PL148082B1 - Method of obtaining novel chromathe and thiochromate methylene carboxylic derivatives - Google Patents

Method of obtaining novel chromathe and thiochromate methylene carboxylic derivatives Download PDF

Info

Publication number
PL148082B1
PL148082B1 PL1987263678A PL26367887A PL148082B1 PL 148082 B1 PL148082 B1 PL 148082B1 PL 1987263678 A PL1987263678 A PL 1987263678A PL 26367887 A PL26367887 A PL 26367887A PL 148082 B1 PL148082 B1 PL 148082B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydroxy
fluoro
water
diethyl ether
product
Prior art date
Application number
PL1987263678A
Other languages
English (en)
Other versions
PL263678A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL263678A1 publication Critical patent/PL263678A1/xx
Publication of PL148082B1 publication Critical patent/PL148082B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Description

Opis patentowy opublikowano: 90 03 05 148082 llnt. Cl4 C07D 311/42 C07D 335/06 C07D 311/98 CZYTELNIA Ll» II Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Pfizer Inc., Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromano- i tiochroma- nometylenokarboksylowych Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych racemicznych i optycznie czynnych pochodnych chromano- i tiochromano-metyleno-karboksylowych, a mianowicie kwasu (2R, 4R) hydroksyoctowego, a w szczególnosci kwasów 4-c-hydroksy-2-r-/podsta- wionych/-chromano-/ oraz tiochromano/-4-octowych oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, które dzieki temu, ze sa inhibitorami enzymu reduktazy aldozowej, sa uzyteczne w leczeniu powiklan cu¬ krzycowych. Opisano ponadto sposoby wytwarza¬ nia pólproduktów stosowanych w syntezie takich zwiazków.Zwiazki takie, jak sorbinil, /S-6-fluorospiro/chro- mano-4,4/^imidazolino/-2/,5/-dion/, bedace aktywny¬ mi inhibitorami reduktazy aldozowej, sa cenne w leczeniu pewnych przewleklych powiklan spowodo¬ wanych przez cukrzyce, takich jak np. zacma na tle cukrzycy oraz neuropatia. Racemiczny prekur¬ sor sorbinilu (i jego analogów) zostal po raz pier¬ wszy opisany w opisie patentowym Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 4117 230. Sorbinil, który jest zwiazkiem chiralnym, zostal po raz pierwszy opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 4130 714. Jego analog chlorowy (w którym,grupa 6-fluorowa zastapiona jest grupa 6-chlorowa) ujawniony zostal w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 286 098, a 2R- -metylowy analog sorbinilu — w opisie patento¬ wym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 540704.Do uprzednio opisanych, niehydantoinowych zwia- 10 15 20 25 zków, bedacych inhibitorami reduktazy aldozowej naleza kwasy chromano-4-karboksylowe i chroma¬ no-4-oc towe podstawione chlorowcem, ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 210 663 oraz spiro/chromano-4,5'-oksazolidyno/- -2',3'-biony, ujawnione w opisie patentowym Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 4 200 642.W opisie zastosowano nomenklature podana w „IUPAC Numenclature of Organie Chemistry, 1979 Edition", Pergamon Press. I tak nazwa chromany jest dozwolona zgodnie z Rule B-2,12, na stronie 62. Tiochromany (w których atom siarki zastepuje atom tlenu w chromanie) okresla sie zgodnie z Ru¬ le B-4 „nomenklatura zamienna" na stronie 68 jako 3,4-dihydro-2H-l-tianaftaleny. Racemiczne izomery cis-trans nazywa sie zgodnie z Rule E-2.3.4 na stro¬ nie 478, w której c stosuje sie jako skrót cis, na¬ tomiast r stosuje sie jako skrót grupy odniesienia.R i S stosowane sa do oznaczania chiralnych ato¬ mów wegla zgodnie z Rule E-4.9 aa stronie 481 oraz Seauence Rule na stronie 486 i na stronach nastepnych.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiaz¬ ku racemicznego o wzglednie stereochemicznym wzorze, albo zwiazku chiralnego o absolutnie stereo¬ chemicznym wzorze 1, w którym Z oznacza grupe -O-, -S-, -SO- lub -SOz-, R1 oznacza grupe (C^C^ alkilowa, trifluorometylowa lub (CH2)nAr, w której n równe jest 0, 1 lub 2, a Ar oznacza grupe feny- lowa albo grupe fenylowa jednopodstawiona lub 148 082148 082 3 dwupodstawiona grupa metoksylowa, atomem fluo¬ ru, chloru lub bromu, przy czym podstawniki te sa takie same lub rózne, a R2 oznacza atom wo¬ doru, grupe metylowa lub etylowa, albo tez R1 i R2 polaczone tworza grupe (CH2)4 lub (CH2)5, Rs ozna¬ cza atom wodoru lub grupe metylowa, z tym za¬ strzezeniem, ze jesli Z ma inne znaczenie niz -O- albo R1 ma inne znaczenie niz grupa metylowa, etylowa lub trjfluorometylowa, to zarówno R2, jak i R8 oznaczaja atom wodoru, X oznacza atom wo¬ doru lub jedyny podstawnik w polozeniu 6, którym jest atom fluoru, chloru lub bromu albo grupa me¬ tylowa, nitrowa, cyjanowa, metanosulfonylowa lub benzoilowa, z tym zastrzezeniem, ze w przypadku, gdy Z ma inme znaczenie niz -O-, to X ma inne znaczenie niz atom wodoru i jest jedynym podstaw¬ nikiem w polozeniu 6, którym jest atom fluoru lub chloru, albo grupa cyjanowa lub nitrowa, X1 oznacza atom wodoru, jedyny podstawnik w polo¬ zeniu 7, którym jest atom fluoru, chloru lub bro¬ mu, albo grupa karboksylowa, lub metylowa, albo drugi podstawnik w polozeniu 5 lub 7, którym jest atom fluoru, chloru lub bromu, albo grupa (Ci-C3) alkilowa, (Cx-C3) alkoksylowa lub benzyloksylowa, a X2 oznacza atom wodoru albo jedyny, lub drugi podstawnik w polozeniu 8, którym jest atom fluo¬ ru, chloru lub bromu albo grupa (C1-C3)alkilowa, badz tez X1 i X2 tworza razem grupe 7,8-benzo, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli katio¬ nowych.Zasadniczo, ze wzgledu na wieksza aktywnosc, korzystne sa chiralne warianty zwiazku o wzorze 1, przy czym R1 korzystnie oznacza grupe metylo¬ wa, a R2 i R8 atomy wodoru, Z korzystnie oznacza atom tlenu (-O-), a X korzystnie oznacza grupe 6- -fluorowa, 6-chlorowa, 6-cyjanowa lub 6-nitrowa, X1 oznacza atom wodoru, grupe 7-fluorowa, 7-chlo- rowa, 7-bromowa, 7-metylowa, 7-etylowa lub 7-me- toksylowa, a X2 oznacza atom wodoru. Najkorzyst¬ niejszymi racemicznymi zwiazkami o wzorze 1 sa: 1) te zwiazki, w których Z oznacza -O-, R1 ozna¬ cza grupe metylowa, kazdy sposród R2, R8 i X2 oz¬ nacza atom wodoru, a X i X1 oznaczaja grupy 6- -fluoro-7-chloro; 6-fluoro-7-bromo; 6-chloro-7-bro- mo-; 6-chloro-7-metylo-; lub 6,7-dichloro-; 2) te zwiazki, w których Z oznacza -O-, R1 oz¬ nacza grupe etylowa lub 2-fenyloetylowa, kazdy sposród R2, Rl, X1 i X2 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupe 6-fluoro-, albo Z oznacza -O-, R1 oznacza grupe trifluorometylowa, kazdy sposród R2, R8 i X2 oznacza atom wodoru, a X/X* oznacza grupe 6,7-dichloro-; 3) te zwiazki, w których Z oznacza -S-, R1 ozna¬ cza grupe metylowa, kazdy sposród R2, R8, X1 i X2 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupe 6-fluoro- lub 6-nitro, albo tez te, w których Z oznacza -S-, R1 oznacza grupe metylowa, kazdy sposród Rf, Rs i X2 oznacza atom wodoru, a X/X1 oznacza grupe 6,7-dichloro-. Najbardziej korzystne sa chiralne zwiazki o wzorze 1, w którym Z oznacza -O-, R1 oznacza grupe metylowa, kazdy sposród R2, R8 i X2 oznacza atom wodoru, a X/Xl oznacza grupe 6-flu- oro-7-chloro- lub 6,7-dichloro-. Okreslenie „farma¬ ceutycznie dopuszczalne sole" uzyte w opisie doty¬ czy soli karboksylanowych, w których kationem jest (ale nie wylacznie) kation sodowy, potasowy, wapniowy, magnezowy lub amoniowy, albo kation w postaci protonowanej benzatyny /N,N'-dibenzy- loetylenodiaminy/, choliny, etanoloaminy, dietanolo- 5 aminy, etylenodiaminy, meglaminy /N-metylogluka- miny/, benetaminy /N-benzylofenetyloaminy/, pipe¬ razyny lub trometaminy /2-amino-2-hydroksymety- lo-l,3-propanodiol/.Zwiazki wytwarzane wedlug wynalazku stosuje 10 sie w postaci srodków farmaceutycznych do lecze¬ nia chronicznych powiklan cukrzycowych u ssaków; srodki te zawieraja zwiazek o powyzszym wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalnym nosniku; sto¬ suje sie je do leczenia przewleklych powiklan cu- 15 krzycowych, polegajacego na podawaniu ssakowi choremu na przewlekla cukrzyce zwiazku o wzorze 1 w ilosci leczacej przewlekle powiklania cukrzy¬ cowe.Sposób wytwarzania zwiazków o- wzorze 1, po- 20 lega na hydrolizie zwiazków racemicznych o wzgle¬ dnie stereochemicznym wzorze lub zwiazku chiral- nego o absolutnie stereochemicznym wzorze 2, w którym R oznacza grupe (C1-C4)alkilowa, allilowa lub fenylowa, a R1, R2, R8, Z, X, X* i X2 maja 25 znaczenie podane wyzej i ewentualnym rozdziale racemicznego produktu na optycznie czynne izome¬ ry.Zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie z 4 chromano- nów lub 4-tiochromanonów /2H,3H-l-tianaftalen-4- 30 -onów/o absolutnie lub wzglednie stereochemicznym wzorze 3, w którym R1, R2, R3, X, X1, X2 i Z ma¬ ja podane wyzej znaczenie. Oczywiscie, jesli R8 oznacza atom wodoru i oczekuje sie stereochemii wzglednej, zwiazek bedzie w postaci prostego ra- 35 cematu, gdyz nie istnieje mozliwosc wystepowania izomerów cis-trans. Jesli pozadany jest produkt chiralny, mozna go w zasadzie uzyskac poprzez za¬ stosowanie odpowiedniego chiralnego chromanonu o wzorze 3, albo przez rozdzielenie zwiazku race^ 40 micznego o wzorze 1, np. poprzez sól z brucyna w przypadku, gdy Z oznacza -O-, R2, R8 i X2 kazdy oznacza H, R1 oznacza CH3, a X/X* oznacza 6,7- -di Cl. Mozliwe sa dwa podstawowe sposoby prze¬ prowadzenia przemiany chromanonu o wzorze 3 45 w ester hydroksyoctowy . o wzorze 2, a mianowi¬ cie: A) Wytwarza sie sól litowa drugorzedowej ami¬ ny, korzystnie aminy drugorzedowej z zawada prze¬ strzenna, takiej jak diizopropyloamina, w rozpusz- 50 czalniku neutralnym w warunkach reakcji, takim jak tetrahydrofuran, dogodnie w wyniku reakcji aminy zasadniczo z jednym molowym równowaz¬ nikiem n-butylolitu w heksanie. Jakkolwiek nie ma specjalnych ograniczen odnosnie temperatury w 55 tym etapie, wytwarzanie litowej soli aminy pro¬ wadzi sie dogodnie w temperaturze od —70 do 30°C, np. w lazni z lodu i wody w temperaturze 0 — 5°C, lub nawet w nizszej temperaturze, np. w zakresie —50 do —60°C, gdyz mieszanine nalezy w schlodzic w celu przeprowadzenia dalszej reakcji.Sól litowa poddaje sie nastepnie reakcji najpierw z zasadniczo równomolowa iloscia octanu (Cr—C4) alkilu, allilu lub fenylu w temperaturze od —50 do —90°C, a potem z 0,1 — 0,95 równowaznikami 65 molowymi chromanonu/tiochromanonu o wzorze 3148 082 w temperaturze w tym samym zakresie. Po zakon¬ czeniu reakcji, która zazwyczaj trwa kilka godzin, nawet wówczas, gdy stosuje sie niewielki jedynie nadmiar soli litowej, mieszanine reakcyjna gasi sie za pomoca nadmiaru wody, ogrzewa sie i, jesli po¬ zadane jest wydzielanie estru, od razu ekstrahuje sie za pomoca rozpuszczalnika organicznego nie mie¬ szajacego sie z woda, z którego ester ten wydziela sie i w razie potrzeby oczyszcza znanymi sposoba¬ mi takimi, jak np. odpedzanie rozpuszczalnika oraz, jesli jest to konieczne, chromatografia na zelu krzemionkowym. Alternatywnie zgaszona za pomo¬ ca wody mieszanine reakcyjna, zawierajaca ester o wzorze 2, ewentualnie po mocniejszym zalkalizo- waniu mocna zasada, taka jak wodorotlenek meta¬ lu alkalicznego, poddaje sie hydrolizie w celu otrzy¬ mania wolnego kwasu zgodnie z etapem opisanym szczególowo ponizej. Ze wzgledu na latwosc, z jaka hydrolizuje ester, jest to korzystny sposób w przy¬ padku, gdy R oznacza grupe fenylowa. Jesli R oz¬ nacza grupe allilowa, drugi sposób polega na eks¬ trakcji odpowiednim rozpuszczalnikiem takim jak chlorek metylenu, wysuszeniu ekstraktu i prowa¬ dzeniu specjalnej konwersji do kwasu w obecnosci zwiazku palladowo-trifenylofosfinowego, jak to opisano nizej.B) Zwlaszcza wówczas, gdy R oznacza grupe (Cx—C4)-alkilowa, chromanon poddaje sie reakcji z co najmniej jednym równowaznikiem molowym 2-chiorowcooctanu (Cl—C^alkilu (gdzie chlorowiec oznacza chlor, brom lub jod, a korzystnie brom), w obecnosci co najmniej jednego równowaznika molowego silnie rozdrobnionego cynku (otrzymane¬ go np. przez rozdrabnianie cynku granulowanego za pomoca pilnika). Korzystnie stosuje sie 0,1—1 molowy nadmiar zarówno chlorowcooctanu, jak i cynku. Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku neutralnym w warunkach reakcji, takim jak ben¬ zen. Temperatura reakcji nie jest ograniczona, ale zazwyczaj wynosi ona 0—60°C, przy czym korzyst¬ nie reakcje inicjuje sie w temperaturze otoczenia (18—26CC), umozliwiajac nastepnie wzrost tempera¬ tury w wyniku reakcji egzotermicznej do 35—60°C.Po zakonczeniu reakcji, która zazwyczaj trwa mniej niz 1 godzine w temperaturze 1S-^60°C, mie¬ szanine gasi sie zazwyczaj za pomoca uwodnione¬ go kwasu, po czym produkt ekstrahuje sie rozpusz¬ czalnikiem organicznym nie mieszajacym sie z wo¬ da, wydziela sie i w razie potrzeby oczyszcza zna¬ nymi sposobami, jak to zaznaczono wyzej.Stosowane w opisie wyrazenie „rozpuszczalnik neutralny w warunkach reakcji" odnosi sie do roz¬ puszczalnika, który nie reaguje z substancjami, re¬ agentami, pólproduktami lub pozadanym produk¬ tem w sposób, który wywieralby niekorzystny wplyw na wydajnosc pozadanego produktu.Niezaleznie od rodzaju grupy R, hydrolize moz¬ na po prostu przeprowadzic w uwodnionym rozpu¬ szczalniku, w obecnosci jednego lub wiecej równo¬ wazników wodorotlenku metalu alkalicznego (litu, sodu lub potasu). Temperatura nie jest ograniczona, jednak zazwyczaj hydrolize prowadzi sie w 0—50°C, dogodnie w temperaturze otoczenia, 18—26°C. Jak zaznaczono wyzej, jesli pólprodukty estrowe, otrzy¬ mane z alkilooctanów litowych, hydrolizuje sie bez wydzielania, wodorotlenek litowy, powstaly w cza¬ sie gaszenia powyzszej mieszaniny kondensacyjnej ester octanowy/chromanon stanowi wystarczajace zródlo niezbednej zasady.Produkt dogodnie wydzie- 5 la sie w formie wolnego kwasu przez zakwaszenie, ekstrakcje rozpuszczalnikiem organicznym nie mie¬ szajacym sie z woda i czesciowe lub calkowite od¬ pedzenie, ewentualnie z dodatkiem nierozpuszczal- nika. W razie potrzeby produkt oczyszcza sie zwy- 10 klymi sposobami takimi, jak rekrystalizacja i chro¬ matografia.Jesli R oznacza grupe allilowa, hydrolize alter¬ natywnie prowadzi sie w neutralnym w warunkach reakcji bezwodnym rozpuszczalniku takim jak chlo- 15 rek metylenu lub octan etylu, dzialajac 1—1,1 rów¬ nowaznikiem molowym soli metalu alkalicznego z kwasem lipofilowym, np. sola sodowa lub potasowa kwasu 2-etyloheksanowego w obecnosci katalitycz¬ nej ilosci tetrakis/trifenylofosfino/palladu i trifeny- 20 lofosfiny. Równiez w tym przypadku temperatura nie jest ograniczona tak, ze wystarcza prowadzenie reakcji w 0—50°C, dogodnie w temperaturze oto¬ czenia. W tym przypadku sól metalu alkalicznego wydziela sie ewentualnie bezposrednio z mieszaniny 25 reakcyjnej, ewentualnie z czesciowym odpedzeniem i/lub dodawaniem nie rozpuszczalnika. Alternatywnie mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda i produkt wydziela sie jako wolny kwas tak, jak w poprzed- v nim akapicie. 30 Jesli produkt o wzorze 1 wydziela sie w postaci soli, a pozadany jest wolny kwas, albo jesli pro¬ dukt o wzorze 1 rozdziela sie w postaci soli z ami¬ na chiralna, wolny kwas wydziela sie znanymi spo¬ sobami przez zakwaszenie i ekstrakcje, jak to zo- 35 stalo opisane. Wyrazie potrzeby produkt w formie wolnego kwasu przeksztalca sie w farmaceutycz¬ nie dopuszczalna sól równiez znanymi sposobami, np. przez polaczenie wolnego kwasu z zasadniczo jednym równowaznikiem odpowiedniej zasady, ta- 40 klej jak NaOH, KOH, NaHCO* pól równowaznika Na,COj ,pól równowaznika Ca(OH)* pól równowaz¬ nika Mg(OH)* NH3, NH4OH, benzatyna, cholina, etanoloamina, dietanoloamina 0,5 lub 1,0 równowaz- niKów etylenodiaminy, meglumina, 0,5 lub 1,0 rów- ** nowazników piperazyny lub treometaminy, w od¬ powiednim rozpuszczalniku i wydzielenie przez fil¬ tracje, w razie potrzeby po odpedzeniu, dodaniu substancji, nie bedacej rozpuszczalnikiem i/lub wy- salaniu fazy wodnej, np. soli sodowej chlorkiem 80 sodowym, z ewentualna ekstrakcja za pomoca po¬ larnego rozpuszczalnika organicznego nie miesza¬ jacego sie z woda.Jesli pozadany jest sulfotlenek (zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym Z = SO) lub sulfon (Z = SOJ, u a siarka nie jest jeszcze na wlasciwym stopniu utlenienia, siarczek lub sulfotlenek latwo utlenia sie do sulfonu w reakcji z nadmiarem nadkwasu, do¬ godnie kwasu m-chloronadbenzoesowego w rozpu¬ szczalniku neutralnym w warunkach reakcji, w *o temperaturze 0—50°C, dogodnie w temperaturze otoczenia. W tych samych warunkach, ale zmniej¬ szajac ilosc utleniacza do 1 równowaznika, korzy¬ stnie w nizszych temperaturach w podanym za¬ kresie, siarczek przeksztalca sie w sulfotlenek. To w samo utlenienie mozna równiez przeprowadzic we148 082 10 15 25 wczesniejszym stadium syntezy, np. w stosunku do prekursora estrowego o wzorze 2 lub chromanonu/ /tiochromanonu o wzorze 3.Istnieje szereg sposobów syntezy prekursorów chromanonowych/tiochromanonowych o wzorze 3.Dla znawców oczywiste jest, ze wybór konkretne¬ go sposobu bedzie w znacznym stopniu zalezal od dostepnosci niezbednego surowca, niezbednego kon¬ kretnego podstawienia aromatycznego oraz od ilosci etapów i ogólnej wydajnosci mozliwej do uzyska¬ nia. Kazdy z mozliwych sposobów, zestawionych ponizej, jest szczególowo zilustrowany przykladem lub przykladami.A) Wykorzystujac zasadniczo znane metody che¬ mii organicznej w kazdym etapie, podstawiony fe¬ nol (0OH) i ester 2-hydroksykarboksylOwy (HOCIURSCOOR) sprzega sie, uzyskujac eter (0OCR1R2COOR), który redukuje sie do alkoholu (0OCRJR2CH2OH), a nastepnie przeksztalca w bro- mek (OOCRWCHjBr). W nastepnych etapach syn¬ tez postepuje sie zgodnie ze schematem 1. W synte¬ zie tej zwiazków A3 i A4 zasadniczo nie wydziela sie, a raczej na zwiazek o wzorze A4 dziala sie in situ kwasem solnym, uzyskujac podstawiony kwas 4- -/N-benzoiloamino/chromano-4-karboksylowy, który z kolei poddaje sie dekarboksylacji utleniajacej i hydrolizie otrzymujac pozadany chromanon (por.Lobmar i Stegliclf, Angew. Chem. Int. Ed. Emgl. 17, strony 450—451 (1978) oraz opis patentowy Stanów ^ Zjednoczonych Ameryki nr 4 431 828).Sposób ten jest szczególnie przydatny w synte¬ zie chiralnych chromanonów, a zwlaszcza tych, w których R2 = R8 = H, a R1 oznacza grupe CH3 lub —CH2C6H5 przez zastosowanie latwo dostepnych ^ substratów, S-mleczanu etylu lub L-fenyloalaniny.A 1. R-2-/3-chloro-4-fluorofenoksy/propionian ety¬ lu Do roztworu 50 g (0,341 mola) 3-chloro-4-fluoro- fenolu, 38,6 cm* (0,341 mola) S-mleczanu etylu o 40 skrecalnosci [a]™ =—12° (bez rozcienczania) oraz 89,44 g (0,341 mola) trifenylofosfiny w 665 cm" te- trahydrofuranu dodano roztwór 53,7 cm* (0,341 mo¬ la) dietyloazodikarboksylanu w ciagu 30 minut, utrzymujac temperature reakcji ponizej 10°C. Mie- 45 szanine pozostawiono do ogrzania sie do temperatu¬ ry 23°C, mieszano w ciagu 18 godzin i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac zawiesine.Do mechanicznie mieszanej pozostalosci dodano 200 cm8 eteru dietylowego, a nastepnie 100 cm* heksa- * nu i mieszanie kontynuowano w ciagu 2 godzin w celu rozbicia brylkowatej substancji stalej. Miesza¬ nine przesaczono, a placek filtracyjny przemyto dwukrotnie porcjami po 75 cm* mieszaniny 2:1 eter dietylowy : heksan. Polaczone przesacza orga- M niczne przemyto dwukrotnie porcjami po 300 cm* 0,5n wodorotlenku sodowego, 200 cm* wody4 i 200 cm* solanki. Po wysuszeniu nad bezwodnym siar¬ czanem magnezowym, przesaczeniu i zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem uzyskano 94 g oleju, za- M wierajacego pewna ilosc substancji stalej. Dodano 94 cm* heksanu i uzyskany osad o bialym zabar¬ wieniu oddzielono przez filtracje. Przesacz podda¬ no chromatografii rzutowej na 94 g zelu krzemion¬ kowego, stosujac heksan jako eluent. Uzyskano w 67,2 g oleju o blado zóltym zabarwieniu. 4H— —NMR(CDC13) d (ppm): 7,23—6,47 (m, 3H), 4,63 (q, 1H), 4,20 (q, 2H), 1,60 (d, 3H), 1,27 (t, 3H).A. 2. R-2-/3-chloro-4-fluorofenoksy/propanol Do roztworu 307 g (1,24 mola) R-2-/3-chloro-4- -fluorofenoksy/propionianu etylu w 3 dni* tetra- hydrofuranu i 300 cm* wody dodano 131,3 g (3,47 mola) borowodorku sodowego. Mieszanine reakcyj¬ na mieszano w temperaturze 23°C w ciagu 20 go¬ dzin, po czym schlodzono do temperatury 10°C.Wkroplono 455 cm* (6,2 mola) acetonu z chlodze¬ niem, co bylo niezbedne w celu utrzymania tempe¬ ratury ponizej 24°C. Utrzymujac temperature mie¬ szaniny reakcyjnej ponizej 20°C dodano 1 dm* wo- dy, a nastepnie 500 cm* eteru dietylowego i 200 cm* solanki. Warstwe organiczna oddzielono, prze¬ myto 3X1 dm* mieszaniny 800 cm1 wody i 200 cm* solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 252,2 g ciemno zabarwionego oleju, [«]^ —" 29° (CH3CH, C = l). W—NMR(CDC13) d (ppm): 6,87 (m, 3H), 4,35 (m, 1H), 3,67 (d, 2H), 2,13 (bs, 1H), 1,24 (d, 3H).A 3. Bromek R-2-/3-chloro-4-fluorofenoksy/-pro- pylu Do mechanicznie mieszanego roztworu 80,79 g (0,308 mola) trifenylofosfiny w 200 cm* toluenu do¬ dano w ciagu 30 minut 15,7 cm* bromu, utrzy¬ mujac temperature ponizej 28°C. Po mieszaniu w temperaturze 23°C w ciagu 1 godziny dodano roz¬ twór 52,5 g (0,257 mola) R-2-/3-chloro-4-fluorofe- noksy/propanolu w 57 cm* toluenu, utrzymujac temperature ponizej 27°C, po czym mieszanine re¬ akcyjna mieszano w temperaturze 23°C w ciagu 20 godzin. Do mieszaniny dodano 20,3 cm* (0,5 mo¬ la) metanolu i mieszanie kontynuowano w ciagu 1 godziny. Mieszanine przesaczono, a placek filtracyj¬ ny przemyto dwoma porcjami po 50 cm* toluenu.Polaczone roztwory toluenowe zatezono pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze 50°C. Pozosta¬ losc ucierano kolejno najpierw z 500 cm*, a na¬ stepnie ze 100 cm* heksanu, po czym roztwory he- ksanowe zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 92 g oleju. W wyniku chromatografii rzutowe} na 92 g zelu krzemionkowego z zastoso¬ waniem heksanu jako eluentu uzyskano 60,2 g ole¬ ju o blado zóltym zabarwieniu, zawierajacego nie¬ wielka ilosc trifenylofosfiny. W—NMR(CDC13) & (ppm): 7,47—6,47 (m, 3H), 4,7—4,0 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 1,4 (d, 3H).A 4. Kwas 2-benzoiloamino-2-/2-/lH-2-bromo-l- -metyloetoksy/-4-chloro-5-fluorofenylo/octowy Do 166 cm* kwasu metanosulfonowego, schlodzo¬ nego w lazni z lodem dodano 58,8 g (0,22 mola) bromku 2-/3-chloro-4-fluorofenoksy/propylu, a na¬ stepnie 46,8 g (0,24 mola) kwasu a-hydroksyhipu- rowego. Mieszanine reakcyjna mieszano w tempe¬ raturze 0°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie w temperaturze 23°C w ciagu 3 godzin. Mieszanine wylano nastepnie do 500 cm* intensywnie miesza¬ nej wody z lodem, a uzyskany osad o bialym za¬ barwieniu oddzielono przez filtracje, przemyto trze¬ ma porcjami po 100 cm* wody i wysuszono na po-148 082 9 wietrzu w ciagu 60 godzin, uzyskujac 82 g stalej substancji. Substancje te przemyto eterem diety- lowym i wysuszono uzyskujac 80 g surowego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 165—205°C; ma¬ terial ten rozpuszczono w minimalnej ilosci suche¬ go acetonu (okolo 500 cm8), wysuszono nad bez¬ wodnym siarczanem magnezowym, przesaczono, a przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 71,3 g substancji stalej o bialawym za¬ barwieniu, bedacej czesciowo oczyszczona miesza¬ nina diastereoizomerów.A 5. Kwas 4-benzoiloamino-7-chloro-6-fluoro-2R- -metylochromano-4-karboksylowy Do roztworu 364,8 g (1,09 mola) surowego pro¬ duktu z poprzedniego przykladu A 4 w 794 cm8 dimetyloformamidu dodano 206 cm1 (2,18 mola) bez¬ wodnika octowego, a nastepnie wkroplono 304 cm8 (2,18 mola) trietyloaminy w ciagu 15 minut. Wy- " wiazala sie reakcja egzotermiczna i po uplywie 1 godziny mieszanine reakcyjna wylano do 2 dm8 wody i ekstrahowano dwoma porcjami po 1 dm8 octanu etylu. Polaczone ekstrakty organiczne prze¬ myto czterokrotnie porcjami, po 500 cm8 solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezo¬ wym, przesaczono i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Do syropu dodano 500 cm8 suchego acetonu i mieszanine ponownie zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie przetrzymy¬ wano przez noc pod bardzo niskim cisnieniem w celu usuniecia mozliwie jak najwiekszej ilosci roz¬ puszczalników, uzyskujac 332 g (88*/o) syropu. Sy¬ rop ten rozpuszczono w 2,5 dm8 acetonu, dodano 1.5 dm8 3n kwasu solnego i mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze 23°C w ciagu 1 godziny.Aceton usunieto przez odparowanie w wyparce ro¬ tacyjnej. Pozostalosc wodna ekstrahowano za po¬ moca 1 dm8 chlorku metylenu, wysuszono nad bez¬ wodnym siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem ,uzyskujac 351 g surowe¬ go tytulowego produktu w formie pianki o zóltym zabarwieniu; przypuszczalnie byla to mieszanina diastereoizomerów.A 6. N-/7-chloro-6-fluoro-2R-metylo-2H-benzo[b]- -piran-4-ylo/benzamid Do mieszaniny 347 g (0,95 mola) surowego tytu^ lowego produktu z poprzedniego przykladu A 5 w 1.6 dm8 chlorku metylenu dodano 466 g (1,05 mo¬ la) czterooctanu olowiu. Mieszanine mieszano w temperaturze 23°C w ciagu 15 minut, a nastepnie w temperaturze wrzenia w ciagu 3 godzin. Mie¬ szanine reakcyjna schlodzono i przesaczono. Placek filtracyjny przemyto dwoma porcjami po 300 cml chlorku metylenu. Polaczone roztwory w chlorku metylenu zatezono pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C. W wyniku odstawienia w temperaturze 23°C na 60 godzin olej o czarnym zabarwieniu uzyskany w ilosci 547 g zestalil sie.Dodano do niego 547 cm8 eteru dietylowego i uzy¬ skana zawiesine przesaczono. Placek filtracyjny przemyto piecioma porcjami po 273 cm8 eteru die¬ tylowego i wysuszono pod bardzo malym cisnie¬ niem w temperaturze 23°C, uzyskujac 132 g stalej ^substancji o brunatnym zabarwieniu. Material o *tej czystosci uzyto do hydrolizy, w celu otrzyma¬ nia chroman-4-onu. Niewielka próbke rekrystali- 10 zowano z mieszaniny 2 :1 izopropanol : eter die- tylowy, uzyskujac staly produkt o jasno brazowym zabarwieniu i temperaturze topnienia 191—192°C.