HU206618B - Process for producing hydroxyacetic acid derivatives for treating complications of diabetes and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing hydroxyacetic acid derivatives for treating complications of diabetes and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU206618B
HU206618B HU861365A HU136586A HU206618B HU 206618 B HU206618 B HU 206618B HU 861365 A HU861365 A HU 861365A HU 136586 A HU136586 A HU 136586A HU 206618 B HU206618 B HU 206618B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
preparation
formula
fluoro
chloro
methyl
Prior art date
Application number
HU861365A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48230A (en
Inventor
Christopher Andrew Lipinski
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT48230A publication Critical patent/HUT48230A/hu
Publication of HU206618B publication Critical patent/HU206618B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Description

Z jelentése-Ο-,-S-, S vagy S;
Rt jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy (CH2)nAr csoport, ahol n lehet 0,1 vagy 2 és
Ar jelentése fenilcsoport, vagy metoxi-, fluor-, klórvagy bróm szubsztituensekkel szubsztituált fenilcsoport, és
R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, vagy
Rí és R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, vagy
Rl és R2 jelentése együttesen (CH2)4 vagy (CH2)5;
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha vagy Z jelentése más, mint oxigénatom, vagy Rí jelentése más, mint metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoport, akkor R2 és R3 mindegyike hidrogénatom;
X jelentése hidrogénatom, első szubsztituens a 6-os helyzetben, mely lehet fluor-, klór-, brómatom, metil-, nitro-, ciano- metánszulfonil- vagy benzoilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha Z jelentése más, mint -0-, és X jelentése nem hidrogénatom, hanem első szubsztituens a 6-os helyzetben, mely lehet fluor-, klóratom, cinao- vagy nitrocsoport; és
X] jelentése hidrogénatom, első szubsztituens a 7-es helyzetben, mely lehet fluor-, klór-, brómatom, karboxi- vagy metilcsoport, vagy második szubsztituens vagy az 5-ös vagy a 7-es helyzetben, mely lehet fluor-, klór-, brómatom, 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport; és
X2 jelentése hidrogénatom, vagy első vagy második szubsztituens a 8-as helyzetben, mely lehet fluor-, klór-, brómatom, vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport;
Xj és X2 jelentése együttesen 7,8-benzocsoport; vagy ezek gyógyászatilag elfogadható kationos sójának előállítására.
HU 206 618 B
A leírás terjedelme: 38 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 206 618 Β
A találmány tárgya eljárás bizonyos racém és optikailag aktív (2R,4R)-hidroxi-ecetsav-származékok, nevezetesen a 4-c-hidroxi-2-r-(szubsztituált)-kromán- (és tiokromán)-4-ecetsav és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, melyek az aldóz-reduktáz enzim gátlásával a cukorbetegség szövődményeinek kezelésében hasznosnak mutatkoznak.
Bizonyos vegyületek, mint például a szorbinil (S-6fluoro-spiro [kromán-4,4’-imidazolin]-2,’,5’-dion), az aldóz reduktázt gátló aktivitásuk miatt a cukorbetegséggel járó egyes krónikus szövődmények (például diabétesz eredetű hályog és idegbetegség) kontrollálásának értékes eszközei. A szorbinil (és analógjai) racém prekurzorát eredetileg Sarges közölte a 4117 230 számú USA szabadalmi leírásban. Magát a királis szorbinil vegyületet szintén Sarges írta le a4130714 számú USA szabadalmi bejelentésben. Klórszármazékát (melyben a 6-fluor helyett 6-klór szerepel) Sarges (4286098 számú USA szabadalom) és 2R-metil-analógját Ueda és munkatársai (4540704 számú USA szabadalom) közölték le.
A korábban közölt aldóz reduktázt gátló non-hidantion típusú vegyületek magukba foglalják a halogénszubsztituált-kromán-4-karbonsav és kromán-4-ecetsav származékokat (Beiletire, 4210 663 számú USA szabadalmi bejelentés) és a spiro [kromán-4,5’-oxazolidin]-2’,-3’-dion típusú vegyületeket (Schnur, a 4200 642 számú USA szabadalmi bejelentés).
A leírás során alkalmazott kémiai nevezéktana a „IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition” azaz a Pergammon Press által kiadott „A szerves kémia IUPAC nevezéktana, 1979-es szerkesztés” című munkában foglaltaknak megfelelő. Ezek szerint a kromán név megengedett a 62. oldalon lévő B-2.12 szabvány értelmében, a tiokrománokat (melyeknél a kromán oxigénatomját kénatom helyettesíti) a 68. oldalon található B-4 „helyettesítési nevezéktan” szabálya szerint 3,4-dihidro-2H-l-tianaftalén-ként nevezhetjük el; a racém cisz-transz izomerek elnevezésére a 478. oldalon lévő E-2.3.4 szabály érvényes, mely értelmében a cisz rövidítéseként c és a referencia-csoport rövidítéseként r használandó, és a királis szénatomok megjelölésére a 481. oldalon található E-4.9 szabály értelmében R és S betűk és a 486. oldalon lévő szekvenciaszabály alkalmazhatók.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlettel jellemzett vegyület előállítására, ahol az (I) általános képlet jelenti egy racém vegyület relatív térkémiái képletét vagy egy királis vegyület abszolút térkémiái képletét, amelyben o o o
I X /
Z jelentése O =, S = ,-S- vagy -S-;
Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy (CH2)„Ar csoport, ahol n lehet 0, 1 vagy 2 és Árjelentése fenilcsoport vagy metoxicsoporttal, klór- vagy brómatommal szubsztituált fenilcsoport, és
R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport; vagy
R, és R2 jelentése együttesen (CH2)4 vagy (CH2)5;
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal a feltétellel, hogy azokban az esetekben, amikor vagy Z jelentése más, mint -O-, vagy R, jelentése más, mint metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoport, akkor R2 és R3 egyaránt hidrogénatom;
X jelentése hidrogénatom, első szubsztituens a 6-os helyzetben, mely lehet fluor-, klór-, brómatom, metil-, nitro-, ciano-, metán-szulfonil- vagy benzoilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha Z jelentése más, mint -Ο-, X jelentése nem hidrogénatom, hanem első szubsztituens a 6-os helyzetben, mely lehet fluor-, klóratom, ciano- vagy nitrocsoport; és
X] jelentése hidrogénatom, első szubsztituens a 7-es helyzetben, mely lehet fluor-, klór-, brómatom, karboxi- vagy metilcsoport, vagy egy második szubsztituens vagy az 5-ös vagy a 7-es helyzetben, mely lehet fluor-, klór-, brómatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport; és
X2 jelentése hidrogénatom vagy első vagy második szubsztituens a 8-as helyzetben, mely lehet fluor-, klór-, brómatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; vagy
Xj és X2 együttesen 7,8-benzocsoport, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható kationos sójának előállítására.
Az általában jelentősebb aktivitásuk miatt az (I) általános képlettel jellemzett vegyület királis változatai a kedvezményezettebbek; R, jelentése előnyösen metilcsoport, míg R2 és R3 jelentése hidrogénatom, Z jelentése előnyösen oxigénatom (-O-) és X előnyösen lehet
6- fluor-, 6-klór-, 6-ciano- vagy 6-nitrocsoport, míg X, lehet hidrogénatom, 7-fluor-, 7-klór-, 7-bróm-, 7-metil-,
7- etil- vagy 7-metoxicsoport és X2 hidrogénatom. A legkiemelkedőbb jelentőségű racém vegyületek az (I) általános képlettel jellemzett vegyületek között:
(1) azok, melyeknél Z jelentése -0-, R, jelentése metilcsoport, R2, R3 és X2 mindegyike hidrogénatom és X/X, jelentése együttesen 6-fluor-7-klór-, 6-fluor-7bróm-, 6-klór-7-bróm, 6-klór-7-metil- vagy 6,7-diklórcsoportok;
(2) azok, melyeknél Z jelentése -0-, R, jelentése etil-, vagy 2-fenil-etil-csoport, R2, R3, X, és X2 mindegyike hidrogénatom és X jelentése 6-fluorcsoport; vagy Z jelentése -0-, R, jelentése trifluor-metil-csoport, R2, R3 és X2 mindegyike hidrogénatom és X/X, jelentése együttesen 6,7-diklór-csoport;
(3) azok, melyeknél Z jelentése -S-, R, jelentése metilcsoport, R2, R3, X, és X2 mindegyike hidrogénatom és X jelentése 6-fluor- vagy 6-nitrocsoport; vagy Z jelentése -S-, R, jelentése metilcsoport, R2, R3 és X2 mindegyike hidrogénatom és X/X, jelentése 6,7-diklór-csoportok.
Legjelentősebb képviselők az (I) általános képlettel jellemzett vegyületek királis származékai, melyeknél Z jelentése -0-, R, metilcsoport, R2, R3 és X2 mindegyike hidrogénatom és X/X, jelentése együttesen 6-fluor7-klór-vagy 6,7-diklór-csoportok.
A „gyógyászatilag elfogadható sók” kifejezés olyan karboxiláttípusú sókat jelöl, ahol a kation lehet (de nem
HU 206 618 Β kizárólag) nátrium, kálium, kalcium, magnézium, ammónium, vagy protonált benzatin (N,N’-dibenzil-etilén-diamin), kolin, etanol-amin, dietanol-amin, etiléndiamin, meglamin (N-metil-glukamin), benetamin (Nbenzil-fenetil-amin), piperazin vagy trometamin (2amino-2-hidroxi-metil-l,3-propán-diol).
A találmány tárgya továbbá az emlősöknél jelentkező krónikus diabétesszel járó szövődmények kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények, azaz az (I) általános képletű vegyületek egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagban, azzal jellemezve, hogy egy krónikus diabéteszben szenvedő emlősnek az (I) általános képletű vegyület krónikus diabétesz szövődmények kezelésére alkalmas mennyiségét adjuk be.
Az (I) általános képletű vegyület prekurzoraiként használható intermedierek, azok a racém vegyületek, melyek relatív térszerkezete vagy azok a királis vegyületek, melyek abszolút térszerkezete a (II) általános képletnek megfelelő, ahol
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, allil- vagy fenilcsoport, és Z, Rb R2, R3, X, Xj és X2 jelentése a fentieknek megfelelő, ugyancsak új vegyületek.
A találmány tárgyát képező (I) általános képlettel jellemzett aldóz-reduktázt gátló vegyületek a (III) abszolút vagy relatív térszerkezetet megadó - általános képlettel jellemzett 4-kromanonokból vagy 4-tio-kromanonokból (2H,3H-l-tia-naftalén-4-on) két lépéses kémiai reakcióval előállíthatók. A (Π) általános képletben:
Rb R2, R3, X, Xb X2 és Z jelentése a korábbiaknak megfelelő. Természetesen, ha R3 jelentése hidrogénatom, a relatív térszerkezet az egyszerű racemát-forma, hiszen nincs lehetőség cisz-transz izomériára. Ha a királis termékre van szükség, ez általában elérhető vagy a megfelelő (III) általános képlettel leírt királis kromanon alkalmazásával vagy az (I) általános képletű racém vegyület reszolválásával, például a brucin-só, ha Z jelentés -0-, R2, R3 és X2 mindegyike hidrogénatom, R] jelentése metilcsoport és X/X] jelentése együttesen 6,7-diklór-csoport.
Az első lépés tehát a (ΙΠ) általános képletű kromanon átalakítása a (Π) általános képletű hidroxi-acetátészterré kétféle módon történhet:
A) Képezzük egy másodrendű amin, lehetőleg egy szférikusán gátolt másodrendű amin, például amilyen a diizopropil-amin lítium sóját valamilyen inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, úgy, hogy az amint reagáltatjuk 1 mól ekvivalensnyi n-butil-lítiummal hexánban. Bár a hőmérséklet beállítása ebben a lépésben nem annyira lényeges, a lítium-amin só képződése előnyösen -70 °C és +30 °C közötti hőmérsékleteken valósítható meg, azaz jeges-vizes fürdőben 05 °C között vagy még alacsonyabb (-50-60 °C-os) hőmérsékleteken, mivel a további reakció miatt úgyis a reakcióelegy hűtése szükséges. A lítium-sót ezután -50 és -90 °C közötti hőmérsékleteken 1 mól ekvivalensnyi 1-4 szénatomos alkil-, allil- vagy fenil-acetáttal reagáltatjuk, majd ugyanilyen hőmérsékleten 0, ΙΟ,95 mólekvivalensnyi (III) átalános képlettel leírt kromanont (tiokromanont) adunk az elegyhez. A reakció lezajlása után, ami általában néhány óra alatt bekövetkezik akkor is, ha a lítium-sót csak kis feleslegben alkalmazzuk, a reakcióelegyhez feleslegben vizet adunk, felmelegítjük és ha az észtert izolálni akarjuk, azonnal egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerbe öntjük, melyből az észter kinyerhető és szükség esetén standard módszerekkel (például az odószer eltávolítása és, ha szükséges szilikagélen történő kromatografálás) tisztítható.
A másik módszer szerint a (II) általános képletű észtert alkalmazó vizes reakcióelegyet egy erős bázissal (például alkálifém-hídroxiddal) meglúgosítjuk, és a későbbiekben ismertetett második lépésben írottak szerint a megfelelő savvá hidrolizáltatjuk.
Mivel a hidrolízis igen könnyen végbemegy, ha R jelentése fenilcsoport, ez utóbbi a preferált megoldás. Ha R jelentése allilcsoport, egy másik lehetőség, hogy az észtert egy megfelelő oldószerrel, például metilénkloriddal kiextraháljuk, szárítjuk, és savvá konvertáljuk az alábbiakban ismertetett speciális palládium-trifenil-foszfinos eljárás alkalmazásával.
B) Különösen abban az esetben, ha R jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport a kromanont legalább 1 mólekvivalenysnyi 1-4 szénatomszámú alkil-2-haloacetáttal reagáltatjuk (ahol a haló jelentése klór-, brómvagy jódatom, de lehetőleg brómatom) legalább 1 mólekvivalensnyi finoman elporított cink (például cinkreszelék) jelenlétében. Előnyös, 0,1-1 mólnyi felesleg alkalmazása mind a halo-acetát, mind pedig a cink esetében. A reakciót inért oldószerben, például benzolban hajtjuk végre, a hőmérséklet beállítása nem kritikus, de általában a 0-60 °C közötti hőmérséklettartományban dolgozunk; előnyösen a reakciót szobahőfokon (18-26 °C) kezdjük el és hagyjuk 35-60 °C-ra felmelegedni. A reakció lezajlása után, ami 18-60 °C közötti hőmérsékleten kevesebb mint egy óra, az elegyhez vizes savat adunk és a terméket egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel kiextraháljuk, és az oldószerből kinyerve - ha szükséges - a korábban említett standard módszerekkel tisztítjuk.
A leírásban alkalmazott „inért oldószer” elnevezés olyan oldószereket jelent, melyek sem a kiindulási anyaggal, sem a reagensekkel, sem az intermedierekkel, sem a termékkel olyan módon nem lépnek kölcsönhatásba, ami a kívánt tennék kitermelését ártalmasán befolyásolná.
