litraan asetonitriiliä lisättiin 99,6 g (0,342 5 mol) edellisen esimerkin otsakkeen tuotetta ja 147,0 g (0,342 mol) brusiinidihydraattia. Seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen, jotta reagenssit saataisiin liukenemaan melkein täydellisesti ja hiukan usvamainen hiukkasmateriaa-li poistettiin suodattamalla kuuma liuos. Suodoksen annet-10 tiin jäähtyä 23°C:seen ja 20 tunnin kuluttua otettiin suodattamalla talteen 96,5 g valkeaa kiinteää ainetta; sp.

184 - 187°C, £ς7ρ5 = +11° (CH3OH, C = 1). Emäliuokset pantiin talteen 2S,4S-enantiomeerin ja rasemaatin eristämistä varten ja koko annos valkeaa kiinteää ainetta liuotet-15 tiin 1,5 litraan asetonitriiliä kuumentaen palautusjäähdyttäen, jolloin saatiin kirkas liuos. Tilavuus pienennettiin 1,2 litraksi keittämällä pois asetonitriiliä, liuoksen annettiin jäähtyä 23°C:seen ja 20 tunnin kuluttua otettiin osittain puhdistettu otsakkeen tuote talteen suodat-20 tamalla, 65 g valkeita kiteitä; sp. 191 - 195°C; = +30° (CH^OH, C = 1). Tämä viimeksi mainittu materiaali liuotettiin 1,4 litraan asetonitriiliä kuumentan palautus jäähdyttäen , liuoksen annettiin jäähtyä 23°C:seen ja kun oli kulunut 20 tuntia tässä lämpötilassa, eristettiin 25 suodattamalla 52,7 g puhdistettua otsakkeen tuotetta valkeina kiteinä; sp. 193 - 197°C; ~ +36° (CH^OH, C = 1). Tämän yhdisteen absoluuttisen 2R,4R-stereokemian osoitti röntgensädekristallografinen analyysi.

Esimerkki 7 30 2R,4R-6,7-dikloori-4-hydroksi-2-metyylikromaani-4- etikkahappo ·. Edellisen esimerkin puhdistetun otsakkeen tuot teen (52,0 g) annettiin jakaantua 500 ml:n 0,5N HC1 ja seoksen kesken, jonka muodostivat 500 ml dietyylieetteriä 35 ja 100 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros pestiin 4 x 300 ml:11a 0,5N HC1 ja sen jälkeen 300 ml:11a suolavettä 25 - 94636 ja kuivattiin sitten magnesiumsulfaatin avulla. Konsentroimalla tyhjössä saatiin 22,5 g lasimaista vaahtoa, joka sisälsi vielä hiukan liuotinta; /**7D = +102 (CH^OH, C = 1). Tätä materiaalia käsiteltiin 200 ml:lla 5 l:l-seosta metyleenikloridi-heksaani kuumentaen palautus-jäähdyttäen ja noin 100 mg valkeaa kumimaista ainetta poistettiin kuumasta liuoksesta suodattamalla. Jäähdytettäessä 30°C;seen muodostui lisää valkeaa kumimaista materiaalia ja se poistettiin suodattamalla (100 mg; sp.

10 pehmenee 105°C:ssa, sp. 157 - 162°C). Seisotettaessa 23°C:ssa 20 tunnin ajan muodostui suuria kiteitä ja ne otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 6,46 g kiinteitä aineita; sp. 107 - 111°C kehittäen kaasua, [c= +112,6° (CH-.OH, C = 1) . Emäliuokset konsentroitiin 15 tyhjössä valkeaksi kiinteäksi aineeksi, 12,0 g l&J^ = +121° (CH^OH, C = 1). Viimeksi mainittuun kiinteään aineeseen lisättiin 50 ml heksaania, lietettä lämmitettiin ja lisättiin eetteriä, kunnes tapahtui liukeneminen. Poistettiin liuotinta kuumentaen palautusjäähdyttäen, kunnes 20 liuos muuttui lievästi sameaksi. Jäähdytettäessä 23°C:seen muodostui kaksi faasia. Noin yhden tunnin kuluttua kiteitä kasvaa kummassakin faasissa. Sen jälkeen kun oli seisotettu 20 tuntia, poistettiin muodostuneet kiteet suodattamalla ainoasta liuotinfaasista ja kuivaamalla 23°C:ssa 25 saatiin 10,4 g otsakkeen yhdistettä; sp. 103 - 107°C.

= +124° (CH3OH, C = 1).

Analyysi koostumukselle ^ΐ2Η12°4^2:

Laskettu: C 49,50 H 4,15 Cl 24,36 %

Saatu: C 48,85 H 4,14 Cl 24,15 % 30 Esimerkki 8

Etyyli-6-nitro-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani-4- asetaatti

Liuokseen, jossa oli 1,0 ml (7,17 mmol) di-isopro-pyyliamiinia 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania 0°C:ssa, 35 lisättiin 2,66 ml (7,17 mmol) 2,7M n-butyylilitiumia hek-saanissa. Liuos jäähdytettiin -78°C:seen ja lisättiin 26 - 9 4 6 3 6 liuos, jossa oli 1,35 g (6,52 mmol) 6-nitro-2-metyylikro-man-4-onia 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, pitäen lämpötila alempana kuin -65°C. Reaktio sammutettiin lisäämällä 5 ml vettä, lämmitettiin 23°C:seen ja laimennettiin 30 5 ml:11a vettä ja 30 ml:11a dietyylieetteriä. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerrosta uutettiin 2 x 30 ml :11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 30 ml:11a suolavettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote öl-10 jynä, 1,57 g (82 %).

1H-NMR(CDC13)delta(ppm)? 8,30 (m, 1H) , 7,90 (m, 1H) , 6,70 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,47-1,70 (m, 2H), 1,43 (d, 3H), 1,27 (t, 3H) .

15 Esimerkki 9 6-nitro-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani-4-etik- kahappo

Liuos, jossa oli 1,55 g (5,25 mmol) edellisen esimerkin otsakkeen tuotetta 5 ml:ssa etanolia, lisättiin 20 liuokseen, jossa oli 0,294 g (5,25 mmol) kaliumhydroksi-dia 10 ml:ssa etanolia ja reaktioseosta sekoitettiin 23°C:ssa neljän tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin 75 ml:11a dietyylieetteriä ja tuotteen kiteinen kalium-suola eristettiin suodattamalla ja liuotettiin sitten 30 25 ml:aan vettä. Vesiliuos pestiin 2 x 30 ml:11a dietyylieetteriä ja vesiliuos tehtiin happamaksi 5,25 ml:11a IN kloo-rivetyhappoa ja uutettiin 2 x 30 ml:11a suolavettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä likaisen valkeaksi kiinteäksi aineeksi. Hiertämällä 30 heksaanin kanssa saatiin tuote kiinteänä aineena, 0,92 g (66 %); sp. pehmenee 100 - 105°C:ssa, sulaa 135 - 138°C:ssa . kehittäen kaasua.

1H-NMR(20:1 CDC13:DMSO)delta(ppm): 8,40 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 5,93 (leveä s, 2H), 4,30 (m, 35 1H), 2,77 (s, 2H), 2,53-1,67 (m, 2H), 1,43 (d, 3H).

•

Il .

27 - 94636

Analyysinäyte saatiin uudelleenkiteyttämällä eetteri-heksaanista.

Analyysi koostumukselle

Laskettu: C 53,93 H 4,90 N 5,24 % 5 Saatu: C 54,00 H 4,94 N 5,17 %

Esimerkki 10

Etyyli-7-kloori-6-fluori-c-4-hydroksi-r-metyylikro- maani-4-asetaatti

Liuokseen, jossa oli 1,54 ml (11 mmol) di-isopro-10 pyyliamiinia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania -20°C:ssa, lisättiin 4,07 ml 2,7M n-butyylilitiumia heksaanissa. Reak-tioseos jäähdytettiin -78°C:seen ja lisättiin 1,07 ml (11 mmol) etyyliasetaattia. Lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 2,146 g (10 mmol) 7-kloori-6-fluori-2-metyyli-15 kroman-4-onia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, pitäen reaktion lämpötila alempana kuin -65°C. Reaktio sammutettiin lisäämällä 10 ml vettä ja annettiin lämmetä 23°C:seen. Lisättiin vielä 10 ml vettä ja orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros pestiin 30 ml:lla dietyylieetteriä. Yhdis-20 tetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolavedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsakkeen yhdiste öljynä, 2,5 g (83 %) .

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7f17 (d, J=10 Hz, 1H), 6f73 (d, J=6 Hz, 1H), 4f57-3,61 (m, 2 x 1H), 4,17 (q, 2H), 25 2 r 77 (s, 3H), 2,43-1f 76 (m, 2H), 1,33 (d, 3H), 1,23 (t, 3H) .

Esimerkki 11 7-kloori-6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani-30 4-etikkahappo . Liuos, jossa oli 2,5 g (8,26 mmol) edellisen esi- merkin otsakkeen tuotetta 15 ml:ssa etanolia, lisättiin liuokseen, jossa oli 0,463 g (8,26 mmol) kaliumhydroksidia 10 ml:ssa etanolia. Reaktioseosta sekoitettiin 23°C:ssa 35 neljän tunnin ajan. Reaktioseos konsentroitiin tyhjössä, jäännös otettiin 20 ml:aan vettä ja pestiin 3 x 20 ml:11a • · 28 94636 dietyylieetteriä. Vesiliuokseen lisättiin 9 ml IN kloori-vetyhappoa ja sen jälkeen uutettiin 30 ml:11a dietyylieetteriä. Tämä pestiin suolavedellä, kuivattiin magnesium-sulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saa-5 tiin 1,68 g vaahtoa. Hiertämällä kuuman heksaanin kanssa ja suodattamalla saatiin tuote likaisen valkeana kiinteänä aineena, 1,4 g (62 %); sp. 134 - 136°C.

1H-NMR(19:1 CDCl3:Me2SO)delta(ppm): 7,64 hyvin leveä s, 2H), 7,18 (d, J=10 HZ, 1H) , 6,70 (d, J=6 Hz, 1H), 10 4,17 (m, 1H), 2,73 (s, 2H), 2,45-1,63 (m, 2H), 1,37 (d, 3H) .

Analyysi koostumukselle C^2H22F('^<^4 :

Laskettu: C 52,47 H 4,40 % 15 Saatu: C 52,36 H 4,31 %

Esimerkki 12

Etyyli-6-kloori-7-fluori-c-4-hydroksi-r-2-metyyli- kromaani-4-asetaatti

Liuokseen, jossa oli 0,34 ml (2,56 mmol) di-iso-20 propyyliamiinia 8 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania jäähdytettynä 0°C:seen, lisättiin 0,98 ml (2,56 mmol) 2,6M n-butyylilitiumia heksaanissa pitäen reaktion lämpötila alempana kuin 5°C. Liuos jäähdytettiin -78°C:seen ja lisättiin 0,23 ml (2,56 mmol) etyyliasetaattia. Liuos, jos-25 sa oli 500 mg (2,33 mmol) 6-kloori-7-fluori-2-metyylikro- • man-4-onia 2 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin reak-tioseokseen -70°C:ssa. Reaktio sammutettiin 5 ml:11a vettä, lämmitettiin 23°C:seen, laimennettiin 10 ml:11a vettä ja uutettiin 30 ml:11a dietyylieetteriä. Eetterikerros 30 pestiin suolavedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avul-. la ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote kel- ·1 täisenä öljynä, 0,611 g (87 %) .

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,33 (d, 1H, J=8 Hz), 6,34 (d, 1H, J=ll Hz), 4,22 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 2,75 (s, 35 2H), 2,37-1,57 (m, 2H), 1,37 (d, 3H), 1,25 (t, 3H).

• · * 29 - 94636

Esimerkki 13 6-kloori-7-fluori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani- 4-etikkahappo

Liuokseen, jossa oli 0,113 g (2,02 mmol) kalium-5 hydroksidia 6 ml:ssa etanolia, lisättiin 0,611 g (2,02 mmol) edellisen esimerkin otsakkeen tuotetta. Liuosta sekoitettiin 23°C:ssa neljän tunnin ajan, konsentroitiin sitten tyhjössä ja jäännös otettiin 15 ml:aan vettä, pestiin 3 x 15 ml:11a dietyylieetteriä, tehtiin happamaksi 10 2,5 ml:11a IN kloorivetyhappoa ja uutettiin 2 x 15 ml:lla dietyylieetteriä. Jälkimmäiset, yhdistetyt eetteriuutteet pestiin suolavedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä. Hiertämällä jäännöstä hek-saanin kanssa saatiin tuote valkeana kiinteänä aineena, 15 0,336 g (61 %); sp. 133 - 134°C.

1H-NMR(Me2SO)delta(ppm): 7,59 (d, 1H, J=9 Hz), 6,83 (d, 1H, J=12 Hz), 4,42 (m, 1H), 3,36 (leveä s, 1H) , 2,70 (q, 2H), 2,54 (m, 1H), 1,72 (t, 1H) , 1,33 (d, 3H).

20 Analyysi koostumukselle C^2Hi2<"^F<^4:

Laskettu: C 52,47 H 4,41 %

Saatu: C 52,85 H 4,51 %

Esimerkki 14

Etyyli-6-kloori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani-25 4-asetaatti • Liuokseen, jossa oli 13,2 ml (94 mmol) di-isopro- pyyliamiinia 190 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania -20° C:ssa, lisättiin 44,8 ml (94 mmol) 2,4M n-butyylilitiumia heksaanissa. Kun oli sekoitettu 15 minuuttia, reaktioseos 30 jäähdytettiin -78°C:seen ja lisättiin tipoittain 9,17 ml (94 mmol) etyyliasetaattia pitäen lämpötila alempana kuin -70°C. Kun oli kulunut 1,5 tuntia -78°C:ssa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 2,3 g (12 mmol) 6-kloori-2-me-tyylikroman-4-onia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, pitäen 35 lämpötila alempana kuin -70°C:ssa. Kun oli kulunut 1,5 tuntia -78°C:ssa, reaktio sammutettiin 10 ml:11a vettä ja • · 30 - 94636 annettiin lämmetä 23°C:seen. Reaktioseokseen lisättiin 100 ml vettä ja 100 ml dietyylieetteriä. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerrosta uutettiin 2 x 75 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suola-5 vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 5,7 g raakaa tuotetta. Tälle suoritettiin pikakromatografointi (silikageeli, eluenttina 1:6 dietyylieetteri:heksaani), jolloin saatiin tuote vaaleankeltaisena öljynä, 3,5 g (100 %).

10 1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,35 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,53-1,63 (ro, 2H), 1,37 (d, 3H), 1,27 (t, 3H).

Esimerkki 15 15 6-kloori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani-4-etik- kahappo

Liuokseen, jossa oli 0,672 g (12 mmol) kaliumhydr-oksidia liuotettuna 20 ml:aan etanolia, lisättiin 3,41 g (12 mmol) edellisen esimerkin tuotetta liuotettuna 14 ml:aan 20 etanolia. Kun oli sekoitettu 23°C:ssa neljän tunnin ajan, reaktioseos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös otettiin 40 ml:aan vettä. Vesiliuos pestiin 3 x 20 ml:llä dietyylieetteriä ja se tehtiin sitten happamaksi lisäämällä 12 ml IN kloorivetyhappoa. Uuttamalla 3 x 20 ml:11a dietyylieet-25 teriä, pesemällä eetteri suolavedellä, kuivaamalla magne-·’ siumsulfaatin avulla ja konsentroimalla tyhjössä saatiin 2,25 g vaahtoa. Hiertämällä kuuman heksaanin kanssa ja suodattamalla saatiin tuote valkeana kiinteänä aineena, 1,9 g (61 %); sp. 119 - 121°C.

30 1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,35 (m, 1H) , 7,17 (leveä s, . 2H), 7,01 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,50-1,63 (m, 2H), 1,37 (d, 3H).

Analyysi koostumukselle C10H9C1O2: 35 Laskettu: C 56,15 H 5,11 %

Saatu: .C 56,25 H 5,07 % * 31 - 94636

Esimerkki 16

Etyyli-6-kloori-7-metoksi-c-4-hydroksi-r-2-metyyli- kromaani-4-asetaatti

Liuokseen, jossa oli 4,9 ml (35 mmol) di-isopropyy-5 liamiinia 40 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania jäähdytettynä 0°C:seen, lisättiin 21,8 ml (35 mmol) 1,6M n-butyyli-litiumia heksaanissa. Reaktioseos jäähdytettiin -78°C:seen ja lisättiin tipoittain 3,3 ml (35 mmol) etyyliasetaattia pitäen lämpötila alempana kuin -70°C. Liuokseen lisättiin 10 1,0 g (4,4 mmol) 6-kloori-7-metoksi-2-metyylikroman-4-onia 40 ml:ssa tetrahydrfuraania. Reaktio sammutettiin lisäämällä 5 ml vettä, lämmitettiin 23°C:seen ja laimennettiin vedellä. Kerrokset erotettiin ja vesikerros pestiin 2 x 100 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset ker-15 rokset pestiin 100 ml:11a vettä ja sitten suolavedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,4 g raakaa tuotetta öljynä.

3

Suorittamalla pikakromatografointi käyttäen 125 cm sili-kageeliä ja eluenttina kloroformia saatiin 1,2 g (87 %) 20 tuotetta öljynä.

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,43 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,70 (s, 2H), 2,43-1,63 (m, 2H), 1,38 (d, 3H), 1,27 (t, 3H).

25 Esimerkki 17 : 6-kloori-7-metoksi-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaa- ni-4-etikkahappo

Liuokseen, jossa oli 212 mg (3,8 mmol) kaliumhydr-oksidia ja 30 ml etanolia, lisättiin 1,2 g (3,8 mmol) 30 edellisen esimerkin tuotetta ja saatua liuosta sekoitettiin 23°C:ssa kahden tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin sitten 200 ml:aan vettä ja pestiin 2 x 100 ml:11a dietyylieetteriä. Vesikerros tehtiin happamaksi 6N kloorivety-hapolla ja vesikerrosta uutettiin 2 x 100 ml:11a dietyy-35 lieetteriä. Nämä happamat eetteripesuliuokset yhdistet- • · 32 . 94636 tiin, pestiin suolavedellä ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin raaka tuote vaahtona, 910 mg (91 %).

3H-NMR(CDCl^)delta(ppm) : 7,32 (s, 1H) , 7,17 (leveä s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,82 (s, 5 2H), 2,48-1,60 (m, 2H), 1,38 (d, 3H).

Disykloheksyyliamiinisuolan analyysinäyte valmistettiin lisäämällä kaksi ekvivalenttia disykloheksyyliamiinia vapaan hapon dietyylieetteriliuokseen. Seisotettaessa yön 10 ajan muodostui kiteitä, jotka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin suola; sp. 178 -180°C, hajoten.

Analyysi koostumukselle C^H^gClOg^C^^sN* 1/41^0:

Laskettu: C 63,54 H 8,21 N 2,96 % 15 Saatu: C 63,66 H 7,98 N 2,95 %

Esimerkki 18

Etyyli-6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani- 4-asetaatti

Liuokseen, jossa oli 24,9 ml (0,178 mmol) di-iso-20 propyyliamiinia 350 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania 0°C:ssa, lisättiin 83,8 ml (0,178 mol) 2,IM n-butyylili-tiumia heksaanissa. Kun oli sekoitettu yksi tunti 0°C:ssa, reaktioseos jäähdytettiin -78°C:seen ja lisättiin tipoittaan 17,4 ml (0,178 mol) etyyliasetaattia pitäen reaktion 25 lämpötila alempana kuin -70°C. Kun oli sekoitettu -78°C:ssa : 2,5 tunnin ajan, lisättiin 4 g (0,022 mol) 6-fluori-2- metyylikroman-4-onia liuotettuna 25 ml:aan tetrahydrofuraania, pitäen lämpötila alempana kuin -70°C. Kun oli sekoitettu 1,5 tuntia -78°C:ssa, sammutettiin reaktio 15 30 ml:11a vettä. Reaktioseos lämmitettiin 23°C:seen ja laimennettiin 200 ml:11a vettä ja 200 ml:lla eetteriä. Vesi-kerros erotettiin ja sitä uutettiin 2 x 150 ml:11a dietyy-lieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 150 ml:11a suolavettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla 35 ja konsentroitiin tyhjössä 8,1 g:ksi oranssia öljyä. Tämä puhdistettiin pikakromatografiän avulla käyttäen 600 cm3 I ·

II

33 - 94636 silikageeliä ja eluenttina heksaani:dietyylieetteriä (6:1), jolloin saatiin tuote keltaisena öljynä, 5 g (85 %).

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,20-6,43 (m, 3H), 4T13 (q, 2H), 4,08 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,40-1,58 (m, 2H), 5 1,33 (d, 3H), 1,25 (t, 3H).

Esimerkki 19 6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani-4-etik- kahappo 10 Liuos, jossa oli 4,558 g (17 mmol) edellisen esi merkin otsakkeen tuotetta 15 ml:ssa etanolia, lisättiin liuokseen, jossa oli 0,952 g (17 mmol) kaliumhydroksidia 30 ml:ssa etanolia. Liuosta sekoitettiin neljän tunnin ajan 23°C:ssa ja sitten liuotin poistettiin tyhjössä.

15 Jäännös otettiin veteen ja pestiin 2 x 100 ml :11a mety-leenikloridia. Vesiliuos tehtiin happamaksi 17 ml:11a IN kloorivetyhappoa ja uutettiin 2 x 100 ml:11a metyleeni-kloridia. Happamat metyleenikloridiuutteet yhdistettiin, pestiin 100 ml:11a suolavettä, kuivattiin magnesiumsul-20 faatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 3,1 g (76 %) otsakkeen yhdistettä valkeana kiinteänä aineena; sp. 122 - 125°C.

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 8,03 (leveä s, 2H), 7,17 (m,

1H), 6,73 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,45-1,65 25 T

(m, 2H), 1,38 (d, 3H).

’ · · « 9

Analyysi koostumukselle Laskettu: C 60,00 H 5,45 %

Saatu: C 59,76 H 5,37 % 30 Esimerkit 20 - 59

Eri tavoin substituoituja etyyli-c-4-hydroksi-r-2-; (substituoitu) kromaani-4-asetaatte ja

Esimerkkien 1, 4, 8, 10, 12, 14, 16 ja 18 menetelmällä muutettiin sopivasti substituoidut kroman-4-onit 35 seuraaviksi substituoiduiksi etyyli-c-4-hydroksi-r-2-(substituoitu)kromaani-4-asetaateiksi /on esitetty _ · ς 34 - 94636 esimerkin numero, tuotteen nimi, saanto (eluentti, jos on kromatografoitu käyttäen silikageeliä) ja fysikaalisia ominaisuuksia/analyysejä7: 20. Etyyli-6-fluori-4-hydroksi-2,2-dimetyylikromaa-5 ni-4-asetaatti; 96 %, valkea kiinteä aine; ohutkerroskro- matografiassa Rf 0,4 (1:1 dietyylieetteriiheksaani).

21. Etyyli-6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-etyylikromaa-ni-4-asetaatti; 77 % (1:6 dietyylieetteri:heksaani); öljy; m/e 282 (P+), 265 (P-OH), 235, 195 (P-CH2C02C2H5), 177, 10 139.

22. Etyyli-6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-propyylikro-maani-4-asetaatti; 38 % (1:6 dietyylieetteri:heksaani); öljy; m/e 296 (P+), 235, 209 (P-CH2COOC2H5), 191, 139.

23. Etyyli-6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-isopropyyli-15 kromaani-4-asetaatti; 96 %; kiinteä aine; m/e 296 (P+), 235, 209, 191, 139.

24. Etyyli-6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-(t-butyyli)-kromaani-4-asetaatti; 97 %; kiinteä aine; m/e 310 (P+), 277, 263, 235, 223, 165, 139.

20 25. Etyyli-6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-fenyylikro- maani-4-asetaatti; 33 % (1:6 dietyylieetteri:heksaani); öljy; m/e 330 (P+), 312 (P-H20), 225, 180, 138.

26. Etyyli-6-fluori-c-4-hydroksi-r-2,c-3-dimetyy-likromaani-4-asetaatti; 71 % (1:6 dietyylieetteri:heksaa-25 ni); sp. 55 - 58°C; m/e 282 (P+), 249, 195, 177, 139.

I*‘. 27. Etyyli-6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-(2-fenyyli- etyyli)kromaani-4-asetaatti; 71 % (1:2 dietyylieetteri: heksaani); öljy.

28. Etyyli-6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-(3,4-dikloo-30 ribentsyyli)kromaani-4-asetaatti; 95 % (tolueeni); öljy; m/e 416, 414, 412 (P+, 8 %), 394 (P-H20), 325, 307, 235 (P+-H20-CH2C6H3C12, 100 %) , 207, 165 (47 %) , 139, 109.

