CN1015545B

CN1015545B - 治疗糖尿病并发症的羟基乙酸衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN1015545B
Application number: CN87100191A
Authority: CN
Inventors: 克里斯托弗·安德鲁·利平斯基
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1986-01-17
Filing date: 1987-01-16
Publication date: 1992-02-19
Also published as: AU574001B2; YU5787A; PL263678A1; FI94636C; PT84107B; YU46042B; PT84107A; KR870007149A; WO1987004344A1; NO873854D0; NO171411C; FI873843A0; NO171411B; AU6764187A; IL81261A; IL81261A0; PH24703A; FI94636B; DK21687A; HUT48230A

Abstract

具有相对立体化学式的外消旋化合物或者具有绝对立体化学式的手性化合物，或它们的药用阳离子盐的制造方法，该方法包含：(a)当式(I)化合物是外消旋化合物时，将相应的外消旋酯(式II)水解；(b)当式(I)化合物是旋光性化合物时，将相应的式(I)外消旋化合物进行旋光性拆解。式(I)和式(II)(其中Z、R¹、R²、R³、X、X¹、X²和R是定义详见说明书)如下：

Description

本发明涉及某些外消旋的和光活性的（2R，4R）羟基乙酸衍生物，它们是4-C-羟基-2-r-（取代的）-苯并二氢吡喃（和二氢苯并噻喃）-4-乙酸类及其药用盐，由于它们对醛糖还原酶的抑制作用，可用于治疗糖尿病并发症。本发明也涉及用于合成这些化合物的中间体。

具有醛糖还原酶抑制活性的化合物诸如Sorbinil（S-6-氟螺[苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑啉]-2′，5′-二酮），用于控制由糖尿病引起的某些慢性并发症（例如，糖尿病性白内障和糖尿病性神经痛）是有意义的。Sorbinil的（及其类似物）外消旋前体最初由Sarges在美国专利号4117230报导过。手性的Sorbinil本身首先由Sarges在美国专利号4130714报导过。它的氯代类似物（6-氯代替6-氟）也已被报导（Sarges，美国专利号4286098），Sorbinil的2R-甲基类似物也已报导（Ueda等，美国专利号4540704）。

以前曾报导过的抑制醛糖还原酶的非乙内酰脲化合物包括卤素取代的苯并二氢吡喃-4-羧酸和苯并二氢吡喃-4-乙酸（Belletire，美国专利号4210663），和螺[苯并二氢吡喃-4，5′-噁唑烷]2′，3′-二酮（Schnur，美国专利号4200642）。

这里采用的化学命名法是用Pergammon Press出版的“IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry”，1979版）。因此，苯并二氟吡喃按照在62页B-2.12的规则命名：二氢苯并噻喃（其中，硫取代苯并二氢吡喃的氧原子）按照68页上B-4规则“replacement nomenclature”取名为3，4-二氢-2H-1-噻萘;，外消旋顺-反异构体按照第478页E-2.3.4规则命名，其中C用作cis（顺）的缩写;和r用作reference group（参比基团）的缩写;按照第481页E-4.9和第486页上及以后的顺序规则R与S用于指示手性的碳原子。

本发明是针对具有相对立体化学式的外消旋化合物，或具有绝对立体化学式的手性化合物或者它们的药用阳离子盐。立体化学式（Ⅰ）如下：

R¹和R²分别取代时;

R¹是（C₁-C₄）烷基、三氟甲基或（CH₂）nAr，n是0，1或2、Ar是苯基、或者由甲氧基、氟、氯、或溴单取代或双取代的苯基，这里双取代基是相同或不同的，R²是氢、甲基或乙基;或者

R¹和R²合起来代表（CH₂）₄或（CH₂）₅;

R³是氢或甲基;但在Z不是-O-，或者R¹不是甲基，乙基或三氟甲基时，R²和R³都是氢;

X是氢、第6位上的第一取代基即氟、氯、溴、甲基、硝基、氰基、甲磺酰基或苯甲酰基，但在Z不是-O-时，X不是氢而是第6位上的首要取代基即氟、氯、氰基或硝基;

X¹和X²分别取代;

X¹是氢，第7位上的第一取代基：氟、氯、溴、羟基或甲基，或者是第5位或第7位上的第二取代基：氟、氯、溴、（C₁-C₃）烷基，（C₁-C₃）烷氧基或苄氧基;

X²是氢，或第8位上的第一或第2取代基：氟、氯、溴或（C₁-C₃）烷基;或者

X¹和X²合在一起表示7、8-苯并。

从其一般更强的活性考虑，式（Ⅰ）化合物的手性变体是更可取的，R¹最好是甲基同时R²和R³是氢，Z最好是氧（-O-），X最好是6-氟，6-氯、6-氰基或6-硝基同时X¹是氢、7-氟，7-氯，7-溴，7-甲基，7-乙基或7-甲氧基并且X²是氢，或（Ⅰ）的最好的外消旋化合物是：

（1）其中，Z是-O-，R¹是甲基，R²、R³和X²各自为氢，和X/X′是6-氟-7-氯，6-氟-7-溴，6-氯-7-溴，6-氯-7-甲基或6，7-二氯;

（2）其中，Z是-O-，R¹是乙基或2-苯乙基，R²、R³、X¹和X²各自为氢并且X是6-氟;或者Z是-O-，R¹是三氟甲基，R²，R³和X²各自为氢，和X/X′为6.7-二氟;

（3）其中，Z是-S-，R¹是甲基，R²、R³、X¹和X²各自为氢，并且X是6-氟或6-硝基;或Z是-S-，R¹是甲基，R²、R³和X²各自为氢并且X/X′为6，7-二氟。

特别好的化合物是式（Ⅰ）的下述手性化合物，其中，Z是-O-，R¹是甲基，R²、R³和X²各自为氢，并且X/X′是6-氟-7-氯或6，7-二氯。

“药用盐”一词这里是指羧酸盐，其中的阳离子为诸如（但并不限于）钠、钾、钙、镁、铵或质子化的苯乍生（N-N′-二苄基乙二胺），胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、1，2-乙二胺、甲基葡胺（N-甲葡糖胺）、苯乙苄胺（N-苄基苯乙胺），哌嗪或缓血酸胺（2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇）。

本发明也针对为控制哺乳动物慢性糖尿病并发症的药物组合物，该药物组合物包含在药用载体内的上述式（Ⅰ）化合物，并针对控制慢性糖尿病并发症的方法，其中包括给予患慢性糖尿病的哺乳动物服用能够控制慢性糖尿病并发症的剂量的式（Ⅰ）化合物。

本发明还包括用作式（Ⅰ）化合物前体的中间体，即具有相对立体化学式的外消旋化合物或具有绝对立体化学式的手性化合物，如式（Ⅱ），

其中R是（C₁-C₄）烷基、烯丙基或苯基、和Z、R¹、R²、R³、X、X¹和X²如前所定义。

本发明的抑制醛糖还原酶的化合物（Ⅰ）通过两步化学反应是很容易从下列绝对或相对立体化学式的4-苯并二氢吡喃酮或4-二氢苯并噻喃酮（2H，3H-1-噻萘-4酮）制得的，

其中，R¹、R²、R³、X、X¹、X²和Z已定义如上。当然，当R³是氢时，并考虑相对立体化学，那将是简单的外消旋体，因为这里不可能有顺-反异构体。当需要手性产物时，这一般通过使用适当的手性苯并二氢吡喃-4-酮（Ⅲ）或外消旋化合物（Ⅰ）的拆解来完成，例如，当Z＝-O-、R²＝R³＝X²＝H，R¹＝CH₃和X/X¹＝6，7-二氯时可得番木鳖碱盐。

二个基本方法对第一步是适用的，使苯并二氢吡喃-4-酮（Ⅲ）转变为羟基乙酸酯（Ⅱ），如下述：

（A）仲胺的锂盐（最好是一种位阻仲胺，如二异丙胺）是在反应-惰性溶剂（如四氢呋喃）内形成的，通过胺同在己烷中的基本上1摩尔当量的正丁基锂反应就很方便。在此阶段中温度虽然不严格，锂胺盐在-70°到30℃时很容易形成，例如，可以在0-5℃的冰-水浴中或者更低的温度范围（如-50°到-60℃）进行，相当于为进一步反应而使反应混合物冷却。然后锂盐在-50到-90℃同基本上1摩尔当量的（C₁-C₄）烷基乙酸酯、乙酸烯丙酯或乙酸苯酯反应，然后在同样温度范围同0.1到0.95摩尔当量的苯并二氢吡喃-4-酮/二氢苯并噻喃酮（Ⅲ）反应。当反应完成后，一般在几小时内，甚至当使用仅少许过量的锂盐时，将该反应物加入过量水使反应停止、加温，并且当需要分离酯时，立即将其萃取到与水不混溶的有机溶剂中，在该溶剂中再将其分离，如果需要，用标准方法进行纯化（例如，通过溶剂提取，如果需要，在硅胶上进行展析）。另一种方法是，使含有酯（Ⅱ）的加水停止反应的混合物，用一种强碱（例如一种碱金属氢氧化物）使其更加呈碱性按照以下第二步进一步描述的方法水解成所需的酸。由于水解容易，当R为苯基时，后者是一个更可取的方法。当R是烯丙基时，还有第二个选择方案就是将酯萃取入适当的溶剂中，如二氯甲烷，干燥该萃取液，使用特定的钯-三苯基膦，如下所述使其转变成酸。

（B）特别是当R是（C₁-C₄）烷基时，在至少1摩尔当量的细锌粉（例如，得自锉屑苔状锌）的存在下，使苯并二氢吡喃-4-酮占至少1摩尔当量的（C₁-C₄）烷基2-卤代乙酸酯（这里的卤是氯、溴或碘，最好是溴）反应。使用0.1到1摩尔过量的卤代乙酸酯和锌是适宜的。反应在反应惰性溶剂中完成，如苯。对反应温度并不严格，但一般在0-60℃范围内，宜于从室温（18-26℃）开始，由于反应放热可使之升到35-60℃。当反应完成后（在18°到60℃反应一般不到1小时），常将混合物用含水酸急冷，将产物萃取入一种与水不混溶的有机溶剂中加以回收，如果需要再按上述标准方法进行提纯。

这里所用的“反应-惰性溶剂”是那些同原料、反应物、中间体或预期产物不会发生不利于预期产物的产率的相互作用的溶剂。

不管R是什么基团，第二步的水解能在当量或更多的碱金属（锂、钠或钾）的氢氧化物存在下，在一种含水溶剂中简单地进行。温度虽不严格，但一般在0-50℃范围内，常温（18-26℃）是适宜的。如上所述，当从锂代烷基乙酸酯衍生出来的中间体酯不加分离进行水解时，在急冷上述乙酸酯/苯并二氢吡喃-4酮缩合反应时所形成的氢氧化锂表示所需碱的一种适当来源。通过酸化、用水不混溶的有机溶剂中的萃取和任意添加非溶剂进行的部分或完全提取，产品可方便地以其游离酸形式分离出来。如果需要还可用标准方法（例如重结晶、层析）来纯化。

当R是烯丙基时，第二阶段可用另一方式，在反应-惰性的无水溶剂（如二氯甲烷或乙酸乙酯）中，在催化量的四（三苯基膦）钯和三苯基膦的存在下，通过1-1.1摩尔当量的亲脂酸的碱金属盐（如钠或钾的2-乙基己酸盐）的作用而完成。温度还是不严格，例如0～50℃，常温就能令人满意。在此情形下，碱金属盐可部分提取和/或添加非溶剂直接从反应混合物中选择性地分离出来。另一个方法是将反应混合物用水稀释，按照前段所述，产物作为游离酸被分离出来。

当产物（Ⅰ）作为盐分离出来而希望得到游离酸时;或者当产物（Ⅰ）作为手性胺盐被拆解时，可通过上述酸化和萃取的标准方法得到游离酸。如果需要，可再通过标准方法，将游离酸产物转化为药用盐，例如通过游离酸和基本上1当量适当的碱（例如NaOH、NaHCO₃、0.5Na₂CO₃、KOH、0.5Ca（OH）₂、0.5Mg（OH）₂、NH₃、NH₄OH、苯乍生、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、0.5或1.01，2-乙二胺、甲基葡胺、0.5或1.0哌嗪或三甲醇氨基甲烷）在一种适当的溶剂中混合，以及通过过滤进行的分离。如果需要的话，在提取后，加入非溶剂和/或从水相中盐析（如与氯化钠成的钠盐）出来，还可再萃取到极性的、与水不混溶的有机溶剂中。

当需要亚砜（I，Z＝SO）或砜（I，Z＝SO₂），而且硫尚未处于预期的氧化状态时，则硫化物或亚砜通过同过量的过酸（适用的是间氯过苯甲酸）在反应-惰性溶剂中，0～50℃下（在常温下是适宜的）反应，很容易被氧化成砜。在同样条件下，但氧化剂被限制为1摩尔当量，并且最好将温度控制在上述温度范围低段，硫化物被转变成亚砜。在合成的较早阶段，例如在酯的前体（Ⅱ）或苯并二氢吡喃-4-酮二氢苯并噻喃酮（Ⅲ）合成的较早阶段可进行同样的氧化。

有各式各样的方法可用于式（Ⅲ）苯并二氢吡喃-4-酮二氢苯并噻喃酮前体的合成。选择特定方法很大程度上取决于所需原料的可利用性、所需特殊芳族的取代和取决于所用方法的步数和可能的总收率，这一点对本行业技术人员来说是很清楚的。现将总结出的每一个可用的方法具体举例如下：

（A）每一步基本上使用有机化学的标准方法，使取代的苯酚（ΦOH）和2-羟基羧酸酯（HOCR¹-R²COOR）偶联形成醚（ΦOCR¹R²COOR），再被还原成醇（ΦOCR¹R²CH₂OH），然后转变为溴化物（ΦOCR¹R²CH₂Br），合成的下一步按照与Urban（在尚未批准的美国申请专利，系列号为642008，1984年8月20日提交，是一种的改进的合成Sorbinil的2-甲基同类物的相同方法进行（尚未批准的美国申请系列号642008，1984年8月20日提交）。

在本合成中，（A3）和（A4）型的化合物一般不分离出来。还有，化合物（A4）用盐酸就地进行处理，形成一种取代的4-（N-苯甲酰基氨基）苯并二氢吡喃-4-羧酸，它经氧化脱羧和水解，产生所需的苯并二氢吡喃-4-酮，例如，

[参看：Loh mar和Steglich，Angew，Chem.Int Ed.Engl.17，450-451页（1978）和Cue等，美国专利号4431828]

此法特别适于手性苯并二氢吡喃-4-酮的合成，最特别适用于合成那些使用易于得到的S-乳酸乙酯L-苯丙氨酸作为原料的手性苯并二氢吡喃-4-酮其中R²＝R³＝H和R¹＝CH₃或CH₂C₆H₅），见下列示范的制备方法。

（B）基本上使用有机化学的标准方法，芳基取代的2-乙酸苯酚或2-乙酰苯硫酚（它们通过Fries重排或（Friedel-Crafts反应易于得到）同酯（例如R₁COOCH₃）一起缩合，形成一种1-（2-羟苯基）-1，3-丁二酮衍生物，经脱水环化，形成苯并[b]-吡喃衍生物，最后用LiAlH₄还原，产生所需的苯并二氢吡喃-4-酮，例如，

（C）另一种方法，这样的2-乙酰苯酚或2-乙酰苯硫酚与酮缩合并基本上在一步中环化产生所需的苯并二氢吡喃-4-酮，例如，

（D）同样，这样的2-乙酰苯酚或2-乙酰苯硫酚同一种醛一起缩合，产生所需的苯并二氢吡喃-4-酮。例如，

（E）另一种方法，这样的2-乙酰苯酚或2-乙酰苯硫酚同乙酸乙酯一起缩合并脱水环化，形成苯并[b]吡喃，然后再同格氏试剂缩合，例如，

（F）（G）（H）取代的苯酚或苯硫酚与β-内酯缩合，然后在不同的条件下环化，例如，

（I）（J）（K）（L）取代的苯酚或苯硫酚同α，β-不饱和酸类缩合，然后在不同的条件下环化，例如：

（M）其它各种方法也可用于苯并二氢吡喃-4-酮/二氢苯并噻喃酮的合成，例如，芳基的硝化，把硝基还原为氨基，用Sandmeyer反应把氨基转变为卤素或氰基，烷氧甲酰先转变为酰胺，再转变为氰基，硫化物转变为亚砜或砜等等。

按照美国专利3821383号所描述的操作和根据Hayman等人[Journal of Biological Chemistry，240，877（1965）]的操作，将式（Ⅰ）的本发明化合物在体外试验它们的降低或抑制醛糖还原酶的活性。所用基质是部分纯化的人体胎盘的醛糖还原酶。

将在10^-5M或更低的浓度下每种化合物所得的结果表示为酶活性的抑制百分比，或者，当在几种浓度下试验时，表示为IC₅₀-为计算出来的抑制浓度，表示50%的酶活性抑制。仅有少数例外，如外消旋6，7-二氯-C-4-羟基-r-2甲基-3，4-二氢-2H-1-噻萘-4-乙酸1，1-二氧化物（在化合物（Ⅰ）中Z＝SO₂，R¹＝CH₃、R²＝R³＝X²＝H，和X/X¹＝6，7-二氯），这表示在10^-5M时37%酶抑制，本化合物一般表示一种小于10⁵M的IC₅₀。当然，本发明的更具活性的外消旋化合物，例如Z是氧、R¹是CH₃或CF₃、R²＝R³＝X²＝H、X是6-F、6-Cl、6-CN或6-NO₂，X¹是H、7-F、7-Cl、7-Br、7-CH₃、7-C₂H₅或7-OCH₃的化合物所表示的IC₅₀值范围一般为约8.6×10^-7M（此值是R¹＝CH₃、X＝6-Cl、X¹＝H时得出的）到约5.1×10^-3M（此值是R¹＝CH₃、X＝6-NO₂、X¹＝7-Cl时得到的）。根据IC₅₀值，手性的本化合物的活性一般是相应外消旋化合物活性的二倍。

基本根据美国专利3821383号所描写的操作，在体内试验式（Ⅰ）的本发明化合物降低或抑制山梨醇在链脲佐菌素处理过（即患糖尿病）的大鼠坐骨神经中聚集的能力。本研究中，在坐骨神经内山梨醇的积聚量是在诱发糖尿病后27小时测的。此化合物一般在剂量为2.5到100毫克/千克范围内在服用链脲佐菌素后4，8和24小时口服给药。这样所得试验结果，以抑制百分比表示，该百分比由试验化合物同未服用本化合物的情况相比提供的，（也就是，在试验期间，未处理过的动物的山梨醇浓度通常从约50-100mM/克组织上升到高达400mM/克组织）。在此试验中，通常低于20%的值在试验上和统计上是没有意义的。并不是所有本发明的化合物通过此口服试验在体内都显示出活性。这样的化合物如下如述，将用于肠胃外或具体说来供局部使用。

