NO171411B

NO171411B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse

Info

Publication number: NO171411B
Application number: NO87873854A
Authority: NO
Inventors: Christopher Andrew Lipinski
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1986-01-17
Filing date: 1987-09-15
Publication date: 1992-11-30
Also published as: CN87100191A; KR870007149A; FI94636B; ZA87309B; KR890004104B1; FI873843A0; CA1283119C; FI873843A; PL263678A1; EP0230379B1; YU5787A; WO1987004344A1; IL81261A0; NO873854D0; IE59450B1; GR3001863T3; IE870131L; NZ218970A; DK21687A; HUT48230A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av visse racemiske og optisk aktive (2R,4R) hydroksyeddiksyre-derivater som er 4-c-hydroksy-2-r-(substituerte)-kroman(og tiokroman)-4-eddiksyrer og farmasøytisk akseptable salter derav, som på grunn av deres hemming av aldose-reduktase-enzymet, kan benyttes ved behandling av diabeteskomplikasjoner.

Forbindelser som sorbinil (S-6-fluorspiro[kroman-4,4'-imidazolTn]-2',5'-dion), som har aldose-reduktasehemmende virkning, er verdifulle ved kontroll av visse kroniske komplikasjoner som følger med diabetes mellitus (f.eks. diabetiske katarakter og neuropati). Den racemiske forløper for sorbinil (og analoger derav) ble opprinnelig rapportert av Sarges i US-patent 4.117.230. Sorbinil selv, som har chiral struktur, ble først omtalt av Sarges i US-patent 4.13 0.714. Dens kloranalog (hvor 6-klor erstatter 6-fluor) er også beskrevet (Sarges, US-patent 4.286.098), likeledes 2R-metylanalogen av sorbinil (Ueda et al., US-patent 4.540.704).

Ikke-hydantoinforbindelser som tidligere er angitt å hemme aldose-reduktase, innbefatter halogen-substituerte kroman-4-karboksyl- og kroman-4-eddiksyrer (Belletire, US-patent 4.210.663) og spiro[kroman-4,5'-oksazolidin]-2',3'-dioner (Schnur, US-patent 4.200.642).

Den kjemiske nomenklatur som her er benyttet er den som er angitt i "IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition" Pergamon Press. Kromaner er således gitt dette navn i henhold til regel B-2.12 på side 62; tiokromaner (hvor svovel erstatter oksygenatomet i kroman) er navngitt ifølge regel B-4 "replacement nomenclature" på side 68 som 3,4-dihydro-2H-l-tianaftalener; racemiske cis-trans-isomerer er navngitt ifølge regel E-2.3.4 på side 478, hvor c benyttes som forkortelse for cis og r benyttes som forkortelse for referansegruppen; og R og S benyttes for å betegne chirale karbonatomer etter regel E-4.9 på side 4«1 og sekvensregelen på side 486 et seg.

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremstilling av en racemisk forbindelse som har den relative stereokjemiske formel eller en chiral forbindelse som har den absolutte kjemiske formel

hvor Z er -0-, -S-,

R<1> og R2 tas separat;

R<1> er (Ci-CJ alkyl, trif luormetyl eller (CH2)nAr, hvor n er 0, 1 eller 2 og Ar er fenyl eller fenyl som er mono- eller di-substituert med metoksy eller klor og

R<2> er hydrogen, metyl eller etyl;

R<3> er hydrogen eller metyl; idet det forutsettes at når enten Z er forskjellig fra -O- eller R<1> er forskjellig fra metyl, etyl eller trifluormetyl, da er både R<2> og R<3> hydrogen;

X er hydrogen, en første substituent i 6-stillingen som er fluor, klor, brom, metyl, nitro, cyano, metansulfonyl eller benzoyl, idet det forutsettes at når Z er forskjellig fra -O-, er X forskjellig fra hydrogen og utgjør en første substituent i 6-stillingen som er fluor, klor, cyano eller nitro; og

XI og X<2> tas separat; X<1> er hydrogen, en første substituent i 7-stillingen som er fluor, klor, brom, karboksy eller metyl eller en andre substituent i 5- eller 7-stillingen som er fluor, klor, brom, (Ci-CsJalkyl eller (C -C3) alkoksy; og X<2> er hydrogen eller en første eller andre substituent i 8-stillingen som er fluor, klor, brom eller ( C^- C^)alkyl; eller X<1> og X<2> sammen utgjør 7,8-benzo;

eller et farmasøytisk akseptabelt kationisk salt derav.

PÅ grunn av deres generelt større aktivitet, foretrekkes de chirale varianter av forbindelsen med formel (I), og den foretrukne betydning for R<1> er metyl med R<2> og R3 som hydrogen, den foretrukne betydning for Z er oksygen (-0-), og den foretrukne betydning for X er 6-fluor, 6-klor, 6-cyano eller 6- nitro med X<1> som hydrogen, 7-fluor, 7-klor, 7-brom, 7-metyl, 7- etyl eller 7-metoksy og X<2> som hydrogen. Særlig foretrukne racemiske forbindelser med formel (I) er: (1) forbindelser hvori Z er -O-, R<1> er metyl, R<2>, R<3> og X<2 >er hydrogen og X/X<1> er 6-fluor-7-klor, 6-fluor-7-brom, 6-klor-7-brom, 6-klor-7-metyl eller 6,7-diklor; (2) forbindelser hvori Z er -0-, R<1> er etyl eller 2-fenyletyl, R<2>, R<3>, X1 og X<2> er hydrogen og X er 6-fluor; eller Z er -0-, R<1> er trif luormetyl, R<2>, R<3> og X<2> er hydrogen og X/X<1> er 6,7-diklor; (3) forbindelser hvori Z er -S-, R<1> er metyl, R<2>, R3, X1 og X<2> er hydrogen og X er 6-fluor eller 6-nitro; eller Z er -S-, R<1> er metyl, R<2>, R<3> og X<2> er hydrogen og X/X<1> er 6,7-diklor.

Mest foretrukket er imidlertid de chirale forbindelsene med formel (I) hvor Z er -0-, R<1> er metyl, R<2>, R<3> og X<2> er hydrogen og X/X<1> er 6-fluor-7-klor eller 6,7-diklor.

Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" viser her til karboksylatsalter hvor kationet står for (men ikke er begrenset til) natrium, kalium, kalsium, magnesium, ammonium eller protonert benzatin (N,N'-dibenzyletylendiamin), cholin, etanolamin, dietanolamin, etylendiamin, meglamin (N-metyl-glukamin), benetamin (N-benzylfenetylamin), piperazin eller trometamin (2-amino-2-hydroksymetyl-l,3-propandiol).