29. Etyyli-6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-bentsyylikro-maani-4-asetaatti; 81 % (tolueeni); m/e 344 (P+, 24 %), 35 257, 235 (100 %), 165, 139, 91.

35 - 94636 1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 1,1 (t, 3H), 1,8-2,3 (m, 2H) , 2,7 (t, 2H), 3,0 (t, 1H), 4,0 (q, 2H), 4,3 (s, 1H), 3,8-4,5 (leveä m, 1H) , 6,6-7,4 (m+aryylis, 8H) .

5 30. 6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-etyyli-2-metyylikro- maani-4-asetaatin ja 6-fluori-c-4-hydroksi-2-etyyli-r-2-metyylikromaani-4-asetaatin seoksia; (A) 35 % l:2-seosta polaarisempi: vähemmän polaarinen diastereoisomeeri ja (B) 26 % 2:l-seosta polaarisempi: vähemmän polaarinen dia-10 stereoisomeeri, tämä osittainen erottaminen kromatogra-fian avulla käyttäen eluenttina 1:5 dietyylieetteri:hek-saania; kummatkin öljyinä.

31. Etyyli-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani-4-ase-taatti; 56 % (1:6-dietyylieetteri:heksaani); öljy; m/e 15 250 (P+) , 233 (P-OH), 163 (P-CH2C02C2H5), 145, 121.

32. Etyyli-c-4-hydroksi-r-2,6-dimetyylikromaani-4-asetaatti; 77 % (1:6 dietyylieetterirheksaani); öljy; m/e 264 (P+), 247 (P-OH), 177 (P-CH2C02C2H5), 159, 135.

33. Etyyli-6-bromi-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaa-20 ni-4-asetaatti; 98 % (1:5 dietyylieetteri:heksaani), öljy; m/e 330/328 (P+), 243/241, 225, 199.

34. Etyyli-6-metaanisulfonyyli-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani-4-asetaatti; 89 %; öljy.

35. Etyyli-6-bentsoyyli-c-4-hydroksi-r-2-metyyli-25 kromaani-4-asetaatti; 50 % (1:6 dietyylieetteri:heksaani); öljy; m/e 354 (P+) , 337 (P-OH), 267 (P-CH2C02C2H5) , 105, 77; IR (CHC13) 1720, 1650, 1610 cm-1.

36. Etyyli-6,8-dikloori-c-4-hydroksi-r-2-metyyli-kromaani-4-asetaatti; 79 % (1:6 dietyylieetteri:heksaani); 30 öljy; m/e 320/318 (P+), 301 (P-OH), 285, 271, 231, 213, 189.

: 37. Etyyli-6-kloori-c-4-hydroksi-r-2,8-dimetyyli- kromaani-4-asetaatti; 88 %; m/e 298 (P+), 281 (P-OH), 211, 169.

35 38. Etyyli-6-bromi-8-kloori-c-4-hydroksi-r-2-me- tyylikromaani-4-asetaatti; 91 %; öljy.

36 - 9 4 6 3 6 39A. Etyyli-6,7-dikloori-c-4-hydroksi-r-2-metyyli-kromaani-4-asetaatti; 37 %; identtinen esimerkin 4 tuotteen kanssa; ja etyyli-5,6-dikloori-c-4-hydroksi-r-2-me-tyylikromaani-4-asetaatti; 51 %; öljy.

5 ^H-NMR(CDClj)delta(ppm): 7r10 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,13 (q, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,05 (q, 2H), 2,57-1,70 (m, 2H), 1,38 (d, 3H), 1,27 (t, 3H) ; suurin piirtein 1:1-yhdistelmästä 6,7- ja 5,6-dikloori-2-10 metyylikroman-4-onia; nyt kysymyksessä olevat tuotteet erotettu ja puhdistettu kromatografiän avulla käyttäen si-likageeliä ja eluenttina 1:4:1 dietyylieetteri:heksaani: kloroformia.

39B. Etyyli-5,6-dikloori-c-4-hydroksi-r-2-metyyli-15 kromaani-4-asetaatti; 25 % (1:4:1) dietyylieetteri:hek-saani:kloroformi); öljy; ^H-NMR identtinen esimerkin 39A tuloksen kanssa.

40. Etyyli-6-nitro-c-4-hydroksi-r-2,5-dimetyyli-kromaani-4-asetaatti; 31 % (2:1 heksaani:dietyylieetteri 20 eluenttina); öljy; ohutkerroskromatografiassa Rf 0,3 (1:1 dietyylieetteri:heksaani).

41. Etyyli-6-kloori-c-4-hydroksi-r-2,7-dimetyyli-kromaani-4-asetaatti; 92 %; öljy; m/e 300/298 (P+), 311, 281, 193, 169.

25 1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,37 (s, 1H), 6,60 (s, 1H) , 4,20 (q, 2H) , 4,20 (m, 1H) , 2,80 (s, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 2,43—1,60 (m, 2H), 1,40 (d, 3H), 1,30 (t, 3H).

42. Etyyli-7-kloori-6-nitro-c-4-hydroksi-r-2-me-30 tyylikromaani-4-asetaatti; 71 % (epäpuhtautena ^Ή-ΝϊΗ^η perusteella noin 33 % 7-kloori-8-nitro-isomeeriä; öljy.

: ^-H-NMR (CDC13) delta (ppm) : 8,17 (s, 0,66H), 7,48 (d, 0,33H), 6,97 (d, 0,33H), 6,90 (s, 0,66H), 4,20 (q, 2H), 2,80 (s, 0,66 x 2H), 1,45 (d, 0,66 x 3H), 1,41 (d, 0,33 35 x 3H), 1,27 (t, 3H).

37 - S4636 43. Etyyli-6-nitro-c-4-hydroksi-r-2,7-dimetyylikro-man-4-oni; 17 % (*H-NMR:n perusteella epäpuhtautena 25 % 5-metyyli-6-nitro-isomeeriä kromatografian jälkeen; 2:1 heksaaniidietyylieetteri); öljy.

5 44. Etyyli-7-kloori-c-5-hydroksi-r-2-metyylikroman- 4-oni; 35 % (1:8:1 dietyylieetteri:heksaani:kloroformi).

45. Etyyli-6-kloori-c-4-hydroksi-r-2-metyyli-3,4-dihydro-2H-bentso/h7kromeeni-4-asetaatti; 62 % (2:1 heksaani : etyyliasetaatti) ; öljy.

10 46. Etyyli-5,8-dikloori-c-4-hydroksi-r-2-metyyli- kromaani-4-asetaatti; 92 %; öljy.

47. Etyyli-8-kloori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikro-maani-4-asetaatti; 88 %; m/e 284/286 (P+, 3:1), 267, 251, 237, 221, 197, 179, 155, 144.

15 48. Etyyli-7,8-dikloori-c-4-hydroksi-r-2-metyyli- kromaani-4-asetaatti; 84 %; öljy.

49. Etyyli-6-nitro-7-fluori-c-4-hydroksi-r-2-me-tyylikromaani-4-asetaatti; 100 % (otaksuttu, koko tuote käytetty suoraan seuraavan vaiheeseen).

20 50. Etyyli-6-nitro-4-hydroksi-2,2-dimetyylikromaa- ni-4-asetaatti; 100 %; öljy; m/e 309 (P+), 292, 276, 253, 222, 207, 166, 120; ohutkerroskromatografiässä Rf 0,2 (1:1 dietyylieetteri:heksaani).

51. Etyyli-6,7-dikloori-4-hydroksi-2,2-dimetyyli- 25 kromaani-4-asetaatti; 56 % (4:1 heksaani:dietyylieetteri), öljy.

52. Etyyli-5,6-dikloori-4-hydroksi-2,2-dimetyyli-kromaani-4-asetaatti; 100 % (otaksuttu, koko tuote käytetty suoraan seuraavaan vaiheeseen).

30 53. Etyyli-7-fluori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikro- maani-4-asetaatti; 88 %.

54. Etyyli-6,7-difluori-c-4-hydroksi-r-2-metyyli-kromaani-4-asetaatti; 86 %.

55. Etyyli-6-syaano-7-fluori-c-4-hydroksi-r-2-me- 35 tyylikromaani-4-asetaatti; 100 % (otaksuttu, koko tuote käytetty suoraan seuraavaan vaiheeseen).

• I.

38 - 94636 56. Etyyli-6-kloori-7-bromi-c-4-hydroksi-r-2-me-tyylikromaani-4-asetaatti; 89 %.

57. Etyyli-6-fluori-7-bromi-c-4-hydroksi-r-2-me-tyylikromaani-4-asetaatti? 51 %.

5 58. Etyyli-5-bromi-6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-me- tyylikromaani-4-asetaatti; 24 %.

59. Etyyli-6-kloori-7-etyyli-c-4-hydroksi-r-2-me-tyylikromaani-4-asetaatti; 92 %.

Esimerkit 60 - 99 10 Eri tavoin substituoituja c-4-hydroksi-r-2-(substi- tuoitu)kromaani-4-etikkahappoja

Esimerkkien 2, 5, 9, 11, 13, 15 ja 19 menetelmällä muutettiin edellä olevien esimerkkien 20 - 48 esterit seuraaviksi substituoiduiksi c-4-hydroksi-r-2-(substituoi-15 tu)kromaani-4-etikkahapoiksi (esitetty esimerkin numero, tuotteen nimi, saanto ja fysikaalisia ominaisuuksia/ana-lyysejä): 60. 6-fluori-4-hydroksi-2,2-dimetyylikromaani-4-etikkahappo; 64 %; sp. 108 - 111°C; m/e 254 (P+), 221, 20 195, 180.

Analyysi koostumukselle ci3Hi5F°4:

Laskettu: C 61,41 H 5,95 %

Saatu: C 61,32 H 5,67 % 61. 6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-etyylikromaani-4-25 etikkahappo; sp. 89 - 91°C; m/e 254 (P+), 207, 195 (P-CH2COOH), 139.

Analyysi koostumukselle ci3Hi5F04:

Laskettu: C 61,41 H 5,95 %

Saatu: C 61,20 H 5,81 % 30 62. 6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-propyylikromaani-4- etikkahappo; 70 %; m/e 268 (P+), 209 (P-CH2COOH), 139.

*./ Analyysi koostumukselle

Laskettu: C 62,67 H 6,39 %

Saatu: C 62,83 H 6,35 % 35 63. 6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-isopropyylikromaani- 4-etikkahappo; 73 %; sp. 119 - 122°C; m/e 268 (P+), 209 (P-CH2COOH), 191, 181, 165, 139.

- 94636

Analyysi koostumukselle C^H^FO^:

Laskettu: C 62,67 H 6,39 %

Saatu: C 62,71 H 6,41 % 64. 6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-(t-butyyli)kromaani-5 4-etikkahappo; 82 %; sp. 123 - 125°C; m/e 282 (P+), 249, 223 (P-CH2COOH), 207, 165, 139.

Analyysi koostumukselle C15H19F04:

Laskettu: C 63,82 H 6,78 %

Saatu: C 64,15 H 6,83 % 10 65. 6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-fenyylikromaani-4- etikkahappo; 57 %; sp. 140 - 143°C; m/e 302 (P+), 284 (P-H20), 243, 225 (P-CgH^, 180, 138.

Analyysi koostumukselle C^H^gFO^:

Laskettu: C 67,54 H 5,00 % 15 Saatu: C 67,12 H 4,72 % 66. 6-fluori-c-4-hydroksi-r-2,c-3-dimetyylikromaa-ni-4-etikkahappo; 67 %; sp. 149 - 151°C; m/e 254 (P+), 221, 195, 180, 139.

Analyysi koostumukselle Cj^H^FO^: 20 Laskettu: C 61,41 H 5,95 %

Saatu: C 61,38 H 5,95 % 67. 6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-(2-fenyylietyyli)-kromaani-4-etikkahappo; 84 %; öljy.

Tarkka massa laksettuna: 330,1267 25 Saatu: 330,1245 T; 68. Disykloheksyyliammonium-6-fluori-c-4-hydroksi- r-2-(3,4-diklooribentsyyli)kromaani-4-etikkahappo; 51 %; sp. 168 - 179°C (hajoten); m/e 386, 384 (P+, 42 %), 366 (P+-H20), 325 (P+-CH2COOH), 207 (100 %), 181, 165, 159, 30 138.

Analyysi koostumukselle cigHi5°4C^2F’i'12H23N: :; _ Laskettu: C 63,60 H 6,76 N 2,47 %

Saatu: C 63,52 H 6,77 N 2,36 %

69. Disykloheksyyliammonium-6-fluori-c-4-hydroksi-35 r-2-bentsyylikromaani-4-etikkahappo; 63 %; sp. 166 - 167°C

40 - 94636 (hajoaa); m/e 316 (P+, 4 %), 207 (13 %) , 181 (41 %) , 152 (13 %), 138 (100 %), 100, 56, 55, 44.

Analyysi koostumukselle C^gH^O^F*C^2H23N:

Laskettu: C 72,40 H 8,10 N 2,82 % 5 Saatu: C 72,49 H 7,98 N 2,80 % 70A. l:2-seos, jonka muodostivat 6-fluori-c-4-hydr-oksi-r-2-etyyli-2-metyylikromaani-4-etikkahappo ja 6-fluo-ri-c-4-hydroksi-2-etyyli-r-2-metyylikromaani-4-etikkahap-po esimerkin 30 seoksesta (A); 42 %? sp. 125 - 128°C; 10 m/e 268 (P+), 235, 221, 209, 199, 180, 139.

Analyysi koostumukselle C^H^FO^:

Laskettu: C 62,67 H 6,39 %

Saatu: C 62,54 H 6,25 % 70B. 2:l-seos, jonka muodsotivat 6-fluori-c-4-15 hydroksi-r-2-etyyli-2-metyylikromaani-4-etikkahappo ja 6-fluori-c-4-hydroksi-2-etyyli-r-2-metyylikromaani-4-etikkahappo esimerkin 30 seoksesta (B); 45 %; sp. 120 -122°C; m/e 268 (P+), 235, 221, 199, 180, 139. analyysi koostumukselle ci4Hi7F04: 20 Laskettu: C 62,67 H 6,39 %

Saatu: C 62,48 H 6,28 % 71. c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani-4-etikkahappo; 71 %; sp. 99 - 101°C (pehmenee 95°C:ssa); m/e 222 (P+), 163 (P-CH2COOH), 145, 121.

25 Analyysi koostumukselle ^i2H14^4:

Laskettu: C 64,85 H 6,35 %

Saatu: C 64,79 H 6,43 % 12. c-4-hydroksi-r-2,6-dimetyylikromaani-4-etikka-happo; 71 %; m/e 236 (P+), 177 (P-CH2COOH), 159, 135.

30 Analyysi koostumukselle C13H16°4:

Laskettu: C 66,08 H 6,83 % ! . Saatu: C 66,31 H 6,70 % 73. 6-bromi-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani-4-etikkahappo; 69 %; sp. 135 - 137°Cj m/e 302/300 (P+, 1:1), 35 243/241, 201/199.

II

• 94636

Analyysi koostumukselle ci2H13Br04:

Laskettu: C 47,86 H 4,35 %

Saatu: C 47,85 H 4,25 % 74. 6-metaanisulfonyyli-c-4-hydroksi-r-2-metyyli-5 kromaani-4-etikkahappo; 43 %; sp. 164 - 167°C.

Analyysi koostumukselle ci3Hi5°6S:

Laskettu: C 51,99 H 5,37 %

Saatu: C 51,73 H 5,32 % 75. 6-bentsoyyli-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani-10 4-etikkahappo; 49 %; sp. 159 - 163°C; m/e 326 (P+), 309 (P-OH), 267 (P-CH2COOH), 249, 189, 145, 105, 77.

Analyysi koostumukselle ci5Hig°5:

Laskettu: C 69,93 H 5,56 %

Saatu: C 69,99 H 5,73 % 15 76. 6,8-dikloori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani- 4-etikkahappo; 68 %; sp. 143 - 145°C; m/e 290/292 (P+), 273 (P-OH), 257, 231 (P-CH2COOH), 213, 189.

Analyysi koostumukselle Laskettu: C 49,50 H 4,15 % 20 Saatu: C 49,50 H 4,13 % 77. 6-kloori-c-4-hydroksi-r-2,8-dimetyylikromaani-4-etikkahappo; 64 %; sp. 118 - 120°C; m/e 270 (P+), 237, 211 (P-CH2COOH), 169.

Analyysi koostumukselle C^H^CIO^: 25 Laskettu: C 57,61 H 5,59 %

Saatu: C 57,67 H 5,47 % 78. 6-bromi-8-kloori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikro-maani-4-etikkahappo; 74 %; sp. 168 - 171°C (hajoten).

Analyysi koostumukselle ci2H12°4BrC^: 30 Laskettu: C 42,94 H 3,60 %

Saatu: C 43,13 H 3,41 % • * 79. 5,6-dikloori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani- 4-etikkahappo; 65 %; sp. 144 - 147°C.

^H-NMR(DMSO)delta(ppm): 7,44 (d, 1H), 6,83 (d, 1H) , 35 4,41 (m, 1H), 3,04 (q, 2H), 2,64 (d, 1H), 1,83 (t, 1H), 1,34 (d, 3H).

_ I

42 - 94636

Analyysi koostumukselle ci2H12C12°4:

Laskettu: C 49,50 H 4,15 %

Saatu: C 49,24 H 4,25 % 80. 6-nitro-c-4-hydroksi-r-2,5-dimetyylikromaani-5 4-etikkahappo; 52 %; sp. 155 - 158°C.

Analyysi koostumukselle ci3Hi5°gN:

Laskettu: C 55,51 H 5,38 N 4,98 %

Saatu: C 55,87 H 5,25 N 5,07 % 81. 6-kloori-c-4-hydroksi-r-2,7-dimetyylikromaani-10 4-etikkahappo; 66 %; sp. 134 - 136°C.

Analyysi koostumukselle C^H^CIO^:

Laskettu: C 57,67 H 5,59 %

Saatu: C 57,95 H 5,64 % 1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,43 (s, 1H), 7,27 (leveä s, 15 2H), 6,67 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,93 (s, 2H), 2,57-1,57 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,42 (d, 3H).

82. 7-kloori-6-nitro-c-4-hydroksi-r-2-metyylikro-maani-4-etikkahappo; 34 % (erotettu 7-kloori-8-nitro-iso- 20 meeristä sekoittamalla lietteeksi etanoliin); sp. 133 -137°C.

1H-NMR(20:1 CDC13:DMSO)delta(ppm): 8,23 (s, 1H),, 7,97 (leveä s, 1H) , 6,88 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,78 (s, 2H), 2,57-1,67 (m, 2H).

25 *•1 Analyysi koostumukselle ci2H12C1N06:

Laskettu: C 47,77 H 4,01 N 4,64 %

Saatu: C 47,80 H 3,99 N 4,59 % 83. 6-nitro-c-4-hydroksi-r-2,7-dimetyylikromaani-30 4-etikkahappo; 30 %; sp. 95 - 100°C.

Analyysi koostumukselle ci3Hi5NOg: i Laskettu: C 55,51 H 5,38 N 4,98 %

Saatu: C 55,47 H 5,42 N 4,82 % 84. 7-kloori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani-4-35 etikkahappo; 60 %; sp. 147 - 150°C.

• 43 - 9 4 6 3 6

Analyysi koostumukselle C12H13°4C1:

Laskettu: C 56,15 H 5,11 %

Saatu: C 56,15 H 5,17 % 85. 6-kloori-c-4-hydroksi-r-2-metyyli-3,4-dihydro-5 2H-bentso/h7kromeeni-4-etikkahappo; 64 %; sp. 143 - 145°C.

Analyysi koostumukselle C16H15°4C1:

Laskettu: C 62,65 H 4,93 %

Saatu: C 62,71 H 4,92 % 86. 5,8-dikloori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani-10 4-etikkahappo; 71 %; sp. 104 - 110°C.

Analyysi koostumukselle ci2H12°4C12:

Laskettu: C 49,50 H 4,15 %

Saatu: C 49,41 H 4,06 % 87. 8-kloori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani-4-15 etikkahappo; 58 %; sp. 84 - 86°C.

Analyysi koostumukselle C^H^O^Cl:

Laskettu: C 56,16 H 5,10 %

Saatu: C 56,15 H 5,11 % 88. 7,8-dikloori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani-20 4-etikkahappo; 69 %; sp. 126 - 131°C.

Analyysi koostumukselle C12H12°4C12:

Laskettu: C 49,50 H 4,15 %

Saatu: C 49,58 H 4,07 % 89. 6-nitro-7-fluori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikro-25 maani-4-etikkahappo; 42 %; sp. 133 - 137°C.

'V'. Analyysi koostumukselle C12H12FN06:

Laskettu: C 50,53 H 4,24 N 4,91 %

Saatu: C 50,23 H 4,30 N 5,08 % 90. 6-nitro-4-hydroksi-2,2-dimetyylikromaani-4- 30 etikkahappo; 64 %; m/e 281 (P+), 264, 248, 222, 207, 166, 120, 83.

t Analyysi koostumukselle C13H15N°6:

Laskettu: C 55,51 H 5,38 N 4,98 %

Saatu: C 55,48 H 5,27 N 4,93 % 35 91. 6,7-dikloori-4-hydroksi-2,2-dimetyylikromaani- 4-etikkahappo; 76 %; sp. 147 - 149°C (hajoaminen).

44 · 94636

Analyysi koostumukselle C13H14°4C12:

Laskettu: C 51,16 H 4,62 %

Saatu: C 51,47 H 4,76 % 92. 5,6-dikloori-4-hydroksi-2,2-dimetyylikromaani-5 4-etikkahappo; 22 %; sp. 152 - 155°C.

Analyysi koostumukselle C13H14°4C12:

Laskettu: C 51,16 H 4,62 %

Saatu: C 51,09 H 4,57 % 93. 7-fluori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani-4-10 etikkahappo; 53 %; sp. 116 - 119°C.

Analyysi koostumukselle C12h:L3F04:

Laskettu: C 60,00 H 5,45 %

Saatu: C 59,84 H 5,33 % 94. 6,7-difluori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani-15 4-etikkahappo; 62 %; sp. 128 - 131°C.

Analyysi koostumukselle C12Hi2F2°4:

Laskettu: C 55,81 H 4,68 %

Saatu: C 55,88 H 4,70 % 95. 6-syaano-7-fluori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikro-20 maani-4-etikkahappo; 54 %, sp. 142 - 144°C.

1H-NMR(DMSO)delta(ppm): 7,87 (d, 1H, J=7 Hz), 6,98 (d, 1H, J=12 Hz), 4,52 (m, 1H), 2,68 (d, 2H) , 2,50 (s, 2H) , 1,73 (t, 1H), 1,35 (d, 3H).

25 96. 6-kloori-7-bromi-c-4-hydroksi-r-2-metyylikro- V maani-4-etikkahappo; 67 %; sp. 154 - 157°C.

Analyysi koostumukselle C12H12BrC104:

Laskettu: C 42,95 H 3,60 %

Saatu: C 43,19 H 3,60 % 30 97. 6-fluori-7-bromi-c-4-hydroksi-r-2-metyylikro- maani-4-etikkahappo; 63 %; sp. 151 - 154°C.

♦ « • Analyysi koostumukselle C12H12BrF04:

Laskettu: C 45,16 H 3,79 %

Saatu: C 45,36 H 3,79 % 35 98. 5-bromi-6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikro- maani-4-etikkahappo; 39 %; sp. 121 - 124°C.

45 - 9 4 6 3 6

Analyysi koostumukselle c12Hi2BrF04:

Laskettu: C 45,16 H 3,79 %

Saatu: C 44,96 H 3,75 % 99. 6-kloori-7-etyyli-c-4-hydroksi-r-2-metyylikro-5 maani-4-etikkahappo; sp. 99 - 103°C.