式（Ⅰ）的活性更大的化合物，其中Z是氧、R¹是甲基、R²、R³和X²是氢、X是6-氟、6-氯、 6-氰基或6-硝基以及X¹是氢、7-氟、7-氯、7-溴或7-甲基，一般在口服剂量25毫克/千克时，其活性为，对糖尿病大鼠坐骨神经内山梨醇累积的抑制为54-91%。

本发明化合物都适合作为醛糖还原酶抑制剂供治疗使用，以控制哺乳动物慢性糖尿病并发症。可口服或肠胃外用，或者作为滴眼剂局部使用，剂量是每天0.1到10毫克/千克体重，以单剂量或分剂量给药。当然，特殊情况下，在主治医生的慎重考虑下也可使用超出此范围的剂量。

本发明化合物可以很多种不同的剂型给药，即它们可以与各种可用于医药的惰性载体混合，以片剂、胶囊、糖锭，锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、酏剂、糖浆、注射剂或滴眼液等形式给药。这种载体包括固体稀释剂或填料灭菌水介质及各种无毒的有机溶剂。

为了达到口服的目的，片剂含有各种赋形剂诸如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙与各种崩解剂诸如淀粉、最好是土豆或木薯淀粉，藻酸和某些复合的硅酸盐、连同粘结剂诸如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠及滑石粉常对压片是很有用的。同样形式的固体组合物也在软填和硬填的明胶胶囊中作为填料使用;在这方面，较好的材料也包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。当口服需用水悬浮剂和/或配剂时，其中的主要活性成分能与各种甜味剂、香味剂、增色剂、乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂，如水、乙醇、丙二醇、甘油及它们的各种类似的混合物。

为了供肠胃外用药，在麻油或花生油、或含水丙二醇中的溶液都可用，以及相应的水溶性，前边列举过的碱金属或碱土金属盐的无菌水溶液也可用。如有必要，这些水溶液应当适当地予以缓冲，而首先使液体稀释剂与足量的盐水或葡萄糖等渗混合。这些特殊的水溶液尤其适合作静脉、肌内、皮下和腹膜内注射用、就此而论，所用无菌水介质通过本行业的技术人员所熟悉的标准方法操作很容易地制得。

为了供局部用药，用稀的无菌的水溶液（常用约0.1-5%浓度），其它方面类似于上述的肠胃外溶液，在适宜作滴眼使用的容器内配制。

本发明将通过以下实施例阐明，然而，应该认识到本发明并不限于这些实施例的具体细节。

实施例1

2R，4R-7-氯-6-氟-4-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯。

将150毫升四氢呋喃含有8.7毫升（6.2毫摩尔）的二异丙基胺的溶液冷却到0℃，加入含于己烷的23.8毫升（6.2毫摩尔）2.6M正丁基锂，温度维持在5℃以下，反应混合物冷到-78℃，先加入6.0毫升（6.2毫摩尔）乙酸乙酯，接着加入在50毫升四氢呋喃中有12.0克（5.6毫摩尔）2R-7-氯-6-氟-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮的溶液，维持反应温度在-65℃以下。反应混合物中加入60毫升水使反应停止，用100毫升乙醚稀释，热至10℃，再添加60毫升水，并分离有机层，水层用150毫升乙醚萃取，合并的醚层以150毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，并于真空下浓缩，得油状产物17.7克。

₁H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.10（d，1H，J＝10），6.68（d，1H，J＝6），4.30（m，1H），4.13（q，2H），2.73（s，2H），2.07（m，2H），1.33（d，3H），1.20（t，3H）。

实施例2

2R，4R-7氯-6氟-4-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸。

将4.3克（14.2毫摩尔）的上例标题产物加到含于43毫升乙醇中的0.875克（15.6毫摩尔）的氢氧化钾溶液中，反应混合物在23℃时搅拌4小时，然后真空浓缩，残渣溶于40毫升水中并用3×40毫升乙醚洗涤，水层以16毫升1N盐酸酸化，然后用3×50毫升乙醚萃取，合并酸性醚萃取液，用50毫升盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，过滤并于真空下浓缩，得3.5克泡沫产物，将其在200毫升硅胶上，用1∶1＝乙醚∶己烷作洗脱液，进行闪蒸色谱法提纯，得2.7克固体泡沫，于42-50℃时液化，并在60-95℃时泡腾;[α]²⁵ _D＝104.9（CH₃OH，C＝1，已对乙醚含量做过校正）¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.20（d，1H），6.78（d，1H），4.20（m，1H），2.84（s，2H），2.26（d，1H），1.88（t，1H），1.37（d，3H）。核磁共振分析表明在泡沫中含有约20摩尔%乙醚。精确质量：

对C₁₂H₁₂O₄Cl³⁵F的计算值：m/e274.0408

实际分析值：m/e274.0378

手性高效液体色谱分析显示1%的2S-顺式-甲基对映体。

实施例3

2R，4R-7-氯-6-氟-4-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸钠。

将上例的无定形的酸（9.0克，32.8毫摩尔）溶于65毫升二氯甲烷并加入65毫升蒸馏水。用pH探头监测水层的pH，维持pH在11以下，在23℃时用1小时将1N氢氧化钠滴加到充分搅拌的二层系统中，在加完31毫升1N氢氧化钠后，最后pH是7。将各层分离，水层用50毫升二氯甲烷洗涤，然后冰冻干燥得9.9克的无定形的、吸湿性的白色粉末。于110℃高真空下干燥，得9.24克无定形白色固体。将此物质于100毫升热乙醚中调成浆并加入50毫升的乙腈，在蒸汽浴上回流加热，大部分固体形成溶液，放置2小时后，加入100毫升乙醚再加入结晶钠盐的晶种，经2小时搅拌后，再加入100毫升乙醚并在23℃继续搅拌20小时。当没有种晶时，通过在乙醚-乙腈中制成，慢慢由无定形转变成晶体的钠盐，并当结晶盐在非晶态盐团块的周围开始生长时能在显微镜下监测到。结晶盐用过滤法分离，固体用乙醚洗涤并在110℃和高真空中干燥，得8.7克白色结晶物质，其熔点为250°-253℃，[α]²⁵ _D＝130.5℃（CH₃OH，C＝1）。

₁H-NMR（DMSO-d₆）δ（ppm）：8.92（宽s，1H），7.24（d，1H），6.75（d，1H），4.21（m，1H），2.27（m，2H），1.99（d，1H），1.62（t，1H），1.26（d，3H）。

对C₁₂H₁₁ClFO₄Na的计算值：C，48.58;H，3.74%

实际分析值：C，48.49;H，3.77%

实施例4

6，7-二氯-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯

从含于己烷中的93毫升2.6M正丁基锂和含于825毫升四氢呋喃中的0.34毫升（0.242摩尔）二异丙基胺，在0℃时反应形成0.242摩尔的二异丙胺基锂的溶液，将其冷到-78℃。历时25分钟加入23.7毫升（0.242摩尔）的乙酸乙酯，继之滴加入溶解在100毫升的四氢呋喃中的50.9克（0.220摩尔）的6，7-二氯-2-甲基-苯并二氢吡喃-4-酮。加完后，滴加50毫升水，使反应缓慢温至23℃。反应混合物用一升水稀释后，产物用2×500毫升乙醚萃取，2×500毫升水及500毫升盐水回洗，用硫酸镁干燥，真空下浓缩得66.1克（94%）淡棕色固体产物。通过用己烷研磨获得分析样品，其产物的熔点为80-84℃。

₁H-NMR（Me₂SO）δ（ppm）：7.57（s，1H），6.92（s，1H），4.48（宽s，1H），4.24（m，1H），4.24（q，2H），2.80（s，2H），2.21（m，1H），1.94（m，1H），1.41（d，3H），1.30（t，3H）。

对C₁₄H₁₆O₄Cl₂的计算值：C，52.68;H，5.05%。

实际分析值：C，52.69;H，4.99%。

实施例5

6，7-二氯-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸

将151.1克（0.473摩尔）的上例标题产物于23℃下加到1.5升无水乙醇中含有31.3克（0.473摩尔）氢氧化钾的溶液中，此澄清溶液于23℃时搅拌4小时，然后真空中浓缩，所得黄棕色、湿润的固体用600毫升乙醚稀释，过滤收集白色的钾盐并用乙醚充分洗涤和空气干燥，得到119克盐，其熔点为247-252℃（分解），将117.5克盐加到1升水中和1升乙醚在0℃时一起搅拌，并滴加30毫升12N盐酸，分出醚层，而水层用500毫升乙酸乙酯萃取。合并的有机层用500毫升盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩成米色固体，用1∶1的二氯甲烷-乙烷混合物研磨得一白色粉末本标题产物，101.1克（73%），其熔点为164-167℃。

₁H-NMR（Me₂SO）δ（ppm）：6.67（s，1H），7.03（s，1H），5.65（很宽s，1H），4.44（m，1H），2.69（q，2H），2.56（m，1H），1.75（t，1H），1.34（d，3H）。

实施例6

2R，4R-6，7-二氯-4-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸番木鳖碱盐

将99.6克（0.342摩尔）上例标题产物及147.0克（0.342摩尔）番木鳖碱二水合物加到2.3升乙腈中，回流此混合物以促使反应物近乎完全溶解并滤去热溶液中略有混浊的颗粒物质。使滤液冷到23℃，并过20小时后，过滤收集得96.5克白色固体，其熔点为184-187℃，[α]²⁵ _D＝+11°（CH₃OH，C＝1），母液放置一边供回收2S，4S对映体和外消旋体，整批白色固体在1.5升乙腈中回流处理得一澄清溶液，蒸去乙腈，使体积减少至1.2升，溶液冷到23℃，20小时后过滤回收部分纯化的标题产物，得65克的白色结晶，其熔点为191-195℃，[α]²⁵ _D＝+30°（CH₃OH，C＝1）。将后面的物质在回流中溶于1.4升乙腈中，使溶液冷至23℃，20小时后，过滤分离得52.7克的白色结晶纯标题产物，熔点为193-197℃;[α]²⁵ _D＝+36°（CH₃OH，C＝1）。通过X射线结晶学的分析表明了此化合物的绝对2R，4R-立体化学结构。

实施例7

2R，4R-6，7-二氯-4-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸

将52.0克上例纯标题产物在500毫升0.5N盐酸与500毫升乙醚和100毫升乙酸乙酯的混合物之间进行分配，有机层先用4×300毫升0.5N盐酸继以300毫升盐水洗涤，然后以硫酸镁干燥，真空浓缩得22.5克仍含些溶剂的透明泡沫物质，[α]²⁵ _D＝+102°（CH₃OH，C＝1）。此物质用200毫升1∶1的二氯甲烷-己烷回流处理，约100毫克的白色粘性物质通过过滤从热溶液中除去，冷至30℃时，形成更多的白色粘性物质，过滤将其除去（100毫克，105℃软化，熔点为157-162℃）。于23℃放置20小时，形成大结晶，经过滤收集，得6.46克固体;其熔点为107-111℃，同时放气，[α]²⁵ _D＝+112.6°（CH₃OH，C＝1）。母液真空浓缩得一白色固体，12.0克，[α]²⁵ _D＝+121°（CH₃OH，C＝1）。在后者的固体中加入50毫升己烷，将此浆状物加温，在其中加入乙醚直至形成溶液。蒸去溶剂，直至溶液变得轻微混浊，在冷到23℃时形成两相，约1小时后在两相中都开始长出晶体，静置20小时后，单从溶剂一相中滤出所得结晶，并于23℃干燥，得10.4克标题化合物，熔点103-107℃，[α]²⁵ _D＝+124°（CH₃OH，C＝1）。

对C₁₂H₁₂O₄Cl₂的计算值：C，49.50;H，4.15;Cl，24.36%

实际分析值：C，48.85;H，4.14;Cl，24.15%

实施例8

6-硝基-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯

将在己烷中含2.66毫升（7.17毫摩尔）2.7M正丁基锂加到0℃的10毫升无水四氢呋喃中有1.0毫升（7.17毫摩尔）二异丙基胺的溶液中，溶液冷至-78℃，加入0.7毫升乙酸乙酯，同时保持反应温度在-65℃以下。加入在15毫升四氢呋喃中有1.35克（6.52毫摩尔）6-硝基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮的溶液，同时保持-65℃以下的温度。加入5毫升水使反应停止，加温至23℃，用30毫升水和30毫升乙醚稀释。分出有机层，水层用2×30毫升乙醚萃取。合并的有机层用30毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥，真空浓缩得到油状产物，1.75克（82%）。

₁H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：8.30（m，1H），7.90（m，1H），6.70（m，1H），4.26（m，1H），4.13（q，2H），2.80（s，2H），2.47-1.70（m，2H），1.43（d，3H），1.27（t，3H）。

实施例9

6-硝基-c-4-羟基-r-2甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸

将在5毫升乙醇中的上例标题产物1.55克（5.25毫摩尔）加到在10毫升乙醇中含0.294克（5.25毫摩尔）氢氧化钾的溶液中，此反应混合物在23℃时搅拌4小时，用75毫升乙醚稀释，滤出产物的钾盐结晶，再溶于30毫升水中，水溶液用2×30毫升乙醚洗涤，水层再用5.25毫升1N盐酸酸化并用2×30毫升乙醚萃取。醚层用30毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥，真空浓缩到呈米色的固体。用己烷研磨，得固体产物0.92克（66%），100-105℃软化，135-138℃熔化并放气。

1H-NMR（20∶1 CDCl₃∶DMSO）δ（ppm）：8.40（m，1H），7.90（m，1H），6.73（m，1H），5.93（宽s，2H），4.30（m，1H），2.77（s，2H），2.53-1.67（m，2H），1.43（d，3H）。从乙醚-己烷中重结晶得到分析样品。

对C₁₂H₁₃NO₆的计算值：C，53.93;H，4.90;N，5.24%

实际分析值：C，54.00;H，4.94;N，5.17%

实施例10

7-氯-6氯-c-4-羟基-r-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯

将在己烷中的4.07毫升的2.7M正丁基锂加到在-20℃的含1.54毫升（11毫摩尔）二异丙基胺的30毫升四氢呋喃溶液中。此反应混合物冷到-78℃加入1.07毫升（11毫摩尔）乙酸乙酯。再滴加在10毫升四氢呋喃中有2.146克（10毫摩尔）7-氯-6氟-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮的溶液，同时保持反应温度在-65℃以下。加入10毫升水使反应停止，并加温至23℃，再加10毫升水，分出有机层，水层用30毫升乙醚洗涤，合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，于真空中浓缩得油状的标题化合物，2.5克（83%）。

1H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.17（d，J＝10Hz，1H），6.73（d，J＝6Hz，1H），4.57-3.61（m，2 x 1H），4.17（q，2H），2.77（s，3H），2.43-1.76（m，2H），1.33（d，3H），1.23（t，3H）。

实施例11

7-氯-6-氟-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸

将在15毫升乙醇中的上例标题产物2.5克（8.26毫摩尔）的溶液加到在10毫升乙醇中含0.463克（8.26毫摩尔）氢氧化钾溶液中。反应混合物于23℃搅拌4小时后真空浓缩，残渣溶在20毫升水中，用3×20毫升乙醚洗涤，在水层中加9毫升1N盐酸然后用30毫升乙醚萃取，乙醚层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩得1.68克泡沫状物，用热己烷研磨并过滤，得一种米色固体产物1.4克（62%），熔点134-136℃。

1H-NMR（19∶1 CDCl₃∶Me₂SO）δ（ppm）、7.64（很宽 s，2H），7.18（d，J＝10Hz，1H），6.70（d，J＝6Hz 1H）4.17（m，1H），2.73（s，2H），2.45-1.63（m，2H），1.37（d，3H）。

对C₁₂H₁₂FClO₄的计算值：C，52.47;H，4.40%。

实际分析值：C，52.36;H，4.31%。

实施例12

6-氯-7-氟-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯

将在己烷中含有的0.98毫升（2.56毫摩尔）2.6M正丁基锂加至冷到0℃的8毫升无水四氢呋喃中有0.34毫升（2.56毫摩尔）二异丙基胺的溶液中，同时保持反应温度在5℃以下，溶液冷到-78℃，加入0.23毫升（2.56毫摩尔）乙酸乙酯。将2毫升四氢呋喃含的500毫克（2.33毫摩尔）的6-氯-7氟-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮的溶液于-70℃下加至反应混合物中。此反应以5毫升水停止，再加温至23℃，用10毫升水稀释并用30毫升乙醚萃取，醚层以盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空中浓缩，得一黄色油状产物，0.611克（87%）。

1H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.33（d，1H），J＝8Hz），6.34（d，1H，J＝11Hz），4.22（m，1H），4.13（q，2H），2.75（s，2H），2.37-1.57（m，2H），1.37（d，3H），1.25（t，3H）。

实施例13

6-氯-7-氟-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸

将0.611克（2.02毫摩尔）上例标题产物加到在6毫升乙醇中含0.113克（2.02毫摩尔）氢氧化钾的溶液中，此溶液于23℃下搅拌4小时，然后真空浓缩，残渣溶于15毫升水中，用3×15毫升乙醚洗涤，以2.5毫升1N盐酸酸化并用2×15毫升乙醚萃取。将后者的合并醚萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。残渣与己烷研磨得白色固体产物，0.336克（61%），熔点为133-134℃。

₁H-NMR（Me₂SO）δ（ppm）：7.59（d，1H，J＝9Hz），6.83（d，1H，J＝12Hz），4.42（m，1H），3.36（宽s，1H），2.70（q，2H），2.54（m，1H），1.72（t，1H），1.33（d，3H）。

对C₁₂H₁₂ClFO₄的计算值：C，52.47;H，4.41%实际分析值：C，52.85;H，4.51%

实施例14

6-氯-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯

将含于己烷中的44.8毫升（94毫摩尔）的2.4M正丁基锂加到-20℃的在190毫升无水四氢呋喃中有13.2毫升（94毫摩尔）二异丙基胺的溶液中。经15分钟搅拌，反应混合物冷到-78℃，并滴加9.17毫升（94毫摩尔）乙酸乙酯，同时保持温度在-70℃以下。于-78℃1.5小时后，再滴加10毫升四氢呋喃中含2.3克（12毫摩尔）的6-氯-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮的溶液，同时保持温度-70℃以下。在-78℃下经1.5小时后，反应以10毫升水停止，并升温至23℃，在反应混合物中加入100毫升水和100毫升乙醚，分出有机层，水层用2×75毫升乙醚萃取，合并的有机层用盐水洗涤，以硫酸镁干燥，真空浓缩得粗产品5.7克，经闪蒸色谱提纯（硅胶，1∶6的乙醚∶己烷作洗脱液）得浅黄色油状产物，3.5克（100%）。

1H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.35（m，1H），7.00（m，1H），6.40（m，1H），4.13（m，1H），4.13（q，2H），2.77（s，2H），2.53-1.63（m，2H），1.37（d，3H），1.27（t，3H）。

实施例15

6-氯-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸

将溶于14毫升乙醇中的3.41克（12毫摩尔）上例产物加到溶于20毫升乙醇的0.672克（12毫摩尔氢氧化钾溶液中，在23℃搅拌4小时后，将反应混合物真空浓缩，残渣溶于40毫升水中。水层用3×20毫升乙醚洗涤，添加12毫升1N盐酸酸化，用3×20毫升乙醚萃取，醚层用盐水洗涤硫酸镁干燥，真空浓缩得2.25克泡沫，与热己烷研磨并过滤得白色固体产物1.9克（61%），其熔点为119-121℃。