Mellomprodukter som er egnet som forløpere for forbindelsene (I), er racemiske forbindelser som har den relative stereokjemiske formel eller en chiral forbindelse som har den absolutte stereokjemiske formel hvor R er (C^-CJ alkyl, allyl eller fenyl og Z, R<*>, R<2>, R<3>, X, X<1 >og X<2> er som tidligere angitt. ;Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen ;De aldose-reduktasehemmende forbindelsene (I) fremstilles lett etter en 2-trinns kjemisk syntese fra 4-kromanoner eller 4-tiokromanoner (2H,3H-l-tianaftalen-4-oner) med den absolutte eller relative stereokjemiske formel ;;hvor R<1>, R<2>, R<3>, X, X<1>, X<2> og Z er som ovenfor angitt. Når R3 er hydrogen og relativ stereokjemi er ment, vil det selvsagt være det enkle racemat siden det ikke er noen mulige cis-trans-isomerer. Ønskes det chirale produkt, oppnås dette i alminnelighet ved bruk av det passende chirale kromanon (III) ;eller ved spaltning av den racemiske forbindelse (I), f.eks. som brucinsaltet når Z = -0-, R<2> = R3 =X<2>= H, R<1> = CH3 og X/X<1 >= 6,7-diCl. ;For det første trinn, omdannelsen av kromanon (III) til hydroksyacetatesteren (II), er følgende to basismetoder tilgjengelige: (A) Litiumsaltet av et sekundært amin, fortrinnsvis et ,sterisk hindret sekundært amin, så som diisopropylamin, dannes i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuan, hensiktsmessig ved omsetning av aminet med tilnærmet 1 molar ekvivalent n-butyllitium i heksan. Selv om temperaturen ikke er avgjørende for dette trinn, foretas dannelsen av litiumaminsaltet hensiktsmessig ved -70 til 30°C, f.eks. i et is/vannbad ved 0-5°C eller i et enda lavere temperaturområde (f.eks. -50 til -60°C) , idet blandingen avkjøles for videre omsetning. Litiumsaltet omsettes deretter med tilnærmet 1 molar ekvivalent ( C^ C^) z"1 kyl, ally! eller fenylacetat ved -50 til -9 0°C og deretter med 0,1-0,95 molare ekvivalenter av kromanonet/tiokromanonet (III) i samme temperaturområdet. Etter endt omsetning, vanligvis i løpet av noen få timer, selv når bare et svakt overskudd av litiumsaltet er anvendt, avbrytes reaksjonen med et overskudd av vann, hvorpå blandingen oppvarmes, og dersom esteren ønskes isolert, ekstraheres den omgående over i et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, hvorfra det isoleres og eventuelt renses etter standardmetoder (f.eks. ved fordampning av oppløsningsmidlet og om ønsket ved kromatografi på silikagel). Alternativt får reaksjonsblandingen som inneholder esteren (II) etter avbrytning med vann og eventuelt etter at den er gjort mer basisk med en sterk base (f.eks. et alkalimetallhydroksyd), hydrolyseres til den ønskede syre i henhold til det neste trinn som er ytterligere beskrevet nedenfor. PÅ grunn av den lette hydrolyserbarhet, er sistnevnte den foretrukne metode når R er fenyl. Når R er allyl, består et annet alternativ i å ekstrahere esteren over i et passende oppløsningsmiddel, så som metylenklorid, tørke ekstraktet og fortsette med den spesielle palladium- ;trifenylfosfin-cmdannelse til syre som nedenfor beskrevet. ;(B) Spesielt når R er (C^-CJ alkyl, omsettes kromanonet med minst 1 molar ekvivalent av et (Ci-CJ alkyl-2-halogenacetat ;(hvor halogen er klor, brom eller jod, fortrinnsvis brom) i nærvær av minst 1 molar ekvivalent findelt sink (f.eks. oppnådd ved filing av granulert sink). Det benyttes herunder et 0,1-1 molart overskudd av både halogenacetat og sink. Reaksjonen utføres i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel så som benzen. Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, men ligger i alminnelighet i området 0-60°C og det kan være hensiktsmessig å starte ved romtemperatur (18-26°C) og la reaksjonen utvikle seg eksotermt til 35-60°C. Etter fullført omsetning, i alminnelighet mindre enn 1 time ved 18-60°C, avbrytes reaksjonen vanligvis med vandig syre, hvorpå produktet ekstraheres over i et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, hvoretter det isoleres og eventuelt renses etter de ovenfor omtalte standardmetoder. ;Uttrykket "reaksjons-inert oppløsningsmiddel" viser her til et oppløsningsmiddel som ikke påvirker utgangsmaterialer, reagenser, mellomprodukter eller ønskede produkter på noen måte som har uheldig innvirkning på utbyttet av det ønskede produkt. ;Uansett betydning av gruppen R, kan det andre hydrolysetrinn ganske enkelt utføres i et vandig oppløsningsmiddel i nærvær av én eller flere ekvivalenter av et alkalimetall- (litium, natrium eller kalium) hydroksyd. Temperaturen er ikke av avgjørende betydning, men ligger i alminnelighet i området 0-50°C, hensiktsmessig ved romtemperatur (18-26°C) . Som allerede nevnt, når mellomprodukt-esterne fra litiumalkylacetater hydrolyseres uten isolering, utgjør litiumhydroksyd som dannes ved avbrudd av den ovennevnte acetatester/kromanon-kondensasjon en passende basekilde. Produktet isoleres hensiktsmessig i den frie syreform ved surgjøring, ekstraksjon over i et vann-uløselig organisk oppløsningsmiddel og fullstendig eller'delvis inndampning, eventuelt med etterfølgende tilsetning av et ikke-blandbart oppløsningsmiddel. Om ønsket, kan produktet renses 7 ;ved hjelp av standardmetoder (f.eks. omkrystallisasjon, kromatografi). ;Når R er allyl, utføres det andre trinn alternativt i et reaksjons-inert, vannfritt oppløsningsmiddel, så som metylenklorid eller etylacetat ved innvirkning av 1-1,1 mol ekvivalenter av et alkalimetallsalt av en lipofil syre (f.eks. natrium- eller kalium-2-etylheksanoat) i nærvær av en katalytisk mengde tetrakis(trifenylfosfin)palladium og trifenylfosfin. Temperaturen er heller i dette tilfelle av avgjørende betydning, f.eks. er 0-50°C, hensiktsmessig romtemperatur, tilfredsstillende. I dette tilfelle kan alkalimetallsaltet eventuelt isoleres direkte fra reaksjonsblandingen og eventuelt etterfølges av delvis inndampning og/eller tilsetning av et ikke-blandbart oppløsningsmiddel. Reaksjonsblandingen kan alternativt fortynnes med v. -.n og produktet isoleres som den frie syre som angitt i foregående avsnitt. ;Når produktet (I) isoleres som et salt og man ønsker den frie syre, eller når produktet (I) spaltes som saltet av et chiralt amin, oppnås den frie syre som beskrevet ved surgjøring og ekstraksjon. Om ønskes, kan den frie syre omdannes til et farmasøytisk aksesptabelt salt etter standardmetoder, f.eks. ved å kombinere den frie syre og tilnærmet 1 ekvivalent av en passende base (f.eks. NaOH, NaHC03, 0,5 Na2C03, KOH, 0,5 Ca(OH)2, 0,5 Mg(0H)2, NH3, NH^OH, benzatin, cholin, etanolamin, dietanolamin, 0,5 eller 1,0 etylendiamin, meglumin, 0,5 eller 1,0 piperazin eller trometamin) i et hensiktsmessig oppløsningsmiddel som isoleres ved filtrering, eventuelt etter inndampning, tilsetning av et ikke-blandbart oppløsningsmiddel, og/eller utsaltning fra en vandig fase, f.eks. av natriumsaltet med natriumklorid og eventuell ekstraksjon over i et polart organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann.- ;Når sulfoksydet (I, Z = SO) eller sulfonet (I, Z = S02) ønskes og svovelet ikke allerede foreligger i den ønskede oksydasjonstilstand, oksyderes sulfidet eller sulfoksydet lett til sulfonet ved omsetning med et overskudd av en persyre, hensiktsmessig med m-klorperbenzosyre, i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel ved 0-50°C, hensiktsmessig ved romtemperatur. Under de samme betingelser, men ved å begrense oksydanten til 1 molar ekvivalent og fortrinnsvis ved temperaturer i det lavere området, omdannes sulfidet til sulfoksydet. De samme oksydasjoner kan utføres på et tidligere trinn i syntesen, f.eks. på ester-forløperen (II) eller på ;kromanonet/tiokromanonet (III). ;Enjrekke metoder er tilgjengelige for syntese av kromanon/tiokromanon-forløperne med formel (III). Fagmannen vil innse at metoden som velges i stor grad vil avhenge av tilgjengeligheten av det nødvendige utgangsmateriale, av den spesielle aromatiske substitusjon som ønskes og av antallet av trinn samt av det totalutbytte som kan oppnås med en gitt metode. De tilgjengelige metoder er i det etterfølgende summarisk beskrevet. ;(A) Ved i det vesentlige å bruke standardmetoder innen den organiske kjemi i hvert trinn, kobles en substituert fenol ;(ØOH) og en 2-hydroksykarboksylatester (HOCR^COOR) for å danne eteren (ØOCR<x>R<2>COOR) som reduseres til alkoholen (ØOCR<1>R<2>CH2OH) og deretter omdannes til bromidet (ØOCR^CHzBr) . De neste syntesetrinn følger de som tidligere er angitt av Urban i samtidig verserende US-søknad serienr. 642.008 av 20, august 1984 for en forbedret syntese av 2-metylanalogen av sorbinil, dvs.: ;;I denne syntese isoleres forbindelsene av type (A3) og (A4) vanligvis ikke. Forbindelsen (A4) behandles derimot in situ med vandig saltsyre for å danne en substituert 4-(N-benzoylamino)kroman-4-karboksylsyre som i sin tur dekarboksyleres oksydativt og hydrolyseres for å gi det ønskede kromanon, f.eks. ;[Lohmar & Steglich, Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 17, s. 450-451 ;(1978) og Cue et al., US-patent 4.431.828]. ;Metoden er spesielt velegnet for syntese av chirale kromanoner, særlig de hvor R2 = R3 = H og R<1>= CH3 -eller CH2C6H5, ved å benytte lett tilgjengelig etyl S-laktat eller L-fenylalanin som utgangsmaterialer (se fremstillingseksempler nedenfor). ;(B) Ved i det vesentlige å benytte standardmetoder innen den organiske kjemi, kondenseres aromatisk substituerte 2-acetylfenoler eller 2-acetyltiofenoler (som ofte er lett ;tilgjengelige gjennom Fries-omleiring eller ved en Friedel-Craft-reaksjon) med en ester (f.eks. l^COOCHj) for å gi et 1-(2-hydroksyfenyl)-1,3-butandion-derivat som cykliseres under dehydrering for å danne et benzo[b]pyran-derivat og tilslutt reduseres med LiAlHA for å gi det ønskede kroman-4-on, f.eks. ;(C) Som et alternativ kondenseres en slik 2-acetylfenol eller 2-acetyltiofenol med et keton og cykliseres for å gi det ;ønskede kromanon i det vesentlige i ett trinn, f.eks. ;(D) Tilsvarende kondenseres en slik 2-acetylfenol eller 2-acetyltiofenol med et aldehyd for å gi det ønskede kromanon, ;f.eks. ;(E) Alternativt, kan en slik 2-acetylfenol eller 2-acetyltiofenol kondenseres med etylacetat og cykliseres under dehydrering for å danne et benzo[b]pyran som deretter kondenseres med et Grignard-reagens, f.eks. ;(F) (G) (H) Substituerte fenoler eller tiofenoler ;kondenseres med /3-laktoner og cykliseres deretter under en rekke forskjellige betingelser, f.eks. ;(I) (J) (K) (L) Substituerte fenoler eller tiofenoler kondenseres med a,/3-umettede syrer og cykliseres deretter under en rekke forskjellige betingelser, f.eks. (M) Et utvalg av ulike metoder benyttes også ved syntese av kromanoner/tiokromanoner, f.eks. nitrering av aromater, reduksjon av nitrogrupper til aminogrupper, Sandmeyer-omdannelser av aminogrupper til halogen eller cyano, omdannelse av karbalkoksygrupper til amider og deretter til cyano, omdannelse av sulfider til sulfoksyder eller sulfoner, osv. ;Forbindelsene med formel (I) er undersøkt Th vitro med henblikk på deres evne til å redusere eller hemme aldose-reduktase-enzymaktivitet ved å følge fremgangsmåten beskrevet i US-patent 3.821.383 og basert på fremgangsmåten beskrevet av Hayman et al., Journal of Biological Chemistry, 240, 877 ;(1965). Substratet som benyttes er partielt renset aldose-reduktase-enzym oppnådd fra human placenta. Resultatene oppnådd med hver forbindelse i en konsentrasjon på 10"<5>M eller lavere er uttrykt som prosent hemming av enzymaktiviteten, eller, ved testing i flere konsentrasjonsnivåer, uttrykt som en IC50 som er den konsentrasjon som er beregnet å gi 50% hemming av enzymaktiviteten. Med få unntak, så som racemisk 6,7-diklor-c-4-hydroksy-r-2-metyl-3,4-dihydro-2H-l-tianaftalen-4-eddiksyre- 1,1-dioksyd (forbindelse I, hvor Z = S02, R<1>= CH3, R2 = R3 =X<2> = H, og X/X1 = 6,7-diCl) som oppviser 37% hemming av enzymet ved 10"<5>M, oppviser forbindelsene i alminnelighet en IC50 som er mindre enn 10"<5>M. De mer aktive racemiske forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse, så som de hvor Z er oksygen, R<1> er CH3 eller CF3, R2=R3=X2 = H, X er 6-F, 6-C1, 6-CN eller 6-N02 og X<1> er H, ;7-F, 7-C1, 7-Br, 7-CH3, 7-C2H5 eller 7-OCH3, viser faktisk IC50-verdier som i alminnelighet ligger i området fra ca. 8,6 x 10" <7>M (verdien funnet for R<1> = CH3, X = 6-C1, X<1>= H) til ca. 5,1 x 10"<8>M (verdien funnet for R<1>=CH3, X <=> 6-N02, X<1> = 7-C1) . Basert på IC50-verdier er de chirale varianter av foreliggende forbindelser dobbelt så virksomme som de korresponderende racemiske forbindelser. ;De foreliggende forbindelser med formel (I) er blitt testet in vivo med henblikk på deres evne til å redusere eller hemme sorbitol-akkumulering i isjiasnerven hos "strepto-zotocinized" (dvs. diabetiske) rotter etter fremgangsmåten som i det vesentlige er beskrevet i US-patent 3.821.383. I foreliggende undersøkelse ble mengden av sorbitol-akkumulering i isjiasnerven målt 27 timer etter diabetes-induksjonen. Forbindelsene ble i alminnelighet gitt oralt i doser varierende fra 2,5 til 100 mg/kg, 4, 8 og 12 timer etter administrasjonen av streptozotocin. Resultatene oppnådd på denne måte er angitt som prosent hemming forårsaket av testforbindelsen sammenlignet med at det ikke ble gitt noen forbindelse (dvs. ubehandlede dyr hvor sorbitol-nivået normalt stiger fra ca. 50-100 mM/g vev helt opp til 400 mM/g vev i løpet av testperioden). I denne test er ikke alltid verdier lavere enn 20% eksperimentelt og statistisk signifikante. Ikke alle forbindelsene i henhold til oppfinnelsen viser in vivo aktivitet ved denne orale test. Slike forbindelser vil som beskrevet nedenfor, finne parenteral, eller mer spesielt, lokal anvendelse. ;De mer aktive forbindelser med formel (I) hvor Z er oksygen, R<1> er metyl, R<2>, R<3> og X<2> er hydrogen, X er 6-fluor, 6-klor, 6-cyano eller 6-nitro, og X<1> er hydrogen, 7-fluor, 7-klor, 7-brom eller 7-metyl, har generelt oppvist aktivitet i området 54-91% hemming av sorbitol-akkumuleringen i isjiasnerven til diabetiske rotter ved en oral dose på ;25 mg/kg. ;Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan lett tilpasses terapeutisk bruk som aldose-reduktasehemmere for kontroll av kroniske diabeteskomplikasjoner i pattedyr. De gis enten oralt eller parenteralt, eller lokalt som øyedråper, i doseringer som varierer fra 0,1 til 10 mg/kg legemsvekt per dag i form av enkle eller avdelte doser. I spesielle situasjoner vil behandlende lege selvsagt kunne bestemme seg for doser utenfor dette området. ;Foreliggende oppfinnelse er illustrert ved de etterfølgende eksempler. ;Eksemplene 1, 4, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20-59, 100-102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120 og 123-126 angår fremstilling av mellomprodukter. ;Eksempel 1 ;Etyl 2R. 4R- 7- klor- 6- fluor- 4- hvdroksv- 2- metylkroman- 4- acetat ;En oppløsning av 8,7 ml (6,2 mmol) diisopropylamin i ;150 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C og tilsatt 23,8 ml (6,2 mmol) 2,6M n-butyllitium i heksan, idet temperaturen ble holdt lavere enn 5°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C og 6,0 ml (6,2 mmol) etylacetat ble tilsatt etterfulgt av en oppløsning av 12,0 g (5,6 mmol) 2R-7-klor-6-fluor-2-metylkroman-4-on i 50 ml tetrahydrofuran mens temperaturen ble holdt lavere enn -65°C. Reaksjonen ble stanset med 60 ml vann, fortynnet med 100 ml dietyleter og oppvarmet til 10°C, hvorpå 60 ml vann ble tilsatt og det organiske lag fraskilt. Det vandige lag ble ekstrahert med 150 ml dietyleter og de kombinerte eterlagene ble vasket med 150 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi produktet, 17,7 g, som en olje. ;<1>H-NMR (CDC13) delta (ppm) : 7,10 (d, 1H, J=10) ; 6,68 (d, 1H, J=6); 4,30 (m, 1H); 4,13 (q, 2H); 2,73 (s, 2H); 2,07 (m, 2H); 1,33 (d, 3H); 1,20 (t, 3H). ;Eksempel 2 ;2R. 4R- 7- klor- 6- fluor- 4- hvdroksy- 2- metylkroman- 4- eddiksyre ;Til en oppløsning av 0,875 g (15,6 mmol) kaliumhydroksyd i 43 ml etanol ble det tilsatt 4,3 g (14,2 mmol) av tittelproduktet fra det foregående eksempel. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23°C i 4 timer og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 40 ml vann og vasket med 3 x 40 ml dietyleter. Det vandige lag ble surgjort med 16 ml IN saltsyre og deretter ekstrahert med 3 x 50 ml dietyleter. De sure eterekstraktene ble kombinert,"vasket med 50 ml saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 3,5 g av et skum som ble renset ved hurtigkromatografi (flash chromatography) på 2 00 g silikagel ved bruk av 1:1 dietyleter:heksan som eluent for å gi 2,7 g av et fast skum som gikk over i væskeform ved 42-50°C og begynte å skumme ved 69-95°C; ;[a]D<25> = 104,9° (CH3OH, C=l, korrigert for eter innhold) . ;4I-NMR (CDCI3) delta (ppm): 7,20 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 4,20 (m, 1H) ; 2,84 (s, 2H); 2,26 (d, 1H); 1,88 (t, 1H); 1,37 (d, 3H). NMR indikerte ca. 20 molprosent innesluttet dietyleter i skummet. ;Eksakt masse: ;Beregnet for C12H1204C135F: m/e 274,0408 ;Funnet: m/e 274,0378. ;Chiral HPLC-analyse viste 1% av 2S- cis-metylenantiomeren. ;Eksempel 3 Natrium 2R. 4R- 7- klor- 6- fluor- 4- hydroksv- 2- metylkroman- 4- acetat ;Den amorfe syren fra foregående eksempel (9,0 g, ;32,8 mmol) ble oppløst i 65 ml metylenklorid og dekket med 65 ml destillert vann. pH i det vandige lag ble målt med en pH-meter-føler. Til det godt omrørte tolags system ble det dråpevis tilsatt IN natriumhydroksyd ved 23°C i løpet av 1 time mens pH ble holdt lavere enn 11. Den endelige pH etter tilsetning av 31 ml IN natriumhydroksyd var 7. Lagene ble separert og det vandige lag vasket med 50 ml metylenklorid og ;deretter frysetørket for å gi 9,9 g av et amorft, hydroskopisk hvitt pulver. Tørking ved 110°C under høyvakuum ga 9,24 g morft hvitt faststoff. Dette materialet ble oppslemmet i 100 ml varm dietyleter og tilsatt 50 ml acetontril. Koking under tilbakeløpskjøling i et dampbad resulterte i oppløsning av det meste av faststoffet. Etter 2 timers henstand ble 100 ml dietyleter tilsatt og kim-krystaller av krystallinsk natriumsalt ble tilsatt. Etter 2 timers omrøring ble 100 ml dietyleter tilsatt og omrøringen fortsatt ved 23°C i 20 timer. Uten kim-krystaller inntrådte ved oppslemming i dietyleter-acetonitril, en langsom omdannelse av amorft til krystallinsk natriumsalt, som kunne følges under mikroskop og viste krystallvekst som startet fra utsiden av klumper av amorft salt. Det krystallinske salt ble isolert ved filtrering, og ;faststoffet ble vasket med dietyleter og tørket ved 110°C under høyvakuum for å gi 8,7 g hvitt krystallinsk materiale; smp. 250-253°C; ;[a]D<25> = 130,5° (CH3OH, C=l) . ;4I-NMR (DMS0-d6) delta (ppm) : 8,92 (bred s, 1H) ; 7,24 (d, 1H) ; 6,75 (d, 1H) ; 4,21 (m, 1H) ; 2,27 (m, 2H) ; 1,99 (d, 1H) ; 1,62 (t, 1H); 1,26 (d, 3H). ;Analyse av C12H11ClF04Na: ;Beregnet: C, 48,58; H, 3,74% ;Funnet: C, 48,49; H, 3,77%. ;Eksempel 4 ;Etyl 6, 7- diklor- c- 4- hydroksv- r- 2- metylkroman- 4- acetat ;En oppløsning av 0,242 mol litiumdiisopropylamid dannet ved 0°C fra 93 ml 2,6M n-butyllitium i heksan og 0,34 ml (0,242 mol) diisopropylamin i 825 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°C. Til dette ble det i løpet av 25 minutter tilsatt 23,7 ml (0,242 mol) etylacetat og deretter dråpevis 50,9 g (0,220 mol) 6,7-diklor-2-metyl-kroman-4-on oppløst i 100 ml tetrahydrofuran. Etter fullført tilsetning ble 50 ml vann dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk langsomt oppvarmes til 23°C. Etter fortynning av reaksjonsblandingen med 1 liter vann, ble produktet ekstrahert med 2 x 50 ml dietyleter, vasket med 2 x 50 ml vann og 500 ml saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Konsentrering i vakuum ga 66,1 g (94%) av produktet som et lysebrunt faststoff. En analytisk prøve ble oppnådd ved utgnidning med heksan for å gi produktet; smp. 80-84°C. ;<X>H-NMR (Me2S0) delta (ppm): 7,57 (s, 1H) ; 6,92 (s, 1H) ; 4,48 (bred s, 1H); 4,24 (m, 1H); 4,24 (q, 2H); 2,80 (s, 2H); 2,21 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,41 (d, 3H); 1,30 (t, 3H). ;Analyse av C14H1604C12: ;Beregnet: C, 52,68; H, 5,05% ;Funnet: C, 52,69; H, 4,99%. ;Eksempel 5 ;6, 7- diklor- c- 4- hydroksv- r- 2- metYlkroman- 4- eddiksvre ;Til en oppløsning av 31,3 g (0,473 mol) KOH i 1,5 liter absolutt etanol ble det ved 23°C tilsatt 151,1 g (0,473 mol) av tittelproduktet fra foregående eksempel. Den klare oppløsning ble omrørt ved 23°C i 4 timer og deretter konsentrert i vakuum. Det resulterende gulbrune, fuktige faststoff ble fortynnet med 600 ml dietyleter og det hvite kaliumsalt ble oppsamlet ved filtrering og vasket godt med eter og lufttørket for å gi 119 g salt, smp. 247-252°C dekomp. 117,5 g av saltet ble tilsatt til 1 liter vann, omrørt med 1 liter dietyleter ved 0°C og dråpevis tilsatt 30 ml 12N HC1. Eterlaget ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med 500 ml etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble vasket med 500 ml saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert til et hvitaktig faststoff. Utgnidning med en l:l-blanding av metylenklorid-heksan ga foreliggende tittelproduktet som et hvitt pulver, 101,1 g (73%); smp. 164-167°C. ;<1>H-NMR (Me2SO) delta (ppm): 7,67 (s, 1H); 7,03 (s, 1H); 5,65 (meget bred s, 1H); 4,44 (m, 1H); 2,69 (g, 2H); 2,56 (m, 1H); 1,75 (t, 1H) ; 1,34 (d, 3H) . ;Eksempel 6 ;Brucinsalt av 2R,4R-6,7-diklor-4-hydroksy-2-metylkroman-4- eddiksyre ;Til 2,3 liter acetonitril ble det tilsatt 99,6 g ;(0,342 mol) av tittelproduktet fra foregående eksempel og 147,0 g (0,342 mol) brucin-dihydrat. Blandingen ble oppvarmet til kokepunktet for å bevirke nesten fullstendig oppløsning av reagensene, og det partikulære materiale som forårsaket svak blakking, ble frafiltrert fra den varme oppløsningen. Filtratet fikk avkjøles til 23°C og etter 20 timer ble 96,5 g hvitt faststoff oppsamlet ved filtrering; smp. 184-187°C, ;[a]D<25> = +11° (CH30H, C=l) . Moderluten ble satt tilside for å oppnå 2S,4S-enantiomeren og racematet, og hele porsjonen hvitt faststoff tatt opp i 1,5 liter kokende acetonitril for å gi en ;klar oppløsning. Volumet ble redusert til 1,2 liter ved å koke av acetonitril, og oppløsningen fikk avkjøles til 23°C og etter 20 timer ble det delvis rensede tittelprodukt oppnådd ved filtrering, 65 g hvite krystaller; smp. 191-195°C; ;[a]D2<5> = +30° (CH30H, C=l) . Sistnevnte materiale ble oppløst i 1,4 liter kokende acetontril, hvorpå oppløsningen fikk avkjøles til 23°C og etter 20 timer ble det ved filtrering isolert 52,7 g renset produkt som hvite krystaller; smp. 193-197°C; ;[a]D2<5> = +36° (CH3OH, C=l) . Den absolutte 2R,4R-stereokjemi av denne forbindelsen ble vist ved røntgenkrystallografisk analyse. ;Eksempel 7 ;2R. 4R- 6. 7- diklor- 4- hydroksv- 2- metylkroman- 4- eddiksyre Renset tittelprodukt fra det foregående eksempel (52,0 g) ble fordelt mellom 500 ml 0,5N HC1 og en blanding av 500 ml dietyleter og 100 ml etylacetat. Det organiske lag ble vasket med 4 x 300 ml 0,5N HC1 fulgt av 300 ml saltvann og så tørket over magnesiumsulfat. Konsentrasjon i vakuum ga 22,5 g glassaktig skum som fremdeles inneholdt noe oppløsningsmiddel; [a]D<25> = +102° (CH3OH, C=l) . Dette materialet ble behandlet med 200 ml kokende 1:1 metylenklorid-heksan, og ca. 100 mg hvit gummiaktig substans ble fjernet fra den varme oppløsningen ved filtrering. Etter avkjøling til 3 0°C dannet det seg mer hvitt gummiaktig materiale som også ble frafiltrert (100 mg; smp. mykner ved 105°C, smp. 157-162°C) . Etter henstand ved 23°C i 20 timer dannet det seg store krystaller som ble frafiltret for å gi 6,46 g faststoff; smp. 107-111°C (gassing), ;[a]D2<5> = +112,6° (CH3OH, C=l) . Moderluten ble konsentrert i vakuum til et hvitt faststoff, 12,0 g ;[a]D2<5> <= +121° (CH3OH, C=l) . Sistnevnte faststoff ble tilsatt 50 ml heksan, og oppslemmingen ble oppvarmet og eter tilsatt inntil oppløsning inntrådte. Oppløsningsmidlet ble fjernet under tilbakeløpskjøling inntil reaksjonsblandingen ble lett uklar. Etter avkjøling til 23°C ble det dannet to faser. Etter ca. 1 time begynte krystallvekst i begge faser. Etter henstand ;i 20 timer ble de resulterende krystaller fra den ene opp-løsningsmiddel fase som nå forelå, frafiltrert, og etter tørking ved 23°C, ble det oppnådd 10,4 g av tittelforbindelsen; smp. 103-107°C. ;[a]D<25> = +124° (CH30H, C=l) . ;Analyse av C12H1204C12: ;Beregnet: C, 49,50; H, 4,15; Cl, 24,36% ;Funnet: C, 48,85; H, 4,14; Cl, 24,15% ;Eksempel 8 ;Etyl 6- nitro- c- 4- hvdroksy- r- 2- metylkroman- 4- acetat ;Til en oppløsning av 1,0 ml (7,17 mmol) diisbpropylamin i 10 ml tørr tetrahydrofuran ble det ved 0°C tilsatt 2,66 ml (7,17 mmol) 2,7M n-butyllitium i heksan. Oppløsningen ble avkjølt til -78°C og tilsatt 0,7 ml etylacetat mens reaksjonstemperaturen ble holdt lavere enn -65°C. En oppløsning av 1,35 g (6,52 mmol) 6-nitro-2-metylkroman-4-on i 15 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn -65°C. Reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av 5 ml vann, oppvarmet til 23°C og fortynnet med 30 ml vann og 30 ml dietyleter. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med 2 x 30 ml dietyleter. De kombinerte organiske lagene ble vasket med 3 0 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi produktet som en olje, 1,57 g (82%). ;^-NMR (CDCI3) delta (ppm): 8,30 (m, 1H) ; 7,90 (m, 1H) ; 6,70 (m, 1H); 4,26 (m, 1H); 4,13 (q, 2H); 2,80 (s, 2H); 2,47-1,70 (m, 2H) ; 1,43 (d, 3H) ; 1,27 (t, 3H) . ;Eksempel 9 ;6- nitro- c- 4- hvdroksv- r- 2- metylkroman- 4- eddiksyre ;En oppløsning av 1,55 g (5,25 mmol) av tittelproduktet fra foregående eksempel i 5 ml etanol ble tilsatt til en oppløsning av 0,294 g (5,25 mmol) kaliumhydroksyd i 10 ml etanol og reaksjonsblandingen omrørt ved 23°C i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med 75 ml dietyleter og det krystallinske kaliumsalt av produktet isolert ved filtrering og så oppløst i 30 ml vann. Den vandige oppløsning ble vasket med 2 x 30 ml dietyleter og det vandige lag surgjort med 5,25 ml IN saltsyre og ekstrahert med 2 x 30 ml dietyleter. Eteren ble vasket med 30 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til et hvitaktig faststoff. Utgnidning med heksan ga produktet som et faststoff, 0,92 g (66%); smp. mykner ved 100-105°C, smelter ved 135-138°C under gassutvikling. ;4J-NMR (20:1 CDC13:DMS0) delta (ppm): 8,40 (m, 1H) ; 7,90 (m, 1H); 6,73 (m, 1H); 5,93 (bred s, 2H); 4,30 (m, 1H) ; 2,77 (s, 2H) ; 2,53-1,67 (m, 2H); 1,43 (d, 3H). En analyseprøve ble oppnådd ved omkrystallisasjon fra eter-heksan. ;Analyse av C12H13N06: ;Beregnet: C, 53,93; H, 4,90; N, 5,24% ;Funnet. C, 54,00; H, 4,94; N, 5,17%. ;Eksempel 10 ;Etyl 7- klor- 6- fluor- c- 4- hydroksv- r- metvlkroman- 4- acetat ;Til en oppløsning av 1,54 ml (11 mmol) diisopropylamin i 30 ml tetrahydrofuran ved -20°C ble det tilsatt 4,07 ml 2,7M n-butyllitium i heksan. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C og 1,07 ml (11 mmol) etylacetat tilsatt. En oppløsning av 2,146 g (10 mmol) 7-klor-6-fluor-2-metylkroman-4-on i 10 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt lavere enn -65°C. Reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av 10 ml vann, og blandingen fikk deretter anta 23°C. Ytterligere 10 ml vann ble tilsatt og det organiske lag fraskilt, hvorpå det vandige lag ble vasket med 3 0 dietyleter. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen som en olje, 2,5 g (83%). ;4J-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,17 (d, J=10Hz, 1H) ; 6,73 (d, J=6HZ, 1H); 4,57-3,61 (m, 2 x 1H); 4,17 (q, 2H); 2,77 (s, 3H) ; 2,43-1,76 (m, 2H) ; 1,33 (d, 3H) ; 1,23 (t, 3H) ;Eksempel 11 ;7- klor- 6- fluor- c- 4- hvdroksY- r- 2- metvlkroman- 4- eddiksyre ;En oppløsning av 2,5 g (8,26 mmol) av tittelproduktet fra det foregående eksempel i 15 ml etanol ble tilsatt til en oppløsning av 0,463 g (8,26 mmol) kaliumhydroksyd i 10 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, residuet tatt opp i 20 ml vann og vasket med 3 x 20 ml dietyleter. Til det vandige lag ble det tilsatt 9 ml IN saltsyre som så ble ekstrahert med 3 0 ml dietyleter. Ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 1,68 g av et skum. Utgnidning med varm heksan og filtrering ga produktet som et hvitaktig faststoff, 1,4 g (62%); smp. 134-136°C. ;4I-NMR (19:1 CDCl3:Me2SO) delta (ppm): 7,64 (meget bred s, ;2H) ; 7,18 (d, J=10Hz, 1H) ; 6,70 (d, J=6Hz, 1H); 4,17 (m, 1H); 2,73 (S, 2H); 2,45-1,63 (m, 2H); 1,37 (d, 3H). ;Analyse av C12H12FC104: ;Beregnet: C, 52,47; H, 4,40% ;Funnet: C, 52,36; H, 4,31%. ;Eksempel 12 ;Etyl 6- klor- 7- fluor- c- 4- hvdroksv- r- 2- metvlkroman- 4- acetat ;Til en oppløsning av 0,34 ml (2,56 mmol) diisopropylamin ;i 8 ml tørr tetrahydrofuran avkjølt til 0°C ble det tilsatt 0,98 ml (2,56 mmol) 2,6M n-butyllititum i heksan, hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 5°C. Oppløsningen ble avkjølt til -78°C og 0,23 ml (2,56 mmol) etylacetat tilsatt. En oppløsning av 500 mg (2,33 mmol) 6-klor-7-fluor-2-metylkroman-4-on i 2 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til ;reaksjonsblandingen ved -70°C. Reaksjonen ble avbrutt med 5 ml vann, oppvarmet til 23°C, fortynnet med 10 ml vann og ekstrahert med 30 ml dietyleter. Eterlaget ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi produktet som en gul olje, 0,611 g (87%). ;<4>I-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,33 (d, 1H, J=8Hz); 6,34 (d, 1H, J=llHz); 4,22 (m, 1H); 4,13 (q, 2H); 2,75 (s, 2H); 2,37-1,57 ;(m, 2H); 1,37 (d, 3H); 1,25 (t, 3H) . ;Eksempel 13 ;6- klor- 7- fluor- c- 4- hydroksv- r- 2- metylkroman- 4- eddiksvre ;Til en oppløsning av 0,113 g (2,02 mmol) kaliumhydroksyd i 6 ml etanol ble det tilsatt 0,611 g (2,02 mmol) av tittelproduktet fra det foregående eksempel. Oppløsningen ble omrørt ved 23°C i 4 timer, deretter konsentrert i vakuum og residuet tatt opp i 15 ml vann, vasket med 3 x 15 ml dietyleter, surgjort med 2,5 ml IN saltsyre og ekstrahert med 2 x 15 ml dietyleter. Sistnevnte kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Utgnidning av residuet med heksan ga produktet som et hvitt faststoff, 0,336 g (61%); smp. 133-134°C. ;^-NMR (Me2S0) delta (ppm): 7,59 (d, 1H, J=9Hz); 6,83 (d, 1H, J=12Hz); 4,42 (m, 1H); 3,36 (bred s, 1H); 2,70 (q, 2H); 2,54 (m, 1H) ; 1,72 (t, 1H) ; 1,33 (d, 3H) . ;Analyse av C12H12C1F04: ;Beregnet: C, 52,47; H, 4,41% ;Funnet: C, 52,85; H, 4,51%. ;Eksempel 14 ;Etyl 6- klor- c- 4- hvdroksy- r- 2- metYlkroman- 4- acetat ;Til en oppløsning av 13,2 ml (94 mmol) diisopropylamin i 190 ml tørr tetrahydrofuran ved -20°C ble det tilsatt 44,8 ml (94 mmol) 2,4M n-butyllitium i heksan. Etter omrøring i 15 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til -78°C og 9,17 ml (94 mmol) etylacetat dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt lavere enn -70°C. Etter 1,5 timer ved -78°C ble en oppløsning av 2,3 g (12 mmol) 6-klor-2-metylkroman-4-on i 10 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt lavere enn -70°C. Etter 1,5 timer ved -78°C ble reaksjonen avbrutt med 10 ml vann og fikk anta 23°C. Til reaksjonsblandingen ble det satt 100 ml vann og 100 ml dietyleter. Det organiske lag ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert med 2 x 75 ml dietyleter. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 5,7 g råprodukt. Dette ble hurtigkronratpgrafert (silikagel, 1:6 dietyleter:heksan som eluent) for å gi produktet som en blekgul olje, 3,5 g (100%). 4I-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,35 (m, 1H) ; 7,00 (m, 1H) ; 6,40 ;(m, 1H)7 4,13 (m, 1H); 4,13 (q, 2H); 2,77 (s, 2H); 2,53-1,63 (m, 2H) ; 1,37 (d, 3H); 1,27 (t, 3H). ;Eksempel 15 ;6- klor- c- 4- hvdroksy- r- 2- metvlkroman- 4- eddiksyre ;Til en oppløsning av 0,672 g (12 mmol) kaliumhydroksyd oppløst i 20 ml etanol ble det tilsatt 3,41 g (12 mmol) av produktet fra det foregående eksempel oppløst i 14 ml etanol. Etter omrøring ved 23°C i 4 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum og residuet tatt opp i 40 ml vann. Det vandige lag ble vasket med 3 x 20 ml dietyleter og deretter surgjort ved tilsetning av 12 ml IN saltsyre. Ekstrahering med 3 x 20 ml dietyleter, vask av eteren med saltvann, tørking over magnesiumsulfat og konsentrering i vakuum ga 2,25 g av et skum. Utgnidning med varm heksan og filtrering ga produktet som et hvitt faststoff, 1,9 g (61%); smp. 119-121°C. ;<X>H-NMR (CDCI3) delta (ppm): 7,35 (m, 1H) ; 7,17 (bred s, 2H) ; 7,01 (m, 1H); 6,62 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 2,87 (s, 3H); 2,50-1,63 (m, 2H); 1,37 (d, 3H). ;Analyse av C10H9ClO2: ;Beregnet: C, 56,15; H, 5,11% ;Funnet: C, 56,25; H, 5,07%. ;Eksempel 16 ;Etyl 6- klor- 7- metoksy- c- 4- hvdroksv- r- 2- metvlkroman- 4-acetat ;Til en oppløsning av 4,9 ml (35 mmol) diisopropylamin i ;4 0 ml tørr tetrahydrofuran avkjølt til 0°C, ble det tilsatt 21,8 ml (35 mmol) 1,6M n-butyllitium i heksan. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C og 3,3 ml (35 mmol") etylacetat dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt lavere enn -70°C. Til oppløsningen ble det tilsatt 1,0 g (4,4 mmol) 6-klor-7-metoksy-2-metylkroman-4-on i 40 ml tetrahydrofuran. Reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av 5 ml vann, varmet til 23°C og fortynnet med vann. Lagene ble separert, og det vandige lag ble vasket med 2 x 100 ml dietyleter. De kombinerte organiske lagene ble vasket med 100 ml vann og deretter saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til 1,4 g råprodukt som en olje. Hurtigkromatografi på 125 g silikagel med kloroform som eluent ga 1,2 g (87%) produkt som en olje. 4I-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,43 (s, 1H); 6,35 (s, 1H); 4,20 (q, 2H) ; .4,16 (m, 1H) ; 3,83 (s, 3H) ; 2,70 (s, 2H) 2,43-1,63 (m, 2H) ; 1,38 (d, 3H) ; 1,27 (t, 3H) . ;Eksempel 17 ;6- klor- 7- metoksy- c- 4- hydroksv- r- 2- metylkroman- 4- eddiksyre ;Til en oppløsning av 212 mg (3,8 mmol) kaliumhydroksyd og 30 ml etanol ble det tilsatt 1,2 g (3,8 mmol) av produktet fra det foregående eksempel, og den resulterende oppløsning ble omrørt ved 23°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i 200 ml vann og vasket med 2 x 100 ml dietyleter. Det vandige lag ble surgjort med 6N saltsyre og ekstrahert med 2 x 100 ml dietyleter. Disse sure etervaskevæskene ble kombinert, vasket med saltvann og konsentrert i vakuum for å gi råproduktet som et skum, 910 mg (91%). ;<X>H-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,32 (s, 1H); 7,17 (bred s, 1H); 6,27 (s, 1H); 4,17 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 2,82 (s, 2H); 2,48-1,60 (m, 2H); 1,38 (d, 3H); En analyseprøve av dicykloheksyl-aminsaltet ble fremstillet ved tilsetning av to ekvivalenter dicykloheksylamin til en dietyleteroppløsning av den frie syren. Ved henstand natten over ble det dannet krystaller som ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å gi saltet; smp. 178-180°C dekomp. ;Analyse av C13H15C105.C12H23N. l/4H20: ;Beregnet: C, 63,54; H, 8,21; N, 2,96% ;Funnet: C, 63,66; H, 7,98; N, 2,95%. ;Eksempel 18 ;Etyl 6- fluor- c- 4- hydroksv- r- 2- metylkroman- 4- acetat ;Til en oppløsning av 24,9 ml (0,178 mol) diisopropylamin i 350 ml tørr tetrahydrofuran ved 0°C ble det tilsatt 84,8 ml (0,178 mol) 2,IM n-butyllitium i heksan. Etter omrøring i 1 time ved 0°C ble reaksjonsblandingen avkjølt til -78°C og 17,4 ml (0,178 mol) etylacetat tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt lavere enn -70°C. Etter omrøring ved -78°C i 2,5 timer ble 4 g (0,022 mol) 6-fluor-2-metylkroman-4-on oppløst i 25 ml tetrahydrofuran, hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn -70°C. Etter omrøring i 1,5 timer ved -78°C ble reaksjonen avbrutt med 15 ml vann. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 23°C og fortynnet med 200 ml vann og 200 ml eter. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med 2 x 150 ml dietyleter. De kombinerte organiske lagene ble vasket med 150 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til 8,1 g orange olje. Denne ble renset ved hurtigkromatografi på 600 ml silikagel ved bruk av heksan:dietyleter (6:1) som eluent for å gi produktet som en gul olje, 5 g (85%) . ;4J-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,20-6,43 (m, 3H) ; 4,13 (q, 2H) ; 4,08 (m, 1H); 2,77 (s, 2H); 2,40-1,58 (m, 2H); 1,33 (d, 3H); 1,25 (t, 3H). ;Eksempel 19 ;6- fluor- c- 4- hvdroksy- r- 2- metvlkroman- 4- eddiksyre ;En oppløsning av 4,558 g (17 mmol) av tittelproduktet fra det foregående eksempel i 15 ml etanol ble tilsatt til en oppløsning av 0,952 g (17 mmol) kaliumhydroksyd i 30 ml etanol. Oppløsningen ble omrørt i 4 timer ved 23°C, og deretter ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble tatt opp i vann og vasket med 2 x 100 ml metylenklorid. Det vandige lag ble surgjort med 17 ml IN saltsyre og ekstrahert med 2 x 100 ml metylenklorid. De sure metylenkloridekstraktene ble kombinert, vasket med 100 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å oppnå 3,1 g (76%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff; smp. 122-125°C. ;<1>H-NMR (CDCI3) delta (ppm): 8,03 (bred s, 2H) ; 7,17 (m, 1H) ; 6,73 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 2,80 (s, 2H); 2,45-1,65 (m, 2H); 1,38 (d, 3H). ;Analyse av C12H13F04: ;Beregnet: C, 60,00; H, 5,45% ;Funnet: C, 59,76; H, 5,37%. ;Eksempel 20- 59 ;Forskjellige substituerte etyl c-4-hydroksy-r-2-(substituert) ;kroman- 4- acetater ;Etter fremgangsmåten i Eksemplene 1, 4, 8, 10, 12, 14, 16 og 18 ble de passende substituerte kroman-4-oner omdannet til de følgende substituerte etyl c-4-hydroksy-r-2-(substituert)kroman-4-acetater [som viser Eksempelnr. produktnavn, utbytte (eluent dersom det kromatograferes på silikagel) og fysikalske egenskaper/analyser]: 20. Etyl 6-fluor-4-hydroksy-2,2-dimetylkroman-4-acetat; 96% hvitt faststoff; tic, Rf=0,4 (1:1 dietyleter:heksan). 21. Etyl 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-etylkroman-4-acetat; 77% (1:6 dietyleter:heksan); olje; m/e 282 (P<+>), 265 (P-OH), 235, 195 (P-CH2C02C2H5) , 177, 139. 22. Etyl 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-propylkroman-4-acetat; 38% (1:6 dietyleter:heksan);olje; m/e 296 (P<+>), 235, 209 (P-CH2COOC2H5) , 191, 139. 23. Etyl 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-isopropylkroman-4-acetat; 96%; faststoff; m/e 296 (P<+>), 235, 209, 191, 139. 24. Etyl 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-(t-butyl)kroman-4-acetat; 97%; faststoff; m/e 310 (P<+>), 277, 263, 235, 223, 165, 139. 25. Etyl 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-fenylkroman-4-acetat; 33% (1:6 dietyleter:heksan) ; olje; m/e 330 (P+) , 312 (P-H20) , 225, 180, 138. 26. Etyl 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2,c-3-dimetylkroman-4-acetat; 71% (1:6 dietyleter:heksan) ; smp. 55-58°C; m/e 282 ~(P<+>), 249, 195, 177, 139. 27. Etyl 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-(2-fenyletyl)kroman-4-acetat; 71% (1:2 dietyleter:heksan); olje. 28. Etyl 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-(3,4-diklorbenzyl)kroman-4-acetat; 95% (toluen); olje; m/e 416, 414, 412 (P+, 8%), 394 (P-H20) , 325, 307, 235 (P+<->H20-CH2C6H3C12, 100%), 207, 165 (47%), 139, 109. 29. Etyl 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-benzylkroman-4-acetat; 81% (toluen); m/e 344 (P+, 24%), 257, 235 (100%), 165, 139, 91. 4I-NMR (CDC13) delta (ppm): 1,1 (t, 3H) ; 1,8-2,3 (m, 2H) ; 2,7 (t, 2H); 3,0 (t, 1H); 4,0 (q, 2H) ; 4,3 (s, 1H); 3,8-4,5 (bred m, 1H); 6,6-7,4 (m + aryl s, 8H). 30. Blandinger av 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-etyl-2-metylkroman-4-acetat og 6-fluor-c-4-hydroksy-2-etyl-r-2-metylkroman-4-acetat; (A) 35% av l:2-blanding av mer polar og mindre polar diastereoisomer og (B) 26% av 2:l-blanding av mer polar og mindre polar diastereoisomer, denne partielle separasjon oppnådd ved kromatografi under bruk av 1:5 dietyleter:heksan som eluent; begge som oljer. 31. Etyl c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat; 56% (1:6 dietyleter:heksan); olje; m/e 250 (P+) , 233 (P-OH), 163 (P-CH2C02C2H5) , 145, 121. 32. Etyl c-4-hydroksy-r-2,6-dimetylkroman-4-acetat; 77% (1:6 dietyleter: heksan) ; olje; m/e 264 (P<+>), 247 (P-OH), 177 (P-CH2C02C2H5) , 159, 135. 33 . Etyl 6-brom-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat; 98% (1:5 dietyleter:heksan); olje; m/e 330/328 (P+) , 243/241, 225, 199. 34. Etyl 6-metansulfonyl-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat; 89%; olje. 35. Etyl 6-benzoyl-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat; 50% (1:6 dietyleter:heksan); olje; m/e 354 (P<+>), 337 (P-OH), 267 (P-CH2C02C2H5) , 105, 77; IR (CHC13) 1720, 1650, 1610 cm"<1>. 36. Etyl 6,8-diklor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat; 79% (1:6 dietyleter:heksan); olje; m/e 320/318 (P+) , 301 (P-OH), 285, 271, 231, 213, 189. 37. Etyl 6-klor-c-4-hydroksy-r-2,8-dimetylkroman-4-acetat; 88%; m/e 298 (P+) , 281 (P-OH), 211, 169. 38. Etyl 6-brom-8-klor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat; 91%; olje. 39A. Etyl 6,7-diklor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat; 37%; identisk med produktet fra Eksempel 4; og etyl 5,6-diklor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat; 51%; olje. ^-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,10 (d, 1H) ; 6,57 (d, 1H) ; 4,13 (q, 2H) ; 4,13 (m, 1H) ; 3,05 (q, 2H); 2,57-1,70 (m, 2H); 1,38 (d, 3H); 1,27 (t, 3H); fra ca. 1:1 6,7- og 5,6-diklor-2-metylkroman-4-on; foreliggende produkter separert og renset ved kromatografi på silikagel med 1:4:1 dietyleter:heksan:-kloroform som eluent. 39B. Etyl 5,6-diklor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat; 25% (1:4:1 dietyleter:heksan:kloroform); olje; <X>H-NMR identisk med den i Eksempel 39A. 40. Etyl 6-nitro-c-4-hydroksy-r-2,5-dimetylkroman-4-acetat; 31% (2:1 heksan:dietyleter som eluent); olje; tic, Rf=0,3 (1:1 dietyleter:heksan). 41. Etyl 6-klor-c-4-hydroksy-r-2,7-dimetylkroman-4-acetat; 92%; olje; m/e 300/298 (P<+>), 311, 281, 216, 193, 169. 4I-NMR (CDCI3) delta (ppm): 7,37 (s, 1H) ; 6,60 (s, 1H) ; 4,20 (q, 2H); 4,20 (m, 1H); 2,80 (s, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,43-1,60 (m, 2H); 1,40 (d, 3H); 1,30 (t, 3H). 42. Etyl 7-klor-6-nitro-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat; 71% (ifølge 4J-NMR forurenset med 7-klor-8-nitro-isomer; olje. 4I-NMR (CDCI3) delta (ppm): 8,17 (s, 0,66H); 7,48 (d, 0,33H); 6,97 (d, 0,33H); 6,90 (s, 0,66H); 4,20 (q, 2H); 2,80 (s, 0,66 x 2H); 1,45 (d, 0,66 x 3H); 1,41 (d, 0,33 x 3H); 1,27 (t, 3H). 43.. Etyl 6-nitro-c-4-hydroksy-r-2 ,7-dimetylkroman-4-on; 17% (ifølge 4I-NMR forurenset med 25% 5-metyl-6-nitro-isomer etter kromatografi; 2:1 heksan:dietyleter); olje. 44. Etyl 7-klor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-on; 35% (1:8:1 dietyleter:heksan:kloroform). 45. Etyl 6-klor-c-4-hydroksy-r-2-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[h]kromen-4-acetat; 62% (2:1 heksan:etylacetat); olje. 46. Etyl 5,8-diklor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat; 92%; olje. 47. Etyl 8-klor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat; 88%; m/e 284/286 (P+, 3:1), 267, 251, 237, 221, 197, 179, 155, 144. 48. Etyl 7,8-diklor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat; 84%; olje. 49. Etyl 6-nitro-7-fluor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat; 100% (antatt, hele produktet benyttet direkte i neste trinn). 50. Etyl 6-nitro-4-hydroksy-2,2-dimetylkroman-4-acetat; 100%; olje; m/e 309 (P<+>), 292, 276, 253, 222, 207, 166, 120; tic, Rf=0,2 (1:1 dietyleter:heksan). 51. Etyl 6,7-diklor-4-hydroksy-2,2-dimetylkroman-4-acetat; 56% (4:1 heksan:dietyleter); olje. 52. Etyl 5,6-diklor-4-hydroksy-2,2-dimetylkroman-4-acetat; 100% (antatt, hele produktet benyttet direkte i neste trinn). 53. Etyl 7-fluor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat; 88%. 54. Etyl 6,7-difluor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat; 86%. 55. Etyl 6-cyano-7-fluor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat; 100% (antatt, hele produktet benyttet direkte i neste trinn). 56. Etyl 6-klor-7-brom-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat; 89%. 57. Etyl 6-fluor-7-brom-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat; 51%. 58. Etyl 5-brom-6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat; 24%. 59. Etyl 6-klor-7-etyl-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat; 92%. ;Eksempel 60- 99 ;Forskjellige substituerte c-4-hydroksy-r-2-(substituert) ;kroman- 4- eddiksvrer ;Etter fremgangsmåten i Eksempel 2, 5, 9, 11, 13, 15 og 19 ble esterne fra de foregående eksempler 20-48 omdannet til de følgende substituerte c-4-hydroksy-r-2(substituert)kroman-4-eddiksyrer (viser Eksempelnr. produktnavn, utbytte og fysikalske egenskaper/analyser): 60. 6-fluor-4-hydroksy-2,2-dimetylkroman-4-eddiksyre; 64%; smp. 108-111°C; m/e 254 (P<+>) , 221, 195, 180. ;Analyse av C13H15F04: ;Beregnet; C, 61,41; H, 5,95% ;Funnet: C, 61,33; H, 5,67%. ;61. 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-etylkroman-4-eddiksyre; 73%; smp. 89-91°C; m/e 254 (P<+>) , 207, 195 (P-CH2COOH) , 139. ;Analyse av C13H15F04: ;Beregnet: C, 61,41; H, 5,95% ;Funnet: C, 61,20; H, 5,81%. ;62. 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-propylkroman-4-eddiksyre; 70%; ;m/e 268 (P+) , 209 (P-CH2COOH) , 139. ;Analyse av C14H17F04: ;Beregnet: C, 62,67; H, 6,39% ;Funnet: C, 62,83; H, 6,35%. ;63. 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-isopropylkroman-4-eddiksyre; 73%; smp. 119-122°C; m/e 268 (P<+>) , 209 (P-CH2COOH) , 191, 181, 165, 139. ;Analyse av C14H17F04: ;Beregnet: C, 62,67; H, 6,39% ;Funnet: C, 62,71; H, 6,41%. ;64. 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-(t-butyl)kroman-4-eddiksyre; 82%; smp. 123-125°C; m/e 282 (P<+>) , 249, 223 (P-CH2COOH) , 207, 165, 139. ;Analyse av C15H19F04: ;Beregnet: C, 63,82; H, 6,78% ;Funnet: C, 64,15; H, 6,83%. ;65. 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-fenylkroman-4-eddiksyre; 57%; smp. 140-143°C; m/e 302 (P<+>) , 284 (P-H20) , 243, 225 (P-C6H5) , 180, 138. ;Analyse av C17H15F04: ;Beregnet: C, 67,54; H, 5,00% ;Funnet: C, 67,12; H, 4,72%. ;66. 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2,c-3-dimetylkroman-4-eddiksyre; 67%; smp. 149-151°C; m/e 254 (P<+>) , 221, 195, 180, 139. Analyse av C13H15F04: ;Beregnet: C, 61,41; H, 5,95% ;Funnet: C, 61,38; H, 5,95%. ;67. 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-(2-fenyletyl)kroman-4-eddiksyre; ;84%; olje. ;Eksakt masse, beregnet: 330, 1267 ;funnet: 330, 1245. 68. Dicykloheksylammonium 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-(3,4-diklorbenzyl)kroman-4-eddiksyre; 51%; smp. 168-179°C (dekomp.); m/e 386, 384 (P+, 42%), 366 (P+-H20) , 325 (P+-CH2C00H) , 207 (100%), 181, 165, 159, 138. ;Analyse av C18H1504C12F. C12H23N: ;Beregnet: C, 63,60; H, 6,76; N, 2,47% ;Funnet: C, 63,52; H, 6,77; N, 2,36% 69.. Dicykloheksylammonium 6-f luor-c-4-hydroksy-r-2-benzylkroman-4-eddiksyre; 63%; smp. 166-167°C (dekomp.);" m/e 316 (P+, 4%), 207 (13%), 181 (41%), 152 (13%), 138 (100%), 100, 56, 55, 44. ;Analyse av C18H1704F. C12H23N: ;Beregnet: C, 72,40; H, 8,10; N, 2,82% ;Funnet: C, 72,49; H, 7,98; N, 2,80% ;7OA. l:2-blanding bestående av 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-etyl-2-metylkroman-4-eddiksyre og 6-fluor-c-4-hydroksy-2-etyl-r-2-metylkroman-4-eddiksyre fra blanding (A) i Eksempel 30; 42%; smp. 125-128°C; m/e 268 (P+) , 235, 221, 209, 199, 180, 139. Analyse av CuH17F04: ;Beregnet: C, 62,67; H, 6,39% ;Funnet: C, 62,54; H, 6,25%. ;70B. 2:l-blanding bestående av 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-etyl-2-metylkroman-4-eddiksyre og 6-fluor-c-4-hydroksy-2-etyl-r-2-metylkroman-4-eddiksyre fra blanding (B) i Eksempel 30; 45%; smp. 120-122°C; m/e 268 (P<+>) , 235, 221, 199, 180, 139. Analyse av C14H17F04: ;Beregnet: C, 62,67; H, 6,39% ;Funnet: C, 62,48; H, 6,28%. ;71. c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-eddiksyre; 71%; smp. 99-101°C (mykner ved 95°C) ; m/e 222 (P<+>) , 163 (P-CH2C00H) , 145, 121. ;Analyse av C12H1404: ;Beregnet: C, 64,85; H, 6,35% ;Funnet: C, 64,79; H, 6,43%. ;72. c-4-hydroksy-r-2,6-dimetylkroman-4-eddiksyre; 71%; m/e 236 (P<+>) , 177 (P-CH2COOH) , 159, 135. ;Analyse av C13H1604: ;Beregnet: C, 66,08; H, 6,83% ;Funnet: C, 66,31; H, 6,70%. ;73. 6-brom-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-eddiksyre; 69%; smp. 135-137°C; m/e 302/300 (P+, 1:1), 243/241, 201/199. Analyse av C12H13Br04: ;Beregnet: C, 47,86; H, 4,35% ;Funnet: C, 47,85; H, 4,25%. ;74. 6-metansulf onyl-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-eddiksyre; 43%; smp. 164-167°C. ;Analyse av C13H1606S: ;Beregnet: C, 51,99; H, 5,37% ;Funnet: C, 51,73; H, 5,32%. ;75. 6-benzoyl-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-eddiksyre; 49%; smp. 159-163°C; m/e 326 (P+) , 309 (P-OH), 267 (P-CH2COOH) , 249, 189, 145, 105, 77. ;Analyse av C19H1805: ;Beregnet: C, 69,93; H, 5,56% ;Funnet: C, 69,99; H, 5,73%. ;76. 6,8-diklor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-eddiksyre; 68%; smp. 143-145°C; m/e 290/292 (P<+>) , 273 (P-OH), 257, 231 (P-CH2COOH), 213, 189. ;Analyse av C12H12C1204: ;Beregnet: C, 49,50; H, 4,15% ;Funnet: C, 49,50; H, 4,13%. ;77. 6-klor-c-4-hydroksy-r-2,8-dimetylkroman-4-eddiksyre; 64%; smp. 118-120°C; m/e 270 (P<+>) , 237, 211 (P-CH2COOH) , 169. Analyse av C13H15C104: ;Beregnet: C, 57,61; H, 5,59% ;Funnet: C, 57,67; H, 5,47%. ;78. 6-brom-8-klor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-eddiksyre; 74%; smp. 168-171°C (dekomp.) ;Analyse av C12H1204BrCl: ;Beregnet: C, 42,94; H, 3,60% ;Funnet: C, 43,13; H, 3,41%. ;79. 5,6-diklor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-eddiksyre; 65%; smp. 144-147°C. ;^-NMR (DMSO) delta (ppm): 7,44 (d, 1H); 6,83 (d, 1H); 4,41 (m, 1H) ; 3,04 (q, 2H) ; 2,64 (d, 1H) ; 1,83 (t, 1H) ; 1,34 (d, 3H) . Analyse av C12H12C1204: ;Beregnet: C, 49,50; H, 4,15% ;Funnet: C, 49,24; H, 4,25%. ;80. 6-nitro-c-4-hydroksy-r-2,5-dimetylkroman-4-eddiksyre; 52%; smp. 155-158°C. ;Analyse av C13H1506N: ;Beregnet: C, 55,51; H, 5,38; N, 4,98% ;Funnet: C, 55,87; H, 5,25; N, 5,07%. ;81. 6-klor-c-4-hydroksy-r-2,7-dimetylkroman-4-eddiksyre; 66%; smp. 134-136°C ;Analyse av C13H15CT04: ;Beregnet: C, 57,67; H, 5,59% ;Funnet: C, 57,95; H, 5,64%. ;4I-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,43 (s, 1H) ; 7,27 (bred s, 2H) ; 6,67 (s, 1H); 4,20 (m, 1H); 2,93 (s, 2H); 2,57-1,57 (m, 2H) ; 2,33 (s, 3H); 1,42 (d, 3H). 82.. 7-klor-6-nitro-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-eddiksyre; 34% (separert fra 7-klor-8-nitro-isomer ved oppslemming i etanol); smp. 133-137°C. ;4I-NMR (20:1 CDC13:DMS0) delta (ppm): 8,23 (s, 1H) ; 7,97 (bred s, 1H) ; 6,88 (s, 1H) ; 4,38 (m, 1H); 2,78 (s, 2H) ; 2,57-1,67 (m, 2H) . ;Analyse av C12H12C1N06: ;Beregnet: C, 47,77; H, 4,01; N, 4,64% ;Funnet: C, 47,80; H, 3,99; N, 4,59%. 83.. 6-nitro-c-4-hydroksy-r-2,7-dimetylkroman-4-eddiksyre; 30%; smp. 95-100°C. ;Analyse av c13H15N06: ;Beregnet: C, 55,51; H, 5,38; N, 4,98% ;Funnet: C, 55,47; H, 5,42; N, 4,82%. 84. 7-klor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-eddiksyre; 60%; smp. 147-150°C. ;Analyse av C12H130AC1: ;Beregnet: C, 56,15; H, 5,11% ;Funnet: C, 56,15; H, 5,17%. ;85. 6-klor-c-4-hydroksy-r-2-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[h]-kromen-4-eddiksyre; 64%; smp. 143-145°C. ;Analyse av C16H150AC1: ;Beregnet: C, 62,65; H, 4,93% ;Funnet: C, 62,71; H, 4,92%. ;86. 5,8-diklor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-eddiksyre; 71%; smp. 104-110°C. ;Analyse av C12H120ACT2: ;Beregnet: C, 49,50; H, 4,15% ;Funnet: C, 49,41; H 4,06%. ;87. 8-klor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-eddiksyre; 58%; smp. 84-86°C. ;Analyse av C12H130AC1: ;Beregnet: C, 56,16; H, 5,10% ;Funnet: C, 56,16; H, 5,11%. ;88. 7,8-diklor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-eddiksyre; 69%; smp. 126-131°C. ;Analyse av C12H120AC12: ;Berenet: C, 49,50; H, 4,15% ;Funnet: C, 49,58; H, 4,07%. ;89.. 6-nitro-7-fluor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-eddiksyre; 42%; smp. 133-137°C. ;Analyse av C12H12FN06: ;Beregnet: C, 50,53; H, 4,24; N, 4,91% ;Funnet: C, 50,23; H, 4,30; N, 5,08%. 90. 6-nitro-4-hydroksy-2,2-dimetylkroman-4-eddiksyre; 64%; m/e 281 (P<+>) , 264, 248, 222, 207, 166, 120, 83. ;Analyse av C13H15N06: ;Beregnet: C, 55,51; H, 5,38; N, 4,98% ;Funnet: C, 55,48; H, 5,27; N, 4,93%. ;91. 6,7-diklor-4-hydroksy-2,2-dimetylkroman-4-eddiksyre; 76%; smp. 147-149°C (dekomp.) ;Analyse av C13H140AC12: ;Beregnet: C, 51,16; H, 4,62% ;Funnet: C, 51,47; H, 4,76%. ;92.. 5,6-diklor-4-hydroksy-2,2-dimetylkroman-4-eddiksyre; 22%; smp. 152-155°C ;Analyse av C13H1A04C12: ;Beregnet: C, 51,16; H, 4,62% ;Funnet: C, 51,09; H, 4,57%. ;93.. 7-f luor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-eddiksyre; 53%; smp. 116-119°C. ;Analyse av C12H13FOA: ;Beregnet: C, 60,00; H, 5,45% ;Funnet: C, 59,84; H, 5,33%. ;94. 6,7-difluor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-eddiksyre; 62%; smp. 128-131°C. ;Analyse av C12H12F20A: ;Beregnet: C, 55,81; H, 4,68% ;Funnet: C, 55,88; H, 4,70%. ;95. 6-cyano-7-fluor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-eddiksyre; 54%; smp. 142-144°C. ;^-NMR (DMSO) delta (ppm): 7,87 (d, 1H, J=7Hz); 6,98 (d, 1H, J=12Hz); 4,52 (m, 1H); 2,68 (d, 2H); 2,50 (s, 2H); 1,73 (t, 1H) ; 1,35 (d, 3H) . ;96. 6-klor-7-brom-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-eddiksyre; 67%; smp. 154-157°C ;Analyse av C12H12BrClOA: ;Beregnet: C, 42,95; H, 3,60% ;Funnet: C, 43,19; H, 3,60%. ;97. 6-fludr-7-brom-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-eddiksyre; 63%; smp. 151-154°C ;Analyse av C12H12BrFO<,: ;Beregnet: C, 45,16; H, 3,79% ;Funnet: C, 45,36; H, 3,79%. ;98.. 5-brom-6-f luor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-eddiksyre ; 39%; smp. 121-124°C ;Analyse av Ci2H12BrF04: ;Beregnet: C, 45,16; H, 3,79% ;Funnet: C, 44,96; H, 3,75%. ;99. 