^-NMR/lOil CDC18: DMSO-d6/ 6 (ppm): 8,43 (bs, 5 1H), 7,76 (m, 2H), 7,32 (m, 3H), 6,93 (d, 1H, J = 9), 6,72 (d, 1H, J = 7), 6,13 (d, 1H, J= 4), 5,00 (m, 1H), 1,42 (d, 3H).A 7. 2R-7-chloro-6-fluoro-2-metylochromanon-4 Do zawiesiny 127 g (0,4 mola) surowego produk- 10 tu z poprzedniego przykladu A 6 w 1,27 dm8 ace¬ tonu dodano 317 cm8 In kwasu solnego i miesza¬ nine reakcyjna ogrzewano w temperaturze wrze¬ nia w ciagu 1 godziny. Mieszanine przesaczono, a przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem w 15 celu usuniecia acetonu. Pozostala faze wodna eks¬ trahowano za pomoca 500 cm8 eteru dietylowego, po czym ekstrakt ten przemyto solanka, wysuszo¬ no nad siarczanem magnezowym, przesaczono i za¬ tezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 67 20 g syropu o brunatnym zabarwieniu. Syrop ten ucierano kolejno z czterema porcjami po 250 cm8 heksanu w temperaturze wrzenia. Roztwory heksa- nowe polaczono, schlodzono do temperatury 23°C i przesaczono, po czym przesacz zatezono pod 25 zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 27 g surowe¬ go produktu. Produkt ten oczyszczono metoda chro¬ matografii rzutowej na 625 cm8 zelu krzemionko¬ wego, stosujac mieszanine 1 :10 eter dietylowy : heksan jako eluent. Uzyskano w ten sposób 25 g * substancji stalej o bialym zabarwieniu. W wyniku rekrystalizacji ze 125 cm8 heksanu w temperaturze wrzenia otrzymano 12,9 g oczyszczonego tytulowe¬ go produktu o temperaturze topnienia 106,5—109°C, [a]*j =70,7° (CH3OH, C = l). *H-NMR(CDC13) d (ppm): 7,65 (d, 1H, J = 9), 7,12 (d, 1H, J = 6), 4,68 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 1,60 (d, 3H).A 8. S-O-Zmetanosulfonylo/mleczan etylu 99 g (0,84 mola) S-mleczanu etylu i 93,5 g (0,92 40 mola) trietyloaminy polaczono w 500 cm8 chlorku metylenu i schlodzono do temperatury —5°C. W ciagu 1 godziny dodano porcjami 71,5 cm8 (0,92 mola) chlorku metanosulfonylu, utrzymujac tem¬ perature ponizej 10°C. Uzyskano gesta zawiesine. 48 Po uplywie 1 godzin w temperaturze 6—10°C do¬ dano 300 cm8 wody uzyskujac dwufazowy roztwór.Warstwe wodna ekstrahowano za pomoca 40 cm8 chlorku metylenu, po czym warstwy organiczne polaczono, ekstrahowano za pomoca 300 cm8 wody w zawierajacej 42 g wodoroweglanu sodowego, wy¬ suszono nad siarczanem magnezowym i odpedzo¬ no uzyskujac 16,5 g tytulowego produktu w posta¬ ci oleju; tle Rf 0,1 (9:1 heksan : octan etylu).A 9. R-2-/3-4-dichlorofenoksy/propionian etylu w 85 g (0,52 mola) 3,4-dichlorofenolu rozpuszczono w 1 dm8 metyloetyloketonu i roztwór schlodzono do temperatury 10—15°C. Dodano porcjami 169 g (0,(2 mola) weglanu cezowego utrzymujac tempera¬ ture ponizej 25°C. Uzyskana rzadka zawiesine po- 60 nownie schlodzono do temperatury 10—15°C i do¬ dano 128 g (0,65 mola) produktu z poprzedniego przykladu A 8. Mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 14 godzin, po czym reakcje przerwano dodajac 250 cm8 wody. Warstwe w organiczna oddzielono, odpedzono po4 zmniejszo-148 082 ll 12 nym cisnieniem uzyskujac olej, który rozpuszczo¬ no w 650 cm8 chlorku metylenu, przemyto dwoma porcjami po 225 cm8 in wodorotlenku sodowego i jedna porcja 100 cm8 wody, wysuszono nad siar¬ czanem magnezowym i odpedzono ponownie uzy¬ skujac 88 g tytulowego produktu w postaci oleju; tle Rf 0,4 (4:1 heksan :* octan etylu).A 10. R-2-/3-4-dichlorofenoksy/-l-propanol Sposobem wedlug przykladu A 2 87,8 g (0,33 mo¬ la) produktu z poprzedniego przykladu A 9 pod¬ dano redukcji za pomoca borowodorku sodowego.Bez stosowanego uprzednio odpedzania reakcje przerwano dodajac porcjami 110 cm8 acetonu i utrzymujac przy tym za pomoca chlodzenia tempe¬ rature 20—25°C, mieszanine reakcyjna odpedzono do 280 cm8 i ekstrahowano dwoma porcjami po 200 cm8 chlorku metylenu. Warstwy organiczne po¬ laczono, przemyto raz za pomoca 100 cm8 wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odpe¬ dzono, uzyskujac 63,5 g tytulowego produktu w po¬ staci oleju; tle Rf 0,2 (4 :1 heksan : octan etylu).A 11. Bromek R-2-/3,4-dichlorofenoksy/propylu 82,5 g (0,314 mola) trifenylofosfiny rozpuszczono w 540 cm8 toluenu i schlodzono do temperatury 5—10°C. Z kolei dodano najpierw 16,8 cm8 (0,33 mola) bromu w ciagu 1 godziny, a nastepnie 63 g (0,286 mola) produktu z poprzedniego przykladu A 10 w 135 cm8 toluenu w ciagu 30 minut, caly czas utrzymujac temperature 0—5°C. Mieszanine ogrzano do temperatury otoczenia, mieszano w cia¬ gu 12 godzin, reakcje przerwano dodajac 2 cm8 metanolu, mieszanine przesaczono, a przesacz od¬ pedzono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac okolo 70 cm8 oleju, który rozpuszczono w 500 cm8 heksanu. Roztwór ten poddano obróbce weglem aktywnym, a nastepnie ponownie odpedzono uzy¬ skujac 80,3 g tytulowego produktu w postaci ole¬ ju; tle Rf 0,5 (4:1 heksan : octan etylu).A 12. Kwas 2-benzoiloamino-2-[2-/lR-2-bromo-l- -metyloeioksy/-4,5-dichlorofenylo]octowy Sposobem wedlug przykladu A 4 77,5 g (0,27 mo¬ la) produktu z poprzedniego przykladu A 11 pod¬ dano reakcji z kwasem a-hydroksyhipurowym. Po zakonczeniu reakcji prowadzonej w temperaturze otoczenia w ciagu 8 godzin mieszanine reakcyjna wylano do 1,33 dm8 octanu etylu. Warstwe orga¬ niczna oddzielono, przemyto dwoma porcjami po 400, cm8 wody i jedna porcja 400 cm8 solanki, wy¬ suszono nad siarczanem magnezowym, odpedzono pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 150 cm8, schlodzono do temperatury 0—5°C, granulowano w ciagu 1 godziny, po czym tytulowy produkt wy¬ dzielono przez filtracje jako mieszanine dwóch dia- stereoizomerów, w ilosci 6'i g; tle Rf 0,18 i 0,23 (13 :6 :1 heksan : octan etylu : kwas octowy).A 13. Kwas 4-benzoiloamino-6,7-dichloro-2R-me- tylochromano-4-karboksylowy Sposobem wedlug przykladu A 5 61 g (0,13 mo¬ la) produktu z poprzedniego przykladu A 12 pod¬ dano cyklizacji. Po poczatkowym wydzieleniu z oc¬ tanu etylu okolo 75 cm8 uzyskanego syropu roz¬ puszczono w 150 cm8 chlorku metylenu i 500 cm8 In wodorotlenku sodowego. Górna warstwe wodna oddzielono, natomiast srodkowa i dolna warstwe organiczna ekstrahowano dodatkowa porcja 500 10 15 20 35 40 45 50 55 cm8 IN wodorotlenku sodowego. Posrednia i dolna warstwe wodna polaczono z wyjsciowa warstwa wodna. Dolna warstwe chlorku metylenu przemy¬ to za pomoca 500 cm8 wody, która nastepnie rów¬ niez polaczono z wyjsciowa warstwa wodna. Pola¬ czona warstwe wodna i warstwe olejowa ekstra¬ howano dwoma porcjami po 150 cm8 chlorku me¬ tylenu, odpedzono pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia resztek chlorku metylenu, schlodzo¬ no do temperatury 5—10°C i mieszajac zakwaszo¬ no do pH 1,0 stezonym kwasem solnym. Uzyskany staly osad granulowano w temperaturze 5—10°C w ciagu 1 godziny, odsaczono i czesciowo wysu¬ szono uzyskujac 158,3 g wilgotnego tytulowego pro¬ duktu o tle Rf 0,10 i 0,23 (13 :6 :1 heksan : octan etylu: kwas octowy). Przyjeto teoretyczna zawar¬ tosc tytulowego produktu 50,3 g. Galy wilgotny placek uzyto bez suszenia w nastepnym etapie.A 14. 2R-6,7-dichloro-2-metylochroman-4-on Cala porcje produktu z poprzedniego przykladu A 13 polaczono z 375 cm8 chlorku metylenu i pH doprowadzono do 6,9 za pomoca 4,5 cm8 50-proc.NaOH. Porcjami dodano 1,14 cm8 15-procentowego wagowo/objetosciowo podchlorynu sodowego w cia¬ gu 1,5 godziny, utrzymujac temperature 20—25°C, po czym mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 34 godzin, warstwe wodna oddzielono i przemyto 175 cm8 chlorku metylenu. Warstwy organiczne po¬ laczono, przemyto kolejno po jednym razie 200 cm8 2n NaOH, 200 cm8 10-procentowego wagowo/obje¬ tosciowo NaHS03, 200 cm8 wody, 200 cm8 6n HCl i 200 cm8 wody, po czym odpedzono pod zmniej¬ szonym cisnieniem, uzyskujac 24,9 g tytulowego produktu w postaci oleju, który krystalizowano przez mieszanie z 40 cm8 metanolu. 10 g produktu wydzielono przez filtracje po schlodzeniu i granu¬ lowaniu w temperaturze 0—5°C; tle Rf 0,45 (1:1 heksan : CH2C12), 0,25 (4 :1 heksan : octan etylu), 0,45 (13 :6 :1 heksan : octan etylu : kwas octowy).A 15. 2R-2-/-4-fluorofenoksy/propionian etylu Do mieszanego roztworu, zawierajacego 7,5 g (0,067 mola) p-fluorofenolu, 7,9 g (0,067 mola) S- -mleczanu etylu i 18,75 g (0,067 mola) trifenylofo¬ sfiny w 100 cm8 tetrahydrofuranu wkroplono w ciagu 15 minut roztwór 12,5 g (0,067 mola) azodi- karboksylanu dietylu w 50 cm8 tetrahydrofuranu.Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 18 godzin, po czym tetrahydrofuran usunieto przez odparowanie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a w celu wytracenia stalego osadu doda¬ no 150 cm8 eteru dietylowego i 150 cm* heksanów.Osad usunieto przez filtracje, przemyto heksanami i odrzucono. Uzyskany przesacz przemyto nastep¬ nie dwoma porcjami po 30 cm8 In wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego, 50 cm8 wódy i 56 cm8 solanki, po czym wysuszono nad siarczanem magnezowym. Po usunieciu czynnika suszacego przez filtracje i rozpuszczalników przez odparowa¬ nie pod zmniejszonym cisnieniem uzyskano olej, który poddano destylacji pod zmniejszonym; Cis¬ nieniem, uzyskujac ostatecznie 10,2 g (72*/t) oczysz¬ czonego tytulowego produktu o temperaturze wrze¬ nia 90—92°C/100 Pa.[a]g = +37,4° (c=2,148, CHC1,);' IR(CHC13) 1748 (C = 0) cm^. *H—NMR(CDC1,) 813 148 082 14 (ppm): 7,0 (m, 4H, aromatyczne CH), 4,8 (q, 1H), 4,3 (q, 2H), 1,6 (d, 3H), 1,3 (t, 3H).Analiza: wyliczono dla CuHuFOs: C 62,26; H6,13*/t stwierdzono: C 62,25; H6,22*/t.A 16. 2S-2-/4-fluorofenoksy/propanol 27,3 g (0,129 mola) 2S-2-/4-fluorofenoksy/propio- nianu etylu, otrzymanego sposobem opisanym w poprzednim przykladzie A 15, w 100 cm1 suchego tetrahydrofuranu wkroplono do mieszanej zawiesi¬ ny 3,8 g (0,1 mola) wodorku litowo-glinowego w 150 cm* suchego tetrahydrofuranu. Uzyskana mie¬ szanine reakcyjna mieszano w ciagu 3 godzin po zakonczeniu wkraplania. Do mieszaniny tej mie¬ szajac wkroplono ostroznie 30 cm* 10-procentowe¬ go uwodnionego tetrahydrofuranu, 8 cm1 nasyco¬ nego roztworu wodnego siarczanu sodowego i na koniec 5 g siarczanu sodowego. Wyczerpana mie¬ szanine reakcyjna mieszano nastepnie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, aby zapewnic calkowity rozklad nadmiaru wodorku. Uzyskany osad odsaczono i przemyto dwoma porcjami po 75 cm1 goracego tetrahydrofuranu. Przesacz i ciecz z plukania polaczono i odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w celu usuniecia tetrahydrofura¬ nu, uzyskujac jako pozostalosc olej, który nastep¬ nie rozpuszczono w 150 cm1 chlorku metylenu i wy¬ suszono nad siarczanem magnezowym. Po usunie¬ ciu srodka suszacego na drodze filtracji i rozpusz¬ czalnika na drodze odparowania pod zmniejszonym cisnieniem uzyskano olej, który poddano destylacji prózniowej otrzymujac ostatecznie 20,3 g (94*/t) ty¬ tulowego produktu o temperaturze wrzenia 85— —95°C/80 Pa; [a]g =—33,0° (c = 2,125, CHsOH).W—NMR(CDC13) d (ppm): 7,1 (m, 4H), 4,4 (m, 1H), 3,8 (d, 2H, 3,0 (bs, OH), 1,3 (d, 3H).A 17. Bromek 2R-2-/4-fluorofenoksy/propyJu 19,8 g (0,124 mola) bromu wkroplono do roztwo¬ ru 20 g (0,118 mola) produktu z poprzedniego przy¬ kladu A 16 i 32,4 (0,124 mola) trifenylofosfiny w 75 cm* dimetyloformamidu, utrzymujac za pomoca lazni z lodem i woda temperature ponizej 25°C.Mieszanine reakcyjna mieszano nastepnie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 18 godzin. Uzyskany roztwór najpierw rozcienczono za pomoca 500 cm1 octanu etylu, a nastepnie przemyto kolejno trze¬ ma porcjami po 200 cm* wody, 150 cml nasycone¬ go wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego, 150 cm1 wody i 75 cm1 solanki- Przemyty roztwór w octanie etylu wysuszono nastepnie nad siarcza¬ nem magnezowym, przesaczono, po czym przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac zawiesine, która rozcienczono dodajac 250 cm* hek¬ sanów i mieszano w ciagu 1/2 godziny. Wytracony osad oddzielono przez filtracje, a przesacz heksa- nowy odparowano pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac olej, który poddano z kolei destylacji pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac ostate¬ cznie 22,26 g (80*/o) oczyszczonego tytulowego pro¬ duktu o temperaturze wrzenia 83—85°C/17 Pa; [a]g ——10,2° (c = 2£58, CH3OH); IR(CHC13) 2956 (w), 2922 (w), 1726 (m), 1495 (m) cm-*; *H—NMR/ /CDCy d (ppm): 7,1 (m, 4H), 4,5 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 1,4 (d, 3H); widmo masowe m/e (233) 231 (M+), 112 (podstawowy pik, p-fluorofenol).Analiza: wyliczono dla CJ1iqBtFO: C 46,35; H4,29V« stwierdzono: C 46,36; H 4,26°/e.A 18. Kwas 2-benzoiloamino-2-[R-2-bromo-l-me- tyloetoksy]-5-fluorofenylo-/octowy 193 g (0,86 mola) produktu z poprzedniego przy¬ kladu A 17 dodano powolnym strumieniem do 620 cm* zimnego kwasu metanosulfonowego, stosujac mieszadlo mechaniczne. Uzyskany roztwór utrzy- 10 mywano w temperaturze ponizej 15°C dodajac 156 g (0,8 mola) N- benzoilo-a-hydroksyglicyny (kwasu a-hydroksyhipurowego) w kilku porcjach w ciagu 20 minut. Uzyskana mieszanine reakcyjna pozosta¬ wiono do powolnego ogrzania sie do temperatury 15 pokojowej i mieszano w ciagu 40 godzin. Uzyska¬ ny, lepki roztwór wylano na 1,5 dm* lodu, stale mieszajac, w celu wytracenia surowego stalego pro¬ duktu o zóltym zabarwieniu. Material ten zebrano przez filtracje, przemyto najpierw woda, a nastep- g, nie etanolem i wysuszono na powietrzu do stalej wagi uzyskujac 293 g (83°/o) tytulowego produktu o temperaturze topnienia 203—210°C. iH-NMRfDMSO-d*) d (ppm): 8,9 (t, 1H), 8,2—7,1 (m, 8H), 6,1 (d, 2H), 4,7 (m, 1H), 3,7 (d, 2H), 1,3 (dd, * 3H« Analiza: wyliczono dld C18H17FBrN04: C 52,73; H 4,18; N3,42Vt stwierdzono: C 52,78; H 4,22; N 3,40*/* A 19. 2R-6-fluoro-2'-fenylo-2-metylospiro[chro- man-4,4'-oksazolidyno]-5'-on 25 g (0,061 mola) produktu z poprzedniego przy¬ kladu A 18 i 16,85 g (0,122 mola) weglanu pota¬ sowego zdyspergowano w 100 cni* acetonu, potrak- u towano 9,2 g (0,09 mola) bezwodnika octowego w temperaturze pokojowej, mieszano w ciagu 24 go¬ dzin. W tym czasie nastapilo wytracenie soli (brom¬ ku potasowego). Wyczerpana mieszanine reakcyjna przefiltrowano, a przesacz zatezono pod zmniejszo- 4P nym cisnieniem, uzyskujac 17 g tytulowego pro¬ duktu w postaci oleju o pomaranczowym zabar¬ wieniu. iH-NMRtCDCla) d (ppm): 8,2 (m, 2H), 7,7 (m, 3H), 7,1 (m, 2H), 6,7 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 2,4^- 2,0 (m, 2H), 1,5 (m, 3H). Produkt ten potraktowano tf HC1, a nastepnie czterooctanem olowiu, zgodnie z metoda Lohmara i Steglicha, Angew. Chem. Int.Ed. Engl. 17, strony 450—451 (1978), albo najpierw HC1, a nastepnie podchlorynem sodowym, zgodnie z przykladem A 14, uzyskujac 2R-6-fluoro-2-me- ^ tylochroman-4-on.A 20. Kwas 2S-2-hydroksy-3-fenylopropionowy 165 g (l mol) L-fenyloalaniny rozpuszczono w 1 dm* 2n kwasu siarkowego, po czym wkroplono w ciagu 70 minut w temperaturze —5°C 74 g (1,07 85 mola) azotynu sodowego w 300 cm* wody, miesza¬ no w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej i ekstrahowano trzema porcjami po 600 cm* octa¬ nu etylu. Ekstrakty polaczono, przemyto solanka, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odpe- m dzono, po czym stala pozostalosc zdyspergowano w heksanie uzyskujac 42,2 g (25%) tytulowego pro¬ duktu; [a]g =—16,99° (c = 1,018 w metanolu).A 21. 2S-2-hydroksy-3-fenylopropionian metylu 40 g (0,24 mola) kwasnego produktu z poprzed- 6* niego przykladu A 20 rozpuszczono w 500 cm*15 148 082 16 chlorku metylenu, zawierajacego 30 cm8 metanolu.Dodano 4 cm8 stezonego kwasu siarkowego i mie¬ szanine ogrzewano w stanie umiarkowanego wrze¬ nia w ciagu 16 godzin, schlodzono do temperatury pokojowej, przemyto kolejno porcjami po 250 cm3 wody, nasyconego wodoroweglanu sodowego i so¬ lanki, wysuszono i odpedzono uzyskujac 40,6 g (96°/o) tytulowego stalego produktu; [a] ^ = +3,78° (c = 1,057 w metanolu), iH-NMIKCDCla) ó (ppm): 7,25 (m. 5H, aromatycz¬ ne), 4,45 (m, 1H), 3,8 (s, 3H, CH3), 3,1 (m, 3H, C6H5CH2 i OH).A 22. 2R-2-/4-bromofenoksy/-3-fenylopropionian metylu Sposobem wedlug przykladu A 1, stosujac do chromatografii chloroform jako eluent, z 37 g (0,214 mola) 4-bromofenolu i 35 g (0,194 mola) produktu z poprzedniego przykladu A 21 uzyskano 33 g tytulowego produktu w postaci oleju o [a]^ = = +16,42° (c = l,16 w metanolu). *H-NMR(CDC13) d (ppm): 7,3 (m, 7H), 6,7 (d, 2H), 4,8 (t, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,2 (d, 2H).A 23. 2R-2-/4-bromofenoksy/-3-fenylo-l-propanol 45,9 g (0,137 mola) produktu z poprzedniego przy¬ kladu A 22 i 7,8 (0,205 mola) borowodorku sodo¬ wego polaczono w 500 cm8 bezwodnego etanolu i mieszano w ciagu 40 godzin w temperaturze poko¬ jowej. Nastepnie dodano 30 cm3 acetonu, miesza¬ nine odpedzono do sucha, a pozostalosc rozpuszczo¬ no w 400 cm8 metanolu i 10 cm8 In kwasu solne¬ go, po czym uzyskana mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, stosujac nasadke Soxhlet'a zawiera¬ jaca silnie zasadowa zywice jonowymienna dla ulatwienia usuwania boranów. Nastepnie metanol odpedzono, a pozostalosc rozdzielono miedzy chlo¬ rek metylenu i nasycony wodoroweglan sodowy (po 500 cm8). Warstwe organiczna oddzielono i prze¬ myto kolejno porcjami po 250 cm8 wody, In kwasu solnego i solanki, wysuszono nad siarcza¬ nem magnezowym i odpedzono uzyskujac surowy produkt, zawierajacy jeszcze ester boranowy. Pro¬ dukt ten ogrzewano w 200 cm8 stezonego kwasu solnego i 75 cm8 kwasu octowego w temperaturze 50—55°C w ciagu 2 godzin, schlodzono do tempe¬ ratury pokojowej i wyekstrahowano 200 cm8 chlor¬ ku metylenu, po czym warstwe chlorku metylenu oddzielono i odpedzono uzyskujac 31,2 g (76*/o) ty¬ tulowego produktu w postaci oleju; [a] ^ = +21,85° (c =1,04 w metanolu). iH-NMR(CDCl3) 8 (ppm): 7,3 (m, 7H), 6,8 (d, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,0 (d, 2H), 2,7 (s, 1H).A 24. Bromek 2R-2-/4-bromofenoksy/-3-fenylo- propylu 30 g (0,1 mola) produktu z poprzedniego przy¬ kladu A 23 i 28,8 g (0,11 mola) trifenylofosfiny mieszano w 150 cm8 dimetyloformamidu, wkrapla- jac równoczesnie w ciagu 10 minut 17,6 g (5,6 cm8, 0,11 mola) bromu. Zaobserwowano egzotermiczna umiarkowanie reakcje. Po ogrzewaniu w tempera¬ turze 50°C w ciagu 2 godzin mieszanine reakcyjna mieszano 16 godzin w temperaturze pokojowej, rozcienczono woda i octanem etylu w ilosci po 200 cm8, po czym warstwe organiczna oddzielono, prze¬ myto trzema porcjami po 200 cm8 wody i jedna porcja 200 cm8 solanki, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odpedzono uzyskujac 28,3 g tytulo¬ wego produktu w postaci oleju; [a]p = +10,5° 5 (C = 1,09 w metanolu).A 25. Kwas 2-benzoiloamino-2-[2-/lR-2-bromo-l- -metyloetoksy/-5-bromofenylo]octowy Sposobem wedlug przykladu A 4 24 g (0,065 mo¬ la) produktu z poprzedniego przykladu A 24 pod¬ dano reakcji z 14 g (0,078 mola) kwasu a-hydro- ksyhipurowego w 75 cm8 kwasu metanosulfonowe- go. Po mieszaniu w ciagu 4 godzin w temperaturze 0°C do mieszaniny dodano lód, a nastepnie wode do uzyskania lacznej objetosci 800 cm8, po czym mieszanine ogrzano do temperatury pokojowej i tytulowy produkt wydzielono przez filtracje w ilo¬ sci 36,9 g. IR(Kbr) cm~i 3427 (s), 1737 (s), 1649 (s). 1H-NMR(GDC13) d (ppm): 7,9—7,0 (m, 1H), 6,7 (d, 2Q 1H, NH), 6,3 (s, H20), 5,8 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 3,5 (d, 2H), 3,1 (m, 2H).A. 26. Kwas 2R-4-benzoiloamino-2-benzylo-6-bro- mochromanoM-karboksylowy Sposobem wedlug przykladu A 19 3 g (0,0055 mo- 25 la) produktu z poprzedniego przykladu A 25 pod¬ dano reakcji z bezwodnikiem octowym i wegla¬ nem potasowym. Po przesaczeniu mieszaniny reak¬ cyjnej przesacz odpedzono do objetosci 40 cm8, roz¬ cienczono 10 cm8 3n kwasu solnego i ogrzano w 30 celu calkowitego rozpuszczenia. Po uplywie 15 mi¬ nut w temperaturze 35—40°C mieszanine rozcien¬ czono równa iloscia wody, po czym aceton oddesty¬ lowano. Wydzielona, oleista warstwe wyekstraho¬ wano chlorkiem metylenu, uzytym w równej ob- 35 jetosci, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odpedzono uzyskujac 2,27 g tytulowego produktu w postaci pianki, która uzyto bez dalszego oczysz¬ czania i analizowania w nastepnym etapie.A 27. 2R-2-benzylo-6-bromochroman-4-on 40 Sposobem opisanym w przykladach A6 i A7, bez oczyszczania i analizowania pólproduktu, cala par¬ tie produktu z poprzedniego przykladu A 26 prze¬ ksztalcono w tytulowy zwiazek, w ilosci 1,4 g, z którego mozna otrzymac kwas 2R, 4R-2-benzylo-6- 4! -bromo-4-hydroksychromano-4-octowy zgodnie z metodami podanymi w przykladach powyzej.A 28. Kwas 2^hydroksy-3-fenylopropdonowy Sposobem wedlug przykladu A20 z 80 g dl-fe- nyloalaniny otrzymano 49 g tytulowego produktu 50 o temperaturze topnienia 95—98°C.A 29. 2-hydroksy-3-fenylopropionian metylu Sposobem wedlug przykladu A 21 z 48,85 g pro¬ duktu z poprzedniego przykladu A 28 otrzymano 52,9 g produktu w postaci oleju. Widmo *H-NMR 55 bylo zasadniczo takie samo, jak w przypadku od¬ powiedniego produktu chiralnego w przykladzie A 21.A 30. 2-/4-metoksykarbonylofenoksy/-3-fenylo- propionian metylu 60 Sposobem wedlug przykladu A 22 15,4 g pro¬ duktu z poprzedniego przykladu A 29 poddano sprzeganiu z kwasem a-hydroksyhipurowym uzys¬ kujac tytulowy produkt, który wydzielono poczat¬ kowo w postaci oleju, który przekrystalizowano •5 nastepnie z izopropanolu. Otrzymano 20,7 g pro-148 082 17 18 duktu o temperaturze topnienia 96—98°C.A 31. 