Analyysi koostumukselle C^H^CIC^:

Laskettu: C 59,05 H 6,02 %

Saatu: C 59,06 H 6,16 %

Esimerkki 100 10 2R, 4R-6,7-dikloori-4-hydroksi-2-metyyli-4-etikka- happo

Typpikaasun alla oleva liuos, jossa oli 5,1 ml (3,6 g, 0,036 mol) isopropyyliamiinia 22 ml:ssa tetrahyd-rofuraania, jäähdytettiin -62°C:seen. Pitäen lämpötila vä-15 Iillä -56 - -60°C, lisättiin 22,2 ml 1,6M n-butyylilitiu-mia heksaanissa (0,036 mol) 50 minuutin aikana ja seosta jäähdytettiin edelleen -78°C:seen. Lisättiin tipoittain etyyliasetaattia (3,5 ml, 0,036 mol) 80 minuutin aikana pitäen lämpötila välillä -70 - -73°C ja seos jäähdytettiin 20 -78°C:seen ja sitä sekoitettiin siinä lämpötilassa 30 minuutin ajan. Pitäen lämpötila välillä -68 - -74°C lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 7,5 g 2R-6,7-dikloori-2-metyylikroman-4-onia (0,032 mol) 14 ml:ssa tetrahydrofu-raania, kahden tunnin aikana ja sen jälkeen 5 ml tetra-25 hydrofuraania huuhteluna. Kun oli kulunut neljä tuntia V noin -70°C:ssa, lisättiin 1,3 ml vettä kolmen minuutin kuluessa, jona aikana lämpötila kohosi -61°C:seen. Lämpötilan annettiin nousta noin 0°C:seen kahden tunnin aikana, lisättiin vielä 7,3 ml vettä ja seos lämmitettiin ympäris-30 tön lämpötilaan (26°C), pidettiin siinä kolmen tunnin ajan, haihdutettiin tyhjössä tilavuuteen 20 ml ja laimen- • ·« .·;·% nettiin 40 ml :11a vettä ja uutettiin 2 x 20 ml :11a mety- leenikloridia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin takaisin 20 ml:11a vettä. Alkuperäinen vesikerros ja 35 takaisinpesuvesiliuos yhdistettiin, jäähdytettiin 10°C:seen, saatettiin kerroksiksi 20 ml:n kanssa metyleenikloridia ja • <. .

46 . 94636 pH säädettiin 12,4:stä 4,5:een väkevällä kloorivetyhapol-la. Orgaaninen kerros erotettiin, vesikerrosta uutettiin uudella 20 ml:11a metyleenikloridia, joka yhdistettiin ensimmäisen orgaanisen kerroksen kanssa, takaisinpestiin 5 40 ml:lla vettä ja haihdutettiin öljyksi (9,9 g), öljy otettiin 20 ml:aan isopropyylieetteriä ja uutettiin varovasti (vaahtoamista!) kokonaismäärään 30 ml 10 % (paino/ tilavuus) natriumbikarbonaattia. Bikarbonaattikerrokset yhdistettiin, pestiin 2 x 10 ml:11a isopropyylieetteriä ja 10 3 x 10 ml:11a metyleenikloridia, laimennettiin 75 ml:ksi vedellä, jäähdytettiin 10°C:seen, saatettiin kerroksiksi 75 ml:n kanssa metyleenikloridia ja pH säädettiin 2,0:ksi väkevällä kloorivetyhapolla. Vesikerros erotettiin ja pestiin 20 ml:11a metyleenikloridia. Kaksi orgaanista ker-15 rosta yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi (9,5 g), joka kiteytettiin 12 ml:sta sekoitettua metyleenikloridia lisäämällä hitaasti 20 ml heksaania ympäristön lämpötilassa ja otettiin talteen suodattamalla sen jälkeen kun sitä oli rakeis-20 tettu yhden tunnin ajan ja oli jäähdytetty 5°C:seen, 6,0 g, identtistä esimerkin 7 tuotteen kanssa.

Esimerkki 101

Etyyli-6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani- 4-asetaatti 25 Liuokseen, jossa oli 180,2 mg (1 mmol) 6-fluori-2- v metyylikroman-4-onia ja 0,17 ml (1,5 mmol) etyylibromiase- taattia 1 ml:ssa bentseeniä 23°C:ssa, lisättiin 98 mg sinkkimetallia (valmistettu viilaamalla sinkkisientä). Lisättiin kide jodia panemaan reaktio alulle. Lievästä 30 lämmittämisestä oli seurauksena yhtäkkinen kupliminen ja eksotermisyys. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä 23°C:seen *: ja se kaadettiin 20 ml:aan IN kloorivetyhappoa ja 20 ml:aan dietyylieetteriä. Orgaaniset kerrokset erotettiin, pestiin peräkkäin 10 ml:11a IN kloorivetyhappoa, 10 ml:11a vettä 35 ja 10 ml:11a suolavettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote, 47 - 9 4 6 3 6 251 mg (95 %) keltaisena öljynä, jonka fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset edellä olevan esimerkin 18 ominaisuuksien kanssa.

Esimerkki 102 5 Allyyli-6,7-dikloori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikro- maani-4-asetaatti

Liuokseen, jossa oli 2,7 ml (19 mmol) di-isopropyy-liamiinia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 7,3 ml (19 mmol) 2,6M n-butyylilitiumia heksaanissa pitäen reak-10 tion lämpötila alempana kuin 5°C. Reaktioseos jäähdytettiin -78°C:seen ja lisättiin 2,05 ml (19 mmol) allyyli-asetaattia ja sitten 4,0 g (17,3 mmol) 6,7-dikloori-2-me-tyylikroman-4-onia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania pitäen reaktion lämpötila alempana kuin -65°C. Reaktio sammutet-15 tiin 5 ml:11a vettä, laimennettiin 30 ml:11a dietyylieet-teriä ja annettiin lämmetä 10°C:seen. Kerrokset erotettiin ja vesikerros pestiin 20 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 20 ml:11a suolavettä, kuivattiin mangesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin 20 tyhjössä, jolloin saatiin 6,1 g tuotetta öljynä.

^-NMR(CDC13)delta(ppm)s 7r50 (s, 1H), 6,85 (s, 1H) , 5,43-5,08 (m, 3H), 4,62 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 2,82 (s, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,37 (d, 3H).

25 Esimerkki 103 *' 6,7-dikloori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani-4- etikkahappo

Liuokseen, jossa oli 319 mg (1 mmol) edellisen esimerkin otsakkeen tuotetta 3 ml:ssa metyleenikloridia, li-30 sättiin 0,79 ml (1,1 mol) 1,39 M natrium-2-etyyliheksanoaa-tin liuosta etyyliasetaatissa, 25 mg tetrakis(trifenyyli- < · · * ,·; t fosfiini)palladiumia ja 25 mg trifenyylifosfiinia. Reak- tioseosta sekoitettiin 23°C:ssa yhden tunnin ajan ja se laimennettiin sitten 30 ml:11a vettä ja 30 ml:11a dietyy-35 lieetteriä. Kerrokset erotettiin, vesikerros pestiin 2 x 20 ml:lla dietyylieetteriä, tehtiin happamaksi 1 ml:11a 48 94636 IN kloorivetyhappoa ja uutettiin 2 x 20 ml:11a dietyyli-eetteriä. Viimeksi mainitut yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatin vulla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 222 mg raakaa kiinteää ainetta. Tätä hierrettiin 5 heksaanin kanssa ja saatu valkea kiinteä aine, 137 mg (47 %) otettiin talteen suodattamalla; sp. 160 - 162°C.

1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 7,57 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,64 (q, 2H), 2,50 (d, 1H), 1,69 (t, 1H), 1,30 (d, 3H); 10 suurin piirtein identtinen edellä olevan esimerkin 5 tuotteen kanssa.

Esimerkki 104

Etyyli-6,7-dikloori-c-4-hydroksi-r-2-(trifluorime-15 tyyli)kromaani-4-asetaatti

Liuokseen, jossa oli 0,11 ml (0,81 mmol) di-isopro-pyyliamiinia 4 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 0,31 ml (0,81 mmol) 2,6M n-butyylilitiumia heksaanissa pitäen reaktion lämpötila alempana kuin 5°C. Reaktioseos jäähdytettiin 20 -78°C:seen ja lisättiin 0,08 ml (0,81 mmol) etyyliasetaattia pitäen reaktion lämpötila alempana kuin -65°C. Lisättiin liuos, jossa oli 0,211 g (0,74 mmol) 6,7-dikloori-2-(trifluorimetyyli)kroman-4-onia 2 ml:ssa tetrahydrofuraania, pitäen reaktion lämpötila alempana kuin 65°C. Reak-25 tio sammutettiin vedellä, laimennettiin dietyylieetteril-lä ja lämmitettiin -10°C:seen. Lisättiin vielä vettä ja kerrokset erotettiin. Vesikerrosta uutettiin 2 x 25 ml:11a dietyylieetteriä ja yhdistetyt eetterikerrokset pestiin 25 ml :11a suolavettä, kuivattiin mangesiumsulfaatin avul-30 la ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 251 mg kiinteitä aineita, jotka NMR-analyysi osoitti 80:20-seok- j · · - seksi tuotetta: lähtöainekromanonia.

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,50 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (q, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,43-1,63 (m, 35 2H), 1,27 (t, 3H).

» I .

49 · 94636

Esimerkki 105 6,7-dikloori-c-4-hydroksi-r-2-(trifluorimetyyli)-kromaani-4-etikkahappo

Liuokseen, jossa oli 248 mg raakaa edellisen esimer-5 kin otsakkeen tuotetta 3 ml:ssa etanolia, lisättiin 41 mg (0,73 mmol) kaliumhydroksidia. Reaktioseosta sekoitettiin 23°C:ssa neljän tunnin ajan ja se konsentroitiin sitten tyhjössä 23°C:ssa. Jäännöksen annettiin jakaantua dietyy-lieetterin ja veden kesken. Vesiliuos pestiin dietyylieet-10 terillä (2 x 25 ml) ja tehtiin sitten happamaksi 1 ml:11a IN kloorivetyhappoa ja uutettiin 2 x 25 ml:11a dietyyli-eetteriä. Jälkimmäiset eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin 25 ml:11a suolavettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 12 mg 15 (5,3 %) tuotetta kumina.

1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 7,65 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 5 ,15 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,70 (q, 2H), 1,92 (t, 1H).

35 37

Tarkka massa koostumukselle C.-H-O.Cl Cl F-,: 12 9 4 3 20 Laskettu: m/e 345,9800

Saatu: m/e 345,9840

Esimerkki 106

Allyyli-6,7-dikloori-c-4-hydroksi-r-2-(trifluorimetyyli) kromaani-4-asetaatti 25 Liuokseen, jossa oli 0,82 ml (5,85 mmol) di-isopro- V pyyliamiinia 13 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 2,25 ml (15,85 mmol) 2,6M n-butyylilitiumia heksaanissa pitäen reaktion lämpötila alempana kuin 5°C. Reaktioseos jäähdytettiin -78°C:seen ja lisättiin 0,64 ml (5,85 mmol) allyy-30 liasetaattia ja pitäen reaktion lämpötila alempana kuin -65°C. Lisättiin liuos, jossa oli 1,516 g (5,32 mol) 6,7-

I O II

.·[, dikloori-2-trifluorimetyyli-4-kromanonia 4 ml:ssa tetra hydrofuraania, pitäen reaktion lämpötila alempana kuin -65°C. Reaktio sammutettiin 1,5 ml:11a vettä, sitten lai-35 mennettiin 15 ml:11a dietyylieetteriä ja lämmitettiin 10°C:seen. Lisättiin vettä (15 ml) ja dietyylieetteriä

• V

so 94636 (15 ml) ja vesikerros erotettiin ja sitä uutettiin 15 ml:11a tuoretta dietyylieetteriä. Yhdistetyt eetteriliuokset pestiin suolavedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,99 g (97 %) ot-5 Sakkeen tuotetta keltaisena siirappina.

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,53 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,12-5,07 (m, 3H), 4,63 (d, 2H), 4,33 (m, 1H), 2,83 (s, 2H), 2,63-1,92 (m, 2H).

10 Esimerkki 107 6,7-dikloori-c-4-hydroksi-r-2-(trifluorimetyyli)kro- maani-4-etikkahappo

Liuokseen, jossa oli 1,841 g (4,78 mmol) edellisen esimerkin tuotetta 18 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 15 4,2 ml (5,25 mmol) 1,25M natrium-2-etyyliheksanoaattia etyyliasetaatissa, 120 mg (0,0104 mmol) tetrakis(trifenyy-lifosfiini)palladiumia ja 120 mg (0,0457 mmol) trifenyyli-fosfiiniä. Reaktioseosta sekoitettiin 23°C:ssa yhden tunnin ajan, laimennettiin vedellä, pestiin dietyylieette-20 rillä, tehtiin happamaksi 7 ml:11a IN kloorivetyhappoa ja uutettiin dietyylieetterillä. Eetteriuute pestiin suolavedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 741 mg väritöntä öljyä. Laimennettaessa heksaanilla tapahtui kiteytyminen. Otsak-25 keen tuote, 190 mg (13,7 %) eristettiin valkeina kiteinä; V sp. 130 - 135°C.

Analyysi koostumukselle ci2H9C^2F3°4:

Laskettu: C 41,76 H 2,63 %

Saatu: C 42,01 H 2,63 % 30 Esimerkki 108

Etyyli-6,7-dikloori-c-4-hydroksi-r-2-metyyli-3,4-♦: dihydro-2H-l-tianaftaleeni-4-asetaatti (ei kaavan I mukainen)

Esimerkkien 1, 4, 8, 10, 12, 14, 16 ja 18 menetel-35 mällä, ilman kromatografointia, muutettiin 2-metyyli-2H,3H-l-tianaftalen-4-onia (0,50 g, 2,02 mmol) otsakkeen tuot- si - 94636 teeksi, 0,47 g, ohutkerroskromatografiassa Rf 0,12 (5:1 heksaani:etyyliasetaatti).

Esimerkki 109 6.7- dikloori-c-4-hydroksi-r-2-metyyli-3,4-dihydro- 5 2H-l-tianaftaleeni-4-etikkahappo (ei kaavan I mu kainen )

Esimerkkien 2, 5, 9, 11, 13, 15, 17 ja 19 menetelmällä muutettiin edellisen esimerkin tuote yllä olevan otsakkeen tuotteeksi, pikakromatografoitiin käyttäen si-10 likageeliä ja eluenttina etyyliasetaattia, kiteytettiin CHCl3:sta, 0,12 g; sp. 156 - 157°C.

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,9 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,9-2,6 (q, 2H), 2,4-2,5 (d, 1H), 1,8-1,9 (t, 1H), 1,4 (d, 3H).

15 Esimerkki 110

Etyyli-6,7-dikloori-c-4-hydroksi-r-2-metyyli-3,4-dihydro-2H-l-tianaftaleeni-4-asetaatti-l-oksidi (ei kaavan I mukainen)

Esimerkin 108 tuote (0,38 g, 1,1 mmol) liuotettiin 20 60 ml:aan CH2C12, sekoitettiin ja jäähdytettiin 0 - 5°C:seen. Lisättiin tipoittain m-klooriperbentsoehappoa (0,19 g, 1,1 mmol) 15 ml:ssa CH2C12 15 minuutin aikana.

Kun oli kulunut yksi tunti 0°C:ssa, reaktioseos pestiin 1 x 60 ml :11a kyllästettyä NaHC03-liuosta, 1 x 60 ml:11a ; 25 vettä ja 1 x 60 ml:11a suolavettä, kuivattiin MgS04:n avulla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsakkeen tuote öljynä, 0,37 g.

Esimerkki 111 6.7- dikloori-c-4-hydroksi-r-2-metyyli-3,4-dihydro- 30 2H-l-tianaftaleeni-4-etikkahappo-l-oksidi (ei > kaavan I mukainen) • ·

Esimerkin 109 menetelmällä muutettiin edellisen esimerkin tuote (0,37 g, 1,05 mmol) kysymyksessä olevaksi kromatografoiduksi tuotteeksi, 0,18 g; sp. 80 - 82°C.

35 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 7,9 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 3,1 (m, 1H)', 2,8-2,1 (m, 4H), 1,6 (d, 3H), 1,5 (d, 3H).

52 9 4 6 3 6

Esimerkki 112

Etyyli-6,7-dikloori-c-4-hydroksi-r-2-metyyli-3,4-dihydro-2H-1-tianaftaleeni-4-asetaatti-1,1-dioksidi (ei kaavan 1 mukainen) 5 Esimerkin 108 tuote (0,50 g, 1,49 mmol) liuotet tiin 10 ml:aan CH2C12 ja lisättiin m-klooriperbentsoehap-poa (0,8 g, 4,5 mmol). Kun oli sekoitettu 16 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, eristettiin otsakkeen tuote kuten esimerkissä 108, 0,6 g öljyä.

10 Esimerkki 113 6,7-dikloori-c-4-hydroksi-r-2-metyyli-3,4-dihydro-2H-l-tianaftaleeni-4-etikkahappo-l,1-dioksidi (ei kaavan I mukainen)

Esimerkin 109 menetelmällä, ilman kromatogra£iaa, 15 muutettiin edellisen esimerkin tuote (0,6 g, 1,6 mmol) yllä olevan otsakkeen tuotteeksi, puhdistettiin sulputta-malla raakoja kiinteitä aineita mahdollisimman pienessä määrässä CH2C12, 0,23 g.

Analyysi koostumukselle C12HX2C12S05: 20 Laskettu: C 42,49 H 3,57 %

Saatu: C 42,11 H 3,59 %

Esimerkki 114

Etyyli-6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-metyyli-3,4-di-hydro-2H-l-tianaftaleeni-4-asetaatti (ei kaavan ,25 I mukainen)

Esimerkin 108 menetelmällä muutettiin 6-fluori-2-metyyli-2H,3H-l-tianaftalen-4-oni (5,0 g, 0,025 mol) öljyn muodossa olevaksi otsakkeen tuotteeksi, 6,2 g; m/e 154,9, 179 (199 %), 197, 284.

30 Esimerkki 115 6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-metyyli-3,4-dihydro-2H- »< ? l-tianaftaleeni-4-etikkahappo (ei kaavan I mukai nen)

Esimerkin 109 menetelmällä, käyttäen kromatogra-35 £iassa eluenttina 1:1 heksaani:etyyliasetaattia, muutettiin edellisen esimerkin tuote (4 g) yllä olevan otsak-keen tuotteeksi, 1,12 g, uudelleenkiteytettynä eetteri/-heksaanista 0,72 g.

53 - 94636 ^-NMRiCDC13)delta(ppm): 7,4 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,9 (t, 1H), kaikki aromaattiset osoittaen hienokytkentää fluoriin, 3,5 (m, 1H), 2,9-3,0 (q, 2H), 2,5 (dd, 1H), 1,8-1,9 (t, 1H), 1,4 (d, 3H).

5 Esimerkki 116

Etyyli-6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-metyyli-3,4-di-hydro-2H-l-tianaftaleeni-4-asetaatti-l-oksidi (ei kaavan I mukainen)

Esimerkin 110 menetelmällä muutettiin esimerkin 10 112 tuote (2,96 g, 10,4 mmol) yllä olevan otsakkeen tuot teeksi, 1,5 g.

Esimerkki 117 6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-metyyli-3,4-dihydro-2H- l-tianaftaleeni-4-etikkahappo-l-oksidi (ei kaavan 15 I mukainen)

Esimerkin 109 menetelmällä, ilman kromatografoin-tia, muutettiin edellisen esimerkin tuote (2,0 g, 6,7 mmol) yllä olevan otsakkeen tuotteeksi, joka alkujaan eristettiin vaahtona ja tämä kiteytettiin CH2Cl2:sta, 20 0,23 g, isomeerien seos, joka erotettiin uudelleenkiteyt- tämällä vielä CH2Cl2:sta, jolloin saatiin toinen isomeeri ensimmäisenä saaliina, 38 mg ja toinen isomeeri toisena saaliina, 102 mg.

Esimerkki 118 25 Etyyli-6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-metyyli-3,4-di- hydro-2H-l-tianaftaleeni-4-asetaatti-l,1-dioksidi (ei kaavan I mukainen)

Esimerkin 108 menetelmällä muutettiin 6-fluori-2-metyyli-2H,3H-l-tianaftalen-4-oni-l,1-dioksidi (1,0 g, 30 4,4 mmol) yllä olevan otsakkeen tuotteeksi, joka puhdls- ; : tettiin pikakromatografian avulla käyttäen silikageeliä ja eluenttina etyyliasetaattia, 0,80 g.

Esimerkki 119 6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-metyyli-3,4-dihydro-2H-35 l-tianaftaleeni-4-etikkahappo-l,1-dioksidi (ei kaavan I mukainen) ·.: Esimerkin 109 menetelmällä, ilman kromatografoin- tia, muutettiin edellisen esimerkin tuote (0,5 g, 54 . 94636 1,5 nunol) yllä olevan otsakkeen tuotteeksi, 24 mg; sp.

148 - 150°C; m/e 246,0, 229,1, 211,0, 182,1, 165, 123. ^-NMRiCDCljJdeltafppm): 7,9-8 (m, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,2-7,3 (t, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,9-2,5 (m, 4H), 1,5 (d, 5 3H).

Esimerkki 120

Allyyli-6-nitro-c-4-hydroksi-r-2-metyyli-3,4-di-hydro-2H-l-tianaftaleeni-4-asetaatti (ei kaavan I mukainen) 10 Esimerkin 102 menetelmällä muutettiin 6-nitro-2- metyyli-2H,3H-l-tianaftalen-4-oni (1,0 g, 4,5 mmol) yllä olevan otsakkeen tuotteeksi, joka puhdistettiin pikakro-matografian avulla käyttäen eluenttina 4:1 heksaani:etyyliasetaattia, 0,40 g.

15 Esimerkki 121

Kalium-6-nitro-c-4-hydroksi-r-2-metyyli-3,4-dihyd-ro-2H-l-tianaftaleeni-4-asetaatti (ei kaavan I mukainen)

Edellisen esimerkin tuote (0,40 g) liuotettiin 20 2 ml:aan etyyliasetaattia. Sekoittaen lisättiin tetrakis- (trifenyylifosfiini)palladiumia (20 mg) ja trifenyylifos-fiinia (20 mg). Kun nämä reagenssit olivat liuenneet, lisättiin 2,4 ml 0,5M kaliumetyyliheksanoaattia etyyliasetaatissa. Tuote alkoi saostua 15 minuutin kuluttua. Kah-25 den tunnin kuluttua laimennettiin seos kahdella tilavuu-della eetteriä ja otsakkeen tuote otettiin talteen suodattamalla, 0,21 g.

Esimerkki 122 7-karboksi-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani-4-30 etikkahappo

Liuosta, jossa oli 40,5 g (0,25 mol) m-trifluori-metyylifenolia 100 ml:ssa 2,5N natriumhydroksidia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja lisättiin tipoittain 20,4 ml (0,25 mol) beeta-butyyrilaktonia 50 minuutin ai-35 kana. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin 3 ml väkevää kloorivetyhappoa pH:n saamiseksi arvoon 7.

• Reaktioseosta uutettiin 3 x 100 ml:11a dietyylieetteriä.

II

55 - 94636

Vesiliuoksen pH muutettiin kahdeksi 20 ml:11a väkevää kloorivetyhappoa ja sitten vesiliuosta uutettiin 2 x 100 ml:11a dietyylieetteriä. Jälkimmäiset yhdistetyt eetteri-uutteet pestiin 100 ml:11a vettä ja 100 ml:11a suolavet-5 tä, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 9,4 g (15 %) 3-[3-(trifluorimetyyli)fenoksi]voihappoa. 1H-NMH(CDCl3)delta(ppm): 7,12 (m, 4H), 4,83 (q, 1H), 2,85-2,33 (m, 2H), 1,37 (d, 3H). Tämä tuote liuotettiin 10 60 ml:aan 1,2-dikloorietaania ja lisättiin 7,89 g (38 mmol) fosforipentakloridia annoksittain 23°C:ssa 20 minuutin aikana. Tämä liuos lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 15,15 g (114 mmol) alumiinikloridia 60 ml:ssa 1,2-dikloorietaania. Muodostui tumma väri. Reak-15 tioseos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin tipoittain 100 ml IN kloorivetyhappoa. Reaktioseosta uutettiin 2 x 100 ml:11a dietyylieetteriä, yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin 100 ml:11a IN kloorivetyhappoa, 100 ml:11a suolavettä, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin 20 avulla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 7,05 g ruskeaa öljyä, joka on massaspektrianalyysin perusteella 2-metyyli-7-trifluorimetyylikroman-4-onia. Liuokseen, jossa oli 4,6 ml (33 mmol) di-isopropyyliamiinia 90 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania -5°C:ssa, lisättiin 25 12,7 ml (33 mmol) n-butyylilitiumia heksaanissa. Reaktio- seos jäähdytettiin -78°C:seen ja lisättiin tipoittain 3,2 ml (33 mmol) etyyliasetaattia. Tähän lisättiin 6,88 g yllä mainittua kromanonia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktio sammutettiin lisäämällä tipoittain 20 ml vettä ja 30 sen jälkeen lämmitettiin 23°C:seen. Reaktioseos laimen-: nettiin 100 ml:11a vettä ja uutettiin 2 x 100 ml:11a di- etyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin 2 x 100 ml:11a vettä ja 100 ml:11a suolavettä, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin 35 tyhjössä, jolloin saatiin etyyli-7-(trifluorimetyyli)-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani-4-asetaatti, 6,54 g, keltaisena öljynä. Tätä materiaalia sekoitettiin 23°C:ssa 56 9 4 6 3 6 neljän tunnin ajan liuoksessa, jossa oli 1,36 g (21 nunol) kallumhydroksldla 70 ml:ssa etanolia. Reaktloseos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös laimennettiin 100 ml:11a vettä ja uutettiin 3 x 100 ml:11a dietyylieetteriä. Vesi-5 liuos tehtiin happamaksi pH:hon 2 IN kloorivetyhapolla ja uutettiin 2 x 100 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt eetteriliuokset pestiin 2 x 100 ml:11a vettä ja 100 ml:11a suolavettä, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 10 1,24 g keltaista vaahtoa. Hiertämällä heksaanin kanssa saatiin 736 mg puhdistettua otsakkeen tuotetta keltaisena kiinteänä aineena, sp. 221 - 223°C.