6-klor-7-etyl-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-eddiksyre; smp. 99-103°C ;Analyse av C14H17C104: ;Beregnet: C, 59,05; H, 6,02% ;Funnet: C, 59,06; H, 6,16%. ;Eksempel 100 ;2R. 4R- 6, 7- diklor- 4- hydroksy- 2- metyl- 4- eddiksyre ;Under nitrogen ble en oppløsning av 5,1 ml (3,6 g, ;0,036 mol) isopropylamin i 22 ml tetrahydrofuran avkjølt til -62°C. Mens temperaturen ble holdt ved -56°C til -60°C ble 22,2 ml 1,6M n-butyllitium i heksan (0,036 mol) tilsatt i løpet av 50 minutter, hvorpå blandingen ble avkjølt til -78°C. Etylacetat (3,5 ml, 0,036 mol) ble dråpevis tilsatt i løpet av 80 minutter mens temperaturen ble holdt ved -70°C til -73°C, hvorpå blandingen ble avkjølt og omrørt ved -78°C i 30 minutter. Mens temperaturen ble holdt mellom -68°C og -74°C, ble en oppløsning av 7,5 g 2R-6,7-diklor-2-metylkroman-4-on (0,032 mol) i 14 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt i løpet av 2 timer fulgt av 5 ml tetrahydrofuran for rensing. Etter 4 timer ved ca. -70°C ble 1,3 ml vann tilsatt i løpet av 3 minutter, hvorunder temperaturen steg til -61°C. Temperaturen fikk stige til ca. 0°C i løpet av 2 timer, hvoretter ytterligere 7,3 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur (26°C) , holdt der i 3 timer og så inndampet i vakuum til et volum på 20 ml og fortynnet med 40 ml vann og ekstrahert 2 x 20 ml metylenklorid. De organiske lag ble kombinert og vasket med 20 ml vann. Det opprinnelige vandige lag og vaskevannet ble kombinert, avkjølt til 10°C, ;utrystet med 20 ml metylenklorid og pH justert fra 12,4 til 4,5 med konsentrert saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert med ytterligere 20 ml metylenklorid som ble kombinert med det første organiske lag, vasket med 40 ml vann og inndampet til en olje (9,9 g). Oljen ble tatt opp i 20 ml isopropyleter og forsiktig (skummingI) ekstrahert over i totalt 30 ml 10% (vekt/volum) natriumbikarbonat. Bikarbonatlagene ble kombinert, vasket 2 x 10 ml isopropyleter og 3 x 10 ml metylenklorid, fortynnet til 75 ml med vann, avkjølt til 10°C og utrystet med 75 ml metylenklorid, hvorpå pH ble justert til 2,0 med konsentrert saltsyre. Det vandige lag ble fraskilt og vasket med 20 ml metylenkllorid. De to organiske lagene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum til en olje (9,5 g) som ble krystallisert fra 12 ml omrørt metylenklorid ved langsom tilsetnng av 20 ml heksan ved romtemperatur og isolert ved filtrering etter granulering i 1 time og avkjøling til 5°C, 6,0 g, identisk med produktet fra Eksempel 7. ;Eksempel 101 ;Etyl 6- fluor- c- 4- hvdroksv- r- 2- metylkroman- 4- acetat ;Til en oppløsning av 180,2 mg (1 mmol) 6-fluor-2-metylkroman-4-on og 0,17 ml (1,5 mmol) etylbromacetat i 1 ml benzen ved 23°C ble det tilsatt 98 mg sinkmetall (fremstillet ved filing av granulert sink). En jodkrystall ble tilsatt for å innlede reaksjonen. Forsiktig oppvarming resulterte i en plutselig bobling og eksoterm reaksjon. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 23°C, og ble så helt over i 20 ml IN saltsyre og 20 ml dietyleter. Det organiske lag ble fraskilt, suksessivt vasket med 10 ml IN saltsyre, 10 ml vann og 10 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi produktet, 251 mg (95%) som en gul olje med fysikalske egenskaper som var identiske med dem i Eksempel 18. ;Eksempel 102 ;All<y>l 6, 7- diklor- c- 4- hvdroksy- r- 2- metvlkroman- 4- acetat ;Til en oppløsning av 2,7 ml (19 mmol) diisopropylamin i 30 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 7,3 ml (19 mmol) 2,6M n-butyllitium i heksan, hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 5°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C og 2,05 ml (19 mmol) allylacetat og deretter 4,0 g (17,3 mmol) 6,7-diklor-2-metylkroman-4-on i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, idet temperaturen ble holdt lavere enn -65°C. Reaksjonen ble avbrutt med 5 ml vann, fortynnet med 3 0 ml dietyleter og fikk anta 10°C. Lagene ble separert og det vandige lag ble vasket med 20 ml dietyleter. De kombinerte organiske lagene ble vasket med 20 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 6,1 g av produktet som en olje. <1>H-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,50 (s, 1H) ; 6,85 (s, 1H) ; 5,43-5,08 (m, 3H); 4,62 (m, 2H); 4,16 (m, 1H); 2,82 (s, 2H); 2,13 (m, 2H); 1,37 (d, 3H) . ;Eksempel 103 ;6. 7- diklor- c- 4- hvdroksy- r- 2- metylkroman- 4- eddiksvre ;Til en oppløsning av 319 mg (1 mmol) av tittelproduktet fra det foregående eksempel i 3 ml metylenklorid ble det tilsatt 0,79 ml (1,1 mol) av en 1,39M oppløsning av natrium 2-etylheksanoat i etylacetat, 25 mg tetrakis(trifenylfosfin)-palladium og 25 mg trifenylfosfin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23°C i 1 time og deretter fortynnet med 30 ml vann og 30 ml dietyleter. Lagene ble separert og det vandige lag vasket med 2 x 20 ml dietyleter, surgjort med 1 ml IN saltsyre og ekstrahert med 2 x 20 ml dietyleter. Dietyleterporsjonene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 222 mg rått faststoff. Dette ble utgnidd med heksan og det resulterende hvite faststoff, 137 mg (47%) ble oppsamlet ved filtrering; smp. 160-162°C. ;4I-NMR (DMS0-d6) delta (ppm): 7,57 (s, 1H) ; 6,96 (s~, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 2,64 (q, 2H) ; 2,50 (d, 1H) ; 1,69 (t, 1H) ; 1,30 (d, 3H); i det vesentlige identisk med produktet fra Eksempel 5. ;Eksempel 104 ;Etyl 6, 7- diklor- c- 4- hvdroksv- r- 2-( trifluormetyl) kroman- 4-acetat ;Til en oppløsning av 0,11 ml (0,81 mmol) diisopropylamin i 4 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 0,31 ml (0,81 mmol) 2,6M n-butyllitium i heksan mens reaksjonstemperaturen ble holdt lavere enn 5°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til ;-78°C, og 0,08 ml (0,81 mmol) etylacetat ble tilsatt mens reaksjonstemperaturen ble holdt lavere enn -65°C. En oppløsning av 0,211 g (0,74 mmol) 6,7-diklor-2-(trifluormetyl)kroman-4-on i 2 ml tetrahydrofuran ble tilsatt mens reaksjonstemperaturen ;ble holdt lavere enn -65°C. Reaksjonen ble avbrutt" med vann, og blandingen ble fortynnet med dietyleter og oppvarmet til -10°C. Mer vann ble tilsatt og lagene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med 2 x 25 ml dietyleter og de kombinerte lagene ble vasket med 25 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 251 mg faststoff som ifølge NMR-analyse besto av en 80:20-blanding av produkt og utgangskromanon. ;^-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,50 (s, 1H) ; 6,97 (s, 1H) ; 4,50 ;(m, 1H); 4,20 (q, 2H); 2,76 (s, 2H); 2,43-1,63 (m, 2H); 1,27 (t, 3H). ;Eksempel 105 ;6, 7- diklor- c- 4- hvdroksv- r- 2-( trifluormetyl) kroman- 4- eddiksyre ;Til en oppløsning av 248 mg av det rå tittelprodukt fra det foregående eksempel i 3 ml etanol ble det tilsatt 41 mg (0,73 mmol) kaliumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23°C i 4 timer og deretter konsentrert i vakuum ved 23°C. Residuet ble fordelt mellom dietyleter og vann. Det vandige lag ble vasket med dietyleter (2 x 25 ml) og deretter surgjort med 1 ml IN saltsyre og så ekstrahert med 2 x 25 ml dietyleter. Eterekstraktene ble kombinert, vasket med 25 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 12 mg (5,3%) av produktet som en gummi. ;<X>H-NMR (DMSO-d6) delta (ppm): 7,65 (s, 1H) ; 7,21 (s, 1H) ; 5,15 (m, 1H) ; 2,85 (m, 1H) ; 2,70 (q, 2H) ; 1,92 (t, 1H) . ;Eksakt masse, beregnet for C12H904C1<35>C1<37>F3: ;m/e 345, 9800. ;Funnet: m/e 345, 9840. ;Eksempel 106 ;All<y>l 6, 7- diklor- c- 4- hvdroksv- r- 2-( trifluormetyl) kroman- 4-acetat ;Til en oppløsning av 0,82 ml (5,85 mmol) diisopropylamin i 13 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 2,25 ml (15,85 mmol) 2,6M n-butyllitium i heksan, hvorunder reaksjonstemperaturen ble holdt lavere enn 5°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C, og 0,63 ml (5,85 mmol) allylacetat ble tilsatt mens reaksjonstemperaturen ble holdt lavere enn -65°C. 1En oppløsning av 1,516 g (5,32 mol) 6,7-diklor-2-trifluormetyl-4-kromanon i 4 ml tetrahydrofuran ble tilsatt mens reaksjonstemperaturen ble holdt lavere enn -65°C. Reaksjonen ble avbrutt med 1,5 ml vann, hvorpå blandingen ble fortynnet med 15 ml dietyleter og oppvarmet til 10°C. Vann (15 ml) og dietyleter (15 ml) ble tilsatt og det vandige lag fraskilt og ekstrahert med 15 ml ny dietyleter. De kombinerte eteroppløsningene ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 1,99 g (97%) av tittelproduktet som en gul sirup. 4I-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,53 (s, 1H) ; 7,00 (s, 1H) ; 6,12-5,07 (m, 3H); 4,63 (d, 2H); 4,33 (m, 1H); 2,83 (s, 2H); 2,63-1,92 (m, 2H). ;Eksempel 107 ;6, 7- diklor- c- 4- hvdroksv- r- 2-( trifluormetyl) kroman- 4- eddiksyre ;Til en oppløsning av 1,841 g (4,78 mmol) av produktet fra det foregående eksempel i 18 ml metylenklorid ble det tilsatt 4,2 ml (5,26 mmol) 1,25M natrium 2-etylheksanoat i etylacetat, 120 mg (0,0104 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium og 120 mg (0,0457 mmol) trifenylfosfin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23°C i 1 time, fortynnet med vann, vasket med dietyleter, surgjort med 7 ml IN saltsyre og ekstrahert med dietyleter. Eterekstraktet ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 741 mg farveløs olje. Etter fortynning med heksan inntrådte krystallisasjon. Tittelproduktet, 190 mg (13,7%) ble isolert i form av hvite krystaller; smp. 130-135°C ;Analyse av C12H9C12F304: ;Beregnet: C, 41,76; H, 2,63% ;Funnet: C, 42,01; H, 2,63%. ;Eksempel 108 ;Etyl 6,7-diklor-c-4-hydroksy-r-2-metyl-3,4-dihydro-2H-l-tianaftalen- 4- acetat ;Etter fremgangsmåten i Eksempel l, 4, 8, 10, 12, 14, 16 og 18, uten kromatografi, ble 2-metyl-2H,3H-l-tianaftalen-4-on (0,50 g, 2,02 mmol) omdannet til tittelproduktet,~0,47 g, tic, Rf=0,12 (5:1 heksan:etylacetat). ;Eksempel 109 ;6,7-diklor-c-4-hydroksy-r-2-metyl-3,4-dihydro-2H-l-tianaftalen- 4- eddiksvre ;Etter fremgangsmåten i Eksempel 2, 5, 9, 11, 13, 15, 17 og 19 ble produktet fra det foregående eksempel omdannet til tittelproduktet, hurtigkromatografert på silikagel med etylacetat som eluent og krystallisert fra CHC13, 0,12 g; smp. ;156-157°C ;<X>H-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,9 (s, 1H) ; 7,2 (s, 1H) ; 3,5 (m, 1H); 2,9-2,6 (q, 2H); 2,4-2,5 (d, 1H); 1,8-1,9 (t, 1H); 1,4 ;(d, 3H). ;Eksempel 110 ;Etyl 6,7-diklor-c-4-hydroksy-r-2-metyl-3,4-dihydro-2H-l-tianaftalen- 4- acetat 1- oksyd ;Produktet fra Eksempel 108 (0,38 g, 1,1 mmol) ble oppløst i 60 ml CH2C12, omrørt og avkjølt til 0-5°C. m-klorperbenzosyre (0,19 g, 1,1 mmol) i 15 ml CH2C12 ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter. Etter 1 time ved 0°C ble reaksjonsblandingen vasket med 1 x 60 ml mettet NaHC03, 1 x 60 ml vann "og 1 x 60 ml saltvann, tørket over MgS04 og inndampet i vakuum for å gi tittelproduktet som en olje, 0,37 g. ;Eksempel 111 ;6,7-diklor-c-4-hydroksy-r-2-metyl-3,4-dihydro-2H-1-tianaftalen- 4- eddiksvre 1- oksyd ;Etter fremgangsmåten i Eksempel 109 ble produktet fra det foregående eksempel (0,37 g, 1,05 mmol) omdannet til foreliggende kromatograferte produkt, 0,18 g; smp. 80-82°C. 4I-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,9 (s, 1H) ; 7,7 (s, 1H) ; 3,1 (m, 1H) ; 2,8-2,1 (m, 4H); 1,6 (d, 3H); 1,5 (d, 3H) . ;Eksempel 112 ;Etyl 6,7-diklor-c-4-hydroksy-r-2-metyl-3,4-dihydro-2H-l-tianaftalen- 4- acetat 1. 1- dioksyd ;Produktet fra Eksempel 108 (0,50 g, 1,49 mmol) ble oppløst i 10 ml CH2C12 og tilsatt m-klorperbenzosyre (0,8 g, 4,5 mmol). Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur ble tittelproduktet isolert som i Eksempel 108, 0,6 g olje. ;Eksempel 113 ;6,7-diklor-c-4-hydroksy-r-2-metyl-3,4-dihydro-2H-l-tianaftalen- 4- eddiksvre, 1. 1- dioksyd ;Etter fremgangsmåten i Eksempel 109, uten kromatografi, ble produktet fra det foregående eksempel (0,6 g, 1,6 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, renset ved oppløsning av det rå faststoff i et minimum CH2C12, 0,23 g. ;Analyse av C12H12C12S05: ;Beregnet: C, 42,49; H, 3,57% ;Funnet: C, 42,11; H, 3,59%. ;Eksempel 114 ;Etyl 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-metyl-3,4-dihydro-2H-l-tianaftalen- 4- acetat ;Etter fremgangsmåten i Eksempel 108, ble 6-fluor-2-metyl-2H,3H-l-tianaftalen-4-on (5,0 g, 0,025 mol) omdannet til tittelproduktet som en olje, 6,2 g; m/e 154,9, 179" (100%), 197, 284. ;Eksempel 115 ;6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-metyl-3,4-dihydro-2H-l-tianaftalen- 4- eddiksyre ;Etter fremgangsmåten i Eksempel 109 ved bruk av 1:1 heksan:etylacetat som eluent ved kromatografi, ble produktet fra det foregående eksempel (4 g) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 1,12 g, omkrystallisert fra eter/heksan, ;0,72 g. ;4I-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,4 (d, 1H) ; 7,05 (m, 1H) ; 6,9 (t, 1H) ; alle aromatiske grupper oppviste kobling til fluor, 3,5 (m, 1H); 2,9-3,0 (q, 2H) ; 2,5 (dd, 1H); 1,8-1,9 (t, 1H) ; 1,4 (d, 3H). ;Eksempel 116 ;Etyl 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-metyl-3,4-dihydro-2H-l-tianaftalen- 4- acetat 1- oksyd ;Etter fremgangsmåten i Eksempel 110 ble produktet fra Eksempel 112 (2,96 g, 10,4 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 1,5 g. ;Eksempel 117 ;6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-metyl-3,4-dihydro-2H-l-tianaftalen- 4- eddiksvre 1- oksyd ;Etter fremgangsmåten i Eksempel 109, uten kromatografi, ble produktet fra det foregående eksempel (2,0 g, 6,7 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt som først var isolert som et skum som ble krystallisert fra CH2C12, 0,23 g, en blanding av isomerer, separert ved ytterligere omkrystallisasjon fra CH2C12 for å gi én isomer som første fraksjon, 38 mg, og den andre isomer som andre fraksjon, ;102 mg. ;Eksempel 118 ;Etyl 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-metyl-3,4-dihydro-2H-l-tianaftalen- 4- acetat 1, 1- dioksvd ;Etter fremgangsmåten i Eksempel 108 ble 6-fluor-2-metyl-2H,3H-l-tianaftalen-4-on 1,1-dioksyd (1,0 g, 4,4 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt og renset ved hurtigkromatografi på silikagel med etylacetat som eluent, 0,80 g. ;Eksempel 119 ;6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-metyl-3,4-dihydro-2H-l-tianaftalen- 4- eddiksyre 1, 1- dioksyd ;Etter fremgangsmåten i Eksempel 109, uten kromatografi, ble produktet fra det foregående eksempel (0,5 g, 1,5 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 24 mg; smp. 148-150°C; m/e 246,0, 229,1, 211,0, 182,1, 165, 123. ;^-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,9-8 (m, 1H) ; 7,5 (dd; 1H) ; 7,2-7.3 (t, 1H); 3,5 (m, 1H); 2,9-2,5 (m, 4H) ; 1,5 (d, 3H) . ;Eksempel 120 ;Allyl 6-nitro-c-4-hydroksy-r-2-metyl-3,4-dihydro-2H- l- tianaftalen- 4- acetat ;Etter fremgangsmåten i Eksempel 102 ble 6-nitro-2-metyl-2H,3H-l-tianaftalen-4-on (1,0 g, 4,5 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt og renset ved hurtigkromatografi med 4:1 heksan:etylacetat som eluent, 0,40 g. ;Eksempel 121 ;Kalium 6-nitro-c-4-hydroksy-r-2-metyl-3,4-dihydro-2H- l- tianaftalen- 4- acetat ;Produktet fra det foregående eksempel (0,40 g) ble oppløst i 2 ml etylacetat. Under omrøring ble ;tetrakis(trifenylfosfin)palladium (20 mg) og trifenylfosfin (20 mg) tilsatt. Så snart disse reagenser var oppløst, ble 2.4 ml 0,5M kaliumetylheksanoat i etylacetat tilsatt. Produktutfelling startet etter 15 minutter. Etter 2 timer ble blandingen fortynnet med to volumer eter, og tittelproduktet ble gjenvunnet ved filtrering, 0,21 g. ;Eksempel 122 ;7- karboksy- c- 4- hydroksv- r- 2- metylkroman- 4- eddiksyre ;En oppløsning av 40,5 g (0,25 mmol) m-trifluormetylfenol i 100 ml 2,5N natriumhydroksyd ble kokt under tilbakeløps-kjøling, og 20,4 ml (0,25 mol) /?-butyrolakton ble tilsatt dråpevis i løpet av 50 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og 3 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt for å bringe pH til 7. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 3 x 100 ml dietyleter. pH av det vandige lag ble brakt til 2 med 20 ml konsentrert saltsyre, og deretter ble det vandige lag ekstrahert med 2 x 100 ml dietyleter. De siste kombinerte eterekstraktene ble vasket med 100 ml vann og 100 ml saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 9,4 g (15%) 3-[3-(trifluormetyl)fenoksy]smørsyre. ^-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,12 (m, 4H) ; 4,83 (q, 1H) ; 2,85-2,33 (m, 2H); 1,37 (d, 3H). Dette produkt ble oppløst i 60 ml 1,2-dikloretan, og 7,89 g (38 mmol) fosforpentaklorid ble tilsatt i porsjoner ved 23°C i løpet av 20 minutter. Oppløsningen ble dråpevis tilsatt til 15,15 g (114 mmol) aluminiumklorid i 60 ml 1,2-dikloretan. En mørk farve oppsto. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og 100 ml IN saltsyre ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 2 x 100 ml dietyleter, de kombinerte organiske lag ble vasket med 100 ml IN saltsyre, 100 ml saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 7,05 g av en brun olje som, basert på massespektrometrisk analyse, var 2-metyl-7-trifluormetylkroman-4-on. Til en oppløsning av 4,6 ml (33 mmol) diisopropylamin i 90 ml tørr tetrahydrofuran ved -5°C ble det tilsatt 12,7 ml (33 mmol) n-butyllitium i heksan. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C, og 3,2 ml (33 mmol) etylacetat ble dråpevis tilsatt. Til dette ble det tilsatt 6,88 g av det ovenfor oppnådde kromanon i 30 ml tetrahydrofuran. Reaksjonen ble avbrutt ved dråpevis tilsetning av 20 ml vann, og blandingen ble derettér oppvarmet til 2 3°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert med 2 x 100 ml dietyleter. De kombinerte organiske lag ble vasket med 2 x 100 ml vann og 100 ml saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi etyl 7-(trifluormetyl)-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat, 6,54 g, som en gul olje. Dette materialet ble omrørt ved 23°C i 4 timer i en oppløsning av 1,36 g (21 mmol) kaliumhydroksyd i ;70 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert med 3 x 100 ml dietyleter. Det vandige lag ble surgjort til pH 2 med IN saltsyre og ekstrahert med 2 x 100 ml dietyleter. De kombinerte eteroppløsningene ble vasket med 2 x 100 ml vann og 100 ml saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 1,24 g av et gult skum. Utgnidning med heksan ga 736 mg av renset tittelprodukt som et gult faststoff, smp. 221-223°C (dekomp.) ;tø-NMR (Me2S0) delta (ppm): 7,65 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,28 (s, 1H); 5,56 (bred s, 1H); 4,46 (m, 1H); 2,71 (q, 2H) ; 2,62 (m, 1H) ; 1,80 (t, 1H) ; 1,37 (d, 3H) . ;Analyse av C13H1406: ;Beregnet: C, 58,75; H, 5,37% ;Funnet: C, 58,44; H, 5,26%. ;Eksempel 123- 126 ;Forskjellige substituerte etyl 4-hydroksy-2-( substituerte) kroman- 4- acetater ;Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 1, 4, 8, 10, 12, 14, 16 og 18 ble de passende substituerte kroman-4-oner omdannet til de følgende substituerte etyl c-4-hydroksy-r-2-(substituerte)kroman-4-acetater [viser Eksempelnr., produktnavn, utbytte (eluent om kromatografert på silikagel) og fysikalske egenskaper/analyser]: 123 . Etyl 6-fluor-4-hydroksy-2,2-spirocyklopentylkroman-4-acetat; 96%; m/e 308 (P+) , 261, 227, 221, 203, 181, 139. ;124. Etyl 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-(4-metoksybenzyl)kroman-4-acetat; 39% (CHC13) ; olje; m/e 374 (P+, 3%), 356 (P+<->H20, 17%), 235 (89%), 165 (49%), 139 (22%), 121 (100%). ;^-NMR (CDC13) delta (ppm): l,2-(t, 3H) ; 2,2 (d, av d, 2H) ; 3,8 (s, 3H); 4,1 (q, 2H); 4,3 (s og m, 2H); 6,7-7,3 (m, 7H). ;125. Etyl 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-(4-klorbenzyl)kroman-4- ;acetat; 95% (toluen); smp. 116-119°C; m/e 380, 378 (P+, 12%), 291 (P+<->CH2C02C2H5, 11%), 273, 235 (100%), 207, 165 (40%). 4I-NMR (CDC13) delta (ppm): 1,20 (t, 3H) ; 1,94 (t, 1H) ; 2,18 (d, 1H); 2,78 (s, 2H); 2,9 (m, 1H); 3,06 (m, 1H); 4,0-4,4 (m, 3H); 4,45 (s, 1H); 6,7-7,0 (m, 2H); 7,1-7,5 (m, 5H). ;Analyse av C20H20OAClF. 1/4C6H5CH3: ;Beregnet: C, 65,00; H, 5,52% ;Funnet: C, 64,65; H, 5,47%. ;126. Etyl 7-benzyloksy-6-klor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat; 100%; olje (4I-NMR overensstemmende med produktet). ;Eksempel 127- 130 ;Forskjellige substituerte 4-hydroksy-2-( substituerte) kroman- 4- eddiksyrer ;Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 2, 5, 9, 11, 13, 15 og 19 ble esterne fra de tidligere eksempler 20-48 omdannet til de følgende substituerte c-4-hydroksy-r-2-(substituerte)-kroman-4-eddiksyrer (viser Eksempelnr., produktnavn, utbytte og fysikalske egenskaper/analyser): 127. 6-fluor-4-hydroksy-2,2-spirocyklopentylkroman-4-eddiksyre; 96%; smp. 110-112°C; m/e 280 (P<+>), 233, 221, 203, 181, 139. ;Analyse av C15H17FOA: ;Beregnet: C, 64,27; H, 6,11% ;Funnet: C, 64,22; H, 6,02%. ;128. Dicykloheksylammonium 6-fluor-c-4-hydroksy-r-2-(4-metoksybenzyl)kroman-4-acetat; 46% (salt krystallisert fra eter); smp. 136-139°C; m/e 346 (P+, 2,2%), 328 (P+-H20) , 207 (15%), 181, 165, 139 (100%), 121, 56, 41. ;Analyse av C19H19OsF. C12H23N: ;Beregnet: C, 70,56; H, 8,02; N, 2,66% ;Funnet: C, 70,93; H, 8,06; N, 2,47%. ;129. Dicykloheksylammonium 6-fluor-c-4-hydroksy-r-(4-klor-benzyl)-kroman-4-acetat; 33% (salt krystallisert fra eter); smp. 171-174°C; m/e 352, 350 (P+, 3,6%), 332 (P+-H20) , 207 (40%), 181 (13%), 165 (35%), 138 (100%), 56, 41. ;Analyse av C18H160<,C1F.C12H23N: ;Beregnet: C, 61, 12, ' H, 7,39; N, 2,63% ;Funnet: C, 68,03; H, 7,54; N, 2,48%. ;130. Dicykloheksylammonium 7-benzyloksy-6-klor-c-4-hydroksy-r-2-metylkroman-4-acetat; 50% (salt krystallisert fra eter); smp. 192-194°C (dekomp.); m/e 362 (P+) , 303 (P-CH2C02H) , 300, 181. ;Analyse av C19H1905C1. C12H23N: ;Beregnet: C, 68,43; H, 7,78; N, 2,57% ;Funnet: C, 68,38; H, 7,64; N, 2,52%. ;Skjema A ;Fremstilling Al ;Etyl R- 2-( 3- klor- 4- fluorfenoksy) propionat ;Til en oppløsning av 50 g (0,341 mol) 3-klor-4-fluorfenol, 38,6 ml (0,341 mol) etyl S-laktat med dreining [a]D2<0> = -12° (ufortynnet) og 89,44 g (0,341 mol) trifenylfosfin i 665 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av 53,7 ml (0,341 mol) dietylazodikarboksylat i løpet av 30 minutter, hvorunder reaksjonstemperaturen ble holdt lavere enn 10°C. Reaksjonsblandingen fikk anta 23°C og ble deretter omrørt i 18 timer og så konsentrert i vakuum til en oppslemming. Det mekanisk omrørt residuum ble tilsatt 200 ml dietyleter og deretter 100 ml heksan, hvorpå omrøringen ble fortsatt i 2 timer for å bryte opp det klumpaktige faststoffet. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filterkaken vasket med 2 x 75 ml av 2:1 dietyleter:heksan-oppløsning. Kombinasjonen av filtrat og organisk vaskevæske ble vasket med 2 x 300 ml 0,5N natriumhydroksyd, 2 00 ml vann og 2 00 ml saltvann. Etter tørking over vannfri magnesiumsulfat og filtrering og påfølgende konsentrering i vakuum, ble det oppnådd 94 g av en olje som inneholdt noe faststoff. Den ble tilsatt 94 ml heksan, og det resulterende hvite faststoff ble frafiltrert. Filtratet ble hurtigkromatografert på 94 g silikagel ved bruk av"heksan som eluent for å oppnå 67,2 g av en blekgul olje. ;^■H-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,23-6,47 (m, 3H) ; 4,63 (q, 1H) ; 4,20 (q, 2H); 1,60 (d, 3H); 1,27 (t, 3H). ;Fremstilling A2 ;R- 2-( 3- klor- 4- fluorfenoksy) propanol ;Til en oppløsning av 307 g (1,24 mol) etyl R-2-(3-klor-4-fluorfenoksy)propionat i 3 liter tetrahydrofuran og 300 ml vann, ble det tilsatt 131,3 g (3,47 mol) natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23°C i 20 timer og deretter avkjølt til 10°C. Aceton (455 ml, 6,2 mol) ble dråpevis tilsatt under kjøling for å holde temperaturen lavere enn 25°C. Mens reaksjonstemperaturen ble holdt lavere enn 20°C, ble 1 liter vann og deretter 500 ml dietyleter og 2 00 ml saltvann tilsatt. Det organiske lag ble fraskilt og vasket med 3x1 liter av en blanding av 800 ml vann og 200 ml saltvann. Det organiske lag ble deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat, og filtrert, hvorpå filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi 252,2 g av en mørk olje; [a]D<25> = -29° (CH30H, C=l) . ;<X>H-NMR (CDC13) delta (ppm): 6,87 (m, 3H) ; 4,35 (m, 1H) ; 3,67 (d, 2H); 2,13 (bred s, 1H); 1,24 (d, 3H). ;Fremstilling A3 ;R- 2-( 3- klor- 4- fluorfenoksy) propyl bromid ;Til en mekanisk omrørt oppløsning av 80,79 g (0,308 mol) trifenylfosfin i 200 ml toluen ble det tilsatt 15,7 ml brom i løpet av 30 minutter, hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 28°C. Etter omrøring ved 23°C i 1 time ble en oppløsning av 52,5 g (0,257 mol) R-2-(3-klor-4-fluorfenoksy)propanol i 57 ml toluen tilsatt, hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 27°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23°C i 20 timer og deretter tilsatt 20,3 ml (0,5 mol) metanol og derpå omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filterkaken vasket med 2 x 50 ml toluen, og deretter ble de kombinerte toluen-oppløsningene konsentrert i vakuum ved 50°C. Residuet ble utgnidd med 500 ml og deretter med 100 ml heksan, hvoretter heksanoppløsningen ble konsentrert i vakuum for å gi 92 g av en olje. Hurtigkromatografi på 92 g silikagel med heksan som eluent, ga 60,2 g av en blekgul olje inneholdende små mengder trifenylfosfin. ;<4>J-NMR (CDCI3) delta (ppm): 7,47-6,47 (m, 3H) ; 4,7-4,0 (m, 1H) ; ;3,4 (m, 2H) ; 1,4 (d, 3H) . ;Fremstilling A4 ;2-benzoylamino-2-[2-(lR-2-brom-l-metyletoksy)-4-klor- 5- fluorfenyl1eddiksyre ;Til 166 ml metansulfonsyre avkjølt i et isbad ble det tilsatt 58,8 g (0,22 mol) 2-(3-klor-4-fluorfenoksy)propyl-bromid og deretter 46,8 g (0,24 mol) a-hydroksyhippursyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og deretter ved 23°C i 3 timer. Reaksjonsproduktet ble helt over i 500 ml kraftig omrørt is-vann, og det resulterende hvite bunnfall ble frafiltrert, vasket med 3 x 100 ml vann og lufttørket i 60 timer for å gi 82 g faststoff. Dette ble vasket med dietyleter og tørket for å gi 80 g råprodukt, smp. 165-205°C. Materialet ble oppløst i et minimalt volum tørr aceton (ca. 500 ml) , tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum for å gi 71,3 g av et hvitaktig faststoff, som utgjorde en delvis renset blanding av diastereoisomerer. ;Fremstilling A5 ;4- benzoylamino- 7- klor- 6- f luor- 2R- metylkroman- 4- karboksylsyre ;Til en oppløsning av 364,8 g (1,09 mol) råprodukt fra foregående fremstilling i 794 ml dimetylformamid, ble det tilsatt 206 ml (2,18 mol) eddiksyreanhydrid og deretter dråpevis 3 04 ml (2,18 mol) trietylamin i løpet av 15 minutter. En eksoterm reaksjon fulgte, og etter 1 time ble blandingen helt over i 2 liter vann og ekstrahert med 2x1 liter etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble vasket med 4 x 500 ml saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Det sirupøse residuum ble tilsatt 500 ml tørr aceton og reaksjonsblandingen igjen konsentrert i vakuum og holdt under høyvakuum over natten for å fjerne mest mulig av oppløsningsmidlet, hvorved 332 g (88%) sirupøst materiale ble oppnådd. Dette ble oppløst i 2,5 liter aceton, tilsatt 1,5 liter 3N saltsyre og blandingen omrørt ved 23°C i 1 time. Acetonet ble fjernet ved rotasjonsinndampning. Det vandige residuum ble ekstrahert med 1 liter metylenklorid, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 351 g av det rå tittelprodukt som et gult skum som ble antatt å være av en blanding av diastereoisomerer. ;Fremstilling A6 ;N-( 7- klor- 6- fluor- 2R- metvl- 2H- benzorblpyran- 4- yl) benzamid ;Til en blanding av 347 g (0,95 mol) av det rå tittelprodukt fra foregående fremstilling i 1,6 liter metylenklorid, ble det tilsatt 466 g (1,05 mol) blytetra-acetat. Blandingen ble omrørt ved 23°C i 15 minutter og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer.-Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert. Filterkaken ble vasket med 2* x 300 ml metylenklorid. Kombinasjonen av metylenklorid-vaskevæske og filtrat ble konsentrert i vakuum ved 40°C. Ved henstand ved 23°C i 60 timer gikk de resulterende 547 g av mørk olje over i fast form. Det ble tilsatt 547 ml dietyleter og den resulterende oppslemming filtrert. Filterkaken ble vasket med 5 x 273 ml dietyleter og tørket under høyvakuum ved 23°C for å gi 132 g brunt faststoff. Materialet ble benyttet i denne renhetsgrad for hydrolyse til kroman-4-onet. En liten prøve ble omkrystallisert fra 2:1 isopropylalkohol:dietyleter for å gi et lysebrunt faststoff, smp. 191-192°C.