1H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.35（m，1H），7.17（宽s，2H），7.01（m，1H），6.62（m，1H），4.17（m，1H），2.87（s，3H），2.50-1.63（m，2H），1.37（d，3H）。

对C₁₀H₉ClO₂的计算值：C，56.15;H，5.11%。

实际分析值：C，56.25;H，5.07%。

实施例16

6-氯-7-甲氧基-c-4-羟基-r-2甲基苯并二氢吡喃-4乙酸乙酯

将溶于己烷中的21.8毫升（35毫摩尔）1.6M正丁基锂加到冷至0℃的溶于40毫升无水四氢呋喃中的4.9毫升（35毫摩尔）二异丙基胺的溶液中，反应混合物冷至-78℃，滴加3.3毫升（35毫摩尔）乙酸乙酯，同时保持温度在-70℃以下。在此溶液中再加入溶于40毫升四氢呋喃中的1.0克（4.4毫摩尔）6-氯-7-甲氧基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮，加入5毫升水使反应停止，升温至23℃并用水稀释，分离各层，水层用2×100毫升乙醚洗涤。合并的有机层先用100毫升水再用盐水洗涤，以硫酸镁干燥，真空中浓缩得1.4克油状粗制品，用三氯甲烷作洗脱液在硅胶（125毫升）上用闪蒸色谱提纯得油状产物，1.2克（87%）。

1H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.43（s，1H），6.35（s，1H），4.20（q，2H），4.16（m，1H），3.83（s，3H），2.70（s，2H），2.43-1.63（m，2H），1.38（d，3H），1.27（t，3H）。

实施例17

6-氯-7-甲氧基-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸

将1.2克（3.8毫摩尔）的上例产物加到212毫克（3.8毫摩尔）氢氧化钾及30毫升乙醇的溶液中，所得溶液于23℃搅拌2小时，把反应混合物倒入200毫升水中，用2×100毫升乙醚洗涤，水层用6N盐酸酸化，并用2×100毫升乙醚萃取，合并酸性的醚洗涤液，用盐水洗涤，真空浓缩得如泡沫状的粗制品910毫克（91%）。

₁H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.32（s，1H），7.17（宽s，1H），6.27（s，1H），4.17（m，1H），3.78（s，3H），2.82（s，2H），2.48-1.60（m，2H），1.38（d，3H）。二环己基胺盐分析样品是把2当量的二环己基胺加到游离酸的乙醚溶液中制得，放置过夜，结晶形成，过滤收集并干燥得盐，其熔点为178-180℃（分解）。

对C₁₃H₁₅ClO₅·C₁₂H₂₃N·1/4H₂O的计算值：C，63.54;H，8.21;N，2.96%。

实际分析值：C，63.66;H，7.98;N，2.95%。

实施例18

6-氟-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯

将溶于己烷的84.8毫升（0.178摩尔）2.1M正丁基锂加到0℃的溶于350毫升四氢呋喃中有24.9毫升（0.178摩尔）二异丙基胺的溶液中。在0℃下搅拌1小时，反应混合物冷至-78℃并滴加17.4毫升（0.178摩尔）乙酸乙酯，同时保持反应温度于-70℃以下。于-78℃搅拌2.5小时后，加入25毫升四氢呋喃中含4克（0.022摩尔）6-氟-2-甲基苯并二氢呋喃-4-酮的溶液，同时保持温度于-70℃以下。于-78℃搅拌1.5小时后，反应用15毫升水停止，升温至23℃，以200毫升水和200毫升乙醚稀释，分出水层，用2×150毫升乙醚萃取。合并的有机层用150毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥，真空浓缩到8.1克的橙色油。以己烷∶乙醚（6∶1）作洗脱液，在600毫升硅胶上用闪蒸色谱提纯，得黄色油状产物5克（85%）。

1H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.20-6.43（m，3H），4.13（q，2H），4.08（m，1H），2.77（s，2H），2.40-1.58（m，2H），1.33（d，3H），1.25（t，3H）。

实施例19

6-氟-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸

将溶于15毫升乙醇的4.558克（17毫摩尔）上例标题产物的溶液加到溶于30毫升乙醇的0.952克（17毫摩尔）氢氧化钾溶液中，溶液于23℃搅拌4小时，然后于真空中除去溶剂，残渣溶于水中用2×100毫升二氯甲烷洗涤。水层用17毫升1N盐酸酸化并用2×100二氯甲烷萃取，合并酸性二氯甲烷萃取液，用100毫升盐水洗涤。硫酸镁干燥，真空浓缩得3.1克（76%）白色固体状标题化合物，熔点122-125℃。

1H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：8.03（宽s，2H），7.17（m，1H），6.73（m，2H），4.20（m，1H），2.80（s，2H），2.45-1.65（m，2H），1.38（d，3H）。

对C₁₂H₁₃FO₄的计算值：C，60.00;H，5.45%。

实际分析值：C，59.76;H，5.37%。

实施例20-59

各种取代的c-4-羟基-r-2-（取代的）苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯

通过实施例1、4、8、10、12、14、16和18的方法，适当取代的苯并二氢吡喃-4-酮转化为下列取代的c-4-羟基-r-2-（取代的）苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯[示出实施例号、产品名称、收率（如在硅胶上色谱提纯还示出洗脱剂）和物理性质/分析];

20.6-氟-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;96%的白色固体;薄层色谱法比移值为0.4（1∶1的乙醚∶己烷）。

21.6-氟-c-4-羟基-r-2-乙基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯：77%（1∶6的乙醚∶己烷）;油;m/e282（p+），265（P-OH），235，195（P-CH₂CO₂C₂H₅），177，139。

22.6-氟-c-4-羟基-r-2-丙基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;38%（1∶6的乙醚∶己烷）;油;m/e296（P+），235，209（P-CH₂COOC₂H₅），191，139。

23.6-氟-c-4-羟基-r-2-异丙基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;96%;固体;m/e296（P+），235，209，191，139。

24.6-氟-c-4-羟基-r-2-（叔丁基）苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯，97%，固体，m/e310（P+），277，263，235，223，165，139。

25.6-氟-c-4-羟基-r-2-苯基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;33%（1∶6的乙醚∶己烷）;油;m/e330（P+），312（P-H₂O），225，180，138。

26.6-氟-c-4-羟基-r-2，c-3-二甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;71%（1∶6的乙醚∶己烷）;熔点55-58℃;m/e282（P+），249，195，177，139。

27.6-氟-c-4-羟基-r-2-（2-苯乙基）苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;71%（1∶2的乙醚∶己烷）;油。

28.6-氟-c-4-羟基-r-2-（3，4-二氯苄基）-苯并二氢吡喃-4-乙醚乙酯;95%（甲苯）;油;m/e416，414，412（P+，8%），394（P-H₂O），325，307，235（P+-H₂O-CH₂C₆H₃Cl₂，100%），207，165（47%），139，109。

29.6-氟-c-4-羟基-r-2-苄基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;81%（甲苯）;m/e344（P+，24%），257，235（100%），165，139，91。

1H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：1.1（t，3H），1.8-2.3（m，2H），2.7（t，2H），3.0（t，1H），4.0（q，2H），4.3（s，1H），3.8-4.5（宽m，1H），6.6-7.4（m+芳基s，8H）。

30.6-氟-c-4-羟基-r-2-乙基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸酯和6-氟-c-4-羟基-2-乙基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸酯的混合物;（A）35%的较大极性对较小极性非对映异构体为1∶2的混合物，（B）26%的较大极性对较小极性非对映异构体为2∶1的混合物，将其用1∶5的乙醚∶己烷作洗脱剂经色谱法部分分离，二者都是油。

31.c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;56%（1∶6的乙醚∶己烷）;油;m/e250（P+），233（P-OH），163（P-CH₂CO₂C₂H₅），145，121。

32.c-4-羟基-r-2，6-二甲基苯并二氢吡喃 -4-乙酸乙酯;77%（1∶6的乙醚∶己烷）;油;m/e264（P+），247（P-OH），177（P-CH₂CO₂C₂H₅），159，135。

33.6-溴-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;98%（1∶5的乙醚∶己烷）;油;m/e330/328（P+），243/241，225，199。

34.6-甲基磺酰基-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;89%，油。

35.6-苯甲酰基-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;50%（1∶6的乙醚∶己烷）;油;m/e354（P+），337（P-OH），267（P-CH₂CO₂C₂H₅），105，77，红外（CHCl₃）1720，1650，1610cm^-1）。

36.6，8-二氯-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;79%（1∶6的乙醚∶己烷）;油;m/e320/318（P+），301（P-OH），285，271，213，189。

37.6-氯-c-4-羟基-r-2，8-二甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;88%;m/e298（P+），281（P-OH），211，169。

38.6-溴-8-氯-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;91%;油。

39A.6，7-二氯-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;37%;与例4产物相同;和5，6-二氯-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;51%;油。

₁H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.10（d，1H），6.57（d，1H），4.13（q，2H），4.13（m，1H），3.05（q，2H），2.57-1.70（m，2H），1.38（d，3H），1.27（t，3H）;从大约1∶1的6，7-和5，6-二氯-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮而来;本产物用在硅胶上，以1∶4∶1的乙醚∶己烷∶氯仿作洗脱剂的色谱法分离和提纯。

39B.5，6-二氯-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;25%（1∶4∶1）的乙醚∶己烷∶氯仿）;油;¹H-NMR与例39A相同。

40.6-硝基-c-4-羟基-r-2，5-二甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;31%（2∶1己烷∶乙醚作洗脱剂）;油;薄层色谱法比移值为0.3（1∶1乙醚∶己烷）。

41.6-氯-c-4-羟基-r-2，7-二甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;92%;油;m/e300/298（P⁺），311，281，216，193，169。

₁H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.37（s，1H），6.60（s，1H），4.20（q，2H），4.20（m，1H），2.80（s，2H），2.30（s，3H），2.43-1.60（m，2H），1.40（d，3H），1.30（t，3H）。

42.7-氯-6-硝基-c-4-羟基-r-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;71%（经¹H-NMR分析，受约33%的7-氯-8-硝基异构体的污染）;油。

₁H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：8.17（s，0.66H），7.48（d，0.33H），6.97（d，0.33H），6.90（s，0.66H），4.20（q，2H），2.80（s，0.66x2H），1.45（d，0.66x3H），1.41（d，0.33x3H），1.27（t，3H）。

43.乙基-6-硝基-c-4-羟基-r-2，7-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮;17%（¹H-NMR分析：以2∶1己烷∶乙醚色谱提纯后受25%的5-甲基-6-硝基异构体的污染）;油。

44.乙基7-氯-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮;35%（1∶8∶1的乙醚∶己烷∶氯仿）。

45.6-氯-c-4-羟基-r-2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并（h）苯并吡喃-4-乙酸乙酯;62%（2∶1的己烷∶乙酸乙酯）;油。

46.5，8-二氯-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;92%;油。

47.8-氯-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;88%;m/e284/286（P⁺，3∶1），267，251，237，221，197，179，155，144。

48.7，8-二氯-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;84%;油。

49.6-硝基-7-氟-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;100%（假定的，全部产物直接用于下一步反应）。

50.6-硝基-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;100%;油;m/e309（P⁺），292，276，253，222，207，166，120;薄层色谱法比移值为0.2（1∶1的乙醚∶己烷）。

51.6，7-二氯-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;56%（4∶1的己烷∶乙醚）;油。

52.5，6-二氯-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;100%（假定的，全部产物直接用于下一步反应）。

53.7-氟-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;88%。

54.6，7-二氟-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;86%。

55.6-氰基-7-氟-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;100%（假定的，全部产物直接用于下一步反应）。

56.6-氯-7-溴-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;89%。

57.6-氟-7-溴-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;51%。

58.5-溴-6-氟-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;24%。

59.6-氯-7-乙基-c-4-羟基-r-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;92%。

实施例60-99

各种取代的c-4-羟基-r-2-（取代的）苯并二氢吡喃-4-乙酸类

用实施例2、5、9、11、13、15和19的方法，将以上20-48实施例的酯转化为下列取代的c-4-羟基-r-2-（取代的）苯并二氢吡喃-4-乙酸（列出实施例号、产品名称、收率和物理性质/分析：

60.6-氟-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;64%;熔点为108-111℃;m/e254（P⁺），221，195，180。

C₁₃H₁₅FO₄的计算值：C，61.41;H，5.95%

实际分析值：C，61.33;H，5.67%

61.6-氟-c-4-羟基-r-2-乙基苯并二氢吡喃-4-乙酸;73%;熔点为89-91℃;m/e254（P⁺），207，195（P-CH₂COOH），139。

对C₁₃H₁₅FO₄的计算值：C，61.41;H，5.95%

实际分析值：C，61.20;H，5.81%。

62.6-氟-c-4-羟基-r-2-丙基苯并二氢吡喃-4-乙酸;70%m/e268（P⁺），209（P-CH₂COOH），139。

对C₁₄H₁₇FO₄的计算值：C，62.67;H，6.39%。

实际分析值：C，62.83;H，6.35%。

63.6-氟-c-4-羟基-r-2-异丙基苯并二氢吡喃-4-乙酸;73%;熔点为119-122℃;m/e268（P⁺），209（P-CH₂COOH），191，181，165，139。

对C₁₄H₁₇FO₄的计算值：C，62.67，H，6.39%，

实际分析值：C，62.71;H，6.41%。

64.6-氟-c-4-羟基-r-2-（叔丁基）苯并二氢吡喃-4-乙酸;82%;熔点为123-125℃;m/e282（P⁺），249，223（P-CH₂COOH），207，165，139。

对C₁₅H₁₉FO₄的计算值：C，63.82;H，6.78%。

实际分析值：C，64.15%H，6.83%。

65.6氟-c-4-羟基-r-2-苯基苯并二氢吡喃-4-乙酸;57%;熔点为140-143℃;m/e302（P⁺），284（P-H₂O），243，225（P-C₆H₅），180，138。

对C₁₇H₁₅FO₄的计算值为：C，67.54;H，5.00%，

实际分析值：C，67.12;H，4.72%。

66.6-氟-c-4-羟基-r-2，c-3-二甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;67%;熔点为149-151℃;m/e254（P⁺），221，195，180，139。

对C₁₃H₁₅FO₄的计算值：C，61.41;H，5.95%

实际分析值：C，61.38;H，5.95%

67.6-氟-c-4-羟基-r-2-（2-苯乙基）苯并二氢吡喃-4-乙酸;84%;油。

计算的精确质量：330.1267

实际质量：330.1245。

68.6-氟-c-4-羟基-r-2-（3，4-二氯苄基）苯并二氢吡喃-4-乙酸二环己基铵盐;51%;熔点168-179℃，（同时分解）;m/e386，384（P⁺，42%），366（P⁺-H₂O），325（P⁺-CH₂COOH），207（100%），181，165，159，138。

对C₁₈H₁₅O₄Cl₂F·C₁₂H₂₃N的计算值：

C，63.60;H，6.76;N，2.47%。

实际分析值：C，63.52;H，6.77，N，2.36%。

69.6-氟-c-4-羟基-r-2-苄基苯并二氢吡喃-4-乙酸二环己基铵盐;63%;熔点为166-167℃（分解）;m/e316（P⁺，4%），207（13%），181（41%），152（13%），138（100%），100，56， 55，44。

对C₁₈H₁₇O₄F·C₁₂H₂₃N的计算值：

C，72.40;H，8.10;N，2.82%。

实际分析值：C，72.49;H，7.98;N，2.80%。

70A.从实施例30混合物（A）而来的含6-氟-c-4-羟基-r-2-乙基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸和6-氟-c-4-羟基-2-乙基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸为1∶2的混合物;42%;熔点为125-128℃;m/e268（P⁺），235，221，209，199，180，139。

对C₁₄H₁₇FO₄的计算值：C，62.67;H，6.39%，

实际分析值：C，62.54;H，6.25%。

70B.从实施例30混合物（B）而来的含6-氟-c-4-羟基-r-2-乙基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸和6-氟-c-4-羟基-2-乙基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸为2∶1的混合物;45%;熔点为120-122℃;m/e268（P⁺），235，221，199，180，139。

对C₁₄H₁₇FO₄的计算值：C，62.67;H，6.39%。

实际分析值：C，62.48;H，6.28%。

71.c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;71%;熔点为99-101℃（在95℃软化）;m/e222（P⁺），163（P-CH₂COOH），145，121。

对C₁₂H₁₄O₄的计算值：C，64.85;H，6.35%。

实际分析值：C，64.79;H，6.43%。

72.c-4-羟基-r-2，6-二甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;71%;m/e236（P⁺），177（P-CH₂COOH），159，135，

对C₁₃H₁₆O₄的计算值：C，66.08;H，6.83%，

实际分析值：C，66.31;H，6.70%。

73.6-溴-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;69%;熔点为135-137℃，m/e302/300（P⁺，1∶1），243/241，201/199。

对C₁₂H₁₃BrO₄的计算值：C，47.86;H，4.35%，

实际分析值：C，47.85;H，4.25%。

74.6-甲磺酰基-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;43%;熔点为164-167℃。

对C₁₃H₁₆O₆S的计算值：C，51.99;H，5.37%

实际分析值：C，51.73;H，5.32%

75.6-苯甲酰基-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;49%;熔点：159-163℃;m/e326（P⁺），309（P-OH），267（P-CH₂COOH），249，189，145，105，77。

对C₁₉H₁₈O₅的计算值：C，69.93;H5.56%。

实际分析值：C，69.99;H，5.73%

76.6，8-二氯-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;68%;熔点：143-145℃;m/e290/292（P⁺），273（P-OH），257，231（P-CH₂COOH），213，189。

对C₁₂H₁₂Cl₂O₄计算值：C，49.50;H，4.15%

实际分析值：C，49.50;H，4.13%。

77.6-氯-c-4-羟基-r-2，8-二甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;64%;熔点：118-120℃;m/e270（P⁺），237，211（P-CH₂COOH），169。

对C₁₃H₁₅ClO₄计算值：C，57.61;H，5.59%

实际分析值：C，57.67;H，5.47%。

78.6-溴-8-氯-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;74%;熔点：168-171℃（分解）。

对C₁₂H₁₂O₄BrCl计算值：C，42.94;H，3.60%

实际分析值：C，43.13;H，3.41%

79.5，6-二氯-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;65%;熔点：144-147℃。

¹H-NMR（DMSO）δ（ppm）：7.44（d，1H），6.83（d，1H），4.41（m，1H），3.04（q，2H），2.64（d，1H），1.83（t，1H），1.34（d，3H）。

对C₁₂H₁₂Cl₂O₄计算值：C，49.50;H，4.15%

实际分析值：C，49.24;H，4.25%。

80.6-硝基-c-4-羟基-r-2，5-二甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;52%;熔点：155-158℃。

对C₁₃H₁₅O₆N的计算值：C，55.51;H，5.38;N，4.98%

实际分析值：C，55.87;H，5.25;N，5.07%。

81.6-氯-c-4-羟基-r-2，7-二甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;66%;熔点：134-136℃。