1H-NMR(Me2SO)delta(ppm): 7,65 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,56 (leveä s, 1H), 4,46 (m, 1H), 2,71 (q, 15 2H), 2,62 (m, 1H), 1,80 (t, 1H), 1,37 (d, 3H).

Analyysi koostumukselle C13H1406:

Laskettu: C 58,75 H 5,37 %

Saatu: C 58,44 H 5,26 %

Esimerkit 123 - 126 20 Eri tavoin substituoituja etyyli-4-hydroksi-2- (substituoitu)kromaani-4-asetaatteja Esimerkkien 1, 4, 8, 10, 12, 14, 16 ja 18 menetelmällä muutettiin sopivasti substituoidut kroman-4-onit seuraaviksi substituoiduiksi etyyli-c-4-hydroksi-r-2-25 (substituoitu)kromaani-4-asetaateiksi [on esitetty esi- merkin numero, tuotteen nimi, saanto (eluentti, jos on kromatografoitu käyttäen silikageeliä) ja fysikaalisia ominaisuuksia/analyysejä]: 123. Etyyli-6-fluori-4-hydroksi-2,2-spirosyklopen-30 tyylikromaani-4-asetaatti; 96 %; m/e 308 )P+), 261, 227, 221, 203, 181, 139.

124. Etyyli-6-fluori-c-4-hydroksi-r-2-(4-metoksi-bentsyyli)kromaani-4-asetaatti; 39 % (CHC13); öljy; m/e 374 (P*, 3 %), 356 (P+-H20, 17 %), 235 (89 %), 165 35 (49 %), 139 (22 %), 121 (100 %).

^-NMRiCDC13)delta(ppm): 1,2 (t, 3H), 2,2 (d:n d, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,1 (q, 2H), 4,3 (s ja m, 2H), 6,7-7,3 (m, 7H).

Il 57 94636 125. Etyyli-6-fluori-c-4-Hydroksi-r-2-(4-kloori-bentsyyli)kromaani-4-asetaatti; 95 % (tolueeni); sp. 116 -119°C; m/e 380, 378 (P+, 12 %), 291 (P+-CH2C02C2H5, 11 %), 273, 235 (100 %), 207, 165 (40 %).

5 1H-NMR(CDC13)delta(ppm): lf20 (t, 3H), 1,94 (t, 1H) , 2r18 (d, 1H), 2r78 (s, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 4,0-4,4 (m, 3H), 4,45 (s, 1H), 6,7-7,0 (m, 2H), 7,1-7,5 (m, 5H).

10 Analyysi koostumukselle C20H20C1F'1/4C6H5CH3!

Laskettu: C 65,00 H 5,52 %

Saatu: C 64,65 H 5,47 % 126. Etyyli-7-bentsyylioksi-6-kloori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani-4-asetaatti; 100 %; öljy (^H-NMR vas- 15 taa tuotetta).

Esimerkit 127 - 130

Eri tavoin substituoituja 4-hydroksi-2-(substituoi- tu)kromaani-4-etikkahappoja

Esimerkkien 2, 5, 9, 11, 13, 15 ja 19 menetelmällä 20 muutettiin edellä olevien esimerkkien 20 - 48 esterit seu-raaviksi substituoiduiksi c-4-hydroksi-r-2-(substituoitu)-kromaani-4-etikkahapoiksi (on esitetty esimerkin numero, tuotteen nimi, saanto ja fysikaalisia ominaisuuksia/ana-lyysejä).

25 127. 6-fluori-4-hydroksi-2,2-spirosyklopentyylikro- ·. maani-4-etikkahappo; 96 %; sp. 110 - 112°C; m/e 280 (P+), 233, 221, 203, 181, 139.

Analyysi koostumukselle C15H17F04:

Laskettu: C 64,27 H 6,11 % 30 Saatu: C 64,22 H 6,02 % 128. Disykloheksyyliammonium-6-fluori-c-4-hydrok- • si-r-2-(4-metoksibentsyyli) kromaani-4-asetaatti; 46 % (suola kiteytetty eetteristä); sp. 136 - 139°C; m/e 346 (P+, 2,2 %), 328 (P+-H20), 207 (15 %), 181, 165, 139 35 (100 %), 121, 56, 41.

58 - 9 4 6 3 6

Analyysi koostumukselle ci9Hi9°5F'ci2H23N:

Laskettu: C 70,56 H 8,02 N 2,66 %

Saatu: C 70,93 H 8,06 N 2,47 % 129. Disykloheksyyliammonium-6-fluori-c-4-hydrok- 5 si-r-(4-klooribentsyyli)kromaani-4-asetaatti; 33 % (suola kiteytetty eetteristä); sp. 171 - 174°C; m/e 352, 350 (P+, 3,6 %), 332 (P+-H20), 207 (40 %), 181 (13 %), 165 (35 %), 138 (100 %), 56, 41.

Analyysi koostumukselle C^gH^gO^ClF· C12H23N: 10 Laskettu: C 67,72 H 7,39 N 2,63 %

Saatu: C 68,03 H 7,54 N 2,48 % 130. Disykloheksyyliammonium-7-bentsyylioksi-6-kloori-c-4-hydroksi-r-2-metyylikromaani-4-asetaatti; 50 % (suola kiteytetty eetteristä); sp. 192 - 194°C (hajoaa); 15 m/e 362 (P+) , 303 (P-CH2CC>2H) , 300, 181.

Analyysi koostumukselle C^gH^OgCl'C^H^N:

Laskettu: C 68,43 H 7,78 N 2,57 %

Saatu: C 68,38 H 7,64 N 2,52 %

Menettelytapa A 20 Valmistus AI

Etyyli-R-2-(3-kloori-4-fluorifenoksi)propionaatti

Liuokseen, jossa oli 50 g (0,341 mol) 3-kloori-4-fluorifenolia, 38,6 ml (0,341 mol) etyyli-S-laktaattia, jonka rotaatio oli [o<J^ = -12° (puhtaana) ja 89,44 g 25 (0,34 mol) trifenyylifosfiinia 665 ml:ssa tetrahydrofuraa- • nia, lisättiin liuos, jossa oli 53,7 ml (0,341 mol) di-etyyliatsodikarboksylaattia, 30 minuutin aikana pitäen reaktion lämpötila alempana kuin 10°C. Reaktioseoksen annettiin lämmetä 23°C:seen, sekoitettiin 18 tunnin ajan ja 30 konsentroitiin sitten tyhjössä lietteeksi. Koneellisesti sekoitettuun jäännökseen lisättiin 200 ml dietyylieette-II riä ja sen jälkeen 100 ml heksaania ja sekoittamista jat kettiin kahden tunnin ajan möhkälemäisen kiinteän aineen hajottamiseksi. Reaktioseos suodatettiin ja suodatuspuris-35 tuskakku pestiin 2 x 75 ml:11a 2:1 dietyylieetteri:hek-saaniliuos.ta. Yhdistetyt suodos ja orgaaninen pesuneste • * < * • v 59 94636 pestiin 2 x 300 ml:11a 0,5 N natriumhydroksidia, 200 ml:11a vettä ja 200 ml:11a suolavettä. Kun oli kuivattu vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja suodatettu sekä sen jälkeen konsentroitu tyhjössä, saatiin 94 g öljyä, joka si-5 sälsi hiukan kiinteää ainetta. Tähän lisättiin 94 ml hek-saania ja saatu valkea kiinteä aine poistettiin suodattamalla. Suodos pikakromatografoitiin käyttäen 94 g silika-geeliä ja eluenttina heksaania, jolloin saatiin 67,2 g vaaleankeltaista öljyä.

10 1 H-NMR(CDClj)delta(ppm) : 7,23-6,47 (m, 3H), 4,63 (q, 1H), 4,20 (q, 2H), 1,60 (d, 3H), 1,27 (t, 3H).

Valmistus A2 R-2-(3-kloori-4-fluorifenoksi)propanoli 15 Liuokseen, jossa oli 307 g (1,24 mol) etyyli-R-2- (3-kloori-4-fluorifenoksi)propionaattia 3 litrassa tetra-hydrofuraania ja 300 ml:ssa vettä, lisättiin 131,3 g (3,47 mol) natriumboorihydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin 23°C:ssa 20 tunnin ajan ja se jäähdytettiin sitten 20 10°C:seen. Lisättiin tipoittain asetonia (455 ml, 6,2 mol) jäähdyttäen tarvittaessa lämpötilan pitämiseksi alempana kuin 25°C. Pitäen reaktion lämpötila alempana kuin 20°C, lisättiin 1 litra vettä ja sen jälkeen 500 ml di-etyylieetteriä ja 200 ml suolavettä. Orgaaninen kerros 25 erotettiin ja pestiin 3x1 litralla seosta, jossa oli : 800 ml vettä ja 200 ml suolavettä. Orgaaninen kerros kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja suodos konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 252,2 g tummaa öljyä; /ος7^5 = -29° (CH^OH, C = 1) .

30 1 H-NMR(CDC13)delta(ppm): 6,87 (m, 3H), 4,35 (m, 1H), .V 3,67 (d, 2H) , 2,13 (leveä s, 1H) , 1,24 (d, 3H) .

• ς. .

Valmistus A3 R-2-(3-kloori-4-fluorifenoksi)propyylibromidi 35 Koneellisesti sekoitettuun liuokseen, jossa oli 80,79 g (0,308 mol) trifenyylifosfiinia 200 ml:ssa • < l λ e k 60 - 94636 tolueenia, lisättiin 15,7 ml bromia 30 minuutin aikana pitäen lämpötila alempana kuin 28°C. Kun oli sekoitettu 23Q€:ssa yhden tunnin ajan, lisättiin liuos, jossa oli 52,5 g (0,257 mol) R-2-(3-kloori-4-fluorifenoksi)propano-5 lia 57 ml:ssa tolueenia, pitäen lämpötila alempana kuin 27°C ja reaktioseosta sekoitettiin 23°C:ssa 20 tunnin ajan. Reaktioseokseen lisättiin 20,3 ml (0,5 mol) metano-lia ja sen jälkeen sekoitettiin yhden tunnin ajan. Reak-tioseos suodatettiin ja suodatuspuristuskakku pestiin 2 x 10 50 ml:11a tolueenia ja yhdistetyt tolueeniliuokset kon sentroitiin tyhjössä 50°C:ssa. Jäännöstä hierrettiin peräkkäin 500 ml:n ja sen jälkeen 100 ml:n kanssa heksaania ja saadut heksaaniliuokset konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 92 g öljyä. Suorittamalla pikakromatogra-15 fointi käyttäen 92 g silikageeliä ja eluenttina heksaania saatiin 60,2 g vaaleankeltaista öljyä, joka sisälsi pienen määrän trifenyylifosfiinia.

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,47-6,47 (m, 3H), 4,7-4,0 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 1,4 (d, 3H).

20

Valmistus A4 2-bentsoyyliamino-2-/’2- (lR-2-bromi-l-metyylietoksi)-4-kloori-5-fluorifenyylijetikkahappo 166 ml:aan metaanisulfonihappoa, joka oli jäähdy-25 tettynä jäähauteessa, lisättiin 58,8 g (0,22 mol) 2—(3— :: kloori-4-fluorifenoksi)propyylibromidia ja sen jälkeen 46,8 g (0,24 mol) alfa-hydroksihippurihappoa. Reaktio-seosta sekoitettiin 0°C:ssa yhden tunnin ajan ja sitten sekoitettiin 23°C:ssa kolmen tunnin ajan. Reaktioseos 30 kaadettiin 500 ml:aan voimakkaasti sekoitettua jäävettä . . ja muodostunut valkea saostuma otettiin talteen suodatta- maila, pestiin 3 x 100 ml:11a vettä ja sitä ilmakuivat-tiin 60 tunnin ajan, jolloin saatiin 82 g kiinteää ainetta. Tämä pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin 35 saatiin 80 g raakatuotetta, sp. 165 - 205°C. Tämä materiaali liuotettiin mahdollisimman pieneen tilavuuteen kuivaa • <.

« « - 94636 asetonia (noin 500 ml:aan), kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja suodos konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 71,3 g likaisen valkeaa kiinteää ainetta, osittain puhdistettu diastereoisomeerien 5 seos.

Valmistus A5 4-bentsoyyliamino-7-kloori-6-fluori-2R-metyylikro-maani-4-karboksyylihappo

Liuokseen, jossa oli 364,8 g (1,09 mol) edellisen 10 valmistuksen raakatuotetta 794 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 206 ml (2,18 mol) etikkahappoanhydridiä ja sen jälkeen lisättiin tipoittain 304 ml (2,18 mol) trietyyli-amiinia 15 minuutin aikana. Seurasi eksoterminen reaktio ja yhden tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin 2 litraan 15 vettä ja uutettiin 2x1 litralla etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin 4 x 500 ml:11a suolavettä, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä, siirappiin lisättiin 500 ml kuivaa asetonia ja reaktioseos konsentroitiin 20 jälleen tyhjössä ja sitä pidettiin suurtyhjössä yön ajan, jotta saataisiin poistettua mahdollisimman paljon liuotinta, jolloin saatiin 332 g (88 %) siirappia. Tämä liuotettiin 2,5 litraan asetonia, lisättiin 1,5 litraa 3N kloori-vetyhappoa ja reaktioseosta sekoitettiin 23°C:ssa yhden 25 tunnin ajan. Asetoni poistettiin kiertohaihdutuksen avul-: la. Jäljelle jäänyt vesiliuos uutettiin 1 litralla mety- leenikloridia, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 351 g raakaa otsakkeen tuotetta keltaisena vaahtona, jonka kat-30 sottiin olevan diastereoisomeerien seos.

Valmistus A6 !!. N- (7-kloori-6-fluori-2R-metyyli-2H-bentso/bJpyran- 4-yyli)bentsamidi

Seokseen, jossa oli 347 g (0,95 mol) raakaa edelli- 35 sen valmsituksen otsakkeen tuotetta 1,6 litrassa metylee- nikloridia, lisättiin 466 g (1,05 mol) lyijytetra-asetaat-* 1 i * v .

62 94636 tia. Seosta sekoitettiin 23°C:ssa 15 minuutin ajan ja kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen kolmen tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodatus-puristuskakku pestiin 2 x 300 ml:11a metyleenikloridia.

5 Yhdistetyt metyleenikloridipesuliuos ja suodos konsentroitiin tyhjössä 40°C:ssa. Seisotettaessa 23°C:ssa 60 tunnin ajan jähmettyi saatu 547 g mustaa öljyä. Tähän lisättiin 547 ml dietyylieetteriä ja saatu liete suodatettiin. Suo-datuspuristuskakku pestiin 5 x 273 ml:11a dietyylieette-10 riä ja kuivattiin suurtyhjössä 23°C:ssa, jolloin saatiin 132 g ruskeaa kiinteää ainetta. Tätä puhtautta olevaa materiaalia käytettiin hydrolyysiin kroman-4-oniksi. Pieni näyte uudelleenkiteytettiin 2:1 isopropyylialkoholi: dietyylieetteristä, jolloin saatiin vaalean nahanruskea 15 kiinteä aine, sp. 191 - 192°C.

^H-NMR(10:1 CDCl^-DMSO-dg)delta(ppm): 8,43 (leveä s, 1H), 7 f 76 (m, 2H), 7,32 (m, 3H), 6,93 (d, 1H, J=9) , 6,72 (d, 1H, J=7) , 6,13 (d, 1H, J=4) , 5,00 (m, 1H) , 1,42 (d, 3H).

20

Valmistus A7 2R-7-kloori-6-fluori-2-metyylikroman-4-oni

Lietteeseen, jossa oli 127 g (0,4 mol) edellisen valmistuksen raakatuotetta 1,27 litrassa asetonia, lisät-25 tiin 317 ml 3N kloorivetyhappoa ja reaktioseosta kuumen-Y- nettiin palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan. Reaktio- seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin tyhjössä asetonin poistamiseksi. Jäljelle jäänyt vesiliuos uutettiin 500 ml:11a dietyylieetteriä ja eetteri pestiin suolavedel-30 lä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 67 g ruskeaa '1 siirappia. Tätä hierrettiin peräkkäin 4 x 250 ml:n kanssa heksaania kuumentaen palautusjäähdyttäen. Saadut heksaani-liuokset yhdistettiin, jäähdytettiin 23°C:seen, suodatet-35 tiin ja suodos konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 27 g raakatuotetta. Tämä puhdistettiin pikakromatografiän 2 2 „ « 3 63 94636 avulla käyttäen 625 cm silikageeliä ja eluenttma 1:10 dietyylieetterizheksaania, jolloin saatiin 25 g valkeaa kiinteää ainetta. Uudelleenkiteyttämällä 125 ml:sta hek-saania kuumentaen palautusjäähdyttäen saatiin 12,9 g puh-5 distettua otsakkeen tuotetta, sp. 106,5 - 108°C, ~ 70,7 iCH^OH, C = 1).

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,65 (d, 1H, J=9), 7,12 (d, 1H, J=6), 4,68 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 1,60 (d, 3H).

10 Valmistus A8

Etyyli-S-0-(metaanisulfonyyli)laktaatti Etyyli-S-laktaattia (99 g, 0,84 mol) ja trietyyli-amiinia (93,5 g, 0,92 mol) yhdistettiin 500 ml:ssa mety-leenikloridia ja jäähdytettiin 0 - 5°C:seen. Lisättiin 15 metaanisulfonyylikloridia (71,5 ml, 0,92 mol) annoksittain yhden tunnin aikana pitäen lämpötila alempana kuin 10°C, jolloin saatiin paksu liete. Kun oli kulunut yksi tunti 6 - 10°C:ssa, lisättiin 300 ml vettä, jolloin saatiin kaksifaasinen liuos. Vesikerros uutettiin 40 ml:11a mety-20 leenikloridia ja orgaaniset kerrokset yhdistettiin, uutettiin 300 ml:11a vettä, joka sisälsi 42 g natriumbikarbonaattia, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 16,5 g otsakkeen tuotetta öljynä; ohutkerroskromatografiässä Rf 0,1 (9:1 heksaanizetyyli-25 asetaatti).

·· Valmistus A9

Etyyli-R-2-(3,4-dikloorifenoksi)propionaatti 3,4-dikloorifenolia (85 g, 0,52 mol) liuotettiin 1 litraan metyylietyyliketonia ja liuos jäähdytettiin 10 -30 15°C:seen. Lisättiin keesiumkarbonaattia (169 g, 0,52 mol) annoksittain pitäen lämpötila alempana kuin 25°C; saatu ohut suspensio jäähdytettiin takaisin 10 - 15°C:seen ja lisättiin edellisen valmsituksen tuotetta (128 g, 0,65 mol). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 14 tun-35 nin ajan ja sitten sammutettiin 250 ml:11a vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, haihdutettiin tyhjössä öljyksi, • · 1 • k > 64 - 94636 otettiin 650 ml:aan metyleenikloridia, pestiin 2 x 225 ml:11a IN natriumhydroksidia ja 1 x 100 ml:11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsakkeen tuote öljynä, 88 g; ohutkerroskroma-5 tografiassa Rf 0,4 (4:1 heksaani:etyyliasetaatti).

Valmistus AIO

R-2-(3,4-dikloorifenoksi)-1-propanoli Käyttäen valmistuksen A2 menetelmää pelkistettiin edellä olevan valmistuksen tuote (87,8 g, 0,33 mol) nat-10 riumboorihydridin avulla. Ilman edeltävää haihduttamista sammutettiin reaktioseos lisäämällä annoksittain 110 ml asetonia (pitäen lämpötila 20 - 25°C:ssa jäähdyttämällä), sitten haihdutettiin 280 ml:ksi ja uutettiin 2 x 200 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pes-15 tiin 1 x 200 ml:11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsakkeen tuote öljynä, 63,5 g; ohutkerroskromatografiässä Rf 0,2 (4:1 heksaani:etyyliasetaatti).

Valmistus Ali 20 R-2-(3,4-dikloorifenoksi)propyylibromidi

Trifenyylifosfiinia (82,5 g, 0,314 mol) liuotettiin 540 ml:aan tolueenia ja jäähdytettiin 5 - 10°C:seen lisättäessä annoksittain bromia (16,8 ml, 0,33 mol) yhden tunnin aikana ja sitten lisättiin edellisen valmistuksen 25 tuote (63 g, 0,286 mol) 135 ml:ssa tolueenia annoksittain ·: 30 minuutin aikana pitäen lämpötila 0 - 5°C:ssa. Seos läm mitettiin ympäristön lämpötilaan, sekoitettiin 12 tunnin ajan, sammutettiin lisäämällä 2 ml metanolia, suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä öljyksi (noin 70 30 ml:ksi), joka otettiin 500 ml:aan heksaania. Viimeksi mainittua käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin uudelleen, jolloin saatiin otsakkeen tuote öljynä, 80,3 g, ohutkerroskromatografiässä Rf 0,5 (4:1 heksaanietyyliasetaatti) . 1

II

· • » 65 - 94636

Valmistus A12 2-bentsoyyliamino-2-/’2- (lR-2-bromi-l-metyylietok-si)-4,5-dikloorifenyyli7etikkahappo Käyttäen valmistuksen A4 menetelmää annettiin edel-5 lä olevan valmistuksen tuotteen (77,5 g, 0,27 mol) reagoida alfa-hydroksihippuhapon kanssa. Kun reaktion oli annettu kestää kahdeksan tuntia ympäristön lämpötilassa, reak-tioseos kaadettiin 1,33 litraan vettä ja 1,33 litraan etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 10 2 x 400 ml:11a vettä ja 1 x 400 ml:11a kyllästettyä suo lavettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, haihdutettiin tyhjössä 150 ml:ksi, jäähdytettiin 0 - 5°C:seen, annettiin rakeistua yhden tunnin ajan ja otsakkeen tuote otettiin talteen suodattamalla kahden diastereoisomeerin 15 seoksena, 61 g; ohutkerroskromatografiässä Rf 0,18, 0,23 (13:6:1 heksaani:etyyliasetaatti:etikkahappo).

Valmistus A13 4-bentsoyyliamino-6,7-dikloori-2R-metyylikromaani-4-karboksyylihappo 20 Käyttäen valmistuksen A5 menetelmää saatettiin edellisen valmistuksen tuote (61 g, 0,13 mol) renkaaksi.

Sen jälkeen kun oli alkujaan eristetty etyyliasetaatista, otettiin saatu siirappi (noin 75 ml) 150 ml:aan metyleeni-kloridia ja 500 ml:aan IN natriumhydroksidia. Ylin vesi-25 kerros erotettiin ja keskimmäistä ja alempaa orgaanista ·!· kerrosta uutettiin uudella 500 ml:lla IN NaOH. Keskimmäi nen ja ylempi vesikerros yhdistettiin alkuperäisen vesi-kerroksen kanssa. Alempaa metyleenikloridikerrosta pestiin 500 ml:11a vettä (joka myös yhdistettiin alkuperäi-30 sen vesikerroksen kanssa). Yhdistettyä vesi- ja öljyker-rosta uutettiin 2 x 150 ml:11a metyleenikloridia, haihdutettiin tyhjössä jäljellä olevan metyleenikloridin poistamiseksi, jäähdytettiin 5 - 10°C:seen ja pH säädettiin sekoittaen l,0:ksi väkevän kloorivetyhapon avulla. Saatu-35 jen kiinteiden aineiden annettiin rakeistua 5 - 10°C:ssa yhden tunnin ajan, suodatettiin ja kuivattiin osittain, • · i • k • h 66 - 9 4 6 3 6 jolloin saatiin vesimärkä otsakkeen tuote, 158,3 g, jonka otaksuttiin sisältävän teoreettiset 50,3 g otsakkeen tuotetta; ohutkerroskromatografiassa Rf 0,20, 0,23 {13:6:1 heksaani:etyyliasetaatti:etikkahappo). Koko märkä kakku 5 käytettiin kuivaamatta seuraavaan vaiheeseen.