2-[4-/metoksykarbonylo/fenoksy]-3-fenylo- -1-propanol Sposobem wedlug przykladu A 10 2,04 g produk¬ tu z poprzedniego przykladu A 30 poddano reduk¬ cji, po czym produkt wydzielono poczatkowo w po¬ staci oleju,, który z czasem skrystalizowal. Uzys¬ kano 18,2 g produktu; tle Rf 0,1 (CHC13).A 32. Bromek 2-[4-metoksykarbonylo/fenoksy]-3- -fenylopropylu Sposobem wedlug przykladu A 11 z 18 g pro¬ duktu z poprzedniego przykladu A 31 otrzymano 16,7 g tytulowego produktu; tle Rf 0,6 (CHC13).A 33. 2-benzylochroman-4-ono-S-karboksylan me¬ tylu Mieszajac w temperaturze pokojowej 16,35 g (0,0585 mola) produktu z poprzedniego przykladu A 32 rozpuszczono w 85 cm8 kwasu metanosulfo- nowego. Po dodaniu 12,95 g (0,066 mola) kwasu a- -hydroksyhipurowego temperatura wzrosla w wy¬ niku reakcji egzotermicznej do 38°C. Mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 20 godzin, po czym dodano w ciagu 1 godziny do 400 cm* wody, utrzymujac temperature 10—20°C. Uzy¬ skany, wytracony osad granulowano w temperatu¬ rze 20—25°C w ciagu 30 minut, po czym produkt posredni wydzielono przez filtracje, stosujac 40 cm' wody do przemywania. Wilgotny placek fil^ tracyjny rozpuszczono w 150 cm8 chlorku metyle¬ nu, po czym uzyskany roztwór przemyto 30 cm* wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym i chlorek metylenu zastapiono acetonem, ogrzewajac mieszanine w temperaturze wrzenia az do uzys¬ kania ostatecznej temperatury reaktora 50°C, utrzymujac przez caly czas objetosc równa 150 cm1.Uzyskany roztwór produktu posredniego, bromku N-benzoiloaminokwasu (zawierajacy na podstawie odpedzania próbki 28,2 g tego produktu) poddano dzialaniu 10,9 g bezwodnika octowego, a nastepnie, przy chlodzeniu zewnetrznym, 14,71 g weglanu po¬ tasowego. W wyniku reakcji egzotermicznej tem¬ peratura wzrosla do 40°C. Mieszanine schlodzono i mieszano w ciagu 16 godzin w temperaturze po¬ kojowej, po czym przesaczono. Przesacz odpedzono do objetosci 120 cm8, rozcienczono 20 cm8 mie¬ szaniny 1 :1 stezony kwas solny : woda, miesza¬ no w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej i przesaczono, po czym odpedzono do objetosci oko¬ lo 150 cm8, uzyskujac gesta gumowata mase, któ¬ ra rozcienczono 50 cm8 wody i ekstrahowano 400 cm8 chlorku metylenu. Warstwe organiczna od¬ dzielono i przemyto trzema porcjami po 60 cm8 wody. Do uzyskanego roztworu kwasu 6-/metoksy- karbonylp/-4-/benzoiloamino/-2-benzylochromano-4- -octowego dodano 1,16 dm8 20-procentowego pod¬ chlorynu sodowego. Temperature, która poczatko¬ wo wzrosla do 52°C, utrzymywano w zakresie 24— 27°C z intensywnym mieszaniem dwufazowego ukladu reakcyjnego. Warstwe wodna oddzielono i ekstrahowano dwoma porcjami po 200 cm8 chlor¬ ku metylenu. Warstwy chlorku metylenu polaczo¬ no, przemyto dwoma porcjami po 800 cm8 wody, dodano 2 g 5tyo Pd/C i uwodorniano pod cisnie¬ niem wodoru 0,5 MPa w ciagu 7 godzin. Kataliza¬ tor odsaczono, a przesacz odpedzono uzyskujac olej, do którego dodano 5 cm8 stezonego kwasu solnego, 5 cm8 wody i 80 cm8 metanolu, po czym calosc ogrzano do temperatury 50°C w celu calkowitego rozpuszczenia oleju. Po mieszaniu w ciagu 16 go- 5 dzin w temperaturze pokojowej wydzielono pierw¬ szy rzut surowego produktu w ilosci 4,4 g. Drugi rzut w ilosci 2,8 g wydzielono po odpedzeniu prze¬ saczu do 1/2 objetosci. Pierwszy rzut rekrystalizo- wano z mieszaniny aceton/metanol, uzyskujac 3,1 g io oczyszczonego tytulowego produktu o temperaturze topnienia 103—104°C.B) Wykorzystujac zasadniczo znane metody che¬ mii organicznej ,aromatycznie podstawione 2-ace- tylofenole lub 2-acetylotiofenole (czesto latwe do 15 otrzymania w przegrupowaniu Friesa lub w reak¬ cji Friedel-Crafts'a) kondensuje sie z estrem, np. 0 wzorze R1COOCH3, uzyskujac pochodna l-/2-hy- droksyfenylo/-l,3-butanodionu, która najpierw cy- klizuje sie z odwodnieniem do pochodnej benzo[b]- 20 piranu, a nastepnie redukuje za pomoca LiAlH4 otrzymujac w efekcie pozadany chroman-4-on, np. zgodnie ze schematem 2.B 1. Octan 3,4-dichlorofenylu W temperaturze pokojowej 298,5 g (1,83 mola) 25 3,4-dichlorofenolu rozpuszczono w 191 cm8 (207 g, 2,02 mola) bezwodnika octowego w kolbie o pojem¬ nosci 1 dm8 wyposazonej w mieszadlo mechani¬ czne i chlodnice. Dodano 3 cm8 kwasu siarkowego, w wyniku czego wywiazala sie silnie egzotermicz- 30 na reakcja. Po uplywie 2 godzin mieszanine wy¬ lano do 2 dm8 lodu z woda i ekstrahowano trze¬ ma porcjami po 1 dm8 eteru dietylowego. Warstwy organiczne polaczono i przemyto kolejno 1 porcja 1 dm8 wody, 2 porcjami po 1 dm8 nasyconego wo- 35 doroweglanu sodowego i 1 porcja 1 dm8 solanki, po czym wysuszono nad siarczanem magnezowym i odpedzono uzyskujac 375 g tytulowego produktu w postaci oleju o pomaranczowym zabarwieniu, tle Rf 0,5 (1 :1 eter dietylowy : heksan). 40 B 2. 4,5-dichloro-2-hydroksyacetofenon 166,1 g (0,810 mola) tytulowego produktu z po¬ przedniego przykladu B 1 mieszano w temperatu¬ rze pokojowej z 216 g (1,62 mola) chlorku glinu, który dodawano porcjami. Stwierdzono wystepo- 45 wanie silnie egzotermicznej reakcji. Mieszanine o- grzewano w temperaturze 120°C w ciagu 1 godzi¬ ny, po czym ponownie schlodzono do temperatury pokojowej. Uzyskany staly material rozkruszono, zdyspergowano w 2 cm8 lodu i ekstrahowano dwo- 50 ma porcjami po 1 dm8 octanu etylu. Warstwy or¬ ganiczne polaczono, przemyto kolejno porcjami po 1 dm8 In kwasu solnego, wody i solanki, wysuszo¬ no nad siarczanem magnezowym i odpedzono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 129 g stalej 55 substancji o bialym zabarwieniu. Substancje te krystalizowano z 600 cm8 eteru diizopropylowego uzyskujac 86,9 g (52%) produktu o temperaturze topnienia 99—105°C. Analiza JH-NMR potwierdzila, ze produkt nie jest zanieczyszczony izomerem. w Analiza: wyliczono dla C8H602C12: C 46,86; H2,95°/o stwierdzono: C 46,92; H2,87°/o.B 3. l-/2-hydroksy-4,5-dichlorofenylo/-l,3-butan- dion 1,24 mola wodorku sodowego z 59,5 g 50-procen- «5 towego dyspersji w oleju zdyspergowano w 400148 082 19 20 7,80 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 1,50 (d, 3H).Analiza: wyliczono dla C10H8O2Cl2: C 51,97; H 3,49% stwierdzono: C 51,90; H 3,49%.B 6. l-/3,4-dichloro-6-hydroksy-fenylo/-4,4,4-tri- fluorobutan-l,3-dion Roztwór 5 g (24,4 milimoli) 3,4-dichloro-6-/hydro- ksyacetofenonu w 20 cm8 tetrahydrofuranu dodano 10 do zawiesiny 48,8 milimoli wodorku sodowego (po¬ chodzacego z 2,34 g 50-procentowej dyspersji w oleju mineralnym, która wstepnie przemyto eterem naftowym w celu usuniecia oleju) w 10 cm8 tetra¬ hydrofuranu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 3,19 15 cm8 (26,8 milimoli) trifluorooctanu etylu, utrzymu¬ jac temperature ponizej 5°C. Mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie pozostawiono do ogrzania do tempera¬ tury 23°C, mieszano w ciagu 20 godzin i na koniec 20 wylano do 60 cm8 In kwasu solnego i 30 cm8 wo¬ dy z lodem. Zgaszona mieszanine reakcyjna eks¬ trahowano 40 cm8 eteru dietylowego, po czym war¬ stwe eterowa oddzielono, przemyto 20 cm8 wody i 20 cm8 solanki, wysuszono nad siarczanem mag- 25 nezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 5,8 g stalego materialu o brazowym za¬ barwieniu. cm8 tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C. Wkro- plono roztwór 101,8 g (0,496 mola) 4,5-dichloro-2- -hydroksyacetofenonu w 200 cm8 tetrahydrofuranu, uzyskujac zawiesine o zóltym zabarwieniu. Po 20 minutach mieszania wkroplono 53,4 cm8 (0,546 mo¬ la) octanu etylu. Mieszanine reakcyjna ogrzano po¬ woli do temperatury 23°C i mieszano w ciagu 20 godzin. Uzyskana zawiesine wylano do 2 dm8 mie¬ szaniny lodu z In kwasem solnym, a nastepnie ekstrahowano dwoma porcjami po 500 cm8 eteru dietylowego. Polaczone warstwy organiczne prze¬ myto dwoma porcjami po 500 cm8 wody, jedna porcja 500 cm8 solanki, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnie¬ niem uzyskujac pianke o brunatnym zabarwieniu, która ucierano z 800 cm8 heksanu. W wyniku fil¬ tracji uzyskano 106,8 g (87%) stalego produktu o jasno brazowym zabarwieniu, temperatura topnie¬ nia 134—135°C.Analiza: wyliczono: dla Ci0H8O3Cl2: C 48,61; H 3,26% stwierdzono: C 48,66; H 3,22%.B 4. 6,7-dichloro-2-metylo-4H-benzo/b/piran-4-on Do 316 cm8 (4,1 moli) kwasu trifluorooctowego w 1,5 dm8 chlorku metylenu dodano 240 g (0,971 mo¬ la) tytulowego produktu z poprzedniego przykladu B 3. Mieszanine reakcyjna mieszano w temperatu¬ rze 23°C w ciagu 60 godzin, po czym schlodzono do temperatury 0°C i dodano mieszajac 1 dm8 In wodorotlenku sodowego. Warstwe organiczna od¬ dzielono i przemyto kolejno dwoma porcjami po 1 dm8 In wodorotlenku sodowego, jedna porcja 1 dm8 wody i jedna porcja 1 dm8 solanki. Po wysu¬ szeniu nad siarczanem magnezowym roztwór w chlorku metylenu przesaczono przez ziemie okrzem¬ kowa i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac staly material o jasno brazowym zabar¬ wieniu. Material ten ucierano z 800 cm8 heksanu uzyskujac 168,5 g (76°/o) stalego produktu o jasno brazowym zabarwieniu; temperatura topnienia 143—147°C. iH-NMR(CDCl3) d (ppm): 8,07 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 2,37 (s. 3H).Analiza: wyliczono dla C10H6O2Cl,: C 52,43; H 2,64% stwierdzono C 52,58; H 2,59*/* B 5. 6,7-dichloro-2-metylochroman-4-on 12,94 g (0,341 mola) wodorku litowo-glinowego zawieszono w 1,3 dm1 tetrahydrofuranu. Do mie¬ szanej zawiesiny w temperaturze —78°C dodano 76,1 g (0,332 mola) tytulowego produktu z poprze¬ dniego przykladu B 4 w Jednej porcji. Przebieg sledzono na podstawie chromatografii cienkowar¬ stwowej (zel krzemionkowy z mieszanina 1:1 eter dietylowy : heksan jako eluentem). Wkrótce po zniknieciu sladu bardziej polarnego materialu wyj¬ sciowego (po okolo 1 godzinie) reakcje przerwano wkraplajac 82 cm8 (1,43 mola) lodowatego kwasu octowego w temperaturze —78°C. Mieszanine og¬ rzano do temperatury 23°C, rozcienczono 1 dm8 wody i ekstrahowano dwoma porcjami po 500 cm8 eteru dietylowego. Polaczone warstwy eterowe przemyto dwoma porcjami po 500 cm8 In NaOH, jedna 500 cm8 solanki, po czym wysuszono nad siarczanem magnezowym. Po zatezeniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem uzyskano 64,4 g (84%) stalego produktu o jasno brazowym zabarwieniu; tempe¬ ratura topnienia 59—62°C. iH-NMRfCDClj) d (ppm): Analiza NMR (20 :1 CDCLS: DMSO-c*) wykazala, ze jest to mieszanina produktu i nieprzereagowane- go acetofenonu w stosunku 2:3 molowo.*H-NMR(CDC13) d (ppm): 7,83 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 2,97 (s, 2H).B 7. 6,7-dichloro-2-/trifluorometylo/benzo/b/piran 35 Roztwór 4,62 g surowego produktu z poprzednie¬ go przykladu B 6, 4-/3,4-dichloro-6-hydroksyfenylo/- -l,l,l-trifluorobutan-2,4-dionu o czystosci okolo 40% na podstawie analizy NMR) i 4,6 cm8 kwasu triflu¬ orooctowego w 27,6 cm8 chlorku metylenu ogrzewa¬ no w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 8 godzin, po czym pozostawiono w temperaturze 23°C na 16 godzin. Mieszanine prze¬ myto 3 X 25 cm8 In wodorotlenku sodowego i 25 cm8 solanki, wysuszono nad bezwodnym siarcza- nem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 2,0 g (86%) produktu o tem¬ peraturze topnienia 98—101°C. *H-NMR(CDC13) 6 (ppm): 8,22 (s, 1H), 7,68 (s. 1H), 6,68 (s, 1H).B 8. 6,7-dichloro-2-/trifluorometylo/chroman-4-on 60 Do 39 mg (1,03 milimóla) wodorku litowo-glino¬ wego w 4 cm8 tetrahydrofuranu w temperaturze —78°p dodano 283 mg (1 milimol) produktu z po¬ przedniego przykladu B 7. Mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze —78°C w ciagu 3 godzin, 55 po czym reakcje przerwano dodajac powoli 0,3 cm8 kwasu octowego, mieszanine pozostawiono do ogrzania sie do temperatury 23°C i rozcienczono eterem dietylowym. Eter przemyto 25 cm8 In wo¬ dorotlenku sodowego, 2 X 25 cm8 NaHCOs i 25 cm8 •° solanki, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 245 mg (86%) stalego produktu o bialawym zabar¬ wieniu; temperatura topnienia 94,5~-07°C.*H-NMR(CDC13) d (ppm): 7,80 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), •5 4,73 (m, 1H), 2,*0 (d, 2H). 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60148 082 21 C) Alternatywnie 2-acetylofenol lub 2-acetylotio- fenol kondensuje sie z ketonem i cyklizuje sie u- zyskujac pozadany chromanon zasadniczo w jed¬ nym etapie, np. zgodnie ze schematem 3.C 1. 6-Fluoro-2-metylochroman-4-on Roztwór 0,91 cm8 (16,3 milimoli) aldehydu octo¬ wego w 5 cm8 benzenu dodano w ciagu 30 minut do wrzacego roztworu 2,71 cm* (32,5 milimoli) pi- rolidyny w 20 cm* benzenu, z usuwaniem wody przy pomocy nasadki Dean^-Stark^a. Do roztworu wrzacego pod chlodnica zwrotna dodano 0,5 g (3,25 milimoli) 5-fluoro-2-hydroksyacetofenonu w 5 cm* benzenu w jednej porcji. Po 30 minutach wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszanine reakcyjna schlo¬ dzono do temperatury 23°C i przemyto 3 X 20 cm* lh kwasu solnego, 2 X 20 cm* In wodorotlenku so¬ dowego i 20 cm* solanki, po czym wysuszono nad siarczanem magnezowym. W wyniku zatezenia pod zmniejszonym cisnieniem uzyskano 28 mg (4,7%) stalego produktu o zóltym zabarwieniu. Z odsta¬ wionych na 20 godzin polaczonych ekstraktów w In kwasie solnym wytracily sie plytki o zóltym zabarwieniu. Plytki te zebrano przez filtracje i wy¬ suszono uzyskujac 287 mg (49°/©) produktu. iH-NMRtCDCla) d (ppm): 7,57—6,73 (m, 3H), 4,57 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 1,50 (d, 3H). Zwiazek ten jest okreslony nastepujacymi numerami Chemical Ab- stracts Registry: 88754-96-5 i 82320-16-9.Takim samym sposobem otrzymano nastepujace dodatkowe chroman-4-ony z odpowiednio podsta¬ wionych/ 2-hydroksyacetofenonów i odpowiedniego aldehydu lub ketonu: Podstawnik w chroman-4-onie 1 2,2-dimetylo 7-fluoro-2,2-di- metylo 6,7-dtchloro-2,2- -dimetylo 7-fluoro-2-izo- propylo 1 7-fluoro^2- 1 -/tertbutylo/ 6-fluoro-2,2- -spirocyklopen- tylo 7-fluoro-2-ety- lo-2-metylo 7-fluoro-2-/2- -fenyloetylo/ 5,6-dichloro-2,2- -dimetylo Keton/ /aldehyd 2 aceton aceton aceton aldehyd izomaslowy aldehyd piwalono- wy cyklopen- tanon 2-butanon aldehyd hydrocy- namonowy aceton Wy¬ daj¬ nosc (%) 1 3 45 45 61 36 49,5 67 22,5 66* 58 1 [ Tempera¬ tura top- [ nienia ; (°o 4 86—87,5 olej 98—103 olej — 1 : 57—59 olej I olej olej a) Poddano chromatografii na zelu krzemionkowym stosujac 1:6 eter dietylowy : heksan. 22 D) Podobnie 2-acetylofenol lub 2-acetylotiofenpl kondensuje sie z aldehydem uzyskujac pozadany chromanon, np. zgodnie ze schematem 4.D 1. 6-fluoro-2-feriylochroman-4-on W butelce wytrzasarki polaczono 2,5 g (16,2 mi¬ limoli) 5-fluoro-2-hydroksyacetofenonu, 1,65 cm* (16,2 milimoli) benzaldehydu, 20 cm* 96-procento- wegó etanolu i 5,83 g (145,8 milimoli) wodorotlen- 10 ku sodowego. Zawiesine o zóltym zabarwieniu wy¬ trzasano intensywnie w ciagu 30 minut. W tym czasie mieszanina reakcyjna zestalila sie. Po od¬ stawieniu na 3 godziny mieszanine ucierano z ete¬ rem i po przefiltrowaniu uzyskany osad o poma- 15 ranczowym zabarwieniu dodano do 200 cm* In kwasu solnego. Uzyskany osad o zóltym zabarwie¬ niu oddzielono przez filtracje i wysuszono w tem¬ peraturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem w ciagu 20 godzin uzyskujac 2,4 g produktu posred- 20 niego, 2-hydroksy-5-fluorochalkonu. Material ten dodano do roztworu 0,396 g (9,91 milimoli) wodoro¬ tlenku sodowego w 99 cm* mieszaniny 3 :1 woda : : etanol. Uzyskana zawiesine o pomaranczowym zabarwieniu mieszano w ciagu 5 godzin w 23°C, M po czym przesaczono. Osad przemyto dokladnie wo¬ da i wysuszono uzyskujac 1,92 g (80*/o) tytulowego zwiazku. iH-NMR(CDCl3) d (ppm): 7,67—6,77 (m, 8H), 5,40 (m, 1H), 2,93 (m, 2H).E) Alternatywnie 2-acetylofenol lub 2-acetylotio- 30 fenol kondensuje sie z octanem etylu i cyklizuje sie z odwadnianiem, uzyskujac benzo[b]piran, któ¬ ry kondensuje sie nastepnie z odczynnikiem Grig- narda, np. zgodnie ze schematem 5.E 1. 6-fluoro-2-/3,4-dichlorobenzylo/chroman-4-on 35 Do wysuszonej w w plomieniu trójszyjnej kolby o pojemnosci 125 cm*, zawierajacej 0,243 g (10 mili¬ moli) magnezu w atmosferze azotu dodano 5 cm* suchego eteru dietylowego, a nastepnie 1,38 cm* (10 milimoli) chlorku 3,4-dichlorobenzylu w 20 cm* 40 eteru dietylowego, uzyskujac odczynnik Grignarda.Po mieszaniu w ciagu 30 minut do mieszaniny reakcyjnej w —20°C dodano 60 mg jodku miedzia- wego. Przy mieszaniu w tej temperaturze w ciagu 15 minut w mieszaninie zaobserwowano pojawienie 15 sie zawiesiny o brazowo-zielonym zabarwieniu. Do mieszanej mieszaniny reakcyjnej w porcjach w ciagu 2 minut dodano 1,64 g (10 milimoli) 6-fluoro- -4H-chroman-4-onu rozpuszczonego w 25 cm* ete¬ ru dietylowego. W czasie dodawania zaobserwowa- • no pojawienie sie przejsciowego, lokalnego zabar¬ wienia czerwonego. Mieszanine reakcyjna miesza¬ no w —20°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie ogrza¬ no do 23°C i mieszano w ciagu 20 godzin, uzysku¬ jac zawiesine skladników stalych o czerwono-poma- 15 ranczowym zabarwieniu. Zawiesine te rozcienczono 50 cm* chloroformu i dodano mieszajac 3n kwas solny az mieszanina reakcyjna stala sie kwasna, a warstwa organiczna przybrala jasno zólte zabar¬ wienie. Warstwe wodna wyekstrahowano 2 X 50 w cm* chloroformu, po czym polaczone warstwy or¬ ganiczne przemyto 50 cm* wody i 50 cm* solanki, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 3,2 g sta¬ lej pozostalosci o pomaranczowym zabarwieniu. Po¬ zostalosc te poddano chromatografii na zelu krze-148 082 23 24 mionkowym stosujac toluen jako eluent. Uzyskano 1,1 g (34%) tytulowego zwiazku w postaci oleju, który z czasem krystalizuje, temperatura topnie¬ nia 101—103°C. iH-NMRfCDCla) d (ppm): 7,62—6,96 (m, 6H), 4,68 (m, 1H), 3,1 (m, 2H), 2,7 (d, 2H).Tym samym sposobem chlorek 4-chlorobenzylu przeksztalcono w 6-fluoro-2-/4-chlorobenzylo/chro- man-4-on, równiez oczyszczany metoda chromato¬ grafii na zelu krzemionkowym z zastosowaniem to¬ luenu jako eluentu; 74%, temperatura topnienia 98—100°C. *H-NMR(CDC13) 3 (ppm): 2,70 (d, 2H), 3,0—3,15 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 6,95—7,70 (m, 7H).Analiza: wyliczono dla C16H1202C1F: C 66,10; C 4,16% stwierdzono: C 66,65; C 4,20%.Tym samym sposobem bromek 4-metoksybenzy- lu przeksztalcono^ w 6-fluoro-2-/4-metoksybenzy- lo/chroman-4-on, równiez oczyszczony metoda chro¬ matografii na zelu krzemionkowym z zastosowa¬ niem toluenu jako eluentu; 68%, woskowate cialo stale; tle Rf 0,40 (toluen). iH-NMRfCDCli) d (ppm): 2,6 (d, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,7—7,6 (m, 7H).Tym samym sposobem chlorek benzylu prze¬ ksztalcono w 6-fluoro-2-benzylochroman-4-on, rów¬ niez oczyszczany metoda chromatografii na zelu krzemionkowym stosujac toluen jako eluent; 16%, temperatura topnienia 79—92°C. iH-NMR(CDCl3) d (ppm): 2,6 (d, 2H), 3,1 (dd, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,8— 7,6 (m, 8H).Analiza: wyliczono dla C16H1302F: C 74,99; H5,11% stwierdzono: C 74,64; H4,99%.F), G), H). Podstawione fenole lub tiofenole kon- densuje sie z /?-laktonami, a nastepnie cyklizuje w róznych warunkach, np. zgodnie ze schematem 6.FI, Kwas 3-/4-nitrofenoksy/maslowy 34,78 g (0,25 mola) 4-nitrofenolu dodano do roz¬ tworu 10 g (0,25 mola) wodorotlenku sodowego w 100 cm* wody i roztwór ogrzewano w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 mi¬ nut. Do roztworu w ciagu 1,5 godziny wkroplono w temperaturze wrzenia 20,4 cm' (0,25 mola) /?-bu- tyrolaktonu. Mieszanine reakcyjna schlodzono do 23°C i ekstrahowano 2 X 150 cm* eteru dietylowe^ go. Polaczone warstwy eterowe ekstrahowano (4 X X 140 cm* nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego, po czym roztwór wodoroweglanowy za¬ kwaszano 60 cm1 stezonego kwasu solnego i pono¬ wnie wyekstrahowano 200 cm* eteru dietylowego.Ekstrakt eterowy przemyto 50 cm* wody i 50 cm* solanki, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem uzysku¬ jac produkt w postaci oleju o zóltym zabarwieniu, w ilosci 31,2 g (55%).*H-NMR(CDCl3) d (ppm): 10,23 (bs, 1H), 8,10 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 4,93 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,43 (d, 3H).F 2. 2-metylo-6-nitrochroman-4-on Mieszanine 31,2 g (139 milimoli) kwasu 3-/4-ni- trofenoksy/maslowego, 139 cm* kwasu metanosul- fonowego i 7 g pieciotlenku fosforu ogrzewano na lazni parowej w ciagu 1,75 godziny. Mieszanine schlodzono do 23°C, wylano do 500 cm8 wody z lo¬ dem i ekstrahowano 2 X 200 cm* eteru dietylowe¬ go. Polaczone ekstrakty organiczne przemyto 2 X 5 X 50 cm* wody i 100 cm* solanki, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem uzyskujac 2,9 g (10%) stalego su¬ rowego produktu o zóltym zabarwieniu. Po rekry¬ stalizacji z chlorku metylenu i eteru izopropylo- 10 wego uzyskano 1,35 g (4,7%) plytek o zlotym za¬ barwieniu, temperatura topnienia 144—145°C. iH-NMR(CDCl3) d (ppm): 8,60 (m, lH), 8,18 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 4,65 (m, 1H), 2,95—2,37 (m, 2H), 1,57 (d, 3H). 15 Analiza: wyliczono dla CjoHNO^ C 57,97; H4,38; N 6,76% stwierdzono: C 57,93; H4,45; N 6,72%.F 3. Kwas 3-/4-chlorofenoksy/maslowy Do roztworu 40 g (1 mol) wodorotlenku sodowe¬ go w 400 cm* wody dodano 128,6 g (1 mol) 4-chlo- rofenolu i uzyskana mieszanine ogrzewano w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 25 15 minut. Do wrzacego roztworu wkroplono w ciagu 1 godziny 81,5 g (1 mol) ^-butyrolaktonu.Mieszanine reakcyjna schlodzono do 23°C, zakwa¬ szono 100 cm* stezonego kwasu solnego i ekstra¬ howano 2 X 500 cm* eteru dietylowego. Warstwy 30 eterowe polaczono i ekstrahowano 5 X 300 cm* na¬ syconego wodnego roztworu wodoroweglanu sodo¬ wego. Ekstrakty wodoroweglanowe polaczono, za¬ kwaszono przez powolne wkraplanie 160 cm8 ste¬ zonego kwasu solnego i ekstrahowano 250 cm* ete- 35 ru dietylowego. Ten ostatni ekstrakt przemyto so¬ lanka, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem uzysku¬ jac staly produkt o bialym zabarwieniu w ilosci 24 g (11%). *H-NMR(CDC13) 8 (ppm): 10,5 (bs, 1H), 40 7,12 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 4,157 (m, 1H), 3,0—2,27 (m, 2H), 1,33 (d 3H).F 4. 6-chloro-2-metylochroman-4-on 30,5 g (142,1 milimola) produktu z poprzedniego przykladu F 3 polaczono ze 142 g kwasu metano- 45 sulfonowego i 7,1 g pieciotlenku fosforu, po czym uzyskana zawiesine ogrzewano na lazni parowej w ciagu 15 minut. Mieszanine schlodzono do 23°C i wylano do 500 cm* wody z lodem. Po ekstrakcji 2 X 100 cm* eteru dietylowego, przemyciu eteru bo 2 X 150 cm* 1 n wodorotlenku sodowego, 150 cm* wody i solanki, a nastepnie po wysuszeniu nad siarczanem magnezowym i zatezeniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem, uzyskano 22 g (79%) stalego produktu o zóltym zabarwieniu, temperatura top- 55 nienia 99—100°C. *H-NMR(CDC13) d (ppm): 7,63 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 1,47 (d, 3H).Metoda dwustopniowa wedlug przykladów F XI /F 2 i F 3/F 4 odpowiednio podstawione fenole i w /?