XH-NMR (10:1 CDCl3-DMSO-d6) delta (ppm): 8,43 (bred s, 1H) ; 7,76 (m, 2H); 7,32 (m, 3H); 6,93 (d, 1H, J=9); 6,72 (d, 1H, J=7); 6,13 (d, 1H, J=4); 5,00 (m, 1H); 1,42 (d, 3H).

Fremstilling A7

2R- 7- klor- 6- fluor- 2- metylkroman- 4- on

Til en oppslemming av 127 g (0,4 mol) av råproduktet fra foregående fremstilling i 1,27 liter aceton, ble det tilsatt 317 ml 3N saltsyre, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum for å fjerne aceton. Det vandige residuum ble ekstrahert med 500 ml dietyleter, og eteren ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 67 g brunt sirupøst materiale. Dette ble utgnidd med 4 x 250 ml kokende heksan. Heksanfraksjonene ble samlet, avkjølt til 23°C og filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi 27 g råprodukt. Dette ble renset ved hurtigkromatografi på 625 ml silikagel ved bruk av 1:10 dietyleter:heksan som eluent for å gi 25 g hvitt faststoff. Omkrystallisasjon fra 125 ml kokende heksan ga 12,9 g renset tittelprodukt, smp. 106,5-108°C,

[a]D<25> = 70,7 (CH30H, C=l) .

4I-NMR (CDCI3) delta (ppm): 7,65 (d, 1H, J=9) ; 7,12 (d, 1H, J=6); 4,68 (m, 1H); 2,75 (m, 2H); 1,60 (d, 3H).

Fremstilling A8

Etyl S- O-( metansulfonyl) laktat

Etyl S-laktat (99 g, 0,84 mol) og trietylamin (93,5 g, 0,92 mol) ble blandet i 500 ml metylenklorid og avkjølt til 0-5°C. Metansulfonylklorid (71,5 ml, 0,92 mol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 1 time, hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 10°C, hvilket resulterte i en tykk oppslemming. Etter 1 time ved 6-10°C ble 300 ml vann tilsatt, hvorved en tofase-oppløsning oppsto. Det vandige lag ble ekstrahert med 40 ml metylenklorid og de organiske lag slått sammen, ekstrahert med 300 ml vann inneholdende 42 g natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi 16,5 g tittelprodukt som en olje; tic, Rf=0,1 (9:1 heksan:etylacetat).

Fremstilling A9

Etyl R- 2-( 3, 4- diklorfenoksy) propionat 3,4-diklorfenol (85 g, 0,52 mol) ble oppløst i 1 liter metyletylketon og oppløsningen avkjølt til 10-15°C. Cesium-karbonat (169 g, 0,52 mol) ble tilsatt porsjonsvis hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 25°C. Den resulterende tynne suspensjon ble igjen avkjølt til 10-15°C og produktet fra foregående fremstilling (128 g, 0,65 mol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med 250 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt, inndampet i vakuum til en olje, tatt opp i 650 ml metylenklorid, vasket 2 x 225 ml IN natriumhydroksyd og 1 x 100 ml vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje, 88 g; tic, Rf=0,4 (4:1 heksan:etylacetat).

Fremstilling A10

R- 2-( 3, 4- diklorfenoksy)- 1- propanol

Etter fremgangsmåten i Fremstilling A2, ble produktet fra foregående fremstilling (87,8 g, 0,33 mol) redusert med natriumborhydrid. Uten forutgående inndampning ble reaksjonen avbrutt ved porsjonsvis tilsetning av 110 ml aceton (hvorunder temperaturen ble holdt ved 20-25°C ved hjelp av kjøling), deretter inndampet til 280 ml og ekstrahert med 2 x 200 ml metylenklorid. De organiske lagene ble slått sammen, vasket 1 x 200 ml vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje som utgjorde tittelproduktet, 63,5 g; tic, Rf=0,2 (4:1 heksan:etylacetat).

Fremstilling All

R- 2-( 3. 4- diklorfenoksy) propyl bromid Trifenylfosfin (82,5 g, 0,314 mol) ble oppløst i 540 ml toluen og avkjølt til 5-10°C og tilsatt brom (16,8 ml,

0,33 mol) i løpet av 1 time, hvorpå produktet fra foregående fremstilling (63 g, 0,286 mol) i 135 ml toluen ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 3 0 minutter ved en temperatur som ble holdt ved 0-5°C. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 12 timer, reaksjonen avbrutt ved tilsetning av 2 ml metanol og blandingen filtrert og inndampet under vakuum til en olje (ca. 70 ml) som ble tatt opp i 500 ml heksan. Sistnevnte ble behandlet med aktivkull og på ny inndampet for å gi tittelproduktet som en olje, 80,3 g, tic, Rf=0,5 (4:1 heksan:etylacetat).

Fremstillin2_Al2

2-benzoylamino-2- [2- (lR-2-brom-l-metyletoksy) -4,5-diklor-fenyl1eddiksyre

Etter fremgangsmåten i Fremstilling A4 ble produktet fra foregående fremstilling (77,5 g, 0,27 mol) omsatt med a-hydroksyhippursyre. Etter en reaksjonstid på 8 timer ved romtemperatur, ble blandingen helt over i 1,33 liter vann og 1,33 liter etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt, vasket 2 x 400 ml vann og 1 x 400 ml mettet saltvann, tørket over magnesiumsulfat, inndampet i vakuum til 150 ml, avkjølt til 0-5°C og deretter granulert i 1 time, hvorpå tittelproduktet ble frafiltrert som en blanding av to diastereoisomerer, 61 g; tic, Rf=0,18, 0,23 (13:6:1 heksan:etylacetat:eddiksyre).

Fremstilling A13

4- benzoylamino- 6, 7- diklor- 2R- metylkroman- 4- karboksvlsvre

Ved hjelp av fremgangsmåten under Fremstilling A5 ble produktet fra foregående fremstilling (61 g, 0,13 mol) cyklisert. Etter den første isolering fra etylacetat, ble den resulterende sirup (ca. 75 ml) tatt opp i 150 ml metylenklorid og 500 ml IN natriumhydroksyd. Det øvre vandige lag ble fraskilt og det midterste og det nedre organiske lag ekstrahert med ytterligere 500 ml IN NaOH. Det midterste og øvre vandige lag ble slått sammen med det opprinnelige vandige lag. Det lavere metylenkloridlaget ble vasket med 500 ml vann (også kombinert med de opprinnelige vandige lag). Det sammensatte vandige og oljeaktige lag ble ekstrahert 2 x 150 ml metylenklorid, inndampet i. vakuum for å fjerne eventuelt gjenværende metylenklorid, avkjølt til 5-10°C, hvorpå pH under omrøring ble justert til 1,0 med konsentrert saltsyre. Det resulterende faststoff ble granulert ved 5-10°C i 1 time, filtrert og delvis' tørket for å gi et fuktig tittelprodukt, 158,3 g som ble antatt å inneholde 50,3 g tittelprodukt; tic, Rf=0,20, 0,23 (13:6:1 heksan:etylacetat:-eddiksyre). Hele den fuktige filterkake ble benyttet uten tørking i det neste trinn.

Fremstilling A14

2R- 6. 7- diklor- 2- metylkroman- 4- on

Hele produktet fra foregående fremstilling ble blandet med 375 ml metylenklorid og pH justert til 6,9 med 4,5 ml 50% NaOH. Natriumhypokloritt (15% vekt/volum, 1,14 liter) ble porsjonsvis tilsatt i løpet av 1,5 timer ved en temperatur som ble holdt ved 20-25°C, hvorpå blandingen ble omrørt i 34 timer og det vandige lag fraskilt og vasket med 175 ml metylenklorid. De organiske lag ble slått sammen, vasket suksessivt med 1 x 200 ml 2N NaOH, 1 x 200 ml 10% (vekt/volum) NaHS03, 1 x 200 ml vann, 1 x 200 ml 6N HC1 og l x 200 ml vann og deretter inndampet i vakuum for å gi tittelproduktet som en olje, 24,9 g, som krystalliserte ved omrøring med 40 ml metanol og ble frafiltrert etter avkjøling og granulering ved 0-5°C, 10 g; tic, Rf=0,45 (1:1 heksan:CH2C12) , 0,25 (4:1 heksan:etylacetat), 0,45 (13:6:1 heksan:etylacetat:eddiksyre).

Fremstilling A15

Etyl 2R- 2-( 4- fluorfenvloksy) propionat

Til en omrørt oppløsning inneholdende p-fluorfenol

(7,5 g, 0,067 mol), (S)-etyl-laktat (7,9 g, 0,067 mol) og trifenylfosfin (18,75 g, 0,067 mol) oppløst i tetrahydrofuran (100 ml), ble det i løpet av en 15 minutters periode dråpevis tilsatt en oppløsning bestående av dietylazodikarboksylat (12,5 g, 0,067 mol) oppløst i tetrahydrofuran (50 ml). Den resulterende reaksjonsoppløsning ble deretter omrørt ved romtemperatur i 18 timer. På dette tidspunkt ble tetrahydrofuranet fjernet ved inndampning i vakuum og en blanding av dietyleter (150 ml) og heksaner (150 ml) tilsatt for utfelling av faststoffene. Sistnevnte ble frafiltrert, vasket med heksaner og kassert. Det resulterende filtrat ble deretter vasket med IN vandig natriumhydroksyd (2 x 50 ml), vann (50 ml) og saltvann (50 ml) og deretter tørket over magnesiumsulfat. Etter fjerning av tørkemidlet ved"filtrering og av oppløsningsmidlene ved hjelp av inndampning under redusert trykk, ble det oppnådd en olje som ble vakuum-destillert for tilslutt å gi et renset tittelprodukt, 10,2 g

(72%); kp. 90-92°C/0,7 mmHg

[a]D<25> = +37,4° (C=2,148, CHC13) ; IR (CHC13) 1748 (C=0) cm"<1>. ^■H-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,0 (m, 4H, aromatisk CH) ; 4,8 (q, 1H) ; 4,3 (q, 2H) ; 1,6 (d, 3H) ; 1,3 (t, 3H) .