对C₁₃H₁₅ClO₄计算值：C，57.67;H，5.59%

实际分析值：C，57.95;H，5.64%

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.43（s，1H），7.27（宽s，2H），6.67（s，1H），4.20（m，1H），2.93（s，2H），2.57-1.57（m，2H），2.33（s，3H），1.42（d，3H）。

82.7-氯-6-硝基-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;34%（通过在乙醇内淤浆，从7-氯-8-硝基异构体分离出来）;熔点：133-137℃。

¹H-NMR（20∶1CDCl₃∶DMSO）δ（ppm）：8.23（s，1H），7.97（宽s，2H），6.88（s，1H），4.38（m，1H），2.78（s，2H），2.57-1.67（m，2H）。

对C₁₂H₁₂ClNO₆的计算值：C，47.77;H，4.01;N，4.64%

实际分析值：C，47.80;H，3.99;N，4.59%

83.6-硝基-c-4-羟基-r-2，7，-二甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;30%;熔点：95-100℃。

对C₁₃H₁₅NO₆计算值：C，55.51;H，5.38;N，4.98%

实际分析值：C，55.47;H，5.42;N，4.82%。

84.7-氯-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;60%;熔点：147-150℃。

对C₁₂H₁₃O₄Cl的计算值：C，56.15;H，5.11%

实际分析值：C，56.15;H，5.17%

85.6-氯-c-4-羟基-r-2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并（h）苯并吡喃-4-乙酸，64%;熔点：143-145℃。

对C₁₆H₁₅O₄Cl的计算值：C，62.65%;H，4.93%

实际分析值：C，62.71%;H，4.92%。

86.5，8-二氯-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;71%;熔点：104-110℃。

对C₁₂H₁₂O₄Cl₂的计算值：C，49.50;H，4.15%

实际分析值：C，49.41;H，4.06%。

87.8-氯-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;58%;熔点：84-86℃。

对C₁₂H₁₃O₄Cl的计算值：C，56.16;H，5.10%

实际分析值：C，56.16;H，5.11%。

88.7，8-二氯-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;69%;熔点：126-131℃。

对C₁₂H₁₂O₄Cl₂计算值：C，49.50;H，4.15%。实际分析值：C，49.58;H，4.07%。

89.6-硝基-7-氟-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;42%;熔点：133-137℃。

对C₁₂H₁₂FNO₆的计算值：C，50.53;H，4.24;N，4.91%

实际分析值：C，50.23;H，4.30;N，5.08%。

90.6-硝基-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸，64%;m/e281（P⁺），264，248，222，207，166，120，83。

对C₁₃H₁₅NO₆的计算值：C55，55;H5，38;N，4.98%。

实际分析值：C，55.48;H，5.27;N，4.93%。

91.6，7-二氯-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;76%;熔点：147-149℃（分解）。

对C₁₃H₁₄O₄Cl₂计算值：C，51.16;H，4.62%

实际分析值：C，51.47;H，4.76%。

92.5，6-二氯-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;22%;熔点：152-155℃。

对C₁₃H₁₄O₄Cl₂计算值：C，51.16;H，4.62%

实际分析值：C，51.09;H，4.57%。

93.7-氟-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;53%;熔点：116-119℃。

对C₁₂H₁₃FO₄计算值：C，60.00;H，5.45%

实际分析值：C，59.84;H，5.33%。

94.6，7-二氟-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;62%;熔点：128-131℃。

对C₁₂H₁₂F₂O₄计算值：C，55.81;H，4.68%

实际分析值：C，55.88;H，4.70%。

95.6-氰基-7-氟-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;54%;熔点：142-144℃。

¹H-NMR（DMSO）δ（ppm）：7.87（d，1H，J＝7Hz），6.98（d，1H，J＝12Hz），4.52（m，1H），2.68（d，2H），2.50（s，2H），1.73（t，1H），1.35（d，3H）。

96.6-氯-7-溴-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;67%;熔点：154-157℃。

对C₁₂H₁₂BrClO₄计算值：C，42.95;H， 3.60%。

实际分析值：C，43.19;H，3.60%。

97.6-氟-7-溴-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;63%;熔点：151-154℃。

对C₁₂H₁₂BrFO₄计算值：C，45.16;H，3.79%

实际分析值：C，45.36;H，3.79%

98.5-溴-6-氟-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;39%;熔点：121-124℃。

对C₁₂H₁₂BrFO₄计算值：C，45.16;H，3.79%

实际分析值：C，44.96;H，3.75%。

99.6-氯-7-乙基-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸;熔点：99-103℃。

对C₁₄H₁₇ClO₄计算值：C，59.05;H，6.02%

实际分析值：C，59.06;H，6.16%

实施例100

2R，4R-6，7-二氯-4羟基-2-甲基-4-乙酸

在氮气下，使溶于22毫升四氢呋喃的5.1毫升（3.6克，0.036摩尔）异丙基胺溶液冷至-62℃，温度维持在-56到-60℃，用50分钟时间加入溶于已熔的22.2毫升（0.036摩尔）的1.6M正丁基锂溶液。将此混合物再冷至-78℃。滴加乙酸乙酯（3.5毫升，0.036摩尔）历时80分钟，同时维持温度在-70°-73℃，使混合物冷却并在-78℃搅拌30分钟，在维持温度-68°--74℃时，滴加溶于14毫升四氢呋喃的7.5克2R-6，7-二氯-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮（0.032摩尔）溶液，历时2小时，随后用5毫升四氢呋喃冲洗。约-70℃下经4小时后，加入1.3毫升的水，历时3分钟，在此期间温度升至-61℃。使温度于2小时内升至约0℃，再添加7.3毫升水，并将混合物升至常温（26℃），保持3小时，真空下将体积减为20毫升，用40毫升水稀释并用2×20毫升二氯甲烷萃取。合并有机层用20毫升水回洗，将最初的水层和回洗水合并，冷到10℃，用20毫升二氯甲烷分层，并用浓盐酸把pH从12.4调到4.5。分出有机层，对水层再用20毫升二氯甲烷萃取，该萃取物与第一次有机层合并，用40毫升水回洗并蒸发得到油（9.9克），将油溶于20毫升异丙醚中并小心（起泡沫！）萃取入总量为30毫升的10%（重量/体积）碳酸氢钠溶液中。合并碳酸氢盐层，用2×10毫升异丙醚和3×10毫升二氯甲烷洗涤，用水稀释至75毫升，冷至10℃，用75毫升二氯甲烷使之分层，并用浓盐酸调pH至2.0。分出水层，用20毫升二氯甲烷洗涤。合并2次有机层，以硫酸镁干燥，真空蒸发得到油（9.5克），常温，该油在12毫升搅拌着的二氯甲烷中，常温下缓慢加入20毫升已熔便结晶出来，经1小时的颗粒化作用后冷至5℃，过滤回收，得6克与实施例7相同的产物。

实施例101

6-氟-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯

将98毫克锌金属（由锉的苔状锌制备的）加到1毫升苯中有180.2毫克（1毫摩尔）6-氟-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮和0.17毫升（1.5毫摩尔）溴代乙酸乙酯的23℃的溶液中，加入一碘晶体使反应开始，微微加温使之突然冒泡及放热。使反应混合物冷至23℃，倒入20毫升1N盐酸和20毫升乙醚中。分出有机层，相继以10毫升1N盐酸、10毫升水及10毫升盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得251毫克（95%）的黄色油状产物，它的物理性质与实施例18产品的性质相同。

实施例102

6，7-二氯-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸烯丙酯

将溶于己烷中的7.3毫升（19毫摩尔）2.6M正丁基锂溶液加到30毫升四氢呋喃中有2.7毫升（19毫摩尔）二异丙胺的溶液中，同时保持反应温度在5℃以下。反应混合物冷到-78℃时，先加入2.05毫升（19毫摩尔）乙酸烯丙酯，再加入10毫升四氢呋喃中有4.0克（17.3毫摩尔）的6，7-二氯-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮的溶液中，同时保持温度在-65℃以下。加入5毫升水使反应停止，用30毫升乙醚稀释，加温至10℃。将各层分开，水层用20毫升乙醚洗涤。合并的有机层用20毫升盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得油产物6.1克。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.50（s，1H），6.85（s，1H），5.43-5.08（m，3H），4.62（m，2H），4.16（m，1H），2.82（s，2H），2.13（m，2H），1.37（d，3H）。

实施例103

6，7-二氯-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸

将含于乙酸乙酯中的0.79毫升（1.1摩尔）的1.39M2-乙基己酸钠溶液及25毫克的四（三苯基膦）钯和25毫克三苯基膦，加到在3毫升二氯甲烷中有319毫克（1毫摩尔）的上例标题产物的溶液中。将此反应混合物在23℃下搅拌1小时，然后用30毫升水及30毫升乙醚稀释。将各层分开，水层用2×20毫升乙醚洗涤，用1毫升1N盐酸酸化，并用2×20毫升乙醚萃取。合并乙醚萃取液，硫酸镁干燥，真空浓缩得222毫克的固体粗品。用己烷研磨得白色固体137毫克（47%），过滤收集，熔点为160-162℃。

¹H-NMR（DMSO-d₆）δ（ppm）：7.57（s，1H），6.96（s，1H），4.38（m，1H），2.64（q，2H），2.50（d，1H），1.69（t，1H），1.30（d，3H）;基本上与上述实施例5的产物相同。

实施例104

6，7-二氯-c-4-羟基-r-2-（三氟甲基）苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯

在保持反应温度5℃以下，将0.31毫升（0.81毫摩尔）的2.6M正丁基锂的己烷溶液加到在4毫升四氢呋喃中有0.11毫升（0.81毫摩尔）二异丙基胺的溶液中，反应混合物冷至-78℃，加入0.08毫升（0.81毫摩尔）的乙酸乙酯同时保持反应温度在-65℃以下。再加入在2毫升四氢呋喃中有0.211克（0.74毫摩尔）的6，7-二氯-2-（三氟甲基）苯并二氢吡喃-4-酮的溶液，同时保持反应温度在65℃以下。加水使反应停止，以乙醚稀释，升温至-10℃。再加水并分层，水层用2×25毫升乙醚萃取，合并的醚层用25毫升盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得251毫克的固体，其核磁共振分析表明该固体是产品与原料萃并二氢吡喃-4-酮的比为80∶20的混合物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.50（s，1H），6.97（s，1H），4.50（m，1H），4.20（q，2H），2.76（s，2H），2.43-1.63（m，2H），1.27（t，3H）。

实施例105

6，7-二氯-c-4-羟基-r-2-（三氟甲基）苯并二氢吡喃-4-乙酸

将41毫克（0.73毫摩尔）氢氧化钾加到在3毫升乙醇中有248毫克上例标题产物粗品的溶液，反应混合物于23℃搅拌4小时后在23℃真空浓缩，残渣分配于乙醚和水两相中。水层用2×25毫升乙醚洗涤，然后以1毫升1N盐酸酸化，用2×25毫升乙醚萃取。将后部分乙醚萃取液合并，用25毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥，真空浓缩得树胶状产物12毫克（5.3%）。

¹H-NMR（DMSO-d₆）δ（ppm）：7.65（s，1H），7.21（s，1H），5.15（m，1H），2.85（m，1H），2.70（q，2H），1.92（t，1H）。

精确质量：对C₁₂H₉O₄Cl³⁵Cl³⁷F₃的计算值：m/e345.9800。

实际分析值：m/e345.9840。

实施例106

6，7-二氯-c-4-羟基-r-2-（三氟甲基）苯并二氢吡喃-4-乙酸烯丙酯

将2.25毫升（15.85毫摩尔）溶于己烷的2.6M正丁基锂加到含0.82毫升（5.85毫摩尔）二异丙胺的13毫升四氢呋喃溶液中，同时保持反应温度在5℃以下。反应混合物冷却到-78℃，加入0.63毫升（5.85毫摩尔）乙酸烯丙酯，同时保持反应温度于-65℃以下。再加入在4毫升四氢呋喃中有1.516克（5.32摩尔）6.7-二氯-2-三氟甲基-4-苯并二氢吡喃酮的溶液，并保持反应温度于-65℃以下。加1.5毫升水使反应停止，然后以15毫升乙醚稀释并加温至10℃。加水（15毫升）及乙醚（15毫升）并将水层分出，用15毫升新蒸的乙醚萃取。合并的醚溶液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得1.99克（97%）黄色浆状的标题产物

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.53（s，1H），7.00（s，1H），6.12-5.07（m，3H），4.63（d，2H），4.33（m，1H），2.83（s，2H），2.63-1.92（m，2H）。

实施例107

6，7-二氯-c-4-羟基-r-2-（三氟甲基）苯并二氢吡喃-4-乙酸

将乙酸乙酯中含有2-乙基己酸钠4.2毫升（5.26毫摩尔）的1.25M的溶液，120毫克（0.0104毫摩尔）四（三苯基膦）钯，及120毫克（0.0457毫摩尔）三苯基膦加到在18毫升二氯甲烷中有1.841克（4.78毫摩尔）的上例产物的溶液中。此反应混合物于23℃搅拌1小时，以水稀释，用乙醚洗涤，用7毫升1N盐酸酸化，再用乙醚萃取。将乙醚萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得741毫克的无色油。当用己烷稀释时，产生结晶。190毫克（13.7%）标题产物以白色结晶形式分出，其熔点为130-135℃。对C₁₂H₉Cl₂F₃O₄的计算值：C，41.76;H，2.63%。

实际分析值：C，42.01;H，2.63%。

实施例108

6，7-二氯-c-4-羟基-r-2-甲基-3，4-二氢-2H-1-噻萘-4-乙酸乙酯

用实施例1，4，8，10，12，14，16及18的方法，未经层析，将2-甲基-2H，3H-1-噻萘-4-酮（0.50克，2.02毫摩尔）转变为标题产物0.47克，薄层色谱分析比移值为0.12（5∶1己烷∶乙酸乙酯）。

实施例109

6，7-二氯-c-4-羟基-r-2-甲基-3，4-二氢-2H-1-噻萘-4-乙酸

用实施例2，5，9，11，13，15，17及19的方法，将上例产物转化成本标题产物，以乙酸乙酯作洗脱液在硅胶上进行快速层析，从三氯甲烷中结晶，得0.12克，其熔点为156-157℃。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.9（s，1H），7.2（s，1H），3.5（m，1H），2.9-2.6（q，2H），2.4-2.5（d，1H），1.8-1.9（t，1H），1.4（d，3H）。

实施例110

6，7-二氯-c-4-羟基-r-2-甲基-3，4-二氢-2H-1-噻萘-4-乙酸乙酯-1-氧化物

将实施例108的产物（0.38克，1.1毫摩尔）溶于60毫升二氯甲烷中，搅拌并冷至0-5℃。在其中滴加在15毫升二氯甲烷中有间氯过苯甲酸（0.19克，1.1毫摩尔）的溶液，历时15分钟。在0℃1小时后，反应混合物用1×60毫升饱和碳酸氢钠、1×60毫升水及1×60毫升盐水依次洗涤，硫酸镁干燥，真空中浓缩，得油状标题产物0.37克。

实施例111

6，7-二氯-c-4-羟基-r-2-甲基-3，4-二氢-2H-1-噻萘-4-乙酸1-氧化物

用实施例109的方法，将上例产物（0.37克，1.05毫摩尔）转变成色谱提纯的本产物，0.18克，其熔点为80-82℃。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.9（s，1H），7.7（s，1H），3.1（m，1H），2.8-2.1（m，4H），1.6（d，3H），1.5（d，3H）。

实施例112

6，7-二氯-c-4-羟基-r-2-甲基-3，4-二氢-2H-1-噻萘-4-乙酸乙酯1，1-二氧化物

将实施例108的产物（0.50克，1.49毫摩尔）溶于10毫升二氯甲烷中并加入间氯过苯甲酸（0.8克，4.5毫摩尔）常温搅拌16小时后，如实施例108那样分出标题产物，为0.6克的油。

实施例113

6，7-二氯-c-4-羟基-r-2-甲基-3，4-二氢-2H-1-噻萘-4-乙酸1，1-二氧化物

用实施例109的方法，未经色谱提纯，将上例产物（0.6克，1.6毫摩尔）转化成本标题产物，通过在最小量二氯甲烷中将粗制固体再制浆进行提纯，得0.23克。

对C₁₂H₁₂Cl₂SO₅的计算值：C，42.49;H，3.57%

实际分析值：C，42.11;H，3.59%

实施例114

6-氟-c-4-羟基-r-2-甲基-3，4-二氢-2H-1-噻萘-4-乙酸乙酯

用实施例108的方法，将6-氟-2-甲基-2H，3H-1-噻萘-4-酮（5.0克，0025摩尔）转化成油状的标题产物，6.2克，m/e154.9，179（100%），197，284。

实施例115

6-氟-c-4-羟基-r-2-甲基-3，4-二氢-2H-1-噻萘-4-乙酸

用实施例109的方法，用1∶1己烷∶乙酸乙酯作洗脱液，进行色谱提纯，将4克上例产物转化成本标题产物1.12克，从乙醚/己烷中重结晶得0.72克。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.4（d，1H），7.05（m，1H），6.9（t，1H），全部芳族化合物对氟显示良好的偶合，3.5（m，1H），2.9-3.0（q，2H），2.5（dd，1H），1.8-1.9（t，1H），1.4（d，3H）。

实施例116

6-氟-c-4-羟基-r-2-甲基-3，4-二氢-2H-1-噻萘-4-乙酸乙酯1-氧化物

用实施例110的方法，将实施例112的产物（2.96克，10.4毫摩尔）转化成本标题产物，1.5克。

实施例117

6-氟-c-4-羟基-r-2-甲基-3，4-二氢-2H-1-噻萘-4-乙酸1-氧化物

用实施例109的方法，未经色谱提纯，将上例产物（2.0克，6.7毫摩尔）转化成本标题产物，开始分离时呈泡沫状，从二氯甲烷中结晶出来重0.23克，是一种异构体的混合物，进一步从二氯甲烷中重结晶，第一批为一种异构体38毫克，第二批为另一种异构体102毫克。

实施例118

6-氟-c-4-羟基-r-2-甲基-3，4-二氢-2H-1-噻萘-4-乙酸乙酯1，1-二氧化物

用实施例108的方法，将6-氟-2-甲基-2H，3H-1-噻萘-4-酮1，1-二氧化物（1.0克，4.4毫摩尔）转变成本标题产物，用乙酸乙酯作洗脱液在硅胶上进行快速色谱提纯，得0.80克。

实施例119

6-氟-c-4-羟基-r-2-甲基-3，4-二氢-2H-1-噻萘-4-乙酸1，1-二氧化物

用实施例109的操作步骤，未经色谱提纯，将上例产物（0.5克，1.5毫摩尔）转化成本标题产物，24毫克;熔点为148-150;m/e246.0，229.1，211.0，182.1，165，123。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.9-8（m，1H），7.5（dd，1H），7.2-7.3（t，1H），3.5（m，1H），2.9-2.5（m，4H），1.5（d，3H）。