-butyrolakton przeksztalcono w nastepujace aro¬ matycznie podstawione 2-metylochroman-4-ony.148 082 25 26 Podstawniki aromatyczne 6-Cl 6-Br 6-S02CH3 6-COC6H5 6-Br-8-Cl 6-N02-7-CH3a 5-CH3-6-N02a 6-CI-7-CH3 5,8-diCl 8-Cl 5,6-diCl 1 c 6,7-diCl J 5-Cl 1 d 7-Cl J Wydaj¬ nosc laczna (%) 4,2 8,7 11,8 28,0 14,7 24,0 2,2» 0,8 2,0 13,3 16,0 21 14 Temperatura topnienia <°C) olej 99—100 89— 91 144^-149 126—128 131—134 Btaly 118—120 53— 55 97—100 70— 72 135—140 olej Wzór cza¬ steczkowy C10H10Oe C10H9ClO2f C10H9BrO2 CnH1204S C17H1402 C10H8BrClO2 CnHnN04 C11H11CIO2 C10H8Cl2O2 C10H9ClO2 C10H8Cl2O2 C10H9CIO2 Analiza wyliczono C 61,08 49,82 54,98 76,67 43,59 59,72 62,71 51,97 61,08 51,97 61,08 H 4,61 3,72 5,03 5,30 2,93 5,01 5,26 3,49 4,61 3,49 4,61 stwierdzono C 61,26 49,79 55,17 76,61 43,40 59,49 62,82 52,03 61,15 51,70 60,86 H 4,71 3,59 5,09 5,31 2,83 5,01 5,30 3,52 4,74 3,51 4,68 * Obydwa izomery pochodzace z 3-metylo-4^nitro- fenolu rozdzielono metoda chromatografii na ze¬ lu krzemionkowym, stosujac 2:1 heksan : eter jako eluent; b Analiza 1H-NMR wykazala zanieczyszczenie izo¬ merem 5-CH3-7-N02. Czysty izomer 6-N02-7-CH3 otrzymano ponizej, zgodnie ze schematem 6, patrz przyklad G 4; c W formie mieszaniny izomerów, w przyblizeniu o skladzie 1:1, otrzymanej z 3,4-dichlorofenolu.Czysty izomer 6,7-dichloro otrzymano ponizej zgodnie ze schematem 6, patrz przyklady G 5, G 6; d W postaci mieszaniny izomerów, z 3-chlorofeno- lu; e Nr Chemical Abstracts Registry 5631-75-4; f Nr Chemical Abstracts Registry 82329-21-6 i 37647-74-1.Sposobem takim samym, jak w przykladach F l/F 2 i F 3/F 4 z 23,9 g (0,133 mola) 3,4-dichloro- fenylomerkaptanu otrzymano 6,7-dichloro-2-mety- lo-2H,3H-l-tianaftalen-4-on, rekrystalizowany z he¬ ksanu; 16,8 g, temperatura topnienia 104—106°C.Analiza: wyliczono dla C10H8OSC12: C 48,60; H 3,26% stwierdzono: C 48,44; H 3,18%.W podobny sposób z 15 g (0,097 mola) 4-nitrofe- nylomerkaptamu otrzymano 2,7 g S-nitro-2-metylo- -2H,3H-l-tianaftalen-4-onu; z 20,0 g (0,156 mola) 4-fluorofenylomerkaptanu otrzymano 30,2 g pro¬ duktu posredniego, kwasu 2-/4-fluorofenylotio/pro- pionowego; iH-NMRfCDCy d (ppm): 1,32 (d, 3H, J = 7), 2,53 (q, 2H, J = 7,4), 3,52 (q, 1H, J = 7), 6,80—7,60 (m, 4H), po czym z 44 g (0,20 mola) otrzymanego w ten sposób produktu posredniego wytworzono 6-fluoro-2-metylo-2H,3H-l-tianaftalen- -4-on, który poddano chromatografii rzutowej na zelu krzemionkowym, stosujac 9 :1 heksan : octan etylu jako eluent. Uzyskano w ten sposób 34 g oczyszczonego produktu w postaci oleju; m/e 196, 181, 154 (100%), 126.Analiza: wyliczono dla C10H9OSF: C 61,20; H 4,53; S 16,58% stwierdzono: C 59,84; H 4,53; S 16,58%. 30 G 1. Kwas 3-/3-chloro-4-fluorofenoksy/maslowy Do roztworu 27,2 g (0,68 mola) wodorotlenku so¬ dowego w 272 cm8 wody dodano 100 g (0,68 mold) 3-chloro-4-fluorofenolu. Roztwór ogrzano do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna i wkroplono 55,4 cm8 35 (0,68 mola) /?-butyrolaktonu w ciagu 1 godziny.Mieszanine reakcyjna schlodzono do 23°C i pH doprowadzono do 7 stezonym kwasem solnym. Obo¬ jetny roztwór przemyto 3 X 150 cm8 eteru diety- lowego w celu usuniecia nieprzereagowanego fe- 40 nolu, po czym zakwaszono do pH 2 stezonym kwa¬ sem solnym, wyekstrahowano 150 cm8 1,2-dichloro- etanu, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 4,3 g oleju, który zawieral, jak wykazala analiza 45 metoda magnetycznego rezonansu jadrowego, 44% molowe produktu i 56% molowych kwasu 3-hy- droksymaslowego. Eter dietylowy z przemywania wyekstrahowano 3 X 150 cm8 nasyconego wodoro¬ weglanu sodowego. Polaczone roztwory wodorowe- 50 glanowe ekstrahowano 150 cm8 eteru dietylowego, po czym pH doprowadzono do 2 stezonym kwasem solnym. Po ekstrakcji eterem dietylowym, prze¬ myciu solanka, wysuszeniu nad siarczanem mag¬ nezowym i zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem 55 uzyskano 16,2 g (10,2%) tytulowego produktu w postaci oleju. 1H-NMR(CDC13) d (ppm): 10,58 (bs, 1H), 7,23—6,50 (m, 3H), 4,67 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 1,37 (d, 3H).G 2. 7-chloro-6-fIuoro-2-metylochroman-4-on 60 Do roztworu 10,0 g (43 milimoli) kwasu 3-/3- -chloro-4-fluorofenoksy/maslowego w 21 cm8 1,2- -dichloroetanu dodano w kilku porcjach 8,96 g (43 milimole) pieciochlorku fosforu. Po zakonczeniu tej czynnosci mieszanine reakcyjna mieszano w 23°C 66 w ciagu 20 minut, po czym do mechanicznie mie-148 682 27 28 szanej zawiesiny wkroplono 17,2 g (129 milimoli) chlorku glinu w 21 cm* 1,2-dichloroetanu. Miesza¬ nine schlodzono do 0°C i wkroplono 70 cm8 In HC1. Po ekstrakcji 2 X 100 cm* eteru dietylowego, przemyciu tego eteru 70 cm8 In HC1, 2 X 50 cm8 In NaOH, 70 cm8 wody i 70 cm8 solanki, wysu¬ szeniu nad siarczanem magnezowym i zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem uzyskano 7,75 g (84%) stalej substancji o brazowym zabarwieniu; tem¬ peratura topnienia 75—76°C. W celu otrzymania próbki analitycznej 500 mg produktu rekrystalizo- wano z heksanu uzyskujac 410 mg substancji o temperaturze topnienia 79—81°C.Analiza: wyliczono dla C10H8ClFO2: C 55,96; H 3,76% stwierdzono: C 55,65; H 3,74°/o.G 3. Kwas 3-/3-fluorofenoksy/maslowy Do 'roztworu 35,72 g (0,893 mola) wodorotlenku sodowego w 357 cm8 wody dodano 100 g (0,893 mola) 3-fluorofenolu. Mieszanine ogrzano do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna i do lagodnie wrzacego roztworu wkroplono w ciagu 1,5 godzimy 72,8 cm8 (0,893 mola) ^-butyrolaktonu. Mieszanine reakcyj¬ na schlodzono do 23°C i pH doprowadzono do 2 stezonym kwasem solnym, po czym wyekstrahowa¬ no 300 cm8 eteru dietylowego, warstwe eterowa oddzielono, przemyto solanka i ekstrahowano 3X X 200 cm2 nasyconego wodoroweglanu sodowego.Polaczone warstwy wodoroweglanowe przemyto 200 cm8 eteru dietylowego, zakwaszono 50 cm8 stezone¬ go kwasu solnego i ekstrahowano 300 cm8 eteru dietylowego. Ten ostatni ekstrakt eterowy prze¬ myto solanka, wysuszono nad siarczanem magne¬ zowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 31,6 g (17,9%) produktu w postaci ole¬ ju o czerwonym zabarwieniu.*H-NMR(CDC13) 3 (ppm): 7,07 (m, 1H), 6,57 (m, 2H), 4,73 (q, 1H), 2,66 (t, 2H), 1,37 (d, 3H).G 4. 7-fluoro-2-metylochroman-4-on Do roztworu 31,6 g (159 milimoli) kwasu 3-/3- -fluorofenoksy/maslowego w 75 cm8 1,2-dichloroeta¬ nu w 23°C porcjami dodano 33,1 g (159 milimoli) pieciochlorku fosforu. Po zakonczeniu tej operacji mieszanine reakcyjna mieszano w 23°C w ciagu 20 minut, po czym uzyskany roztwór wkroplono do mechanicznie mieszanej zawiesiny 63,7 g (478 mi¬ limoli) chlorku glinu w 75 cm8 1,2-dichloroetanu.Po zakonczeniu reakcji roztwór schlodzono w lazni z lodem i wkroplono 250 cm8 In kwasu solnego.Mieszanine reakcyjna ekstrahowano 2 X 300 cm8 eteru dietylowego, po czym polaczone fazy organi¬ czne przemyto 250 cm8 In kwasu solnego, 2 X 200 cm8 In wodorotlenku sodowego, 250 cm8 wody i so¬ lanki, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 24,8 g (87%) oleju, który z czasem wykrystalizowal, temperatura topnienia 42—47°C. Analityczna prób¬ ke wytworzono przez chromatografie rzutowa 1 g na silikazelu przy uzyciu jako eluenta mieszaniny 20:1 eter : heksan i uzyskujac 0,5 g bialego ciala stalego o temperaturze topnienia 46—50°C.*H-NMR(CDC13) d (ppm): 7,85 (m, 1H), 6,67 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 1,53 (d, 3H).Analiza: wyliczono dla Clff^F02: C 66,66; H 5,04% stwierdzono: C 66,38; H 5,03%.Metoda dwustopniowa wedlug przykladów G l/G 2 i G 3/G 4 3-metylo-4-nitrofenol i 3-chlorofenol poddano reakcji z /5-butyrolaktonem, po czym pro¬ dukt posredni, pochodna kwasu fenoksymaslowego 5 cyklizowano uzyskujac odpowiednio 2,7-dimetylo-6- -nitrochroman-4-on (wydajnosc laczna 13,0%), tem¬ peratura topnienia 110—113°C; analiza: wyliczono dla CuHnNO^ C 59,72; H 5,01; N 6,33% w stwierdzono: C 59,71; H 5,02; N 6,17%. oraz 7-chloro-2-metylochroman-4-On (wydajnosc laczna 14,7%), olej.Analiza: wyliczono dla C10HaClO2: C 61,08; H 4,61% 15 stwierdzono: C 60,86; H 4,68%.G 5. Kwas 2-/3,4-dichlorofenoksy/maslowy Roztwór 159,6 g (0,979 mola) 3,4-dichlorofenolu w 392 cm8 (0,979 mola) 2,5n wodorotlenku sodowe¬ go ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlod- 20 nica zwrotna w ciagu 15 minut. Do wrzacego roz¬ tworu wkroplono w ciagu 3 godzin 84,3 g (80 cm8, 0,979 mola) ^-butyrolaktonu. Mieszanine reakcyjna schlodzono do 23°C, pH doprowadzono do 2 doda¬ jac 93 cm8 stezonego kwasu solnego i mieszanine 25 wyekstrahowano 2 X 500 cm8 eteru dietylowego.Warstwy eterowe polaczono i przemyto 4 X 520 cm8 nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego. Po¬ laczone warstwy wodoroweglanowe doprowadzono do pH 2 dodajac 223 cm8 stezonego kwasu solnego 30 i ekstrahowano 2 X 500 cm8 eteru dietylowego. Te ostatnie warstwy eterowe polaczono, przemyto 2 X 500 cm8 wody i 500 cm8 solanki, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem uzyskujac 61,4 g (25%) stalego 35 produktu o zóltym zabarwieniu. W wyniku ucie¬ rania z mieszanina heksan — eter uzyskano za¬ barwiony na bialo produkt staly o temperaturze topnienia 83—86°C. iH-NMR(CDCl3) d (ppm): 10,27 (bs, 1H), 7,23—6,37 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 2,63 (m, 40 2H), 1,33 (d, 3H).G 6. 5,6-dichloro-2-metylochroman-4-on 30,0 g (0,157 mola) produktu z poprzedniego przykladu rozpuszczono w 75 cm8 chlorku metyle¬ nu i dodano w 23°C w ciagu 20 minut 32,7 g 45 (0,154 mola) pieciochlorku fosforu. Roztwór ten wkroplono do roztworu 32,7 g czterochlorku tyta¬ nu w 150 cm* chlorku metylenu w —78°C, w wy¬ niku czego mieszanina przybrala barwe ceglasta.Mieszanine reakcyjna ogrzano do 0°C i powoli do- M dano 100 cm8 wody. Z kolei dodano 200 cm8 chlor¬ ku metylenu i dwutlenek tytanu usunieto w wy¬ niku filtracji przez ziemie okrzemkowa. Warstwe organiczna oddzielono i przemyto 100 cm8 wody i 100 cm8 solanki, wysuszono nad siarczanem mag- M nezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 24,4 g zólto zabarwionego oleju. W wy¬ niku ucierania z alkoholem izopropylowym uzys¬ kano bialo zabarwiony staly material, który od¬ dzielono przez filtracje i wysuszono otrzymujac « 3,25 g (9%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 135—140°C. iH-NMR(CDCl8) b (ppm): 7,40 (d, 1H), 6,80 4,57 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,50 (d, 3H).Analiza: wyliczono dla C10HgCl2Oj: C 51,97; H 3,49% « stwierdzono: C 51,70;Il3,51%.148 082 2* 30 go w celu wytracenia l g stalej substancji zabar¬ wionej na czarno, która usunieto przez filtracje.Przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 7,9 g brunatno zabarwionej stalej sub¬ stancji, która poddano chromagrafii rzutowej na 400 cm* zelu krzemionkowego, stosujac 6:1 hek¬ san: eter dietylowy jako eluent i otrzymujac za¬ barwiony na bialo staly produkt w ilosci 5 g (3,7^/t), temperatura topnienia 98—102°C.*H-NMR(CDCl3) S (ppm): 7,63 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 1,55 (d, 3H). Tempera¬ tura topnienia analitycznej próbki otrzymanej przez rekrystalizacje z heksanu wynosila 105—108°C.Analiza: wyliczono dla C10H8Cl2O2: C 51,97; H 3,49% stwierdzono: C 52,21; H 3,5lVo.Zwiazek ten w Chemical Abstracts Registy ma nr 76143-73-2.J 1. 6-flUoro-2-metylochroman-4^on Mieszanine 100 g (0,89 mola) 4-7fluorqfenolu, 150 g (1,74 mola) kwasu krotonowego i 500 cm8 kwasu polifosforowego mieszano w 135°C w ciagu 2,5 go¬ dziny. Mieszanine reakcyjna schlodzono do 90°C i wylano do 1,5 dm8 lodu, po czym ekstrahowano 3 X 500 cm* octanu etylu. Warstwy organiczne po¬ laczono, przesaczono przez ziemie okrzemkowa, przemyto 2 X 500 cm8 wody, a nastepnie solanka, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatezo¬ no pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac gesty olej o ciemno brunatnym zabarwieniu. Olej ten ekstrahowano wrzacym heksanem w ekstraktorze Soxhleta uzyskujac 10& g oleju o bursztynowym zabarwieniu, który poddano chromatografii na 2 kg zelu krzemionkowego stosujac 3:2 chlorek mety¬ lenu : heksan jako eluent i otrzymujac po ucieraniu z zimnym heksanem 33,1 g (18%) produktu w postaci krysztalów o jasno brazowym zabarwieniu; tem¬ peratura topnienia 70—71°C. iH-NMRfCDCl,) d (ppm): 7,23—6,67 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 1,48 (d, 3H). Zwiazek ten w Chemical Abs¬ tracts-Registry ma numery 88754-96-5 i 82320-16-9.Tym samym sposobem odpowiednio podstawione fenole i kwas krotonowy przeksztalcono w naste¬ pujace podstawione aromatycznie 2-metylochroman- -4-ony: Podstaw¬ niki aro¬ matyczne 6-CH3 6-Cl 6-Cl-S Wydajnosc laczna (•/o) 2,6 24,1 3,0 5,3 Tempera¬ tura top¬ nienia <*C) olej 51-^ 53 99—100 95—98 Wzór cza¬ steczkowy (b) CnH12(V C10H9C1(V CnHuC102 Analiza stwierdzono C 74,98 61,08 62,71 H 6,86 4,61 5,26 wyliczono C 74,83 61,26 62,65 H 6,55 4,71 5,23 a Numery Chemical Abstracts Registry 88754-96-5 i 82320-16-9 * Numer Chemical Abstracts Registry 5631-75-4 c Numer Chemical Abstracts Registry 51423-95-1 d Numer Chemical Abstracts Registry 82320-21-6 i 37674-74-1.H 1. 6-chloro-7-metoksy-2-metylochroman-4-on W polietylenowej butelce polaczono 3,3 g (13 mi- limoli) kwasu 2-/4-chloro-3-metoksyfenoksy/maslo- wego i 30 cm8 cieklego fluorowodorku. Mieszani¬ ne reakcyjna pozostawiono. w 23°C na 72 godziny, po czym wylano do lodu i ekstrahowano 2 X 100 cm8 eteru dietylowego. Eter przemyto 2 X 100 cm8 wody, 100 cm8 nasyconego wodoroweglanu sodo¬ wego i solanka, wysuszono nad siarczanem magne¬ zowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 2,7 g (93%) stalego produktu o zóltym zabarwieniu. iH-NMRfCDCla) d (ppm): 7,82 (s, 1H), 6,47 (s, In), 4,53 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,62 (m, 20), 1,52 (d, 3H).I), J), K), L). Podstawione fenole lub tiofenole kondensuje sie z kwasami a,^-nienasycomymi, a na¬ stepnie cyklizuje sie w róznych warunkach, np. zgodnie ze schematem 7.I 1. 6,8-dichloro-2-metylochroman-4-on Do mechanicznie mieszanej pasty z 580 cm8 kwa¬ su polifosforowego dodano 94,6 g (0,58 mola) 2,4- -dichlorofenolu i 100,0 g (1,16 mola) kwasu kroto¬ nowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w 120°C w ciagu 3 godzjn, potem w 140°C w ciagu 5 go¬ dzin, a nastepnie reakcje przerwano wylewajac mieszanine do 2 dm8 lodu. Dodano 3 dm8 2n wo¬ dorotlenku sodowego w celu czesciowego zobojet¬ nienia kwasu, uzyskujac osad, który odfiltrowano.Osad ten rozpuszczono w 1,5 dm8 chloroformu, przefiltrowano, przemyto 1 dm8 wody, solanka, wy¬ suszono nad siarczanem magnezowym i-natezono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 100 g su¬ rowego krotonianu 3,4-dichlorofenylu w postaci brunatno zabarwionego oleju. Olej ten polaczono z 250 cm8 stezonego kwasu siarkowego i ogrzewano w 70°C w ciagu godziny. Mieszanine reakcyjna schlodzono do 23°C i wylano do 1,5 dm8 lodu, uzyskujac stala gumowata mase zabarwiona na czarno. Mase te odfiltrowano, po czym placek fil¬ tracyjny ucierano z 3X250 cm8 chlorku metyle¬ nu. Polaczone wyciagi wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnie¬ niem, uzyskujac 10 g oleistej substancji stalej. Sub¬ stancje te ponownie rozpuszczono w 50 cm8 chlor¬ ku metylenu i dodano do 300 cm8 eteru dietylowe-1 148 082 31 K 1. 6-chloro-3,4-dihydro-2-metylo-2H-benzo[hl chroman-4-on Mieszanine 185 cm8 (2,85 mola) kwasu metano- sulfonowego, 3,56 g (39 milimola) pieciochlorku fo¬ sforu, 24,1 g (280 milimoli) kwasu krotonowego i 50 g (280 milimoli) 4-chloro-l-naftolu mieszano w 23QC w ciagu 1 godziny, a nastepnie w *55°C w ciagu 4 godzin. Mieszanine reakcyjna schlodzono do 23°C i wylano do 1 dm8 lodu z woda, po czym ek¬ strahowano 3 X 100 cm8 eteru dietylowego. War¬ stwy eterowe polaczono, przemyto 3 X 100 cm8 In wodorotlenku sodowego i 100 cm8 solanki, wysu¬ szono nad siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 16,0 g sub¬ stancji stalej o czarnym zabarwieniu. W wyniku 10 15 32 chromatografii rzutowej na 600 cm8 zelu krzemion¬ kowego, stosujac 6:1 heksan : eter dietylowy jako eluent, uzyskano 4,58 g (67%) produktu o tempe¬ raturze topnienia 134^1369C. iH-NMRfCDCla) d (ppm): 8,33—7,27 (m, 4H), 7,80 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 2,70 (d, 2H), 1,63 (d, 3H).Temperatura topnienia próbki analitycznej otrzy¬ manej przez krystalizacje z eteru izopropylowego i chlorku metylenu wynosila 135—137°C.Analiza: wyliczono dla C14HnC102: C 68,16 H 4,49% stwierdzono: C 68,04; H 4;43°/o.Stosujac odpowiednio podstawione fenole i kwas krotonowy lub jego analog te sama metode zasto¬ sowano do wytwarzania nastepujacych chroman-4- -onów: Podstaw¬ niki aro¬ matyczne 7,8-diCl-2-CHa 6-F-2-C2H5 6-F-2-M-CA) 6-F-cis-2,3-diCHa Wydaj¬ nosc 1 laczna 12,1 5,4 5,3 7,8 Tempera¬ tura top¬ nienia (°C) 112—115 Piej olej olej Wzór cza¬ steczkowy CjoHgCljOj Analiza y 1 wyliczono C 51,97 H 3,49 stwierdzono C 51,84 H 3,47 L 1. 6-chloro-7-metoksy-2-metylochroman-4-on Roztwór 1,0 g (6,3 milimoli) 4-chloro-3-metoksy- fenolu i 5,4 g (6,3 milimoli) kwasu krotonowego w 15 cm8 kwasu metanosulfonowego ogrzewano w 95°C w atmosferze azotu w ciagu 20 godzin. Mie¬ szanine reakcyjna schlodzono do 23°C, wylano do 150 cm8 wody z lodem i ekstrahowano 100 cm8 oc¬ tanu etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto ko¬ lejno 100 cm8 wody, 2 X 100 cm8 In wodorotlenku sodowego i 100 cm8 solanki, wysuszono nad siar¬ czanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac purpurowo zabarwione kry¬ staliczne cialo stale. Krysztaly te oczyszczono przez chromatografie rzutowa na 150 cm8 zelu krzemion¬ kowego, stosujac chloroform jako eluent i uzys¬ kujac 1,1 g (78%) stalego produktu krystalicznego o zóltym zabarwieniu, temperatura topnienia 96— —100°C. iH-NMRfCDCla) d (ppm): 7,65 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,45 (m, 1H),*3,80 (s, 3H), 2,48 (d, 2H), 1,42 (d, 3H).Jest to zasadniczo takie same widmo, jak widmo produktu z przykladu H 1 powyzej.Analiza: wyliczono dla CnHuC103: C 58,29; H 4,89% stwierdzono: C 58,29; H 4,94%.L 2. 6-fluoro-2-metylochroman-4-on Mieszanine 564 8 (0,5 mola) 4-fluorofenolu, 172 g (2 moli) kwasu krotonowego i 1120 cm8 kwasu me¬ tanosulfonowego ogrzewano w 92°C w ciagu 20 go¬ dzin. Mieszanine reakcyjna schlodzono do 0°C, wy¬ lano do 2 dm8 lodu i 2 dm8 wody i ekstrahowano 3 X 800 cm8 eteru dietylowego. Polaczone warstwy organiczne przemyto 3 X 500 cm8 wody, 4 X 500 cm8 In wodorotlenku sodowego, 2 X 500 cm8 wody i 500 cm8 solanki, wysuszono nad siarczanem mag¬ nezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 48,5 g surowej substancji stalej. Sub¬ stancje te oczyszczono metoda chromatografii rzu¬ towej na 1000 cm8 zelu krzemionkowego, stosujac 1:10 eter dietylowy : heksan jako eluent. Otrzy- 35 many 37 g (41%) tytulowego zwiazku w postaci zólto zabarwionej substancji stalej o temperaturze topnienia 65—68°C. Numery Chemical Abstracts Registry tego zwiazku to 88754-96-5 i 82320-16-9.Sposobem opisanym w przykladach L 1 i L 2 *o 3-bromofenol, 3-chlorofenol i 3-fluorofenol prze¬ ksztalcono odpowiednio w 7-bromo-2-metylochro- man-4-on (30% wydajnosci, olej), 7-chloro-2-mety- lochroman-4-on (35% wydajnosci, olej), analiza: wyliczono dla Ci0H8ClO2: C 61,08; H4,61% 45 stwierdzono: C 60,86; H 4,68%, oraz 7-fluoro-2-metyloChroman-4-on (35% wydaj¬ nosci, temperatura topnienia 46—50°C); analiza: wyliczono dla C10H9FO2: C 66,66; H5,04% stwierdzono: C 66,38; H 5,03%. 50 Tym samym sposobem z 2,3-dichlorofenólu otrzy¬ mano 7,8-dichloro-2-metylochrdman-4-on (12%, tem¬ peratura topnienia 112—115°C).Analogicznie z 3,4-difluorofenolu uzyskano 6,7- -difluoro-2-metylochroman-4-on z wydajnoscia 55 19,5%, temperatura topnienia 73—76°C, z 3-bro- mo-4-fluorofenolu otrzymano 2 :3 mieszanine 5-bro- mo-6-fluoro-2-metylochroman-4-onu i 7-bromo-6- -fluoro-2-metylochroman-4-onu z wydajnosciami od¬ powiednio 9,6% i 14,4%, a z 4-chloro-3-etylofeno- 60 lu uzyskano 6-chloro-7-etylo-2-metylochroman-4- -on z wydajnoscia 39%, temperatura topnienia 42— —45°C.M) W syntezie chromanów/tiochromanów wyko¬ rzystuje sie równiez szereg róznych metod, np. •5 nitrowanie zwiazków aromatycznych, redukcje grup33 148 082 34 nitrowych do grup aminowych, przeksztalcenie w reakcji Sandmayera grup ariftnowych w grupy chlorowcowe lub cyjanowe, przeksztalcenie grup karboalkoksylowych w grupy amidowe, a nastep¬ nie cyjanowe, przeksztalcenie siarczków w sulfo- 5 tlenki lub sulfony itd.Ml. 7-fluoro-6-nitro-2-metylochroman-4-on Do roztworu 4,18 g (23,2 milimola) 7-fluoro-2-me- tylochroman-4-onu w 7 cm8 stezonego kwasu siar¬ kowego w 0°C wkroplono w ciagu 20 minut roz- w twór 1,41 cm* (30,2 milimoli) 90 procentowego kwasu azotowego o gestosci 1,5 w 3 cm* stezonego kwasu siarkowego. Mieszanine reakcyjna wylano do 100 cm* wody z lodem i ekstrahowano 150 cm* octanu etylu. Warstwe organiczna przemyto 4 X 50 cm* 15 wody, a nastepnie solanka, wysuszono nad siarcza¬ nem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 5,93 g pólstalej substancji o jasno brunatnej barwie. W wyniku ucierania z zimnym eterem dietylowym uzyskano 1,9 g (37%) 20 stalego produktu o zóltym zabarwieniu, temperatu¬ ra topnienia 139—141°C. *H-NMR(20:1 CDC13 : : DMSO) Ó (ppm): 8,57 (d, 1H, J = 9Hz), 6,80 (d, 1H, J = 12Hz), 4,73 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 1,60 (d, 3H). 25 Analiza: wyliczono dla C10N8FNO4: C 53,34; H 3,58; N6,22% stwierdzono: C 53,17; H 3,72; N 6,30%. 9 M 2. 6-amino-7-fluoro-2-metylochroman-4"-on *° Roztwór 1,2 g (5,33 milimola) tytulowegp pro¬ duktu z poprzedniego przykladu M 1 w 25 cm* oc¬ tanu etylu uwodorniano w 23°C pod cisnieniem atmosferycznym w ciagu 16 godzin wobec 0,120 g 10-procentowego palladu na weglu jako kataliza- ^ tora. Mieszanine reakcyjna przefiltrowano przez ziemie okrzemkowa i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozdzielono miedzy 15 cm* In kwasu solnego i 30 cm* eteru dietylowego. War¬ stwy rozdzielono, po czym eter ekstrahowano 10 40 cm* In kwasu solnego. Polaczone warstwy kwasne przemyto 2 X 15 cm* eteru dietylowego, a nastep¬ nie zalkalizowano 26 cm* In wodorotlenku sodowe¬ go. Po ekstrakcji 3X25 cm* eteru dietylowego, przemyciu tych polaczonych ekstraktów eterowych *• woda, a nastepnie solanka, wysuszeniu nad siar¬ czanem magnezowym i zatezeniu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem uzyskano 838 mg (81%) stalego produktu o zóltym zabarwieniu, temperatura top¬ nienia 135—138°C. iH-NMIKCDClj) d (ppm): 7,13 » (d, 1H, J = 10Hz), 6,48 (d, 1H, J = 11Hz), 4,40 (m, 1H), 3,33 (d, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,35 (d, 3H).M 3. 6-chloro-7-fluoro-2-metylochroman-4-on Do roztworu 7 cm* stezonego kwasu solnego i 7 cm* wody dodano 0,734 g (3,76 milimola) tytulo- M wego produktu z poprzedniego przykladu M 2.Mieszanine ogrzewano w 60°C w ciagu 10 minut, po czym schlodzono w lazni z lodem. Z kolei wkro¬ plono W ciagu 15 minut roztwór 0,275 g (3,98 mi¬ limola) azotynu sodowego w 7 cm* wody. Roztwór M ten dodano powoli z mieszaniem do wstepnie przy¬ gotowanego roztworu 0,482 g (4,87 milimoli) chlor¬ ku miedziowego w 7 cm* stezonego kwasu solne¬ go w 0°C. Po zaniku wydzielania sie gazu mie¬ szanine reakcyjna ogrzano do 23°C, a nastepnie 85 ogrzewano w 60°C w ciagu 10 minut. Uzyskany wytracony osad schlodzono, przemyto kolejno woda, nasyconym wodoroweglanem sodowym i woda, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 0,540 g (67%) tytulowego produktu o tem¬ peraturze topnienia 88—90°C. iH-NMRfCDClg) d (ppm): 7,90 (d, 1H, J = 9Hz), 6,75 (d, 1H, J = llHz), 4,28 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 1,53 (d, 3H).Analiza: wyliczono dla C10H8ClFO2: C 55,96; H 3,76% stwierdzono: C 55,65; H 3,72%.M 4. 7-chloro-6-nitro-2-metylochroman-4-on 4,56 g (23,2 milimola) 7-chloro-2-metylochroman- -4-onu rozpuszczono w 7 cm* stezonego kwasu siarkowego w 0—5°C i schlodzono w lazni z ace¬ tonu i lodu. W ciagu 20 minut wkroplono 1,41 cm* 90-procentowego kwasu azotowego o gestosci 1,50 w 3 cm* stezonego kwasu siarkowego. Uzyskana lepka mieszanine wylano do 150 cm* wody z lodem i ekstrahowano 200 cm* octanu etylu. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto 4 X 50 cm* wody, a * nastepnie solanka, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odpedzono uzysku¬ jac 5,8 g stalej substancji o brazowym zabar¬ wieniu. Substancje te poddano chromatografii na 500 cm* zelu krzemionkowego, poczatkowo eluujac 5 dm* 1:10 eter dietylowy : heksan w celu usu¬ niecia substratu, a nastepnie 5 dm* mieszaniny 1:5 eter dietylowy : heksan uzyskujac 2 g (36%) stalego tytulowego produktu o bialym zabarwieniu; m/e 241(P+), 226, 199, 183, 169, 154, 141.