Valmistus Ai4 2R-6,7-dikloori-2-metyylikroman-4-oni Koko edellisessä valmsituksessa saatu tuoteannos yhdistettiin 375 ml:n kanssa metyleenikloridia ja pH sää-10 dettiin 6,9:ksi 4,5 ml:lla 50 % NaOH. Lisättiin natriumhypokloriittia (15 paino/tilavuus-%, 1,14 litraa) annoksittain 1,5 tunnin aikana pitäen lämpötila 20 - 25°C:ssa, seosta sekoitettiin 34 tunnin ajan ja vesikerros erotettiin ja pestiin 175 ml:11a metyleenkloridia. Orgaaniset 15 kerrokset yhdistettiin, pestiin peräkkäin 1 x 200 ml:11a 2N NaOH, 1 x 200 ml:lla 10 % (paino/tilavuus) NaHS03, 1 x 200 ml:lla vettä, 1 x 200 ml:lla 6N HC1 ja 1 x 200 ml:11a vettä ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin yllä olevan otsakkeen tuote öljynä, 24,9 g, joka kitey-20 tyi sekoitettaessa 40 ml:n kanssa metanolia, otettiin talteen suodattamalla 0 - 5°C:ssa tapahtuneen jäähdyttämisen ja rakeistamisen jälkeen, 10 g; ohutkerroskromatografiassa Rf 0,45 (1:1 heksaaniGHC^), 0,25 (4:1 heksaani:etyyliasetaatti) , 0,45 (13:6:1 heksaani:etyyliasetaatti:etikka-25 happo).

· Valmistus Ai5

Etyyli-2R-2-(4-fluorifenoksi)propionaatti Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi p-fluorifenolia (7,5 g, 0,067 mol), (S)-etyylilaktaattia (7,9 g, 0,067 30 mol) ja trifenyylifosfiinia (18,75 g, 0,067 mol), kaikki liuotettuna tetrahydrofuraaniin (100 ml), lisättiin tipoittaan 15 minuutin aikana liuos, jossa oli dietyyliat-sodikarboksylaattia (12,5 g, 0,067 mol) liuotettuna tetrahydrofuraaniin (50 ml). Saatua reaktioliuosta sekoitet-35 tiin sitten huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan. Tänä ajankohtana poistettiin tetrahydrofuraani haihduttamalla

II

67 94636 tyhjössä ja lisättiin seos, jonka muodostivat dietyyli-eetteri (150 ml) ja heksaani (150 ml), kiinteiden aineiden saostamiseksi. Viimeksi mainitut poistettiin sitten suodattamalla, pestiin heksaanilla ja heitettiin pois.

5 Saatua suodosta pestiin sen jälkeen IN natriumhydroksi-din vesiliuoksella (2 x 50 ml), vedellä (50 ml) ja suolavedellä (50 ml), minkä jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Sen jälkeen kun kuivausaine oli poistettu suodattamalla ja liuottimet haihduttamalla alennetussa 10 paineessa, saatiin öljy, jolle suoritettiin tyhjötislaus saaden lopulta puhdistettu otsakkeen tuote, 10,2 g (72 %); kp. 90 - 92°C/0,7 mmHg. = +37,4° (c = 2,148, CHCl-j) ; IR (CHC13) 1748 (C = O) cm-1.

1H-NMR (CDC13) delta (ppm) : 7f0 (m, 4H, arom. CH) , 4,8 15 (q, 1H), 4,3 (q, 2H), lr6 (d, 3H), 1,3 (t, 3H).

Analyysi koostumukselle C11H13F03:

Laskettu: C 62,26 H 6,13 %

Saatu: C 62,25 H 6,22 % 20 Valmistus A16 2S-2-(4-fluorifenoksi)propanoli

Etyyli-2S-2-(4-fluorifenoksi)propionaattia (27,3 g, 0,129 mol), joka oli valmistettu kuten on kuvattu edellisessä valmsituksessa ja oli kuivassa tetrahydrofuraanissa 25 (100 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun suspensioon, *i jossa oli litiumalumiinihydridiä (3,8 g, 0,1 mol) kuivas sa tetrahydrofuraanissa (150 ml). Saatua reaktioseosta sekoitettiin sitten kolmen tunnin ajan lisäämisen loppuun suorittamisen jälkeen. Sekoitettuun seokseen lisättiin 30 sitten varovasti tipoittain 10 % tetrahydrofuraanin vesi-liuosta (30 ml), kyllästettyä natriumsulfaatin vesiliuosta (8 ml) ja lopuksi natriumsulfaattia (5 g). Reagoinutta reaktioseosta sekoitettiin sitten 16 tuntia huoneen lämpötilassa, jotta varmistettaisiin reaktion täydellisyys 35 hydridiylimäärän osalta. Saadut kiinteät aineet suodatettiin sitten ja pestiin kuumalla tetrahydrofuraanilla • *. -— · w 68 - 94636 (2 x 75 ml). Yhdistetyt suodos ja pesuliuokset haihdutettiin sen jälkeen alennetussa paineessa tetrahydrofuraa-nin poistamiseksi ja näin saatu jäljelle jäänyt öljy liuotettiin sen jälkeen metyleenikloridiin (150 ml), minkä 5 jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Kun kuivaus-aine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alennetussa paineessa, saatiin öljy, jolle suoritettiin tyhjätislaus saaden lopulta puhdistettu otsakkeen tuote, 20,3 g (94 %) ; kp. 85 - 95°C/0,6 mmHg; fo<J*5 = -33,0° 10 (c = 2,125, MeOH).

XH-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,1 (m, 4H), 4,4 (m, 1H), 3ffi (d, 2H), 3,0 (leveä s, OH), lf3 (d, 3H).

Valmistus A17 15 2R-2-(4-fluorifenoksi)propyylibromidi

Lisättiin tipoittain bromidia (19,8 g, 0,124 mol) liuokseen, jossa oli edellisen valmistuksen tuotetta (20 g, 0,118 mol) ja trifenyylifosfiinia (32,4 g, 0,124 mol) liuotettuna dimetyyliformamidiin (75 ml), pitäen läm-20 pötila alempana kuin 25°C jäävesihauteen avulla. Reaktio-seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan. Saatu liuos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (500 ml) ja pestiin sen jälkeen vedellä (3 x 200 ml), kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (150 ml), 25 vedellä (150 ml) ja suolavedellä (75 ml). Pesty etyyli-··' asetaattiliuos kuivattiin sitten magnesiumsulfaatin avul la, suodatettiin ja saatu suodos konsentroitiin sen jälkeen tyhjössä, jolloin saatiin liete, joka laimennettiin sitten heksaanilla (250 ml) ja sekoitettiin puolentoista tunnin 30 ajan. Saostuma, joka muodostui tässä vaiheessa, poistettiin suodattamalla ja heksaanisuodos haihdutettiin sen jälkeen alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljy, joi- < le suoritettiin sitten tyhjötislaus saaden lopulta 22,16 g (80 %) puhdistettua otsakkeen tuotetta; kp. 83 - 85°C/ 35 0,15 mmHg; lyj= -10,2° (c = 2,258, MeOH); IR (CHC13) 2956 (w), 2922 (w), 1726 (m), 1495 (m) cm"1.

• · * «9 - 94636 ^H-NMR (CDCl,)delta(ppm): 7,1 (m, 4H), 4,5 <m, 1H), 3,5 (m, 2H) , 1,4 (d, 3H); massaspektri, (m/e) 233/231 (M+), 112 (peruspiikki, p-fluorifenoli).

Analyysi koostumukselle CgH1QBrFO: 5 Laskettu: C 46,35 H 4,29 %

Saatu: C 46,36 H 4,26 %

Valmistus A18 2-bentsoyyliamino-2-/2-(R-2-bromi-l-metyylietoksi)- 5-fluorifenyyli^etikkahappo 10 Edellisen valmistuksen tuote (193 g, 0,86 mol) li sättiin hitaana virtana kylmään metaanisulfonihappoon (620 ml) sekoittaen koneellisesti. Saatu liuos pidettiin sitten alle 15°C:n lämpötilassa, kun siihen lisättiin N-bentsoyyli-alfa-hydroksiglysiiniä (156 g, 0,9 mol, alfa-15 hydroksihippurihappo) useina annoksina 20 minuutin aikana. Saadun reaktioseoksen annettiin sitten hitaasti lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 40 tunnin ajan. Näin saatu viskoosi liuos kaadettiin sitten 1,5 litraan jäätä sekoittaen koko ajan raakatuotteen saostamiseksi keltaise-20 na kiinteänä aineena. Viimeksi mainittu amteriaali otettiin jälkeenpäin talteen imusuodatuksen avulla, pestiin vedellä ja sitten etanolilla ja ilmakuivattiin vakiopai-noon, jolloin saatiin 293 g (83 %) otsakkeen tuotetta; sp. 203 - 210°C.

25 1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 8,9 (t, 1H), 8,2-7,1 (m, 8H), ·; 6,1 (d, 2H) , 4,7 (m, 1H) , 3,7 (d, 2H) , 1,3 (dd, 3H) .

Analyysi koostumukselle ciQH17FBrN04:

Laskettu: C 52,73 H 4,18 N 3,42 %

Saatu: C 52,78 H 4,22 N 3,40 % 30 Valmistus A19 2R-6-fluori-2'-fenyyli-2-metyylispiro/kromaani-4,4' -oksatsolidiiv7“5' -oni

Edellisen valmistuksen tuote (25 g, 0,061 mol) ja kaliumkarbonaattia (16,85 g, 0,122 mol) suspendoitiin 35 asetoniin (100 ml), käsiteltiin etikkahappohydridillä (9,2 g,, 0,09 mol) huoneen lämpötilassa ja sekoitettiin • - ‘ 70 - 9 4 6 3 6 24 tunnin ajan, jona aikana tapahtui suolojen (so. kalium-bromidin) saostuminen. Reagoinut reaktioseos suodatettiin sitten ja saatu suodos konsentroitiin jälkeenpäin tyhjössä, jolloin saatiin otsakkeen tuote oranssina öljynä, 17 g.

5 1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 8r2 (m, 2H), 7T7 (m, 3H), 7,1 (m, 2H), 6,7 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 2,4-2,0 (m, 2H) , 1,5 (m, 3H).

Tätä tuotetta käsiteltiin HClrlla ja sitten yh-10 disteellä Pb(OAc)^, noudattaen menetelmää, jonka ovat esittäneet Lohmar ja Steglich, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl.

17, s. 450 - 451 (1978); tai HClilla ja sitten natriumhypokloriitilla edellä olevan valmistuksen A14 mukaisesti, 2R-6-fluori-2-metyylikroman-4-onin valmistamiseksi.

15 Valmistus A20 2S-2-hydroksi-3-fenyylipropionihappo L-fenyylialaniinia (165 g, 1 mol) liuotettiin 1 litraan 2N rikkihappoa ja käsiteltiin tipoittain 70 minuutin aikana -5°C:ssa natriumnitriitillä (74 g, 1,07 mol), joka 20 oli 300 ml:ssa vettä, sitten sekoitettiin 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja uutettiin 3 x 600 ml:11a etyyliasetaattia. Uutteet yhdistettiin, pestiin suolavedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, haihdutettiin ja kiinteät aineet sekoitettiin lietteeksi heksaaniin, joi-25 loin saatiin otsakkeen tuote, 42,2 g (25 %). - * -16,99° (c = 1,018 metanolissa).

Valmistus A21

Metyyli-2S-2-hydroksi-3-fenyylipropionaatti Edellisen valmistuksen happotuote (40 g, 0,24 mol) 30 liuotettiin 500 ml:aan metyleenikloridia, joka sisälsi 30 ml metanolia. Lisättiin väkevää rikkihappoa (4 ml) ja . „ seosta kuumennettiin sitten varovaisesti palautusjääh dyttäen 16 tunnin ajan, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, pestiin peräkkäin kulloinkin 250 ml:11a vettä, kyllästet-35 tyä natriumbikarbonaattiliuosta ja suolavettä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsakkeen tuote kiin- i <.

♦ 71 - 94636 teänä aineena, 40,6 g (96 %) ; [qJ= +3,78° (c = 1,057 metanolissa).

*H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7r25 (s, 5H, arom.), 4,45 (m, 1H) , 3 r 8 (s, 3H, CH3) , 3,1 (m, 3H, 0CH2 ja OH).

5

Valmistus A22

Metyyli-2R-2-(4-bromifenoksi)-3-fenyylipropionaatti

Valmistuksen AI menetelmällä, käyttäen kromatogra- fiassa eluenttina kloroformia, muutettiin 4-bromifenoli 10 (37 g, 0,214 mol) ja edellisen valmistuksen tuote (35 g, 0,194 mol) öljynä olevaksi yllä olevan otsakkeen tuotteek-25 o si, 33 g; β.<7^ = +16,42° (c = 1,16 metanolissa).

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,3 (m, 7H), 6,7 (d, 2H), 4,8 (t, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,2 (d, 2H).

15

Valmistus A23 2R-2-(4-bromifenoksi)-3-fenyyli-l-propanoli Edellisen valmistuksen tuote (45,9 g, 0,137 mol) ja natriumboorihydridiä (7,8 g, 0,205 mol) yhdistettiin 20 500 ml:ssa absoluuttista etanolia ja sekoitettiin 40 tun nin ajan huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin asetonia (30 ml) ja seos haihdutettiin kuivaksi, jäännös otettiin 400 ml:aan metanolia ja 10 ml:aan IN kloorivetyhappoa ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kahden tunnin 25 ajan käyttäen Sohxlet-uuttolaitetta, joka sisälsi vahvasti ti emäksistä ioninvaihtohartsia boraattien poistamisen helpottamiseksi. Metanoli haihdutettiin sitten pois ja jäännöksen annettiin jakaantua 500 ml:n kesken kumpaakin metyleenikloridia ja kyllästettyä natriumbikarbonaatti-30 liuosta. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin kulloinkin 250 ml:11a vettä, IN kloorivetyhappoa ja suolavettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin raakatuote, joka sisälsi vielä boraattiesteriä. Viimeksi mainittua kuumennettiin 200 35 ml:ssa väkevää kloorivetyhappoa ja 75 ml:ssa etikkahap-poa 50 - 55°C:ssa kahden tunnin ajan, jäähdytettiin * · * » i • l 72 - 94636 huoneen lämpötilaan, uutettiin 200 ml:11a metyleeniklori-dia ja metyleenikloridikerros erotettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsakkeen tuote öljynä, 32,1 g (76 %), = +21,85° (c = 1,04 metanolissa) .

5 1 H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,3 (m, 7H), 6,8 (d, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,0 (d, 2H) 2,7 (s, 1H).

Valmistus A24 2R-2-(4-bromifenoksi)-3-fenyylipropyylibromidi 10 Edellisen valmistuksen tuotetta (30 g, 0,1 mol) ja trifenyylifosfiinia (28,8 g, 0,11 mol) sekoitettiin 150 ml:ssa dimetyyliformamidia samalla kun bromidia (17,6 g, 5,6 ml, 0,11 mol) lisätiin tipoittain 10 minuutin aikana. Todettiin lievää eksotermisyyttä. Sen jälkeen kun oli läm-15 mitetty 50°C:seen kahden tunnin ajan, seosta sekoitettiin 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, laimennettiin kulloinkin 200 mltlla, vettä ja etyyliasetaattia ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 3 x 200 ml:11a vettä ja 2 x 200 ml:11a suolavettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avul-20 la ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsakkeen tuote öljynä; 28,3 g; = +10,5° (c = 1,09 metanolissa).

Valmistus A25 2-bentsoyyliamino-2-/f2- (lR-2-bromi-l-metyylietoksi) - 5-bromifenyyll7etikkahappo 25 Käyttäen valmistuksen A4 menetelmää annettiin edel- ’! lisen valmistuksen tuotteen (24 g, 0,065 mol) reagoida alfa-hydroksihippurihapon (14 g, 0,078 mol) kanssa metaa-nisulfonihapossa (75 ml). Kun oli sekoitettu neljän tunnin ajan 0°C:ssa, reaktioseokseen lisättiin jäätä ja sit-30 ten vettä kokonaistilavuudeksi 800 ml ja seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja otsakkeen tuote otettiin tal-. „ teen suodattamalla; 36,9 g, IR (KBr) cm ^ 3427 (s), 1737 (s), 1640 (s).

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,9-7,0 (m, 1H), 6,7 (d, 1H, NH), 6,3 (s, H20), 5,8 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 3,5 (d, 2H), 3,1 (m, 2H).

73 - 94636

Valmistus A26 2R-4-bentsoyyliamino-2-bentsyyli-6-bromikromaani-4-' karboksyylihappo

Valmistuksen A19 menetelmän mukaisesti annettiin 5 edellisen valmistuksen tuotteen (3 g, 0,0055 mol) reagoida etikkahappoanhydridin ja kaliumkarbonaatin kanssa. Reak-tioseoksen suodattamisen jälkeen suodos haihdutettiin 40 ml:ksi, laimennettiin 10 ml:lla 3N kloorivetyhappoa ja lämmitettiin täydellisen liukenemisen aikaansaamiseksi.

10 Kun seosta oli pidetty 15 minuuttia 35 - 40°C:ssa, se laimennettiin yhtä suurella tilavuusmäärällä vettä ja asetoni keitettiin pois. öljymäinen kerros, joka erottui, uutettiin yhtä suureen tilavuusmäärään metyleenikloridia, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin, 15 jolloin saatiin otsakkeen tuote vaahtona, 2,27 g, joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta tai luonnehdintaa seu-raavaan vaiheeseen.

Valmistus A27 2R-2-bentsyyli-6-kromikroman-4-oni 20 Käyttäen valmistusten A6 ja A7 menetelmää, puh distamatta tai luonnehtimatta välituotetta, muutettiin koko annos edellisen valmistuksen tuotetta yllä olevan otsakkeen tuotteeksi, 1,4 g, joka sopi muutettavaksi 2R,4R-2-bentsyyli-6-bromi-4-hydroksikromaani-4-etikkahapoksi 25 yllä olevien esximerkkien menetelmien mukaisesti.

Valmistus A28 2-hydroksi-3-fenyylipropionihappo Käyttäen valmistuksen A20 menetelmää muutettiin di-fenyylialaniini (80 g) otsakkeen tuotteeksi, 49 g; 30 sp. 95 - 98°C.

Valmistus A29 . . Metyyli-2-hydroksi-3-fenyylipropionaatti Käyttäen valmistuksen A21 menetelmää muutettiin edellisen valmostuksen tuote (48,85 g) öljyn muodossa 35 olevaksi yllä olevan otsakkeen tuotteeksi, 52,9 g. ^H-NMR 1 < « - · « 74 · 94636 oleellisesti samanlainen kuin valmistuksen A21 vastaavalla kiraalilla tuotteella.

Valmistus A30

Metyyli-2-(4-metoksikarbonyylifenoksi)-3-fenyyli-5 propionaatti Käyttäen valmistuksen A22 menetelmää kytkettiin edellisen valmistuksen tuote (15,4 g) alfa-hydroksihippu-rihapon kanssa, jolloin saatiin otsakkeen tuote, joka alkujaan eristettiin öljynä ja tämä kiteytettiin isopropa-10 nolista, 20,7 g; sp. 96 -98°C.

Valmistus A31 2-/14- (metoksikarbonyyli) fenoksi7-3-fenyyli-l-pro- panoli Käyttäen valmistuksen AIO menetelmää pelkistettiin 15 edellisen valmsituksen tuote (2,04 g) ja tuote eristettiin, alkujaan öljynä, joka kiteytyi seisotettaessa, 18,2 g; ohutkerroskromatografiassa Rf 0,1 (CHCl^).

Valmistus A32 2-^4-(metoksikarbonyyli)fenoksiJ-3-fenyylipropyy-20 libromidi Käyttäen valmsituksen Ali menetelmää muutettiin edellisen valmistuksen tuote (18 g) yllä olevan otsakkeen tuotteeksi, 16,7 g; ohutkerroskromatografiassa Rf 0,6 (CHC13).

25 Valmistus A33 ·· Metyyli-2-bentsyylikroman-4-oni-6-karboksylaatti

Sekoittaen huoneen lämpötilassa liuotettiin edellisen valmistuksen tuote (16,35 g, 0,0585 mol) 85 ml:aan metaanisulfonihappo. Lisättiin alfa-hydroksihippurihappoa 30 (12,95 g, 0,066 mol); lämpötila kohosi eksotermisyyden johdosta 38°C:seen. Seosta sekoitettiin huoneen lämpöti-.\ lassa 20 tunnin ajan ja se lisättiin sitten yhden tunnin aikana 400 ml:aan vettä pitäen lämpötila 10 - 20°C:ssa. Saatujen saostuneiden kiinteiden aineiden annettiin ra-35 keistua 20 - 25°C:ssa 30 minuutin ajan ja välituote otettiin talteen suodattamalla, käyttäen pesuun 40 ml vettä.

li 75 - 94636 Märkä kakku otettiin 150 ml:aan metyleenikloridia ja saatu liuos pestiin 30 ml:11a vettä, kuivattiin magnesium-sulfaatin avulla ja metyleenikloridi korvattiin asetonilla keittäen lopulliseen astian lämpötilaan 50°C pitäen 5 kokonaistilavuus 150 ml:na. Saatuun liuokseen, jossa oli N-bentsoyyliaminohappobromidivälituotetta (osan haihduttamisen perusteella 28,2 g), lisättiin etikkahappoanhydridiä (10,9 g) ja sitten, ula jäähdyttäen, 14,71 g kaliumkarbonaattia. Lämpötila kohosi eksotermisyyden johdosta 40°C:seen. 10 Seos jäähdytettiin ja sitä sekoitettiin 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja se suodatettiin. Suodos haihdutettiin 120 ml:ksi, laimennettiin 20 ml:11a 1:1 väkevä kloorivety-happo: vettä, sekoitettiin kolmen tunnin ajan huoneen lämpötilassa, suodatettiin ja suodos haihdutettiin noin 150 15 ml:ksi (jolloin saatiin paksu, kumimainen massa), laimennettiin 50 ml:11a vettä ja uutettiin 400 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 3 x 60 ml:11a vettä. Saatuun 6-(metoksikarbonyyli)-4-(bentso-yyliamino)-2-bentsyylikromaani-4-etikkahapon liuokseen 20 lisättiin 1,16 litraa 20 % natriumhypokloriittia. Lämpötila, joka alkujaan eksotermisyyden johdosta kohosi 32° C:seen, pidettiin 24 - 27°C:ssa sekoittaen kaksifaasista reaktiosysteemiä hyvin. Vesikerros erotettiin ja uutettiin 2 x 200 ml:11a metyleenikloridia. Metyleenikloridi-25 kerrokset yhdistettiin, pestiin 2 x 800 ml:11a vettä, li-sättiin 2 g 5 % Pd/C ja hydrattiin käyttäen neljän ilmakehän suuruista vedyn painetta seitsemän tunnin ajan. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin öljyksi, joka otettiin seokseen, jossa oli 5 ml väke-30 vää kloorivetyhappoa, 5 ml vettä ja 80 ml metanolia ja kuumennettiin 50°C:seen, jotta öljy saataisiin liukenemaan täysin. Kun oli sekoitettu 16 tuntia huoneen lämpötilassa, otettiin talteen ensimmäinen saalis raakaa otsakkeen tuotetta (4,4 g) ja toinen saalis (2,8 g) saatiin talteen 35 haihduttamalla suodos 1/2 tilavuuteen. Ensimmäinen saalis

ft V

76 94636 uudelleenkiteytettiin asetoni/metanolista, jolloin saatiin puhdistettu otsakkeen tuote, 3,1 g; sp. 103 - 104°C. Menettelytapa B Valmistus Bl 5 3,4-dikloorifenyyliasetaatti

Liuotettiin huoneen lämpötilassa 3,4-dikloorifeno-lia (298,5 g, 1,83 mol) 191 ml:aan (207 g, 2,02 mol) etik-kahappoanhydridiä 1 litran pullossa, joka oli varustettu koneellisella sekoittimella ja jäähdyttimellä. Lisättiin 10 rikkihappoa (3 ml), josta oli seurauksena voimakas ekso-termisyys. Kahden tunnin kuluttua seos kaadettiin 2 litraan jäätä ja vettä ja uutettiin 3x1 litralla dietyyli-eetteriä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin lxl litralla vettä, 2x1 litralla kyllästettyä natriumbikar-15 bonaattiliuosta ja 1 x 1 litralla kyllästettyä suolavettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsakkeen tuote oranssina öljynä, 375 g, ohutkerroskromatografiässä Rf 0,5 (1:1 dietyylieetteri: heksaani).