实施例120

6-硝基-c-4-羟基-r-2-甲基-3，4-二氢-2H-1-噻萘-4-乙酸烯丙酯

用实施例102的方法，将6-硝基-2-甲基-2H，3H-1-噻萘-4-酮（1.0克，4.5毫摩尔）转化成本标题产物，用4∶1己烷∶乙酸乙酯作洗脱液通过快速色谱法提纯得0.40克。

实施例121

6-硝基-c-4-羟基-r-2-甲基-3，4-二氢-2H-1-噻萘-4-醋酸钾

将上例产物（0.40克）溶于2毫升乙酸乙酯中，边搅拌，边加入四（三苯基膦）钯（20毫克）和三苯基膦（20毫克）。一旦这些反应物全部溶解，即加入2.4毫升0.5M乙基己酸钾的乙酸乙酯溶液。15分钟后，产物开始沉淀，2小时后，混合物用2体积乙醚稀释，过滤回收标题产物，得0.21克。

实施例122

7-羟基-c-4-羟基-r-2-甲基-苯并二氢吡喃-4-乙酸

将在100毫升2.5N氢氧化钠中有40.5克（0.25摩尔）间三氟甲基苯酚的溶液回流加热，历时50分钟滴加20.4毫升（0.25摩尔）的β-丁内酯，将反应液冷到0℃，加3毫升浓盐酸使pH到7。反应混合物用3×100毫升乙醚萃取，水层加20毫升浓盐酸使pH到2，然后用2×100毫升乙醚萃取水层。后来合并的乙醚层，用100毫升水和100毫升盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得9.4克（15%）3-（3-（三氟甲基）苯氧基）-丁酸。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.12（m，4H），4.83（q，1H），2.85-2.33（m，2H），1.37（d，3H）。将此产物溶解于60毫升1，2-二氯乙烷，于23℃分批加入7.89克（38毫摩尔）五氯化磷历时20分钟。将此溶液滴加到在60毫升1，2-二氯乙烷中有15.15克（114毫摩尔）三氯化铝的溶液中，颜色变深。使反应混合物冷至0℃，滴加100毫升1N盐酸。反应混合物用2×100毫升乙醚萃取，合并的有机物用100毫升1N盐酸、100毫升盐水洗涤。无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得7.05克棕色油，根据质谱分析此油是2-甲基-7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-酮。另将含12.7毫升（33毫摩尔）正丁基锂的己烷溶液在-5℃时加到90毫升无水四氢呋喃中含4.6毫升（33毫摩尔）二异丙基胺的溶液中。使反应混合物冷至-78℃，再滴加3.2毫升（33毫摩尔）乙酸乙酯。在此溶液中加入含于30毫升四氢呋喃中的上述苯并二氢吡喃-4-酮6.88克，滴加20毫升水使反应停止，随后加温至23℃，反应物用100毫升水稀释，用2×100毫升乙醚萃取，合并的有机物用2×100毫升水及100毫升盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得7-（三氟甲基）-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯6.54克呈黄色油状。此物质23℃时在含于70毫升乙醇中的1.36克（21毫摩尔）氢氧化钾溶液中搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩，残渣用100毫升水稀释，用3×100毫升乙醚萃取，水层用1N盐酸酸化至pH2，用2×100毫升乙醚萃取，合并的乙醚溶液用2×100毫升水及100毫升盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空浓缩得1.24克的黄色泡沫，同己烷研磨得736毫克的黄色固体的纯标题产物，熔点221-223℃（分解）。¹H-NMR（Me₂SO）δ（ppm）：7.65（d，1H），7.51（d，1H），7.28（s，1H），5.56（宽s，1H），4.46（m，1H），2.71（q，2H），2.62（m，1H），1.80（t，1H），1.37（d，3H）。

对C₁₃H₁₄O₆的计算值：C，58.75;H，5.37%。

实际分析值：C，58.44;H，5.26%。

实施例123-126

各种取代的4-羟基-2-（取代的）苯并二氢吡喃-4-乙酸酯

用实施例1，4，8，10，12，14，16，和18的方法，将相应取代的苯并二氢吡喃-4-酮类转化成下面取代的c-4-羟基-r-2-（取代的）苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯（列出实施例号、产物名称、收率（在硅胶上色谱提纯时的洗脱液）及物理性质/分析）：123.6-氟-4-羟基-2，2-螺环戊基苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;96%;m/e308（P⁺），261，227，221，203，181，139。

124.6-氟-c-4-羟基-r-2-（4-甲氧基苄基）-苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;39%（CHCl₃）;油;m/e374（P⁺，3%），356（P⁺-H₂O，17%），235（89%），165（49%），139（22），121（100%）。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：1.2（t，3H），2.2（d of d，2H），3.8（s，3H），4.1（q，2H），4.3（s和m，2H），6.7-7.3（m，7H）。

125.6-氟-c-4-羟基-r-2-（4-氯苄基）-苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;95%（甲苯）;熔点116-119℃;m/e380，378（P⁺，12%），291（P⁺-CH₂CO₂C₂H₅），11%），273，235（100%），207，165（40%）。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：1.20（t，3H），1.94（t，1H），2.18（d，1H），2.78（s，2H），2.9（m，1H），3.6（m，1H），4.0-4.4（m，3H），4.45（s，1H），6.7-7.0（m，2H），7.1-7.5（m，5H）。

对C₂₀H₂₀O₄ClF·1/4C₆H₅CH₃的计算值：C，65.00;H，5.52%。

实际分析值：C，64.65;H，5.47%。

126.7-苄氧基-6-氯-c-4-羟基-r-2-甲基-苯并二氢吡喃-4-乙酸乙酯;100%;油（¹H-NMR与产物一致）。

实施例127-130

各种取代的4-羟基-2-（取代的）苯并二氢吡喃-4-乙酸用实施例2，5，9，11，13，15和19的方法，将前述例20-48的酯类转化成下列取代的c-4-羟基-r-2-（取代的）苯并二氢吡喃-4-乙酸（列出实施例号、产物名称、收率、及物理性质/分析）：

127.6-氟-4-羟基-2，2-螺环戊基苯并二氢吡喃-4-乙酸;96%;熔点110-112℃;m/e280（P⁺，233，221，203，181，139。

对C₁₅H₁₇FO₄的计算值：C，64.27;H，6.11%。

实际分析值：C，64.22;H，6.02%。

128.6-氟-c-4-羟基-r-2-（4-甲氧基苄基）苯并二氢吡喃-4-乙酸二环己基铵盐;46%（从乙醚结晶出来的盐）;熔点136-139℃;m/e346（P⁺，2.2%），328（P⁺-H₂O），207（15%），181，165，139（100%），121，56，41。

对C₁₉H₁₉O₅F·C₁₂H₂₃N的计算值：

C，70.56;H，8.02;N，2.66%。

实际分析值：C，70.93%;H，8.06;N，2.47%。

129.6-氟-c-4-羟基-r-（4-氯苄基）苯并二氢吡喃-4-乙酸二环己基铵盐;33%（从乙醚中结晶出来的盐）;熔点171-174℃;m/e352，350（P⁺，3.6%），332（P⁺-H₂O），207（40%），181（13%），165（35%），138（100%），56.41。

对C₁₈H₁₆O₄ClF·C₁₂H₂₃N的计算值：

C，67.72;H，7.39;N，2.63%。

实际分析值：C，68.03;H，7.54;N，2.48%。

130.7-苄氧基-6-氯-c-4-羟基-r-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸二环己基铵盐;50%（从乙醚中结晶出来的盐）;熔点192-194℃（分解）;m/e362（P⁺），303（P-CH₂CO₂H），300，181。

对C₁₉H₁₉O₅Cl·C₁₂H₂₃N的计算值：

C，68.43;H，7.78;N，2.57%。

实际分析值：C，68.38;H，7.64;N，2.52%。

方案A

制备例A1

R-2-（3-氯-4-氟苯氧基）丙酸乙酯

将53.7毫升（0.341摩尔）偶氮二羧酸二乙酯经30分钟加到在665毫升四氢呋喃中有50克（0.341摩尔）3-氯-4-氟苯酚、38.6毫升（0.341摩尔）具有旋光度（α）²⁰ _D＝-12°（纯）的S-乳酸乙酯和89.44克（0.341摩尔）三苯基膦的溶液中，同时维持反应温度在10℃以下。使反应混合物加温至23℃，搅拌18小时，然后真空浓缩至浆状。先加200毫升乙醚再加100毫升己烷到机械搅拌的残渣中，并继续搅拌2小时以粉碎块状固体。过滤反应混合物，滤饼用2×75毫升的2∶1乙醚∶己烷溶液洗涤，合并滤液-有机洗涤液，用2×300毫升0.5N氢氧化钠、200毫升水及200毫升盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥后过滤，随后真空浓缩，得到94克含有一些固体的油，再加94毫升己烷滤去生成的白色固体，滤液用己烷作洗脱液在94克硅胶上进行快速层析，得67.2克淡黄色油。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.23-6.47（m，3H），4.63（q，1H），4.20（q，2H），1.60（d，3H），1.27（t，3H）。

制备例A2

R-2-（3-氯-4-氟苯氧基）丙醇

将131.3克（3.47摩尔）硼氢化钠加到在3升四氢呋喃和300毫升水中有307克（1.24摩尔）R-2-（3-氯-4-氟苯氧基）丙酸乙酯的溶液中，反应混合物在23℃搅拌20小时，然后冷到10℃。冷却下滴加丙酮（455毫升，6.2摩尔）按需要维持温度在25℃以下。保持反应温度在20℃以下，加入1升水，继加500毫升乙醚和200毫升盐水。分出有机层用3×1升（800毫升水和200毫升盐水）的混合物洗涤，有机层以无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液真空浓缩，得252.2克深色油，（α）²⁵ _D＝-29°（CH₃OH，C＝1）。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：6.87（m，3H），4.35（m，1H），3.67（d，2H），2.13（宽s，1H），1.24（d，3H）。

制备例A3

R-2-（3-氯-4-氟苯氧基）丙基溴

温度维持在28℃以下，将15.7毫升溴加到200毫升甲苯中有80.79克（0.308摩尔）三苯基膦的机械搅拌着的溶液中历时30分钟，于23℃搅拌1小时后，维持温度在27℃以下，加入在57毫升甲苯中有52.5克（0.257摩尔）R-2-（3-氯-4-氟苯氧基）丙醇的溶液，反应混合物在23℃搅拌20小时，加入20.3毫升（0.5摩尔）甲醇，再搅拌1小时，将反应混合物过滤，滤饼用2×50毫升甲苯洗涤并将合并的甲苯溶液在50℃真空中浓缩。残渣相继用500毫升及100毫升己烷研磨，将已熔研磨液于真空中浓缩，得92克油，以己烷作洗脱液在92克硅胶上用快速色谱法提纯，得60.2克含有少量三苯基膦的淡黄色油。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.47-6.47（m，3H），4.7-4.0（m，1H），3.4（m，2H），1.4（d，3H）。

制备例A4

2-苯甲酰氨基-2-（2-（1R-溴-1-甲基-乙氧基）-4-氯-5-氟苯基）乙酸

将58.8克（0.22摩尔）2-（3-氯-4-氟苯氧基）丙基溴、加到以冰浴冷却的166毫升甲磺酸中接着加入46.8克（0.24摩尔）α-羟基马尿酸，反应混合物于0℃搅拌1小时，然后在23℃搅拌3小时。将反应混合物倒在500毫升剧烈搅拌的冰水上，过滤收集所得白色沉淀，用3×100毫升水洗涤，空气干燥60小时，得82克固体。用乙醚洗涤并干燥得80克粗制品，熔点为165-205℃。将此物质溶解在最小量的无水丙酮（约500毫升）中，无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液真空浓缩，得71.3克的米色固体，为一种部分纯化的非对映异构体的混合物。

制备例A5

4-苯甲酰氨基-7-氯-6-氟-2R-甲基苯并二氢吡喃-4-羧酸

将206毫升（2.18摩尔）乙酸酐加到794毫升二甲基甲酰胺中有364.8克（1.09摩尔）上述制备例的粗品的溶液中，再滴加入304毫升（2.18摩尔）三乙胺，历时15分钟。接着发生放热反应，1小时后将反应混合物倒至2升水中，用2×1升乙酸乙酯萃取。合并的有机物用4×500毫升盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。在所得浆状物中加入500毫升无水丙酮，此反应混合物再一次真空浓缩并保持在高真空下过夜以尽可能多地除去溶剂，得332克（88%）的浆。将此浆溶于2.5升丙酮中，加入1.5长3N盐酸，将反应混合物于23℃搅拌1小时。将丙酮用旋转蒸发法除去，含水残渣用1升二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，得351克黄色泡沫状的标题产物粗品，一种非对映异构体的混合物。

制备例A6

N-（7-氯-6-氟-2R-甲基-2H-苯并（b）吡喃-4-基）苯甲酰胺

将466克（1.05摩尔）四乙酸铅加到在1.6升二氯甲烷中有347克（0.95摩尔）以上制备例的标题产物粗品的混合物中。于23℃搅拌此混合物15分钟，然后回流3小时。使反应混合物冷却并过滤，滤饼用2×300毫升二氯甲烷洗涤，合并的二氯甲烷洗涤液及滤液在40℃下真空浓缩。于23℃下静置60小时，所得到547克固化黑油。在其中加入547毫升乙醚，并将所得的浆过滤。滤饼用5×273毫升乙醚洗涤于23℃高真空干燥，得132克棕色固体。用这种纯度的物质水解成苯并二氢吡喃-4-酮。将小量样品从2∶1异丙醇∶乙醚中重结晶，得一浅茶色固体，熔点为191-192℃

¹H-NMR（10∶1 CDCl₃-DMSO-d₆）δ（ppm）：8.43（宽s，1H），7.76（m，2H），7.32（m，3H），6.93（d，1H，J＝9），6.72（d，1H，J＝7），6.13（d，1H，J＝4），5.00（m，1H），1.42（d，3H）。

制备例A7

2R-7-氯-6-氟-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮

将317毫升3N盐酸加到1.27升丙酮中有127克（0.4摩尔）以上制备例所得粗品的浆中，此反应混合物回流加热1小时。将反应混合物过滤，滤液经真空浓缩除去丙酮。残留水层用500毫升乙醚萃取，醚层用盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得67克棕色浆汁。将其用4×250毫升己烷连续在回流下研磨，将己烷研磨液合并，冷至23℃，过滤，滤液经真空浓缩得27克粗品。在625毫升硅胶上用1∶10的乙醚∶己烷作洗脱液，通过快速色谱提纯得25克白色固体。用125毫升己烷回流，重结晶，得到纯的标题产物12.9克，熔点为106.5-108℃。（α）²⁵ _D＝70.7（CH₃OH，C＝1）。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.65（d，1H，J＝9），7.12（d，1H，J＝6），4.68（m，1H），2.75（m，2H，），1.60（d，3H）。

制备例A8

S-O-（甲磺酰）乳酸乙酯

将S-乳酸乙酯（99克，0.84摩尔）和三乙基胺（93.5克，0.92摩尔）一并加到500毫升的二氯甲烷中，冷却到0-5℃。维持温度在10℃以下，分批加入甲磺酰氯（71.5毫升，0.92摩尔）历时1小时。得到一稠浆。在6-10℃下1小时后，加入300毫升水，产生两相溶液。水层用40毫升二氯甲烷萃取，将有机层合并，用300毫升含有42克碳酸氢钠的水萃取，硫酸镁干燥，浓缩后得16.5克油状的标题产物，薄层层析比移值为0.1（9∶1己烷∶乙酸乙酯）

制备例A9

R-2-（3，4-二氯苯氧基）丙酸乙酯

将3，4-二氯苯酚（85克，0.52摩尔）溶于1升甲基乙基酮中，冷至10-15℃，在此溶液中，分批加入碳酸铯（169克，0.52摩尔），同时维持温度在25℃以下。将所得稀悬浮液重新冷却到10-15℃，加入前制备例的产物（128克，0.65摩尔）。混合物在常温搅拌14小时，然后加250毫升水停止反应。分出有机层，真空浓缩得油，将其溶在650毫升二氯甲烷中，用2×225毫升1N氢氧化钠及1×100毫升水洗涤，以硫酸镁干燥，浓缩后得油状标题产物88克，薄层色谱比移值为0.4（4∶1己烷∶乙酸乙酯）。

制备例A10

R-2-（3，4-二氯苯氧基）-1-丙醇

用制备例A2的方法，将前制备例产物（87.8克，0.33摩尔）用硼氢化钠还原。先不用浓缩，通过分批添加110毫升丙酮使反应停止（通过冷却维持温度在20-25℃），然后浓缩至280毫升，并用2×220毫升二氯甲烷萃取。合并有机层，用1×200毫升水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩得油状标题产物，63.5克，薄层色谱比移值为0.2（4∶1己烷∶乙酸乙酯）。

制备例A11

R-2-（3，4-二氯苯氧基）丙基溴

将三苯基膦（82.5克，0.314摩尔）溶于540毫升甲苯中，冷却至5-10℃，分批加入溴（16.8毫升，0.33摩尔）历时1小时，然后分批加入含在135毫升甲苯中的前制备例所得产物（63克，0.286摩尔），历时30分钟，同时维持温度在0-5℃。将混合物加热至常温，搅拌12小时，加入2毫升甲醇使反应停止，过滤，滤液真空浓缩得到油（约70毫升），将其溶于500毫升己烷中，用活性炭处理并再次浓缩得油状标题产物80.3克，薄层色谱比移值为0.5（4∶1己烷∶乙酸乙酯）。

制备例A12

2-苯甲酰氨基-2-[2-（1R-2-溴-1-甲基乙氧基）-4，5-二氯苯基]乙酸

用制备例A4的方法，使前例制得的产物（77.5克，0.27摩尔）与α-羟基马尿酸反应，在常温反应8小时以后，将反应混合物例至1.33升的水和1.33升的乙酸乙酯中。分出有机层，用2×400毫升水及1×400毫升饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩至150毫升，冷却到0-5℃。粒化一小时，过滤回收标题产物，是二个非对映异构体的混合物，重61克，薄层色谱比移值为0.18，0.23（13∶6∶1己烷∶乙酸乙酯∶乙酸）。

制备例A13

4-苯甲酰氨基-6，7-二氯-2R-甲基苯并二氢吡喃-4-羧酸

使用制备例A5的方法，使上一个制备例所得产物（61克，0.13摩尔）环化。从乙酸乙酯中初步分离以后，将所得桨（约75毫升）溶于150毫升二氯甲烷和500毫升1N氢氧化钠中。将上部的水层分出，用另外500毫升的1N氢氧化钠萃取中部和下部的有机层，将中部和上部的水层同原来的水层合并。将下部的二氯甲烷层用500毫升水洗涤（也同原来的水层合并）。将复合的水层和油层用2×150毫升二氯甲烷洗涤，真空中浓缩，以除去残余二氯甲烷，冷到5-10℃同时进行搅拌，用浓盐酸将pH调到1.0。将所得固体在5-10℃下粒化1小时，过滤，经部分干燥得到水湿的标题产物158.3克，假定含有理论上的50.3克标题产物，薄层色谱比移值为0.20，0.23;（13∶6∶1己烷∶乙酸乙酯∶乙酸）。整个湿饼可不经干燥而用于下一步反应。