*H-NMR wskazuje na zanieczyszczenie okolo 44% izomeru 7-chloro-S-nitro. Czysty izomer o tempe¬ raturze topnienia 158—161°C otrzymano w wy¬ niku krystalizacji z acetonitrylu.Analiza: wyliczono dla C10H8ClNO4: C 49,70; H 3,34; N5#0% stwierdzono: C 49,68; H 3,36; N5,63%.M 5. 6-nitro-2,2-dimetylochroman-4-on 4 g (23,2 milimola) 2,2-dimetylochroman-4-onu dodano porcjami w ciagu 10 minut do 7 cm* ste¬ zonego kwasu siarkowego w 0—5°C, po czym schlodzono w lazni z acetonu i lodu wkraplajac równoczesnie 1,4 cm* 90-procentowego stezonego kwasu azotowego o gestosci 1,5 w 3 cm* stezonego kwasu siarkowego w ciagu 20 minut. Uzyskana mieszanine wylano do 100 cm* wody z lodem i eks¬ trahowano 2 X 50 cm' octanu etylu. Warstwy or¬ ganiczne polaczono, przemyto 4 X 50 cm' wody, a nastepnie solanka, wysuszono nad siarczanem mag¬ nezowym i odpedzono uzyskujac 5,3 g stalej sub¬ stancji, która poddano chromatografii na 500 cm* zelu krzemionkowego, eluujac kolejno mieszanina¬ mi 20 :1, 15 :1, 10 :1 i na koniec 5 :1 heksan : eter dietylowy. Uzyskano 2,1 g (39%) tytulowego stalego produktu o bialym zabarwieniu; tle Hf 0,3 (1:1 eter dietylowy : heksan); m/e 221(Pt), 206, 166, 120.M 6. 6-nitro-7-bromo-2-metylochroman-4-on Sposobem opisanym w przykladzie Ml z 7-bro- mo-2-metylochroman-4-onu otrzymano w 9% wy¬ dajnoscia tytulowy produkt o temperaturze top¬ nienia 125—128°C. TC-NMRfCDClj) d (ppm): 8,27148 082 85 36 (d, 3H).Analiza: wyliczono dla C10H8BrNO4: C 41,98 H 2,82; N4,90°/o stwierdzono: C 41,80; H 2,72; N 4,87%.M 7. £-cyjano-7-fluoro-2-metylochroman-4-on Sposobem opisanym w przykladzie M 3, ale za¬ stepujac chlorek miedziowy cyjankiem miedziowym, z 6-amino-7-fluoro-2-metylochroman-4-onu otrzy¬ mano tytulowy produkt z i°/a wydajnoscia. iH-NMR(CDCl3) 8 (ppm): 8,15 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,67 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 1,54 (d, 3H).M 8. 7-bromo-6-chloro-2-metylochroman-4-on Przez uwodornienie sposobem opisanym w przy¬ kladzie M 2, a nastepnie reakcje Sandmayera spo¬ sobem opisanym w przykladzie M 3 z produktu otrzymanego w przykladzie M 6 uzyskano z 4*/o wydajnoscia tytulowy produkt o temperaturze top¬ nienia 67—70°C. iH-NMR(CDCl3) 6 (ppm): 7,88 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,57 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 1,51 (d, 2H).Analiza: wyliczono dla C10H8BrClÓ2: C 43,50; H 2,03*/t stwierdzono: - C 43,51; H3,00*/t.M 9. 1,1-ditlenek 6-fluoro-2-metylo-zH,3H-l-tia- naftalen-4-onu Sposobem opisanym w przykladzie CVIII z 6-fluo- ro-2-nietylo-2H,3H^l-tianaftalen-4-onu uzyskano od¬ powiedni l tlenek. Z kolei 1 g tego4 tlenku utle¬ niano dalej sposobem opisanym w przykladzie uzy¬ skujac z zasadniczo ilosciowa wydajnoscia tytulo¬ wy produkt w postaci oleju, który z czasem wy¬ krystalizowal; temperatura topnienia 113—114°C; m/e 95,9, 121,9 (100*/o), 169,9, 186,9.M 10. 6-cyjano-2-benzylochroman-4-on Z 2-benzylochroman-4-onu-6-korboksylanu me-» tylu, produktu otrzymanego w przykladzie A 33 otrzymano odpowiedni amid w wyniku dzialania nadmiaru molowego amoniaku w uwodnionym me¬ tanolu, wydzielajac go po prostu przez odpedze¬ nie rozpuszczalnika i nadmiaru amoniaku. Z kolei amid przeksztalcono w tytulowy nitryl dzialajac chlorkiem p-toluenosulfonylu na roztwór amiSu w pirydynie, w,warunkach podanych przez Stephen- s'a i innych, J. Am. Chem. Soc, Vol. 77, strony 1701—1*702 (1&55). Produkt ten nadaje sie z powo¬ dzeniem do wytwarzania kwasu 6-cyjano-c-4-hydro- ksy-r-2-benzylo-chromano-4-octowego sposobami, podanymi w przykladach wykonania.M 11. 4-chloro-3-metoksyanilIna 10 g (0,053 mola) 2-chloro-5-nitfoanizolu, 15 g (0,26 mola) proszku zelaza i 20 cm* (0,38$ mola) lodowa¬ tego kwasu octowego polaczono w 125 cm* etanolu.Dodano 2 krople stezonego HC1 i mieszanine ogrze¬ wano w temperaturze wrzenia w ciagu 2 godzin.Dodano jeszcze 5 g proszku zelaza i 1 krople HC1, po czym ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna kontynuowano jeszcze w ciagu 16 godzin. Mieszanine reakcyjna schlodzono, wy¬ lano da równych objetosci wody z lodem i eteru, przefiltrowano i warstwy rozdzielono. Warstwe wo¬ dna wyekstrahowano swiezym eterem, po czym polaczone warstwy eterowe ekstrahowano In HC1.Wyjsciowa faze wodna i ekstrakt w In HC1 pola¬ czono, pH doprowadzono do 6 nasyconym Na,C03 i przeprowadzono ekstrakcje swiezym eterem. Ten ostatni ekstrakt eterowy wysuszono nad MgS04 i odpedzono uzyskujac 82 g tytulowego produktu o temperaturze topnienia 77—79°C.B M 12. 4-chlóro-3-metoksyfenol 8,2 g (0,052 mola) produktu z poprzedniego przy¬ kladu M 11 rozpuszczono w 50 cm* stezonego H2S04 w wyniku mieszania i ogrzewania. Roztwór schlodzono i ostroznie rozcienczono, mieszajac, 50 io cm* wody (korzystniejszy jest odwrotny sposób do¬ dawania). W 0°C wkroplono 3,8 g (0,055 mola) NaNOz w 10 cm* H20. Mieszanine powoli ogrze¬ wano do temperatury pokojowej, wymieszano w ciagu 15 minut i ogrzano do 50°C, az do zaniku 15 wydzielania sie gazu. Mieszanine schlodzono, roz¬ cienczono równa objetoscia wody, wysycono nad¬ miarem NaCl i wyekstrahowano równa objetoscia eteru. Ekstrakt eterowy wysuszono nad MgS04 i odpedzono uzyskujac olej, który poddana chroma- * tografii na 250 cm* zelu krzemionkowego, stosujac CHC13 jako eluent. Uzyskano 1,7 g oczyszczonego tytulowego produktu, o widmie iH-NMR odpowia¬ dajacym jego strukturze. Produkt ten stosowano jako substrat w przykladzie LI. *5 M 13. 6-chloro-7-hydroksy-2-metylochroman-4-on 150 rng (0,66 milimola) produktu z przykladów H l/L 1 ogrzewano w 95°C w ciagu 16 godzin w mieszaninie 2 cm8 48-procentowego HBr i 1 cm* lodowatego kwasu octowego. Dodano jeszcze 2 cm* 30 48-procentowego HBr i ogrzewanie kontynuowano w ciagu 3 dni. Mieszanine schlodzono, rozcienczo¬ no 5 cm* H20 i ekstrahowano 10 cm* octanu ety¬ lu. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto H20 i solanka, wysuszono nad MgS04 i odpedzono, a * pozostalosc poddano chromatografii na zelu krze¬ mionkowym, stosujac 9:1 GHC13: CH3OH jako elu¬ ent. Uzyskano 130 mg oczyszczonego tytulowego produktu o widmie 1H-NMR zgodnym z jego stru¬ ktura. 40 M 14. 7^benzyloksy-6-chloro-2-metylochroman-4- -on 1,0 g (0,0047 mola) produktu otrzymanego w po¬ przednim przykladzie M 13, 1,1 cm* (1,2 g, 0,0094 mola) chlorku benzylu i 0,95 g (0,0094 mola) tri- 45 etyloaminy polaczono w 10 cm* CH2C12 i ogrzewa¬ no w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Mieszanine schlodzono, rozcien¬ czono równa objetoscia CHC13, przemyto kolejno H20, nasyconym NaHC03 i H20, wysuszono nad w MgS04 1 odpedzono, a pozostalosc poddano chroma¬ tografii na zelu krzemionkowym^ stosujac CHCl3 Jako eluent. Uzyskano 0,61 g produktu o widmie *H-NMR zgodnym z jego struktura.Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 do zmniejszania w lub hamowania aktywnosci enzymu reduktazy al- dozowej bada sie in vitro zgodnie z metodyka przedstawiona w opisie patentowym Stanów Zje¬ dnoczonych Ameryki nr 3 821 383, oparta na meto¬ dyce Hymana i innych. Journal of Biological W Chemfetry, 240, 877 (1965). Stosowanym surowcem jest czesciowo oczyszczony enzym reduktazy al- dozowej, otrzymany z lozyska kobiecego. Wyniki uzyskane w przypadku kazdego zwiazku przy jego stezeniu 10-* molowym lub mniejszym przedsta- •5 wia sie jako procent zahamowania aktywnosci en-148 082 37 zymu, albo w przypadku, gdy badania prowadzi sie przy szeregu róznych stezen, jako IC50, steze¬ nie odpowiadajace zahamowaniu aktywnosci en¬ zymatycznej o 50°/o. Z nielicznymi wyjatkami, do których nalezy racemiczny 1,1-ditlenek kwasu 6,7-dichloro-c-4-hydroksy-r-2-metylo-3,4-dihydro- -2H-l-tianaftaleno-4-octowego (zwiazek o wzorze 1, w którym Z = S02, R* = CH3, R* = R8 = X* = H, a XIX1 = 6,7-diCl), zapewniajacy 37% zahamowania aktywnosci enzymu przy stezeniu 10-5 molowym, stezenia IC50 dla wiekszosci zwiazków o wzorze 1 sa mniejsze od stezenia 10-8 molowego. W rzeczy¬ wistosci bardziej aktywne zwiazki racemiczne wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku, takie jak zwiazki, w których Z oznacza atom tlenu, R1 oz¬ nacza CH3 lub CFS, R2 = R8 = X* = H, X oznacza 10 15 38 grupe 6-F, 6-C1, 6-CN lub 6-N02, a X1 oznacza H, grupe 7-F, 7-C1, 7-Br, 7-CH3, 7-C2H5 lub 7-OCH3, wykazuja stezenia IC30 zasadniczo w granicach od okolo 8,6 X 10~7 mola (wielkosc stwierdzona w przypadku zwiazku, w którym R1 = CH3, X = 6-C1, a X1 = H) do okolo 5,1 X 108 mola (wielkosc stwier¬ dzona w przypadku zwiazku, w którym R1 = CH3, X = 6-NOz, a X1 = 7-C1). Na podstawie wielkosci IC50 mozna stwierdzic, ze warianty chiralne zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zasadniczo dwukrotnie bardziej aktywne, niz odpowiednie zwiazki racemiczne.Aktywnosc inhibitowania aktywnosci reduktazy aldoz (IC50) przez zwiazki wytwarzane wedlug wy¬ nalazku o wzorze 1 dla szeregu tych zwiazków przedstawia nastepujaca tabela.R1 H CH3 1 CH3 • 1 -(CH2)3- C2H5 n-C3H7 i-G3H7 t-GaA C6H5 CH3 CH2CH2 (3,4-diCl)CH2C,H5 CHjCeHs CH3 C2H9 CH3 CH3 CH, CHj CH, CH3 , CH, CH3 ¦ CH3 CH3 'CH* | CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 ch3 CH3 R2 H H CH3 H H H • H H H H H H 1 C2H5* ch3 H H ¦ H ' H H H H ' H i H H H H H H • ¦"- H H H H H H H H H H H R8 H H H H H H H H H CH3 H H H H | H H H H H H H ¦ H H H' '' H -\ H H . ¦H- H' " H H H H H H H H H H x/x;i/x2 6-F 6-F 6-F 6-F 6-F 6-F 6-F 6-F 6-F 6-F 6-F 6-F 6-F 6-F H ¦ \ 6-CH3 6-C1 6-Br 6-N02 6-CO0 6,8-diCl 6-Cl,8-CH3 6-Br,8-Cl 5-Cl,6-Cl 5-CH3,6-N02 6,7-diCl 6-Cl,7-CH3 6-N02,7-Cl 6-N02,7-CH3 6-Cl,7-CCl3 6-Cl,7-OCH3 6-F,7-Cl 7-C1 7-COOH 6-Cl,7,8-(CH2)4 5,8-doCl 8-cr 7,8-dici 7-F Z O O O O O a Q 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ° 0 0 0 0 ¦ 0 0 0 0 0 0'' 0 - ° 0 0 0 ic50 3,1X10-8M 7,0 X 10~7M 3,0 X 10-8M ! 1,0 X 10-8M 2,9 X 10~7M 6,0 X 10-7M 4,6 X 10~7M 3,5 X 10-7M 2,0 X 10^M 5,2 X 10~7M 6,9 X 10-7M 1 4,6 X 10-«M | 8,3 X 10~7M j 4,4 —6,0 X 10-8M 1,0 X 10^M 7,6 X 1(MM 8,6 X 10~7M 1,9 X l(h-«M 9,0 X 10-«M 6,3 X 10-TO 9,3 X 10~7M 1,0 x 10-8 4,1 X 10-8 1,0 X lO"8 1,0 X 10-8 2,5 X 10-7 1,0 X lO"7 5,1 X 10-8 9,5 X 10-8 2,0 X 10-7 5,6 X lO"8 5,4 X 10-8 3,3 X 10-8 5,6 X 10-8 5,5 X lO"7 7,5 X 10-8 4,7 X 10-8 9,5 X 10-7 4,2 X 10-839 148 082 40 Tabela (ciag dalszy) Ri CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 B H H H CH3 CH3 CH3 CH3 R* H H H H H H H X/XVX2 6-N02,7-F 6-Cl,7-F 6,7-diF 6-N02 6,7-diCl 5,6-diCl 6-F Z O O, O O O O O ic50 9,2 X 10-8 1 4,9 X 10-7 6,3 X lO"8 2,5 X lO-7 1,0 X 10-« 1 1,0 X lO"5 3,0 X 10-« mieszanina Wielkosci te swiadcza o aktywnosci 100 do 1000 razy wiekszej od aktywnosci z podobnych zwiaz¬ ków znanych, na przyklad z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 210 663, ak¬ tywnosci których ponizsza tablica, w której po¬ dano °/q inhibitowania przy stezeniu lO^M.Zwiazek -Kwas 6,7-dichloro-3,4-di- hydro-2H-1-benzopiran-4- -karboksylowy -Kwas 6-fenylo-8-chloro- -3,4-dihydro-2H-l-benzo- piran-4-karboksylowy i -Kwas 6-chloro-8-metylo- -3,4-dihydro-2H-l-benzo- piran-4-karboksylowy -Kwas 6,8-dichloro-3,4- -dihydro-2H-l-benzopi- ran-4-karboksylowy -Kwas 6-fluoro-3,4-dihy- dro-2H-l-benzopiran-4- -karboksylowy -Kwas 6-chloro-3,4-di- hydro-2H-1-benzopiran- -4-karboksylowy -Kwas 6-chloro-3,4-dihy- dro-2H-naftal [l,2-b]piran-4-karboksy- lowy -Kwas 6-chloro-3,4-dihy- dro-2H-l-benzotiopiran- -4-karboksylowy -Kwas 6-chloro-3,4-dihy- dro-2H-l-benzopiran-4- -metylenokarboksylowy % inhibitowania przy stezeniu 10~4M 92/76 74/67 87/89 82/89 ;71 85/81 88/90 70 69 [ / ] oznacza wynik z dwóch badan. 20 Zdolnosc zwiazków o wzorze 1, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, do zmniejszania lub i hamowania nagromadzania sie sorbitu w nerwie kulszowym streptozotocynowanych (to znaczy cukrzy¬ cowych) szczurów oznacza sie in vitro zgodnie z *s metodyka podana zasadniczo w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 821383. W obecnych badaniach ilosc sorbitu nagromadzonego w nerwach kulszowych oznaczano po 27 godzinach od wywolania cukrzycy. Zwiazki zasadniczo po¬ daje sie doustnie w dawkach w zakresie od 2,5 do 100 mg/kg po 4, 8 i 24 godzinach od podania strep- tozotycyny. Uzyskane w ten sposób wyniki przed¬ stawia sie jako procent zahamowania pod wplywem badanego zwiazku w porównaniu z przypadkiem, w którym zwiazek nie byl podawany (to znaczy ze zwierzeciem nieleczonym, u którego stezenie sorbitu wzrasta zazwyczaj w okresie badania z okolo 5t)— 100 milimoli/g tkanki nawet do 400 milimoli/g tkan¬ ki). W badaniach tych wielkosci ponizej 20% nie zawsze sa doswiadczalnie i statystycznie pewne.Nie wszystkie zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku wykazuja aktywnosc in vivo przy podawaniu doustnym. Zwiazki takie mozna zasto¬ sowac pozajelitowo, a zwlaszcza powierzchniowo, jak to opisano nizej.Bardziej aktywne zwiazki o wzorze 1, w których Z oznacza atom tlenu, R1 grupe metylowa, R2, R* i X2 atomy wodoru, X grupe 6-fluorowa, 6-chlo- rowa, 6-cyjanowa lub 6-nitrowa, a X1 atom wodo¬ ru, grupe 7rfluorowa, 7-chlorowa, 7-bromowa lub 7-metylowa wykazuja zazwyczaj aktywnosc w za¬ kresie 54—91f/o zahamowania gromadzenia sie sor¬ bitu w nerwach kulszowych szczurów z cukrzyca przy dawce doustnej 25 mg/kg.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku latwo przystosowuje sie do stosowania w lecznic¬ twie jako inhibitory reduktazy aldozowej w lecze¬ niu przewleklych powiklan cukrzycowych u ssa¬ ków. Stosuje sie je doustnie lub pozajelitowo, albo 80 miejscowo jako krople do oczu, w dawkach w za¬ kresie od okolo 0,1 do 10 mg/kg wagi ciala na dzien w dawce pojedynczej lub podzielonej. Oczy¬ wiscie w konkretnych przypadkach mozna stosowac dawki spoza podanego zakresu, po przepisaniu przez •5 nadzorujacego lekarza. 30 35 40 45 50 55148 082 41 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku podawac mozna w wielu róznych formach le¬ ków. I tak, po polaczeniu z róznymi farmaceuty¬ cznie dopuszczalnymi neutralnymi nosnikami moz¬ na z nich wytwarzac tabletki, kapsulki, oplatki, pastylki, twarde cukierki, proszki, srodki do opry¬ skiwania, eliksiry, syropy, roztwory do iniekcji lub jako krople do oczu itp. Do nosników takich nale¬ za stale rozcienczalniki lub wypelniacze, sterylne srodki zawierajace wode oraz rózne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne.Przy podawaniu doustnym stosuje sie tabletki, zawierajace rózne wypelniacze takie, jak cytry¬ nian sodowy, weglan wapniowy i fosforan wap¬ niowy wraz z róznymi srodkami ulatwiajacymi roz¬ pad, takimi jak skrobia, zwlaszcza skrobia ziemnia¬ czana lub tapiokowa, kwas alginowy oraz pewne zlozone krzemiany* wraz ze srodkami wiazacymi takimi ja£ poliwmylopirolidon, sacharoza, zelaty¬ na i guma arabska. Dodatkowo przy tabletkowa¬ niu uzyteczne sa czesto srodki smarujace takie, jak stearynian magnezowy, laurylosiarczan sodowy i talk. Stale kompozycje podobnego typu stosuje sie równiez jako wypelnienia miekkich lub twardych kapsulek zelatynowych. W tym przypadku do ko¬ rzystnych materialów nalezy równiez (laktoza lub cukier mleczny, a takze glikole polietylenowe o duzej masie czasteczkowej. Jesli wodne zawiesiny i/lub eliksiry przeznaczone sa do podawania do¬ ustnego, zawarty w nich podstawowy skladnik ak¬ tywny mozna laczyc z róznymi srodkami slodzacy¬ mi, srodkami smakowymi, srodkami barwiacymi, srodkami emulgujacymi i/lub zawieszajacymi, a takze z takimi rozcienczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna oraz rózne inne kom¬ binacje.Przy podawaniu pozajelitowym stosowac mozna roztwory w oleju sezamowym lub arachidowym, a takze wyjalowione roztwory wodne odpowiednich rozpuszczalnych w wodzie uprzednio wymienionych soli metali alkalicznych lub metali ziem alkalicz¬ nych. Takie roztwory wodne powinny byc odpo¬ wiednio buforowane, a jesli jest to konieczne, cie¬ klemu rozcienczalnikowi nalezy przedtem nadac wlasciwosci izotoniczne za pomoca odpowiedniej ilosci soli lub glikozy. Takie konkretne roztwory wodne sa szczególnie przydatne do zastrzyków do¬ zylnych , domiesniowych, sródskórnych lub dootrze¬ wnowych. W tym przypadku stosowane wyjalowio-- ne srodowiska wodne, latwo uzyskuje sie zwykly¬ mi, powszechnie znanymi sposobami.Do miejscowego stosowania zewnetrznego, przy¬ gotowuje sie rozcienczone wyjalowione roztwory wodne zazwyczaj o stezeniu okolo 0,1—5%, zblizo¬ ne do wyzej opisanych roztworów do podawania pozajelitowego.1JEtaztworjr te przygotowuje sie w pojemnikach, przystosowanych do wkraplania do oka. Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepuja¬ ce przyklady.Przyklad I. 2R,4R-7-chloro-6-fluoro-4-hydro- ksy-2-metylo-chromano-4-octan etylu Roztwór 8,7 cm* (6,2 milimoli) diizopropyloaminy w 150 cm* tetrahydrofuranu schlodzono do tempera¬ tury 0°C, dodano 23,8 cm1 (6,2 milimoli) 2,6-molo- wego n-butylolitu w heksanie, utrzymujac tempe- 42 rature ponizej 5°C. Mieszanine reakcyjna schlo¬ dzono do —78°C i dodano najpierw 6,0 cm* (6,2 milimoli) octanu etylu, a nastepnie 12,0 g (5,6 mi¬ limoli) 2R-7-chloro-6-fluoro-2-metylochroman-4- 5 -onu w 50 cm8 tetrahydrofuranu, utrzymujac tem¬ perature mieszaniny reakcyjnej ponizej —65°C.Mieszanine zgaszono za pomoca 60 cm8 wody, roz¬ cienczono 100 cm8 eteru dietylowego i ogrzano do temperatury 10°C. Dodano jeszcze 60 cm8 wody 10 i warstwe organiczna oddzielono. Warstwe wodna ekstrahowano 150 cm8 eteru dietylowego, po czym polaczone warstwy eterowe przemyto 150 cm8 so¬ lanki, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesaczono i zatezono pod zmniejszonym cisnie- 15 niem uzyskujac 17,7 g produktu w postaci oleju.*H-NMR (CDC13) d (ppm): 7,10 (d, 1H, J = 10), 6,68 (d, 1H, J = 6), 4,30 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,33 (d, 3H), 1,20 (t, 3H).Przyklad II. Kwas 2R,4R-7-chloro-6-fluoro- 20 -4-hydroksy-2-metylochromano-4-octowy Do roztworu 0,875 g (15,6 milimoli) wodorotlen¬ ku potasowego w 43 cm8 etanolu dodano 4,3 g (14,2 milimoli) tytulowego produktu z poprzedniego przy¬ kladu. Mieszanine mieszano w temperaturze 23°C w ciagu 4 godzin, po czym zatezono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 40 cm8 wody i przemyto trzema porcjami po 40 cm8 eteru dietylowego. Faze wodna zakwaszono 16 cm8 In kwasu solnego, po czym ekstrahowano trzema por¬ cjami po 50 cm8 eteru dietylowego. Kwasne eks¬ trakty eterowe polaczono, przemyto 50 cm8 solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezo¬ wym, przesaczono i zatezono pod zmniejszonym ci¬ snieniem, uzyskujac 3,5 g pianki, która oczyszczono metoda chromatografii rzutowej na 200 cm8 zelu krzemionkowego, stosujac mieszanine 1:1 eter die- tylowy : heksan jako eluent. Uzyskano 2,7 g stalej pianki, która uplynnila sie w temperaturze 42— 50°C, a burzyla sie w temperaturze 60—95°C; [a] ^ = 104,9 (CH3OH, C = 1, korekta na zawartosc eteru). *H-NMR (CDC13) L (ppm): 7,20 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,26 (d, 1H), 1,88 (t, 1H), 1,37 (d, 3H). Analiza NMR wskazywala na 45 obecnosc okolo 20% molowych eteru dietylowego uwiezionego w piance.Dokladna masa: wyliczono dla CuHuAClWF: m/e 274,0408 stwierdzono: m/e 274,0378. 80 Analiza metoda chiralnej wysokosprawnej chro¬ matografii cieczowej (HPLC) wykazala obecnosc !•/• enancjomeru 2S-cis-metylowego.Przyklad III. 2R,4R-7-chloro-6-fluóro-4-hy- droksy-2-metylochromano-4-octan sodowy 55 9,0 g (32,8 milimoli) bezpostaciowego kwasu z po¬ przedniego przykladu rozpuszczono w 65 cm8 chlor¬ ku metylenu i przykryto warstwa z 65 cm1 wody destylowanej, pH warstwy wodnej oznaczono przy pomocy pehametru. Do intensywnie mieszanego •o dwuwarstwowego ukladu wkraplano w ciagu 1 go¬ dziny In wodorotlenek sodowy w temperaturze 23°C, utrzymujac pH ponizej 11. Koncowe pH po dodaniu 31 cm8 In wodorotlenku sodowego bylo równe 7. Warstwy rozdzielono, po czym warstwe « wodna przemyto 50 cm8 chlorku metylenu i suszo-t 148 082 43 44 no sublimacyjnie uzyskujac 9,9 g bezpostaciowego, higroskopijnego proszku o bialym zabarwieniu. Po osuszeniu w temperaturze 110°C pod bardzo ma¬ lym cisnieniem uzyskano 9,24 g bezpostaciowej sub¬ stancji o bialym zabarwieniu. Material ten zdys- 5 pergowano w 100 cm1 cieplego eteru dietylowego, po czym dodano 50 cm1 acetonitrylu. W wyniku ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna na lazni parowej wiekszosc skladników stalych rozpuscila sie. Po odstawieniu na 2 godzi- M ny dodano 100 cm* eteru dietylowego i zarodkowe krysztaly krystalicznej soli sodowej. Po 2 godzi¬ nach mieszania dodano jeszcze 100 cm8 eteru die¬ tylowego i mieszanie w temperaturze £3°C konty¬ nuowano w ciagu 20 godzin. Przy braku kryszta- W lów zarodkowych nastepuje powolna przemiana bezpostaciowej soli sodowej w forme krystaliczna w wyniku zdyspergowania w mieszaninie eteru die¬ tylowego z acetonitrylem, co mozna sledzic pod mikroskopem jako wzrost krystalicznej soli rozpo- 20 czynajacy sie na granicy brylek soli bezpostacio¬ wej. Krystaliczna sól oddzielono przez filtracje, po czym staly produkt przemyto eterem dietylowym i wysuszono w 110°C pod bardzo niskim cisnieniem uzyskujac 8,7 g krystalicznego materialu o bialym 25 zabarwieniu; temperatura topnienia 250—253°C, [a]g =130,5° CH3OH, C = l. iH-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 8,92 (szeroki s, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,99 (d, 1H), 1,62 (t, 1H), 1,26 (d,3H). * J Analiza: wyliczono dla C12HnClF04Na: C 48,58, H 3,74% stwierdzono: C 48,49, H 3,77*/o.Przyklad IV. 6,7-dichloro-c-4-hydroksy-r-2- 35 -metylochromano-4-octan etylu Roztwór 0,242 mola diizopropyloamidku litowego, otrzymany w temperaturze 0°C z 93 cm8 2,6 mo¬ lowego n-butylolitu w heksanie i 0,34 cm3 (0,242 mola) diizopropyloaminy w 825 cm* tetrahydrofura- 40 nu schlodzono do temperatury —78°C. Do roztworu tego dodano 23,7 cm* (0,242 mola) octanu etylu w ciagu 25 minut, a nastepnie wkroplono 50,9 g (0,220 mola) 6,7-diehloro-2*metylochroman-4^onu rozpuszczonego w 100 cm* tetrahydrofuranu. Po 45 dodaniu calosci wkroplono powoli 50 cm* wody i mieszanine pozostawiono do powolnego ogrzania sie do temperatury 23°C. Po rozcienczeniu miesza¬ niny reakcyjnej 1 dm* wody produkt wyekstraho¬ wano dwoma porcjami po 500 cm* eteru dietylo- ^ wego, przemyto dwoma porcjami po 500 cm* wody i jeden raz 500 cm* solanki, po czym wysuszono nad siarczanem magnezowym. Po zatezeniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem uzyskano 66,1 g (94%) produk¬ tu w postaci stalej o jasno brunatnym zabarwie- 55 niu. Analityczna próbke produktu uzyskano w wyniku ucierania z heksanem; temperatura topnie¬ nia 80—84°C. iH-NMR (DMSO) ó (ppm): 7,57 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,48 (szeroki s, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,24 (q, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), M 1,41 (d, 3H), 1,30 (t, 3H).Analiza: wyliczono dla C14H1604C1: C 52,68, H5,05°/o stwierdzono: C 52,69, H4,99*/o.Przyklad V. Kwas 6,7-dichloro-c-4-hydroksy- -r-2-metylochromano-4-octowy w Do roztworu 31,3 g (0,473 mola) KOH w 1,5 dm* absolutnego etanolu w temperaturze 23°C dodano 151,1 g (0,473 mola) tytulowego produktu z poprze¬ dniego przykladu. Klarowny roztwór mieszano w temperaturze 23°C w ciagu 4 godzin, po czym za- tezono pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskany wilgotny material staly o zólto-brunatnym zabar¬ wieniu rozcienczono 600 cm8 eteru dietylowego. Sól potasowa o bialym zabarwieniu odfiltrowano, prze¬ myto dokladnie eterem i wysuszono na powietrzu.Uzyskano 119 g soli o temperaturze topnienia 247— 252°C z rozkladem. 