20 Valmistus B2 4,5-dikloori-2-hydroksiasetofenoni

Edellisen valmistuksen otsakkeen tuotetta (166,1 g, 0,810 mol) sekoitettiin huoneen lämpötilassa samalla kun lisättiin annoksittain alumiinikloridia (216 g, 1,62 mol).

25 Todettiin vahva eksotermisyys. Seosta kuumennettiin 120° C:ssa yhden tunnin ajan ja jäähdytettiin sitten takaisin huoneen lämpötilaan. Saadut kiinteät aineet hajotettiin, sejoitettiin lietteeksi 2 litran kanssa jäätä ja uutettiin 2x1 litralla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yh-30 distettiin, pestiin lxl litralla IN kloorivetyhappoa, lxl litralla vettä ja 1 x 1 litralla suolavettä, kui-vattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin tyhjössä valkeaksi kiinteäksi aineeksi, 129 g. Tämä kiteytettiin 600 ml:sta di-isopropyylieetteriä, 86,9 g (52 %), sp.

35 99 - 105°C eikä ^H-NMR:n perusteella epäpuhtautena ollut isomeeriä.

II

77 94636

Analyysi koostumukselle CgHgC^Cl^

Laskettu: C 46,86 H 2,95 %

Saatu: C 46,92 H 2,87 %

Valmistus B3 5 1-(2-hydroksi-4,5-dikloorifenyyli)-1,3-butaanidioni

Natriumhydridiä (1,24 mol) 59,5 g:sta 50 % öljy-dispersiota sekoitettiin lietteeksi 400 ml:aan tetrahyd-rofuraania 0°C:ssa. Lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 101,8 g (0,496 mol) 4,5-dikloori-2-hydroksiasetofenonia 10 liuotettuna 200 ml:aan tetrahydrofuraania, jolloin saatiin keltainen suspensio. Kun oli sekoitettu 20 minuuttia, lisättiin tipoittain 53,4 ml (0,546 mol) etyyliasetaattia. Reaktioseos lämmitettiin hitaasti 23°C:seen ja sekoitettiin 20 tunnin ajan. Saatu suspensio kaadettiin 2 litraan 15 jää-lN kloorivetyhapposeosta ja sitten uutettiin 2 x 500 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 2 x 500 ml:lla vettä, 500 ml:lla suolavettä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Konsentroimalla tyhjössä saatiin ruskea vaahto, jota hierrettiin 800 ml:n 20 kanssa heksaania. Suodattamalla saatiin tuote nahanväri-senä kiinteänä aineena, 106,8 g (87 %), sp. 134 - 135°C. Analyysi koostumukselle C^gHgO^C^:

Laskettu: C 48,61 H 3,26 %

Saatu: C 48,66 H 3,22 % 25 Valmistus B4 •I 6,7-dikloori-2-metyyli-4H-bentso/b7pyran-4-oni 316 ml:aan (4,1 mol) trifluorietikkahappoa, joka oli 1,5 litrassa metyleenikloridia, lisättiin 240 g (0,971 mol) edellisen valmistuksen otsakkeen tuotetta.

30 Reaktioseosta sekoitettiin 23°C:ssa 60 tunnin ajan, se jäähdytettiin sitten 0°C:seen ja lisättiin 1 litra IN nat-.* riumhydroksidia sekoittaen. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 2x1 litralla IN natriumhydroksidia ja sen jälkeen 1 litralla vettä ja 1 litralla suolavettä. Kun 35 oli kuivattu magnesiumsulfaatin avulla, metyleenikloridi-liuos suodatettiin piimään lävitse ja konsentroitiin 78 - 94636 tyhjössä nahanväriseksi kiinteäksi aineeksi. Tätä hierrettiin 800 ml:n kanssa heksaania, jolloin saatiin tuote nahanvärisenä kiinteänä aineena, 168,5 g (76 %); sp. 143 -14 7°C.

5 1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 8,07 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,OS (s, 1H), 2,37 (s, 3H).

Analyysi koostumukselle C10H6°2C12=

Laskettu: C 52,43 H 2,64 % 10 Saatu: C 52,58 H 2,59 %

Valmistus B5 6,7-dikloori-2-metyylikroman-4-oni

Litiumalumiinihydridiä (12,94 g, 0,341 mol) suspen-doitiin 1,3 litraan tetrahydrofuraania. Sekoitettuun liet-15 teeseen, joka oli -78°C:ssa, lisättiin 76,1 g (0,322 mol) edellisen valmsituksen otsakkeen tuotetta yhtenä annoksena. Reaktiota tarkkailtiin ohutkerroskromatografiän avulla (silikageeli ja eluenttina 1:1 dietyylieetteri:heksaa-ni). Heti kun polaarisempi lähtöainetäplä oli kadonnut 20 (noin yhden tunnin kuluttua), reaktio sammutettiin lisäämällä tipoittain 82 ml (1,43 mol) jääetikkaa -78°C:ssa olevaan reaktioseokseen. Reaktioseos lämmitettiin 23°C:seen, laimennettiin 1 litralla vettä ja uutettiin 2 x 500 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt eetterikerrokset pestiin 2 x 25 500 ml:11a IN NaOH, 500 ml:11a vettä, 500 ml:11a suolavet- \V tä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Konsentroimal la tyhjössä saatiin tuote nahanvärisenä kiinteänä aineena, 64,4 g (84 %); sp. 59 - 62°C.

1H-NMR(CDC17)delta(ppm): 7,80 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 30 -5 4,55 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 1,50 (d, 3H) .

#· Analyysi koostumukselle C^HgC^Cl^

Laskettu: C 51,97 H 3,49 %

Saatu: C 51,90 H 4,39 %

II

- 94636

Valmistus B6 1-(3,4-dikloori-l-hydroksifenyyli)-4,4,4-trifluo- ributaani-1,3-dioni

Liuos, jossa oli 5 g (24,4 mmol) 3,3-dikloori-l-5 hydroksiasetofenonia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin lietteeseen, jossa oli 48,8 mmol natriumhydridiä (saatu 2,34 g:sta 50-%:ista mineraaliöljydispersiota, joka oli esipesty petrolieetterillä öljyn poistamiseksi) suspendoituna 10 ml:aan tetrahydrofuraania. Reaktioseok-10 seen lisättiin 3,19 ml (26,8 mmol) etyylitrifluoriasetaat-tia pitäen lämpötila alempana kuin 5°C. Reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti 0°C:ssa, sen annettiin lämmetä 23°C:seen, sekoitettiin 20 tunnin ajan ja kaadettiin lopuksi 60 ml:aan IN kloorivetyhappoa ja 30 ml:aan jäävettä.

15 Sammutettua seosta uutettiin 40 ml:11a dietyylieetteriä ja eetterikerros erotettiin, pestiin 20 ml:11a vettä ja 20 ml:11a suolavettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 5,8 g na-hanväristä kiinteää ainetta. NMR-analyysi (20:1 CDCl^-20 DMSO-dg) osoitti sen olevan 2:3-molaarisen seoksen tuotetta : reagoimatonta asetofenonia).

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,83 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 2,97 (s, 2H).

25 Valmistus B7 6,7-dikloori-2-(trifluorimetyyli)bentso/b/pyraani

Liuosta, jossa oli 4,62 g edellisen valmistuksen raakatuotetta, 4-(3,4-dikloori-6-hydroksifenyyli)-1,1,1-trifluoributaani-2,4-dionia (NMR:n perusteella noin 40 %) 30 ja 4,6 ml trifluorietikkahappoa 27,6 ml:ssa metyleeniklo-ridia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen kahdeksan tunnin ajan ja seisotettiin sitten 23°C:ssa 16 tunnin ajan. Reak-tioseos pestiin 3 x 25 ml:11a IN natriumhydroksidia ja 25 ml:11a suolavettä, kuivattiin vedettömän magnesiumsul-35 faatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 2,0 g (96 %) tuotetta; sp. 98 - 101°C.

* i 80 94636 1H-NMR(CDC13)delta(ppm)s 8,22 (s, 1H), 7;68 (s, 1H), 6,68 (S, 1H).

Valmistus B8 5 6,7-dikloori-2-(trifluorimetyyli)kroman-4-oni 39 mg:n joukkoon (1,03 mmol) litiumalumiinihydri-diä, joka oli 4 ml:ssa tetrahydrofuraania -78°C:ssa, lisättiin 283 mg (1 mmol) edellisen valmistuksen tuotetta. Reaktioseosta sekoitettiin -78°C:ssa kolmen tunnin ajan ja 10 se sammutettiin sitten lisäämällä hitaasti 0,3 ml etikka-happoa, annettiin lämmetä 23°C:seen ja laimennettiin lopuksi dietyylieetterillä. Eetteri pestiin 25 ml:11a IN natriumhydroksidia, 2 x 25 ml:11a dietyylieetteriä ja 25 ml:11a suolavettä, kuivattiin mangesiumsulfaatin avulla 15 ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 245 mg (86 %) tuotetta likaisen valkeana kiinteänä aineena, sp. 94,5 -97°C.

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,80 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,73 (m, 1H), 2,90 (d, 2H).

20

Menettelytapa C

Valmistus Cl 6-fluori-2-metyylikroman-4-oni

Liuos, jossa oli 0,91 ml (16,3 mmol) asetaldehydiä 25 5 ml:ssa bentseeniä, lisättiin 30 minuutin aikana palau- ,'.i tus jäähdyttäen kuumennettuun liuokseen, jossa oli 2,71 ml (32,5 mmol) pyrrolidiiniä 20 ml:ssa bentseeniä, poistaen vettä Dean-Stark-loukun avulla. Palautusjäähdyttäen kuumennettuun liuokseen lisättiin 0,5 g (3,25 mmol) 5-fluo-30 ri-2-hydroksiasetofenonia 5 ml:ssa bentseeniä yhtenä annoksena. Kun oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 30 minuutin ajan, reaktioseos jäähdytettiin 23°C:seen ja pestiin 3 x 20 ml:11a IN kloorivetyhappoa, 2 x 20 ml:11a IN natriumhydroksidia ja 20 ml:11a suolavettä ja kuivattiin 35 magnesiumsulfaatin avulla. Konsentroimalla tyhjössä saatiin 28 mg (4,7 %) tuotetta keltaisena kiinteänä aineena.

f l 81 94636

Seisotettaessa yhdistettyjä IN kloorivetyhappopesuliuok-sia 20 tunnin ajan, niissä saostui keltaisia hiutaleita.

Nämä otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 287 mg (49 %) tuotetta.

5 1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,57-6,73 (m, 3H), 4,57 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 1,50 (d, 3H). Chemical Abstractisn rekisteröintinumerot tälle yhdisteelle ovat 88754-96-5 ja 82320-16-9.

Käyttäen samaa menetelmää valmistettiin lisäksi 10 seuraavat kroman-4-onit sopivasti substituoidusta 2-hydr-oksiasetofenonista ja sopivasta aldehydistä tai ketonista: Kroman-4-onin Ketoni/ Saanto Sp. (°C) substituentit aldehydi (%) 2,2-dimetyyli asetoni 45 86-87,5 15 7-fluori-2,2-dimetyyli asetoni 45 öljy 6,7-dikloori-2,2-dimetyyli asetoni 61 98-103 7-fluori-2-isopropyyli isobutyryyli- aldehydi 36 öljy 7-fluori-2-(t-butyyli) pivaldehydi 49,5 20 6-fluori-2,2-spirosyklo- pentyyli syklopentanoni 67 57-59 7-fluori-2-etyyli-2- metyyli 2-butanoni 22,5 öljy 7-fluori-2-(2-fenyyli- hydrokanelial- 25 etyyli) dehydi 66a öljy 5,6-dikloori-2,2-dimetyyli asetoni 58 öljy aKromatografoitu käyttäen silikageeliä ja 1:6 dietyylieet-teri:heksaania.

Menettelytapa D 30 Valmistus Dl 6-fluori-2-fenyylikroman-4-oni • k ·· Yhdistettiin ravistelupullossa 2,5 g (16,2 mmol) 5-fluori-2-hydroksiasetofenonia, 1,65 ml (16,2 mmol) bents-aldehydiä, 20 ml 96 % etanolia ja 5,83 g (145,8 mmol) nat-35 riumhydroksidia. Keltaista lietettä ravisteltiin voimakkaasti 30 minuuttia, jona aikana reaktioseos jähmettyi.

82 . 94636

Kun oli seisotettu kolme tuntia, reaktioseosta hierrettiin eetterin kanssa ja suodattamisen jälkeen saatu oranssi kiinteä aine lisättiin 200 ml:aan IN kloorivetyhappoa ja saatu keltainen kiinteä aine otettiin talteen suodat-5 tamalla ja kuivattiin 60°C:ssa tyhjössä 20 tunnin ajan, jolloin saatiin 2,4 g välituotetta 2-hydroksi-5-fluorikal-koni. Tämä materiaali lisättiin liuokseen, jossa oli 0,396 g (9,91 mmol) natriumhydroksidia 99 ml:ssa 3:1 vesi :etanoliliuosta. Saatua oranssia lietettä sekoitettiin 10 viiden tunnin ajan 23°C:ssa, sitten suodatettiin ja kiinteä aine pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin otsakkeen yhdiste, 1,92 g (80 %).

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,67-6,77 (m, 8H), 5,40 (m, 1H), 2,93 (m, 2H).

15 Menettelytapa E

Valmistus El 6-fluori-2-(3,4-diklooribentsyyli)kroman-4-oni Liekin avulla kuivattuun 125 ml:n 3-kaulapulloon, joka sisälsi 0,243 g (10 mmol) magnesiumia typpikaasun 20 alla, lisättiin 5 ml kuivaa dietyylieetteriä ja sen jälkeen 1,38 ml (10 mmol) 3,4-diklooribentsyylikloridia 20 ml:ssa dietyylieetteriä Grignardin reagenssin muodostamiseksi. Kun oli sekoitettu 30 minuuttia, lisättiin reak-tioseokseen 60 mg kupari-I-jodidia -20°C:ssa ja sekoitet-25 taessa 15 minuutin ajan tässä lämpötilassa havaittiin . :\ reaktioseoksessa nahanruskea-vihertävä suspensio. Sekoi tettuun reaktioseokseen lisättiin 1,64 g (10 mmol) 6-fluo-ri-4H-kromen-4-onia liuotettuna 25 ml:aan dietyylieetteriä annoksittain kahden minuutin aikana. Lisäämisen aika-30 na havaittiin ohimenevä paikallinen punainen väri. Reaktioseosta sekoitettiin -20°C:ssa yhden tunnin ajan ja ·· sen annettiin sitten lämmetä 23°C:seen ja sekoitettiin 20 tunnin ajan, jolloin saatiin punaoranssi jähmeä suspensio. Tämä laimennettiin 50 ml:11a kloroformia ja lisättiin 35 3N kloorivetyhappoa sekoittaen, kunnes reaktioseos oli hapan ja orgaaninen kerros oli väriltään kirkkaan keltainen.

• V

83 94636

Vesikerrosta uutettiin 2 x 50 ml:11a kloroformia ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 50 ml:11a vettä ja 50 ml :11a suolavettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä 3,2 g:ksi oranssia kiinteää 5 jäännöstä. Tämä kromatografoitiin käyttäen silikageeliä ja -eluenttina tolueenia, jolloin'saatiin otsakkeen tuote, 1,1 g (34 %) keltaisena öljynä, joka kiteytyi seisotettaessa; sp. 101 - 103°C.

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,62-6,96 (m, 6H), 4,68 (m, 1H), 10 3,1 (m, 2H), 2,7 (d, 2H).

Samalla menetelmällä muutettiin 4-klooribentsyyli-kloridi 6-fluori-2-(4-klooriventsyyli)kroman-4-oniksi, joka myös oli puhdistettu kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä ja eluenttina tolueenia, 74 %; sp. 98 - 100°C.

15 1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 2,70(d, 2H), 3,0-3,15 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 6,95-7,70 (m, 7H) .

Analyysi koostumukselle ci6Hi2°2ClF:

Laskettu: C 66,10 H 4,16 % 20 Saatu: C 66,65 H 4,20 %

Samalla menetelmällä muutettiin 4-metoksibentsyyli-bromidi 6-fluori-2-(4-metoksibentsyyli)kroman-4-oniksi, joka oli myös puhdistettu kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä ja eluenttina tolueenia, 68 %; vahamainen 25 kiinteä aine; ohutkerroskromatografiässä Rf 0,40 (tolueeni).

V 1 H-NMR(CDC13)delta(ppm): 2,6 (d, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,7-7,6 (m, 7H).

Samalla menetelmällä muutettiin bentsyylikloridi 30 6-fluori-2-bentsyylikroman-4-oniksi, joka oli myös puh distettu kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä ja ·· eluenttina tolueenia, 19 %; sp. 79 - 82°C.

1H-is’MR (CDC13) delta (ppm) : 2,6 (d, 2H) , 3,1 (dd, 2H) , 4,6 (m, 1H), 6,8-7,6 (π, 8H).

• • 1 • 1 .

35 84 94636

Analyysi koostumukselle ^i6H13°2F:

Laskettu: C 74,99 H 5,11 %

Saatu: C 74,64 H 4,99 %

Menettelytapa F 5 Valmistus F1 3- (4-nitrofenoksi)voihappo 4- nitrofenolia (34,78 g, 0,25 mol) lisättiin liuokseen, jossa oli 10 g (0,25 mol) natriumhydroksidia 100 ml:ssa vettä ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 15 minuutin ajan. Palautusjäähdyttäen kuumennettuun liuok seen lisättiin 20,4 ml (0,25 mol) beeta-butyyrilaktonia tipoittain 1,5 tunnin aikana. Reaktioseos jäähdytettiin 23°C:seen ja uutettiin 2 x 150 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistettyjä eetterikerroksia uutettiin 4 x 140 ml:11a 15 kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja bikarbonaat-tiliuos tehtiin sitten happameksi 60 ml:11a väkevää kloo-rivetyhappoa ja takaisinuutettiin 200 ml:11a dietyylieetteriä. Tämä eetteriuute pestiin 50 ml:11a vettä ja 50 ml:lla suolavettä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla.

20 Konsentroimalla tyhjössä saatiin tuote keltaisena öljynä, 31,2 g (55 %).

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 10,23 (leveä s, 1H), 8,10 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 4,93 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,43 (d, 3H) .

25 V Valmistus F2 2-metyyli-6-nitrokroman-4-oni

Seosta, jossa oli 31,2 g (139 mmol) 3-(4-nitrofenoksi) voihappoa, 139 ml metaanisulfonihappoa ja 7 g 30 fosforipentoksidia, kuumennettiin höyryhauteella 1,75 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin 23°C:seen, kaadet-.: tiin 500 ml:aan jää-vesiseosta ja uutettiin 2 x 200 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 2 x 150 ml:11a IN natriumhydroksidia, selkeytettiin suo-35 dattamalla, pestiin 2 x 50 ml:11a vettä ja 100 ml:11a suolavettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja kon- • « 85 - 94636 sentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin raakatuote keltaisena kiinteänä aineena, 2,9 g (10 %). Uudelleenkiteyttä-mällä metyleenikloridista ja isopropyylieetteristä saatiin 1,35 g (4,7 %) kullankeltaisia hiutaleita, sp. 144 -5 145°C.

^H-NMR(CDCl^)delta(ppm): 8,60 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 4,65 (m, 1H), 2,95-2,37 (m, 2H), 1,57 (d, 3H) .

10 Analyysi koostumukselle ciqH9N04:

Laskettu: C 57,97 H 4,38 N 6,76 %

Saatu: C 57,93 H 4,45 N 6,72 %

Valmistus F3 3-(4-kloorifenoksi)voihappo 15 Liuokseen, jossa oli 40 g (1 mol) natriumhydroksi- dia 400 ml:ssa vettä, lisättiin 128,6 g (1 mol) 4-kloori-fenolia ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuutin ajan. Palautusjäähdyttäen kuumennettuun liuokseen lisättiin 81,5 g (1 mol) beeta-butyyrilaktonia tipoit-20 tain yhden tunnin aikana. Reaktioseos jäähdytettiin 23° Crseen, tehtiin happamaksi 100 ml:11a väkevää kloorivety-happoa ja uutettiin 2 x 500 ml:lla dietyylieetteriä. Eet-terikerrokset yhdistettiin ja uutettiin 5 x 300 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Bikarbonaat-25 tiuutteet yhdistettiin, tehtiin happamaksi lisäämällä hi-taasti tipoittain 160 ml väkevää kloorivetyhappoa ja uutettiin 250 ml:11a dietyylieetteriä. Viimeksi mainittu eetteriuute pestiin suolavedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 30 tuote valkeana kiinteänä aineena, 24 g (11 %).

1H-NMR(CDClj)delta(ppm): 10,5 (leveä s, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 4,67 (m, 1H), 3,0-2,27 (m, 2H), 1,33 (d, 3H).

• li • tv 86 - 94636

Valmistus F4 6-kloori-2-metyylikroman-4-oni

Edellisen valmistuksen tuote (30,5 g, 142,1 mmol) yhdistettiin 142 g:n kanssa metaanisulfonihappoa ja 7,1 g:n 5 kanssa fosforipentoksidia ja lietemäistä seosta lämmitettiin höyryhauteella 15 minuutin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin 23°C:seen ja kaadettiin 500 ml:aan jäätä ja vettä. Uuttamalla 2 x 100 ml:11a dietyylieetteriä ja pesemällä sen jälkeen eetteri 2 x 150 ml:11a IN natriumhydroksidia, 10 150 ml:11a vettä ja suolavettä ja kuivaamalla sitten mag nesiumsulfaatin avulla ja konsentroimalla tyhjössä saatiin tuote keltaisena kiinteänä aineena, 22 g (79 %); sp. 99 -100°C.

^^-NMRtCDCl^delta(ppm); 7;63 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 15 6T73 (m, 1H), 4t47 (m, 1H), 2T57 (m, 2H), 1T47 (d, 3H).

Valmistusten F1/F2 ja F3/F4 kaksivaiheisilla menetelmillä muutettiin sopivasti substituoitu fenoli ja beeta-butyyrilaktonia aromaattisessa rungossa substituoi-20 duiksi 2-metyylikroman-4-oneiksi seuraavasti: • e • t.