制备例A14

2R-6，7-二氯-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮将前制备例所得的整批产物与375毫升二氯甲烷合并，用4.5毫升50%氢氧化钠调整pH至6.9。分批加入次氯酸钠（15%重量/体积，1.14升）历时1.5小时，同时维持温度20-25℃。混合物搅拌34小时，分出水层，用175毫升二氯甲烷洗涤。合并有机层，依次用1×200毫升2N氢氧化钠、1×200毫升10%（重量/容积）亚硫酸氢钠、1×200毫升水、1×200毫升6N盐酸及1×200毫升水洗涤，真空浓缩得油状本标题产物24.9克，它通过同40毫升甲醇一起搅拌被结晶出来，在冷却及0-5℃粒化后，过滤回收，得10克;薄层色谱比移值为0.45（1∶1的己烷∶CH₂Cl₂），0.25（4∶1的己烷∶乙酸乙酯），0.45（13∶6∶1己烷∶乙酸乙酯∶乙酸）。

制备例A15

2R-2-（4-氟苯氧基）丙酸乙酯

在含对氟苯酚（7.5克，0.067摩尔）、（S）-乳酸乙酯（7.9克，0.067摩尔）和三苯基膦（18.75克，0.067摩尔）全部溶解在四氢呋喃（100毫升）的搅拌着的溶液中，用15分钟滴加溶于四氢呋喃（50毫升）的偶氮二羧酸二乙酯（12.5克，0.067摩尔）的溶液。将所得反应溶液在室温搅拌18小时。此时，真空蒸发除去四氢呋喃，加入乙醚（150毫升）和己烷（150毫升）的混合物，使固体沉淀出来。固体经过滤和己烷洗涤后弃去，所得滤液用1N氢氧化钠（2×50毫升）、水（50毫升）及盐水（50毫升）洗涤，以硫酸镁干燥。用滤除干燥剂，并在减压下蒸发除去溶剂后，得到油，该油经真空蒸馏，得到最终纯化的标题产物，10.2克（72%），沸点为90-92℃/0.7毫米水银柱[α]²⁵ _D＝+37.4°（C＝2.148，CHCl₃）;红外（CHCl₃）1748（C＝0）cm^-1。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.0（m，4H，芳族的CH），4.8（q，1H），4.3（q，2H），1.6（d，3H），1.3（t，3H）。

对C₁₁H₁₃FO₃的计算值：C，62.26;H，6.13%，

实际分析值：C，62.25;H，6.22%。

制备例A16

2S-2-（4-氟代苯氧基）丙醇

将含于无水四氢呋喃（100毫升）中的按照上述制备例方法制得的2S-2-（4-氟代苯氧基）丙酸乙酯（27.3克，0.129摩尔）滴加到含于无水四氢呋喃（150 毫升）中的氢化锂铝（3.8克，0.1摩尔）的搅拌着的悬浮液中。全部加完后，将所得反应混合物搅拌3个小时。在该搅拌混合物中，小心滴加10%的四氢呋喃水溶液（30毫升）、饱和硫酸钠水溶液（8毫升），最后加入硫酸钠（5克）。剩下的反应混合物在室温下搅拌16小时以保证多余氢化物的完全反应。将所得固体滤出，并用热四氢呋喃（2×75毫升）洗涤，将滤液和洗涤液合并在减压下蒸发，以除去四氢呋喃，随后将所得残油溶于二氯甲烷（150毫升）中，并以硫酸镁干燥。滤去干燥剂并在减压下蒸发除去溶剂后，得到一种油，将该油在真空中蒸馏，最终得到纯的标题产物，20.3克（94%）;沸点85-95℃/0.6毫米汞柱;[α]²⁵ _D＝-33.0°（C＝2.125，MeOH）

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.1（m，4H），4.4（m，1H），3.8（d，2H），3.0（宽S，OH），1.3（d，3H）。

制备例A17

2R-2-（4-氟苯氧基）丙基溴

在用冰水浴把温度保持低于25℃时，把溴（19.8克，0.124摩尔）滴加到溶解在二甲基甲酰胺（75毫升）中的上述制备例的产的（20克，0.118摩尔）和三苯基膦（32.4克，0.124摩尔）的溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌18小时。将所得溶液用乙酸乙酯（500毫升）稀释，然后依次用水（3×200毫升）、饱和碳酸氢钠水溶液（150毫升）、水（150毫升）和盐水（75毫升）洗涤。将洗过的乙酸乙酯溶液以硫酸镁干燥、过滤，随后将所得滤液在真空中浓缩，得到一浆状物，然后用己烷（250毫升）稀释并搅拌半小时。此时形成的沉淀物用过滤法除去，将己烷滤液在减压下蒸发，得到一种油，然后将该油真空蒸馏，最后得到22.16克（80%）的纯标题产物，沸点为83-85℃/0.15毫米汞柱;[α]²⁵ _D＝-10.2°（C＝2.258，MeOH）;红外（CHCl₃）2956（W），2922（W），1726（m），1495（m）cm^-1。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.1（m，4H），4.5（m，1H），3.5（m，2H），1.4（d，3H）;质谱，（m/e）233/231（M⁺），112（基峰，对氟苯酚）。

对C₉H₁₀BrFO的计算值：C，46.35;H，4.29%。

实际分析值：C，46.36;H，4.26%。

制备例A18

2-苯甲酰氨基-2-[2-（R-2-溴-1-甲基-乙氧基）-5-氟苯基]乙酸

将以上制备的产物（193克，0.86摩尔）在机械搅拌下，以缓慢流动的形式加到冷甲磺酸（620毫升）中。使所得溶液保持在15℃以下，同时用20分钟向其中分几批加入N-苯甲酰基-α-羟基-甘氨酸（156克，0.8摩尔，α-羟基马尿酸），将该反应混合物缓慢升到室温，并搅拌40小时。将所得的粘稠溶液倒在1.5升冰上，并不断地搅拌，使黄色固体粗品沉淀出来，随后用吸滤法收集该固体物质，经水、乙醇洗涤、空气干燥到恒重，得到293克（83%）标题产物;熔点为203-210℃。

¹H-NMR（DMSO-d₆）δ（ppm）：8.9（t，1H），8.2-7.1（m，8H），6.1（d，2H），4.7（m，1H），3.7（d，2H），1.3（dd，3H）。

对C₁₈H₁₇FBrNO₄的计算值：C，52.73;H，4.18;N，3.42%。

实际分析值：C，52.78;H，4.22;N，3.40%。

制备例A19

2R-6-氟-2′-苯基-2-甲基螺-[苯并二氢吡喃-4，4′噁唑烷]-5′-酮

在室温下用乙酸酐（9.2克，0.09摩尔）处理悬浮在丙酮（100毫升）中的上述制备例的产物（25克，0.061摩尔）和碳酸钾（16.85克，0.122摩尔）并搅拌24小时，这时产生盐的沉淀（溴化钾）。然后将反应完的反应混合物过滤，将所得滤液真空浓缩，得到橙色油状的标题产物17克。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：8.2（m，2H），7.7（m，3H），7.1（m，2H），6.7（m，1H），4.7（m，1H），2.4-2.0（m，2H），1.5（m，3H）。

按照Lohmar和Steglich[Agnew.Chem.Int.Ed.Engl.17，450-451页（1978）]的方法，将此产物先用盐酸，然后用四乙酸铅处理;或者按照上述制备例A14先用盐酸然后用次氯酸钠处理，得到产物2R-6-氟-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮。

制备例A20

2S-2-羟基-3-苯丙酸

将左旋苯丙氨酸（165克，1摩尔）溶解于1升2N硫酸中，将在300毫升水中的亚硝酸钠（74克，1.07摩尔）在-5℃下，历时70多分钟滴入上述酸溶液中，然后在室温下搅拌16小时，用3×600毫升乙酸乙酯萃取。将萃取液合并，盐水洗涤，以硫酸镁干燥，浓缩，将固体在己烷中调成浆，得到标题产物42.2克（25%），[α]²⁵ _D＝-16.99°（C＝1.018在甲醇中）。

制备例A21

2S-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯

将上述制备的酸（40克，0.24摩尔）溶解在含30毫升甲醇的500毫升二氯甲烷中。加入浓硫酸（4毫升），将混合物缓慢回流16小时，冷到室温，依次用水、饱和碳酸氢钠、和盐水各250毫升洗涤，干燥并浓缩得到固体标题产物，40.6克（96%）;[α]²⁵ _D＝+3.78°（C＝1.057在甲醇中）。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.25（s，5H，芳族化合物），4.45（m，1H），3.8（s，3H，CH₃），3.1（m，3H，φCH₂，and OH）。

制备例A22

2R-2-（4-溴苯氧基）-3-苯丙酸甲酯

用制备例A1的方法，三氯甲烷作洗脱剂进行层析，4-溴苯酚（37克，0.214摩尔）和上述制备例的产物（35克，0.194摩尔）被转化为油状标题产物，33克;[α]²⁵ _D＝+16.42°（C＝1.16，甲醇），

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.3（m，7H），6.7（d，2H），4.8（t，1H），3.7（s，3H），3.2（d，2H。

制备例A23

2R-2-（4-溴苯氧基）-3-苯基-1-丙醇

将上述制备例所得产物（45.9克，0.137摩尔）和硼氢化钠（7.8克，0.205摩尔）合并在500毫升的无水乙醇中，在室温搅拌40小时。然后加入丙酮（30毫升），将混合物蒸发至干，将残渣溶于400毫升甲醇和10毫升1N盐酸中，混合物在装有强碱性离子交换树酯的索氏提取器中回流2小时，以便除去硼酸酯。将甲醇蒸发除去而其残渣分配于各500毫升的二氯甲烷和饱和碳酸氢钠中。分出有机层，依次用水、1N盐酸和盐水各250毫升洗涤，以硫酸镁干燥，蒸发得到还含有硼酸酯的粗品。将该粗品在50-55℃下，在200毫升浓盐酸和75毫升乙酸中加热2小时，冷到室温，以200毫升二氯甲烷萃取，分出该二氯甲烷层并经蒸发得到油状标题产物，重32.1克（76%）;[α]²⁵ _D＝+21.85°（C＝1.04甲醇）。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.3（m，7H），6.8（d，2H），4.4（m，1H），3.7（m，2H），3.0（d，2H），2.7（s，1H）。

制备例A24

2R-2-（4-溴苯氧基）-3-苯丙基溴

将上述制备例所得产品（30克，0.1摩尔）和三苯基膦（28.8克，0.11摩尔）在150毫升二甲基甲酰胺中搅拌并用10分钟滴入溴（17.6克，5.6毫升，0.11摩尔）。观察到有轻微的放热。加温到50℃保持2小时后，混合物在室温搅拌16小时，用水和乙酸乙酯各200毫升稀释，分出有机层，用3×200毫升水和1×200毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥，蒸发得到油状标题产物28.3克;

〔α〕²⁵ _D＝+10.5°（C＝1.09，甲醇）。

制备例A25

2-苯甲酰氨基-2-[2-（1R-2-溴-1-甲基-乙氧基-5-溴苯基]乙酸

使用制备例A4的方法，使上述制备例所得产物（24克，0.065摩尔）同在甲磺酸（75毫升）中的α-羟基马尿酸（14克，0.078摩尔）反应，在0℃下搅拌4小时后，在后应混合物中先后加入冰和水，加到总量为800毫升，升到室温，过滤回收得标题产物，重36.9克;红外（KBr）cm^-13427（S），1737（S），1640（S）。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.9-7.0（m，1H），6.7（d，1H，NH），6.3（s，H₂O），5.8（dd，1H），4.6（m，1H），3.5（d，2H），3.1（m，2H）。

制备例A26

2R-4-苯甲酰氨基-2-苄基-6-溴代苯并二氢吡喃-4-羧酸

按照制备例A19的操作，上述制备例所得的产物（3克，0.0055摩尔）同乙酸酐和碳酸钾反应，将该反应混合物过滤后，将滤液浓缩到40毫升，以10毫升3N盐酸稀释并加温到完全成溶液，在35-40℃保持15分钟后，用等量的水稀释并煮沸除去丙酮。将分离出来的油层萃取入等体积的二氯甲烷中，以硫酸镁干燥，经蒸发得到泡沫状标题产物2.27克。该产物在下步反应中无需进一步纯化或鉴定即可使用。

制备例A27

2R-2-苄基-6-溴苯并二氢吡喃-4-酮

中间体无需纯化和鉴定，使用制备例A6和A7的方法，将上述制备例所得的整批产物转化为本标题产物，重1.4克，适用于按照以上许多例子的方法转化成2R，4R-2-苯基-6-溴-4-羟基-苯并二氢吡喃-4-乙酸。

制备例A28

2-羟基-3-苯基丙酸

使用制备例A20的方法，将外消旋苯丙氨酸（80克）转化成标题产物，重49克，熔点95-98℃。

制备例A29

2-羟基-3-苯基丙酸甲酯

使用制备例A21的方法，将上述制备例所得产物（48.85克）转化为油状的本标题产物，重52.9克。经¹H-NMR分析，基本上和制备例A21的相应的手性产物相同。

制备例A30

2-（4-甲氧羰基苯氧基）-3-苯基丙酸甲酯

使用制备例A22的方法，将上述制备例所得产物（15.4克）同α-羟基马尿酸偶联，产生标题产物，它起初作为油被分离出来，再从异丙醇中结晶得到上述产物，重20.7克，熔点为96-98℃。

制备例A31

2-[4-（甲氧羰基）苯氧基]-3-苯基-1-丙醇

使用制备例A10的方法，将上述制备例所得产物（2.04克）还原并分出产物，起初为油，静置时析出结晶，重18.2克，薄层色谱比移值为0.1（三氯甲烷）。

制备例A32

2-[4-（甲氧羰基）苯氧基]-3-苯丙基溴

使用制备例A11的方法，将上述制备例所得产物（18克）转化为本标题产物，重16.7克，薄层色谱比移值为0.6（三氯甲烷）。

制备例A33

2-苄基苯并二氢吡喃-4-酮-6-羧酸甲酯

在室温搅拌下，将上述制备例所得产物（16.35克，0.0585摩尔）溶解于85毫升的甲磺酸中，加入α-羟基马尿酸（12.95克，0.066摩尔），放热反应使温度达到38℃。在室温下搅拌20小时，然后，经一小时将其加入到保持在10-20℃的400毫升水中。使所得沉淀固体在20-25℃下粒化30分钟，通过过滤回收中间产物，以40毫升水洗涤。将湿饼吸收在150毫升二氯甲烷中，用30毫升水洗涤，以硫酸镁干燥，以丙酮替换二氯甲烷，在保持总量为150毫升的条件下煮沸，直到最终罐温为50℃。把乙酸酐（10.9克）加到N-苯甲酰氨基酰基溴中间体（用等分试样蒸发测定为28.2克）中，然后在外部冷却下，加入14.71克碳酸钾。放热反应使温度升到40℃。混合物放冷并在室温下搅拌16小时后过滤。将滤液浓缩到120毫升，以20毫升的1∶1的浓盐酸∶水稀释，室温搅拌3小时后过滤，将滤液浓缩到约150毫升（产生一种浓稠树胶状物），用50毫升水稀释和用400毫升二氯甲烷萃取。分出有机层，并用3×60毫升水洗涤。将1.16升的20%次氯酸钠溶液加到所得的6-（甲氧羰基）-4-（苯甲酰氨基）-2-苄基苯并二氢吡喃-4-乙酸溶液中。温度在开始时曾由于放热达到32℃，以后保持在24-27℃，同时对两相反应系统进行充分搅拌。将水层分出，并以2×200毫升二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层合并，以2×800毫升水洗涤，加入2克5%钯/碳并且在4大气压的氢气下氢化7小时。过滤回收催化剂，滤液浓缩到油状物，将此油状物溶于5毫升浓盐酸、5毫升水和80毫升甲醇的混合物中并加热到50℃使油全部溶解。室温搅拌16小时后，得到第一份粗制标题产物（4.4克），通过将滤液浓缩到1/2容积，得到第二份标题产物粗品（2.8克）。将第一份标题产物粗品以丙酮/甲醇重结晶得到纯标题产物3.1克，熔点为103-104℃。

方案B

制备例B1

3，4-二氯苯基乙酸酯

在装有机械搅拌和冷凝器的1升烧瓶中，在室温下将3，4-二氯苯酚（298.5克，1.83摩尔）溶解于191毫升（207克，2.02摩尔）乙酸酐中。加入硫酸（3毫升），导致强烈的放热。2小时后将混合物倒进2升的冰和水中并用3×1升乙醚萃取。将有机层合并，以1×1升水、2×1升饱和碳酸氢钠和1×1升饱和盐水洗涤，以硫酸镁干燥并浓缩得到橙色油状标题产物，重375克，薄层色谱Rf值为0.5（1∶1乙醚∶己烷）。

制备例B2

4，5-二氯-2-羟基苯乙酮

将上述制备例所得标题产物（166.1克，0.810摩尔）在室温搅拌下分批加入氯化铝（216克，1.62摩尔），观察到强烈放热现象。混合物在120℃下加热1小时然后再冷到室温。将所得固体粉碎，以2升冰调成浆并用2×1升乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用1×1升1N盐酸、1×1升水和1×1升盐水洗涤，以硫酸镁干燥、并在真空中浓缩到白色固体，重129克。此固体以600毫升二异丙醚结晶，得86.9克（52%），熔点为99-105℃。经¹H-NMR分析得知并未杂有异构体。

对C₈H₆O₂Cl₂计算值为：C，46.86;H，2.95%。

实际分析值：C，46.92;H，2.87%。

制备例B3

1-（2-羟基-4，5-二氯苯基）-1，3-丁二酮

在0℃下将从59.5克的50%油分散液中取出的氢化钠（1.24摩尔）在400毫升四氢呋喃中调成浆，将溶于200毫升四氢呋喃中的101.8克（0.496摩尔）的4，5-二氯-2-羟基苯乙酮溶液滴加进去，得到黄色悬浮液。搅拌20分钟后，滴加53.4毫升（0.546摩尔）乙酸乙酯。将反应混合物缓慢加热到23℃，并搅拌20小时，所得悬浮液倒在冰和1N盐酸的混合物（2升）上，然后用2×500毫升乙醚萃取，合并的有机层以2×500毫升水、500毫升盐水洗涤并以硫酸镁干燥。真空浓缩得到一种棕色泡沫，将其用800毫升己烷研磨。过滤得到棕黄色固体产物，重106.8克（87%），熔点为134-135℃。

对C₁₀H₈O₃Cl₂的计算值：C，48.61;H，3.26%。

实际分析值：C，48.66;H，3.22%。

制备例B4

6，7-二氯-2-甲基-4H-苯并[b]吡喃-4-酮

将上述制备例的标题产物240克（0.971摩尔）加在1.5升二氯甲烷中有316毫升（4.1摩尔）三氟乙酸的溶液中，在23℃下搅拌60小时，然后冷到0℃，边搅拌边加入1升1N氢氧化钠液。分出有机层用2×1升1N氢氧化钠、然后用1升水和1升盐水洗涤。以硫酸镁干燥后，该二氯甲烷溶液通过硅藻土过滤并真空浓缩成棕黄色固体，用800毫升己烷研磨，得到棕黄色固体产物168.5克（76%），熔点为143-147℃。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：8.07（s，1H），7.10（s，1H），6.08（s，1H），2.37（S，3H）。