Tekintet nélkül az R csoport jelentésére, a második lépést jelentő hidrolízis vizes oldószerben, egy vagy több ekvivalensnyi alkálifém(lítium, nátrium vagy kálium)-hidroxid jelenlétében egyszerűen kivitelezhető. A hőmérséklet beállítása nem kritikus, de általában 0-50 °C között van, előnyösen szobahőmérséklet (1826 °C). Mint azt korábban már megjegyeztük, ha a lítium-alkil-acetátból származó észter intermediert elválasztás nélkül hidrolizáljuk, a fenti elegy vízre öntésével képződő lítium-hidroxid a szükséges bázis megfelelő forrása. A terméket előnyösen megsavanyítással, egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel való extrakcióval, és egy esetlegesen hozzáadott nem-oldószer teljes vagy részleges eltávolításával szabad sav formá3
HU 206 618 Β jában nyerhetjük ki. A terméket - ha szükséges - standard eljárásokkal (például átkristályosítás, kromatográfia) tisztíthatjuk.
Ha R jelentése allil-csoport, a második lépés kivitelezhető úgy is, hogy egy inért, vízmentes oldószerben, például metilén-kloridban vagy etil-acetátban lipofilsav alkálifém sójának (például nátrium- vagy kálium2-etil-hexanoátnak) 1-1,1 mólekvivalensnyi mennyiségét reagáltatjuk katalitikus mennyiségű tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium és trifenil-foszfin jelenlétében. A hőmérséklet beállítása ismét nem kritikus, például lehet 0-50 °C között, előnyösen szobahőmérséklet alkalmazható. Ebben az esetben az alkálifém só vagy közvetlenül a reakcióelegyböl izolálható egy nem-oldószer esetleges részleges eltávolításával és/vagy hozzáadásával, vagy a reakcióelegy vízzel történő felhígítása után a szabad sav izolálható a korábbi fejezetben leírtaknak megfelelően.
Ha az (I) általános képlettel jellemzett terméket só formájában izoláljuk és a szabad savra van szükségünk, vagy ha az (I) általános képlettel jellemzett terméket egy királis amin sójaként reszolváltuk, a szabad savat a korábban ismertetett standard extrakciós és savképzési eljárásokkal nyerhetjük ki. Ha szükséges, a szabad savból gyógyászatilag elfogadható sót képezhetünk szintén standard eljárásokat alkalmazva, például a szabad sav és 1 ekvivalensnyi megfelelő bázis (például nátrium-hidroxid, nátrium-hidrogén-karbonát, 0,5 nátrium-karbonát, kálium-hidroxid, 0,5 kalcium-hidroxid, 0,5 magnézium-hidroxid, ammónia, ammónium-hidroxid, benzatin, kolin, etanol-amin, dietanol-amin, 0,5 vagy 1,0 etilén-diamin, meglumin, 0,5 vagy 1,0 piperazin vagy trometamin) reagáltatásával egy megfelelő oldószerben, majd a termék szűrésével, szükség esetén egy nem-oldószer eltávolításával vagy hozzáadásával és/vagy a vizes fázis kisózásával, például nátrium-kloriddal a nátriumsó esetében, majd szükség esetén egy poláris, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel történő extrakcióval.
Ha az (I) általános képlettel jelölt előállítani kívánt vegyület szulfoxid (Z =S —» O) vagy szulfon (Z = SO2) és a kén nincs a megfelelő oxidációs állapotban, a szulfid vagy szulfoxid könnyen szulfonná oxidálható peracid, előnyösen m-klór-perbenzoesav feleslegével, inért oldószerben 0-50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőfokon. Ugyanilyen körülmények között, csak az oxidálószer mennyiségét 1 mólekvivalensnyiben limitálva és a hőmérsékletet előnyösen alacsonyabb értéken tartva a szulfid szulfoxiddá alakítható. Ugyanakkor az oxidációs eljárás a szintézis egy korábbi szakaszában is kivitelezhető, például az észter prekurzor [(II) általános képlet] vagy a kromanon/tiokromanon [(III) általános képlet] esetében.
Számos módszer ismeretes a (III) általános képlettel jellemzett kromanon/tiokromanon prekurzorok előállítására. A szakemberek számára egyértelmű, hogy a választott egyedi módszer nagymértékben függ a szükséges kiindulási anyagok hozzáférhetőségétől, az adott esetben szükséges aromás szubsztitúciótól, az adott módszer által alkalmazott lépések számától és a végső kitermeléstől. Valamennyi, most összefoglalásra kerülő alkalmazható módszert a későbbiekben speciális példákkal szemléltetünk.
(A) Valamennyi lépésben standard szerves kémiai eljárásokat alkalmazva egy szubsztituált fenolt (PhOH) és egy 2-hidroxi-karboxilát észtert (HOCPy]R2COOR) összekapcsolunk a megfelelő éter (PhOCR^COOR) képződése közben, amit alkohollá (PhOCRiR2CH2OH) redukálunk, majd a megfelelő bromidot (PhOCR,R2CH2Br) képezzük belőle. A szintézis további lépései megegyeznek a korábban Urbán által a szorbinil 2-metil-analógjának javított szintézisében alkalmazottakkal, melyet 1984. augusztus 20-án közölt a 642008 számú USA alkalmazás részeként (lásd az 1. ábrát).
Jelen szintézisben az (A3 és A4) típusú vegyületeket általában nem izoláljuk, hanem az (A4) vegyületet in situ (képződése pillanatában) vizes sósavval kezeljük egy szubsztituált 4-(N-benzoil-amino)-kromán-4-karbonsav előállítása érdekében, mely oxidatív dekarboxilezéssel és ezt követő hidrolízissel a kívánt kromanonná alakítható, (lásd 2. ábra). [Lohmar és Steglich, Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 17, 450-451 (1978) és Cue és munkatársai a 4431828 számú USA szabadalmi leírás].
Ez az eljárás különösen jól alkalmazható királis kromanonok előállítására, főleg azokéra, melyeknél R2 és R3 jelentése hidrogénatom és R! jelentése metil- vagy benzilcsoport, kiindulási anyagként a könnyen hozzáférhető etil-S-laktát vagy L-fenil-alanin alkalmazásával (lásd a kiviteli példákat).
(B) Standard szerveskémiai lépéseket alkalmazva aromás szubsztituált 2-acetil-fenolokat vagy 2-acetiltiofenolokat (melyek Fries típusú átrendeződéssel vagy Friedel-Crafts reakcióval könnyen előálíthatók) kondenzáltatunk egy észterrel (például RjCOOCH3-mal) egy l-(2-hidroxi-fenil)-l,3-bután-dion származék előállítása érdekében, melyet dehidratálás közben ciklizálva egy benzo [b]pirán származékhoz jutunk, mely LiAlH4-del redukálva a kívánt kromán-4-ont eredményezi (lásd 3. ábra).
(C) Másképpen, a 2-acetil-fenolt vagy 2-acetil-tiofenolt egy ketonnal kondenzálta tjük és ciklizálva a kívánt kromanont kapjuk lényegében egy lépésben (lásd 4. ábra).
(D) Hasonlóképpen, a 2-acetil-fenol vagy 2-acetiltiofenol aldehiddel kondenzáltatva is a kívánt kromanont eredményezi (lásd 5. ábra).
(E) Másképpen, a 2-acetil-fenol vagy 2-acetil-tiofenol etil-acetáttal is kondenzáltatható és ez dehidratálódás közben ciklizálva benzo [b]piránhoz vezet, melyet azután Grignard-reagenssel kondenzáltathatunk (lásd
6. ábra).
(F) , (G), (H) Ezen eljárások szerint szubsztituált fenolokat vagy tiofenolokat β-laktonokkal kondenzáltatunk és azután különböző körülmények között ciklizálunk (lásd 7. ábra).
(I), (J), (K), (L) Szubsztituált fenolokat vagy tiofenolokat α,β-telítetlen savakkal kondenzáltatok és azután különböző körülmények között ciklizáltatunk (lásd 8. ábra).
HU 206 618 Β (M) Számos különböző módszer alkalmazható még a kromanonok/tiokromanonok szintézisében, például aromás nitrálás, a nitrocsoport redukciója aminocsoporttá, az aminocsoport Sandmayer-típusú konverziója halogénné vagy cianocsoporttá, a karbalkoxi-csoportok konverziója amidokká és azután cianocsoporttá, a szulfídok konverziója szulfoxiddá vagy szulfonná és így tovább.
Az (I) általános képlettel jellemzett vegyület aldózreduktáz enzim aktivitást gátló, illetve csökkentő képességét in vitro körülmények között állapítjuk meg a Hayman és munkatársai által a Journal of Biological Chemistiy, 240, 8ΠΊ (1965) folyóiratban közélteken alapuló 3821383 számú USA szabadalmi leírásban foglalt eljárás alapján. Az alkalmazott szubsztrát emberi placentából kinyert, részben tisztított aldóz-reduktáz enzim. A kapott eredményeket 10~5 M-os vagy alacsonyabb koncentrációjú vegyületek esetében az enzim aktivitás százalékos gátlásában fejezzük ki, vagy, ha különböző koncentráció szinteken vizsgálunk, az ICso értéket adjuk meg, amit azt a koncentrációt jelenti, mely az enzim aktivitását 50%-ban gátolja. Csekély kivételtől eltekintve, mint amilyen a racém 6,7-diklórc-4-hidroxi-r-metil-3,4-dihidro-2H-1 -tia-naftalén-4-e cetsav-l,l-dioxid [azaz (I) általános képletű vegyület, melyben Z jelentése SO2, Rj = CH3, R2, R3 és X2 mindegyike hidrogénatom és X/Xj jelentése együttesen 6,7-diklór-csoport], mely 105 M-os koncentrációban 37%-os enzim gátlást mutat, a vegyületek IC50 értéke általában kisebb, mint 10-5 M. A találmányban közölt aktívabb racém vegyületek, például ahol Z jelentése oxigénatom, Rj jelentése metil- vagy trifluormetil-csoport, R2, R3 és X2 mindegyike hidrogénatom, X jelentése 6-fluoro-, 6-klór-, 6-ciano- vagy 6-nitrocsoport és X, jelentése hidrogénatom, 7-fluoro-, 7klór-, 7-bróm-, 7-metil-, 7-etil- vagy 7-metoxi csoportok, IC50 értékei általában kb. a 8,6xl0-7 M (ez az érték jellemző arra a vegyületre, ahol R| = CH3, X = 6C1, X, = H) és S.lxKT8 M (az R, = CH3, X = 6-NO2 és Xj = 7-C1 szubsztituenseket tartalmazó vegyületnél) koncentráció-tartományban találhatók. Az IC50 értékek alapján a találmányban leírt királis vegyületek aktivitása általában kétszerese a megfelelő racém vegyületeknek.
A találmány tárgyát képező (I) általános képletű vegyületeket in vivő körülmények között úgy vizsgáljuk, hogy megállapítjuk diabéteszben szenvedő patkányok csípőidegében a szorbitol akkumulációját gátló vagy csökkentő képességüket egy eredetileg a 3 821383 számú USA szabadalmi leírásban közölt eljárás alapján. Jelen vizsgálatban a csípőidegben akkumulálódott szorbitol mennyiséget 27 órával a diabétesz indukciója után mértük. A vegyületeket orálisan (szájon át) adagoltuk 2,5-100 mg/kg dózisokban 4,8 és 24 órával a streptozotocin beadását követően. Az így nyert eredményeket a nem kezelt esetekben kapott gátlás százalékában adjuk meg. (Nem kezelt állatoknál a teszt időtartama alatt a szorbitol szint normális esetben az 50-100 mM/g szövet értékről 400 mM/g szövet értékig is növekedhet). Ebben a tesztben a 20% alatti értékek kísérletileg és statisztikailag nem mindig szignifikánsak, mivel a találmányban foglalt vegyületek nem mindegyike mutat in vivő aktivitást orális adagolás esetében. Ezeknél a vegyületeknél parenterális (a gyomor-bél rendszeren kívüli), főleg helyi alkalmazást javasolunk a későbbiekben ismertetett módon.
Az (I) általános képletű vegyületek aktívabb képviselői, ahol Z jelentése oxigénatom, Rj jelentése metilcsoport, R2, R3 és X2 mindegyike hidrogénatom, X jelentése 6-fluor-, 6-klór-, 6-ciano- vagy 6-nitrocsoport és Xi jelentése hidrogénatom, 7-fluor-, 7-klór-, 7bróm- vagy 7-metil-csoport, 25 mg/kg orális dózist alkalmazva diabéteszben szenvedő patkányok csípőidegében a szorbital akkumulációját általában 54-91%ban gátolják.
A találmány tárgyát képező valamennyi vegyület aldóz-reduktáz inhibitorként alkalmas emlősök krónikus diabéteszben fellépő szövődményeinek terápiás kezelésére. Adagolhatok orálisan, parenterálisan vagy helyileg, például szemcsepp formájában 0,ΐ10 mg/testsúly kg dózisokban naponta egyszer vagy többször kisebb adagokban. Természetesen esetenként az orvos előírásainak megfelelően a fenti tartományban megadott adagoktól eltérő dózisok is alkalmazhatók.
A vegyületek a legkülönbözőbb kiszerelésekben beadahatók, és különböző, gyógyászatilag elfogadható inért hordozókkal kombinálhatok tabletta, kapszula, pirula, pasztilla, kemény cukorka, por, spray, elixír, szirup, injekciós oldat vagy szemcsepp és hasonló formájában. Ezek a hordozók tartalmazhatnak szilárd vivőanyagokat, steril vizes oldatokat és különféle nem-toxikus szerves oldószereket.
Az orális adagolás céljára szolgáló tabletták különböző vivőanyagokat tartalmaznak, úgymint nátriumcitrát, kalcium-karbonát, és kalcium-foszfát, különféle hordozókkal, mint keményítő (főleg burgonya és tápióka keményítő) alginsav és bizonyos komplex szilikátok, és kötőanyagokkal [mint például poli(vinil)-pirrolidon, szukróz, zselatin és gumiarábikum] együtt. Kenőanyagok, mint magnézium-sztearát, nátrium-laurilszulfát és hintőpor gyakran szintén igen fontos tablettázási segédanyagok. Hasonló összetételű szilárd töltőanyagokat alkalmazhatunk lágy és kemény zselatinkapszulákban; előnyösen alkalmazható ilyen célra is a laktóz vagy tejcukor, valamint a magasabb molekulasúlyú polietilén-glikolok. Ha orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenziót és/vagy elixírt akarunk készíteni, az aktív komponenst különféle édesítőszerekkel, ízanyagokkal, színezékekkel, emulgeátorokkal és/vagy szuszpendálható anyagokkal, valamint olyan hígítószerekkel, mint víz, etanol, propilén-glikol, glicerin és más hasonló kombinációk, keverhetjük el.