« • ·

• VV

87 9 4 6 3 6 .-η σι σ> rH m <-η o i— m o en co o en

K 9». K. V» K. V

— S ^ ro m in cn m in 2 « · «· I · 1· - - - I ' - o ι ιο σι r- «-h © ι σι cu

Ji fMr^i-tvo^r "T oo * r1 k 1v 1- .-π σι in vo m σ\ «n ,H vo o· m r~ m vo

K

>h Ϊ“Ί

«H

Ϊ rH <N m O CO rH VO

,£ vo i— o m σι o (N

^ »s ·1 ·» 5 m m m <n m in £x t οι I 1“--1 I 1>-

S«. | 00 CU 00 <71 I CH rH

i o oo σι vo m r- r~· (T 1v ^ ^ ^ ·- j τπσι^τνΟΓΟ σι cu vo ττ in m ιο i ™ •H 4-i O cu

rH O) (N N M rH rr O

S- (N o O <N U O Ή >, O <-h ju O O >u z u

M rt OUffl (N V O I rH rH

m > i—l OI CXi t—l i—1 CO I i—li—I

rHrtXXXXXP: I XX

0Φ o o o t-t o ·—tr—i

S. V rH rH r-II—I 1—t rH rH rH

U U U U U U u u o σι co ·η> ;rt o >, o <-i <n ro QjtNin • ^ (—l rH OK H 1—t rH 4J rH tn au r-ι i i i i i e i i

Ui O . 30 σ' σ> HT VO rH -H 00 ΓΟ -r oioo^riNro-HrHin

rH rH rH rH

• <

M

•H >£ m Or n r- oo o r- o m oo o

C -P OP

o C —’ 'T 00 rH 00 ·σ ΗΓ CU O CU

M rö rH CU rH CU

e Π3 « ia ‘ e • « 0 ^

··' O' HJ

C -rl -H

P 4J +j rt ns

Sh -P C en in CO) X O en • <U 3 C -H (j 2 x

+)3HJaö m m u l IU

HJ4J-Haö x x i r- io i ns -Ή -P 4J U voooi i r- rt -M n -h esi u I cu m i

E n Λ E -t Jh O O P O X rH

0X13 ucqwucqzuu

Ih 3 (0 -H- i » j I I I I I

.i < ta ' W vo vo vo vo vo vo in vo • « • Il 88 - 94636

I I

I (Q £ 4-1 (0 0) ™ -» ·“· 00 >n 03 -n in r> in Ό »0 rt

-3_ - *" w · X C MO

pX m ·<τ η ·<τ 0-n m <0 ‘υ ·* w *» * *» -r_j rj £ U n m 0 vo f-H u 4-> UJ O rt O' 00 ddJ(0 ~ > 0) to 04 I—t rt O (0 £ to

in vo in vo O

'5 G 03 e

^ 10 -H O

>1 "H 1

„ ^ η -H

% <0 X u 2 03 rt 03 rt J-l U Φ T. ·*τ vo ·*τ vo ov 1 ω -- - - O r- £

r n h· n 4J l O

Tlx (0 04 03

D»» - - £0-H

M *· 00 r* cd O 2 I

~U σ> ο σν o M I Ή 2 ·- - -- «-Λίνου ή

j rt rt rt rt ·Η I

Μ m νο m vo c οι Ό «a* 4-> to I O'

4-1 Ό O' I

ωχ; θ' 4-1 3 νο Η· O Cu νο >4 03 ΟΙ ω · · to οι *. 04 04 :(0 -—- τ3 , Ο 04 ο 04 to ·Η 'ί· χ: 10 04 Ο 04 Ο ·η · In U 3 ·η

ι—ι ιΗ «—ι ·—ι aO ω CU

jJ’njUU U U «0 ·Γ4 ω ·Η νο

2 co ον οο σ> 4J >4 £ Λί · I

2 £ χ χ χ χ osoo^ito η- *—t 7^2 ΟΟ Ο Ο ·Η 4-> 03 34 4-> I 04

y u H f—i H H t—I 4-3 ή ω 03 in I

u u u u o ω 1 £ -h o- o c ω 04 -H rt .—. I 04 ω ·· O 03 O vo 1-1 m M4 -H 2 ω CO m 04 o c 1 ω ^ vo 00 (h to θ' · 144 m in 4-> (0 I 03 -r4 O 4-1 O O -H 03 ro Λί >4 00 004 «r G X - o 4J H 34 . —. rt θ' rH k. 1 ω u o ·η ωω out I I -π h· χ ι to rt * £ £ {f O o* o in _> I m h Λί 14 33

ζΤ\ O' m -H I—I rt -H <D CC

rt rH ·· (0 3 Ό £ -H -H

>, 04 rt > I -H 4-3 4-3

>1 rH (0 -¾1 03 CC

• . +j 10 ω ' ω -h -h

-3 . tUGfDUm'-'OO

m £ -H 4J >4 34 2 1 4-1 03 c to to ω ω 2 n fn*J3lOCrH.4-l4-l SH 030 CH>0)rHiÖO3O3

St.— - — 300)100334-) -H -H

b m <#> n VO f-4 -cr x 3 α-ΡΛί > 03ΛίΛί

λ 2- rH rH (N rt C H >1 O C -H 0) O

ibS (0 Q) C rt (1) rt >4 >4 *** m 03 ··ωθ3θΟ (0X4-3 1 c c c

4-1 -n s 4-1 rH c ω -H -H

H z ω ·· to ή 03 03 ·· j4O0ICfH>-H+J4-3 s. - ω·Ηχω<β>4υο *" S ω h rt £ c 4-) o to to g, ‘Z εω -h>i0>4(4 ? , tl o ω coo o>rtrt4->4-> CTjTj 0303CC-POAi0303 p ti t- ·Η(βω·Λ^χ)ΐΛΛ M r 5 U ^χΐα·Η4-3Π<< . S g Z_____ c -H 3 £ -H ω

Jj g M rt Γ7ΰrt^ •HrttOOOfCfOrtrt

aj5-hU UU -h +3 ·π OCtOtO

*HX rt rt ·Η Ό 4J 03 Λ rt c £ 0) O U

fri ι j rn Tl 'O 'O — 0 ·ί0 ·Η CQ *H *H

e ω n I rt l I ---7P gc0.-nnae^££ §03 CO u vo o- U U Io:tO 3 C O <D (0

2 3 S - I'' I I 3:tO&33:tOOXX

f'“ i?“ f, r ^ “Vo,0*,0 89 - 94636 Käyttäen samaa valmistusten F1/F2 ja F3/F4 kaksivaiheista menetelmää muutettiin 3,4-dikloorifenyylimerkap-taani (23,9 g, 0,133 mol) 6,7-dikloori-2-metyyli-2H,3H-1-tianaftalen-4-oniksi, uudelleenkiteytettiin heksaanista, 5 16,8 g; sp. 104 - 106°C.

Analyysi koostumukselle C^HgOSC^:

Laskettu: C 48,60 H 3,26 %

Saatu: C 48,44 H 3,18 %

Samalla tavalla muutettiin 4-nitrofenyylimerkaptaa-10 ni (15 g, 0,097 mol) 6-nitro-2-metyyli-2H,3H-l-tianaftalen- 4-oniksi, 2,7 g; ja 4-fluorifenyylimerkaptaani (20,0 g, 0,156 mol) muutettiin välituotteeksi 2-(4-fluorifenyyli-tio)propionihappo /30,2 g; ^H-NMRiCDCl^)delta(ppm): 1,32 (d, 3H, J=7), 2,53 (q, 2H, J=7,4), 3,52 (q, 1H, J=7), 15 6,80-7,60 (m, 4H)7 ja 44 g (0,20 mol) tällä tavalla val mistettua välituotetta muutettiin 6-fluori-2-metyyli-2H,3H-l-tianaftalen-4-oniksi, pikakromatografoitiin käyttäen si-likageeliä ja eluenttina 9:1 heksaani:etyyliasetaattia, jolloin saatiin puhdistettu tuote öljynä; 34 g; m/e 196, 20 181, 154 (100 %), 126.

Analyysi koostumukselle C^qH^OSF:

Laskettu: C 61,20 H 4,62 S 16,34 %

Saatu: C 59,84 H 4,53 S 16,58 %

Menettelytapa G 25 Valmistus Gl Y; 3-(3-kloori-4-fluorifenoksi)voihappo

Liuokseen, jossa oli 27,2 g (0,68 mol) natrium-hydroksidia 272 ml:ssa vettä, lisättiin 100 g (0,68 mol) 3-kloori-4-fluorifenolia. Liuosta kuumennettiin palautus-30 jäähdyttäen ja 55,4 ml (0,68 mol) beeta-butyyrilaktonia lisättiin tipoittain yhden tunnin aikana. Reaktioseos jäähdytettiin 23°C:seen ja pH säädettiin seitsemäksi väkevällä kloorivetyhapolla. Neutraali liuos pestiin 3 x 150 ml:11a dietyylieetteriä reagoimattoman fenolin pois-35 tamiseksi ja tehtiin sitten happamaksi pH:hon 2 väkevällä kloorivetyhapolla, uutettiin 150 ml:11a 1,2-dikloorietaa- ♦ * l 90 94636 nia, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä 4,3 g:ksi öljyä, joka ydinmagneettinen resonanssi -tutkimuksen perusteella koostui 44 mooli-%:sta tuotetta ja 56 %:sta 3-hydroksivoihappoa. Alkuperäisiä 5 dietyylieetteripesuliuoksia uutettiin 3 x 150 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Yhdistettyjä bi-karbonaattiliuoksia uutettiin 150 ml:11a dietyylieetteriä ja pH säädettiin sitten kahdeksi väkevällä kloorivetyha-polla. Uuttamalla dietyylieetterillä, pesemällä suolave-10 dellä ja kuivaamalla magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroimalla tyhjössä saatiin 16,2 g (10,2 %) otsakkeen tuotetta öljynä.

1H-NMH (CDCl^) delta (ppm) : 10,58 (leveä s, lii), 7,23-6,50 (m, 3H), 4,67 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 1,37 (d, 3H).

Valmistus G2 7-kloori-6-fluori-2-metyylikroman-4-oni

Liuokseen, jossa oli 10,0 g (45 mmol) 3-(3-kloori- 4-fluorifenoksi)voihappoa 21 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, 20 lisättiin 8,96 g (43 mmol) fosforipentakloridia annoksittain. Kun lisääminen oli suoritettu loppuun, reaktioseos-ta sekoitettiin 20 minuutin ajan 23°C:ssa ja se lisättiin sitten tipoittain koneellisesti sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 17,2 g (129 mmol) alumiinikloridia 21 ml:ssa 25 1,2-dikloorietaania. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen • · • ja lisättiin tipoittain 70 ml IN HC1. Uuttamalla 2 x 100 ml :11a dietyylieetteriä ja sitten vuorostaan 70 ml:11a IN HC1, 2 x 50 ml :11a IN NaOH, 70 ml:11a vettä ja 70 ml:11a suolavettä, kuivaamalla magnesiumsulfaatin avulla ja kon-30 sentroimalla tyhjössä saatiin 7,75 g (84 %) nahanruskeaa kiinteää ainetta, sp. 75 - 76°C. Analyysinäyte saatiin .5 . uudelleenkiteyttämällä 500 mg heksaanista, jolloin saa tiin 410 mg, sp. 79 - 81°C.

Analyysi koostumukselle cioH8C1F02: 35 Laskettu: C 55,96 H 3,76 %

Saatu: C 55,65 H 3,74 % li 9i 94636

Valmistus G3 3-(3-fluorifenoksi)voihappo

Liuokseen, jossa oli 35,72 g (0,893 mol) natrium-hydroksidia 357 ml:ssa vettä, lisättiin 100 g (0,893 mol) 5 3-fluorifenolia. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja heikosti kiehuvaan ja palautuvaan liuokseen lisättiin tipoittain 72,8 ml (0,893 mol) beeta-butyyrilak-tonia 1,5 tunnin aikana. Reaktioseos jäähdytettiin 23°C:seen ja pH säädettiin kahdeksi väkevällä kloorivetyhapolla. Reak-10 tioseosta uutettiin 300 ml:11a dietyylieetteriä ja eetteri-kerros erotettiin, pestiin suolavedellä ja uutettiin sitten 3 x 200 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuos-ta. Yhdistetyt bikarbonaattikerrokset pestiin 200 ml:11a dietyylieetteriä, tehtiin happamaksi 50 ml:11a väkevää 15 kloorivetyhappoa ja uutettiin 300 ml:11a dietyylieetteriä. Viimeksi mainittu eetteriuute pestiin suolavedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote punaisena öljynä, 31,6 g (17,9 %).

20 1 H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,07 (m, 1H), 6,57 (m, 2H), 4r73 (q, 1H), 2,66 (t, 2H), 1,37 (d, 3H).

Valmistus G4 7-fluori-2-metyylikroman-4-oni 25 Liuokseen, jossa oli 31,6 g (159 mmol) 3-(3-fluori- ·· fenoksi)voihappoa 75 ml:ssa 1,2-dikloorietaania 23 C:ssa, lisättiin 33,1 g (159 mmol) fosforipentakloridia annoksittain. Kun lisääminen oli suoritettu loppuun, reaktioseosta sekoitettiin 23°C:ssa 20 minuutin ajan. Tämä liuos lisät-30 tiin tipoittain koneellisesti sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 63,7 g (478 mmol) alumiinikloridia 75 ml:ssa . 1,2-dikloorietaania. Kun reaktio oli tapahtunut loppuun, liuos jäähdytettiin jäähauteessa ja lisättiin tipoittain 250 ml IN kloorivetyhappoa. Reaktioseosta uutettiin 2 x 35 300 ml:11a dietyylieetteriä ja yhdistetyt orgaaniset liuok set pestiin 250 ml:11a IN kloorivetyhappoa, 2 x 200 ml:11a

« V

92 · 94636 IN natriumhydroksidia, 250 ml:11a vettä ja suolavettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä öljyksi, joka kiteytyi seisotettaessa, 24,8 g (87 %); sp. 42 - 47°C. Analyysinäyte valmistettiin pika-5 kromatografoimalla 1 g käyttäen 40 cm^ silikageeliä ja eluenttina dietyylieetterirheksaania 20:1, jolloin saatiin 0,5 g valkeaa kiinteää ainetta, sp. 46 - 50°C.

^H-NMR(CDCl^)delta(ppm) : 7,85 (m, 1H) , 6,67 (m, 2H) , 4,60 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 1,53 (d, 3H) .

10

Analyysi koostumukselle C^qH^FC^:

Laskettu: C 66,66 H 5,04 %

Saatu: C 66,38 H 5,03 % Käyttäen valmistusten G1/G2 ja G3/G4 kaksivaiheista 15 menetelmää annettiin 3-metyyli-4-nitrofenolin ja 3-kloo- rifenolin reagoida beeta-butyyrilaktonin kanssa ja fenoksi-voihappojohdannainen-välituotteesta muodostettiin rengas, jolloin saatiin, vastaavasti, 2,7-dimetyyli-6-nitrokroman- 4-oni (kokonaissaanto 13,0 %; sp. 110 - 113°C; 20 Analyysi koostumukselle C^H^NO^:

Laskettu: C 59,72 H 5,01 N 6,33 %

Saatu: C 59,71 H 5,02 N 6,17 % ja 7-kloori-2-metyylikroman-4-oni /kokonaissaanto 14,7 %; öljy; 25 Analyysi koostumukselle C^qH^CIC^: !1! Laskettu: C 61,08 H 4,61 %

Saatu: C 60,86 H 4,68 %J

Valmistus G5 3-(3,4-dikloorifenoksi)voihappo 30 Liuosta, jossa oli 159,6 g (0,979 mol) 3,4-dikloo- rifenolia liuotettuna 392 ml:aan (0,979 mol) 2,5N natrium- • hydroksidia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuutin ajan. Palautusjäähdyttäen kuumennettuun liuokseen lisättiin tipoittain 84,3 g (80 ml, 0,979 mol) beeta-butyyri- 35 laktonia kolmen tunnin aikana. Reaktioseos jäähdytettiin sitten 23°C:seen, pH säädettiin kahdeksi 93 ml:11a väkevää k 93 94636 kloorivetyhappoa ja reaktioseosta uutettiin 2 x 500 ml:11a dietyylieetteriä. Eetterikerrokset yhdistettiin ja pestiin 4 x 250 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Yhdistettyjen bikarbonaattikerrosten pH säädettiin kahdek-5 si 223 ml:11a väkevää kloorivetyhappoa ja niitä uutettiin 2 x 500 ml:11a dietyylieetteriä. Viimeksi mainitut eetterikerrokset yhdistettiin, pestiin 2 x 500 ml:11a vettä ja 500 ml:11a suolavettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä keltaiseksi kiinteäksi aineek-10 si, 61,4 g (25 %). Hiertämällä heksaani-eetterin kanssa saatiin valkea kiinteä aine, sp. 83 - 86°C.

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 10f27 (leveä s, 1H), 7,23- 6,37 (m, 3H), 4,67 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 1,33 (d, 3H).

15 Valmistus G6 5,6-dikloori-2-metyylikroman-4-oni Edellisen valmistuksen tuote (39,0 g, 0,157 mol) liuotettiin 75 ml:aan metyleenikloridia ja lisättiin 32,7 g (0,154 mol) fosforipentakloridia 23°C:ssa 20 minuutin ai-20 kana. Tämä liuos lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 32,7 g titaanitetrakloridia 150 ml:ssa metyleenikloridia -78°C:ssa, jolloin muodostui tiilenpunainen väri. Reaktio-seos lämmitettiin 0°C:seen ja lisättiin hitaasti 100 ml vettä. Lisättiin metyleenikloridia 200 ml ja titaanidiok-25 sidi poistettiin suodattamalla piimään lävitse. Orgaaninen

• · I

• kerros erotettiin ja pestiin 100 ml:11a vettä ja 100 ml:11a suolavettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä keltaiseksi öljyksi, 24,4 g. Hiertämällä isopropyylialkoholin kanssa saatiin valkea kiinteä aine, 30 jota otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsakkeen yhdiste, 3,25 g (9 %); sp. 135 - 140°C.

· 1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,40 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,57 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,50 (d, 3H). 1 k t 94 94636

Analyysi koostumukselle C10H8C12°2:

Laskettu: C 51,97 H 3,49 %

Saatu: C 51,70 H 3,51 *

Menettelytapa H 5 Valmistus Hl 6-kloori-7-metoksi-2-metyylikroman-4-oni Yhdistettiin polyeteenipullossa 3,3 g (13 mmol) 3-(4-kloori-3-metoksifenoksi)voihappoa ja 30 ml nestemäistä fluorivetyä. Reaktioseosta seisostettiin 23°C:ssa 72 10 tunnin ajan ja se kaadettiin sitten jään joukkoon ja uutettiin 2 x 100 ml:11a dietyylieetteriä. Eetteri pestiin 2 x 100 ml:11a vettä, 100 ml:11a kyllästettyä natriumbi-karbonaattiliuosta ja suolavettä, kuivattiin magnesium-sulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saa-15 tiin tuote keltaisena kiinteänä aineena, 2,7 g (93 %) .

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,82 (s, 1H) , 6r47 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 1,52 (d, 3H) .

Menettelytapa I 20 Valmistus II

6,8-dikloori-2-metyylikroman-4-oni 580 ml:aan koneellisesti sekoitettua polyfosfori-happotahnaa lisättiin 94,6 g (0,58 mol) 2,4-dikloorifeno-lia ja 100,0 g (1,16 mol) krotonhappoa. Reaktioseosta kuu-25 mennettiin 120°C:ssa kolmen tunnin ajan, sitten 140°C:ssa • · viiden tunnin ajan ja sitten sammutettiin kaatamalla kak si litraan jäätä. Lisättiin 3 litraa 2N natriumhydroksidia neutraloimaan happo osittain, jolloin muodostui saostuma, joka otettiin talteen suodattamalla. Tämä otettiin 1,5 30 litraan kloroformia, suodatettiin, pestiin 1 litralla vettä, suolavedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja .·. konsentroitiin tyhjössä 100 g:ksi raakaa 3,4-dikloorife- nyylikrotonaattia, joka oli ruskeaa öljyä. Tämä yhdistettiin 250 ml:n kanssa väkevää rikkihappoa ja kuumennettiin 35 70°C:ssa yhden tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin 23°C:seen ja kaadettiin 1,5 litraan jäätä, jolloin muodos- « 95 94636 tui musta kumimainen kiinteä aine. Tämä otettiin talteen suodattamalla ja kakkua hierrettiin 3 x 250 ml:n kanssa metyleenikloridia. Yhdistetyt hiertämällä saadut liuokset kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin 5 tyhjössä 10 g:ksi öljymäistä jähmeää ainetta. Tämä liuotettiin uudelleen 50 ml:aan metyleenikloridia ja lisättiin 300 ml:aan dietyylieetteriä, jolloin saostui 1 g mustaa kiinteää ainetta, joka poistettiin suodattamalla. Suo-dos konsentroitiin tyhjössä 7,9 g:ksi ruskeaa kiinteää 3 10 ainetta. Tämä pikakromatografoitiin käyttäen 400 cm si-likageeliä ja eluenttina 6:1 heksaani:dietyylieetteriä, jolloin saatiin tuote valkeana kiinteänä aineena, 5 g (3,7 %); sp. 98 - 102°C.

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,63 (d, 1H), 7,40 (d, 1H) , 15 4,60 (m, 1H), 2,65 (m, 2H)f 1,55 (d, 3H) .

Analyysinäyte valmistettiin uudelleenkiteyttämällä heksaanista, sp. 105 - 108°C.

Analyysi koostumukselle C^HgC^C^: 20 Laskettu: C 51,97 H 3,49 %

Saatu: C 52,21 H 3,51 %

Chemical ABstractsin rekisteröintinumero tälle yhdisteelle on 76143-73-2.

Menettelytapa J 25 Valmistus J1 *’ 6-f luori-2-metyylikroman-4-oni

Seosta, jossa oli 100 g (0,89 mol) 4-fluorifenolia, 150 g (1,74 mol) krotonhappoa ja 500 ml polyfosforihappoa, sekoitettiin 135°C:ssa 2,5 tunnin ajan. Reaktioseos jääh-30 dytettiin 90°C:seen ja kaadettiin 1,5 litraan jäätä. Reak-tioseosta uutettiin 3 x 500 ml:11a etyyliasetaattia. Or-_· gaaniset kerrokset yhdistettiin, suodatettiin piimään lä vitse, pestiin 2 x 500 ml:11a vettä ja sitten suolavedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin 35 tyhjössä paksuksi, tummanruskeaksi öljyksi. Tätä uutettiin palautusjäähdyttäen kuumennetulla heksaanilla 96 94636

Soxhlet-uuttolaitteessa, jolloin saatiin 103 g kullanruskeaa öljyä, joka kromatografoitiin käyttäen 2 kg silika-geeliä ja eluenttina 3:2 metyleenikloridi:heksaania, jolloin saatiin, kylmän heksaanin kanssa hiertämisen jälkeen, 5 33,1 g (18 %) tuotetta vaalean nahanruskeina kiteinä; sp.

70 - 71°C.

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,23-6,67 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 1,48 (d, 3H).

10 Chemical Abstractsin rekisteröintinumerot tälle yhdisteelle ovat 88754-96-5 ja 82320-16-9.

Käyttäen samaa menetelmää muutettiin sopivasti substituoitu fenoli ja krotonhappo aromaattisessa rungossa substituoiduiksi 2-metyylikroman-4-oneiksi seuraavasti:

Ml « · e ♦

II

97 94636 m r-ι ro m r» cm ^ ^ r-l x vo ·*τ in 5 ! κ | % * 2 U l ro vo m

yj) oo es VO

»•KK

Ό> r-l rS

,H t— VO vO

Ci > >

r VO »H VO

t, 00 VO tS

3 *- — - m vo 'S· in P =

<D I KKK

- | 00 00 f-t uU I ci o για ·- — — σι <h

J »ΤΗΝ | I

r- vo vo vo 'i* .h r-

I I

o ^ «n r— ro vo rs f— oo ro I Ό ΓΜ •H O rs O (0 (0

r-l CM o «H -O TO

>, — o ή υ

>, J3 rs u <-· in »VO

y (¾ ^ h ov h | · r-l | (D> X X X VO 'i· I r-l r-l (0 «-H O *—I Cl I U0 rs

Q (¾ »H H r-l | in Cl I

2 >; UUU 'Τ Γ- I O

m i ro rs r- r-ι rs ro oo ro s· rs oo vo r-l oo in in

P P

O O O O O

ro o oo P P P P

. — >, in rH Cl 0)(1)(1)0) c. u -n i i i e e e e cn o r-i r-ι Ci in 3 3 3 3

'—:Oin.CiCi G C G G

•H -rl -rl -rl

+) +J -P

G G G G •H -rl Ή ·Η o «3 o x>

I p P P P

K O) 0) 0) 0)

•H P P P P

ice m tn m ui

G 4-> — VO r-l O ro -H -rl ·Η -H

o c KP - — »K ·- x x Λί Λί Λ( ro '— rs ro m 0)0)0)0)

O G <N P P P P

^ tn

G G G G -H -rl -H -H

οι tn tn m

P P P P

G οουο o — nj <d <o <o

- - O' . -P p P P P

G --I -H P -P -P -P

3 4j tn tn tn tn PPG Λ Λ Λ Λ CO) ro < < < <

• <D 3 G X

P 3 P »0 u Ή r-l i—I i—i y y -ri au I <0 iti iti (β m ·η -p -p oo υ ουυ

β y K -rl ro I ·Η -H -H -H

£ ·ο Λ E ® i—i i—i 6 e E £ O .Q 3 CJUU 2¾¾¾ p 3 OI ·Η | | | JS .G X Λ

;·.'· < K -1 W vo vo vo O U <_> U

r iti J3 u TS

98 94636

Menettelytapa K Valmistus K1 6-kloori-3,4-dihydro-2-metyyli-2H-bentso/h7kroman-4-oni 5 Seosta, jossa oli 185 ml (2,85 mol) metaanisulfoni- happoa, 5,56 g (39 mmol) fosforipentoksidia, 24,1 g (280 mmol) krotonhappoa ja 50 g (280 mmol) 4-kloori-l-naftolia, sekoitettiin 23°C:ssa yhden tunnin ajan ja sitten 55°C:ssa neljän tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin 23°C:seen 10 ja kaadettiin 1 litran jäätä ja vettä joukkoon ja uutettiin 3 x 100 ml:11a dietyylieetteriä. Eetterikerrokset yhdistettiin, pestiin 3 x 100 ml:11a IN natriumhydroksidia ja 100 ml:11a suolavettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä mustaksi kiinteäksi ai- 3 15 neeksi, 16,0 g. Pikakromatografoimalla käyttäen 600 cm silikageeliä ja eluenttina 6:1 heksaani:dietyylieetteriä, saatiin tuote, 4,58 g (67 %); sp. 134 - 136°C.

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 8,33-7,27 (m, 4H), 7,80 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 2,70 (d, 2H), 1,63 (d, 3H).