对C₁₀H₆O₂Cl₂的计算值：C，52.43;H，2.64%，

实际分析值：C，52.58;H，2.59%。

制备例B5

6，7-二氯-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮

将氢化锂铝（12.94克、0.341摩尔）悬浮于1.3升四氢呋喃中，在此-78℃下搅拌着的淤浆中一次加入76.1克（0.332摩尔）的以上制备例的标题产物。用薄层色谱法（硅胶，用1∶1乙醚∶己烷作为洗脱剂）监测反应。一旦比较大极性的原料斑消失（约1小时），向-78℃的反应混合物中滴加82毫升（1.43摩尔）冰醋酸使反应停止。将反应混合物加温到23℃，用1升水稀释并用2×500毫升乙醚萃取。用2×500毫升1N氢氧化钠、500毫升水、500毫升盐水洗涤合并的醚层。以硫酸镁干燥，真空浓缩后得到棕黄色固体产物64.4克（84%）。熔点为59-62℃。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.80（s，1H），7.03（s，1H），4.55（m，1H），2.36（m，2H），1.50（d，3H）。

对C₁₀H₈O₂Cl₂的计算值：C，51.97;H，3.49%，

实际分析值：C，51.90;H，3.49%。

制备例B6

1-（3，4-二氯-1-羟苯基）-4，4，4-三氟丁-1，3-二酮

将在20毫升四氢呋喃中有5克（24.2毫摩尔）3，4-二氯-1-羟基苯乙酮的溶液加到悬浮于10毫升四氢呋喃中的48.8毫摩尔氢化钠（得自2.34克的50%矿物油分散体，该分散体预先用石油醚洗涤以除去油）的淤浆中。在保持温度低于5℃时，在反应混合物中加入3.19毫升（26.8毫摩尔）的三氟乙酸乙酯，在0℃下搅拌1小时，再加温到23℃，搅拌20小时，最后将其倒入60毫升1N盐酸和30毫升冰水中。用40毫升乙醚萃取该急冷的反应混合物，分出醚层，用20毫升水和20毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥，真空浓缩得到5.8克棕黄色固体，NMR分析（20∶1CDCl₃-DMSO-d₆）表明它是产物与未反应的苯乙酮的摩尔比为2∶3的混合物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.83（s，1H），7.10（s，1H），2.97（s，2H）。

制备例B7

6，7-二氯-2-（三氟甲基）苯并[b]吡喃

将27.6毫升二氯甲烷中有4.62克的上述制备例所得粗品4-（3，4-二氯-6-羟苯基）-1，1，1-三氟丁-2，4-二酮（NMR分析为约40%）和 4.6毫升三氟乙酸的溶液，回流8小时。然后23℃下静置16小时。反应混合物用3×25毫升1N的氢氧化钠和25毫升盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并真空浓缩得到2.0克（86%）的产物，熔点为98-101℃。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：8.22（s，1H），7.68（s，1H），6.68（s，1H）。

制备例B8

6，7-二氯-2-（三氟甲基）苯并二氢吡喃-4-酮

将283毫克（1毫摩尔）的上述制备例的产物加到4毫升四氢呋喃中有39毫克（1.03毫摩尔）氢化锂铝的-78℃的溶液中。反应混合物在-78℃下搅拌3小时后缓慢加入0.3毫升的醋酸使反应停止，将其加温到23℃，最后用乙醚稀释。醚层用25毫升1N氢氧化钠、2×25毫升乙醚和25毫升盐水洗涤、硫酸镁干燥并真空浓缩得到245毫克（86%）的米色固体产物，熔点为94.5-97℃。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.80（s，1H），7.13（s，1H），4.73（m，1H），2.90（d，2H）。

方案C

制备例C1

6-氟-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮

将溶于5毫升苯的0.91毫升（16.3毫摩尔）乙醛加到溶于20毫升苯的2.71毫升（32.5毫摩尔）的吡咯烷的回流溶液中，历时30分钟，同时用Dean-Stark阱除水。将溶于5毫升苯的0.5克（3.25毫摩尔）5-氟-2-羟基苯乙酮一次加至此回流溶液内。回流30分钟后，反应混合物冷到23℃，用3×20毫升1N盐酸、2×20毫升1N氢氧化钠和20毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥、真空浓缩后得到28毫克（4.7%）的黄色固体。静置20分钟后，合并的1N盐酸洗液沉淀出黄色片晶，将其过滤收集，干燥后得到287毫克（49%）产物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.57-6.73（m，3H），4.57（m，1H），2.67（m，2H），1.50（d，3H）。本化合物的化学文摘登记号为88754-96-5和82320-16-9。

用同样方法，由适当取代的2-羟基苯乙酮和适当的醛或酮制得下列的苯并二氢吡喃-4-酮。（见表1）

方案D

制备例D1

6-氟-2-苯基苯并二氢吡喃-4-酮

2.5克（16.2毫摩尔）5-氟-2-羟基苯乙酮、1.65毫升（16.2毫摩尔）苯甲醛、20毫升96%乙醇和5.83克（145.8毫摩尔）氢氧化钠在震荡瓶内混合，将此黄色淤浆剧烈振摇30分钟，在此期间反应混合物固化，静置3小时后，将该反应混合物同醚一起研磨，过滤后将所得橙色固体加到200毫升1N的盐酸中，过滤收集所得黄色固体，并在60℃的真空中干燥20小时，得到2.4克中间体2-羟基-5-氟查耳酮。将此物质加到在99毫升3∶1的水∶乙醇溶液内有0.396克（9.91毫摩尔）氢氧化钠的溶液中。所得橙色淤浆于23℃搅拌5小时，然后过滤，并用水充分洗涤此固体，干燥后得标题化合物1.92克（80%）。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.67-6.77（m，8H），5.40（m，1H），2.93（m，2H）。

方案E

制备例E1

6-氟-2-（3，4-二氯苄基）苯并二氢吡喃-4-酮

在氮气下，将5毫升无水乙醚加到含有0.243克（10毫摩尔）镁的火焰干燥过的125毫升3颈烧瓶中，随后加入20毫升乙醚中有1.38毫升（10毫摩尔）3，4-二氯苄基氯的溶液，以形成格氏试剂，搅拌30分钟后，在-20℃下于反应混合物中加入60毫克碘化亚铜，在此温度搅拌15分钟时，在反应混合物中观察到褐色-绿色悬浮物。将溶于25毫升乙醚的1.64克（10毫摩尔）6-氟-4H-苯并二氢吡喃-4-酮分批地加到搅拌着的反应混合物中，历时2分钟。在加入时，观察到瞬时的局部红色。反应混合物在-20℃搅拌1小时，然后将其加温到23℃，搅拌20小时后得到一种红橙色固体悬浮物，在搅拌下将该悬浮物用50毫升三氯甲烷稀释并加入3N盐酸，直到反应混合物成酸性，并且有机层变成亮黄色。用2×50毫升三氯甲烷萃取水层，该合并的有机层用50毫升水和50毫升盐水洗涤、硫酸镁干燥，真空浓缩到3.2克橙色固体残渣，将其在硅胶上进行层析，用甲苯洗脱得到黄色油状的标题产物1.1克（34%），静置时结晶析出，其熔点为101-103℃。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.62-6.96（m，6H），4.68（m，1H），3.1（m，2H），2.7（d，2H）。

用同样方法将4-氯苄基氯转化为6-氟-2- （4-氯苄基）苯并二氢吡喃-4-酮，也在硅胶上用甲苯作洗脱剂进行层析，收率74%。熔点为98-100℃。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：2.70（d，2H），3.0-3.15（m，2H），4.68（m，1H），6.95-7.70（m，7H）。

对C₁₆H₁₂O₂ClF的计算值：C，66.10;H，4.16%。

实际分析值：C，66.65;H4.20%。

用同样方法将4-甲氧基苄基溴转化为6-氟-2-（4-甲氧基苄基）苯并二氢吡喃-4-酮，也在硅胶上以甲苯洗脱，进行层析，收率为68%，为腊状固体、薄层色谱Rf值为0.40（甲苯）。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：2.6（d，2H），3.0（m，2H），3.8（s，3H），4.6（m，1H），6.7-7.6（m，7H）。

用同样方法将苄基氯转化为6-氟-2-苄基苯并二氢吡喃-4-酮，也在硅胶上，以甲苯作为洗脱液、进行层析，收率为19%，熔点为79-82℃。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：2.6（d，2H），3.1（dd，2H），4.6（m，1H），6.8-7.6（m，8H）。

对C₁₆H₁₃O₂F的计算值：C，74.99;H，5.11%。

实际分析值：C，74.64;H，4.99%。

方案F

制备例F1

3-（4-硝基苯氧基）丁酸

将4-硝基苯酚（34.78克、0.25摩尔）加到在100毫升水中有10克（0.25摩尔）氢氧化钠的溶液中，将此溶液回流15分钟。回流下滴入20.4毫升（0.25摩尔）β-丁内酯，历时1.5小时。反应混合物冷却到23℃，用2×150毫升乙醚萃取，合并的醚层用4×140毫升饱和碳酸氢钠溶液萃取，并且用60毫升浓盐酸酸化该碳酸氢盐钠溶液，再用200毫升乙醚反萃取。乙醚反萃取液用50毫升水和50毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥，真空浓缩得到黄色油状产物，重31.2克（55%）。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：10.23（宽s，1H），8.10（m，2H），6.92（m，2H），4.93（m，1H），2.70（m，2H），1.43（d，3H）。

制备例F2

2-甲基-6-硝基苯并二氢吡喃-4-酮

将31.2克（139毫摩尔）的3-（4-硝基苯氧基）-丁酸、139毫升甲磺酸和7克五氧化二磷的混合物的在蒸汽浴上加热1.75小时，反应混合物冷到23℃，倒在500毫升冰-水混合物上并用2×200毫升乙醚萃取。合并的有机萃取液用2×150毫升1N氢氧化钠洗涤，通过过滤澄清，用2×50毫升水和100毫升盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩，得到黄色固体粗品2.9克（10%）。从二氯甲烷和异丙醚中重结晶得到1.35克（4.7%）金色片状晶体，熔点为144-145℃。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：8.60（m，1H），8.18（m，1H），6.98（d，2H），4.65（m，1H），2.95-2.37（m，2H），1.57（d，3H）。

对C₁₀H₉NO₄的计算值：C，57.97;H，4.38;N，6.76%。

实际分析值：C，57.93;H，4.45;N，6.72%。

制备例F3

3-（4-氯苯氧基）丁酸

将128.6克（1摩尔）4-氯苯酚加到400毫升水中有40克（1摩尔）氢氧化钠的溶液中，此反应混合物在回流下加热15分钟，在此回流溶液中滴加81.5克（1摩尔）的β-丁内酯，历时1小时。反应混合物冷到23℃，用100毫升浓盐酸酸化并用2×500毫升乙醚萃取。将醚层合并并用5×300毫升饱和碳酸氢钠水溶液萃取。将碳酸氢钠萃取液合并、缓慢滴加160毫升浓盐酸进行酸化，并用250毫升乙醚萃取。将此乙醚萃取液用盐水洗涤硫酸镁干燥、并真空浓缩得到白色固体产物24克（11%）。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：10.5（宽s，1H），7.12（d，2H），6.73（d，2H），4.67（m，1H），3.0-2.27（m，2H），1.33（d，3H）。

制备例F4

6-氯-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮

以上制备例的产物（30.5克，142.1毫摩尔）与142克甲磺酸和7.1克五氧化二磷混合，将此淤浆在蒸汽浴上加热15分钟。反应混合物冷到23℃，将其倒至500毫升冰和水上。用2×100毫升乙醚萃取，醚层用2×150毫升1N氢氧化钠、150毫升水和盐水洗涤、以硫酸镁干燥并真空浓缩，得到黄色固体产物22克（79%），熔点为99-100℃。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.63（m，1H）， 7.20（m，1H），6.73（m，1H），4.47（m，1H），2.57（m，2H），1.47（d，3H）。

按照制备例F1/F2和F3/F4的两步操作，适当取代的苯酚和β-丁内酯转化为如下芳基取代的2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮：（见表1）

a.从3-甲基-4-硝基苯酚衍生出来的二种异构体，已经用2∶1的己烷∶乙醚作为洗脱液在硅胶上进行过层析。

b.经¹H-NMR分析表明，杂有5-CH₃-7-NO₂异构体，纯6-NO₂-7-CH₃异构体可通过下列方案G（见例G4）得到。

c.作为从3-4-二氯苯酚来的近似于1∶1的混合物。纯6，7-二氯异构体可通过下列方案G（例G5/G6）得到。

d.作为3-氯苯酚的混合物。

e.化学文摘登记号为5631-75-4。

f.化学文摘登记号为82320-21-6和37647-74-1。

通过制备例F1/F2和F3/F4的两步方法，3，4-二氯苯硫酚（23.9克，0.133摩尔）转化成6，7-二氯-2-甲基-2H，3H-1-噻萘-4-酮，以己烷重结晶，16.8克，熔点为104-106℃。

对C₁₀H₈OSCl₂的计算值：C，48.60;H，3.26%。

实际分析值：C，48.44;H，3.18%。

同样，4-硝基苯硫酚（15克，0.097摩尔）转化成6-硝基-2-甲基-2H，3H-1-噻萘-4-酮2.7克;并且4-氟苯硫酚（20.0克，0.156摩尔）转化成中间体2-（4-氟苯硫基）丙酸[30.2克;¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：1.32（d，3H，J＝7），2.53（q，2H，J＝7，4），3.52（q，1H，J＝7）6.80-7.60（m，4H）]和用这种方式制备的44克（0.20摩尔）的中间体转化为6-氟-2-甲基-2H，3H-1-噻萘-4-酮，经硅胶上用9∶1的己烷∶乙酸乙酯作洗脱液的快速层析，得到纯化的油状产物，34克，m/e196，181，154（100%），126。

对C₁₀H₉OSF的计算值：C，61.20;H，4.62;S，16.34%。

实际分析值：C，59.84，H，4.53，S，16.58%。

方案G

制备例G1

3-（3-氯-4-氟苯氧基）丁酸

在272毫升水中有27.2克（0.68摩尔）氢氧化钠的溶液中加入100克（0.68摩尔）3-氯-4-氟苯酚。将溶液加热至回流，滴加55.4毫升（0.68摩尔）的β-丁内酯，历时1小时。反应混合物冷到23℃，用浓盐酸将pH值调到7，用3×150毫升乙醚洗涤此中性溶液，以除去未反应的苯酚，然后用浓盐酸酸化到pH2，用150毫升1，2-二氯乙烷萃取，硫酸镁干燥，并真空浓缩到4.3克油，该油经核磁共振分析表明，它由44%摩尔产物和56%3-羟基丁酸组成。将原来的乙醚洗涤液用3×150毫升饱和碳酸氢钠萃取。将合并的碳酸氢钠溶液用150毫升乙醚萃取，然后用浓盐酸将pH调到2，用乙醚萃取、用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到16.2克（10.2%）的油状标题产物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：10.58（宽s，1H），7.23-6.50（m，3H），4.67（m，1H），2.67（m，2H），1.37（d，3H）。

制备例G2

7-氯-6-氟-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮

在21毫升1，2-二氯乙烷中有10.0克（43毫摩尔）3-（3-氯-4-氟苯氧基）丁酸的溶液中分批加入8.96克（43毫摩尔）五氯化磷，加完后，于23℃搅拌反应物20分钟，然后滴加到一种机械搅拌的21毫升1，2-二氯乙烷中有17.2克（129毫摩尔）氯化铝的淤浆中。将反应混合物冷到0℃，滴加入70毫升1N盐酸，用2×100毫升乙醚萃取，随后用70毫升1N盐酸、2×50毫升1N氢氧化钠、70毫升水和70毫升盐水洗涤，用硫酸镁干燥、并真空浓缩，得到7.75克（84%）的褐色固体，其熔点为75-76℃。取500毫克从己烷中重结晶得到分析试样410毫克，其熔点为79-81℃。

对C₁₀H₈ClFO₂的计算值：C，55.96;H，3.76%。

实际分析值：C，55.65，H，3.74%。

制备例G3

3-（3-氟苯氧基）丁酸

在375毫升水中有35.72克（0.893摩尔）氢氧化钠溶液中加入100克（0.893摩尔）3-氟苯酚。反应混合物加热至回流，并在此缓慢回流溶液中滴加72.8毫升（0.893摩尔）β-丁内酯，历时1.5小时。将反应混合物冷到23℃，用浓盐酸将pH调到2，用300毫升乙醚萃取，分出醚层，用盐水洗涤，然后用3×200毫升饱和碳酸氢钠萃取。合并的碳酸氢钠层，用200毫升乙醚洗涤，用50毫升浓盐酸酸化，并用300毫升乙醚萃取。此乙醚萃取液用盐水洗涤，以硫酸镁干燥并真空浓缩，得到红色油状产物31.6克（17.9%）。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.07（m，1H），6.57（m，2H），4.73（q，1H），2.66（t，2H），1.37（d，3H）。

制备例G4

7-氟-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮

在75毫升1，2-二氯乙烷中含31.6克（159毫摩尔）3-（3-氟苯氧基）丁酸的23℃的溶液中分批加入33.1克（159毫摩尔）的五氯化磷，加完后，反应混合物于23℃搅拌20分钟。将此溶液滴加至75毫升1，2-二氯乙烷中有63.7克（478毫摩尔）三氯化铝的机械搅拌着的淤浆中。当反应完成后，溶液在冰浴中冷却，滴加250毫升1N盐酸，反应混合物用2×300毫升乙醚萃取，合并的有机层用250毫升1N盐酸、2×200毫升1N氢氧化钠、250毫升水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩成油，在静置时结晶，重24.8克（87%），其熔点为42-47℃。将1克粗品在40毫升硅胶上用20∶1的乙醚∶己烷作为洗脱液进行快速层析，得到0.5克白色固体分析试样，其熔点为46-50℃。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.85（m，1H），6.67（m，2H），4.60（m，1H），2.67（m，2H），1.53（d，3H）。

对C₁₀H₉FO₂的计算值：C，66.66;H，5.04%。

实际分析值：C，66.38;H，5.03%。

按照制备例G1/G2和G3/G4的两步方法，将3-甲基-4-硝基苯酚和3-氯苯酚同β-丁内酯反应，其中间体苯氧基丁酸衍生物分别环化成2，7-二甲基-6-硝基苯并二氢吡喃-4-酮〔总收率为13.0%，熔点为110-113℃;

对C₁₁H₁₁NO₂的计算值：C，59.72;H，5.01;N，6.33%。

实际分析值：C，59.71;H，5.02;N，6.17%。〕

和7-氯-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮（总收率为14.7%，油;