Parenterális alkalmazás céljaira szezám- vagy földimogyoró-olajban vagy vizes propilén-glikolban készült oldatok, valamint a korábban felsorolt megfelelő vízoldható alkálifém- vagy alkáliföldfém sók steril vizes oldatai a megfelelőek. Ezek a vizes oldatok ha szükséges, megfelelően pufferolhatók, és a hígítószer először só vagy glükóz megfelelő mennyiségével izotóniássá tehető. Ezek a vizes oldatok különösen intra5
HU 206 618 Β vénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális injekciók céljaira alkalmasak. Az alkalmazott steril vizes oldószer a szakemberek számára közismert standard technikák bármelyikével hozzáférhető.
Helyi alkalmazás céljaira hígított, a fent ismertetett oldatokhoz hasonló, egyébként steril vizes oldatokat (kb. 0,1-5% koncentrációban) használhatunk csepegtetésre alkalmasan kiképzett üvegcsében.
A következőkben a találmányt példákkal illusztráljuk, megjegyezzük azonban, hogy a találmány nem korlátozódik az alábbi példákban szereplő speciális részletekre.
1. példa
Etil-2R,4R-7-klór-6-fluor-4-hidroxi-metil-kromán-4acetát
8,7 ml (6,2 mmól) diizopropil-amin 150 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 0 °C-ra hűtjük és hexánban
23,8 ml (6,2 mmól) 2,6 M n-butil-lítiumot adunk hozzá, a hőmérsékletet 5 °C alatt tartva. Ezután a reakcióelegyet -78 °C-ra hűtjük és 6,0 ml (6,2 mmól) etil-acetátot, majd ezt követően 12,0 g (5,6 mmól) 2R-7-klór6-fluor-2-metil-kromán-4-on 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá, a reakció hőmérsékletét -65 °C alatt tartva. Az elegyhez öntünk 60 ml vizet és 100 ml dietil-étert és 10 °C-ra melegítjük. Újabb 60 ml vizet adunk hozzá és a szerves fáziost elválasztjuk. A vizes fázist 150 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat 150 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepárolva olaj formájában 17,7 g terméket nyerünk.
Ή-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,10 (d, IH, J = 10),
6,68 (d, IH, J = 6), 4,30 (m, IH), 4,13 (q, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,33 (d, 3H), 1,20 (t, 3H).
2. példa
2R,4R-7-Klór-6-fluor-4-hidroxÍ-2-metil-kiOmán-4ecetsav
0,875 g (15,6 mmól) kálium-hidroxid 43 ml etanolban készült oldatához az előző példa címben szereplő vegyületéből 4,3 g (14,2 mmól)-t adunk. A reakcióelegyet 23 °C-on 4 óra hosszat kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 40 ml vízben feloldjuk és 3x40 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist 16 ml 1 n sósavval megsavanyítjuk, majd 3x50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A savas, éteres extraktumokat egyesítjük, 50 ml sősvízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepárolva 3,5 g habot kapunk, melyet flashkromatogáfiával tisztítva (szilikagélen, eluensként dietil-éter:hexán 1: 1 arányú elegyét használva), 2,7 g szilárd habot nyerünk, mely 42-50 °C-on elfolyósodik és 60-95 °C-on elpezseg.
[α]θ= 104,9 (CH3OH, c = 1 az éter tartalomra korrigálva) 'H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,20 (d, IH), 6,78 (d,
IH, 4,20 (m, IH), 2,84 (s, 2H), 2,26 (d, IH), 1,88 (t,
IH), l,37)d,3H).
Az NMR spektrum kb. 20 mól% éteizárványt mutatott ki a habban.
Pontos tömegszám: C,2H12O4C135F; számított: m/e 274,0408 talált: m/e 274,0378
Királis HPLC-vizsgálat a 2S-cisz-metil-enantiomert %-ban mutatta.
3. példa
Nátriuin-2R,4R-7-klór-6-fluor-4-hidroxi-2-metilkromán-4-acetát
Az előző példában keletkezett amorf sav 9,0 g-ját (32,8 mmól) 65 ml metilén-kloridban oldjuk és 65 ml desztillált vízzel fedjük le. A vizes fázis pH-ját egy pH-mérővel folyamatosan ellenőrizzük. Az erősen kevert két fázisú rendszerhez 1 óra alatt, 23 °C-on, a pH-t 11-es érték alatt tartva 1 n nátrium-hidroxidot csepegtetünk, úgy, hogy 31 ml 1 n nátrium-hidroxid hozzáadása után a végleges pH érték = 7. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 50 ml metilén-kloriddal mossuk, majd kifagyasztva szárítással 9,9 g amorf, higroszkópos, fehér port nyerünk. 110 °C-on, nagyvákuumban történő szárítás 9,24 g amorf, fehér, szilárd terméket eredményez. Ezt az anyagot felvesszük 100 ml meleg dietil-éterben és 50 ml acetonitrilt adunk hozzá. Vízfürdőn refluxáltatva a szilárd anyag nagy része oldatba megy. 2 óra állás után 100 ml dietil-étert és kristályos nátrium-sót adunk hozzá, két óra hosszat kevertetjük, további 100 ml dietil-étert adunk hozzá és a kevertetést 23 °C-on további 20 óráig folytatjuk. Az éteres-acetonitriles keverékben az amorf nátriumsó kristályos nátrium-sóvá történő lassú átalakulása figyelhető meg, mikroszkóp alatt követhető az amorf só határfelületén a kristálynövekedés megindulása. A sókristályokat szűréssel izolálhatjuk, a szilárd terméket dietil-éterrel mossuk és 110 °C-on nagy vákuumban szárítva 8,7 g fehér kristályos anyagot nyerünk. Op.: 250-253 °C. [a]g = 130,5 0 (CH3OH,c = 1).
Ή-NMR (DMSO-d6), delta (ppm) 8,92 (széles s, IH),
7,24 (d, IH), 6,75 (d, IH), 4,21 (m, IH), 2,27 (m,
2H), 1,99 (d, IH), 1,62 (t, IH), 1,26 (d, 3H).
Analízis a C,2HnClFO4Na összegképletre: számított: C: 48,58, H: 3,74%;
talált: C: 48,49, H: 3,77%.
4. példa
Etil-6,7-diklór-c-4-hidroxi.-r-2-metil-kromán-4-acetát ml 2,6 M n-butil-lítium hexános oldatából és 0,34 ml (0,242 mól) diizopropil-amin 825 ml tetrahidrofuránban készült oldatából 0 °C-on képződő 0,242 mól lítium-diizopropil-amid oldatát -78 °C-ra hűtjük, 25 perc alatt 23,7 ml (0,242 mól) etil-acetátot adunk hozzá, majd ezt követően 50,9 g (0,220 mól)
6,7-diklór-2-metil-kromán-4-on 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejeztével 50 ml vizet csepegtetünk az elegyhez és lassan 23 °C-ra hagyjuk melegedni. Ezután a reakcióelegyet 1 liter vízzel felhígítjuk, a terméket 2x500 ml dietil-éterrel extraháljuk, 2x500 ml vízzel és 500 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepárolva 66,1 g (94%) világosbarna
HU 206 618 Β szilárd terméket nyerünk. Hexánnal elpépesítve egy analitikai tisztaságú mintát nyerünk. Op.: 80-84 °C. Ή-NMR (MejSO),delta (ppm): 7,57 (s, IH), 6,92 (s,
IH), 4,48 (széles s, IH), 4,24 (m, IH), 4,24 (q, 2H),
2,80 (s, 2H), 2,21 (m, IH), 1,94 (m, IH), 1,41 (d,
3H), 1,30 (t, 3H).
Analízis a C]4Hi6O4C12 összegképletre: számított: C: 52,68, H: 5,05%;
talált: C. 52,69, H: 4,99%.
5. példa
6,7-Diklór-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4-ecetsav
31.3 g (0,473 ml) kálium-hidroxid 1,5 liter abszolút etanolban készült oldatához 23 °C-on az előző példa címben szereplő vegyületének 151,1 g-ját (0,473 mól) adjuk, a tiszta oldatot 4 óra hosszat 23 °C-on kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A sáigásbama, nedves, szilárd maradékot 600 ml dietil-éterben felvesszük, a fehér kálium-sót szűrjük, éterrel alaposan kimossuk, és levegőn szárítva 119 g sót nyerünk, mely 247-252 °C-on bomás közben olvad. 117,5 g sót 1 liter vízben oldunk, 0 °C-on 1 liter dietil-étert keverünk hozzá, majd 30 ml 12 n sósavat csepegtetünk az elegyhez. Az éteres fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 500 ml sósvízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárolva fehér, szilárd anyagot kapunk. Metilén-klorid:hexán 1:1 arányú elegyével elpépesítve fehér por formájában a címben szereplő vegyület 101,1 g-ját nyerjük (73%). Op.: 164-167 °C.
’H-NMR (Me^SO), delta (ppm): 7,67 (s, IH), 7,03 (s,
IH), 5,65 (nagyon széles s, IH), 4,44 (m, IH), 2,69 (q, 2H), 2,56 (m, IH), 1,75 (t, IH), 1,34 (d, 3H). ő. példa
2R,4R-6,7-Diklór-4-hidroxi-2-metil-kromán-4-ecetsav brucin sója
2.3 liter acetonitrilhez az előző példa címben szereplő vegyületének 99,6 g-ját (0,342 mól) és 147,0 g (0,342 mól) brucin-dihidrátot adunk. Az elegyet refluxhőmérsékletig melegítve a reagensek csaknem teljesen feloldódnak, a kis mennyiségű pelyhes oldhatatlan rész a forró oldat szűrésével eltávolítható. A szűrletet 23 °C-ra hűtjük és a húsz óra állás után kiváló 96,5 g fehér csapadékot szűrjük. Op.: 184-187 °C, [a]g = +11 ° (CH3O, c - 1). Az anyalúgot félretesszük a 2S,4S enantiomer és racemát kinyerése érdekében és a kivált fehér szilárd anyag teljes mennyiségét 1,5 liter acetonitrilben refluxáltatva egy tiszta oldatot kapunk. Az elegy térfogatát az acetonitril elpárologtatásával 1,2 literre csökkentjük, 23 °C-ra hűtjük, és 20 óra állás után szűrve 65 g részben tisztított címben szereplő vegyűletet nyerünk fehér kristály formájában; op.: 191-195 °C, Mg = +30 ° (CH3OH, c = 1). Ez utóbbit refluxáltatás közben 1,4 liter acetonitrilben oldjuk, az oldatot 23 °C-ra hűtjük, és 20 óra állás után szűrve fehér kristályok formájában
52,7 g címben szereplő, tisztított termékhez jutunk; op.: 193-197 °C, [a]g = +36 ° (CH3OH, c = 1). A vegyület abszolút 2R,4R térszerkezetét röntgen-spektroszkópiai vizsgálattal állapítottuk meg.
7. példa
2R,4R-6,7-Diklór-4-hidroxi-2-metil-kromán-4-ecetsav
Az előző példában nyert tisztított, címben szereplő tennék 52,0 g-ját felvesszük 500 ml 0,5 n sósavban és 500 ml dietil-éter és 100 ml etil-acetát elegyében megosztva. A szerves fázist 4x300 ml 0,5 n sósavval, majd 300 ml sósvízzel mossuk, és magnézim-szulfáton szárítjuk. Vákuumban bepárolva 22,5 g üvegszerű habot nyerünk, mely még mindig tartalmaz némi oldószert [a]g = +102 ° (CH3OH, c = 1). Ezt 200 ml metilénklorid és hexán 1:1 arányú keverékével refluxáltatva kb. 100 mg fehér gumiszerű anyagot szűrhetünk ki a forró oldatból. Az oldatot 30 °C-ra hűtve újabb 100 mg fehér, gumiszerű anyag válik ki, mely 105 °C-on lágyul és 157-162 °C-on olvad. 23 °C-on 20 órán át pihentetve óriási kristályok képződnek, így szűrésük után 6,46 g szilárd terméket nyerünk. Op.: 107-111 °C (üvegesedéssel); Mg = +Π2.6 0 (CH3OH,c = 1). Az anyalúg vákuumban bepárolva 12,0 g fehér szilárd anyagot eredményez, Mg = +1210 (CH3OH, c = 1). Ez utóbbihoz 50 ml hexánt adunk, felmelegítjük és annyi étert adunk hozzá, míg fel nem oldódik. Az oldószert refluxon elpárologtatjuk, amíg az oldat enyhén opálossá nem válik. 23 °C-ra hűtve két fázis képződik, kb. 1 óra múlva mindkét fázisban kristályok növekedése figyelhető meg. 20 óra állás után a képződő kristályokat az oldószer fázisból szűréssel kinyerjük és 23 °C-on szárítva 10,4 g címben szereplő vegyűletet kapunk. Op.: 103-107 °C. Mg = +124 0 (CH3OH, c = 1)·
Analízis a CI2H12O4C12 összegképletre: számított: C: 49,50, H: 4,15, Cl:24,36%;
talált: C: 48,85, H: 4,14, Cl: 24,15%. ·
8. példa
Etil-6-nitro-c-4-hidroxi-r-2-meül-kromán-4-acetát
1,0 ml (7,17 mmól) diizopropil-amin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához 0 °C-on 2,66 ml (7,17 mmól) 2,7M n-butil-lítium hexános oldatát adjuk. Az oldatot -78 °C-ra hűtjük és 0,7 ml etil-acetátot adunk hozzá az elegy hőmérsékletét -65 °C alatt tartva. Szintén ezen a hőmérsékleten 1,35 g (6,52 mmól) 6-nitro-2-metil-kromán-4-on 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk a rendszerhez, majd a reakciót 5 ml víz hozzáadásával leállítjuk, 23 °C-ra melegítjük és 30 ml víz és 30 ml dietil-éter hozzáadásával felhígítjuk az elegyet. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 2x30 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 30 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva olaj formájában 1,57 g (82%) termékhez jutunk.
Ή-NMR (CDC13), delta (ppm): 8,30 (m, IH), 7,90 (m,
IH), 6,70 (m, IH), 4,26 (m, IH), 4,13 (q, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,47-1,70 (m, 2H), 1,43 (d, 3H), 1,27 (t, •3H).
9. példa
6-Nitro-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4-ecetsav
Az előző példában szereplő cím szerinti vegyület
HU 206 618 Β
1,55 g-ját (5,25 mmól) 5 ml etanolban oldva 10 ml etanolban oldott 0,294 g (5,25 mmól) kálium-hidroxidhoz adjuk és a reakcióelegyet 23 °C-on négy órán át kevertetjük. 75 ml dietil-étert adunk az oldathoz a képződő kristályos kálium-sót szűréssel izoláljuk, majd 30 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot 2x30 ml dietil-éterrel mossuk, a vizes részt 5,25 ml 1 n sósavval megsavanyítjuk és 2x30 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az étert 30 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva egy szürkés-fehér szilárd terméket nyerünk, melyet hexánnal elpépesítve 0,92 g (66%) szilárd terméket kapunk. Op.: 100-105 °C (lágyul); 135-138 °C (olvad, gázfejlődés közben). ’H-NMR (20: 1 CDC13:DMSO), delta (ppm): 8,40 (m,
IH), 7,90 (m, IH), 6,73 (m, IH), 5,93 (széles s,
2H), 4,30 (m, IH), 2,77 (s, 2H), 2,53-1,67 (m, 2H),
1,43 (d, 3H).