117,5 g soli dodano do 1 dm8 wody i mieszajac z 1 dm* eteru dietylowego w temperaturze 0°C wkroplono 30 cm8 12n kwasu solnego. Warstwe eterowa oddzielono, a warstwe wodna wyekstrahowano 500 cm* octanu etylu. Po¬ laczone warstwy organiczne przemyto 500 cm8 so¬ lanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem ma¬ gnezowym i zatezono uzyskujac stala substancje o bialawym zabarwieniu. W wyniku ucierania z mieszanina 1:1 chlorek metylenu : heksan uzys¬ kano tytulowy produkt w postaci proszku o bialym zabarwieniu, w ilosci 101,1 g (73*/o), temperatura topnienia 164—167°C. iH-NMR (DMSO) 8 (ppm); 7,67 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,65 (bardzo szeroki s, 1H), 4,44 (m, 1H), 2,69 (q, 2H), 2,56 (m, 1H), 1,75 (t, 1H), 1,34 (d, 3H).Przyklad VI. Sól kwasu 2R,4R-6,7-dichloro-4- -hydroksy-2-metylochromano-4-octowego z brucyna Do 2,3 dm8 acetonitrylu dodano 99,6 g (0,342 mo¬ la) tytulowego z poprzedniego przykladu i 147,0 g (0,342 mola) dihydratu brucyny. Mieszanine ogrza¬ no do wrzenia pod chlodnica zwrotna w celu pra¬ wie calkowitego rozpuszczenia sie reagentów, po czym nieznaczny drobny osad usunieto przez fil¬ tracje goracego roztworu. Przesacz pozostawiono do schlodzenia do 23°C i po 20 godzinach wydzielono przez filtracje 96,5 g stalej substancji o bialym zabarwieniu; temperatura topnienia 184—187°C; [a)J =+lló (CH3OH, C = l). Roztwór macierzys¬ ty odstawiono w celu wydzielenia enancjomeru 2S,4S- i racematu, a cala porcje bialej substancji stalej dodano do 1,5 dm8 acetonitrylu w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna, uzyskujac roz¬ twór. Obojetnosc roztworu zmniejszono do 1,2 dm* w wyniku oddestylowania acetonitrylu, po czym roztwór pozostawiono do ostygniecia do 23°C i po muplywie 20 godzin wydzielono przez filtracje 65 g czesciowo oczyszczonego tytulowego produktu w postaci krysztalów o bialym zabarwieniu, tempe¬ ratura topnienia 191—195°C; [a]* = +30° (CH,OH, C = 1). Ten ostatni material rozpuszczono w 1,4 dm* acetonitrylu w temperaturze wrzenia pod chlo¬ dnica zwrotna, roztwór pozostawiono do schlodze¬ nia do 23°C i po uplywie 20 godzin wydzielono przez filtracje 52,7 fe oczyszczonego tytulowego produktu w postaci krysztalów o bialym zabarwie¬ niu, temperatura topnienia 193—197°C, [a]^ = +36° (CH3OH, C = 1). Absolutna konfiguracje stereoche¬ miczna 2R,4R- tego zwiazku ustalono na podstawie rentgenowskiej analizy krystalograficznej.Przyklad VII. Kwas 2R,4R-6,7-dichloro-4-hy- droksy-2-metylochromano^4-octowy 52,0 g oczyszczonego tytulowego produktu z po-148 082 \ 45 46 przedniego przykladu rozdzielono miedzy 500 cm8 0,5n kwasu solnego i mieszanine 500 cm* eteru die- tylowego i 100 cm8 octanu etylu. Warstwe organi¬ czna przemyto czterokrotnie porcjami po 300 cm8 0,5n HC1, a nastepnie 300 cm8 solanki i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Po zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem uzyskano 22,5 g szklistej pianki, zawierajacej w dalszym ciagu pewna ilosc rozpuszczalnika, [a]g =+102° (CH3OH, C = l).Material ten poddano obróbce 200 cm8 mieszaniny 1:1 chlorek metylenu — heksan w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym z gora¬ cego roztworu usunieto przez filtracje okolo 100 mg gumowatej substancji o bialym zabarwieniu.Po schlodzeniu do temperatury 30°C wydzielila sie dodatkowa ilosc gumowatego materialu, o bialym zabarwieniu, który oddzielono przez filtracje (100 mg, temperatura mieknienia 105°C, temperatura to¬ pnienia 157—162°C). Po pozostawieniu w tempera¬ turze 23°C na 20 godzin wydzielily sie duze kry¬ sztaly, które oddzielono przez filtracje uzyskujac 6,46 g stalego materialu o temperaturze topnienia 107—111°C z gazowaniem. [a]g =+112,6° (CH3OH, C = 1). Lug macierzysty zatezono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 12,0 g stalej substancji o bia¬ lym zabarwieniu, i[a]25 = +121° (CH3OH, C = 1). Do tej ostatniej substancji dodano 50 cm8 heksanu, za¬ wiesine ogrzano i dodano eter az do uzyskania roz¬ tworu. Rozpuszczalnik usunieto w temperaturze wrzenia, az roztwór stal sie nieznacznie metny. Po schlodzeniu do temperatury 23°C powstaly dwie fazy. Po uplywie okolo 1 godziny w obydwu fa¬ zach zaczely rosnac krysztaly. Po pozostawieniu na 20 godzin uzyskane krysztaly usunieto przez fil¬ tracje z jednej fazy rozpuszczalnikowej i po wy¬ suszeniu w temperaturze 23°C uzyskano 10,4 g ty¬ tulowego zwiazku o temperaturze topnienia 103— 107°C .fa]g = +124° (CH3OH, C = 1).Analiza: wyliczono dla C^H^Cla: C 49,50, H 4,15, C124,36Vo stwierdzono: 0 48,85,114,14, C124,15*/o Przyklad VIII. 6-nitro-c-4-hydroksy-r-2-me- tylochromano-4-octan etylu Do roztworu 1,0 cm8 (7,17 milimoli) diizopropylo- aminy w 10 cm1 suchego tetrahydrofuranu w tem¬ peraturze 0°C dodano 2,66 cm8 (7,17 milimoli) 2,7- -molowego n-butylolitu w heksanie. Roztwór schlo¬ dzono do temperatury —78°C i dodano 0,7 cm8 octanu etylu utrzymujac temperature ponizej —65°C. Dodano roztwór 1,35 g (6,52 milimoli) 6-ni- tro-2-metylochroman-4-onu w 15 cm8 tetrahydro¬ furanu utrzymujac temperature ponizej —65°C.Reakcje zgaszone dodajac 5 cm8 wody, po czym mieszanine ogrzano do 23°C 4 rozcienczono 30 cm9 wody i 30 cm8 eteru dietylowego. Warstwe orga¬ niczna oddzielono, a warstwe wodna ekstrahowa¬ no dwukrotnie porcjami po 30 cm8 eteru etylowe¬ go. Polaczone warstwy organiczne przemyto 30 cm8 solanki, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 1,57 g (82»/o) produktu w postaci oleju.*H-NMR (CDC13) * (ppm): 8,30 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,47 — 1,70 (m, 2H), 1,43 (d, 3H), 1,27 (t, 3H).Przyklad IX. Kwas 6-nitro-c-4-hydroksy-r^2- 5 -metylochromano-4-octowy Roztwór 1,55 g (5,25 milimoli) tytulowego pro¬ duktu z poprzedniego przykladu w 5 cm8 etanolu dodano do roztworu 0,294 g (5,25 milimoli) wodo¬ rotlenku potasowego w 10 cm8 etanolu i mieszani- *• ne reakcyjna mieszano w temperaturze 23°C w cia¬ gu 4 godzin. Mieszanine rozcienczono 75 cm8 eteru dietylowego i krystaliczna sól potasowa produktu wydzielono przez filtracje, a nastepnie rozpuszczo¬ no w 30 cm8 wody. Roztwór wody przemyto dwo- 15 ma porcjami po 30 cm8 eteru dietylowego, a na¬ stepnie zakwaszono 5,25 cm8 In kwasu solnego i ekstrahowano dwoma porcjami po 30 cm8 eteru dietylowego. Eter przemyto 30 cm8 solanki, wysu¬ szono nad siarczanem magnezowym i zatezono pod *° zmniejszonym cisnieniem uzyskujac material staly o bialawym zabarwieniu. W wyniku ucierania z heksanem uzyskano 0,92 g (66Ve) stalego produktu o temperaturze mieknienia 100—105°C i o tempe¬ raturze topnienia 135—138°C z wydzielaniem gazu. » iH-NMR (20:1 CDCl3:DMSO) 6 (ppm): 8,40 (ra, 1H), 7,90 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 5,93 (szeroki s, 2H), 4,30 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,53 — 1,67 (m, 2H), 1,43 (d, 3H).Analityczna próbke otrzymano w wyniku rekrysta- 80 lizacji z mieszaniny etanol — heksan.Analiza: wyliczono dla Ci2H13NOs: C 53,93, H 4,90, N 5,24*/S stwierdzono: C 54,00, H 4,94, N 5,17V».** Przyklad X. 7-chloro-6-fluoro-c-4-hydroksy- -r-2-metylochromano-4-octan etylu Do roztworu 1,54 cm8 (11 milimoli} diizopropylo- aminy w 30 cm8 tetrahydrofuranu w temperaturze —20°C dodano 4,07 cm8 2,7-molowego n-butylolitu 40 w heksanie. Mieszanine reakcyjna schlodzono do temperatury —78°C i dodano 1,07 cm8 (11 milimoli) octanu etylu. Z kolei wkroplono roztwór 2,146 g (10 milimoli) 7-chloro*6-fluoro-2-metylochroman-4- -onu w 10 cm8 tetrahydrofuranu utrzymujac tem- 45 perature mieszaniny ponizej —65°C. Reakcje zga¬ szono dodajac 10 cm8 wody, po czym mieszanine pozostawiono do ogrzania sie do temperatury 23°C.Dodano jeszcze 10 cm* wody i warstwe organiczna oddzielono, a warstwe wodna przemyto 30 cm8 50 eteru dietylowego. Polaczone warstwy organiczne przemyto solanka, wysuszono nad siarczanem mag¬ nezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 2,5 g (83*7*) tytulowego zwiazku w po¬ staci oleju.» «-NMR (CDCy i (ppmfc 7,lf (d, J m 10 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,57 — 3,61 (m, 2 X 1H), 4,17 (q, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,43 — 1,76 (m, 2H), 1,33 (d, 3H) 1,23 (t, 3H).Przyklad"XI.; Kwas 7-chloro-6-fluoro-c-4-hy* 60 droksy-r-2-metylochromano-4k)ctowy Roztwór 2,5 g (8,26 milimola) tytulowego zwiaz¬ ku z poprzedniego przykladu w 15 cm8 etanolu do¬ dano do roztworu 0,463 g (8,26 milimola) wodoro¬ tlenku potasowego w 10 cm9 etanolu. Mieszanine • reakcyjna mieszano w temperaturze 23°C w ciagu148 082 47 48 4 godzin, po czym zatezono pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a pozostalosc rozpuszczono w 20 cm8 wo¬ dy i przemyto trzema porcjami po 20 cm*7 eteru dietylowego. Do warstwy wodnej dodano 9 cm8 In kwasu solnego, po czym przeprowadzono ekstrak¬ cje 30 cm8 eteru dietylowego. Ekstrakt ten prze¬ myto solanka, wysuszono nad siarczanem magne¬ zowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 1,68 g pianki. Po ucieraniu z, goracym heksanem i przesaczeniu uzyskano 1,4 g (62t)/o) pro¬ duktu stalego o bialawym zabarwieniu, temperatu¬ ra topnienia 134^136°C. *H-NMR (19 :1 CDC13: :DMSO) 8 (ppm): 7,64 (bardfco szeroki s, 2H), 7,18 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H), 2,73 (s, 2H), 2,45 — 1,63 (m, 2H), 1,37 (d, 3H).Analiza: wyliczono dla C12H12FC104: C 52,47, H 4,40% stwierdzono: C 52,36, H 4,31%.Przyklad: XII. 6-chloro-7-fluoro-c-4-hydrok- sy-2-r-metylochromano-4-octain etylu Do roztworu 0,34 cm8 (2,56 milimoli) diizopropy- loaminy w 8 cm8 suchego tetrahydrofuranu, schlo¬ dzonego do temperatury 0°C dodano 0,98 cm8 (2,56 milimoli) 2,6-molowego n-butylolitu w heksanie, utrzymujac temperature reakcji ponizej 5°C. Roz¬ twór schlodzono do temperatury —78°C i dodano 0,23 cm8 (2,56 milimoli) octanu etylu. Do mieszani¬ ny reakcyjnej dodano roztwór 500 mg (2,33 mili¬ moli) 6-chloro-7-fluoro-2-metylochroman-4-onu w 2 cm8 tetrahydrofuranu w temperaturze —70°C. Re¬ akcje zgaszono za pomoca 5 cm8 wody, ogrzano do temperatury 23°C, rozcienczono 10 cm8 wody i eks¬ trahowano 30 cm8 eteru dietylowego. Warstwe ete¬ rowa przemyta solanka, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnie¬ niem uzyskujac 0,611 g (87%) produktu w postaci oleju o zóltym zabarwieniu. iH-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 7,33 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 11 Hz), 4,22 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 2,75 (t, 3H).Przyklad XIII. Kwas 6-chloro-7-fluoro-c-4- -hydroksy-r-2-metylochromano-4-octowy Do roztworu 0,113 g (2,02 milimoli) wodorotlenku potasowego w 6 cm8 etanolu dodano 0,611 g (2,02 milimoli) tytulowego produktu z poprzedniego przy¬ kladu. Roztwór mieszano w temperaturze 23°C w ciagu 4 godzin, pa czym zatezono pod zmniejszanym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszczono w 15 cm8 wody, przemyta trzema porcjami po 15 cm8 eteru dietylowego, zakwaszono 2,5 cm8 In kwasu solnego i ekstrahowano dwoma porcjami po 15 cm8 eteru dietylowega. Polaczone ekstrakty eterawe przemyta solanka, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Po ucie¬ raniu pozostalosci z heksanem uzyskano 0,336 g (61%) stalego produktu o bialym zabarwieniu; temperatu¬ ra topnienia 133—134°C. iH-NMR (DMSO) 8 (ppm): 7,59 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 12 Hz), 4,42 (m, 1H), 3,36 (szeroki s, 1H), 2,70 (q, 2H), 2,54 (m, 1H), 1,72 (t, 1H), 1,33 (d, 3H).Analiza: wyliczono dla C12H12C1F04: C 52,47, H 4,41% stwierdzono: C 52,85, H 4,51%.Przyklad XIV. 6-chloro-c-4-hydroksy-r-2-me- tylochromano-4-octan etylu Do roztworu 13,2 cm8 (94 milimoli) diizopropylo- aminy w 190 cm8 suchego tetrahydrofuranu w tem¬ peraturze —20°C dodano 44,8 cm8 (94 milimole) 2,4- -molowego n-butylolitu w heksanie. Po mieszaniu 5 w ciagu 15 minut mieszanine schlodzono do tem¬ peratury —78°C i wkroplono 9,17 cm8 (94 milimole) octanu etylu utrzymujac temperature ponizej —70°C. Po 1,5 godzinie w temperaturze —78°C wkroplono roztwór 2,3 g (12 milimoli) 6-chloro-2- 10 -metylochroman-4-onu w 10 cm8 tetrahydrofuranu, utrzymujac temperature ponizej —70°C. Po 1,5 go¬ dzinie w temperaturze —78°C reakcje zgaszono do¬ dajac 10 cm8 wody i mieszanine pozostawiono do ogrzania sie da temperatury 23°C. Do mieszaniny !5 reakcyjnej dodano 100 cm8 wody i 100 cm8 eteru dietylowego. Warstwe organiczna oddzielana, a war¬ stwe wodna ekstrahowano dwoma porcjami po 75 cm8 eteru dietylowego. Polaczone warstwy organi¬ czne przemyto solanka, wysuszono nad siarczanem 20 magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnie¬ niem uzyskujac 5,7 g surowego produktu. Produkt ten poddano chromatografii rzutowej (zel krzemion¬ kowy, 1 :6 eter dietylowy : heksan jako eluent), uzyskujac 3,5 g (100%) produktu w postaci oleju 25 o zóltym zabarwieniu.!H-NMR (CDC13) 5(ppm): 7,35 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 2,77 (s. 2H), 2,53 — 1,63 (m, 2H), 1,37 (d, 3H), 1,27 (t, 3H).Przyklad XV. Kwas 6-chloro-c-4-hydroksy-r- 80 -2-metylochromano-4-octowy Do roztworu 0,672 g (12 milimoli) wodorotlenku potasowego rozpuszczonego w 20 cm8 etanolu doda¬ na 3,41 g (12 milimoli) produktu z poprzedniego przykladu rozpuszczonego w 14 cm8 etanolu. Po 35 mieszaniu w temperaturze 23°C w ciagu 4 godzin mieszanine reakcyjna zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszczana w 40 cm8 wody. Roztwór ten przemyto trzema porcjami po 20 cm8 eteru dietylowego, a nastepnie zakwaszono 40 dodajac 12 cm8 In kwasu solnego. Po ekstrakcji trzema porcjami po 20 cm8 eteru dietylowego, prze¬ myciu eteru solanka, wysuszeniu nad siarczanem magnezowym i zatezeniu pod zmniejszonym cisnie¬ niem uzyskano 2,25 g pianki. Po ucieraniu z gora- 45 cym heksanem i filtracji otrzymano 1,9 g (61%) stalego produktu o bialym zabarwieniu; temperatu¬ ra topnienia 119—121°C. iH-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 7,35 (m, 1H), 7,17 (sze¬ roki s, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 50 2,87 (s, 3H), 2,50 — 1,63 (m, 2H), 1,37 (d, 3H).Analiza: wyliczono dla C10H9ClO2: C 56,15, H 5,11% stwierdzono: C 56,25, H 5,07%.Przyklad XVI. 6-chloro-7-metoksy-c-4-hydro- ksy-r-2-metylochromano-4-octan etylu 55 Do roztworu 4,9 cm8 (35 milimoli) diizopropylo- aminy w 40 cm8 suchego tetrahydrofuranu, schlo¬ dzonego do temperatury 0°C dodana 21,8 cm8 (35 milimoli) 1,6-molowego n-butylolitu w heksanie.Mieszanine reakcyjna schlodzono do temperatury 60 _78°C i wkroplono 3,3 cm8 (35 milimoli) octanu etylu utrzymujac temperature ponizej —70°C. Do roztworu dodano 1,0 g (4,4 milimoli) 6-chloro-7- -metoksy-2-metylochroman-4-onu w 40 cm8 tetra¬ hydrofuranu. Reakcje zgaszono dodajac 5 cm8 wo- 85 dy, mieszanine reakcyjna ogrzano da temperatury148 082 49 50 23°C i rozcienczono woda. Warstwy rozdzielono, po czym warstwe wodna przemyto dwoma porcjami po 100 cm8 eteru dietylowego. Polaczone warstwy organiczne przemyto 100 cm8 wody, a nastepnie solanka, wysuszono nad siarczanem magnezowym 5 i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 1,4 g suchego produktu w postaci oleju. W wyniku chromatografii rzutowej na 125 cm8 zelu krzemion¬ kowego z zastosowaniem chloroformu jako eluenta uzyskano 1,2 g (87%) produktu w postaci oleju. lft iH-NMR (CDC13) S (ppm): 7,43 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,70 (s, 2H), 2,43 — 1,63 (m, 2H), 1,38 (d, 3H), 1,27 (t, 3H).Przyklad XVII. Kwas 6-chloro-7-metoksy-c- -4-hydroksy-r-2-metylochromano-4-octowy 15 Do roztworu 212 mg (3,8 milimoli) wodorotlenku potasowego w 30 cm8 etanolu dodano 1,2 g (3,8 mi¬ limoli) produktu z poprzedniego przykladu i uzys¬ kany roztwór mieszano w temperaturze 23°C w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna wylano do *° 200 cm8 wody i przemyto dwoma porcjami po 100 cm* eteru dietylowego. Warstwe wodna zakwaszono 6n kwasem solnym, po czym ekstrahowano dwu¬ krotnie porcjami po 100 cm8 eteru dietylowego.Kwasne ekstrakty eterowe polaczono, przemyto so- 25 lanka i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem uzy¬ skujac 910 mg (91%) surowego produktu w posta¬ ci pianki. iH-NMR (CDCI3) d (ppm): 7,32 (s. 1H), 7,17 (szeroki s, 1H), 6,27 (s. 1H), 4,17 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,82 30 (s, 2H), 2,48 — 1,60 (m, 2H), 1,38 (d, 3H). Analitycz¬ na próbke soli dicykloheksyloaminowej otrzymano przez dodanie dwóch równowazników dicykloheksy- loaminy do roztworu wolnego kwasu w eterze di- etylowym. Po pozostawieniu na noc powstaly kry- 35 sztaly, które oddzielono przez filtracje i wysuszono uzyskujac sól o temperaturze topnienia 178—180°C z rozkladem.Analiza: wyliczono dla C15H16C105 • C12H23N • 1/2 H20: C 63,54, H 8,21, N 2,96% 40 stwierdzono: C 63,66, H 7,98, N2,95%.Pr z y k l a d XVIII. 6-fluoro-c-4-hydroksy-r-2- -metylochromano-4-octan etylu Do roztworu 24,9 cm8 (0,178 mola) diizopropylo- aminy w 350 cm8 suchego tetrahydrofuranu w tern- 45 peraturze 0°C dodano 84,8 cm8 (0,178 mola) 2,1-mo- lowego n-butylolitu w heksanie. Po mieszaniu w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C mieszanine reakcyjna schlodzono do temperatury —78°C i wkroplono 17;4 cm8 (0,178 moli) octanu etylu ** utrzymujac temperature ponizej —70°C. Po mie¬ szaniu w temperaturze —78°C w ciagu 2,5 godziny dodano 4 g (0,0Z2 mola) 6-fluoro-2-metylochroman- -4-onu rozpuszczonego w 25 cm8 tetrahydrofuranu, utrzymujac temperature ponizej —?0°C. Po mie- w szaniu w temperaturze —78°C w ciagu 1,5 godziny reakcje zgaszono 15 cm8 wody. Mieszanine ogrza¬ no do temperatury 23°C i rozcienczono dodajac 200 cm1 wody i 200 cm8 eteru. Warstwe wodna oddzie¬ lono i ekstrahowano dwoma porcjami po 150 cm8 w eteru dietylowego. Polaczone warstwy organiczne przemyto 150 cm8 solanki, wysuszono nad siarcza¬ nem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 8,1 g oleju o zabarwieniu pomaranczowym. Olej ten oczyszczono metoda chro- re matografii rzutowej na 600 cm8 zelu krzemionko¬ wego, stosujac mieszanine heksan : eter dietylowy (6:1) jako eluent. Uzyskano 5 g (85%) produktu w postaci oleju o zóltym zabarwieniu. iH-NMR (CDCI3) d (ppm): 7,20 — 6,43 (m, 3H), 4,13 (q, 2H), 4,08 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,40 — 1,58 (m, 2H), 1,33 (d, 3H), 1,25 (t, 3H).Przyklad XIX. Kwas 6-fluoro-c-4-hydroksy- -r-2-metylochromano-4-octowy Roztwór 4,558 g (17 milimoli) tytulowego produk¬ tu z poprzedniego przykladu w 15 cm8 etanolu do¬ dano do roztworu 0,952 g (17 milimoli) wodorotlen¬ ku potasowego w 30 cm8 etanolu. Roztwór mieszano w ciagu 4 godzin w temperaturze 23°C, po czym roz¬ puszczalnik usunieto pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszczono w wodzie i przemyto dwoma porcjami po 100 cm8 chlorku metylenu. Fa¬ ze wodna zakwaszono 17 cm8 In kwasu solnego i ekstrahowano dwoma porcjami po 100 cm8 chlor¬ ku metylenu. Kwasne ekstrakty w chlorku me¬ tylenu polaczono, przemyto 100 cm8 solanki, wy¬ suszono nad siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 3,1 g (76%) tytulowego stalego zwiazku o bialym zabar¬ wieniu, temperatura topnienia 122—125°C.*H-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,03 (szeroki s, 2H), 7,17 (m, 1H), 6,73 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,45 — 1,65 (m, 2H), 1,38 (d, 3H).Analiza: wyliczono dla C12H13F04: C 60,00, H 5,45% stwierdzono: C 59,76, H 5,37%.Przyklad XX — LIX. Róznie podstawione c-4-hydroksy-r-2-/podstawione/chromano-4-octany etylu. Sposobami podanymi w przykladach I, IV, VIII, X, XII, XIV, XVI i XVIII odpowiednio pod¬ stawione chroman-4-ony przeksztalcono w naste¬ pujace podstawione c-4-hydroksy-r-2-/podstawio- ne/chroman-4-octany etylu. Kolejno podano numer przykladu, nazwe produktu, wydajnosc, (eluent, je¬ sli poddawano chromatografii na zelu krzemionko¬ wym) oraz wlasciwosci fizyczne (wyniki analizy).Przyklad XX. 6-fluoro-4-hydroksy-2,2-dime- tylochromano-4-octan etylu, 96%, produkt staly o bialym zabarwieniu, chromatografia cienkowarstwo¬ wa (tle) Rf 0,4 (1:1 eter dietylowy : heksan).Przyklad XXI. 6-fluoro-c-4-hydroksy-r-2-ety- lochromano-4-octan etylu, 77%, (1:6 eter dietylo¬ wy : heksan), olej, m/e 282 (P+), 265 (P-OH), 235/ /195 (P-CH2C02C2H5), 177, 139.Przyklad XXII. 6-fluoro-c-4-hydroksy-r-2- -propylochroman-4-octan etylu, 38%, (1 :6 eter die¬ tylowy : heksan), olej, m/e 296 (P+), 235, 209 (P- -CH2COOC2H5), 191, 139.Przyklad XXIII.6-fluoro-c-4-hydroksy-r-2-izo- propylochromano-4-octan etylu, 96%, staly, m/e 296 (P+), 235, 209, 191, 139.Przyklad XXIV. 6-fluoro-c-4-hydroksy-r-2- -/tertbutylo/chromano-4-octan etylu, 97%, staly, m/e 310 /P+P, 277, 263, 235, 223, 165, 139.Przyklad XXV. 6-fluoro-c-4-hydroksy-r-2-fe- nylochromano-4-octan etylu, 33%, (1:6 eter diety¬ lowy : heksan), olej, m/e 330 (P+), 312 (P-H20), 225, 180, 138.Przyklad XXVI. 6-fluoro-c-4-hydroksy-r-2,c- -3-dimetylochromano-4-octan etylu, 71%, (1: 6 eter51 148 082 W dietylowy : heksan), temperatura topnienia 55— 58°C, m/e 282 (P+), 249, 195, 177, 139.Przyklad XXVII. 6-fluoro-c-4-hydroksy-r-2- -/2-fenyloetylo/chromanoT4-octan etylu, 71°/o, (1:2 eter dietylowy : heksan),olej. 5 Przyklad XXVIII. 6-fluoro-c-4-hydroksy-r-2- -/3,4-dichlorobenzylo/chromano-4-octan etylu, 95*/o, (toluen), .olej, m/e 416, 414, 412 (P+, 8%), 394 (P- -H20), 325, 307, 235 (P+ — H20-CH2C6H3C12, 100%), 207, 165, (47%), 139,109. » Przyklad XXIX. 6-fluoro-c-4-hydroksy-r-2- -benzylochromano-4-octan etylu, 81%, (toluen), m/e 344 (P+, 24%), 257, 235 (100%), 165, 139, 91. iH-NMR (CDC13) d (ppm): 1,1 (t, 3H), 1,8 — 2,3 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 3,0 (t, 1H), 4,0 (q, 2H), 4,3 (s, * 1H), 3,8—4,5 (szeroki m, 1H), 6,6 — 7,4 (m + arylo- wy s, 8H).Przyklad XXX. Mieszaniny 6-fluoro-c-4-hy- droksy-r-2-etylo-2-metylochromano-4-octanu i 6- -fluoro-c-4-hydroksy-2-etylo-r-2-metylochromano-4- *° -octanu. (A) 35% mieszaniny bardziej polarnego i mniej polarnego diastereoizomeru w stosunku 1:2 oraz (B) 26% mieszaniny bardziej polarnego i mniej polarnego diastereoizomeru w stosunku 2 :1, cze¬ sciowo rozdzielone metoda chromatograficzna zza- * stosowaniem mieszaniny 1:5 eter dietylowy : hek¬ san jako eluent, obydwa sa olejami.Przyklad XXXI. c-4-hydroksy-r-2-metylo- chromano-4-octan etylu, 56% (1:6 eter dietylowy: : heksan), olej, m/e 250 (P+), 233 (P-OH), 163 (P- * -CHjCOjCjHb), 145, 121.Przyklad XXXII. c-4-hydroksy-r-2,6-dimety- lpchromano-4-octan etylu, 77%, (1:6 eter dietylo¬ wy : heksan), olej, m/e 264 (P+), 247 (P-OH), 177 (P-CH2C02C2H5), 159,135. 35 trzy klad XXXIII. 6-bromo-c-4-hydroksy-r-2- -metylochromano-4-octan etylu, 98%, (1:5 eter die¬ tylowy : heksan), olej, m/e 330/328 (P+), 243/241, 225, 199.Przyklad XXXIV. 6-metanosulfonylo-c-4-hy- *° droksy-r-2-metylochromano-4-octan etylu, 89%, olej.Przyklad XXXV. 6-benzoilo-c-4-hydroksy-r- -2-metylochromano-4-octan etylu, 50%, (1:6 eter dietylowy : heksan), olej, m/e 354 (P+), 337 (P-OH), 267 (P-CHaCOAHe), 105, 77, IR(CHCy 1720, 1650, « 1610 cm-1.Przyklad XXXVI. 6,8-dichloro-c-4-hydroksy- -r-2-metylochromano-4-octari etylu, 79%, (1:6 eter dietylowy : heksan), olej, m/e 320/318 (P+), 301 (P-OH), 285, 271, 231, 213,189. » Przyklad XXXVII. 6-chldró-c-4-hydroksy-r- -2-dimetylochromano-4-octan etylti, 88%, m/e 298 (P+), 281 (P-OH), 211, 169.Przyklad XXXVIII. 