对C₁₀H₉ClO₂计算值：C，61.08;H，4.61%。

实际分析值：C，60.86;H，4.68%。

制备例G5

3-（3，4-二氯苯氧基）丁酸

将溶于392毫升（0.979摩尔）2.5N氢氧化钠的159.6克（0.979摩尔）3，4-二氯苯酚的溶液回流加热15分钟，将84.3克（80毫升，0.979摩尔）β-丁内酯滴加在此回流溶液中，历时3小时。反应混合物冷到23℃，用93毫升浓盐酸将pH值调到2，用2×500毫升乙醚萃取，合并醚层并用4×520毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将合并的碳酸氢盐层用223毫升浓盐酸调到pH2，并用2×500毫升乙醚萃取。合并乙醚层，用2×500毫升水和500毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥，真空浓缩成黄色固体61.4克（25%），用己烷-乙醚溶液研磨得白色固体，其熔点为83-86℃。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：10.27（宽s，1H），7.23-6.37（m，3H），4.67（m，1H），2.63（m，2H），1.33（d，3H）。

制备例G6

5-6-二氯-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮

将以上制备例的产物（39.0克、0.157摩尔）溶解于75毫升二氯甲烷中，于23℃时加入32.7（0.154摩尔）五氯化磷，历时20分钟。于-78℃下将此溶液滴加至150毫升二氯甲烷中有32.7克四氯化钛的溶液中，得到砖红色的反应物。反应混合物加热到0℃，缓慢加入100毫升水。加入二氯甲烷200毫升，通过硅藻土过滤以除去二氧化钛，分出有机层，用100毫升水和100毫升盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩得到黄色油24.4克，与异丙醇研磨得白色固体，过滤收集并进行干燥，得标题化合物3.25克（9%），熔点为135-140℃。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.40（d，1H），6.80（d，1H），4.57（m，1H），2.70（m，2H），1.50（d，3H）。

对C₁₀H₈Cl₂O₂的计算值：C，51.97;H，3.49%。

实际分析值：C，51.70;H，3.51%。

方案H

制备例H1

6-氯-7-甲氧基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮

将3.3克（13毫摩尔）3-（4-氯-3-甲氧基苯氧基）丁酸和30毫升液体氟化氢在聚乙烯瓶中混合，将反应混合物于23℃静置72小时，然后倒在冰上，用2×100毫升乙醚萃取，醚层用2×100毫升水，100毫升饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到黄色固体产物2.7克（93%）。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.82（s，1H），6.47（s，1H），4.53（m，1H），3.93（s，3H），2.62（m，2H），1.52（d，3H）。

方案I

制备例I1

6，8-二氯-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮

在机械搅拌下的580毫升多聚磷酸糊中加入94.6克（0.58摩尔）2，4-二氯苯酚和100.0克（1.16摩尔）巴豆酸，将反应混合物在120℃加热3小时，然后在140℃保持5小时，然后倾在2升冰上使反应停止。加入3升2N氢氧化钠将酸部分中和，过滤收集形成的沉淀物。将其吸收在1.5升三氯甲烷中，过滤，用1升水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩成100克棕色油状的巴豆酸3，4-二氯苯基酯粗品，使其与250毫升浓硫酸混合并在70℃加热1小时，将反应混合物冷到23℃，并倒在1.5升冰上，形成一种黑色胶状固体，过滤收集，滤饼与3×250毫升二氯甲烷一起研磨，将此混合研磨物以硫酸镁干燥，真空浓缩得10克油状固体，将其再溶于50毫升二氯甲烷中并加到300毫升乙醚中，沉淀出1克黑色固体，将其过滤除去，滤液真空浓缩后得7.9克的棕色固体，将此固体用6∶1的己烷∶乙醚作为洗脱液于400毫升硅胶上进行快速层析，得到一白色固体产物重5克（3.7%），其熔点为98-102℃。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.63（d，1H），7.40（d，1H），4.60（m，1H），2.65（m，2H），1.55（d，3H）。

从己烷中重结晶制备分析试样，其熔点为105-108℃。

对C₁₀H₈Cl₂O₂的计算值：C，51.97;H，3.49%。

实际分析值：C，52.21;H，3.51%。

此化合物的化学文摘登记号为76143-73-2。

方案J

制备例J1

6-氟-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮

将100克（0.89摩尔）4-氟苯酚、150克（1.74摩尔）巴豆酸和500毫升多聚磷酸的混合物在135℃搅拌2.5小时。反应混合物冷到90℃，倒在1.5升冰上，用3×500毫升乙酸乙酯萃取。合并有机层，通过硅藻上过滤，用2×500毫升水、继用盐水洗涤，以硫酸镁干燥并真空浓缩成浓稠的暗棕色油。此油在索氏提取器中用回流的己烷萃取，得103克琥珀色油，该油在2千克硅胶上用3∶2的二氯甲烷∶己烷作洗脱液进行层析，用冷己烷研磨后，得到33.1克（18%）的淡褐色结晶，熔点为70-71℃。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.23-6.67（m，3H，4.50（m，1H），2.67（m，2H），1.48（d，3H）。

此化合物文摘登记号为88754-96-5和82320-16-9。

用同样方法，将相应取代的苯酚和巴豆酸转化为以下芳基取代的2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮（见表2）。

方案K

制备例K1

6-氯-3，4-二氢-2-甲基-2H-苯并〔h〕苯并二氢吡喃-4-酮

将185毫升（2.85摩尔）甲磺酸，5.56克（39毫摩尔）五氧化二磷，24.1克（280毫摩尔）巴豆酸和50克（280毫摩尔）4-氯-1-萘酚的混合物在23℃搅拌1小时，然后在55℃搅拌4小时。将反应混合物冷到23℃，并倒在1升冰水上，用3×100毫升乙醚萃取。合并醚层，用3×100毫升1N氢氧化钠和100毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥，真空浓缩成一黑色固体，16.0克，在600毫升硅胶上用6∶1的己烷∶乙醚作洗脱液进行快速层析，得到产物4.58克，（67%），熔点为134-136℃。

H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：8.33-7.27（m，4H），7.80（s，1H），4.70（m，1H），2.70（d，2H，1.63（d，3H）。

分析试样从异丙醚和二氯甲烷中结晶得来，其熔点为135-137℃。对C₁₄H₁₁ClO₂的计算值：C，68.16;H，4.49%。

实际分析值：C，68.04;H，4.43%。

使用适宜取代的苯酚和巴豆酸或类似物，用同样方法制备以下取代的苯并二氢吡喃-4-酮类化合物（见表3）。

方案L

制备例L1

6-氯-7-甲氧基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮

将15毫升甲磺酸中有1.0克（6.3毫摩尔）4-氯-3-甲氧基苯酚和5.4克（6.3毫摩尔）巴豆酸的溶液在氮气下、于95℃加热20小时。反应混合物冷到23℃，倒在150毫升冰和水上，用100毫升乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液用100毫升水、2×100毫升1N氢氧化钠和100毫升盐水连续洗涤，以硫酸镁干燥，真空中浓缩得到一红紫色结晶固体，将其在150毫升硅胶上，用三氯甲烷作洗脱液进行快速层析，得一黄色结晶固体产物1.1克（78%），其熔点为96-100℃。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.65（s，1H），6.32（s，1H），4.45（m，1H），3.80（s，3H），2.48（d，2H），1.42（d，3H）。

（基本上和以上制备例H1的产物相同）。

对C₁₁H₁₁ClO₃的计算值：C，58.29;H，4.89%。

实际分析值：C，58.29;H，4.94%。

制备例L2

6-氟-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮

将56.1克（0.5摩尔）4-氟苯酚、172克（2摩尔）巴豆酸和1120毫升甲磺酸的混合物于92℃加热20小时，将反应混合物冷到0℃，倒在2升冰和2升水上，用3×800毫升乙醚萃取。合并的有机层用3×500毫升水、4×500毫升1N氢氧化钠，2×500毫升水和500毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥，并真空浓缩，得48.5克固体粗品，在1000毫升硅胶上，用乙醚∶乙烷（1∶10）作洗脱剂进行快速层析提纯。得黄色固体标题化合物37克（41%），熔点为65-68℃，其化学文摘登记号为88754-96-5和82320-16-9。

用制备例L1和L2的方法，将3-溴苯酚，3-氯苯酚和3-氟苯酚分别转化为7-溴-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮（30%收率，油）;7-氯-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮（35%收率，油：

对C₁₀H₉ClO₂的计算值：C，61.08;H，4.61%。

实际分析值：C，60.86;H，4.68%。）和7-氟-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮（35%收率，熔点为46-50℃;

对C₁₀H₉FO₂的计算值：C，66.66;H，5.04%。

实际分析值：C，66.38;H，5.03%。）

用同样的方法，将2，3-二氯苯酚转变为7，8-二氯-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮（12%收率，熔点为112-115℃。）

同样，将3，4-二氟苯酚转化为6，7-二氟-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮，收率为19.5%，熔点为73-76℃;3-溴-4-氟苯酚转化为5-溴-6-氟-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮与7-溴-6-氟-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮之比为2∶3的混合物，收率分别为9.6%和14.4%;4-氯-3-乙基苯酚转化为6-氯-7-乙基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮，收率为39%;熔点为42-45℃。

对C₁₂H₁₃ClO₂的计算值：C，64.14;H，5.83%。

实际分析值：C，64.39;H，5.96%。

其它各种制备例

制备例M1

7-氟-6-硝基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮

在7毫升浓硫酸中有4.18克（23.2毫摩尔）7-氟-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮的溶液中，在0℃下，滴加3毫升浓硫酸中有1.41毫升（30.2毫摩尔）亚硝酸（比重为1.5，90%）的溶液，历时20分钟。将反应混合物倒在100毫升的冰和水上，用150毫升乙酸乙酯萃取。有机层用4×50毫升水然后用盐水洗涤，以硫酸镁干燥，真空浓缩得5.93克浅棕色半固体。和冷乙醚一起研磨得黄色固体产物1.9克（37%），熔点为139-141℃。

¹H-NMR（20∶1CDCl₃-Me₂SO）δ（ppm）：8.57（d，1H），J＝9Hz），6.80（d，1H），J＝12Hz），4.73（m，1H），2.77（m，2H），1.60（d，3H）。

对C₁₀H₈FNO₄的计算值：C，53.34;H，3.58%;N，6.22%。

实际分析值：C，53.17;H，3.72;N，6.30%。

制备例M2

6-氨基-7-氟-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮

把25毫升乙酸乙酯中含前一制备例的标题产物1.2克（5.33毫摩尔）的溶液在23℃和常压下，用0.120克10%的钯-碳作为催化剂，氢化16小时。反应混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩，残渣以15毫升1N盐酸和30毫升乙醚中进行分配。分出各层，醚层用10毫升1N盐酸萃取。合并的酸层用2×15毫升乙醚洗涤，然后用26毫升1N氢氧化钠调成碱性，用3×25毫升乙醚萃取，合并的乙醚萃取液先用水后用盐水洗涤，以硫酸镁干燥，真空浓缩，得黄色固体产物838毫克，（81%）熔点为135-138℃。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.13（d，1H），J＝10Hz），6.48（d，1H，J＝11Hz，4.40（m，1H），3.33（s，2H），2.50（m，2H），1.35（d，3H）。

制备例M3

6-氯-7-氟-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮

在7毫升浓盐酸和7毫升水的溶液中加入0.734克（3.76毫摩尔）上述制备例的标题产物。反应混合物在60℃加热10分钟。然后在冰浴中冷却，在其中滴加7毫升水中有0.275克（3.98毫摩尔）亚硝酸钠的溶液，历时15分钟。在搅拌中将此溶液缓慢加到预先配好的7毫升浓盐酸中含0.482克（4.87毫摩尔）氯化亚铜0℃的溶液中。当停止放出气体后，反应混合物加热到23℃，然后在60℃加热10分钟，过滤收集生成的沉淀物，依次用水、饱和碳酸氢钠和水洗涤，真空中干燥得0.540克（67%）标题产物。熔点为88-90℃。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.90（d，1H，J＝9Hz），6.75（d，1H，J＝11Hz），4.28（m，1H），2.68（m，2H），1.53（d，3H）。

对C₁₀H₈ClFO₂的计算值：C，55.96;H，3.76%。

实际分析值：C，55.65;H，3.72%。

制备例M4

7-氯-6-硝基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮

将7-氯-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮（4.56克，23.2毫摩尔）在0-5℃时溶于7毫升浓硫酸中，并在丙酮-冰浴中冷却。用20分钟滴加在3毫升浓硫酸中含硝酸（1.41毫升，比重1.5，90%）的溶液。将所得粘稠混合物倒在150毫升冰和水中，用200毫升乙酸乙酯萃取，分出有机层，先用4×50毫升水然后用盐水洗涤，以硫酸镁干燥，浓缩后为一褐色固体，5.8克，此固体在500毫升硅胶上层析提纯，先用5升1∶10的乙醚∶己烷洗脱，以除去原料，然后用5升1∶5的乙醚∶己烷洗脱，得白色固体标题产物2克（36%）;m/e241（P⁺），226，199，183，169，154，141。¹H-NMR表明杂有44%的7-氯-8-硝基异构体。

从乙腈中重结晶得纯7-氯-6-硝基异构体，熔点为158-161℃。

对C₁₀H₈ClNO₄的计算值：C，49.70;H，3.34;N，5.80%。

实际分析值：C，49.68;H，3.36;N，5.63%。

制备例M5

6-硝基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮

在0-5℃时，将2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮（4克、23.2毫摩尔）分批加到7毫升浓硫酸中，历时10分钟。然后在丙酮-冰浴中冷却，将在3毫升浓硫酸中的浓硝酸（比重1.5，90%，1.4毫升）滴入，历时20分钟。把所得混合物倒入100毫升冰和水中，用2×50毫升乙酸乙酯萃取。合并有机层，用4×50毫升水及盐水洗涤，以硫酸镁干燥，蒸发得固体（5.3克），并在500克硅胶上层析提纯，依次用20∶1、15∶1、10∶1，及5∶1的己烷∶乙醚溶液进行梯度洗脱，得白色固体标题产物，2.1克（39%），薄层层析Rf值为0.3（1∶1乙醚∶己烷）;m/e221（P⁺），206，166，120。

制备例M6

6-硝基-7-溴-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮

用制备例M1的方法，将7-溴-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮转化成标题产物，其收率为9%，熔点为125-128℃。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：8.27（s，1H），7.32（s，1H），4.73（m，1H），2.75（m，2H），1.57（d，3H）。

对C₁₀H₈BrNO₄的计算值：C，41.98;H，2.82;N，4.90%。

实际分析值：C，41.80;H，2.72;N，4.87%。

制备例M7

6-氰基-7-氟-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮

用例M3的方法，以氰化亚铜代替氯化亚铜，将6-氨基-7-氟-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮转化成标题产物，收率为1%。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：8.15（d，1H），6.77（d，1H），4.67（m，1H），2.72（m，2H），1.54（d，3H）。

制备例M8

7-溴-6-氯-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮

先用例M2的氢化方法，再用例M3的Sandmeyer方法，将例M6的产物转化成本产物，收率为4%，熔点为67-70℃。

¹H-NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.88（s，1H），7.29（s，1H），4.57（m，1H），2.68（m，2H），1.51（d，2H）。

对C₁₀H₈BrClO₂的计算值：C，43.59;H，2.93%。

实际分析值：C，43.51;H，3.00%。

制备例M9

6-氟-2-甲基-2H，3H-1-噻萘-4-酮1，1-二氧化物

用实施例108的方法，将6-氟-2-甲基-2H，3H-1-噻萘-4-酮转化为相应的1-氧化物，依次，将1克该化合物按照实施例110的方法进一步氧化，产生基本上为定量收率的油状标题产物，它在静置时结晶析出，熔点为113-114℃，m/e95.9，121.9（100%），169.9，186.9。

制备例M10

6-氰基-2-苄基苯并二氢吡喃-4-酮

将制备例A33的产物-2-苄基苯并二氢吡喃-4-酮-6-羧酸甲酯在含水甲醇中的过量一摩尔的氨的作用下转化为相应的酰胺，再蒸去溶剂和过量的氨回收该酰胺。接着，按照Stephens等人的条件〔J.Am.Chem.Soc.，77卷，1701-1702页（1955）〕，使此酰胺的吡啶溶液与对甲苯磺酰氯作用，将酰胺转化为标题腈。此产物非常适合于用上述的方法制备6-氰基-C-4-羟基-r-2-苄基苯并二氢吡喃-4-乙酸。

制备例M11

4-氯-3-甲氧基苯胺

将2-氯-5-硝基茴香醚（anisol）（10克，0.053摩尔）、铁粉（15克、0.26摩尔和冰醋酸（20毫升、0.355摩尔）在125毫升乙醇中混合，加入浓盐酸（2滴），将混合物回流2小时。再加铁粉（5克）和浓盐酸（1滴），并继续回流16小时。将反应混合物冷却，倒至冰/水和乙醚等体积的混合物中，过滤并分离各层，用新鲜乙醚萃取水层;用1N盐酸萃取合并的乙醚层，将原来的水层和1N盐酸萃取液合并，用饱和的碳酸钠将pH调到6，用新鲜乙醚萃取。将此乙醚萃取液用硫酸镁干燥并浓缩，得标题产物82克，其熔点为77-79℃。

制备例M12

4-氯-3-甲氧基苯酚

将上制备例产物（8.2克、0.052摩尔）在搅拌和加热下溶于50毫升浓硫酸，冷却溶液，在搅拌下缓慢而小心地用50毫升水稀释，（相反地将溶液缓慢加于水中是更是可取的）。于0℃滴加在10毫升水中含亚硝酸钠（3.8克，0.055摩尔）的溶液，混合物缓慢加热至室温，搅拌15分钟，然后热到50℃，直到停止放出气体。冷却此混合物，用等体积的水稀释，以过量氯化钠饱和，再用等体积的乙醚萃取。乙醚萃取液以硫酸镁干燥，蒸发成油状物，并在250毫升硅胶上层析，用三氯甲烷作为洗脱剂，得到纯化的标题产物1.7克，它的¹H-NMR与其结构相符合，用它作为上述制备例L1的原料。

制备例M13

6-氯-7-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮

制备例H1/L1产物（150毫克、0.66毫摩尔）在2毫升48%HBr和1毫升冰醋酸的混合物中，于95℃加热16小时，再加2毫升48%HBr并继续加热3天，将混合物冷却，以5毫升水稀释，用10毫升乙酸乙酯萃取，分出有机层，用水和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，蒸发，残余物在硅胶上层析，用9∶1的CHCl₃∶CH₃OH作为洗脱剂，得到纯化的标题产物130毫克，它的₁H-NMR与其结构一致。

制备例M14

7-苄氧基-6-氯-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮

将按照以上制备例所制备的产物（1.0克，0.0047摩尔）、苄基氯（1.1毫升，1.2克，0.0094摩尔）和三乙胺0.95克，0.0094摩尔）在10毫升二氯甲烷中混合并回流18小时，将此混合物冷却，用等体积的三氯甲烷稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠和水洗涤，以硫酸镁干燥、蒸发，残渣在硅胶上层析，以三氯甲烷作为洗脱剂，得0.61克产物，它具有与其结构一致的¹H-NMR。