Az analitikai tisztaságú mintát éter-hexán elegyéből való átkristályosítással állítottuk elő.
Analízis a C!2H13NO6 összegképletre: számított: C: 53,93, H: 4,90, N: 5,24%;
talált: C: 54,00, H: 4,94 N: 5,17%.
10. példa
Etil-7-klór-6-fluor-c-4-hidroxi-r-metil-kromán-4acetát
1,54 ml (11 mmól) diizopropil-amin 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatához -20 °C-on, 4,07 ml 2,7M nbutil-lítium-hexános oldatát adjuk. A reakciót -78 °C-ra hűtjük és 1,07 ml (11 mmól) etil-acetátot, majd a reakció hőmérsékletét -65 °C alatt tartva 2,146 g (10 mmól) 7klór-6-fluor-2-metil-kromán-4-on 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakciót 10 ml víz hozzáadásával állítjuk le, majd hagyjuk felmelegedni 23 °C-ra. Ismét 10 ml vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 30 ml dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva olaj formájában a címben szereplő vegyület (83%) nyerjük. ’H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,17 (d, J = 10 Hz,
IH), 6,73 (d, J = 6 Hz, IH), 4,57-3,61 (m, 2xlH),
4,17 (q, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,43-1,76 (m, 2H), 1,33 (d,3H), 1,23 (t, 3H).
11. példa
7-Klór-6-fluor-c~4-hidroxi-r-metil-kromán-4-ecetsav
Az előző példa címben szereplő vegyületének 2,5 gját (8,26 mmól) 15 ml etanolban oldva 0,463 g (8,26 mmól) kálium-hidroxid 10 ml etanolban készült oldatához adjuk, és a reakcióelegyet 23 °C-on négy óráig kevertetjük. Vákuumban történő bepárlás után a maradékot 20 ml vízben vesszük fel és 3x20 ml dietiléterrel mossuk. A vizes fázishoz 9 ml 1 n sósavat adunk, majd 30 ml éterrel extraháljuk, sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva hab formájában 1,68 g terméket kapunk, melyet forró hexánnal pépesítve, majd szűrve egy szürkés-fehér szilárd anyag formájában a termékhez jutunk [1,4 g (62%), op.: 134-136 °C].
’H-NMR (19; 1 CDCl3:Me2SO), delta (ppm): 7,64 (nagyon széles s, 2H), 7,18 (d, J = 10 Hz, IH), 6,70 (d,
J = 6 Hz, IH), 4,17 (m, IH), 2,73 (s, 2H), 2,45-1,63 (m, 2H), 1,37 (d, 3H).
Analízis a C12H12FC1O4 összegképletre: számított: C: 52,47, H: 4,40%;
talált: C: 52,36, H: 4,31%.
72. példa
Etil-6-klór-7-fluor-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4acetát
0,34 ml (2,56 mmól) diizopropil-amin 8 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült 0 °C-ra ehűtött oldatához 0,98 ml (2,56 mmól) 2,6M n-butil-lítium hexánban készült oldatát adjuk, a reakció hőmérsékletét mindig 5 °C alatt tartva. Ezután az oldatot -78 °C-ra hűtjük és 0,23 ml (2,56 mmól) etil-acetátot adunk hozzá, majd -70 °C-on hozzákeverjük 500 mg (2,33 mmól) 6-klór7-fluor-2-metil-kromán-4-on 2 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakciót 5 ml víz hozzáadásával állítjuk le, 23 °C-ra melegítjük 10 ml vízzel felhígítjuk és 30 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva a címben szereplő vegyület 0,611 g-ját (87%) kapjuk sárga olaj formájában. ’H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,33 (d, IH, J = 8 Hz),
6,34 (d, IH, J = 11 Hz), 4,22 (m, IH), 4,13 (q, 2H),
2,78 (s, 2H), 2,37-1,57 (m, 2H), 1,37 (d, 3H), 1,25 (t, 3H).
13. példa
6-Klór-7-fluor-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4-ecetsav
0,113 g (2,02 ml) kálium-hidroxid 6 ml etanolban készült oldatához az előző példa címben szereplő vegyületének 0,611 g-ját (2,02 mmól) adjuk, az oldatot 23 °C-on 4 óráig kevertetjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot 15 ml vízzel felvesszük, 3,15 ml dietil-éterrel mossuk, 2,5 ml 1 n sósavval megsavanyítjuk és 2x15 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az utóbbi, egyesített éteres extraktumokat sósvízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánnal elpépesítve 0,336 g (61%) fehér szilárd terméket nyerünk. Op.: 133-134 °C.
’H-NMR (Me2SO), delta (ppm): 7,59 (d, IH, J = 9
Hz), 6,83 (d, IH, J = 12 Hz), 4,42 (m, IH), 3,36 (széles s, IH), 2,70 (q, 2H), 2,54 (m, IH), 1,72 (t,
IH), 1,33 (d,3H).
Analízis a C12HI2C1FO4 összegképletre: számított: C: 52,47, H: 4,41%;
talált: C:52,85, H: 4,51%.
14. példa
Etil-6-klór-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4-acetát
13,2 ml (94 mmól) diizopropil-amin 190 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához -20 °Con 44,8 ml (94 mmól) 2,4M n-butil-lítium hexános oldatát adjuk, majd 15 perces kevertetés után az elegyet -78 °C-ra hűtjük és 9,17 ml (94 mmól) etil-acetátot csepegtetünk hozzá a hőmérsékletet -70 °C alatt
HU 206618 Β tartva. 1,5 órát -78 °C-on tartjuk az elegyet, majd ugyanezen a hőmérsékleten 2,3 g (12 mmól) 6-klór2-metil-kromán-4-on 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ismét 1,5 órát 78 °C-on tartjuk az elegyet, majd 10 ml víz hozzáadásával leállítjuk a reakciót és a hőmérsékletet hagyjuk 23 °C-ig emelkedni. Ezután 100 ml vizet és 100 ml dietil-étert adunk az elegyhez, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 2x75 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 5,7 g nyersterméket kapunk. Ezt flash kromatográfiával tisztítva (szilikagélen, dietiléter:hexán 1:6 arányú elegyével eluálva) 3,5 g (100%) terméket kapunk halványsárga olaj formájába.
’H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,35 (m, IH), 7,00 (m, IH), 6,40 (m, IH), 4,13 (m, IH), 4,13 (q, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,53-1,63 (m, 2H), 1,37 (d, 3H), 1,27 (t, 3H).
75. példa
6-Klór-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán~4-ecetsav 0,672 g (12 mmól) kálium-hidroxid 20 ml etanolban készült oldatához az előző példában képződött termék 3,41 g-ját (12 mmól) adjuk 14 ml etanolban oldva. 23 °C-on 4 óra hosszat kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot 40 ml vízben felvesszük. A vizes fázist 3x20 ml dietil-éterrel mossuk, majd 12 ml 1 n sósavval megsavanyítjuk. 3x20 ml dietil-éterrel extrahálva, az éteres fázist sósvízzel mosva, magnézium-szulfáton szárítva, majd vákuumban bepárolva 2,25 g habot nyerünk, melyet forró hexánnal elpépesítve, majd szűrve nyerjük az 1,9 g (61%) fehér, szilárd terméket. Op.: 119-121 °C.
’H-NMR (CDCI3), delta (ppm): 7,35 (m, IH), 7,17 (széles s, 2H), 7,01 (m, IH), 6,62 (m, IH), 4,17 (m, IH), 2,87 (s, 3H), 2,50-1,63 (m, 2H), 1,37 (d, 3H). Analízis a C10H9ClO2 összegképletre:
számított: C: 56,15, H: 5,11%;
talált: C: 56,25, H: 5,07%.
16. példa
Etil-6-klór-7-metoxi-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán4-acetát
4,9 ml (35 mmól) diizopropil-amin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához 0 °C-on 21,8 ml (35 mmól) 1,6M n-butil-lítium hexános oldatát adjuk, az elegyet -78 °C-ra hűtjük és 3,3 ml (35 mmól) etilacetátot csepegtetünk hozzá a hőmérsékletet -70 °C alatt tartva, majd 1,0 g (4,4 mmól) 6-klór-7-metoxi-2metil-kromán-4-on 40 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk az oldathoz. A reakciót 5 ml víz hozzáadásával leállítjuk, 23 °C-ra melegítjük és vízzel felhígítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2x100 ml dietil-éterrel mossuk, az egyesített szerves fázisokat 100 ml vízzel, majd sósvízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva olaj formájában 1,4 g nyersterméket nyerünk. Flash-kromatográfiás tisztítás 125 cm3 szilikagélen kloroform eluens alkalmazásával 1,2 g (87%) terméket eredményezett, olaj formájában.
’H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,43 (s, IH), 6,35 (s,
IH), 4,20 (q, 2H), 4,16 (m, IH), 3,83 (s, 3H), 2,70 (s, 2H), 2,43-1,63 (m, 2H), 1,38 (d, 3H), 1,27 (t,
3H).
17. példa
6-Klór-7-metoxi-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4ecetsav
212 mg (3,8 mmól) kálium-hidroxid 30 ml etanolban készült oldatához az előző példában keletkező termék 1,2 g-ját (3,8 mmól) adjuk és a képződő oldatot 23 °C-on 2 óra hosszat kevertetjük, majd 200 ml vízre öntjük és 2x100 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist 6 n sósavval megsavanyítjuk, és 2x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A savas éteres mosólúgokat egyesítjük, sósvízzel mossuk és vákuumban bepárolva 910 mg (91%) nyersterméket nyerünk hab alakjában.
’H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,32 (s, IH), 7,17 (széles s, IH), 6,27 (s, IH), 4,17 (m, IH), 3,78 (s,
3H), 2,82 (s, 2H), 2,48-1,60 (m, 2H), 1,38 (d, 3H).
Az analitikai mintáját a diciklohexil-amin sónak úgy állítjuk elő, hogy a szabad sav dietil-éteres oldatához két ekvivalensnyi diciklohexil-amint adunk, majd egy éjszakán át állni hagyva a kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Op.: 178-180 °C (bomlás közben).
Analízis a C13H15C105xC12H23Nxl/4 H2O összegképletre:
számított: C:63,54, H: 8,21, N:2,96%;
talált: C: 63,66, H: 7,98, N: 2,95%.
18. példa
Etil-6-fluor-c-4~hidroxi-r-2-metll-kromán-4-acetát
24,9 ml (0,178 mmól) diizopropil-amin 350 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához 0 °C-on
84,8 ml (0,178 mmól) 2,LM n-butil-lítium hexános oldatát adjuk, 1 óra hosszat 0 °C-on kevertetjük, majd -78 °C-ra hűtjük és 17,4 ml (0,178 mól) etil-acetátot csepegtetünk hozzá a reakció hőmérsékletét -70 °C alatt tartva. 2,5 óráig -78 °C-on kevertetjük az elegyet, majd 4 g (0,022 mól) 6-fluor-2-metil-kromán-4-on 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá a hőmérsékletet továbbra is -70 °C alatt tartva. 1,5 óra hosszat még kevertetjük -78 °C-on, majd 15 ml víz hozzáadásával leállítjuk a reakciót, 23 °C-ra hagyjuk felmelegedni és 200 ml vizet és 200 ml étert adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és 3x150 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 150 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 8,1 g narancsszínű olajat nyerünk, melyet flash-kromatográfiával tisztítva 600 cm3 szilikagélen, hexán-dietil-éter (6:1) elegyét használva eluensként, 5 g (85%) sárga olajat nyerünk termékként.
’H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,20-6,43 (m, 3H),
4,13 (q, 2H), 4,08 (m, IH), 2,77 (s, 2H), 2,40-1,58 (m, 2H), 1,33, (d, 3H), 1,25 (t, 3H).
HU 206 618 Β
19. példa
6-Fluor-c-4-hidroxi-r-2-metil-hxmán-4-ecetsav Az előző példa címbeli vegyületének 4,558 g-ját (17 mmól) 15 ml etanolban oldva 0,952 g (17 mmól) kálium-hidroxid 30 ml etanolban készült oldatához adjuk az oldatot 4 óráig 23 °C-on kevertetjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot vízben felvesszük, 2x100 ml etilén-kloriddal mossuk, a vizes fázist 17 ml 1 n sósavval megsavanyítjuk és 2x100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A savas metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük, 100 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 3,1 g (76%) címbeli vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. Op: 122-125 °C.
'H-NMR (CDC13), delta (ppm): 8,03 (széles s, 2H), 7,17 (m, IH), 6,73 (m, 2H), 4,20 (m, IH), 2,80 (s, 2H), 2,45-1,65 (m, 2H), 1,38 (d, 3H).
Analízis aC12HI3FO4 összegképletre:
számított: C: 60,00, H: 5,45%;
talált: C: 59,76, H: 5,37%.
20-59. példák
Különbözőképpen szubsztituált etil-c-4-hidroxi-r-2(szubsztítuált)-kromán-4-aceíátok
Az 1., 4., 8., 10., 12., 14., 16. és 18. példák alapján előállított, megfelelően szubsztituált kromán-4-onok a következő szubsztituált etil-c-4-hidroxi-4-2-(szubsztituens)-kromán-4-acetátokká alakíthatók: [A felsorolásokban találhatók: a példa sorszáma, a tennék neve, kitermelés (szilikagélen történő kromatografálás esetén az eluens) és fizikai tulajdonságok/analízis]. Etil-6-fluor-4-hidroxi-2,2-dimetil-kromán-4-acetát;
96% fehér, szilárd; VRK (vékonyréteg-kromatográfia); Rf = 0,4 (1:1 dietil-éter:hexán)
Etil-6-fluor-c-4-hidroxi-r-2-etil-kromán-4-acetát; 77% (1:6 dietil-éter:hexán) olaj; m/e =282 [M+], 265 [M-OH], 235, 195 [M-CH2CO2C2H5], 177, 139.
22. Etil-6-fluor-c-4-hidroxi-r-2-propil-kromán-4-acetát; 38% (1:6 dietil-éter:hexán); olaj; m/e = 296 [M+]; 235,209 [M-CH2COOC2H5],+, 191, 139.
23. Etil-6-fluor-c-4-hidroxi-r-2-izopropil-kromán-4acetát; 96%; szilárd, m/e = 296 [M+], 235,209, 191, 139.
24. Etil-6-fluor-c-4-hidroxi-r-2-(t-butil)-kromán-4-acetát; 97%; szilárd; m/e = 310 [M+]; 277, 263, 235,
223,165,139.
25. Etil-6-fluor-c-4-hidroxi-r-2-fenil-kromán-4-acetát; 33% (1:6 dietil-étenhexán); olaj; m/e = 330 [M+], 312 [M-H20], 225, 180, 138.
26. Etil-6-fluor-c-4-hidroxi-r-2,c-3-dimetil-krománacetát; 71% (1:6 dietil-éter.hexán); op.: 55-58 °C m/e = 282 [M+]; 249, 195, 177,139.