6-bromo-8-chloro-c-4-hy- droksy-r-2-metylochromano-4-octan etylu, 91%, olej. M Przyklad XXXIX. A. 6,7-dichloro-c-4-hydro- ksy-r-2-metyIochromano-4-octan etylu, 37%, iden¬ tyczny z produktem z przykladu IV oraz 5,6-cftchlo- ro-c-4-hydroksy-r-2-metylochromano-4-octan etylu, 51%, olej. *H-NMR (CDC1,) d (ppm): 7,10 (d, 1H), •• e,57 (d, 1H), 4,13 2,57 — 1,70 (ro, 2H), 1*38 (d, 3H), 1,27 (t, 3H), z mieszaniny 6,7 i 5,6-dichloro-2-metylochroman-4- ronu w przyblizeniu w stosunku 1:1, uzyskane pro¬ dukty rozdzielono i oczyszczono metoda chromato- * grafii na zelu krzemionkowym, stosujac mieszanine 1:4:1 eter dietylowy : heksan : chloroform jako eluent.Przyklad XXXIX B. 5,6-dichloro-c-4-hydro- ksy-r-2-metylochromano-4-octan etylu, 25% (1:4:1 eter dietylowy : heksan : chloroform), olej, widmo *H-NMR identyczne z widmem z przykladu XXXIX A.Przyklad XL. 6-nitro-c-4-hydroksy-r-2,5-di- metylochromano-4-octan etylu, 31% (2 :1 heksan : : eter dietylowy jako eluent), olej, tle Rf 0,3 (1:1 eter dietylowy : heksan).Przyklad XLI. 6-chloro-c-4-hydroksy-r-2,7- -dimetylochromano-4-octan etylu, 92% ,olej, m/e 300, 298 (P+), 311, 281, 216, 193, 169, *H-NMR (CDCI3) 3 (ppm): 7,37 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,20 (m, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,43 — 1,60 (m, 2H), 1,40 (d, 3H), 1,30 (t, 3H).Przyklad XLII. 7-chloro-6-nitro-c-4-hydro- ksy-r-2-metylochromano-4-octan etylu, 71% (na podstawie analizy *H-NMR stwierdzono, ze zanie¬ czyszczony jest okolo 33% izomeru 7-chloro-8-ni- tro-), olej, *H-NMR (CDC13) d (ppm): 8,17 (s, 0,66 H), 7,48 (d, 0,33H), 6,97 (d, 0,33H), 6,90 (s, 0,66H), 4,20 (q, 2H), 2,80 (s, 0,66 X 2H), 1,45 (d, 0,66 X 3H), 1,41 (d, 0,33 X 3H), 1,27 (t, 3H).Przyklad XLIII. 6-nitró-C-4-hydroksy-r-2,7- -dimetylochromano-4-octan etylu, 17% (metoda *H- -NMR stwierdzono, ze zanieczyszczony jest w 25°/o izomerem 5-metylo-6-nitro, po chromatografii, 2 :1 heksan : eter dietylowy), olej.Przyklad XLIV. 7-chloro-c-hydroksy-r-2-me- tylochromano-4-octan etylu, 35%, (1:8:1 eter die¬ tylowy : heksan : chloroform).Przyklad XLV.6-chloro-c-4-hydroksy-r-2-me- tylo-3,4-dihydro-2H-benzo[h]chromano-4-octan ety¬ lu, 62%, (2 :1 heksan : octan etylu), olej.Przyklad XLVI. 5,8-dichloro-c-4-hydroksy-r- -2-metylochromano-4-octan etylu, 92%, olej.Przyklad XLVII. 8-chloro-c-4-hydroksy-r-2- -metylochromano-4-octan etylu, 88%, m/e 284/286 (P+, 3:1), 267, 251, 237, 221, 197, 179, 155, 144.Przyklad XLVIII. 7,8-dichloro-c-4-hydroksy- -r-2-metylochromano-4-octanu etylu, 84%, olej.P r z yk l a d XLIX. 6-nitro-7-fluoro-c-4-hydro- ksy-r-2-metylochromano-4-octan etylu, 100% (przy¬ jeto, caly produkt zastosowano bezposrednio w na¬ stepnym etapie).Przyklad L. 6-nitro-4-hydroksy^2,2-dimetylo- chromano-4-octan etylu, 100%, olej, m/e 309 (P+), 292, 276, 253, 222, 207, 166, 120, tle Rf 0,2 (1 :1 eter dietylowy : heksan).Przyklad LI. 6,7-dichloro-4-hydroksy-2,2-di- metylochromano-4-octan etylu, 56% (4:1 heksan : : eter dietylowy); olej* Przyklad LII. 5,6-dichloro-4-hydroksy-2,2-di- metylochromano-4-octan etylu, 100% (przyjeto, ca¬ ly produkt zastosowano bezposrednio w nastepnym etapie).Przyklad LIII. 7-fluoro-c-4-hydroksy-r-2-me- tylochromano-4-octan etylu, 88%.Przyklad LIV. 6,7-difluoro-c-4-hydroksy-r-2- -metylochromano-4-octan etylu, 86%.Przyklad LV.6-cyjano-7-fluoro-c-4-hydroksy- -r-2-metylochromatio-4-octan etylu, 100% (przyje-148 082 53 54 to, caly produkt zastosowano bezposrednio w na¬ stepnym etapie).Przyklad LVI. 6-chloro-7-bromo-c-4-hydrok- sy-r-2-metylochromano-4-octan etylu, 89%.Przyklad LVII. 6-fluoro-7-bromo-c-4-hydro- ksy-r-2-metylochromano-4-octan etylu, 51°/o.Przyklad LVIII. 5-bromo-6-fluoro-c-4-hydro- ksy-r-2-metylochromano-4-octan etylu, 24%.Przyklad LIX. 6-chloro-7-etylo-c-4-hydroksy- -r-2-metylochromano-4-octan etylu, 92%.Przyklad LX^XCIX. Sposobami podanymi w przykladach II, V, IX, XI, XIII, XV i XIX estry z po¬ przednich przykladów XX—XLVIII przeksztalcono w nastepujace podstawione kwasy c-4-hydroksy-r- -2-/podstawione/chromano-4-octowe. Podano kolej¬ no numer przykladu, nazwe produktu, wydajnosc oraz fizyczne (wyniki analizy).Przyklad LX. Kwas 6-fluoro-4-hydroksy-2,2- -dimetylochromano-4-octowy, 64%, temperatura to¬ pnienia 108—111°C, m/e 254 (P+), 221, 195, 180.Analiza: wyliczono dla C12H15F04: C 61,41, H 5,95% stwierdzono: C 61,33, H 5,67%.Przyklad LXI. Kwas 6-fluoro-c-4-hydroksy- -r-2-etylochromano-4-octowy, 73%, temperatura to¬ pnienia 89—91°C, m/e 254 (P+), 207, 195 (P- -CH2COOH), 139.Analiza: wyliczono dla C13H15F04: C 61,41, H 5,95% stwierdzono: C 61,20, H 5,81%.Przyklad LXII. Kwas 6-fluoro-c-4-hydroksy- -r-2-metylochromano-4-octowy, 70%, m/e 268 (P+), 209 (P-CH2COOH), 139.Analiza: wyliczono dla C14H17F04: C 62,67, H 6,30% stwierdzono: C 62,83, H 6,35%.Przyklad LXIII. Kwas 6-fluoro-c-4-hydrok- sy-r-2-izopropylochromano-4-octowy, 73%, tempe¬ ratura topnienia 119—122°C, m/e 268 (P+), 209 (P- -CH2COOH), 191, 181, 165, 139.Analiza: wyliczono dla C14H17F04: C 62,67, H 6,39% stwierdzono: C 62,71, H 6,41%.Przyklad LXIV. Kwas 6-fluoro-c-4-hydrok- sy-r-2-/tertbutylo/chromano-4-octowy. 82%, tempe¬ ratura topnienia 123—125°C, m/e 282 (P+), 249, 223 (P-CH2COOH), 207, 165, 139.Analiza: wyliczono dla C15H19F04: C 63,82, H 6,78% stwierdzono: C 64,15, H 6,83%.Przyklad LXV. Kwas 6-fluoro-c-4-hydroksy-r- -2-fenylochromano-4-octowy, 57%, temperatura top¬ nienia 140—143°C, m/e 302 (P+), 284 (P-H20), 243, 224 (P-C6H5), 180, 138.Analiza: wyliczono dla C17H15F04: C 67,54, H 5,00% stwierdzono: C 67,12, H 4,72%.Przyklad LXVI. Kwas 6-fluoro-c-4-hydroksy- r-2,c-3-dimetylochromano-4-octowy, 67%, tempera¬ tura topnienia 149—151°C, m/e 254 (P+), 221, 195, 180, 139.Analiza: wyliczono dla C13H15F04: C 61,41, H 5,95% stwierdzono: C 61,38, H 5,95%.Przyklad LXVII. Kwas 6-fluoro-c-4-hydrok- sy-r-2-/2-fenyloetylo/chromano-4-octowy, 84%, olej.Dokladna masa czasteczkowa wyliczona 330,1267, stwierdzona 330,1245.Przyklad LXVIII. Sól dicykloheksyloamonio- wa kwasu 6-fluoro-c-4-hydroksy-r-2-/3,4-dichloro- benzylo/chromano-4-octowego, 51%, temperatura topnienia 168—179°C (z rozkladem), m/e 386,384 (P+, 42%), 366 (P+ -H20), 325 (P+ -CH2COOH), 207 (100%), 181, 165, 159, 138.Analiza: wyliczono dla C18H1504CI2F . C12H23N: C 63,60, H 6,76, N 2,47% 5 stwierdzono: C 63,52, H 6,77, N 2,36%.Przyklad LXIX. Sól dieykloheksyloamoniowa kwasu 6-fluoro-c-4-hydroksy-r-2-benzylochromano- -4-octowego, 63%, temperatura topnienia 166— —167°C (rozklad), m/e 316 (P+, 4%), 207 (13%), 181 10 (41%), 152 (13%), 138 (100%), 100, 56, 55, 44.Analiza: wyliczono dla: C18H1704F . C12H23N: C 72,40, H 8,10, N 2,82% stwierdzono: C 72,49, H 7,98, N 2,80%.Przyklad LXX. A. Mieszanina 1 :2 zlozona z 15 kwasu 6-fluoro-c-4-hydroksy-r-2-etylo-2-metylo- chromano-4-octowego i kwasu 6-fluoro-c-4-hydro- ksy-2-etylo-r-2-metylochromano-4-octowego z mie¬ szaniny A przykladu XXX, 42%, temperatura top¬ nienia 125—128°C, m/e 268 (P+), 235, 221, 209, 199, 20 180, 139.Analiza: wyliczono dla C14H17F04: C 62,67, H 6,39% stwierdzono: C 62,54, H 6,25%.Przyklad LXX B. Mieszanina 2 : 1 zlozona z ?kwasu 6-fluoro-c-4-hydroksy-r-2-etylo-2-metylo- 25 chromano-4-octowego i kwasu 6-fluoro-c-4-hydrok- sy-2-etylo-r-2-metylochromano-4-octowego z mie¬ szaniny B przykladu XXX, 45%, temperatura top¬ nienia 120—122°C, m/e 268 (P+), 235, 221, 199, 180, 139. 30 Analiza: wyliczono dla C14H17F04: C 62,67, H 6,39% stwierdzono: C 62,48, H 6,28%.Przyklad LXXI. Kwas c-4-hydroksy-r-2-me- tylochromano-4-octowy, 71%, temperatura topnie¬ nia 99—101°C (mieknienie w temperaturze 95°C), 35 m/e 222 (P+), 163 (P-CH2COOH), 145, 121.Analiza: wyliczono dla C12H1404: C 64,85, H 6,35% stwierdzono: C 64,79, H 6,43%.Przyklad LXXII. Kwas c-4-hydroksy-r-2,6- -dimetylochromano-4-octowy, 71%, m/e 236 (P+), 40 177 (P-CH2COOH), 159, 135.Analiza: wyliczono dla C12H1604: C 66,08, H 5,83% stwierdzono: C 66,31, H 6,70%.Przyklad LXXIII. Kwas 6-bromo-c-4-hydrok- sy-r-2-metylochromano-4-octowy, 69%, temperatura 45 topnienia 135—137°C, m/e 302(300/P+, 1 : 1), 243/241, 201/199.Analiza: wyliczono dla C12H13Br04: C 47,86, H 4,35% stwierdzono: C 47,85, H 4,25%.Przyklad LXXIV. Kwas 6-metanosulfonylo-c- 50 -4-hydroksy-r-2-metylochromano-4-octowy, 43%, temperatura topnienia 164—167°C.Analiza: wyliczono dla C12H1306S: C 51,99, H 5,37% stwierdzono: C 51,73, H 5,32%.Przyklad LXXV. Kwas 6-benzoilo-c-4-hydro- 55 ksy-r-2-metylochromano-4-octowy, 49%, temperatu¬ ra topnienia 159—163°C, m/e 326 (P+), 309 (P-OH), 267 (P-CH2COOH), 249, 189, 145, 105, 77.Analiza: wyliczono dla C19H1805: C 69,93, H 5,56% stwierdzono: C 69,99, H 5,73%. 60 Przyklad LXXVI. Kwas 6,8-dichloro-c-4-hy- droksy-r-2-metylochromano-4-octowy, 68%, tempe¬ ratura topnienia 143—145°C, m/e 290/292 (P+), 273 (P-OH), 257, 231 (P-CH2COOH), 213, 189.Analiza: wyliczono dla C12H12C1204: C 49,50, H 4,15% « stwierdzono: C 49,50, H 4,13%.55 148 082 56 Przyklad LXXVII. Kwas 6-chloro-c-4-hydro- ksy-r-2,8-dimetylochromano-4-octowy, 64%, tempe¬ ratura topnienia 118—120°C, m/e 270 (P+), 237, 211 (P-CH2COOH), 169.Analiza: wyliczono dla C13H15C104: C 57,61, H 5,59% stwierdzono: C 57,67, H 5,47%.Przyklad LXXVIII. Kwas 6-bromo-8-chloro- -c-4-hydroksy-r-2-metylochromano-4-octowy, 74%, temperatura topnienia 168—171°C (z rozkladem).Analiza: wyliczono dla C12H1204BrCl: C 42,94, H 3,60% stwierdzono: C 43,13, H 3,41%.Przyklad XXXIX. Kwas 5,6-dichloro-c-4-hy- droksy-r-2-metylochromano-4-octowy, 65%, tempe¬ ratura topnienia 144—147°C.*H-NMR(DMSO) d (ppm): 7,44 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,04 (q, 2H), 2,64 (d, 1H), 1,83 (t, 1H), 1,34 (d, 3H).Analiza: wyliczono dla C12H12C1204: C 49,50, H 4,15% stwierdzono: C 49,24, H 4,25%.Przyklad LXXX. Kwas 6-nitro-c-4-hydroksy- -r-2,5-dimetylochromano-4-octowy, 52%, temperatu¬ ra topnienia 155—158°C.Analiza: wyliczono dla C13H1B06N: C 55,51, H 5,38, N4,98% stwierdzono: C 55,87, H 5,25, N5,070/0.Przyklad LXXXI. Kwas 6-chloro-c-4-hydro- ksy-r-2,7-dimetylochromano-4-octowy, 66%, tempe¬ ratura topnienia 134—136°C.Analiza: wyliczono dla C13H1BC104: C 57,67, H 5,59% stwierdzono: C 57,95, H 5,64%. iH-NMR(CDCl3) d (ppm): 7,43 (s, 1H), 7,27 (szeroki s, 2H), 6,67 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,93 (s, 2H), 2,57 — 1,57 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,42 (d, 3H).Przyklad LXXXII. Kwas 7-chloro-6-nitro-c- -4-hydroksy-r-2-metylochromano-4-octowy, 34% (oddzielony od izomeru 7-chloro-8-nitro- poprzez zawieszenie w etanolu), temperatura topnienia 133— —137°C. iH-NMR (20 :1 CDC13: DNSO) Ó (ppm): 8,23 (s, 1H), 7,97 (szeroki s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,78 (s, 2H), 2,57 — 1,67 (m, 2H).Analiza: wyliczono dla C12H12C1N06: C 47,77, H 4,01, N4,64% stwierdzono: C 47,80, H 3,99, N 4,5^/0.Przyklad LXXXIII. Kwas 6-nitro-c-4-hydro- ksy-r-2,7-dimetylochromano-4-octowy, 30%, tempe¬ ratura topnienia 95—100°C.Analiza: wyliczono dla C^HigNOe: C 55,51, H 5,38 N4,98% stwierdzono: C 55,47, H 5,42, N4,82%.Przyklad LXXXIV. Kwas 7-chloro-c-4-hydro- ksy-r-2-metylochromano-4-octowy, 60%, temperatu¬ ra topnienia 147—150°C.Analiza: wyliczono dla C12H1304C1: C 56,15, H 5,11% stwierdzono: C 56,15, H 5,17%.Przyklad LXXXV. Kwas 6-chloro-c-4-hydro- ksy-r-2-metylo-3,4-rihydro-2H-beriza[h]chromano-4- -octowy, 64%, temperatura topnienia 143—145°C.Analiza: wyliczono dla C16H1B04C1: C 62,65, H 4,93% stwierdzono: C 62,71, H 4,92%.Przyklad LXXXVI. Kwas 5,8-dichloro-c-4-hy- droksy-r-2-metylochromano-4-octowy, 71%, tempe¬ ratura topnienia 104—110°C.Analiza: wyliczono dla C12H1204C12: C 49,50, H 4,15% stwierdzono: C 49,41, H 4,06%. 5 Przyklad LXXXVII. Kwas 8-chloro-c-4-hy- droksy-r-2-metylochromano-4-octowy, 58%, tempe¬ ratura topnienia 84—86°C.Analiza: wyliczono dla C12H1304C1: C 56,16, H 5,10% stwierdzono: C 56,16, H 5,11%.Przyklad LXXXVIII. Kwas 7,8-dichloro-c-4- -hydroksy-r-2-metylochromano-4-octowy, 69%, tem¬ peratura topnienia 126—131°C.Analiza: wyliczono dla C12H1204C12: C 49,50, H 4,15%. 15 stwierdzono: C 49,58, H 4,07%.Przyklad LXXXIX. Kwas 6-nitro-7-fluoro-c- -4-hydroksy-r-2-metylochromano-4-octowy, 42%, temperatura topnienia 133—137°C.Analiza: wyliczono dla C12H12FN06: C 50,53, H 4,24, 20 N4,91°/o. stwierdzono: C 50,23, H 4,30, N5,03°/o.Przyklad XC. Kwas 6-nitro-4-hydroksy-2,2- -dimetylochromano-4-octowy, 64%, m/e 281 (P+), 23 264, 248, 222, 207, 166, 120, 83.Analiza: wyliczono dla C13H15N06: C 55,51, H 5,38, N4,98% stwierdzono: C 55,48, H 5,27, N4,93%. 30 Przyklad XCI. Kwas 6,7-dichloro-4-hydroksy- -2,2-dimetylochromano-4-octowy, 76%, temperatura topnienia 147—149°C (rozklad).Analiza: wyliczono dla C13H1404C12: C 51,16, H 4,62% stwierdzono: C 51,47, H 4,76%. 35 Przyklad XCII. Kwas 5,6-dichloro-4-hydrok- sy-2,2-dimetylochromano-4-octowy, 22%, tempera¬ tura topnienia 152—155°C.Analiza: wyliczono dla C13H1404C12: C 51,16, H 4,62°/o stwierdzono: C 51,09, H 4,57%. 40 Przyklad XCIII. Kwas 7-fluoro-c-4-hydroksy- -r-2-metyIochromano-4-octowy, 53%, temperatura topnienia 116—119°C.Analiza: wyliczono dla C12H13F04: C 60,00, H 5,45% stwierdzono: C 59,84, H 5,33%.Przyklad XCIV. Kwas 6,7-difluoro-c-4-hydro- ksy-r-2-metylochromano-4-octowy, 62%, temperatu¬ ra topnienia 128—i31°C.Analiza: wyliczono dla C12H12F204: C 55,81, H 4,68% M stwierdzono: C 55,88, H 4,70%.Przyklad XCV. Kwas 6-cyjano-7-fluoro-c-4- -hydroksy-r-2-metylochromano-4-octowy. 54°/o, tem¬ peratura topnienia 142—144°C. iH-NMR(DMSO) 8 (ppm): 7,87 (d, 1H, J = 7 Hz), 95 6,98 (d, 1H, J = 12 Hz), 4,52 (m, 1H), 2,68 (d, 2H), 2,50 (s, 2H), 1,73 (t, 1H), 1,35 (d, 3H).Przyklad XCVI. Kwas 6-chloro-7-bromo-c-4- -hydroksy-r-2-metylochromano-4-octowy, 67%, tem¬ peratura topnienia 154—157°C. 80 Analiza: wyliczono dla C12H12BrC104: C 42,95, H 3,60% stwierdzono: C 43,19, H 3,60%.Przyklad XCVII. Kwas 6-fluoro-7-bromo-c-4- -hydroksy-r-2-metylochromano-4-octowy, 63%, tem- « peratura topnienia 151—154°C.148 082 57 58 Analiza: wyliczono dla C12H12BrF04: C 45,16, H 3,79% stwierdzono: C 45,36, H 3,79%.Przyklad XCVIII. Kwas 5-bromo-6-fluoro-c- -4-hydroksy-r-2-metylochromano-4-octowy, 39%, temperatura topnienia 121—124°C.Analiza: wyliczono dla C12H12BrF04: C 45,16, H 3,79% stwierdzono: C 44,96, H 3,75%.Przyklad XCIX. Kwas 6-chloro-7-etylo-c-4- -hydroksy-r-2-metylochromano-4-octowy, tempera¬ tura topnienia 99—103°C.Analiza: wyliczono dla C14H17C104: C 59,05, H 6,02% stwierdzono: C 59,06, H 6,26%.Przyklad C. Kwas 2R,4R-6,7-dichloro-4-hy- droksy-2-metylochromano-4-octowy W atmosferze azotu roztwór 5,1 cm8 (3,6 g, 0,036 mola) izopropyloaminy w 22 cm3 tetrahydrofuranu schlodzono do temperatury —62°C. Utrzymujac temperature w zakresie od —56 do —60°C dodano w ciagu 50 minut 22,2 cm8 1,6-molowego n-butylo- litu w heksanie (0,036 mola), po czym mieszanine schlodzono do —78°C. W ciagu 80 minut wkroplo- no 3,5 cm8 (0,036 mola) octanu etylu utrzymujac temperature w zakresie od —70 do 73°C, po czym mieszanine schlodzono i mieszano w temperaturze —78°C w ciagu 30 minut. Utrzymujac temperature w zakresie od —£8 do —74°C w ciagu 2 godzin dodano roztwór 7,5 g (0,032 mola) 2R-6,7-dichloro-2- -metylochromano-4-onu w 14 cm8 tetrahydrofura- nu, po czym dodano jeszcze 5 cm8 tetrahydrofura- nu w celu splukania roztworu. Po uplywie 4 go¬ dzin w temperaturze okolo —70°C dodano w cia¬ gu 3 minut 1,3 cm8 wody, przy czym w tym czasie temperatura wzrosla do —61°C. Mieszanine pozo¬ stawiono na 2 godziny, w czasie których tempera¬ tura wzrosla do okolo 0°C, po czym dodano jesz¬ cze 7,3 cm8 wody i mieszanine ogrzano do tempe¬ ratury otoczenia (26°C), utrzymywano w tej tem¬ peraturze w ciagu 3 godzin, odpedzono pod zmniej¬ szonym cisnieniem do uzyskania ojetosci 20 cm3, rozcienczono za pomoca 40 cm8 wody i ekstraho¬ wano dwukrotnie porcjami po 20 cm8 chlorku me¬ tylenu. Warstwy organiczne polaczono i przemyto za pomoca 20 cm8 wody. Wyjsciowa warstwe wod¬ na i wode z przemywania polaczono, schlodzono do temperatury 10°C, wymieszano z 20 cm8 chlorku metylenu i pH doprowadzono z 12,4 do 4,5 za po¬ moca stezonego kwasu solnego. Warstwe organicz¬ na oddzielono, a warstwe wodna ekstrahowano dodatkowa porcja chlorku metylenu w ilosci 20 cm8, która polaczono z pierwsza warstwa organicz¬ na, przemyto za pomoca 40 cm8 wody i odpedzono uzyskujac olej w ilosci 9,9 g. Olej rozpuszczono w 20 cm8 eteru izopropylowego i ostroznie (uwaga — pienienie), ekstrahowano 10-procentowym wagowo/ /objetosciowo wodoroweglanem sodowym wzietym lacznie w ilosci 30 cm8. Warstwy wodoroweglanu polaczono, przemyto dwukrotnie porcjami po 10 cm8 eteru izopropylowego i trzykrotnie porcjami po 10 cm8 chlorku metylenu, rozcienczono do 75 cm8 woda, schlodzono do temperatury 10°C, wy¬ mieszano z 75 cm8 chlorku metylenu i pH dopro¬ wadzono do 2,0 za pomoca stezonego kwasu solne¬ go. Warstwe wodna oddzielono i przemyto za po¬ moca 20 cm8 chlorku metylenu. Obydwie warstwy organiczne polaczono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odpedzono pod zmniejszonym cis¬ nieniem, uzyskujac 9,5 g oleju, który krystalizowal 5 z 12 cm8 chlorku metylenu dodajac powoli do mie¬ szanego roztworu 20 cm8 heksanu w temperaturze otoczenia i odzyskujac przez filtracje po granulo¬ waniu w ciagu 1 godziny i schlodzeniu do tempera¬ tury 5°C 6,0 g produktu identycznego z produktem 10 z przykladu VII.Przyklad CI. 6-fluoro-c-4-hydroksy-r-2-mety- lochromano-4-octan etylu.Do roztworu 180,2 mg (1 milimol) 6-fluoro-2-me- tylochroman-4-onu i 0,17 cm8 (1,5 milimola) bromo- 19 octanu etylu w 1 cm8 benzenu w temperaturze 23°C dodano 98 mg cynku metalicznego (otrzyma¬ nego przez pilowanie cynku granulowanego). Do¬ dano krysztalek jodu w celu zainicjowania reakcji.Przy lagodnym ogrzewaniu nagle zaczely sie two- 20 rzy£ pecherzyki i nastapila reakcja egzotermiczna.Mieszanine reakcyjna pozostawiono do ostygniecia do temperatury 23°C, po czym wylano do 20 cm8 In kwasu solnego i 20 cm8 eteru dietylowego. War¬ stwy organiczne oddzielono, przemyto kolejno za 25 pomoca 10 cm8 In kwasu solnego, 10 cm8 wody i 10 cm8 solanki, wysuszono nad siarczanem mag¬ nezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 251 mg (95%) produktu w postaci oleju o zóltym zabarwieniu, o wlasciwosciach fizycznych 30 identycznych z wlasciwosciami produktu z przy¬ kladu XVIII powyzej.Przyklad CII. 6,7-dichloro-c-4-hydroksy-r-2- -metylochromano-4-octan allilu Do roztworu 2,7 cm8 (19 milimoli) diizopropylo- 35 aminy w 30 cm8 tetrahydrofuranu dodano 7,3 cm8 (19 milimoli) 2,6-molowego butylolitu w heksanie, utrzymujac mieszanine reakcyjna w temperaturze ponizej 5°C. Mieszanine schlodzono do temperatu¬ ry —78°C i dodano najpierw 2,05 cm8 (19 milimoli) 40 octanu allilu, a nastepnie 4,0 g (17,3 milimoli) 6,7- -dichloro-2-metylochroman-4-onu w 10 cm3 tetra¬ hydrofuranu, utrzymujac temperature ponizej —65°C. Reakcje zgaszono za pomoca 5 cm8 wody, rozcienczono za pomoca 30 cm8 eteru dietylowego 48 i pozostawiono do ogrzania sie do temperatury 10°C. Warstwy oddzielono, po czym warstwe wod¬ na przemyto za pomoca 20 cm8 eteru dietylowe¬ go. Polaczone warstwy organiczne przemyto za po¬ moca 20 cm8 solanki, wysuszono nad siarczanem w magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnie¬ niem uzyskujac 6,2 g produktu w postaci oleju. iH-NMRtCDCLj) d (ppm): 7,50 (s. 1H), 6,85 (s, 1H), 5,43 — 5,08 (m, 3H), 4,62 (m, 2H), 4,16 (m, 1H, 2,82 (s, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,37 (d, 3H). m Przyklad CIII. Kwas 6,7-dichloro-c-4-hydro- ksy-r-2-metyloehromano-4-octowy Do roztworu 319 mg (1 milimola) tytulowego pro¬ duktu z poprzedniego przykladu w 3 cm8 chlorku metylenu dodano 0,79 cm8 (1,1 milimola) 1,39-molo- «o wego roztworu 2-etyloheksanianu sodowego w oc¬ tanie etylu, 25 mg tetrakis/trifenylofosfino/palladu i 25 mg trifenylofosfiny. Mieszanine reakcyjna mie¬ szano w temperaturze 23°C w ciagu 1 godziny, po czym rozcienczono za pomoca 30 cm8 wody i 30 w cm8 eteru dietylowego. Warstwy rozdzielono, po148 59 czym warstwe wodna przemyto dwukrotnie porcja¬ mi po 20 cm8 eteru dietylowego, zakwaszono za pomoca 1 cm1 In kwasu solnego i ekstrahowano dwukrotnie porcjami po 20 cm* eteru dietylowego.Warstwy eterowe polaczono, wysuszono nad siar- ' czanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 222 mg surowej stalej sub¬ stancji. W wyniku ucierania z heksanem uzyskano 137 mg (47%) stalej substancji o bialym zabarwie¬ niu, która oddzielono przez filtracje, temperatura 1( topnienia 160—162°C. iH-NMR(DMSOrd«) d. (ppm): 7,57 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,64 (q, 2H), 2£0 (d, 1H), 1,69 (t, 1H), 1,30 (d, 3H); zwiazek jest zasadniczo identycz¬ ny z produktem z przykladu V powyzej. u Przyklad CIV. 6,7-dichloro-c-4-hydroksy-r-2- -/trifluorometylo/chromano-4-octan etylu Do roztworu 0,11 cm1 (0,81 milimola) diizopropy- loaminy w 4 cm9 tetrahydrofuranu dodano 0,31 cm9 (0,81 milimola) 2,6-molowegó n-butylolitu w M heksanie, utrzymujac temperature ponizej 5°C.Mieszanine reakcyjna schlodzono do temperatury —78°C i dodano 0,08 cm9 (0,81 milimola) octanu etylu utrzymujac temperature ponizej —65°C. Z ko¬ lei dodano roztwór 0,211 g (0,74 milimola) 6,7-di- *» chloro-2-/trifluorometylo/chroman-4-onu w 2 cm* tetrahydrofuranu utrzymujac temperature miesza¬ niny reakcyjnej ponizej —65°C. Reakcje zgaszono przez dodatek wody, rozcienczono eterem dietylo- wym i ogrzano do temperatury —10°C. Dolano do- » datkowa ilosc wody i warstwy rozdzielono. War¬ stwe wodna ekstrahowano dwoma porcjami po 25 cm9 eteru dietylowego, po czym polaczone war¬ stwy eterowe przemyto za pomoca 25 cm9 solan¬ ki, wysuszono nad siarczanem magnezowym i za- M tezono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 251 mg stalej substancji, której widmo NMR wskazy¬ walo, ze jest to mieszanina 80:20 produktu i wyj¬ sciowego chromanonu. ifi-NMIKCDCls) <3 (ppm): 7,50 (s. 1H), 6,97 (s, 1H), « 4,50 (m, 1H), 4,20 (q, 2H)V 2,76 (s, 2H), 2,43 — 1,63 (m, 2H), 1,27 (t, 3H).Przyklad CV. Kwas 6,7-dichloro-c-4-hydro- ksy-r-2-/trifluorometylo/chromano-4-octowy Do roztworu 248 mg surowego tytulowego pro- ** duktu z poprzedniego przykladu w 3 cm* etanolu dodano 41 mg (0,73 milimola) wodorotlenku potaso¬ wego. Mieszanine mieszano w temperaturze 23°C w ciagu 4 godzin, po czym zatezono pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze 23°C. Pozosta- «© losc rozdzielono miedzy eter dietylowy i wode.Warstwe wodna przemyto dwukrotnie porcjami po 25 cm9 eteru dietylowego, a nastepnie zakwaszono za pomoca 1 cm9 In kwasu solnego i ekstrahowano dwoma porcjami po 25 cm9 eteru dietylowego* Oby- » dwa ekstrakty eterowe polaczono, przemyto za po¬ moca 25 cm9 solanki, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnie¬ niem uzyskujac 12 mg (5,3%) produktu w postaci zywicy. ¦ •• iH-NMR(DMSO-d«) 6 (ppm): 7,56 (s, 1H), 7,21 (s, 1HV 5,15 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,70 1H)* Dokladna masa czasteczkowa: wyliczono dla CiAO^l^Cl9^: mf* 345,9800, stwierdzono: m/e 345,9840.* « 082 68 Przyklad CVI. 6,7-dichloro-c-4-hydroksy-r-2- -/trifluorometylo/chroman-4-octan allilu Do roztworu 0,82 cm8 (5,85 milimoli) diizopropy- loaminy w 13 cm1 tetrahydrofuranu dodano 2,25 cm1 (15,85 milimoli) 2,6-molowego n-butylolitu w heksanie, utrzymujac temperature reakcji ponizej 5°C. Mieszanine reakcyjna schlodzono do tempera¬ tury —78°C i dodano 0,63 cm8 (5,85 milimoli) oc¬ tanu allilu, utrzymujac temperature reakcji poni¬ zej —65°C. Dodano z kolei roztwór 1,516 g (5,32 milimoli) 6,7-dichloro-2-trifluorometylo-4-chromano- nu w 4 cm1 tetrahydrofuranu, utrzymujac tempera¬ ture reakcji ponizej —65°C. Reakcje zgaszono doda¬ jac 1,5cm9wody,poczyni rozcienczono za pomoca 15 cm1 eteru dietylowego i ogrzano do temperatury 10°C.Dodano 15 cm* wody i 15 cm* eteru dietylowego, po czym warstwe wodna oddzielono i ekstrahowa¬ no-za pomoca 15 cm1 swiezego eteru dietylowego.Polaczone roztwory eterowe przemyto solanka, wy¬ suszono nad siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 1,99 g (97%) tytulowego produktu w postaci syropu o zól¬ tym zabarwieniu.1 *H-NMR(CDC1, * 6,12 <*- 5,07 (m, 3H), 4,63 (d, 2H), 4,33 (m, 1H), 2,83 (8, 2H), 2,63 — 1,92 (m, 2H).Przyklad CVII. Kwas 6,7-dichloro-c-4-hydro- ksy-r-2-/trifluorometylo/chromano-4-octowy Do roztworu 1,841 g (4,78 milimoli) produktu z poprzedniego przykladu w 18 cm8 chlorku metylenu dodano 4,2 cm8 (5,26 milimoli) 1,25-molowego 2- -etyloheksanianu sodowego w octanie etylu, 120 mg (0,0104 milimola) /tetrakis/trifenylofosfino/palla- du i 120 mg (0,0457 milimola) trifenylofosfiny.Mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze 23°C w ciagli 1 godziny, rozcienczono woda, przemy¬ to eterem dietylowym, zakwaszono za pomoca 7 cm1 In kwasu solnego i ekstrahowano eterem die¬ tylowym. Ekstrakt eterowy przemyto solanka, wy¬ suszono nad siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 741 mg bezbarwnego oleju. Przy rozcienczeniu heksanem nastapila krystalizacja. 