Analyse av CnH13F03:

Beregnet: C, 62,26; H, 6,13%

Funnet: C, 62,25; H, 6,22%.

Fremstilling Al6

2S-2-( 4- fluorfenoksv) propanol

Etyl 2S-2-(4-fluorfenoksy)propionat (27,3 g, 0,129 mol) fremstillet som beskrevet i foregående fremstilling i tørr tetrahydrofuran (100 ml), ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (3,8 g, 0,1 mol) i tørr tetrahydrofuran (150 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter omrørt i 3 timer etter fullført tilsetning. Til den omrørte blanding ble det deretter forsiktig dråpevis tilsatt 10% vandig tetrahydrofuran (30 ml), mettet vandig natriumsulfatoppløsning (8 ml) og tilslutt natriumsulfat (5 g). Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 16 timer ved romtemperatur for å sikre fullført omsetning av hydridoverskuddet. Det resulterende faststoff ble deretter filtrert og vasket med varm tetrahydrofuran (2 x 75 ml). Kombinasjonen av filtrat og vaskevaesker ble deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne tetrahydrofuranet, hvorpå det således oppnådde oljeaktige residuum ble oppløst i metylenklorid (150 ml) og deretter tørket over magnesiumsulfat. Etter fjerning av tørkemidlet ved filtrering og av oppløsningsmidlet ved inndampning under redusert trykk, ble det oppnådd en olje som ble vakuum-destillert for tilslutt å gi det rensede tittelprodukt, 20,3 g (94%); kp. 85-95°C/0,6 mmHg; [a]D<25> = -33,0° (C=2,125, MeOH) .

^-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,1 (m, 4H) ; 4,4 (m, 1H) ; 3,8 (d, 2H); 3,0 (bred s, OH); 1,3 (d, 3H).

Fremstilling Al7

2R-2-( 4- fluorfenoksv) propyl bromid

Brom (19,8 g, 0,124 mol) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av produktet fra foregående fremstilling (20 g, 0,118 mol) og trifenylfosfin (32,4 g, 0,124 mol) oppløst i dimetylformamid (75 ml) ved en temperatur som ble holdt lavere enn 25°C ved hjelp av is/vann-bad. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Den resulterende oppløsning ble fortynnet med etylacetat (500 ml) og deretter vasket med vann (3 x 200 ml), mettet vandig natriumbikarbonat (150 ml), vann (150 ml) og saltvann (75 ml). Den vaskede etylacetatoppløsningen ble deretter tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og det resulterende filtrat ble deretter konsentrert i vakuum for å gi en oppslemming som ble fortynnet med heksaner (250 ml) og omrørt i 1/2 time. Bunnfallet som derved oppsto ble fjernet ved filtrering, og heksanfiltratet ble så inndampet under redusert trykk for å gi en olje som ble vakuum-destillert for tilslutt å gi 22,16 g (80%) renset tittelprodukt; kp. 83-85°C/0,15 mmHg; [a]D<25> = -10,2° (c=2,258, MeOH) ; IR (CHC13) 2956 (w), 2922 (w), 1726 (m) , 1495 (m) cm"<1>.

tø-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,1 (m, 4H) ; 4,5 (m, 1H) ; 3,5 (m, 2H); 1,4 (d, 3H); massespektrum, (m/e) 233/231 (M+) , 112 (basistopp, p-fluorfenol).

Analyse av C9H10BrFO:

Beregnet: C, 46,35; H, 4,29%

Funnet: C, 46,36; H, 4,26%.

Fremstilling A18

2-benzoylamino-2-[2-(R-2-brom-l-metyletoksy)-5-fluorfenvl] eddiksyre

Produktet fra foregående fremstilling (193 g, 0,86 mol) ble i en langsom strøm tilsatt til kald metansulfonsyre (620 ml) under mekanisk omrøring. Den resulterende"oppløsning ble deretter holdt ved en temperatur under 15°C mens N-benzoyl-a-hydroksyglycin (156 g, 0,8 mol, a-hydroksyhippursyre) ble tilsatt i flere porsjoner i løpet av 20 minutter. Den resulterende reaksjonsblanding fikk deretter langsomt anta romtemperatur og ble omrørt i 40 timer. Den således oppnådde viskøse oppløsning ble helt over i 1,5 liter is under konstant omrøring for å bunnfelle råproduktet som et gult faststoff. Dette materialet ble deretter oppsamlet ved sug-filtrering, vasket med vann og deretter med etanol og lufttørket til konstant vekt for å gi 293 g (83%) tittelprodukt; smp. 203-210°C;

<X>H-NMR (DMS0-d6) delta (ppm): 8,9 (t, 1H) ; 8,2-7,1 (m, 8H) ; 6,1 (d, 2H) ; 4,7 (m, 1H) ; 3,7 (d, 2H) ; 1,3 (dd, 3H) .

Analyse av C18H17FBrNOA:

Beregnet: C, 52,73; H, 4,18; N, 3,42%

Funnet: C, 52,78; H, 4,22; N, 3,40%.

Fremstilling A19

2R-6-fluor-2'-fenyl-2-metyl spiro-fkroman-4,4'-oksazolidin]- 5'- on

Produktet fra foregående fremstilling (25 g, 0,061 mol) og kaliumkarbonat (16,85 g, 0,122 mol) ble suspsendert i aceton (100 ml), behandlet med eddiksyreanhydrid (9,2 g,

0,09 mol) ved romtemperatur og omrørt i 24 timer, hvorunder utfelling av salter (dvs. kaliumbromid) inntrådte. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og det resulterende filtrat konsentrert i vakuum for å gi tittelproduktet som en orange olje, 17 g.

4I-NMR (CDC13) delta (ppm): 8,2 (m, 2H) ; 7,7 (m, 3H) ; 7,1 (m, 2H); 6,7 (m, 1H) ; 4,7 (m, 1H) ; 2,4-2,0 (m, 2H) ; 1,5 (m, 3H) .

Dette produktet ble behandlet med HC1 og deretter med Pb(OAc)A, etter fremgangsmåten ifølge Lohmar & Steglich, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17, s. 450-451 (1978); eller med HC1 og deretter med natriumhypokloritt ifølge Fremstilling A14 ovenfor, for å gi 2R-6-fluor-2-metylkroman-4-on.

Fremstilling A20

2S- 2- hvdroksv- 3- fenylpropionsyre L-fenylalanin (165 g, 1 mol) ble oppløst i 1 liter 2N svovelsyre og behandlet dråpevis i løpet av 70 minutter ved -5°C med natriumnitritt (74 g, 1,07 mol) i 300 ml vann, deretter omrørt 16 timer ved romtemperatur og ekstrahert 3 x 600 ml etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, og faststoffene oppslemmet i heksan for å gi tittelproduktet, 42,2 g (25%). [a]D<25> = -16,99° (c=l,018 i metanol).

Fremstilling A21

Metyl 2S- 2- hydroksy- 3- fenvlpropiohat Syreproduktet fra foregående fremstilling (40 g,

0,24 mol) ble oppløst i 500 ml metylenklorid inneholdende 30 ml metanol. Konsentrert svovelsyre (4 ml) ble tilsatt og blandingen deretter kokt forsiktig under tilbakeløpskjøling i 16 timer, avkjølt til romtemperatur, vasket suksessivt med 250 ml vann, mettet natriumbikarbonat og saltoppløsning, tørket og inndampet for å gi tittelproduktet som et faststoff, 40,6 g (96%);

[a]D<25> = +3,78° (c=l,057 i metanol).

4I-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,25 (s, 5H, aromater); 4,45 (m, 1H) ; 3,8 (s, 3H, CH3) ; 3,1 (m, 3H, ØCH2 og OH) .

Fremstilling A22

Metyl 2R- 2-( 4- bromfenoksy)- 3- fenylpropionat

Etter fremgangsmåten under Fremstilling Al og anvendelse av kloroform som eluent ved kromatograferingen, ble 4-bromfenol (37 g, 0,214 mol) og produktet fra foregående fremstilling (35 g, 0,194 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt i form av en olje, 33 g; [a]D<25> = +16,42° (c=l,16 i metanol).

^-NMR (CDCI3) delta (ppm): 7,3 (m, 7H) ; 6,7 (d, 2H) ; 4,8 (t, 1H) ; 3,7 (s, 3H) ; 3,2 (d, 2H).

Fremstilling A23

2R- 2-( 4- bromfenoksy)- 3- fenyl- l- propanol

Produktet fra foregående fremstilling (45,9 g, 0,137 mol) og natriumborhydrid (7,8 g, 0,205 mol) ble kombinert i 500 ml absolutt etanol og omrørt i 40 timer ved romtemperatur. Aceton

(30 ml) ble deretter tilsatt, blandingen inndampet til tørrhet, residuet tatt opp i 400 ml metanol og tilsatt 10 ml IN saltsyre, hvoretter blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer i en Sohxlet-ekstraktor inneholdende sterkt basisk ionebytter-resin for lettere å fjerne borater. Metanolen ble dampet av og residuet fordelt mellom 500 ml hver av metylenklorid og mettet natriumbikarbonat. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 250 ml porsjoner vann, IN saltsyre og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi råproduktet som fremdeles inneholdt boratester. Sistnevnte ble oppvarmet i 200 ml konsentrert saltsyre og 75 ml eddiksyre til 50-55°C i 2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur, ekstrahert med 200 ml metylenklorid, hvorpå metylenkloridlaget ble fraskilt og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje; 32,1 g (76%) ;

[a]D<25> = +21,85° (c=l,04 i metanol).

<X>H-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,3 (m, 7H) ; 6,8 (d, 2H) ; 4,4 (m, 1H) ; 3,7 (m, 2H); 3,0 (d, 2H); 2,7 (s, 1H).

Fremstilling A24

2R-2-( 4- bromfenoksv)- 3- fenvlpropvl bromid Produktet fra foregående fremstilling (30 g, 0,1 mol) og trifenylfosfin (28,8 g, 0,11 mol) ble omrørt i 150 ml dimetylformamid samtidig med at brom (17,6 g, 5,6 ml, 0,11 mol) ble dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter. En svak eksoterm reaksjon ble registrert. Etter oppvarming til 50°C i 2 timer, ble blandingen omrørt i 16 timer ved romtemperatur, fortynnet med 200 ml vann og 200 ml etylacetat, og deretter ble det organiske lag fraskilt, vasket 3 x 200 ml vann og 1 x 200 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje; 28,3 g; [a]D<25> = +10,5° (c=l,09 i metanol).

Fremstilling A25

2-benzoylamino-2-[2-(lR-2-brom-l-metyletoksy)-5-bromfenyl1eddiksyre

Etter fremgangsmåten under Fremstilling A4 ble produktet fra foregående fremstilling (24 g, 0,065 mol) omsatt med a-hydroksyhippursyre (14 g, 0,078 mol) i metansulfonsyre

(75 ml). Etter omrøring i 4 timer ved 0°C ble

reaksjonsblandingen tilsatt is og deretter vann til et totalvolum på 800 ml, hvoretter blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og tittelproduktet ble isolert ved filtrering; 36,9 g;

IR(KBr) cm"<1> 3427 (s) , 1737 (s) , 1640 (s) .

^-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,9-7,0 (m, 1H) ; 6,7 (d, 1H, NH) ; 6,3 (s, H20); 5,8 (dd, 1H); 4,6 (m, 1H); 3,5 (d, 2H); 3,1 (m, 2H) .

Fremstilling A26

2R- 4- benzoylamino- 2- benzyl- 6- bromkroman- 4- karboksvlsvre

Ifølge fremgangsmåten under Fremstilling A19 ble produktet fra foregående fremstilling (3 g, 0,0055 mol) omsatt med eddiksyreanhydrid og kaliumkarbonat. Etter filtrering av reaksjonsblandingen ble filtratet inndampet til 40 ml, fortynnet med 10 ml 3N saltsyre og oppvarmet for å oppnå fullstendig oppløsning. Etter 15 minutter ved 35"<A>0oC ble blandingen fortynnet med et tilsvarende volum vann og acetonet fjernet ved koking. Det oljeaktige lag som derved utskiltes ble ekstrahert over i et tilsvarende volum metylenklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi tittelproduktet som et skum, 2,27 g, som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing eller karakterisering.

Fremstilling A27

2R- 2- benzyl- 6- bromkroman- 4- on

Etter fremgangsmåten under Fremstilling A6 og"A7, uten rensing eller karakterisering av mellomproduktet, ble hele produktet fra foregående fremstilling omdannet til det ovenfor angitte tittelprodukt, 1,4 g, egnet for omdanning til 2R,4R-2-benzyl-6-brom-4-hydroksykroman-4-eddiksyre etter fremgangsmåtene angitt i eksemplene ovenfor.

Fremstilling A28

2- hydroksy- 3- fenvlpropionsyre

Etter fremgangsmåten under Fremstilling A20 ble dl-fenylalanin (80 g) omdannet til tittelproduktet, 49 g; smp. 95-98°C.

Fremstilling A29

Mety1 2- hvdroksv- 3- fenvlpropionat

Etter fremgangsmåten under Fremstilling A21 ble produktet fra foregående fremstilling (48,85 g) omdannet til foreliggende tittelprodukt i form av en olje, 52,9 g. <X>H-NMR var i det vesentlige som for det korresponderende chirale produkt fra Fremstilling A21.

Fremstilling A30

Metyl 2-( 4- metoksvkarbonvlfenoksy)- 3- fenvlpropionat

Etter fremgangsmåten under Fremstilling A22 ble produktet fra foregående fremstilling (15,4 g) koblet med a-hydroksyhippursyre for å gi tittelproduktet som først ble isolert som en olje som krystalliserte fra isopropanol, 20,7 g; smp. 96-98°C.

Fremstilling A31

2-T4-( metoksvkarbonvl) fenoksy1- 3- fenvl- l- propanol

Etter fremgangsmåten under Fremstilling A10 ble produktet fra foregående fremstilling (2,04 g) redusert og produktet isolert som en olje som krystalliserte ved henstand, 18,2 g; tic, Rf=0,1 (CHC13) .

Fremstilling A32

2- f4-( metoksykarbonyl) fenoksy]- 3- fenylpropyl bromid

Metoden for Fremstilling All ble benyttet for å omdanne produktet fra foregående fremstilling (18 g) til foreliggende tittelprodukt, 16,7 g; tic, Rf=0,6 (CHC13) .

Fremstilling A33

Metvl 2- benzylkroman- 4- on- 6- karboksvlat

Under omrøring ved romtemperatur ble produktet fra foregående fremstilling (16,35 g, 0,0585 mol) oppløst i 85 ml metansulfonsyre. a-hydroksyhippursyre (12,95 g, 0,066 mol) ble tilsatt; temperaturen steg eksotermt til 38°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter i løpet av 1 time tilsatt til 400 ml vann som ble holdt ved en temperatur på 10-20°C. Det resulterende utfelte faststoff ble granulert ved 20-25°C i 30 minutter og mellomproduktet frafiltrert under bruk av 40 ml vann til vaskeformål. Den fuktige filterkake ble tatt opp i 150 ml metylenklorid og den resulterende oppløsning vasket med 30 ml vann, tørket over magnesiumsulfat og metylen-kloridet erstattet med aceton ved koking til en avsluttende kolbetemperatur på 50°C under opprettholdelse av et totalvolum på 150 ml. Den resulterende oppløsning av N-benzoylaminosyre-bromid-mellomprodukt (bestemt til 28,2 g ved inndampning av en alikvot) ble tilsatt eddiksyreanhydrid (10,9 g) og deretter, ved utvendig kjøling, 14,71 g kaliumkarbonat. Temperaturen steg eksotermt til 40°C. Blandingen ble avkjølt og omrørt i 16 timer ved romtemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet til 120 ml og fortynnet med 20 ml 1:1 konsentrert saltsyre:vann, omrørt i 3 timer ved romtemperatur og deretter filtrert, hvorpå filtratet ble inndampet til ca. 150 ml (hvorved det oppsto en tykk gummiaktig masse), fortynnet med 50 ml vann og ekstrahert med 400 ml metylenklorid. Det organiske lag ble fraskilt og vasket med 3 x 60 ml vann. Den resulterende oppløsning av 6-(metoksykarbonyl)-4-(benzoylamino)-2-benzylkroman-4-eddiksyre ble tilsatt 1,16 liter 20% natriumhypokloritt. Temperaturen som i begynnelsen steg eksotermt til 32°C, ble holdt ved 24-27°C under god omrøring av det tofasige reaksjonssystem. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert 2 x 200 ml metylenklorid. Metylenkloridlagene ble kombinert, vasket med 2 x 800 ml vann, tilsatt 2 g 5% Pd/C og hydrogenert under et hydrogentrykk på 4 atm. i 7 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet til en olje som ble tatt opp i en blanding av 5 ml konsentrert saltsyre, 5 ml vann og 80 ml metanol og oppvarmet til 50°C for å løse opp oljen fullstendig. Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur ble det oppnådd en første fraksjon av det rå tittelprodukt (4,4 g) og etter inndampning av filtratet til halvparten av volumet, en andre fraksjon (2,8 g). Den første fraksjonen ble omkrystallisert fra aceton/metanol for å gi et renset tittelprodukt, 3,1 g; smp. 103-104°C.

Skjema B

Fremstilling Bl

3, 4- diklorfenvl- acetat

Ved romtemperatur ble 3,4-diklorfenol (298,5"g, 1,83 mol) oppløst i 191 ml (207 g, 2,02 mol) eddiksyreanhydrid i en 1 liter kolbe forsynt med mekanisk rører og kjøler. Svovelsyre (3 ml) ble tilsatt, hvilket resulterte i en sterk eksoterm reaksjon. Etter 2 timer ble blandingen helt over i 2 liter is og vann og ekstrahert 3x1 liter dietyleter. De organiske lagene ble kombinert, vasket lxl liter vann, 2x1 liter mettet natriumbikarbonat og 1 x 1 liter mettet saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi tittelproduktet som en orange olje, 375 g; tic, Rf=0,5 (1:1 dietyleter:heksan).

Fremstilling B2

4, 5- diklor- 2- hvdroksyacetofenon Tittelproduktet fra foregående fremstilling (166,1 g, 0,810 mol) ble omrørt ved romtemperatur under porsjonsvis tilsetning av aluminiumklorid (216 g, 1,62 mol). En sterkt eksoterm reaksjon ble registrert. Blandingen ble oppvarmet til 120°C i 1 time og deretter avkjølt til romtemperatur igjen. Det resulterende faststoff ble brutt opp, oppslemmet med 2 liter is og ekstrahert med 2x1 liter etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket lxl liter IN saltsyre, lxl liter vann og 1 x 1 liter saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum til et hvitt faststoff, 129 g. Dette ble krystallisert fra 600 ml diisopropyleter, 86,9 g (52%); smp. 99-105°C som ifølge ^-NMR ikke var forurenset av isomerer.

Analyse av C8H602C12:

Beregnet: C, 46,86; H, 2,95%

Funnet: C, 46,92; H, 2,87%.

Fremstilling B3

1- f 2- hydroksy- 4 . 5- diklorf enyl) - 1. 3- butandion Natriumhydrid (1,24 mol) fra 59,5 g av en 50% oljedispersjon ble oppslemmet i 400 ml tetrahydrofuran ved 0°C. En oppløsning av 101,8 g (0,496 mol) 4,5-diklor-2-hydroksyacetofenon oppløst i 200 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis for å gi en gul suspensjon. Etter omrøring i 20 minutter ble 53,4 ml (0,546 mol) etylacetat tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet langsomt til 23°C og omrørt i 20 timer. Den resulterende suspensjon ble helt over i 2 liter is/IN saltsyre-blanding og deretter ekstrahert med 2 x 500 ml dietyleter. De kombinerte organiske lagene ble vasket med 2 x 500 ml vann, 500 ml saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Konsentrering i vakuum ga et brunt skum som ble utgnidd med 800 ml heksan. Filtrering ga produktet som et lysebrunt faststoff, 106,8 g (87%); smp. 134-135°C.

Analyse av C10H8O3Cl2:

Beregnet: C, 48,61; H, 3,26%

Funnet: C, 48,66; H, 3,22%.

Fremstilling B4

6. 7- diklor- 2- metvl- 4H- benzorb1pyran- 4- on

Til 316 ml (4,1 mol) trifluoreddiksyre i 1,5 liter metylenklorid ble det tilsatt 240 g (0,971 mol) av tittelproduktet fra foregående fremstilling. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23°C i 60 timer og deretter avkjølt til 0°C og under omrøring tilsatt 1 liter IN natriumhydroksyd. Det organiske lag ble fraskilt og vasket med 2x1 liter IN natriumhydroksyd og deretter med 1 liter vann og 1 liter saltvann. Etter tørking over magnesiumsulfat ble métylenkloridoppløsningen filtrert gjennom kiselgur og konsentrert i vakuum til et lysebrunt faststoff. Dette ble utgnidd med 800 ml heksan for å gi produktet som et lysebrunt faststoff, 168,5 g (76%); smp.

143-147°C.

<X>H-NMR (CDCI3) delta (ppm): 8,07 (s, 1H) ; 7,10 (s, 1H) ; 6,08 (s, 1H); 2,37 (s, 3H).

Analyse av C10H6O2Cl2:

Beregnet: C, 52,43; H, 2,64%

Funnet: C, 52,58; H, 2,59%.

Fremstilling B5 6. 7- diklor- 2- metylkroman- 4- on Litiumaluminiumhydrid (12,94 g, 0,341 mol) ble suspendert i 1,3 liter tetrahydrofuran. Til den omrørte oppslemming ble det ved -78°C i én porsjon tilsatt 76,1 g (0,332 mol) av tittelproduktet fra foregående fremstilling. Reaksjonsblandingen ble fulgt ved tynnskiktkromatografi (silikagel med 1:1 dietyleter:heksan som eluent). Så snart flekken for.det mer polare utgangsmaterialet hadde forsvunnet (ca. 1 time), ble reaksjonen stanset ved dråpevis tilsetning av 82 ml (1,43 mol) iseddik til reaksjonsblandingen som var avkjølt til -78°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 23°C, fortynnet med 1 liter vann og ekstrahert med 2 x 500 ml dietyleter. De kombinerte eterlagene ble vasket med 2 x 500 ml IN NaOH, 500 ml vann, 500 ml saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Konsentrering i vakuum ga produktet som et lysebrunt faststoff, 64,4 g (84%); smp. 59-62°C.

4J-NMR (CDCI3) delta (ppm): 7,80 (s, 1H) ; 7,03 (s, 1H) ; 4,55 (m, 1H); 2,36 (m, 2H); 1,50 (d, 3H).

Analyse av C10H8O2Cl2:

Beregnet: C, 51,97; H, 3,49%

Funnet: C, 51,90; H, 3,49%.