27. Etil-6-fluor-c-4-hidroxi-r-2-(2-fenil-etil)-kromán4-acetát; 71% (1:2 dietil-étenhexán); olaj.
28. Etil-6-fluor-c-4-hidroxi-r-2-(3,4-diklór-benziI)kromán-4-acetát; 95% (toluol); olaj; m/e = 416, 414, 412 [M+; 8%], 394 [M-H2O],’325,307,235 [M-H2O-CH2C6H3C12,100%], 207,165 (47%), 139,109.
29. Etil-6-fluor-c-4-hidroxi-r-2-benzil-kromán-4-acetát; 81% (toluol); m/e = 344 [M+. 24%], 257, 235 (100%), 165, 139,91.
Ή-NMR (CDC13), delta (ppm): 1,1 (t, 3H), 1,8-2,3 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 3,0 (t, IH), 4,0 (q, 2H), 4,3 (s, IH),
3,8-4,5 (széles m, IH), 6,6-7,4 (m+aril s, 8H).
30. 6-fluor-c-4-hidroxi-r-2-etil-2-metil-kromán-4-acetáí és 6-fluor-c-4-hidroxi-2-etil-r-2-metil-kromán4-acetát keveréke; (A) 35% 1: 2 arányú keveréke a polárosabb diasztereoizomemek a kevésbé polároshoz képest és (B) 26% 2:1 arányú keveréke a polárosabb diasztereoizomemek a kevésbé polároshoz képest; kromatográfiásan elválasztva dietiléter és hexán 1:5 arányú elegyét alkalmazva eluensként, mindkettő olaj.
31. Etil-c-4-hidroxi-r-2-metiI-kromán-4-acetát; 56% (1:6 dietil-étenhexán), olaj, M/e = 250 [M+]; 233 [M-0H]+, 163 [M-CH2CO2C2H5]+, 145, 121.
32. Etil-c-4-hidroxi-r-2,6-dimetil-kromán-4-acetát;
77% (1:6 dietil-étenhexán); olaj, m/e = 264 [M+], 247 [M-0H]+, 177 [M-CH2CO2C2H5]+,
159, 135.
33. Etil-6-bróm-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4-acetát; 98% (1:5 dietil-étenhexán); olaj; m/e = 330/328 [M+]; 243/241, 225, 199.
34. Etil-6-metánszulfonil-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4-acetát, 89%; olaj.
35. Etil-6-benzoil-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4-acetát; 50% (1:6 dietil-étenhexán); olaj, m/e = 354 [M+], 337 [M-OH]+, 267 [M-CH2CO2C2H5]+,
105, 77; IR (CHC13) 1720, 1650, 1610 cm''.
36. Etil-6,8-diklór-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4acetát; 79% (1:6 dietil-étenhexán); olaj, m/e = 320/318 [M+], 301 [M-0H]+, 285, 271, 231, 213, 189.
37. Etil-6-klór-c-4-hidroxi-r-2,8-dimetil-kromán-4acetát; 88%, m/e = 298 [M+], 281 [M-OH], 211, 169.
38. Etil-6-bróm-8-klór-c-4-hidroxi-r-2-metiI-kromán4-acetát; 91%, olaj.
A. Etil-6,7-diklór-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4acetát; 37%, azonos a 4. példa tennékével és etil5,6-d ik 1 ór-c-4-h idrox i -r-2-metil -kromán-4-acetát; 51%, olaj.
Ή-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,10 (d, IH), 6,57 (d, IH), 4,13 (q, 2H), 4,13 (m, IH), (q, 2H), 4,13 (m, IH), 3,05 (q, 2H), 2,57-1,70 (m, 2H), 1,38 (d, 3H), 1,27 (t, 3H). (kb. 1:1 arányú keverékéből a 6,7- és az 5,6-diklór-2-metil-kromán-4-on-nak.
A termékek kromatográfiával (szilikagélen, eluensként 1:4:1 arányú dietil-étert:hexánt:kloroformot alkalmazva) választhatók el és tisztíthatok.
39B. Etil-5-6-diklór-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4-acetát; 25% (1:4:1 dietil-éter:hexán:kloroform), olaj, 'H-NMR megegyezik a 39A. példa felvételével.
40. Etil-6-nitro-c-4-hidroxi-r-2,5-dimetil-kromán-4acetát; 31% (2: 1 hexán:dietil-éter eluensek), olaj, VRK Rf = 0,3 (1:1 dietil-éter:hexán).
41. Etil-6-klór-c-4-hidroxi-r-2,7-dimetil-kromán-4acetát;92%; olaj, m/e = 300/298 [M+], 311,281, 216,193,169.
HU 206 618 Β ‘H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,37 (s, IH), 6,60 (s, ÍH), 4,20 (q, 2H), 4,20 (m, IH), 2,80 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,43-1,60 (m, 2H), 1,40 (d, 3H), 1,30 (t, 3H).
42. Etil-7-klór-6-nitro-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4acetát; 71% (‘H-NMR alapján kb. 33%-ban 7-klór8-nitro-izomerrel szennyezve), olaj.
‘H-NMR (CDC13), delta (ppm): 8,17 (s, 0.66H),
7,48 (d, 0,33H), 6,97 (d, O,33H), 6,90 (s, 0,66H), 4,20 (q, 2H), 2,80 (s, 0,66x2H), 1,45 (d, 0,66x3H), 1,41 (d, 0,33x3H), 1,27 (t, 3H).
43. Etil-6-nitro-c-4-hidroxi-r-2,7-dimetil-kromán-4on; 17% (‘H-NMR alapján 25%-ban az 5-metil-6nitro izomerrel szennyezett kromatográfia után,
2:1 hexán:dietil-éter), olaj.
44. Etil-7-klór-c-4-hidroxi-2-metil-kromán-4-on; 35% (1:8:1 dietil-éter:hexán:kloroform).
45. Etil-6-klór-c-4-hidroxi-r-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[h]-kromán-4-acetát; 62% (2:1 hexán:etilacetát), olaj.
46. Etil-5,8-diklór-c-4-hidroxí-r-2-metil-kromán-4acetát; 92%, olaj.
47. Etil-8-klór-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4-acetát; 88%, m/e = 284/286 [M+, 3:1], 267,251,237, 221,197,179,155,144.
48. Etil-7,8-diklőr-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4acetát; 84%, olaj.
49. Etil-6-nitro-7-fluor-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán4-acetát; 100% (feltételezett; a tennék teljes mennyiségét a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk).
50. Etil-6-nitro-4-hidroxi-2,2-dimetil-kromán-4-acetát; 100%, olaj, m/e = 309 [M+], 292,176,253, 222,207,166,120; VRK Rf = 0,2 (1:1 dietíléter:hexán).
51. Etil-6,7-diklór-4-hidroxi-2,2-dimetil-kromán-4acetát; 56% (4:1 hexán:dietil-éter), olaj.
52. Etil-5,6-diklór-4-hidroxi-2,2,-dimetil-kromán-4-acetát; 100% (feltételezett; a termék teljes mennyiségét a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk).
53. Etil-7-fluor-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4-acetát; 88%.
54. Etil-6,7-difluor-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4acetát; 86%.
55. Etil-6-ciano-7-fluor-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán4-acetát; 100% (feltételezett; a termék teljes mennyiségét a következő lépésben közvetlenül felhasználhatjuk).
56. Etil-6-klór-7-bróm-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán4-acetát; 89%.
57. Etil-6-fluor-7-bróm-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán4-acetát; 51%.
58. Etil-5-bróm-6-fluor-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán4-acetát; 24%.
59. Etil-6-klór-7-etil-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4acetát; 92%.
60-99. példák
Különbözőképpen szubsztituált c-4-hidroxi-r-2(szubsztituens)-kromán-4-ecetsav-származékok A korábbi, 20-59. példákban előállított észtereket a
2., 5., 9., 11., 13., 15. és 19. példákban leírt eljárással a következőkben felsorolt szubsztituált c-4-hidroxi-r-2(szubsztituens)-kromán-4-ecetsav származékokká alakítottuk. (A felsorolásokban találhatók: a példa sorszáma, a termék neve, kitermelés, fizikai tulajdonságok/analízis);
60.6- Fluor-4-hidroxi-2,2-dimetil-kromán-4-ecetsav;
64%, op.: 108-111 °C, m/e = 254 [M+], 221,195,
180.
Analízis a CI3H15FO4 összegképletre: számított: C: 61,41, H: 5,95%;
talált: .. C: 61,33, H: 5,67%.
61.6- Fluor-c-4-hidroxi-r-2-etil-kromán-4-ecetsav; 73%, op.: 89-91 ’C, m/e = 254 [M+], 207,195 [M-CH2COOH]+, 139.
Analízis a C]3H15FO4 összegképletre: számított: C: 61,41, H: 5,95%;
talált: C. 61,20, H: 5,81%.
62.6- Fluor-c-4-hidroxi-r-2-propil-kromán-4-ecetsav; 70%, m/e = 268 [M+], 209 [M-CH2COOH]+, 139.
Analízis a C14H17FO4 összegképletre: számított: C: 62,67, H: 6,39%;
talált: C: 62,83, H: 6,35%.
63.6- Fluor-c-4-hidroxi-r-2-izopropil-kromán-4-ecetsav; op.: 119-122 ’C, m/e = 268 [M+], 209 [MCH2COOH], 191,181,165,139.
Analízis a C14HI7FO4 összegképletre: számított: C: 62,67, H: 6,39%;
talált: C: 62,71, H: 6,41%.
64.6- Fluor-c-4-hidroxi-r-2-(t-butil)-kromán-4-ecetsav; 82%, op.: 123-125 ’C, m/e = 282 [M+], 249, 223 [M-CH2C00H]+, 207, 165,139.
Analízis a C15H15FO4 összegképletre: számított: C: 63,82, H: 6,78%;
talált: C: 64,15, H: 6,83%.
65.6- Fluor-c-4-hidroxi-r-2-fenil-kromán-4-ecetsav;
57%, op.: 140-143 ’C, m/e = 302 [M+], 284 [MH2O]+, 243,225 [M-C6H5]+, 180,138.
Analízis a C|7H15FO4 összegképletre: számított: C: 67,54, H: 5,00%;
talált: C: 67,12, H: 4,72%.
66.6- Fluor-c-4-hidroxi-r-2,c-3-dimetil-kromán-4-ecetsav; 67%, op.: 149-151 ’C, m/e = 254 [M+], 221,
195,180,139.
Analízis a C13H15FO4 összegképletre: számított: C: 61,41, H: 5,95%;
talált: C: 61,38, H: 5,95%.
67.6- Fluor-c-4-hidroxi-r-2-(2-fenil-etil)-kromán-4ecetsav; 84%, olaj.
számított pontos tömeg: 330,1267 mért pontos tömeg: 330,1245
68. Diciklohexil-ammónium-6-fluor-c-4-hidroxi-r-2(3,4-diklór-benzil)-kromán-4-ecetsav; 51%, op.:
168-179 ’C (bomlás közben), m/e = 386, 384 [M+, 42%], 366 [M-H20]+, 325 [M-CH2C0OH]+, 207 (100%), 181,165,159,138.
Analízis a C18H15O4FxC12H23N összegképletre: számított: C: 63,60, H: 6,76, N:2,47%;
talált: C: 63,52, H: 6,77, N: 2,36%.
69. Diciklohexil-ammónium-6-fluor-c-4-hidroxi-r-21
HU 206 618 Β benzil-kromán-4-ecetsav; 63%, op.: 166-167 °C (bomlás közben), m/e = 316 [M+, 4%], 207 (13%), 181 (41%), 152 (13%), 138 (100%), 100,
56,55,44.
Analízis aC13H!7O4FxC12H23N összegképletre: számított: C: 72,40, H: 8,10, N: 2,82%;
talált: C: 72,49, H: 7,98, N: 2,80%.
70A. 1:2 arányú keveréke a 6-fluor-c-4-hidroxi-r-2-etil2-metil-kromán-4-ecetsav és 6-fluor-c-4-hidroxi-2etil-r-2-metil-kromán-4-ecetsav vegyületeknek [a 30. példa (A) keverékéből]; 42%, op.: 125-128 °C, m/e = 268 [M+], 235,221,209,199,180,139.
Analízis a C14HI7FO4 összegképletre: számított: C: 62,67, H: 6,39%;
talált C: 62,54, H: 6,25%.
70B. 2: 1 arányú keveréke a 6-fluor-c-4-hidroxi-r-2etil-2-metil-kromán-4-ecetsav és 6-fluor-c-4-hidroxi-2-etil-r-2-metil-kromán-4-ecetsav vegyületeknek [a 30. példa (B) keverékéből] 45%, op.: 120— 122 °C, m/e = 268 [M+], 235, 221, 199, 180, 139.
Analízis a CI4H17FO4 összegképletre: számított C: 62,67, H: 6,39%;
talált C: 62,48, H: 6,28%.
71. c-4-Hidroxi-r-2-metil-kromán-4-ecetsav, 71%, op.: 99-101 °C (lágyul 95 °C-on), m/e = 222 [M+], 163 [M-CH2COOH]+, 145, 121.
Analízis a C12H]4O4 összegképletre: számított C; 64,85, H: 6,35%;
talált C: 64,79, H: 6,43%.
72. c-4-Hidroxi-r-2,6-dimetil-kromán-4-ecetsav; 71%, m/e = 236 [M+], 177 [M-CH2COOH]+, 159, 135.
Analízis a C13H16O4 összegképletre: számított: C: 66,08, H: 6,83%;
talált C: 66,31, H: 6,70%.
73. 6-Bróm-c-4-h idroxi-r-2-metil -kromán -4-ecetsav;
69%, op.: 135-137 °C, m/e = 302/300 [M+, 1:1],
243/241, 201/199.
Analízis a C12H13BrO4 összegképletre: számított C: 47,86, H: 4,35%;
talált: C, 47,85, H: 4,25%.
74.6- Metán-szulfonil-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4ecetsav; 43%, op.: 164-167 °C.
Analízis a Ci3H16O6S összegképletre: számított: C: 51,99, H: 5,37%;
talált C: 51,73, H: 5,32%.
75. 6-Benzoil-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4-ecetsav; 49%, op.: 159-163 °C, m/e = 326 [M+], 309 [M-0H]+, 267 [M-CH2COOH]+, 249, 189, 145, 105,77.
Analízis a C19H18O5 összegképletre: számított C: 69,93, H: 5,56%;
talált C: 69,99, H: 5,73%.
76.6,8-Diklór-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4-ecetsav; 68%, op.: 143-145 °C, op.: 143-145 °C, m/e = 290/292 [M+], 273 [M-0H]+, 257 231 [MCH2COOH], 213,189.
Analízis a C12H12C12O4 összegképletre: számított: C: 49,50, H: 4,15%;
talált: C. 49,50, H: 4,13%.
77.6- Klór-c-4-hidroxi-r-2,8-dimétiI-krömán-4-ecetsav; 64%, op: 118-120 °C, m/e = 270 [M+], 237,
211 [M-CH2C00H], 169.
Analízis a CI3HI5CIO4 összegképletre: számított C: 57,61, H: 5,59%;
talált: C. 57,67, H: 5,47%.