190 mg (13,7%) tytulowego produktu wydzielono w postaci krysztalów o bia¬ lym zabarwieniu, temperatura topnienia 130—135°C.Analiza: wyliczono dla CuHjC^FjO^ C 41,76, H 2,63% stwierdzono: C 42,01, H 2,63%.Przyklad CVIII. 6,7-dichloro-c-4-hydroksy-r- -2-metylo-3,4-dihydro-2H-l-tianaftaleno-4-octan ety¬ lu Sposobem wedlug przykladów I, IV, VIII, X, XII, XIV i XVIII, ale bez chromatografii, 0,50 g (2,02 milimoli) 2-metylo-2H,3H-l-tianaftalen-4-onu prze¬ ksztalcono w 0,47 g tytulowego produktu, tle Rf 0,12 (5:1 heksan : octan etylu).Przyklad CIX. Kwas 6,7-dichloro-c-4-hydro- ksy-r-2-metylo-3,4-dihydro-2H-l-tianaftaleno-4-octo- wy Sposobem wedlug przykladów II, V IX, XI, XIII, XV, XVII i XIX produkt z poprzedniego przykladu przeksztalcono w tytulowy produkt, poddajac go chromatografii rzutowej na zelu krzemionkowym z zastosowaniem octanu etylu jako eluenta, a nas-148 082 61 tepnie krystalizujac z CHC13, 0,12 g, temperatura topnienia 156—157°C.*H-NMR(CDC13) d (ppm): 7,9 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,9 — 2,6 (q, 2H), 2,4 — 2,5 (d, 1H), 1,8 — 1,9 (t, 1H), 1,4 (d, 3H).Przyklad CX. 1-tlenek 6,7-dichloro-c-4-hydro- ksy-r-2-metylo-3,4-dihydro-2H-l-tianaftaleno-4-oc- tan etylu 0,38 g (1,1 milimola) produktu z przykladu CVIII rozpuszczono w 60 cm8 CH2C12 i mieszajac schlo¬ dzono do temperatury 0—5°C. W ciagu 15 minut wkroplono 0,19 g (1,1 milimola) kwasu m-chloro- nadbenzowego w 15 cm8 CH2C12. Po uplywie 1 go¬ dziny w temperaturze 0°C mieszanine reakcyjna przemyto za pomoca kolejno 60 cm8 nasyconego NaHC03, 60 cm3 wody i 60 cm3 solanki, wysuszono nad MgS04 i odpedzono pod zmniejszonym cisnie¬ niem uzyskujac 0,37 g tytulowego produktu w po¬ staci oleju.Przyklad CXI. 1-tlenek kwasu 6,7-dichloro-c - -4-hydroksy-r-2-metylo-3,4-dihydro-2H-l-tianaftale- no-4-octowego Sposobem wedlug przykladu CIX 0,37 g (1,05 mi¬ limola) produktu z poprzedniego przykladu prze¬ ksztalcono w tytulowy produkt, po chromatografii 0,18 g, temperatura topnienia 80—82°C. iH-NMR(CDClo) S (ppm): 7,9 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,8 — 2,1 (m, 4H), 1,6 (d, 3H), 1,5 (d, 3H).Przyklad CXII. 1,1-ditlenek 6,7-dichloro-c-4- -hydroksy-r-2-metylo-3,4-dihydro-2H-l-tianaftaleno- -4-octanu etylu Do 0,50 g (1,49 milimola) produktu z przykladu CVIII rozpuszczonego w 10 cm3 CH2C12 dodano 0,8 g (4,5 milimola) kwasu m-chloronadbenzoesowego. Po mieszaniu w ciagu 16 godzin w temperaturze oto¬ czenia sposobem opisanym w przykladzie CVIII wydzielono 0,6 g tytulowego produktu w postaci oleju.Przyklad CXIII. 1,1-ditlenek kwasu 6,7-di- chloro-c-4-hydroksy-r-2-metylo-3,4-dihydro-2H-l- -tianaftaleno-4-octowego Sposobem wedlug przykladu CIX, bez chromato¬ grafii, 0,6 g (1,6 milimola) produktu z poprzedniego przykladu przeksztalcono w 0,23 g tytulowego pro¬ duktu, po oczyszczeniu przez wytworzenie papki surowego materialu w minimalnej ilosci CH2C12.Analiza: wyliczono dla C12H12Cl2SOB: C 42,49, H 3,57% stwierdzono: C 42,11, H 3,59%.Przyklad CXIV. 6-fluoro-c-4-hydroksy-r-2- -metylo-3,4-dihydro-2H-l-tianaftaleno-4-octan etylu Sposobem wedlug przykladu CVIII 5,0 g (0,025 mola) 6-fluoro-2-metylo-2H,3H-l-tianaftalen-4-onu przeksztalcono w 6,2 g tytulowego produktu w po¬ staci oleju, m/e 154,9; 179 (100»/o), 197, 284.Przyklad CXV. Kwas 6-fluoro-c-4-liydroksy- -r-2-metylo-3,4-dihydro-2H-ltianaftaleno-4-octowy Sposobem wedlug przykladu CIX, stosujac mie¬ szanine l: i heksan : octan etylu jako eluent w chromatografii, 4 g produktu z poprzedniego przy¬ kladu przeksztalcono w 1,12 g tytulowego produk¬ tu, po krystalizacji z mieszaniny eter/heksan — 0,72 g. 1H"NMR(CDC13) S (ppm): 7,4 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 62 6,9 (t, 1H), wszystkie protony aromatyczne wyka¬ zuja subtelne sprzeganie z fluorem, 3,5 (m, 1H), 2,9 — 3,0 (q, 2H), 2,5 (dd, 1H), 1,8 — 1,9 (t, 1H), 1,4 (d, 3H). 5 Przyklad CXVI. 1-tlenek 6-fluoro-c-4-hydro- ksy-r-2-metylo-3,4-dihydro-2H-l-tianaftaleno-4-oc- tanu etylu Sposobem wedlug przykladu CX, 2,96 g (10,4 mi- limoli) produktu z przykladu CXII przeksztalcono 10 w 1,5 g tytulowego zwiazku.Przyklad CXVII. 1-tlenek kwasu 6-fluoro-c-4- -hydroksy-r-2-metylo-3,4-dihydro-2H-l-naftaleno-4- -octowego Sposobem wedlug przykladu CIX, bez chromato- 15 grafii, 2,0 g (6,7 milimoli) produktu z poprzedniego przykladu przeksztalcono w tytulowy produkt, po¬ czatkowo wydzielony w postaci pianki, która re- krystalizowano z CH2C12 uzyskujac 0,23 g miesza¬ niny izomerów. Mieszanine te rozdzielono przez dal- 20 sza rekrystalizacje z CH2C12 uzyskujac 38 mg jed¬ nego izomeru jako pierwszy rzut oraz 102 mg in¬ nego izomeru jako drugi rzut.Przyklad CXVIII, 1,1-ditlenek 6-fluoro-c-4- -hydroksy-r-2-metylo-3,4-dihydro-2H-l-tianaftaleno- 25 _4_octan etylu Sposobem wedlug przykladu CVIII 1,0 g (4,4 mi¬ limoli) 1,1-ditlenku 6-fluoro-2-metylo-2H,3H-l-tia- naftaleno-4-onu przeksztalcono w 0,80 g tytulowe¬ go produktu, po oczyszczeniu metoda chromatogra- 30 fii rzutowej na zelu krzemionkowym, z zastosowa¬ niem octanu etylu jako eluenta.Przyklad CXIX. 1,1-ditlenek kwasu 6-fluoro- -c-4-hydroksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-l-tianafta- leno-4-octowego 35 Sposobem wedlug przykladu CIX, ale bez chro¬ matografii, z 0,5 g (1,5 milimola) produktu z po¬ przedniego przykladu otrzymano 24 mg tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 148—150°C, m/e 246,0, 229,1, 211,0, 182,1, 165, 123. 40 iH-NMR(CDCl3) d (ppm): 7,9 — 8 (m, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,2 — 7,3 (t, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,9 — 2,5 .(m, 4H), 1,5 (d, 3H).Przyklad CXX. 6-nitro-c-4-hydroksy-r-2-me- tylo-3,4-dihy dro-2H~ 1-tianaftaleno-4-octan allilu 45 Sposobem wedlug przykladu CII z 1,0 g (4,5 mi¬ limoli) 6-nitro-2-metylo-2H,3H-l-tianaftalen-4-onu otrzymano 0,40 g tytulowego produktu, po oczysz¬ czeniu metoda chromatografii rzutowej z zastoso¬ waniem mieszaniny 4: 1 heksan : octan etylu jako 50 eluentu.Przyklad CXXI. 6-nitro-c-4-hydroksy-r-2-me- tylo-3,4-dihydro-2H-l-tianaftaleno-4-octan potasowy 0,40 g produktu z poprzedniego przykladu rozpu¬ szczono w 2 cm8 octanu etylu. Mieszajac dodano 55 20 mg tetrakis/trifenylofosfino/palladu i 20 mg tri- fenylofosfiny. Po rozpuszczeniu sie tych reagentów dodano 2,4 cm8 0,5 molowego etyloheksanianu po¬ tasowego w octanie etylu. Po 15 minutach zaczal wytracac sie produkt. Po 2 godzinach mieszanine •o rozcienczono dwoma objetosciami eteru, po czym tytulowy zwiazek wydzielono przez filtracje, w ilo¬ sci 0,21 g.Przyklad CXXII. Kwas 7-karboksy-c-4-hy- droksy-r-2-metylochromano-4-octowy «5 Roztwór 40,5 g (0,25 mola) m-trifluorometylofe-63 148 082 64 nolu w 100 cm8 2,5n wodorotlenku sodowego ogrze¬ wano w temperaturze wrzenia, wkraplajac w ciagu 50 minut 20,4 cm8 (0,25 mola) /?-butyrolaktonu. Mie¬ szanine reakcyjna schlodzono do temperatury 0°C, po czym dodano 3 cm8 stezonego kwasu solnego w celu doprowadzenia pH do 7. Mieszanine reakcyjna ekstrahowano trzykrotnie porcjami po 100 cm8 ete¬ ru dietylowego. pH fazy wodnej doprowadzono do 2 dodajac 20 cm9 stezonego kwasu solnego, po czym faze te wyekstrahowano dwukrotnie porcjami po 100 cm8 eteru dietylowego. Te ostatnie ekstrakty eterowe polaczono, przemyto za pomoca 100 cm8 wody i 100 cm8 solanki, wysuszono nad bezwod¬ nym siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 9,4 g (15%) kwasu 3-[3-/trifluorometylo/fenoksy]maslowego. iH-NMR(CDCl3) 8 (ppm): 7,12 (m, 4H), 4,83 (g, 1H), 2,85 — 2,33 (m, 2H), 1,37 (d, 3H). Produkt ten roz¬ puszczono w 60 cm8 1,2-dichloroetanu, po czym do¬ dano 7,89 g (38 milimoli) pieciochlorku fosforu por¬ cjami w temperaturze 23°C w ciagu 20 minut. Roz¬ twór ten dodano po kropli do 15,15 g (114 milimo¬ li) chlorku glinu w 60 cm8 1,2-dichloroetynu. Mie¬ szanina sciemniala. Mieszanine reakcyjna schlodzo¬ no do temperatury 0°C, po czym wkroplono 100 cm8 In kwasu solnego. Mieszanine ekstrahowano dwoma porcjami po 100 cm8 eteru dietylowego, po czym polaczone ekstrakty organiczne przemyto za pomoca 100 cm8 In kwasu solnego i 100 cm8 solan¬ ki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magne¬ zowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 7,05 g oleju o brunatnym zabarwieniu.Na podstawie spektroskopii masowej stwierdzono, ze jest to 2-metylo-7-trifluorometylochroman-4-on.Do roztworu 4,6 cm8 (33 milimoli) diizopropyloami- ny w 90 cm8 suchego tetrahydrofuranu w tempe¬ raturze —5°C dodano 12,7 cm8 (33 milimole) n-bu- tylolitu w heksanie. Mieszanine reakcyjna schlo¬ dzono do temperatury —78°C, po czym wkroplono 3,2 cm8 (33 milimole) octanu etylu. Z kolei dodano 6,88 g powyzszego chromanonu w 30 cm8 tetrahy¬ drofuranu. Reakcje przerwano dodajac po kropli 20 cm8 wody, po czym mieszanine ogrzano do tem¬ peratury 23°C. Mieszanine reakcyjna rozcienczono za pomoca 100 cm9 wody i ekstrahowano dwoma porcjami po 100 cm* eteru dietylowego. Polaczone fazy organiczne przemyto dwoma porcjami po 100 cm8 wody i jednokrotnie za pomoca 100 cm8 solan¬ ki, wysuszono na bezwodnym siarczanem magne¬ zowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 7-/trifluorometylo/-c-4-hydroksy-r-2-me- tylochromano-4-octan etylu, 6,54 g w postaci oleju o zóltym zabarwieniu. Material ten mieszano w temperaturze 23°C w ciagu 4 godzin z roztworem 1,36 g (21 milimoli) wodorotlenku potasowego w 70 cm8 etanolu. Mieszanine reakcyjna zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozcienczo¬ no za pomoca 100 cm8 wody i ekstrahowano trze¬ ma porcjami po 100 cm8 eteru dietylowego. War¬ stwe wodna zakwaszono do pH 2 In kwasem sol¬ nym i ekstrahowano dwoma porcjami po 100 cm* eteru dietylowego. Polaczone roztwory eterowe przemyto dwukrotnie porcjami po 100 cm8 wody i jednokrotnie 100 cm8 solanki, wysuszono nad bez¬ wodnym siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 1,24 g pianki o zóltym zabarwieniu. W wyniku ucierania z hek¬ sanem uzyskano 736 mg oczyszczonego tytulowego produktu w postaci stalej o zóltym zabarwieniu, 5 temperatura topnienia 221—223°C z rozkladem. iH-NMRtDMSO) 8 (ppm): 7,65 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,56 (szeroki s, 1H), 4,46 (m, 1H), 2,71 (q, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,80 (t, 1H), 1,37 (d, 3H).Analiza: wyliczono dla C13H1406: C 58,75, H 5,37% 10 stwierdzono: C 58,44, H 5,26%.Przyklady CXXIII—CXXVI. Róznie podsta¬ wione 4-hydroksy-2-/podstawione/chromano-4-octa- ny etylu Sposobem wedlug przykladów I, IV, VIII, X, XII, 15 XIV, XVI i XVIII odpowiednio podstawione chro- man-4-ony przeksztalcono w nastepujace podsta¬ wione c-4-hydroksy-r-2-/podstawione/-chromano-4- -octany etylu. Podano kolejno numer przykladu, nazwe produktu, wydajnosc /eluent, jesli prowa- 20 dzono chromatografie na zelu krzemionkowym/ oraz wlasciwosci fizyczne/ wyniki analizy: Przyklad CXXIII. 6-fluoro-4-hydroksy-2,2- -spirocyklopentylochromano-4-octan etylu; 96%, m/e 308 (P+), 261, 227, 221, 203, 181, 139. 25 Przyklad CXXIV. 6-fluoro-c-4-hydroksy-r-2/4- -metoksybenzylo/chromano-4-octan etylu; 39% (CDC13); olej; m/e 374 (P+), 3%/, 356/P+ -H20, 17%/, 235 (89%), 165 (49%), 139 (22%), 121 (100%). 1H,NMR(CDC13) 8 (ppm): 1,2 (t, 3H), 2,2 (dd, 2H), 30 3,8 (s, 3H), 4,1 (q, 2H), 4,3 (s+m, 2H), 6,7 — 7,3 (m, 7H).P r z y-k l a d CXXV. 6-fluoro-c-4-hydroksy-r-2/4- -chlorobenzylo/chromano-4-octan etylu; 95% (tolu¬ en); temperatura topnienia 116—119°C; m/e 380, 35 378/P+, 12%/, 291/P+ -CH2C02C2H*, 11%/, 273, 235 (100%), 207, 165 (40%), *H-NMR(CDC13) 8 (ppm): 1,20 (t, 3H), 1,94 (t, 1H), 2,18 (d, 1H), 2,78 (s, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 4,0 — 4,4 (m, 3H), 4,45 (s, 1H), 6,7 — 7,0 (m, 2H), 40 7,1 _ 7,5 (m, 5H).Analiza: wyliczono dla C^H^O^IF . 1/2 C6H5CH3: C 65,00, H 5,52% stwierdzono: C 64,65, H 5,47%.Przyklad CXXVI. 7-benzyloksy-6-chloro-c-4- 45 -hydroksy-r-2-metylochromano-4-octan etylu; 100%; olej; widmo XH-NMR zgodne z produktem.Przyklady CXXVII—CXXX. Róznie podsta¬ wione kwasy 4-hydroksy-2-/podstawione/chromano- -4-octowe 50 Sposobem wedlug przykladów II, V, IX, XIII, XV i XIX estry z poprzednich przykladów XX— —XLVIII przeksztalcono w nastepujace podstawio¬ ne kwasy c-4-hydroksy-r-2-/podstawi0ne/-chroma- no-4-octowe. Podano kolejno numer przykladu, na- 55 zwe produktu, wydajnosc oraz wlasciwosci fizycz¬ ne/wyniki analizy.Przyklad CXXVII. Kwas 6-fluoro-4-hydrok- sy-2,2-spirocyklopentylochromano-4-octowy; 96%; temperatura topnienia 110—112°C; m/e 280 (P+), «0 233, 221, 181, 139.Analiza: wyliczono dla C1BH17F04: C 64,27, H 6,11% stwierdzono: C 64,22, H 6,02%.Przyklad CXXVIII. 6-fluoro-c-4-hydroksy-r-2- -/4-metoksybenzylo/chromano-4-octan dicyklohek- «5 syloamoniowy; 46% (sól krystalizowana z eteru);148 082 65 temperatura topnienia 136—139°C; m/e 346 (P+, 2,2%), 328 121, 56, 41. Analiza dla C19H19ObF . C12H23N: wyliczono: C 70,56, H 8,02, N 2,66% stwierdzono: C 70,93, H 8,06, N 2,47%.Przyklad CXXIX. 6-fluoro-c-4-hydroksy-r-/4- -chlorobenzylo/chromano-4- octan dicykloheksylo- amoniowy; 33% (sól krystalizowana z eteru); tem¬ peratura topnienia 171—174°C; m/e 352, 350 (P+, 3,6%), 332 (P+ -HzO), 207 (40%), 181 (13%), 165 (35%), 138 (100%), 56, 41. Analiza dla C18H1604C1F .•C12H23N: wyliczono: C 67,72, H 7,39, N 2,63% stwierdzono: C 68,03, H 7,54, N 2,48%.Przyklad CXXX. 7-benzyloksy-6-chloro-c-4- -hydroksy-r-2-metylochromano-4-octan dicyklohek- sylowamoniowy; 50% (sól krystalizowana z eteru); temperatura topnienia 192—194°C (rozklad); m/e 362 (P+), 303 (P-CH2C02H), 300, 181.Analiza dla C19H1906C1 • C12H23N: wyliczono: C 68,43, H 7,78, N 2,57% stwierdzono: C 68,38, H 7,64, N 2,52%. PL PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chro- mano- i tiochromano-metylenokarboksylowych, ra- cemicznych o wzglednym wzorze stereochemicznym lub optycznie czynnych o absolutnym wzorze ste¬ reochemicznym 1, w którym Z oznacza atom tlenu, atom siarki, grupe SO lub SOz, R1 oznacza grupe (Cx—C4) alkilowa, trifluorometylowa lub (CH2)nAr, gdzie n równe jest 0, 1 lub 2, a Ar oznacza grupe fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami takimi, jak grupa me- toksylowa, atom fluoru, chloru lub bromu, przy czym podstawniki te sa takie same lub rózne, R2 66 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, lub jesli R1 i R2 sa polaczone, to oznaczaja grupe (CH2)4 lub (CH2)6, R8 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe metylowa, z tym, ze w przypadku, gdy Z ma 5 inne znaczenie niz atom tlenu lub R1 ma inne zna¬ czenie niz grupy metylowa, etylowa lub trifluoro¬ metylowa, to zarówno R2 jak i Rs oznaczaja ato¬ my wodoru, X oznacza atom wodoru, jedyny pod¬ stawnik, w polozeniu 6, którym jest atom fluoru, io chloru lub bromu, grupa metylowa, nitrowa, cyja- nowa, metanosulfonylowa lub benzoilowa, z tym, ze w przypadku, gdy Z ma inne znaczenie niz atom tlenu, to X ma inne znaczenie niz atom wodoru i jest jedynym podstawnikiem, w polozeniu 6, któ- 15 rym jest atom fluoru lub chloru, grupa cyjanowa lub nitrowa, X1 oznacza atom wodoru, jedyny pod¬ stawnik, w polozeniu 7, którym jest atom fluoru, chloru lub bromu, grupa karboksylowa lub grupa metylowa, albo drugi podstawnik, w polozeniu 5 20 lub 7, którym jest atom fluoru, chloru lub bromu, grupa (C2—C3)alkilowa, (CL—C3)alkoksylowa lub benzyloksylowa, X2 oznacza atom wodoru, jedyny lub drugi podstawnik, w polozeniu 8, którym jest atom fluoru, chloru lub bromu albo grupa (Cx—C3)- 25 alkilowa, lub X1 i X2 polaczone tworza grupe 7,8- -benzo, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych so¬ li kationowych, znamienny tym, ze poddaje sie hy¬ drolizie racemiczny ester o wzorze 2, w którym R1, R2, R8, X, X1, X2 i Z maja znaczenie podane wy- 30 zej, a R oznacza grupe (C^—C4)alkilowa, allilowa lub fenylowa, po czym ewentualnie, racemiczny zwiazek o wzorze 1, rozdziela sie na optycznie czynne izomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Z ozna¬ cza atom tlenu, R1 oznacza grupe metylowa, R2 i R8 kazdy oznacza atom wodoru, a X, X1 i X2 maja znaczenia podane w zastrz.
1.148 082 Wzcsr 1 COOR Wzcsr 2 R^\ CHBr (AD :FtVCW kAn/C^Br UXH3 (A2) 3 Ac,0 ,_ ©cm cooh ,_ P o a ^ -nr ~ch, Schemat 1148 082 ? Q ii < i 0 II ^OHO r o 0'NR' ^ Schemat 2 /R2 + o=< ,— Schemat 3 -0'^R1 O 'OH o OH O R1 Schemat U R3 cTR' o OH ^ ^0 R'MgBr Schemat 5, cd148 082 Schemat 5,cd I O CH, C00H O X Schemat 6 S CH o HOC R3 COOH 3 R3 R2 0H rTV y XR' v O R3 Schema t 7 l IcR2 DN-8, z. Cena zl 1500 PL PL
PL1987263678A 1986-01-17 1987-01-16 Method of obtaining novel chromathe and thiochromate methylene carboxylic derivatives PL148082B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1986/000091 WO1987004344A1 (en) 1986-01-17 1986-01-17 Hydroxyacetic acid derivatives for the treatment of diabetic complications

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL263678A1 PL263678A1 (en) 1988-04-14
PL148082B1 true PL148082B1 (en) 1989-09-30

Family

ID=22195340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987263678A PL148082B1 (en) 1986-01-17 1987-01-16 Method of obtaining novel chromathe and thiochromate methylene carboxylic derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4853410A (pl)
EP (1) EP0230379B1 (pl)
JP (1) JPS62169775A (pl)
KR (1) KR890004104B1 (pl)
CN (1) CN1015545B (pl)
AT (1) ATE62237T1 (pl)
AU (1) AU574001B2 (pl)
CA (1) CA1283119C (pl)
DD (1) DD266735A5 (pl)
DE (1) DE3768966D1 (pl)
DK (1) DK21687A (pl)
EG (1) EG18353A (pl)
ES (1) ES2022319B3 (pl)
FI (1) FI94636C (pl)
GR (1) GR3001863T3 (pl)
HU (1) HU206618B (pl)
IE (1) IE59450B1 (pl)
IL (1) IL81261A (pl)
NO (1) NO171411C (pl)
NZ (1) NZ218970A (pl)
PH (2) PH22231A (pl)
PL (1) PL148082B1 (pl)
PT (1) PT84107B (pl)
WO (1) WO1987004344A1 (pl)
YU (1) YU46042B (pl)
ZA (1) ZA87309B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT84806B (pt) * 1986-05-03 1989-12-29 Beecham Group Plc Processo para a preparacao de benzopiranos
AU2440599A (en) * 1998-02-25 1999-09-15 Shionogi & Co., Ltd. Therapeutic agent for complication of diabetes
AT502844B1 (de) * 2005-12-12 2007-08-15 Fronius Int Gmbh Schweissbrenner und endstück sowie kontaktrohr für einen schweissbrenner
BRPI0919578A2 (pt) * 2008-10-02 2018-10-09 Cambrex Karlskoga Ab produto, composto, e processos para o isolamento de um composto e para a preparação de dronedarona ou um sal do mesmo, de uma formulação farmacêutica compreendendo dronedarona ou um sinal do mesmo e de um intermediário de dronedarona ou um sal do mesmo
CN105924425B (zh) * 2016-04-29 2018-06-05 浙江师范大学 一种制备二氢硫色满衍生物的方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3359161A (en) * 1963-08-29 1967-12-19 Kefalas As Thiaxanthenols, process of producing and anti-tussive compositions thereof
US3821383A (en) * 1972-07-10 1974-06-28 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions for and a method of treating diabetic complications
US4117230A (en) * 1976-10-18 1978-09-26 Pfizer Inc. Hydantoin derivatives as therapeutic agents
US4130714A (en) * 1977-05-23 1978-12-19 Pfizer Inc. Hydantoin therapeutic agents
US4200642A (en) * 1978-08-21 1980-04-29 Pfizer Inc. Spiro-oxazolidindiones
US4210663A (en) * 1978-11-08 1980-07-01 Pfizer Inc. Halogen substituted benzopyran- and benzothiopyran-4-carboxylic acids
US4286098A (en) * 1980-03-28 1981-08-25 Pfizer Inc. Process for the preparation of chiral hydantoins
JPS5745185A (en) * 1980-07-21 1982-03-13 Eisai Co Ltd Hydantoin derivative and its preparation
US4305955A (en) * 1980-10-21 1981-12-15 Pfizer Inc. Carboxylic acid therapeutic agents
ATE11781T1 (de) * 1981-05-13 1985-02-15 Imperial Chemical Industries Plc Pharmazeutische zubereitungen, die spirosuccinimidderivate enthalten.
US4486428A (en) * 1982-03-16 1984-12-04 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU574001B2 (en) 1988-06-23
YU5787A (en) 1988-04-30
PL263678A1 (en) 1988-04-14
FI94636C (fi) 1995-10-10
PT84107B (pt) 1989-07-31
YU46042B (sh) 1992-12-21
PT84107A (en) 1987-02-01
KR870007149A (ko) 1987-08-17
WO1987004344A1 (en) 1987-07-30
NO873854D0 (no) 1987-09-15
NO171411C (no) 1993-03-10
FI873843A0 (fi) 1987-09-04
NO171411B (no) 1992-11-30
AU6764187A (en) 1987-07-30
IL81261A (en) 1992-05-25
IL81261A0 (en) 1987-08-31
PH24703A (en) 1990-10-01
FI94636B (fi) 1995-06-30
DK21687A (da) 1987-07-18
HUT48230A (en) 1989-05-29
EG18353A (en) 1993-02-28
JPH0586952B2 (pl) 1993-12-14
HU206618B (en) 1992-12-28
CN87100191A (zh) 1987-09-09
DE3768966D1 (de) 1991-05-08
GR3001863T3 (en) 1992-11-23
CN1015545B (zh) 1992-02-19
JPS62169775A (ja) 1987-07-25
DK21687D0 (da) 1987-01-16
EP0230379B1 (en) 1991-04-03
DD266735A5 (de) 1989-04-12
FI873843A (fi) 1987-09-04
KR890004104B1 (ko) 1989-10-20
EP0230379A2 (en) 1987-07-29
PH22231A (en) 1988-07-01
ZA87309B (pl) 1988-07-18
CA1283119C (en) 1991-04-16
NO873854L (no) 1987-09-15
ES2022319B3 (es) 1991-12-01
ATE62237T1 (de) 1991-04-15
NZ218970A (en) 1988-11-29
IE59450B1 (en) 1994-02-23
US4853410A (en) 1989-08-01
IE870131L (en) 1987-07-17
EP0230379A3 (en) 1988-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1119180A (en) Derivatives of trans-3-hydroxy-4-amino-chromans
IE901701L (en) Pyridazinone derivatives
EP0434999A1 (en) Cycloheptenopyridine derivatives, process for preparation thereof and antiulcer agents containing the same
Bonesi et al. On the synthesis and isolation of chlorocarbazoles obtained by chlorination of carbazoles
PL148082B1 (en) Method of obtaining novel chromathe and thiochromate methylene carboxylic derivatives
KR100922485B1 (ko) 벤조[ｂ]티오펜 유도체 및 이의 제조 방법
IE51598B1 (en) Synthetic method and intermediate for piroxicam
EP1716141B1 (en) Benzopyran derivatives, method of production and use thereof
CH630623A5 (fr) Procede de preparation de derives de l&#39;acide propionique.
WO1998005657A1 (en) 2,3-dihydro-1,4-benzothiazepines, their preparation and their use as intermediates
Shi et al. Efficient one‐pot synthesis of s‐triazolo [3, 4‐b]‐[1, 3, 5] thiadiazines containing a chiral side chain by double mannich type reaction
JPS6023112B2 (ja) 新規なベンゾ〔ｃ〕キノリン類製造用中間体
EP0217376B1 (en) Process for preparing optically active alpha-haloalkyl-arylketones
US6054622A (en) Aromatic hydroxythiol synthesis using diazonium salts
US5739340A (en) Indolizine derivatives with pharmaceutical activity
JPH09268186A (ja) ４−クロマノン類の製造方法
US4927819A (en) Cyclo-octane neuroprotective agents
NZ230091A (en) Process for the preparation of racemic spiro-hydantoins and process intermediate compounds
US4723038A (en) Process for preparing seed germinating stimulants
Galambos et al. Synthesis of 4, 5‐Disubstituted 1H‐1, 3, 4, 5‐Tetrahydrobenz [cd] indole Derivatives
EP0126342A2 (en) 3-Alkyl-8-chloro-5,6-dihydrofuro-[3,2-f]-1,2-benzisoxazole-6-carboxylic acids
Sama et al. PROPIOLATE. FORMATION OF TRIAZOL0 [4, 5-f] QUINOLINES AND
PL116498B1 (en) Process for preparing novel benzo/c/quinolines
NZ202595A (en) 8-haloalkyl-4h-(1)-benzopyran-4-ones
WO1994018205A1 (en) C.n.s. active tetrahydrobenzothienopyridines