Fremstilling B6

1-( 3, 4- diklor- l- hydroksyfenyl)- 4, 4. 4- trifluorbutan- 1, 3- dion

En oppløsning av 5 g (24,4 mmol) 3,4-diklor-l-hydroksyacetofenon i 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til "en oppslemming av 48,8 mmol natriumhydrid (oppnådd fra 2,34 g av en 50% mineraloljedispersjon som var forvasket med petroleter for å fjerne oljen) suspendert i 10 ml tetrahydrofuan. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 3,19 ml (26,8 mmol) etyltrifluoracetat mens temperaturen ble holdt lavere enn 5°C. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C, hvorpå den fikk anta 23°C og ble omrørt i 20 timer og tilslutt helt over i 60 ml IN saltsyre og 30 ml is-vann. Den avbrutte reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 40 ml dietyleter og eterlaget separert, vasket med 20 ml vann og 20 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 5,8 g av et lysebrunt faststoff. NMR-analyse (20:1 CDCl3-DMSOj-d6) viste at forholdet mellom produkt og uomsatt acetofenon utgjorde 2:3). •"■H-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,83 (s, 1H) ; 7,10 (s, 1H) ; 2,97 (s, 2H).

Fremstilling B7

6. 7- diklor- 2-( trifluormetyl) benzo fb] pyran

En oppløsning av 4,62 g råprodukt fra foregående fremstilling, 4-(3,4-diklor-6-hydroksyfenyl)-1,1,l-trifluorbutan-2,4-dion (ifølge NMR ca. 40%) og 4,6 ml trifluoreddiksyre i 27,6 ml metylenklorid ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer og fikk deretter stå ved 23°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 3 x 25 ml IN natriumhydroksyd og 25 ml saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 2,0 g (86%) produkt; smp. 98-101°C.

4I-NMR (CDCI3) delta (ppm): 8,22 (s, 1H) ; 7,68 (s, 1H) ; 6,68 (s, 1H).

Fremstilling B8

6, 7- diklor- 2-( trifluormetyl) kroman- 4- on

Til 39 mg (1,03 mmol) litiumaluminiumhydrid i 4 ml tetrahydrofuran ble det ved -78°C tilsatt 283 mg (1 mmol) av produktet fra foregående fremstilling. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 3 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved langsom tilsetning av 0,3 ml eddiksyre før blandingen fikk anta 23°C og tilslutt ble fortynnet med dietyleter. Eteren ble vasket med 25 ml IN natriumhydroksyd, 2 x 25 ml dietyleter og 25 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 245 mg (86%) av produktet som et hvitaktig faststoff; smp. 94,5-97°C.

4J-NMR (CDCI3) delta (ppm): 7,80 (s, 1H) ; 7,13 (s, 1H) ; 4,73

(m, 1H); 2,90 (d, 2H).

Skjema C

Fremstilling Cl

6- fluor- 2- metylkroman- 4- on

En oppløsning av 0,91 ml (16,3 mmol) acetaldehyd i 5 ml benzen ble i løpet av 30 minutter tilsatt til en tilbakeløps-kokende oppløsning av 2,71 ml (32,5 mmol) pyrrolidin i 20 ml benzen, hvorunder vannet ble fjernet med en Dean-Stark-felle. Den tilbakeløpskokende oppløsning ble i én porsjon tilsatt

0,5 g (3,25 mmol) 5-fluor-2-hydroksyacetofenon i 5 ml benzen. Etter 30 minutters tilbakeløpskoking ble reaksjonsblandingen avkjølt til 23°C og vasket med 3 x 20 ml IN saltsyre, 2 x 20 ml IN natriumhydroksyd og 20 ml saltvann og deretter tørket over magnesiumsulfat. Konsentrering i vakuum ga 28 mg (4,7%) av produktet som et gult faststoff. Ved henstand i 20 timer avleiret det seg gule skiveformede krystaller fra de kombinerte IN saltsyre vaskevæsker. Disse ble frafiltrert og tørket for å gi 287 mg (49%) produkt.

<1>H-NMR (CDCI3) delta (ppm): 7,57-6,73 (m, 3H) ; 4,57 (m, 1H) ; 2,67 (m, 2H); 1,50 (d, 3H). Chemical Abstract

registeringsnummer for denne forbindelse er 88754-96-5 og 82320-16-9.

Etter samme fremgangsmåte ble følgende kroman-4-oner fremstillet fra passende substituert 2-hydroksyacetofenon og det passende aldehyd eller keton:

Skiema D

Fremstilling Dl

6- fluor- 2- fenylkroman- 4- on

I en rysteflaske ble 2,5 g (16,2 mmol) 5-fluor-2-hydroksyacetofenon, 1,65 ml (16,2 mmol) benzaldehyd, 20 ml 96% etanol og 5,83 g (145,8 mmol) natriumhydroksyd blandet. Den gule oppslemmingen ble ristet kraftig i 3 0 minutter, hvorunder reaksjonsblandingen gikk over i fast form. Etter henstand i 3 timer ble reaksjonsblandingen utgnidd med eter og etter filtrering av det resulterende orange faststoff ble det tilsatt 200 ml IN saltsyre, hvoretter det resulterende gule faststoff ble frafiltrert og tørket ved 60°C i vakuum i 20 timer for å gi 2,4 g av mellomproduktet 2-hydroksy-5-fluor-chalkon. Dette materialet ble tilsatt til en oppløsning av 0,396 g (9,91 mmol) natriumhydroksyd i 99 ml av en 3:1 vann:etanol-oppløsning. Den resulterende orange oppslemming ble omrørt i 5 timer ved 23°C, deretter filtrert og faststoffet vasket grundig med vann og tørket for å gi tittelforbindelsen, 1.92 g (80%).

<X>H-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,67-6,77 (m, 8H) ; 5,40 (m, 1H) , 2.93 (m, 2H).

Skjema E

Fremstilling El

6- fluor- 2-( 3. 4- diklorbenzvl) kroman- 4- on

Til en flammetørket 125 ml trehals-kolbe inneholdende 0,243 g (10 mmol) magnesium holdt under nitrogen, ble det tilsatt 5 ml tørr dietyleter og deretter 1,38 ml (10 mmol) 3,4-diklorbenzylklorid i 20 ml dietyleter for å fremstille Grignard-reagenset. Etter omrøring i 30 minutter ble 60 mg kobber(I)jodid tilsatt ved -20°C, hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved denne temperatur og en brungrønn suspensjon ble observert i blandingen. Til den omrørte reaksjonsblanding ble det i løpet av 2 minutter porsjonsvis tilsatt 1,64 g (10 mmol) 6-fluor-4H-kromen-4-on oppløst i 25 ml dietyleter. En øyeblikkelig, lokalisert rødfarve ble observert under tilsetningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt' ved -20°C i 1 time og fikk deretter oppvarmes til 23°C og ble omrørt i 20 timer for å gi en rødorange stiv suspensjon. Denne ble fortynnet med 50 ml kloroform og deretter tilsatt 3N saltsyre under omrøring inntil reaksjonsblandingen var sur og det organiske lag hadde antatt en sterk gulfarve. Det vandige lag ble ekstrahert med 2 x 50 ml kloroform og de kombinerte organiske lagene vasket med 50 ml vann og 50 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til 3,2 g av et orange fast residuum. Dette ble kromatografert på silikagel med toluen som eluent for å gi tittelproduktet,

1,1 g (34%) som en gul olje som krystalliserte ved henstand; smp. 101-103°C.

^i-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,62-6,96 (m, 6H) ; 4,68 (m, 1H) ; 3,1 (m, 2H); 2,7 (d, 2H).

På samme måte ble 4-klorbenzylklorid omdannet til 6-fluor-2-(4-klorbenzyl)kroman-4-on som også ble renset ved kromatografi på silikagel med toluen som eluent, 74%; smp. 98-100°C.

4I-NMR (CDCI3) delta (ppm): 2,70 (d, 2H) ; 3,0-3,15 (m, 2H) ; 4,68 (m, 1H); 6,95-7,70 (m, 7H).

Analyse av C16H1202C1F:

Beregnet: C, 66,10; H, 4,16%

Funnet: C, 66,65; H, 4,20%.

Etter samme fremgangsmåte ble 4-metoksybenzyl-bromid omdannet til 6-fluor-2-(4-metoksybenzyl)kroman-4-on som også ble renset ved kromatografi på silikagel med toluen som eluent, 68%; voksaktig faststoff; tic, Rf=0,40 (toluen)

<1>H-NMR (CDC13) delta (ppm): 2,6 (d, 2H) ; 3,0 (m, 2H) ; 3,8 (s, 3H); 4,6 ^m, 1H); 6,7-7,6 (m, 7H).

Etter samme fremgangsmåte ble benzylklorid omdannet til 6-fluor-2-benzylkroman-4-on som også ble renset ved kromatografi på silikagel med toluen som eluent, 19%; smp. 79-82°C.

4I-NMR (CDCI3) delta (ppm): 2,6 (d, 2H) ; 3,1 (dd, 2H) ; 4,6 (m, 1H); 6,8-7,6 (m, 8H).

Analyse av C16H1302F:

Beregnet: C, 74,99; H, 5,11%

Funnet: C, 74,64; H, 4,99%.

Skjema F

Fremstilling Fl

3-( 4- nitrofenoksy)- smørsyre

4-nitrofenol (34,78 g, 0,25 mol) ble tilsatt til en oppløsning av 10 g (0,25 mol) natriumhydroksyd i 100 ml vann, og oppløsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 15 minutter. Den ble deretter under kokingen dråpevis tilsatt 20,4 ml (0,25 mol) /3-butyrolakton i løpet av 1,5 timer.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23°C og ekstrahert med 2 x 150 ml dietyleter. De kombinerte eterlagene ble ekstrahert med 4 x 140 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning, og bikarbonatet ble deretter surgjort med 60 ml konsentrert saltsyre og ekstrahert tilbake med 200 ml dietyleter. Eterekstraktet ble vasket med 50 ml vann og 50 ml saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Konsentrering i vakuum ga produktet som en gul olje, 31,2 g (55%).

<1>H-NMR (CDCI3) delta (ppm): 10,23 (bred s, 1H) ; 8,10 (m, 2H) ; 6,92 (m, 2H) ; 4,93 (m, 1H); 2,70 (m, 2H) ; 1,43 (d, 3H) .

Fremstilling F2

2- metyl- 6- nitrokroman- 4- on

En blanding av 31,2 g (139 mmol) 3-(4-nitrofenoksy)-smørsyre, 139 ml metansulfonsyre og 7 g fosforpentoksyd ble oppvarmet på dampbad i 1,75 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23°C, helt over i 500 ml is/vann-blanding og ekstrahert med 2 x 200 ml dietyleter. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 2 x 150 ml IN natriumhydroksyd, klarnet ved filtrering, vasket med 2 x 50 ml vann og 100 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi råproduktet som et gult faststoff, 2,9 g (10%). Omkrystallisasjon fra metylenklorid og isopropyleter ga 1,35 g (4,7%) gyldne skiveformede krystaller, smp. 144-145°C.

■"■H-NMR (CDC13) delta (ppm): 8,60 (m, 1H) ; 8,18 (m, 1H) ; 6,98 (d, 2H); 4,65 (m, 1H); 2,95-2,37 (m, 2H); 1,57 (d, 3H). Analyse av C10H9NOA:

Beregnet: C, 57,97; H, 4,38; N, 6,76%

Funnet: C, 57,93; H, 4,45; N, 6,72%.

Fremstilling F3

3- ( 4- klorfenoksy)- smørsyre

Til en oppløsning av 40 g (1 mol) natriumhydroksyd i

400 ml vann ble det tilsatt 128,6 g (1 mol) 4-klorfenol, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 15 minutter. Den tilbakeløpskokende oppløsningen ble i løpet av 1 time dråpevis tilsatt 81,5 g (1 mol) /3-butyrolakton. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23°C, surgjort med 100 ml konsentrert saltsyre og ekstrahert med 2 x 500 ml dietyleter. Eterlagene ble kombinert og ekstrahert med 5 x 300 ml mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Bikarbonatekstraktene ble kombinert, surgjort ved langsom dråpevis tilsetning av 160 ml konsentrert saltsyre og ble ekstrahert med 250 ml dietyleter. Sistnevnte eterekstrakt ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi produktet som et hvitt faststoff, 24 g (11%).

<X>H-NMR (CDCI3) delta (ppm): 10,5 (bred s, 1H) ; 7,12 (d, 2H) ; 6,73 (d, 2H); 4,67 (m, 1H); 3,0-2,27 (m, 2H); 1,33 (d, 3H).

Fremstilling F4

6- klor- 2- metylkroman- 4- on

Produktet fra foregående fremstilling (30,5 g,

142,1 mmol) ble blandet med 142 g metansulfonsyre og 7,1 g fosforpentoksyd og oppslemmingen varmet på dampbad i 15

minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23°C og helt over i 500 ml is og vann. Ekstraksjon med 2 x 100 ml dietyleter som deretter ble vasket med 2 x 150 ml IN natriumhydroksyd, 150 ml vann og saltvann og deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, ga produktet som et gult faststoff, 22 g (79%); smp. 99-100°C.

^-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,63 (m, 1H) ; 7,20 (rn," 1H) ; 6,73

(m, 1H) ; 4,47 (m, 1H) ; 2,57 (m, 2H) ; 1,47 (d, 3H) .

Fremstilling F4 ( forts.)

Ved den samme totrinns-metode som under Fremstillingene F1/F2 og F3/F4, ble 3,4-diklorfenylmerkaptan (23,9 g,

0,133 mol) omdannet til 6,7-diklor-2-metyl-2H,3H-1-tianaftalen-4-on som ble omkrystallisert fra heksan, 16,8 g; smp. 104-106°C.

Analyse av C10H8OSC12:

Beregnet: C, 48,60; H, 3,26%

Funnet: C, 48,44; H, 3,18%.

På samme måte ble 4-nitrofenylmerkaptan (15 g, 0,097 mol) omdannet til 6-nitro-2-metyl-2H,3H-l-tianaftalen-4-0n, 2,7 g; og 4-fluorfenylmerkaptan (20,0 g, 0,156 mol) omdannet til mellomproduktet 2-(4-fluorfenyltio)propionsyre [30,2 g;

<4>I-NMR (CDC13) delta (ppm): 1,32 (d, 3H, J=7) ; 2,53 (q, 2H, J=7,4); 3,52 (q, 1H, J=7); 6,80-7,60 (m, 4H)] og 44 g

(0,20 mol) av mellomproduktet fremstillet på denne måte omdannet til 6-fluor-2-metyl-2H,3H-l-tianaftalen-4-on som ble hurtigkromatografert på silikagel med 9:1 heksan:etylacetat som eluent for å gi renset produkt som en olje, 34 g; m/e 196, 181, 154 (100%), 126.

Analyse av C10H9OSF:

Beregnet: C, 61,20; H, 4,62; S, 16,34%

Funnet: C, 59,84; H, 4,53; S, 16,58%.

Skjema G

Fremstilling Gl

3-( 3- klor- 4- fluorfenoksy)- smørsyre

Til en oppløsning av 27,2 g (0,68 mol) natriumhydroksyd i 272 ml vann ble det tilsatt 100 g (0,68 mol) 3-klor-4-fluorfenol. Oppløsningen ble oppvarmet til kokepunktet og i løpet av 1 time dråpevis tilsatt 55,4 ml (0,68 mol) /3-butyrolakton. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23°C og pH brakt til 7 med konsentrert saltsyre. Den nøytrale oppløsningen ble vasket med 3 x 150 ml dietyleter for å fjerne uomsatt fenol og deretter surgjort til pH 2 med konsentrert saltsyre, ekstrahert med 150 ml 1,2-dikloretan, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til 4,3 g av en olje som ifølge kjernemagnetisk resonansundersøkelse besto av 44 molprosent produkt og 56% 3-hydroksy-smørsyre. De opprinnelige dietyleter-vaskevæskene ble ekstrahert med 3 x 150 ml mettet natriumbikarbonat. De kombinerte bikarbonatoppløsningene ble ekstrahert med 150 ml dietyleter, hvorpå pH ble brakt til 2 med konsentrert saltsyre. Ekstraksjon med dietyleter, vask med saltvann og tørking over magnesiumsulfat og konsentrering i vakuum ga 16,2 g (10,2%) av tittelproduktet som en olje. <4>J-NMR (CDC13) delta (ppm): 10,58 (bred s, 1H); 7,23-6,50 (m, 3H); 4,67 (m, 1H); 2,67 (m, 2H); 1,37 (d, 3H).

Fremstilling G2

7- klor- 6- fluor- 2- metvlkroman- 4- on

Til en oppløsning av 10,0 g (43 mmol) 3-(3-klor-4-fluorfenoksy)-smørsyre i 21 ml 1,2-dikloretan ble porsjonsvis tilsatt 8,96 g (43 mmol) fosforpentaklorid. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 20 minutter ved 23°C og deretter dråpevis tilsatt til en mekanisk omrørt oppslemming av 17,2 g (129 mmol) aluminiumklorid i 21 ml 1,2-dikloretan. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og dråpevis tilsatt 70 ml IN HC1. Ekstraksjon med 2 x 100 ml dietyleter etterfulgt av 70 ml IN HC1, 2 x 50 ml IN NaOH, 70 ml vann og 70 ml saltvann, tørking over magnesiumsulfat og konsentrering i vakuum ga 7,75 g (84%) av et lysebrunt faststoff, smp. 75-76°C. En analyseprøve ble oppnådd ved omkrystallisasjon av 500 mg fra heksan for å gi 410 mg, smp. 79-81°C.

Analyse av C10H8C1F02:

Beregnet: C, 55,96; H, 3,76%

Funnet: C, 55,65; H, 3,74%.

Fremstilling G3

3-( 3- fluorfenoksy)- smørsyre

Til en oppløsning av 35,72 g (0,893 mol) natriumhydroksyd i 357 ml vann ble det tilsatt 100 g (0,893 mol) 3-fluorfenol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til kokepunktet og den svakt tilbakeløpskokende oppløsning ble i løpet av 1,5 timer dråpevis tilsatt 72,8 ml (0,893 mol) jS-butyrolakton. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23°C og pH brakt til 2 med konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 300 ml dietyleter og eterlaget ble fraskilt, vasket med saltvann og deretter ekstrahert med 3 x 200 ml mettet natriumbikarbonat. De kombinerte bikarbonatlagene ble vasket med 200 ml dietyleter, surgjort med 50 ml konsentrert saltsyre og ekstrahert med 300 ml dietyleter. Sistnevnte eterekstrakt ble vasket med saltvann, tørket over nmagnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi produktet som en rød olje,

31,6 g (17,9%).

tø-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,07 (m, 1H) ; 6,57 (m, 2H) ; 4,73 (q, 1H) ; 2,66 (t, 2H) ; 1,37 (d, 3H) .

Fremstilling G4

7- fluor- 2- metylkroman- 4- on

Til en oppløsning av 31,6 g (159 mmol) 3-(3-fluorfenoksy)-smørsyre i 75 ml 1,2-dikloretan ble det ved 23°C porsjonsvis tilsatt 33,1 g (159 mmol) fosforpentaklorid. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved 23°C i 2 0 minutter. Denne oppløsningen ble dråpevis tilsatt til en mekanisk omrørt oppslemming av 63,7 g (478 mmol) aluminiumklorid i 75 ml 1,2-dikloretan. Etter fullført omsetning ble oppløsningen avkjølt i et isbad og dråpevis tilsatt 250 ml IN saltsyre. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 2 x 300 ml dietyleter, og de kombinerte organiske lagene ble vasket med 250 ml IN saltsyre, 2 x 200 ml IN natriumhydroksyd, 250 ml vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til en olje som krystalliserte ved henstand, 24,8 g (87%); smp. 42-47°C. En analyseprøve ble fremstillet ved hurtigkromatografi av 1 g på 40 ml silikagel ved bruk av dietyleter:heksan 20:1 som eluent for å gi 0,5 g hvitt faststoff; smp. 4 6-50°C.

tø-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,85 (m, 1H) ; 6,67 (m, 2H) ; 4,60 (m, 1H); 2,67 (m, 2H); 1,53 (d, 3H).

Analyse av C10H9FO2:

Beregnet: C, 66,66; H, 5,04%

Funnet: C, 66,38; H, 5,03%.

Etter totrinns-metoden under Fremstillingene G1/G2 og G3/G4 ble 3-metyl-4-nitrofenol og 3-klorfenol omsatt med ( 3-butyrolakton og det intermediære fenoksysmørsyre-derivat cyklisert for henholdsvis å gi 2,7-dimetyl-6-nitro-kroman-4-on [totalutbytte 13,0%; smp. 110-113°C;

Analyse av C11H1iN04:

Beregnet: C, 59,72; H, 5,01; N, 6,33%

Funnet: C, 59,71; H, 5,02; N, 6,17%.]

og 7-klor-2-metylkroman-4-on [totalutbytte 14,7%;"olje; Analyse av C10H9ClO2:

Beregnet: C, 61,08; H, 4,61%

Funnet: C, 60,86; H, 4,68%.

Fremstilling G5

3-( 3. 4- diklorfenoksy)- smørsyre

En oppløsning av 159,6 g (0,979 mol) 3,4-diklorfenol oppløst i 392 ml (0,979 mol) 2,5N natriumhydroksyd ble kokt under tilbakeløpskjøling i 15 minutter. Den tilbakeløpskokende oppløsning ble i løpet av en 3 timers periode dråpevis tilsatt 84,3 g (80 ml, 0,979 mol) /3-butyrolakton. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 23°C, pH justert til 2 med 93 ml konsentrert saltsyre og blandingen ekstrahert med 2 x 500 ml dietyleter. Eterlagene ble kombinert og vasket med 4 x 520 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning. De kombinerte bikarbonatlagene ble justert til pH 2 med 223 ml konsentrert saltsyre og ekstrahert med 2 x 500 ml dietyleter. Sistnevnte eterlag ble kombinert, vasket med 2 x 500 ml vann og 500 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til et gult faststoff, 61,4 g (25%). Utgnidning med heksan-eter ga et hvitt faststoff, smp. 83-86°C.

4I-NMR (CDC13) delta (ppm): 10,27 (bred s, 1H); 7,23-6,37 (m, 3H); 4,67 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 1,33 (d, 3H).

Fremstilling G6

5. 6- diklor- 2- metylkroman- 4- on

Produktet fra foregående fremstilling (39,0 g, 0,157 mol) ble oppløst i 75 ml metylenklorid og i løpet av en 20 minutters periode tilsatt 32,7 g (0,154 mol) fosforpentaklorid ved 23°C. Denne oppløsning ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 32,7 g titantetraklorid i 150 ml metylenklorid ved -78°C, hvilket resulterte i en murstensrød farve. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0°C og langsomt tilsatt 100 ml vann. Metylenklorid, 200 ml, ble tilsatt og titandioksyd fjernet ved filtrering gjennom kiselgur. Det organiske lag ble fraskilt og vasket med 100 ml vann og 100 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til en gul olje, 24,4 g. Utgnidning med isopropylalkohol ga et hvitt faststoff som ble frafiltrert og tørket for å gi tittelforbindelsen, 3,25 g (9%); smp. 135-140°C.

tø-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,40 (d, 1H) ; 6,80 (d, 1H) ; 4,57 (m, 1H); 2,70 (m, 2H); 1,50 (d, 3H).

Analyse av C10H8Cl2O2:

Beregnet: C, 51,97; H, 3,49%

Funnet: C, 51,70; H, 3,51%.

Skjema H

Fremstilling Hl

6- klor- 7- metoksy- 2- mety1kroman- 4- on

I en polyetylenflaske ble 3,3 g (13 mmol) 3-(4-klor-3-metoksyfenoksy)-smørsyre blandet med 30 ml flytende hydrogen-fluorid. Reaksjonsblandingen fikk stå ved 23°C i 72 timer og ble deretter helt over is og ekstrahert med 2 x 100 ml dietyleter. Eteren ble vasket med 2 x 100 ml vann, 100 ml mettet natriumbikarbonat og saltvann, tørket over magnesiusmsulfat og konsentrert i vakuum for å gi produktet som et gult faststoff, 2,7 g (93%).