78. 6-Bróm-8-klór-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4ecetsav; 74%, op.: 16-171 °C (bomlás közben).
Analízis a C12H12O4BrCl összegképletre: számított: C: 42,94, H: 3,60%;
talált: C: 43,13, H: 3,41%.
79. 5,6-Dikló-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4-ecetsav; 65%, op.: 144-147 °C.
’H-NMR (DMSO), delta (ppm): 7,44 (d, IH), 6,83 (d,
IH), 4,41 (m, IH), 3,04 (q, 2H), 2,64 (d, IH), 1,83 (t, IH), 1,34 (d, 3H).
Analízis a C|2HI2C12O4 összegképletre: számított: C: 49,50, H: 4,15%;
talált: C: 49,24, H: 4,25%.
80. 6-Nitro-c-4-hidroxi-r-2,5-dimetil-kromán-4-ecetsav; 52%, op.: 155-158 °C.
Analízis a CI3Hi5O6N összegképletre: számított: C:55,51, H: 5,38, N: 4,98%;
talált C: 55,87, H: 5,25, N: 5,07%.
81.6-Klór-c-4-hidroxi-r-2,7-dimetil-kromán-4-ecetsav; 66%, op.: 134-136 °C.
Analízis a C13H15C1O4 összegképletre: számított: C: 57,67, H: 5,59%;
talált: C: 57,95, H: 5,64%.
Ή-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,43 (s, IH), 7,27 (széles s, 2H), 6,67 (s, IH), 4,20 (m, IH), 2,93 (s,
2H), 2,57-1,57 (rn, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,42 (d, 3H).
82. 7-Klór-6-nitro-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4ecetsav; 34% (elválasztva a 7-klőr-8-nitro-izomerből etanolos szuszpenzióból), op.: 133-137 °C.
'H-NMR (20:1 CDC13: DMSO), delta (ppm): 8,23 (s, IH), 7,97 (széles s, IH), 6,88 (s, IH), 4,38 (m, IH), 2,78 (s, 2H), 2,57-1,67 (m, 2H).
Analízis a CI2H12C1NO6 összegképletre: számított: C: 47,77, H: 4,01, N: 4,64%;
talált: C: 47,80, H: 3,99, N: 4,59%.
83. 6-Nitro-c-4-hidroxi-r-2,7-dimetil-kromán-4-ecetsav; 30%, op.: 95-100 °C.
Analízis a 0,3Η15Ν06 összegképletre: számított: C:55,51, H: 5,38, N: 4,98%;
talált C. 55,47, H.5,42, N: 4,82%.
84. 7-Klór-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4-ecetsav; 60%, op.: 147-150 °C.
Analízis a C12H|3O4C1 összegképletre: számított: C: 56,15, H: 5,11%;
talált: C: 56,15, H: 5,17%.
85. 6-Klór-c-4-hidroxi-r-2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[h]-kromán-4-ecetsav; 64%, op.: 143-145 °C.
Analízis a C16H15O4C1 összegképletre: számított: C. 62,65, H: 4,93%;
talált: C: 62,71, H: 4,92%.
86.5,8-diklór-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4-ecetsav; 71%, op.: 104-110 °C.
Analízis a C12H12O4C12 összegképletre: számított: C: 49,50, H: 4,15%;
talált: . C: 49,41, H: 4,06%.
HU 206 618 Β
87.8- Klór-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4-ecetsav;
58%, op.: 84-86 ’C.
Analízis a C12Hi3O4Cl összegképletre: számított: C: 56,16, H: 5,10%;
talált C: 56,16, H: 5,11%.
88.7.8- Diklór-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4-ecetsav; 69%, op.: 126-131 ’C.
Analízis a Ci2H12O4Cl2 összegképletre: számított C: 49,50, H: 4,15%;
talált: C: 49,58, H: 4,07%.
89.6- Nitro-7-fluor-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4ecetsav; 42%, op.: 133-137 °C.
Analízis a C12H12FNO6 összegképletre: számított: C: 50,53, H: 4,24, N: 4,91%;
talált C: 50,23, H: 4,30, N: 5,08%.
90.6- Nitro-4-hidroxi-2,2-dimetil-kromán-4-ecetsav; 64%, m/e = 281 [M+], 264,248,222,207,166, 120,83.
Analízis a C13H]5NO6 összegképletre: számított: C: 55,51, H: 5,38, N: 4,98%;
talált: C: 55,48, H:5,27, N: 4,93%.
91.6,7-Diklór-4-hidroxi-2,2-dimetil-kromán-4-ecetsav; 76%, op.: 147-149 ’C (bomlás).
Analízis a C13H14O4C12 összegképletre: számított C: 51,16, H: 4,62%;
talált: C: 51,47, H: 4,76%.
92.5.6- Diklór-4-hidroxi-2,2-dimetil-kromán-4-ecetsav; 22%, op.: 152-155 ’C.
Analízis a Ci3HI4O4C1 összegképletre: számított: C: 51,16, Η: 4,62%;
talált C: 51,09, H: 4,57%.
93.7 -Fluor-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4-ecetsav;
53%, op.: 116-119’C.
Analízis a C12H13FO4 összegképletre: számított: C: 60,00, H: 5,45%;
talált C: 59,84, H: 5,33%.
94.6.7- Difluor-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4-ecetsav; 62%, op.: 128-131’C.
Analízis a C12H]2F2O4 összegképletre:; számított C: 55,81, H: 4,68%;
talált C: 55,88, H: 4,70%.
95.6- Ciano-7-fluor-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4ecetsav; 54%, op.: 142-144 ’C.
’H-NMR (DMSO), delta (ppm): 7,87 (d, IH, J = 7
Hz), 6,98 (d, IH, J = 12 Hz), 4,52 (m, IH), 2,68 (d,
2H), 2,50 (s, 2H), 1,73 (t, IH), 1,35 (d, 3H).
96.6- Klór-7 -bróm-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4ecetsav; 67%, op.: 154-157 ’C.
Analízis a Cj2H12BrC104 összegképletre: számított C: 42,95, H: 3,60%;
talált C: 43,19, H: 3,60%.
97.6- Fluor-7-bróm-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4ecetsav; 63%, op.: 151-154 ’C.
Analízis a C12H12BrFO4 összegképletre: számított: C: 45,16, H: 3,79%;
talált C: 45,36, H: 3,79%.
98.5-Bróm-6-fluor-c-4“hidroxi-r-2-metil-kromán-4ecetsav; 39%, op.: 121-124 ’C.
Analízis a CI2H12BrFO4 összegképletre:
számított: C: 45,16, H: 3,79%;
talált: C: 44,96, H: 3,75%.
99.6-Klór-7-etil-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4-ecetsav; op.: 99-103 ’C.
Analízis a Ci4H17C104 összegképletre: számított: C: 59,05, H: 6,02%;
talált: C: 59,06, H: 6,16%.
700. példa
2R,4R-6,7-Diklór-4-hidroxi-2-metil-kromán-4-ecetsav
Nitrogén atmoszférában 5,1 ml (3,6 g 0,036 mól) izopropil-amint 22 ml tetrahidrofuránban oldunk és 62 ’C-ra hűtünk. A hőmérsékletet -56 ’C és -60 ’C között tartva, 22,2 ml (0,036 mól) 1,6M n-butil-lítium hexános oldatát adjuk hozzá 50 perc alatt, majd az elegyet tovább hűtjük -78 ’C-ra. 80 perc alatt, a hőmérsékletet -70 ’C között tartva 3,5 ml (0,036 mól) etil-acetátot csepegtetünk hozzá, majd az elegyet ismét -78 ’C-ra hűtve 30 percig kevertetjük. Ezután ismét -68 ’C és -74 ’C között tartva a hőmérsékletet 7,5 g (0,032 mól) 2R-6,7-diklór-2-metil-kromán-4-on 14 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá 2 óra leforgása alatt, majd még 5 ml tatrahidrofuránnal utánaöblítjük. 4 óra múlva kb. -70 °C-on 3 perc alatt 1,3 ml vizet adunk az elegyhez, ami a hőmérsékletet -61 ’C-ra emeli. Két óra alatt a hőmérsékletet 0 ’C-ig hagyjuk emelkedni, további 7,3 ml vizet adunk a rendszerhez, majd szobahőmérsékletig (26 ’C) melegítjük, három óráig ezen a hőmérsékleten tartjuk, vákuumban 20 ml-re bepároljuk, 40 ml vízzel hígítjuk és 2x20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 20 ml vízzel mossuk. Az eredeti vizes fázist és a vizes mosólúgokat egyesítjük, 10 ’C-ra hűtjük, 20 ml metilén-kloriddal lefedjük, és a pH-t koncentrált sósavval a pH = 12,4-es értékről pH = 4,5-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist további 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk, ezt az első szerves fázissal egyesítjük, 40 ml vízzel mossuk és bepárolva
9,9 g olajat nyerünk. Az olajat 20 ml izopropil-éterben felvesszük és óvatosan (kihabzás) 30 ml 10 térfogat%os nátrium-bikarbonát oldattal extraháljuk. A bikarbontáos fázisokat egyesítjük, 2x10 ml izopropil-éterrel és 3x10 ml metilén-kloriddal mossuk, 75 ml vízzel hígítjuk, 10 ’C-ra hűtjük, lefedjük 75 ml metilén-kloriddal és a pH-t koncentrált sósavval pH = 2,0-re állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk és 20 ml metilén-kloriddal mossuk. A két szerves fázist egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 9,5 g olajat nyerünk, melyből 12 ml metilén-kloridhoz való kevertetés közben lassan adagolt 20 ml hexánból szobahőmérsékleten kristályosítva, 1 óra granulálás után az 5 ’C-ra hűtött oldatból, szűréssel 6,0 g, a 7. példában szereplő termékkel azonos anyagot nyerünk.
707. példa
Etil-6-fluor-c-4-hidroxÍ-r-2-metil-kromán-4-acetát
180,2 mg (1 mmól) 6-fluor-2-metil-kromán-4-on és 0,17 ml (1,5 mmól) etil-bróm-acetát 1 ml benzolban készült oldatához 23 ’C-on 98 mg fém-cinket (cinkre13
HU 206 618 Β szeléket) adunk. A reakciót jódkristály hozzáadásával iniciáljuk. Enyhe melegítésre hirtelen forrás és exoterm reakció indul be. 23 °C-ra visszahűtve az oldatot 20 ml 1 n sósav és 20 ml dietil-éter elegyére öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, egymást követően 10 ml 1 n sósavval, 10 ml vízzel és 10 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 251 mg (95%) terméket nyerünk egy sárga olaj formájában, mely fizikai tualjdonságait tekintve megegyezik a korábbi 18. példa termékének tulajdonságaival.
102. példa
Allil-6,7-diklór-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4-acetát
2,7 ml (19 mmól) diizopropil-amin 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 7,3 ml (19 mmól) 2,6M nbutil-lítium hexános oldatát adjuk a reakció hőmérsékletét 5 °C alatt tartva. Ezután a hőmérsékletet -78 '’Cra hűtjük és 2,05 ml (19 mmól) allil-acetátot, majd 4,0 g (17,3 mmól) 6,7-diklór-2-metil-kromán-4-on 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá, a hőmérsékletet -65 °C alatt tartva. A reakciót 5 ml vízzel leállítjuk, 30 ml dietil-éterrel hígítjuk és 10 °C-ra engedjük melegedni. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 20 ml dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 6,1 g terméket nyerünk olaj formájában.
‘H-NMR (CDClj), delta (ppm): 7,50 (s, IH), 6,85 (s,
IH), 5,43-5,08 (m, 3H), 4,62 (m, 2H), 4,16 (m, IH),
2,82 (s, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,37 (d, 3H).
103. példa
6,7-Diklór- c-4 - hidroxi-r-2 -meti l- krom.án-4-e ce tsav
Az előző példa címbeli vegyületének 319 mg-ját (1 mmól) 3 ml metilén-kloridban oldjuk és az oldathoz 0,79 ml (1,1 mól) 1,39M nátrium-2-etil-hexanoát etilacetátos oldatát, 25 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot és 25 mg trifenil-foszfint adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat kevertetjük, majd 30 ml vízzel és 30 ml dietil-éterrel hígítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 2x20 ml dietil-éterrel mossuk, 1 ml 1 n sósavval megsavanyítjuk és 2x20 ml dietil-éterrel extraháljuk. Ez utóbbiakat egyesítve, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 222 mg nyersterméket kapunk, melyet hexánnal elpépesítve szűréssel 137 mg (47%) fehér, szilárd terméket nyerünk; op.: 160-162 °C.
’H-NMR (DMSO-d6), delta (ppm): 7,57 (s, IH), 6,96 (s, IH), 4,38 (m, IH), 2,64 (q, 2H), 2,50 (d, IH),
1,69 (t, IH), 1,30 (d,3H).
Lényegében azonos a fenti 5. példában nyert termékkel.
104. példa
Etil-6,7-diklór-c-4-hidroxi-r-2-(trifluor-metil)-kromán-4-acetát
0,11 ml (0,81 mmól) diizopropil-amin 4 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0,31 ml (0,81 mmól) 2,6M n-butil-lítium hexános oldatát adjuk. A reakció hőmérsékletét 5 °C alatt tartva, -78 °C-ra csökkentve a hőmérsékletet 0,08 ml (0,81 mmól) etil-acetátot adunk hozzá a a hőmérsékletet -65 °C alatt tartva, majd ugyanezen a hőmérsékleten 0,211 g (0,74 mmól) 6,7diklór-2-(trifluor-metil)-kromán-4-on 2 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A reakciót vízzel leállítjuk, dietil-éterrel hígítjuk és -10 °C-ra melegítjük. Ismét vizet adunk hozzá és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 2x25 ml dietil-éterrel extraháljuk és az egyesített éteres fázisokat 25 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 251 mg szilárd terméket nyerünk, mely NMR vizsgálatok alapján a tennék és a kiindulási kromanon 80:20 arányú keveréke.
•H-NMR (CDClj), delta (ppm): 7,50 (s, IH), 6,97 (s,
IH), 4,50 (m, IH), 4,20 (q, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,431,63 (m,2H), 1,27 (t,3H).
105. példa
6,7-Diklór-c-4-hidroxi-r-2-(trifluor-metil)-kromán4-ecetsav
Az előző példában kapott nyerstermék 248 mg-jának 3 ml etanolban készült oldatához 41 mg (0,73 mmól) kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 23 °C-on 4 óra hosszat kevertetjük, majd ugyanezen a hőfokon vákuumban bepároljuk. A maradékot víz és dietil-éter elegyében vesszük fel. A vizes fázist 2x25 ml dietil-éterrel mossuk, 1 ml 1 n sósavval megsavanyítjuk és 2x25 ml dietil-éterrel extraháljuk. Ez utóbbi éteres extraktumokat egyesítjük, 25 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 12 mg (5,3%) tennéket nyerünk gumi formájában.
Ή-NMR (DMSO-d6), delta (ppm): 7,65 (s, IH), 7,21 (s, IH), 5,15 (m, IH), 2,85 (m, IH), 2,70 (q, 2H),
1,92 (t, IH).