20 Analyysinäyte kiteytettiin isopropyylieetteristä ja metyleenikloridista, sp. 135 - 137°C.

Analyysi koostumukselle C^H^CIC^:

Laskettu: C 68,16 H 4,49 %

Saatu: C 68,04 H 4,43 % 25 Käyttäen sopivasti substituoitua fenolia ja kroton happoa tai sen analogia, valmistettiin samalla menetelmällä seuraavat substituoidut kroman-4-onit:

II

V

99 94636 3Ε ro

4J III

ie - ' 1 I I

!jU V I I 1 w °^_

H

U"> tn > > r-1

(U

C σ> < ^ 3 4J ro 4J x 1 1 1 Q) Olli

Λ< ·1 Γ- I I I

k U σι te —

Pl -1 in

-H tN

>H O

>1 <N

>1 ιΗ I I I

^ te u i 1 1 Q) > 00 1 1 1

H (fl S

O (C o

•r X rH

^ u m

l-H

• 1>1. rH

au 1 >1 >. >1 CO o esi ·γ\ ·γο ·η

^r f-H f—f »H fH

h iO 10 10 ·: U)

•H

te o e -P — .-t ·<τ n 00 o C OP 1o o- ~~ M te 'o' γμ in in r~ 0 (0 ·—1

« K

ro

C X

o — u tr» +J m — -h * 1 C 1H -i-i x r» Ό 3 +j 4-1 u X · P 4-> e 1 ro ro CO (N in U 1· •O P I X I «N P C -P ,Η fM e I 4-> 4-> -H U CJ w (0

tO -H .P -h I I -H

te -P O T3 (N tN O

E « J2 1 I 1 1 O Λ 3 00 (ii (P Cin

PPM 1 I I I CC VO VO VO

« I ‘ « 100 94636

Menettelytapa L Valmistus Li 6-kloori-7-metoksi-2-metyylikroman-4-oni Liuosta, jossa oli 1,0 g (6,3 mmol) 4-kloori-3-5 metoksifenolia ja 5,4 g (6,3 mmol) krotonhappoa 15 ml:ssa metaanisulfonihappoa, kuumennettiin 95°C:ssa typpikaasun alla 20 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin 23°C:seen, kaadettiin 150 ml:n jäätä ja vettä joukkoon ja uutettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuutetta pes-10 tiin peräkkäin 100 ml:11a vettä, 2 x 100 ml:11a IN nat-riumhydroksidia ja 100 ml:11a suolavettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä purppuran punaiseksi kiteiseksi kiinteäksi aineeksi. Tämä puhdis- 3 tettiin pikakromatografiän avulla käyttäen 150 cm silia-15 kageeliä ja eluenttina kloroformia, jolloin saatiin tuote keltaisena kiteisenä kiinteänä aineena, 1,1 g (78 %); sp.

96 - 100°C.

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,65 (s, 1H), 6f32 (s, 1H), 4 r 45 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,48 (d, 2H), 1,42 (d, 3H) 20 (suurin piirtein sama kuin edellä olevan valmistus Hl:n tuotteella).

Analyysi koostumukselle ciihhc1°3:

Laskettu: C 58,29 H 4,89 % 25 Saatu: C 58,29 H 4,94 %

Valmistus L2 6-fluori-2-metyylikroman-4-oni

Seosta, jossa oli 56,1 g (0,5 mol) 4-fluorifenolia, 172 g (2 mol) krotonhappoa ja 1 120 ml metaanisulfonihap-30 poa, kuumennettiin 92°C:ssa 20 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen, kaadettiin 2 litran jäätä ja . . 2 litran vettä joukkoon ja uutettiin 3 x 800 ml:11a di- etyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 3 x 500 ml:11a vettä, 4 x 500 ml:11a IN natriumhydroksi-35 dia, 2 x 500 ml:lla vettä ja 500 ml:lla suolavettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin 1

II

l 101 94636 tyhjössä, jolloin saatiin 48,5 g raakaa kiinteää ainetta. Viimeksi mainittu puhdistettiin pikakromatografiän avulla 3 käyttäen 1 000 cm silikageeliä ja eluenttina dietyylieet-teri:heksaania (1:10). Saatiin otsakkeen yhdiste keltaise-5 na kiinteänä aineena, 37 g (41 %); sp. 65 - 68°C. Chemical Abstractsin rekisteröintinumerot tälle yhdisteelle ovat 88754-96-5 ja 82320-16-9.

Käyttäen valmistusten LI ja L2 menetelmää muutettiin 3-bromifenoli, 3-kloorifenoli ja 3-fluorifenoli vas-10 taavasti 7-bromi-2-metyylikroman-4-oniksi (saanto 30 %; öljy); 7-kloori-2-metyylikroman-4-oniksi (saanto 35 %; öljy; analyysi koostumukselle C10H9C1O2:

Laskettu: C 61,08 H 4,61 % 15 Saatu: C 60,86 H 4,68 %) ja 7-fluori-2-metyylikroman-4-oniksi (saanto 35 %; sp. 46 -50°C; analyysi koostumukselle C^qH^FC^:

Laskettu: C 66,66 H 5,04 % 20 Saatu: C 66,38 H 5,03 %)

Samalla menetelmällä muutettiin 2,3-dikloorifenoli 7,8-dikloori-2-metyylikroman-4-oniksi (12 %; sp. 112 - 115°C).

Samalla tavoin muutettiin 3,4-difluorifenoli 6,7-difluori-2-metyylikroman-4-oniksi saaden 19,5 %:n saanto: 25 sp. 73 - 76°C; 3-bromi-4-fluorifenoli muutettiin 2:3-seok-.'.V seksi 5-bromi-6-fluori-2-metyylikroman-4-onia ja 7-bromi- 6-fluori-2-metyylikroman-4-onia, saaden vastaavasti 9,6 %:n ja 14,4 %:n saannot; ja 4-kloori-3-etyylifenoli muutettiin 6-kloori-7-etyyli-2-metyylikroman-4-oniksi saaden 30 39 %:n saanto; sp. 42 - 45°C.

Analyysi koostumukselle Cl2H13C102: . . Laskettu: C 64,14 H 5,83 %

Saatu: C 64,39 H 5,96 % • c i

• V

102 94636

Sekalaisia valmistuksia Valmistus Ml 7-fluori-6-nitro-2-metyylikroman-4-oni Liuokseen, jossa oli 4,18 g (23,2 mmol) 7-fluori-5 2-metyylikroman-4-onia 7 mlrssa väkevää rikkihappoa 0°C:ssa, lisättiin tipoittain 20 minuutin aikana liuos, jossa oli 1,41 ml (30,2 mmol) typpihappoa (ominaispaino 1,5, 90 %) 3 ml:ssa väkevää rikkihappoa. Reaktioseos kaadettiin 100 ml:n jäätä ja vettä joukkoon ja uutettiin 150 ml:11a etyy-10 liasetaattia. Orgaaninen kerros pestiin 4 x 50 ml:11a vettä ja sitten suolavedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 5,93 g vaaleanruskeaa puolijähmeää ainetta. Hiertämällä kylmän dietyylieetterin kanssa saatiin tuote keltaisena 15 kiinteänä aineena, 1,9 g (37 %); sp. 139 - 141°C.

1H-NMR(20:1 CDCl3-Me2SO)delta(ppm): 8,57 (d, 1H, J=9 Hz), 6,80 (d, 1H, J=12 Hz), 4,73 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 1,60 (d, 3H).

20 Analyysi koostumukselle ^ιοΗ8ΡΝ04:

Laskettu: C 53,34 H 3,58 N 6,22 %

Saatu: C 53,17 H 3,72 N 6,30 %

Valmistus M2 6-amino-7-fluori-2-metyylikroman-4-oni 25 Liuosta, jossa oli 1,2 g (5,33 mmol) edellisen val- * mistuksen otsakkeen tuotetta 25 ml:ssa etyyliasetaattia, hydrattiin 23°C:ssa normaalissa paineessa 16 tunnin ajan käyttäen katalyyttinä 0,120 g 10 % palladoitua hiiltä. Reaktioseos suodatettiin piimään lävitse ja konsentroitiin 30 tyhjössä. Jäännöksen annettiin jakaantua 15 ml:n IN kloo-rivetyhappoa ja 30 ml:n dietyylieetteriä kesken. Kerrokset erotettiin ja eetteriä uutettiin 10 ml:11a IN kloori-vetyhappoa. Yhdistettyjä happokerroksia pestiin 2 x 15 ml:11a dietyylieetteriä ja ne tehtiin sitten emäksisek-35 si 26 ml:11a IN natriumhydroksidia. Uuttamalla 3 x 25 ml:11a dietyylieetteriä, pesemällä nämä yhdistetyt eette- • v 103 94636 riuutteet vedellä ja sen jälkeen suolavedellä ja kuivaamalla magnesiumsulfaatin avulla sekä sen jälkeen konsentroimalla tyhjössä saatiin tuote keltaisena kiinteänä aineena, 838 mg (81 %); sp. 135 - 138°C.

5 *H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,13 (d, 1H, J=10 Hz), 6,48 (d, 1H, J=ll Hz), 4 f 40 (m, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,35 (d, 3H).

Valmistus M3 10 6-kloori-7-fluori-2-metyylikroman-4-oni

Liuokseen, jossa oli 7 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 7 ml vettä, lisättiin 0,734 g (3,76 mmol) edellisen valmistuksen otsakkeen tuotetta. Reaktioseosta kuumennettiin 60°C:ssa 10 minuutin ajan ja se jäähdytettiin sitten 15 jäähauteessa. Tähän lisättiin tipoittain 15 minuutin aikana liuos, jossa oli 0,275 g (3,98 mmol) natriumnitriit-tiä 7 ml:ssa vettä. Tämä liuos lisättiin hitaasti, sekoittaen aikaisemmin valmistettuun liuokseen, jossa oli 0,482 g (4,87 mmol) kupari-l-kloridia 7 ml:ssa väkevää 20 kloorivetyhappoa 0°C:ssa. Kun kaasun kehitys oli lakannut, reaktioseos lämmitettiin 23°C:seen ja sitten kuumennettiin 60°C:ssa 10 minuutin ajan. Muodostunut saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin peräkkäin vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä 25 ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,540 g (67 %) *· otsakkeen tuotetta; sp. 88 - 90°C.

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7,90 (d, 1H, J=9 Hz), 6,75 (d, 1H, J=ll Hz), 4,28 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 1,53 (d, 3H) .

30

Analyysi koostumukselle C10H8C1FO2! . ^ Laskettu: C 55,96 H 3,76 %

Saatu: C 55,65 H 3,72 %

• V

104 Λ 94636

Valmistus Μ4 7-kloori-6-nitro-2-metyylikroman-4-oni 7-kloori-2-metyylikroman-4-onia (4,56 g, 23,2 mmol) liuotettiin 7 ml:aan väkevää rikkihappoa 0 - 5°C:ssa ja 5 jäähdytettiin asetoni-jäähauteessa. Lisättiin tipoittain typpihappoa (1,41 ml, ominaispaino 1,5, 90 %) 3 ml:ssa väkevää rikkihappoa 20 minuutin aikana. Saatu viskoosi seos kaadettiin 150 ml:aan jäätä ja vettä ja uutettiin 200 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, 10 pestiin 4 x 50 ml:11a vettä ja sitten suolavedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin nahan-ruskeaksi kiinteäksi aineeksi, 5,8 g. Viimeksi mainittu 3 kromatografoitiin käyttäen 500 cm silikageeliä ja eluoi-den aluksi 5 litralla 1:10 dietyylieetteri:heksaania läh-15 töaineen poistamiseksi ja sitten 5 litralla 1:5 dietyylieetteri :heksaania saaden otsakkeen tuote valkeana kiinteänä aineena, 2 g (36 %); m/e 241 (P+), 226, 199, 183, 169, 154, 141. ^H-NMR osoittaa, että epäpuhtautena oli noin 44 % 7-kloori-8-nitro-isomeeriä.

20 Puhdas 7-kloori-6-nitro-isomeeri saatiin kiteyttä mällä asetonitriilistä, sp. 158 - 161°C.

Analyysi koostumukselle C^HgClNO^:

Laskettu: C 49,70 H 3,34 N 5,80 %

Saatu: C 49,68 H 3,36 N 5,63 % 25 Valmistus M5 « · 6-nitro-2,2-dimetyylikroman-4-oni 2,2-dimetyylikroman-4-onia (4 g, 23,2 mmol) lisättiin annoksittain 10 minuutin aikana 7 ml:aan väkevää rikkihappoa 0 - 5°C:ssa, sitten jäähdytettiin asetoni-jäähau-30 teessä lisättäessä väkevää typpihappoa (ominaispaino 1,5, 90 %, 1,4 ml) 3 ml:ssa väkevää rikkihappoa tipoittain 20 minuutin aikana. Saatu seos kaadettiin 100 ml:aan jäätä ja vettä ja uutettiin 2 x 50 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 4 x 50 ml:11a 35 vettä ja sitten suolavedellä, kuivattiin mangesiumsulfaa-tin avulla, haihdutettiin kiinteiksi aineiksi (5,3 g) ja • « 105 . 94636 kromatografoitiin käyttäen 500 g silikageeliä ja suorittaen gradienttieluutio käyttäen 20:1, 15:1, 10:1 ja lopuksi 5:1 heksaani:dietyylieetteri, jolloin saatiin otsakkeen tuote valkeana kiinteänä aineena, 2,1 g (39 %); ohut-5 kerroskromatografiässä Rf 0,3 (1:1 dietyylieetteri:heksaani) ; m/e 221 (P+), 206, 166, 120.

Valmistus M6 6-nitro-7-bromi-2-metyylikroman-4-oni Käyttäen valmistuksen Ml menetelmää muutettiin 10 7-bromi-2-metyylikroman-4-oni otsakkeen tuotteeksi saaden 9 %:n saanto; sp. 125 - 128°C.

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 8r27 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,73 (m, 1H), 2T75 (m, 2H), 1,57 (d, 3H).

15 Analyysi koostumukselle C^gHgBrNO^:

Laskettu: C 41,98 H 2,82 N 4,90 %

Saatu: C 41,80 H 2,72 N 4,87 %

Valmistus M7 6- syaano-7-fluori-2-metyylikroman-4-oni 20 Käyttäen esimerkin M3 menetelmää, korvaten kupari- I-kloridi kupari-I-syanidilla, muutettiin 6-amino-7-fluo-ri-2-metyylikroman-4-oni otsakkeen tuotteeksi sannon ollessa 1 %.

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 8,15 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 25 4,67 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), lf54 (d, 3H).

Valmistus M8 7- bromi-6-kloori-2-metyylikroman-4-oni Käytettiin esimerkin M2 hydrausmenetelmää ja sen 30 jälkeen esimerkin M3 Sandmeyer-menetelmää valmistuksen M6 tuotteen muuttamiseksi kysymyksessä olevaksi tuotteeksi, , . saaden 4 %:n saanto; sp. 67 - 70°C.

1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 7r88 (sf 1H), 7,29 (s, 1H), 4,57 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 1,51 (d, 2H).

35 • v v • 1 • l 106 94636

Analyysi koostumukselle cioH8BrC102:

Laskettu: C 43,59 H 2,93 %

Saatu: C 43,15 H 3,00 %

Valmistus M9 5 6-fluori-2-metyyli-2H,3H-l-tianaftalen-4-oni-l,1- dioksidi Käyttäen esimerkin 108 menetelmää muutettiin 6-fluo-ri-2-metyyli-2H,3H-l-tianaftalen-4-oni vastaavaksi 1-ok-sidiksi. 1 g viimeksi mainittua hapetettiin vuorostaan 10 lisäksi esimerkin 110 menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin käytännöllisesti katsoen kvantitatiivinen saanto otsakkeen tuotetta öljynä, joka kiteytyi seisotettaessa, sp.

113 - 114°C; m/e 95,9, 121,9 (100 %), 169,9, 186,9.

Valmistus M10 15 6-syaano-2-bentsyylikroman-4-oni

Metyyli-2-bentsyylikroman-4-oni-6-karboksylaatti, valmistuksen A33 tuote, muutettiin vastaavaksi amidiksi antamalla molaarisen ylimäärän ammoniakkia vaikuttaa vedellä laimennetussa metanolissa ja otettiin talteen yksinkertai-20 sesti haihduttamalla liuotin ja ylimäärä ammoniakkia. Amidi muutettiin puolestaan otsakkeen nitriiliksi antamalla p-tolueenisulfonyylikloridin vaikuttaa amidin pyridiini-liuokseen, käyttäen olosuhteita, jotka ovat esittäneet Stephens et ai., J. Am. Chem. Soc., osa 77, s. 1701 -25 1702 (1955). Tämä tuote soveltuu hyvin 6-syaano-c-4-hydr- .1; oksi-r-2-bentsyylikromaani-4-etikkahapon valmistukseen edellä olevien esimerkkien menetelmillä.

Valmistus Mil 4-kloori-3-metoksianiliini 30 Yhdistettiin 2-kloori-5-nitroanisolia (10 g, 0,053 mol), rautajauhetta (15 g, 0,26 mol) ja jääetikkaa (20 ml, 0,355 mol) 125 ml:ssa etanolia. Lisättiin väkevää HC1 (2 tippaa) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kahden tunnin ajan. Lisättiin vielä rautajauhetta (5 g) 35 ja väkevää HC1 (1 tippa) ja palautusjäähdyttäen kuumentamista jatkettiin vielä 16 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdy- » 107 94636 tettiin, kaadettiin yhtä suuriin tilavuusmääriin kumpaakin, jää/vettä ja eetteriä, suodatettiin ja erotettiin kerrokset, Vesikerrosta uutettiin tuoreella eetterillä ja yhdistettyjä eetterikerroksia uutettiin IN HClrlla. Alku-5 peräinen vesiliuos ja IN HCl-uute yhdistettiin, pH säädettiin kuudeksi kyllästetyllä Na2CC>3-liuoksella ja uutettiin tuoreella eetterillä. Viimeinen eetteriuute kuivattiin MgS04:n avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsakkeen tuotetta 82 g, sp. 77 - 79°C.

10 Valmistus Ml2 4-kloori-3-metoksifenoli

Edellisen valmsituksen tuote (8,2 g, 0,052 mol) liuotettiin 50 ml saan väkevää H2S04 sekoittaen ja lämmittäen. Liuos jäähdytettiin ja laimennettiin hitaasti ja va- 15 rovaisesti, sekoittaen, 50 ml:lla ^0 (päinvastaista lisäämistä pidetään parempana). 0°C:ssa lisättiin tipoittaan NaNC^sta (3,8 g, 0,055 mol) 10 ml:ssa H2O. Seos lämmitettiin hitaasti huoneen lämpötilaan, sekoitettiin 15 minuutin ajan ja sitten lämmitettiin 50°C:seen, kunnes kaa- 20 sun kehitys lakkasi. Seos jäähdytettiin, laimennettiin yhtä suurella tilavuudella vettä, kyllästettiin ylimäärällä NaCl ja uutettiin yhtä suurella tilavuudella eetteriä. Eetteriuute kuivattiin MgSO.rn avulla, haihdutettiin öljyksi q 3 ja kromatografoitiin käyttäen 250 cm siliakgeelia ja 25 eluenttina CHC1,, jolloin saatiin 1,7 g puhdistettua ot- J 1 • · sakkeen tuotetta, jonka H-NMR vastasi sen rakennetta ja jota käytettiin lähtöaineena edellä olevassa valmistuksessa LI.

Valmistus M13 30 6-kloori-7-hydroksi-2-metyylikroman-4-oni

Valmistusten Hl/Ll tuotetta (150 mg, 0,66 mmol) •: kuumennettiin 95 C:ssa 16 tunnin ajan seoksessa, jossa oli 2 ml 48 % HBr ja 1 ml jääetikkaa. Lisättiin vielä 2 ml 48 % HBr ja kuumentamista jatkettiin kolme päivää.

35 Seos jäähdytettiin, laimennettiin 5 ml:11a H2O ja uutettiin 10.ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotet- 108 9 4 6 3 6 tiin, pestiin H20:lla ja suolavedellä, kuivattiin MgS04:n avulla, haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin käyttäen silikageeliä ja eluenttina 9:1 CHC13:CH30H, jolloin saatiin 130 mg puhdistettua otsakkeen tuotetta, jonka 5 ^H-NMR vastasi sen rakennetta.

Valmistus M14 7-bentsyylioksi-6-kloori-2-metyylikroman-4-oni

Edellisen valmsituksen mukaisesti valmistettua tuotetta (1,0 g, 0,0047 ml), bentsyylikloridia (1,1 ml, 1,2 g, 10 0,0094 mol) yhdistettiin 10 ml:ssa CH2C12 ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin, laimennettiin yhtä suurella tilavuudella CHC13, pestiin peräkkäin 1^0:11a, kyllästetyllä NaHCC>3-liuoksella ja H20:lla, kuivattiin MgSO^in avulla, haihdutettiin ja jään-15 nös kromatografoitiin käyttäen silikageeliä ja eluenttina CHC13 saaden 0,61 g tuotetta, jonka ^H-NMR vastasi sen rakennetta.

• · < • i > « » « • 1 • 1

Claims

109 - 94636

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten raseemisten ja optisesti aktiivis-5 ten 4-C-hydroksi-2-r-(substituoitu)kromaani-4-etikkahap-pojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien kationisuolojen valmistamiseksi, COOH H<1 ! i

10 X \/ R3 χΐΙ^ΥΤ'Π! U> xz 15 jossa kaavassa R1 on (C^J-alkyyli, trifluorimetyyli tai (CH2)nAr, jossa n on 0, 1 tai 2 ja Ar on fenyyli tai fenyyli, joka on mono- tai disubstituoitu kloorilla;

20 R2 on vety, metyyli tai etyyli; tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä ryhmän (CH2)4 tai (CH2)5; R3 on vety tai metyyli; sillä edellytyksellä, että kun R1 on muu kuin metyyli, etyyli tai trifluorimetyyli, niin sekä R2 että R3 tarkoittavat vetyä; 25. on vety, 6-asemassa oleva ensimmäinen substituentti, joka on fluori, kloori, bromi, metyyli, nitro, syano, me-taanisulfonyyli tai bentsoyyli; X1 on vety, 7-asemassa oleva ensimmäinen substituentti, joka on fluori, kloori, bromi, karboksi tai metyyli, tai 30 joko 5- tai 7-asemassa oleva toinen substituentti, joka on fluori, kloori, bromi, metyyli tai metoksi; ja ! ‘ X2 on vety, 8-asemassa oleva ensimmäinen tai toinen substi tuentti, joka on kloori tai metyyli; tai X1 ja X2 muodostavat yhdessä 7,8-bentsoryhmän, 35 tunnettu siitä, että no 94636 (a) kaavan (I) mukaisten raseemisten yhdisteiden valmistamiseksi, vastaava raseeminen esteri, jonka kaava on C00R

5 HO \ X \/ r3 xi pY f,lH (II)

2. Xz 35 II ««3« jossa R on (C1.4)-alkyyli/ allyyl tai fenyyli; Rl on (C^J-alkyyli, trifluorimetyyli tai (CH2)nAr, jossa n on 0, 1 ta 2 ja Ar on fenyyli tai fenyyli, joka on mono-5 tai disubstituoitu kloorilla; R2 on vety, metyyli tai etyyli; tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä ryhmän (CH2)4 tai (CH2)5; R3 on vety tai metyyli; sillä edellytyksellä, että kun R1 on muu kuin metyyli, etyyli tai trifuorimetyyli, niin sekä 10 R2 että R3 tarkoittavat vetyä; X on vety, 6-asemassa oleva ensimmäinen substituentti, joka on fluori, kloori, bromi, metyyli, nitro, syano, me-taanisulfonyyli tai bentsoyyli; XI on vety, 7-asemassa oleva ensimmäinen substituentti, 15 joka on fluori, kloori, bromi, karboksi tai metyyli, tai joko 5- tai 7-asemassa oleva toinen substituentti, joka on fluori, kloori, bromi, metyyli tai metoksi; ja X2 on vety, 8-asemassa oleva ensimmäinen tai toinen substituentti, joka on kloori tai metyyli; tai 20 X1 ja X2 muodostavat yhdessä 7,8-bentsoryhmän; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä kationisuola.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yh- 20 diste, jossa R1 on metyyli ja R2 ja R3 tarkoittavat vetyä.

2. X jossa R1, R2, R3, X, X1 ja X2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on etyyli tai allyyli, hydrolysoidaan, tai 15 (b) kaavan (I) mukaisten optisesti aktiivisten yh disteiden valmistamiseksi vastaava raseeminen yhdiste jaetaan optisesti aktiivisiksi isomeereikseen.

3. Patenttivaatimukse 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on 6-kloori tai 6-fluori, X1 on 7-bromi, 7-kloori, 7-fluori tai 7-metyyli ja X2 on vety. ..25

4. Raseeminen tai kiraalinen yhdiste, jonka kaava on COOR HO l 30 »r3 (H) x1-- iJNs,,'"hi 0 ''^2

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R on etyyli. • · 112 94636