4I-NMR (CDCI3) delta (ppm): 7,82 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 4,53 (m, 1H); 3,93 (s, 3H); 2,62 (m, 2H); 1,52 (d, 3H).

Skjema I

Fremstilling II

6. 7- diklor- 2- metvlkroman- 4- on

Til en mekanisk omrørt pasta av 580 ml polyfosforsyre ble det tilsatt 94,6 g (0,58 mol) 2,4-diklorfenol og 100,0 g (1,16 mol) krotonsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120°C i 3 timer og deretter til 140°C i 5 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved å helle blandingen over i 2 liter is. 3 liter 2N natriumhydroksyd ble tilsatt for delvis å nøytralisere syren, hvilket resulterte i dannelse av et bunnfall som ble frafiltrert. Dette ble tatt opp i 1,5 liter kloroform, filtrert, vasket med 1 liter vann, saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til 100 g rå 3,4-diklorfenylkrotonat som en brun olje. Denne ble blandet med 250 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmet til 70°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23°C og helt over i 1,5 liter is under dannelse av et sort gummiaktig faststoff. Dette ble frafiltrert og filterkaken ble utgnidd med 3 x 250 ml metylenklorid. De samlede væsker fra utgnidningen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til 10 g oljeaktig faststoff. Dette ble oppløst i 50 ml metylenklorid og tilsatt til 300 ml dietyleter for utfelling av 1 g sort faststoff som ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert i vakuum til 7,9 g brunt faststoff. Dette ble hurtigkromatografert på 400 ml silikagel ved bruk av 6:1 heksan:dietyleter som eluent for å gi produktet som et hvitt faststoff, 5 g (3,7%); smp. 98-102°C.

<1>H-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,63 (d, 1H) ; 7,40 (d, 1H) ; 4,60 (m, 1H); 2,65 (m, 2H); 1,55 (d, 3H).

En analyseprøve ble fremstillet ved omkrystallisasjon fra heksan, smp. 105-108°C.

Analyse av C10H8C12C>2:

Beregnet: C, 51,97; H, 3,49%

Funnet: C, 52,21; H, 3,51%.

Chemical Abstracts registreringsnummer for denne forbindelsen er 76143-73-2.

Skjema J

Fremstilling Jl

6- fluor- 2- metvlkroman- 4- on

En blanding av 100 g (0,89 mol') 4-f luorf enol, 150 g (1,74 mol) krotonsyre og 500 ml polyfosforsyre ble omrørt ved 135°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 90°C og helt over i 1,5 liter is. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 500 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, filtrert gjennom kiselgur, vasket med 2 x 500 ml vann og deretter med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til en tykk, mørkebrun olje. Denne ble ekstrahert med kokende heksan i et Soxhlet-apparat for å gi 103 g ravfarvet olje som ble kr ornat ogr a fert på 2 kg silikagel ved bruk av 3:2 metylenklorid: heksan som eluent for etter utgnidning med kald heksan, å gi 33,1 g (18%) av produktet som lysebrune krystaller; smp. 70-71°C.

<X>H-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,23-6,67 (m, 3H) ; 4,50 (m, 1H) ; 2,67 (m, 2H); 1,48 (d, 3H).

Chemical Abstracts registreringsnummer for denne forbindelse er 88754-96-5 og 82320-16-9.

Skjema K

Fremstilling Kl

6- klor- 3 . 4- dihydro- 2- metvl- 2H- ben2o fh] kroman- 4- on

En blanding av 185 ml (2,85 mol) metansulfonsyre, 5,56 g (39 mmol) fosforpentoksyd, 24,1 g (280 mmol) krotonsyre og 50 g (280 mmol) 4-klor-l-naftol ble omrørt ved 23°C i 1 time og deretter ved 55°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23°C og helt over i 1 liter is og vann og deretter ekstrahert med 3 x 100 ml dietyleter. Eterlagene Jple kombinert, vasket med 3 x 100 ml IN natriumhydroksyd og 100 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til et sort faststoff, 16,0 g. Hurtigkromatograf i" på 600 ml silikagel ved bruk av 6:1 heksan:dietyleter som eluent ga produktet, 4,58 g (67%); smp. 134-136°C.

^-NMR (CDC13) delta (ppm): 8,33-7,27 (m, 4H) ; 7,80 (s, 1H) ; 4,70 (m, 1H); 2,70 (d, 2H); 1,63 (d, 3H).

En analyseprøve ble krystallisert fra isopropyleter og metylenklorid; smp. 135-137°C.

Analyse av C14H11C102:

Beregnet: C, 68,16; H, 4,49%

Funnet: C, 68,04; H, 4,43%.

Skjema L

Fremstilling LI

6- klor- 7- metoksv- 2- metylkroman- 4- on

En oppløsning av 1,0 g (6,3 mmol) 4-klor-3-metoksyfenol og 5,4 g (6,3 mmol) krotonsyre i 15 ml metansulfonsyre ble oppvarmet til 95°C under nitrogen i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23°C, helt over i 150 ml is og vann og ekstrahert med 100 ml etylacetat. Etylacetatekstraktet ble vasket suksessivt med 100 ml vann, 2 x 100 ml IN natriumhydroksyd og 100 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til et purpurfarvet krystallinsk faststoff. Dette ble renset ved hurtigkromatografi på 150 ml silikagel ved bruk av kloroform som eluent for å gi produktet som et gult krystallinsk faststoff, 1,1 g (78%); smp. 96-100°C.

tø-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,65 (s, 1H) ; 6,32 (s, 1H) ; 4,45

(m, 1H) ; 3,80 (s, 3H) ; 2,48 (d, 2H) ; 1,42 (d, 3H) (i det vesentlige som produktet fra Fremstilling Hl ovenfor).

Analyse av CuHnC103:

Beregnet: C, 58,29; H, 4,89%

Funnet: C, 58,29; H, 4,94%.

Fremstilling L2

6- fluor- 2- metylkroman- 4- on

En blanding av 56,1 g (0,5 mol) 4-fluorfenol, 172 g

(2 mol) krotonsyre og 1120 ml metansulfonsyre ble oppvarmet til 92°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, helt over i 2 liter is og 2 liter vann og ekstrahert med 3 x 8 00 ml dietyleter. De kombinerte organiske lagene ble vasket med 3 x 500 ml vann, 4 x 500 ml IN natriumhydroksyd, 2 x 500 ml vann og 500 ml saltvann,tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til 48,5 g rått faststoff. Dette ble renset ved hurtigkromatograf i på 1000 ml silikagel ved bruk av dietyleter:heksan (1:10) som eluent. Tittelforbindelsen ble oppnådd et gult faststoff, 37 g (41%); smp. 65-68°C. Chemical Abstracts registreringsnummer for denne forbindelse er 88754-96-5 og 82320-16-9.

Ved fremgangsmåten under Fremstillingene LI og L2 ble 3-bromfenol, 3-klorfenol og 3-fluorfenol omdannet til henholdsvis 7-brom-2-metylkroman-4-on (30% utbytte; olje); 7-klor-2-metylkroman-4-on (35% utbytte; olje)

Analyse av C10H9ClO2:

Beregnet: C, 61,08; H, 4,61%

Funnet: C, 60,86; H, 4,68%. og

7-f luor-2-metylkroman-4-on (35% utbytte; smp. 46^o°C; Analyse av C10H9FO2:

Beregnet: C, 66,66; H, 5,04%

Funnet: C, 66,38; H, 5,03%.

Etter samme fremgangsmåte ble 2,3-diklorfenol omdannet til 7,8-diklor-2-metylkroman-4-on (12%; smp. 112-115°C) .

Likeledes ble 3,4-difluorfenol omdannet til 6,7-difluor-2-metylkroman-4-on i 19,5% utbytte; smp. 73-76°C; 3-brom-4-fluorfenol ble omdannet til .en 2: 3r-blanding av 5-brom-6-fluor-2-metylkroman-4-on og 7-brom-6-fluor-2-metylkroman-4-on i utbytter på henholdsvis 9,6% og 14,4%; og 4-klor-3-etylfenol ble omdannet til 6-klor-7-etyl-2-metylkroman-4-on i 39% utbytte; smp. 42-45°C.

Analyse av C12H13C102:

Beregnet: C, 64,14; H, 5,83%

Funnet: C, 64,39; H, 5,96%.

Forskjellige fremstillinger

Fremstilling Ml

7- fluor- 6- nitro- 2- metylkroman- 4- on

Til en oppløsning av 4,18 g (23,2 mmol) 7-fluor-2-metylkroman-4-on i 7 ml konsentrert svovelsyre ved 0°C ble det i løpet av 20 minutter dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,40 ml (30,2 mmol) salpetersyre (s.v. 1,5, 90%) i 3 ml konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble helt over på 100 ml is og vann og ekstrahert med 150 ml etylacetat. Det organiske lag ble vasket med 4 x 50 ml vann og deretter med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 5,93 g av et lysebrunt halvfast stoff. Utgnidning med kald dietyleter ga produktet som et gult faststoff, 1,9 g (37%); smp. 139-141°C.

4I-NMR (20:1 CDCl3-Me2SO) delta (ppm): 8,57 (d, 1H, J=9Hz); 6,80 (d, 1H, J=12Hz); 4,73 (m, 1H); 2,77 (m, 2H); 1,60 (d, 3H) .

Analyse av C10H8FNO4:

Beregnet: C, 53,34; H, 3,58; N, 6,22%

Funnet: C, 53,17; H, 3,72; N, 6,30%.

Fremstilling M2

6- amino- 7- fluor- 2- metvlkroman- 4- on

En oppløsning av 1,2 g (5,33 mmol) av tittelproduktet fra foregående fremstilling i, 25 ml etylacetat ble hydrogenert ved 23°C ved atmosfæretrykk i 16 timer med 0,120 g 10% palladium-på-kull som katalysator. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom kiselgur og konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom 15 ml IN saltsyre og 30 ml dietyleter. Lagene ble separert og eterlaget ekstrahert med 10 ml IN saltsyre. De kombinerte sure lag ble vasket med 2 x 15 ml dietyleter og deretter gjort basisk med 26 ml IN natriumhydroksyd. Ekstraksjon med 3 x 25 ml dietyleter, vask av disse kombinerte eterekstraktene med vann og deretter med saltvann og tørking over magnesiumsulfat, etterfulgt av konsentrering i vakuum, ga produktet som et gult faststoff, 838 mg (81%); smp. 135-138°C. 4J-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,13 (d, 1H, J=10Hz) ; 6,48 (d, 1H, J=llHz); 4,40 (m, 1H); 3,33 (s, 2H) ; 2,50 (m, 2H) ; 1,35 (d, 3H) .

Fremstilling M3

6- klor- 7- fluor- 2- metvlkroman- 4- on

Til en oppløsning av 7 ml konsentrert saltsyre og 7 ml vann ble'det tilsatt 0,734 g (3,76 mmol) av tittelproduktet fra foregående fremstilling. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 10 minutter og deretter avkjølt i et isbad. Blandingen ble i løpet av 15 minutter dråpevis tilsatt en oppløsning av 0,275 g (3,98 mmol) natriumnitritt i 7 ml vann. Denne oppløsningen ble under omrøring langsomt tilsatt til en tidligere fremstillet oppløsning av 0,482 g (4,87 mmol) kobber (I) klorid i 7 ml konsentrert saltsyre ved 0°C. Etter opphør av gassutviklingen ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 23°C og deretter til 60°C i 10 minutter. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, vasket suksessivt med vann, mettet natriumbikarbonat og vann og tørket i vakuum for å gi 0,540 g (67%) av tittelproduktet; smp. 88-90°C.

<:>H-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,90 (d, 1H, J=9Hz); 6,75 (d, 1H, J=11HZ) ; 4-,28 (m, 1H) ; 2,68 (m, 2H) ; 1,53 (d, 3H)^

Analyse av C10H8ClFO2:

Beregnet: C, 55,96; H, 3,76%

Funnet: C, 55,65; H, 3,72%.

Fremstilling M4

7- klor- 6- nitro- 2- metvlkroman- 4- on 7-klor-2-metylkroman-4-on (4,56 g, 23,2 mmol) ble oppløst i 7 ml konsentrert svovelsyre ved 0-5°C og avkjølt i et aceton-isbad. Salpetersyre (1,41 ml, s.v. 1,5, 90%) i 3 ml konsentrert svovelsyre ble dråpevis tilsatt i løpet av 20 minutter. Den resulterende viskøse blanding ble helt over i 150 ml is og vann og ekstrahert med 200 ml etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt, vasket 4 x 50 ml vann og deretter med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til et lysebrunt faststoff, 5,8 g. Sistnevnte ble kromatografert på 500 ml silikagel som først ble eluert med 5 liter 1:10 dietyleter:heksan for å fjerne utgangsmateriale og deretter med 5 liter 1:5 dietyleter:heksan for å oppnå tittelproduktet som et hvitt faststoff, 2 g (36%); m/e 241 (P+) , 226, 199, 183, 169, 154, 141. ^-NMR tydet på forurensning med ca. 44% av 7-klor-8-nitro-isomeren.

Ren 7-klor-6-nitro-isomer ble oppnådd ved krystallisasjon fra acetonitril, smp. 158-161°C.

Analyse av C10H8C1NOA:

Beregnet: C, 49,70; H, 3,34; N, 5,80%

Funnet: C, 49,68; H, 3,36; N, 5,63%.

Fremstilling M5

6- nitro- 2. 2- dimetylkroman- 4- on

2,2-dimetylkroman-4-on (4 g, 23,2 mmol) ble porsjonsvis tilsatt i løpet av 10 minutter til 7 ml konsentrert svovelsyre ved 0-5°C og deretter avkjølt i et aceton-isbad samtidig med at konsentrert salpetersyre (s.v. 1,5, 90%, 1,4 ml) i 3 ml konsentrert svovelsyre dråpevis ble tilsatt i løpet av 20 minutter—Den resulterende blanding ble helt over—i 100 ml is og vann og ekstrahert 2 x 50 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket 4 x 50 ml vann og deretter med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, inndampet til tørrhet (5,3 g) og krornatografert på 500 g silikagel, ved gradienteluering med 20:1, 15:1, 10:1 og tilslutt 5:1 heksan:dietyleter for å gi tittelproduktet som et hvitt faststoff, 2,1 g (39%); tic, Rf=0,3 (1:1 dietyleter:heksan) ; m/e 221 (P+) , 206, 166, 120.

Fremstilling M6

6- nitro- 7- brom- 2- metvlkroman- 4- on

Etter fremgangsmåten under Fremstilling Ml, ble 7-brom-2-metylkroman-4-on- omdannet til tittelproduktet i 9% utbytte; smp. 125-128°C.

^-NMR (CDC13) delta (ppm): 8,27 (s, 1H) ; 7,32 (s, 1H) ; 4,73

(m, 1H) ; 2,75 (m, 2H) ; 1,57 (d, 3H) .

Analyse av C10H8BrNO4:

Beregnet: C, 41,98; H, 2,82; N, 4,90%

Funnet: c, 41,80; H, 2,72; N, 4,87%.

Fremstiling M7

6- cvano- 7- fluor- 2- metvlkroman- 4- on

Etter fremgangsmåten i Eksempel M3 men ved å benytte kobber(I)cyanid i stedet for kobber(I)klorid ble 6-amino-7-fluor-2-metylkroman-4-on omdannet til tittelproduktet i 1% utbytte.

4I-NMR (CDCI3) delta (ppm): 8,15 (d, 1H) ; 6,77 (d, 1H) ; 4,67 (m, 1H) ; 2,72 (m, 2H) ; 1,54 (d, 3H) .

Fremstilling M8

7- brom- 6- klor- 2- metylkroman- 4- on Hydrogeneringmetoden i Eksempel M2 etterfulgt av Sandmeyer-reaksjonen i Eksempel M3 ble benyttet for å omdanne produktet fra Fremstilling M6 til foreliggende produkt i 4% utbytte; smp. 67-70°C.

4I-NMR (CDC13) delta (ppm): 7,88 (s, 1H); 7,29 (s, 1H); 4,57 (m, 1H);~2,68 (m, 2H) ; 1,51 (d, 2H) .

Analyse av C10H8BrClO2:

Beregnet: C, 43,59; H, 2,93%

Funnet: C, 43,51; H, 3,00%.

Fremstilling M9

6- fluor- 2- metvl- 2H. 3H- l- tianaftalen- 4- on 1, 1- dioksyd

Etter metoden i Eksempel 108 ble 6-fluor-2-metyl-2H,3H-1-tianaftalen-4-on omdannet til det korresponderende 1-oksyd. Deretter ble 1 g av sistnevnte forbindelse oksydert videre etter fremgangsmåten i Eksempel 110 for i det vesentlige å gi kvantitativt utbytte av tittelproduktet som en olje som krystalliserte ved henstand, smp. 113-114°C; m/e 95,9, 121,9 (100%), 169,9, 186,9.

Fremstilling M10

6- cvano- 2- benzvlkroman- 4- on

Metyl 2-benzylkroman-4-on-6-karboksylat, produktet fra Fremstilling A33, ble omdannet til det korresponderende amid ved hjelp av et molart overskudd av ammoniakk i vandig metanol og isolert ved enkel avdampning av oppløsningsmiddel og ammoniakkoverskudd. Deretter ble amidet omdannet til tittel-nitrilet ved hjelp av p-toluensulfonylklorid i en pyridin-oppløsning av amidet etter de betingelser som er beskrevet av Stephens et al., J. Am. Chem. Soc, Vol. 77, s. 1701-1702

(1955). Dette produkt er velegnet for fremstilling av 6-cyano-c-4-hydroksy-r-2-benzylkroman-4-eddiksyre etter fremgangsmåtene i de ovenfor angitte eksempler.

Fremstilling Mil

4- klor- 3- metoksyanilin

2-klor-5-nitroanisol (10 g, 0,053 mol), jernpulver (15 g, 0,26 mol) og iseddik (20 ml, 0,355 mol) ble blandet i 125 ml etanol. Konsentrert HC1 (2 dråper) ble tilsatt og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Mer jernpulver (5 g) og konsentrert HC1 (1 dråpe) ble tilsatt og

tilbakeløfisbehandlingen fortsatt i ytterligere 16_timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt over i like volumer is/vann og eter, filtrert, hvoretter lagene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med ny eter og de kombinerte eterlagene ekstrahert med IN HC1. Det opprinnelige vandige ekstrakt og IN HCl-ekstraktet ble kombinert, pH justert til 6 med mettet Na2C03 og ekstrahert med ny eter. Det siste eterekstraktet ble tørket over MgS04 og inndampet for å gi tittelproduktet, 82 g, smp. 77-79°C.

Fremstilling M12

4- klor- 3- metoksvfenol

Produktet fra foregående fremstilling (8,2 g, 0,052 mol) ble oppløst i 50 ml konsentrert H2S04 ved omrøring og oppvarming. Oppløsningen ble avkjølt og under omrøring langsomt og forsiktig fortynnet med 50 ml H20 (omvendt tilsetning er å foretrekke). Ved 0°C ble NaN02 (3,8 g, 0,055 mol) i 10 ml H20 tilsatt dråpevis. Blandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 15 minutter og deretter oppvarmet til 50°C inntil gassutviklingen opphørte. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med tilsvarende volum vann, mettet med et overskudd av NaCl og ekstrahert med et like stort volum eter. Eterekstraktet ble tørket over MgS04, inndampet til en olje og kromatografert på 250 ml silikagel med CHC13 som eluent for å gi det rensede tittelprodukt, 1,7 g, som oppviste et <1>H-NMR-spektrum i overensstemmende med strukturen og ble benyttet som utgangsmateriale for den tidligere beskrevne Fremstilling LI.

Fremstilling M13

6- klor- 7- hvdroksy- 2- metvlkroman- 4- on

Produktet fra Fremstillingene Hl/Ll (150 mg, 0,66 mmol) ble oppvarmet til 95°C i 16 timer i en blanding av 2 ml 48% HBr og 1 ml iseddik. Ytterligere 2 ml 48% HBr ble tilsatt og oppvarmingen fortsatt i 3 dager. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med 5 ml H20 og ekstrahert med 10 ml etylacetat. De organiske_lag ble separert, vasket med H20 og saltvann, tørket over MgS04 og deretter inndampet, hvorpå residuet ble kromatografert på silikagel med 9:1 CHCl3:CH3OH som eluent for å gi det rensede tittelprodukt, 130 mg, som hadde et <x>H-NMR-spektrum som stemte overens med strukturen.

Fremstilling M14

7- benzyloksv- 6- klor- 2- metvlkroman- 4- on

Produktet fremstillet i henhold til foregående fremstilling (1,0 g, 0,0047 ml), benzylklorid (1,1 ml, 1,2 g, 0,0094 mol) og trietylamin (0,95 g, 0,0094 mol) ble blandet i 10 ml CH2C12 og tilbakeløpsbehandlet i 18 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med et like stort volum CHC13, vasket i rekkefølge med H20, mettet NaHC03 og H20, tørket over MgS04 og inndampet, hvorpå residuet ble krornatografert på silikagel med CHC13 som eluent, 0,61 g, som hadde ^-NMR-spektrum overensstemmende med strukturen.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive racemiske kroman- og tiokroman-forbindelser med den relative stereokjemiske formel eller optisk aktive forbindelser med den absolutte stereokjemiske formel hvor Z er -0-, -S-, R<1> og R2 tas separat; R<1> er (Cx-Ci,) alkyl, trif luormetyl eller (CH2)nAr, hvor n er 0, 1 eller 2 og Ar er fenyl eller fenyl som er mono- eller di-substituert med metoksy eller klor; og R<2> er hydrogen, metyl eller etyl; R<3> er hydrogen eller metyl; idet det forutsettes at når enten Z er forskjellig fra -0- eller R<1> er forskjellig fra metyl, etyl eller trifluormetyl, da er både R<2> og R<3> hydrogen; X er hydrogen, en første substituent i 6-stillingen som er fluor, klor, brom, metyl, nitro, cyano, metansulfonyl eller benzoyl, idet det forutsettes at når Z er forskjellig fra -0-, er X forskjellig fra hydrogen og utgjør en første substituent i 6-stillingen som er fluor, klor, cyano eller nitro; og XI og X<2> tas separat; X<1> er hydrogen, en første substituent i 7-stillingen som er fluor, klor, brom, karboksy eller metyl eller en andre substituent i 5- eller 7-stillingen som er fluor, klor, brom, (C1-C3)alkyl eller (C1-C3) alkoksy; og X<2> er hydrogen eller en torste eller andre substituent i 8-stillingen som er fluor, klor, brom eller (C^-Ca)alkyl; eller X<1> og X<2> sammen utgjør 7,8-benzo; eller et farmasøytisk akseptabelt kationisk salt derav, karakterisert ved: (a) når forbindelsen med formel (I) er racemisk, hydrolyse av en korreponderende racemisk ester med formel 12 3 12 hvor R,R,R,X,X,X ogZer som angitt ovenfor; og R er (C1-C4)alkyl, allyl eller fenyl; eller (b) når forbindelsen med formel (I) er optisk aktiv, optisk spaltning av en korresponderende racemisk forbindelse med formel (I).

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1 2 3 forbindelser hvor Z er -0-, R er metyl, R og R hver er hydrogen, X er 6-klor eller 6-fluor, X<1> er 7-klor eller 7- 2 fluor, og X er hydrogen, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av en forbindelse hvor X er 6-fluor og X 1 er 7-klor, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av en forbindelse hvor X er 6-klor og X"^er 7-klor, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.