Pontos tömeg a CI2H9O4C135C137F3 összegképletre: számított: m/e = 345,9800 mért: m/e = 345,9840.
106. példa
Allil-6,7-diklór-c-4-hidroxi-r-2-(trifluor-metil)-kromán-4-acetát
0,82 ml (5,85 mmól) diizopropil-amin 13 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 2,25 ml (15,85 mmól) 2,6M n-butil-lítium hexános oldatát adjuk a reakció hőmérsékletét 5 °C alatt tartva, majd a hőmérsékletet -78 °C-ra csökkentve 0,63 ml (8,85 mmól) allil-acetátot adunk hozzá a reakció hőmérsékletét -65 °C alatt tartva. Ugyanezen a hőmérsékleten 1,516 g (5,32 mól)
6,7-diklór-2-trifluor-metil-4-kromaton 4 ml tetrahidrofurában készült oldatát adjuk az elegyhez, majd a reakciót 1,5 ml víz hozzáadásával leállítjuk, 15 ml dietiléterrel felhígítjuk és 10 °C-ra melegítjük. 15 ml vizet és 15 ml dietil-étert adunk hozzá, a vizes fázist elválasztjuk és 15 ml friss dietil-étenel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 1,99 g (97%) címbeli vegyületet nyerünk sárga szirup formájában.
HU 206618 Β ’H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,53 (s, IH), 7,00 (s,
IH), 6,12-5,07 (m, 3H), 4,63 (d, 2H), 4,33 (m, IH),
2,83 (s, 2H), 2,63-1,92 (m, 2H).
107. példa
6.7- Diklór-c-4-hidroxi-r-2-(trifluor-metil)-kromán4-ecetsav
Az előző példa termékének 1,841 g-ját (4,78 mmól) 18 ml metilén-kloridban oldjuk és ehhez az oldathoz
4,2 ml (5,26 mmól) 1,25M nátrium-2-etil-hexanoát etil-acetátos oldatát, 120 mg (0,0104 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot és 120 mg (0,0457 mmól) trifenil-foszfint adunk. A reakcióelegyet 23 °C-on 1 óra hosszat kevertetjük, vízzel felhígítjuk, dietil-éterrel mossuk, 7 ml 1 n sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 741 mg színtelen olajat nyerünk. Hexán hozzáadására a kristálykiválás megkezdődik, és fehér kristályok formájában 190 mg (13,7%) címbeli vegyület izolálható. Op.: 130-135 °C.
Analízis a C12H9C12F3O4 összegképletre: számított C: 41,76, H: 2,63%;
talált: C: 42,01, H: 2,63%.
108. példa
Etil-6,7-diklór-c-4-hidroxi-r-2-metil-3,4-dihidro2H-1 -tianaftalin-4-acetát
Az 1., 4., 8., 10., 12., 14., 16. és 18. példákban közölt eljárás alapján 0,50 g (2,02 mmól) 2-metil2H,3H-l-tianaftalin-4-ont a címben szereplő vegyületté alakítunk, 0,47 g [VRK: Rf: 0,12 (5:1 hexán:etilacetát elegyével futtatva)].
109. példa
6.7- Diklór-c-4-hidroxi-r-2-metil-3,4-dihidro-2H-l tianaftalin-4-ecetsav
A 2., 5., 9., 11., 15., 17. és 19. példákban közölt eljárás alapján a megelőző példában keletkező terméket a címben közölt vegyületté alakítjuk, szilikagélen flash-kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva, kloroformból kristályosítjuk 0,12 g; op.: 156157 °C.
‘H-NMR (CDCI3), delta (ppm): 7,9 (s, IH), 7,2 (s, IH),
3,5 (m, IH), 2,9-2,6 (q, 2H), 2,4-2,5 (d, IH), 1,81,9 (t, IH), 1,4 (d, 3H).
110. példa
Etil-6,7-diklór-c-4-hidroxi-r-2-metil-3,4-dihidro2H-l-lianaftalin-4-acetát-l-oxid
A 108. példában előállított tennék 0,38 g-ját (1,1 mmól) 60 ml CH2Cl2-ben oldjuk, kevertetjük és 0-5 °C-ra hűtjük. 0,19 g (1,1 mmól) m-klórperbenzoesav 15 ml metilén-kloridban készült oldatát csepegtetjük hozzá 15 perc alatt, majd 1 óra hosszat 0 °C-on tartjuk az oldatot. Ezután 60 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 60 ml vízzel és 60 ml sósvízzel mossuk a reakcióelegyet, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 0,37 g címbeli vegyületet nyerünk olaj formájában.
111. példa
6.7- Diklór-c-4-hidroxi-r-2-metil-3,4-dihidro-2H-l tianqftalin-4-ecetsav-l -oxid
A 109. példában ismertetett eljárás alapján az előző példában keletkező vegyület 0,37 g-ját (1,05 mmól) a címbeli kromatografált vegyületté alakítjuk; 0,18 g, op.: 80-82 °C.
‘H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,9 (s, IH), 7,7 (s, IH),
3,1 (m, IH), 2,8-2,1 (m, 4H), 1,6 (d, 3H), 1,5 (d,
3H).
112. példa
Etil-6,7-diklór-c-4-hidroxi-r-2-metil-3,4-dihidro2H-l-tianaftalin-4-acetát-l ,1 -dioxid
A 108. példában keletkezett vegyület 0,50 g-ját (1,49 mmól) 10 ml metilén-kloridban oldjuk és 0,8 g (4,5 mmól) m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. 16 órás, szobahőmérsékleten történő kevertetés után a címben szereplő vegyület 0,6 g-ját izoláljuk a 108. példában megadottak alapján olaj formájában.
113. példa
6.7- Diklór-c-4-hidroxi-r-2-metil-3,4-dihidro-2H-ltianaftalin-4-ecetsav-l ,1 -dioxid
A 109. példában leírt eljárás alapján, de a kromatográfia mellőzésével, az előző példában keletkezett termék 0,6 g-ját (1,6 mmól). a címbeli vegyületté alakítjuk, a nyersterméket kis. mennyiségű metilén-kloriddal elkeverve tisztítjuk, és így 0,23 g terméket nyerünk.
Analízis a C12Hi2Cl2SO5 összegképletre: számított: C: 42,49, H. 3,57%;
talált: C: 42,11, H: 3,59%.
114. példa
Etil-6-fluor-c-4-hidroxi-r-2-metil-3,4-dihidro-2H-ltianaftalin-4-acetát
A 108. pédában alkalmazott eljárás alapján 5,0 g (0,025 mól) 6-fluor-2-metil-2H,3H-l-tianaftalin-4-ont a címben szereplő vegyületté alakítjuk és így 6,2 g olajat nyerünk, m/e = 154,9,179 (100%), 197,284.
115. példa
6-Fluor-c-4-hidroxi-r-2-metil-3,4-dihidro-2H-]-tianaftalin-4-ecetsav
A 109. példában alkalmazott eljárással, a kromatográfiás lépésben hexán:etil-acetát 1: 1 arányú elegyét alkalmazva eluensként, az előző példában keletkezett termék 4 g-ját a címbeli vegyületté alakítjuk. 1,12 g termék, éter/hexán elegyéből átkristályosítva 0,72 g. ‘H-NMR (CDClj), delta (ppm): 7,4 (d, IH), 7,05 (m,
IH), 6,9 (t, IH), az aromás jelek finom csatolást mutatnak a fluorral, 3,5 (m, IH), 2,9-3,0 (q, 2H), 2,5 (dd, IH), 1,8-1,9 (t, IH), 1,4 (d, 3H).
116. példa
Etil-6-fluor-c-4-hidroxi-r-2-metil-3,4-dihidro-2H-ltianaftalin-4-acetát-l-oxid A 110. példában ismertetett eljárás alapján a 112.
példában keletkezett tennék 2,96 g-ját (10,4 mmól) a címbeli vegyületté alakítva 1,5 g terméket nyerünk.
HU 206 618 Β
117. példa
6-Fluor-c-4-hídroxi-r-2-metil-3,4-dihidro-2H-l-tianaftalin-4-ecetsav-1 -oxid
A 109. példában szereplő eljárást alkalmazva, de a kromatografálás mellőzésével, az előző példában keletkező vegyűlet 2,0 g-ját (6,7 mmól) a címbeli vegyületté alakítjuk. Az először képződő babot metilénkloridból kristályosítjuk és így 0,23 g terméket nyerünk, mely izomerek keveréke, de metilén-kloridból történő ismételt átkristályosítással az izomerek elválaszthatók (38 mg és 102 mg mennyiségben kinyerhetők).
118. példa
Etil-6-fluor-c-4-h.idroxi-r-2-meti.l-3,4-dih.idro-2H-l tianaftalin-4-acetát-l ,1 -dioxid A 108. példában ismertetett eljárás alapján 1,0 g (4,4 mmól) 6-fluor-2-metil-2H,3H-l-tianaftalin-4-ont a címbeli vegyületté alakítva, szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával flash-kromatográfiával tisztítva 0,80 g terméket nyerünk.
119. példa
6- Fluor-c-4-hidroxi-r-2-metil-3,4-dihidro-2H-1 -tianaftali.n-4-ecetsav-l ,1 -dioxid.
A 109. példában alkalmazott eljárást követve, de a kromatografálás mellőzésével, az előző példában szereplő termék 0,5 g-ját (1,5 mmól) a címbeli vegyűlet 24 mg-jává alakítjuk, op.: 148-150 ’C, m/e = 246,0, 229,1,211,0, 182,1, 165, 123.
’H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,9-8 (m, IH), 7,5 (dd,
IH), 7,2-7,3 (t, IH), 3,5 (m, IH), 2,9-2,5 (m, 4H),
1.5 (d,3H).
120. példa
Allil-6-nitro-c-4-hidroxi-r-2-m.etil-3,4-dihidro-2H-ltianaftalin-4-acetát
A 102. példában alkalmazott eljárás szerint 1,0 g (4,5 mmól) 6-nitro-2-metil-2H,3H-l-tianaftalin-4-ont a címbeli vegyületté alakítva, flash-kromatográfiával tisztítva eluensként hexán:etil-acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazva 0,40 g terméket nyerünk.
/27. példa
Kálium-6-nitro-c-4-hidroxi-r-2-metil-3,4-dihidro2H-l-tia.naftalin-4-acetát
Az előző példában keletkezett termék 0,40 g-ját 2 ml etil-acetátban oldjuk, kevertetés közben 20 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot és 20 mg trifenilfoszfint adunk hozzá, majd ezen reagensek feloldódása után 2,4 ml 0,5M kálium-etil-hexanoát etil-acetátos oldatát adjuk hozzá. A termék kiválása 15 perc után megkezdődik. 2 óra múlva az elegyet két térfogatnyi éterrel hígítjuk és a címbeli vegyűlet 0,21 g-ját szűréssel kinyerjük.
122. példa
7- Karboxi-c-4-hidroxi-r-2-metil-kromán-4-ecetsav
40.5 g (0,25 mól) m-trifluor-metil-fenol 100 ml
2,5 n nátrium-hidroxidban készült oldatát refluxáltatás közben melegítjük és 50 perc alatt 20,4 ml (0,25 mól) β-butiro-laktont csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük és 3 ml koncentrált sósav hozzáadásával a pH-t 7-re állítjuk be. Az elegyet 3x100 ml dietil-éterrel extraháljuk, a vizes fázis pHját 20 ml koncentrált sósavval 2-re állítjuk be és ezután a vizes fázist 2x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Ez utóbbi egyesített éteres extraktumokat 100 ml vízzel és 100 ml sósvízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 9,4 g (15%) 3-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-butánsavat nyerünk.
‘H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,12 (m, 4H), 4,83 (q,
IH), 2,85-2,33 (m, 2H), 1,37 (d, 3H).
Ezt a terméket 60 ml 1,2-diklór-etánban oldjuk és részletekben, 20 perc alatt 7,89 g (38 mmól) foszforpentakloridot adunk hozzá 23 °C-on. Az így nyert oldatot 15,15 g (114 mmól) alumínium-klorid 60 ml 1,2diklór-etánban készült oldatához csepegtetjük. Sötét színű anyag képződik. A reakcióeleget 0 °C-ra hűtjük, 100 ml 1 n sósavat csepegtetünk hozzá, és 2x100 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 100 ml 1 n sósavval és 100 ml sósvízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 7,05 g bama olajat nyerünk, amely tömegspektrometriás vizsgálatok alapján 2-metil-7-triflu or-meti 1-kromán-4-on.
4,6 g (33 mmól) diizopropil-amin 90 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához -5 °C-on 12,7 ml (33 mmól) n-butil-lítium hexános oldatát adjuk. A reakcióelegyet -78 °C-ra hűtjük és 3,2 ml (33 mmól) etil-acetátot csepegtetünk hozzá. Ehhez adjuk a fenti kromanon 6,88 g-ját 30 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakciót 20 ml víz hozzácsepegtetésével leállítjuk, majd 23 °C-ra melegítjük, 100 ml vízzel felhígítjuk és 2x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x100 ml vízzel és 100 ml sósvízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 6,54 g etil-7-(trifluor-metil)-c-4hidroxi-r-2-metil-kromán-4-acetátot nyerünk sárga olaj formájában. Ezt az anyagot 23 °C-on 4 óra hosszat kevertetjük 1,36 g (21 mmól) kálium-hidroxid 70 ml etanolban készült oldatával. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 m, vízzel hígítjuk és 3x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 1 n sósavval pH = 2-re savanyítjuk és 2x100 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat 2x100 ml vízzel és 100 ml sósvízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 1,24 g sárga habot kapunk, mely hexánnal elpépesítve 736 mg tisztított címben szereplő vegyületet eredményez sárga szilárd anyag formájában op.: 221223 °C, bomlás közben.
Ή-NMR (Me2SO), delta (ppm): 7,65 (d, IH), 7,51 (d,
IH), 7,28 (s, IH), 5,56 (széles s, IH), 4,46 (m, IH),
2,71 (q, 2H), 2,62 (m, IH), 1,80 (t, IH), 1,37 (d,
3H).
Analízis a C13H14O6 összegképletre: számított: C: 58,75, II: 5,37%;
talált: C: 58,44, II: 5,26%.
HU 206 618 Β
123-126. példák
Különbözőképpen szubsztituált etil-4-hidroxi-2(szubsztituens)-kromán-4-acetátok
Az 1., 4., 8., 10., 12., 14., 16. és 18. példákban alkalmazott eljárással a megfelelően szubsztituált kromán-4-onok a következő, szubsztituált etil-c-4-hidroxir-2-(szubsztituens)-kromán-4-acetátokká alakíthatók. [A felsorolásban szerepel: a példa sorszáma, a termék neve, kitermelés (eluens, ha szilikagélen kromatografált) és fizikai tulajdonságok/analízis].
123. Etil-6-fluor-4-hidroxi-2,2-spiro-ciklopentil-kromán-4-acetát; 96%, m/e = 308 [M+], 261,227, 221,203,181,139.
124. Etil-6-fluor-c-4-hidroxi-r-2-(4-metoxi-benzil)kromán-4-acetát; 39% (CHC13), olaj, m/e = 374 [M+, 3%], 356 [M-H20+, 17%], 235 (89%), 165 (49%), 139 (22%), 121 (100%).
‘H-NMR (CDC13), delta (ppm): 1,2 (t, 3H), 2,2 (dd, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,1 (q, 2H), 4,3 (s és m, 2H),
6,7-7,3 (m,7H).
125. Etil-6-fluor-c-4-hidroxi-r-2-(4-klór-benzil)-kromán-4-acetát; 95% (toluol), op.: 116-119 °C, m/e = 380,378 [M+, 12%], 291 [M+-CH2CO2C2H5, 11%], 273,235 (100%), 207,165 (40%).
‘H-NMR (CDCI3), delta (ppm): 1,20 (t, 3H), 1,94 (t, IH), 2,18 (d, IH), 2,78 (s, 2H), 2,9 (m, IH), 3,06 (m, IH), 4,0-4,4 (m, 3H), 4,45 (s, IH), 6,7-7,0 (m, 2H), 7,1-7,5 (m,5H).
Analízis C20H20O4ClF x 1/4 C6HSCH3 összegképletre:
számított: C: 65,00, H: 5,52%;
talált: C: 64,65, H: 5,47%.
126. Etil-7-benzil-oxi-6-klór-c-4-hidroxi-r-2-metilkromán-4-acetát; 100%, olaj (‘H-NMR megfelel a terméknek).
127-130. példák
Különbözőképpen szubsztituált 4-hidroxi-2-(szubsztituens)-kromán-4-ecetsav
A 2., 5., 9., 11., 13., 15. és 19. példában foglalt eljárás alapján, az előző 20-48. példákban szereplő észtereket a következő szubsztituált c-4-hidroxi-r-2(szubsztituált)-kromán-4-ecetsavakká alakítottuk. (A felsorolásban szerepelnek: a példa sorszáma, a termék neve, kitermelés, és fizikai tulajdonságok/analízis):
127.6-Fluor-4-hidroxi-2,2-spiro-ciklopentil-kromán4-ecetsav; 96%, op.: 110-112 °C, m/e = 280 [M+], 233,221,203,181, 139.
Analízis a C15H17FO4 összegképletre: számított: C: 64,27, H: 6,11%;
talált: C: 64,22, H: 6,02%.
128. Diciklohexil-ammónium-6-fluor-c-4-hidroxi-r-2(4-raetoxi-benzil)-kromán-4-acetát; 46% (a sót éterből kristályosítjuk), op.: 136-139 °C, m/e = 346 [M+, 2,2%], 328 [M-H20]+, 207 (15%), 181, 165,139 (100%), 121,56,41.
Analízis a C19H19O5FxC12H23N összegképletre: számított: C: 70,56, H: 8,02, N: 2,66%;
talált: C: 70,93, H: 8,06, N: 2,47%.
129. Diciklohexil-ammónium-6-fluor-c-4-hidroxi-r-(4klór-benzil)-kromán-4-ecatát; 33%, (a sót éterből kristályosítjuk), op.: 171-174 °C, m/e = 352,350 [M+, 3,6%], 332 [M-H20]+, 207 (40%), 181 (13%), 165 (35%), 138 (100%), 56,41.
Analízis a CIgH16O4ClFxCI2H23N összegképletre:
számított: C: 67,72, H: 7,39, N: 2,63%;
talált C: 68,03, H: 7,54, N: 2,48%.
130. Diciklohexil-ammónium-7-benzil-oxi-6-klór-c-4hidroxi-r-2-metil-kromán-4-acetát; 50% (a sót éterből kristályosítjuk), op.: 192-194 °C (bomlás közben), m/e = [M+], 303 |M-CH2CO2H], 300,181. Analízis aC19Hi9O5ClxC12H23N összegképletre:
.számított: C: 68,43, H: 7,78, N: 2,57%;
talált: C: 68,38, H: 7,64, N: 2,52%.
A.) eljárás Al. készítmény
Etil-R-2-(3-klór-4-fluor-fenoxi)-propionát g (0,341 mól) 3-klór-4-fluor-fenol és 38,6 ml (0,341 mól) etil-S-laktát (foigatóképsebesség [a]§ = -12 °) oldatához és 89,44 g (0,341 mól) 665 ml tetrahidrofuránban oldott trifenil-foszfinhoz 30 perc alatt 53,7 ml (0,341 mól) dietil-azo-dikarboxilátot adagolunk a reakció hőmérsékletét 10 °C alatt tartva, majd a szobahőfokra (23 °C) felmelegítve 18 óráig kevertetjük és vákuumban bepároljuk. A mechanikusan kevertetett maradékhoz 200 ml dietil-étert, majd 100 ml hexánt adunk és a kevertetést további 2 óra hosszat folytatjuk az összeálló szilárd massza széttörése érdekében. A reakcióelegyet szűrjük, a nuccsot, 2x75 ml 2:1 arányú dietil-éter:hexán oldattal mossuk a szűrletet és a szerves mosófolyadékot egyesítjük, 2x300 ml 0,5 n nátrium-hidroxiddal, 200 ml vízzel és 200 ml sósvízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton történő szárítás után szűrjük és vákuumban bepárolva 94 g kevés szilárd anyagot tartalmazó olajat nyerünk. Ehhez 94 ml hexánt adunk és a képződő fehér, szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet 94 g szilikagélen flash-kromatografáljuk elüensként hexánt alkalmazva és így 67,2 g halványsárga olajat nyerünk ‘H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,23-6,37 (m, 3H), 4,63 (q, IH), 4,20 (q, 2H), 1,60 (d, 3H), 1,27 (t, 3H). A2. készítmény
R-2-(3-Klár-4-fluor-fenoxi)-propanol
307 g (1,24 mól) etil-R-2-(3-klór-4-fluor-fenoxi)propionát 3 liter tetrahidrofuránban és 300 ml vízben készült oldatához 131,3 g (3,47 mól) nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet 23 °C-on 20 óráig kevertetjük, majd 10 °C-ra hűtjük és 455 ml (6,2 mól) acetont csepegtetünk hozzá hűtéssel biztosítva, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 25 °C fölé. A hőmérsékletet 20 °C alatt tartva 1 liter vizet, 500 ml dietil-étert, majd 200 ml sósvizet adunk a rendszerhez. A szerves fázist elválasztjuk és 800 ml sósvíz elegyével háromszor mossuk, majd a szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepárolva 252,2 g sötét színű oldatot kapunk.
[a]g = (CH30H,C = 1).
Ή-NMR (CDC13), delta (ppm): 6,87 (m, 3H), 4,35 (m, IH), 3,67 (d, 2H), 2,13 (széles s, IH), 1,24 (d, 3H).
HU 206 618 Β
A3. készítmény
R-2-(3-Klór-4-fluor-fenoxi)-propil-bromid
80,79 g (0,308 mól) trifenil-foszfin 200 ml toluolban készült mechanikusan kevertetett oldatához 30 perc alatt, a hőmérsékletet 28 °C alatt tartva 15,7 ml brómot adunk, majd 1 órás 23 °C-on történő kevertetés után
52.5 g (0,257 mól) R-2-(3-klór-4-fluor-fenoxi)-propanol 57 ml toluolban készített oldatát adjuk hozzá a hőmérsékletet 27 °C alatt tartva, majd az elegyet 23 °C-on még 20 óráig kevertetjük. Ezután 20,3 ml (0,5 mól) metanolt adunk hozzá és a kevertetést még 1 óráig folytatjuk. Az elegyet szűrjük, a nuccsot 2x50 ml toluollal mossuk és az egyesített toluolos fázisokat vákuumban 50 °C-on bepároljuk. A maradékot először 500 ml, majd 100 ml hexánnal elpépesítjük, és az egyesített hexános fázisokat vákuumban bepárolva 92 g olajat nyerünk, melyet 92 g szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítva, eluensként hexánt alkalmazva
60,2 g halványsárga olajat kapunk, mely egy kevés trifenil-foszfint tartalmaz.
Ή-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,47-6,47 (m, 3H),
4,7-4,0 (m, IH), 3,4 (m, 2H), 1,4 (d, 3H).
A4. készítmény
2-Benzoil-amino-2-[2-(J R-2-bróm-I -metil-etoxi)-4klór-5 -fluor-fenil]-ecetsav
166 ml jeges fürdőben lehűtött metán-szulfonsavhoz
58,8 g (0,22 mól) 2-(3-klór-4-fluor-fenoxi)-propil-bromidot, majd 46,8 g (0,24 mól) a-hidroxi-hippursavat adunk. Az elegyet 0 °C-on 1 óráig, majd 23 °C-on 3 óráig kevertetjük, 500 ml élénken kevert jeges vízre öntjük, a kiváló fehér csapadékot szűrjük, 3x100 ml vízzel mossuk, majd 60 órát levegőn szárítva 82 g szilárd terméket kapunk, melyet dietil-éterrel mosunk és szárítva 80 g nyersterméket kapunk, op.: 165— 205 °C. Ezt az anyagot a lehető legkevesebb vízmentes acetonban (kb. 500 ml) oldjuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepárolva 71,3 g sárgás-fehér színű szilárd terméket nyerünk, mely diasztereoizomerek részben tisztított keveréke.
A5. készítmény
4-Benzoti-amino-7-klór-6-fluor-2R-metU-kromán-4karbonsav
Az előző készítmény nyerstermékének 364,8 g-ját (1,09 mól) 794 ml dimetil-formamidban oldjuk és ehhez 206 ml (2,18 mól) ecetsav-anhidridet adunk, majd 15 perc alatt 304 ml (2,18 mól) trietil-amint csepegtetünk hozzá. Exoterm reakció megy végbe, 1 óra múlva az elegyet 2 liter vízre öntjük és 2x1 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 4x500 ml sósvízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A keletkező sziruphoz 500 ml vízmentes acetont adunk és az elegyet ismét bepároljuk, egy éjszakán át nagyvákuum alatt tartva, az oldószer mind teljesebb elpárologtatása érdekében, így 332 g (88%) szirupot kapunk, melyet
2.5 liter acetonban oldunk, 1,5 liter 3 n sósavat adunk hozzá és az elegyet 23 °C-on 1 óra hosszat kevertetjük.
Az acetont rotadenten elpárologtatjuk, a vizes maradékot 1 liter metilén-kloriddal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 351 g címbeli nyersterméket kapunk sárga hab formájában, mely diasztereoizomerek keveréke.
A6. készítmény
N-(7-Klár-6-fluor-2R-mefil-2H-benzo[b]-pirán-4il)-benzamid
Az előző készítmény címbeli nyerstermékének 347 g-ját (0,95 mól) 1,6 liter metilén-kloridban oldjuk és ehhez 466 g (1,05 mól) ólom-tetraacetátot adunk. Az elegyet 23 °C-on 15 percig kevertetjük, majd 3 óráig refluxáltatva melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, szűrjük, a nuccsot 2x300 ml metilén-kloriddal mossuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat (a szűrletet és a mosófolyadékot) vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A képződő 547 g fekete olaj 60 óra állás után 23 °C-on megszilárdul. Ehhez 547 ml dietil-étert adunk és a képződő zagyot szűrjük. A nuccsot 5x273 ml dietil-éterrel mossuk és nagyvákuumban 23 °C-on szárítva 132 g barna szilárd anyagot kapunk. Ezt a tisztasági fokú terméket használtuk fel a kromán4-on-ná történő hidrolízis során. Egy kis mennyiségű mintát izopropil-alkohohdietil-éter 2:1 arányú elegyéből átkristályosítva halvány, sárgásbarna színű szilárd anyagot kapunk, op.: 191-192 °C.
'H-NMR (10:1 CDC13-DMSO-D6), delta (ppm): 8,43 (széles s, IH), 7,76 (m, 2H), 7,32 (m, 3H), 6,93 (d,
IH, J = 9 Hz), 6,72 (d, IH, J = 7 Hz), 6,13 (d, IH, J = 4 Hz), 5,00 (m, IH), 1,42 (d, 3H).
A7. készítmény
2R-7-Klór-6-fluor-2-metil-kromán-4-on
Az előző készítményben leírt nyerstennék 127 g-jának (0,4 mól) 1,27 liter acetonnal képzett keverékéhez 317 ml 3 n sósavat adunk és az elegyet 1 órán át refluxáltatva melegítjük, szűrjük, majd a szűrletet az aceton elpárologtatása érdekében vákuumban bepároljuk. A vizes maradékot 500 ml dietil-éterrel extraháljuk, az éteres fázist sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepárolva 67 g barna szirupot kapunk. Ezt 4x250 ml hexánnal refluxáltatva pépesítjük, a hexános fázisokat egyesítjük, 23 °C-ra hűtjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepárolva 27 g nyersterméket kapunk, melyet 625 cm3 szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítva éterhexán 1:10 arányú keverékét használva eluensként 25 g fehér szilárd anyaghoz jutunk. 125 ml hexánból refluxáltatás közben átkristályosítva
12,9 tisztított címbeli vegyület keletkezik.
Op.: 106,5-108 °C, [a]g = -70,7 (CH3OH, c = 1).
'H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,65 (d, IH), J= 9
Hz), 7,12 (d, IH, J = 6 Hz), 4,68 (m, IH), 2,75 (m,
2H), 1,60 (d,3H).
A 8. készítmény
Etil-S-O-(metán-szulfonil)-laktát
Összeöntünk 99 g (0,84 mól) etil-S-laktátot és 93,5 g (0,92 mól) trietil-amint 500 ml metilén-kloridban és 018
HU 206618 Β °C-ra hűtjük. A hőmérsékletet 10 °C alatt tartva 1 óra alatt, részletekben 71,5 ml (0,92 mól) metánszulfonilkloridot adunk hozzá, s így sűrű zagyot kapunk. 1 óráig 6-10 °C-on tartjuk a reakcióelegyet, majd 300 ml vizet adunk hozzá, így kétfázisú oldat képződik. A vizes fázist 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 300 ml 42 g nátrium-bikarbonátot tartalmazó vízzel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárolva 16,5 g címben szereplő vegyületet nyerünk olaj formájában. VRKRf =0,1 (hexán:etil-acetát 9:1 arányú elegyével futtatva).
A9. készítmény
Etil-R-2-(3,4-diklór-fenoxi)-propionát g (0,52 mól) 3,4-diklór-fenolt 1 liter metil-etilketonban oldunk és az oldatot 10-15 °C-ra hűtjük. Részletekben 169 g (0,52 mól) cézium-karbonátot adunk hozzá, úgy, hogy a hőmérséklet 25 °C alatt maradjon. A képződő híg szuszpenziót visszahűtjük 1015 °C-ra, majd hozzáadjuk az előző készítmény termékének 128 g-ját (0,65 mól). Az elegyet szobahőmérsékleten 14 óra hosszat kevertetjük, majd 250 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vákuumban bepárolva egy olajat nyerünk, melyet 650 ml metilénkloridban felveszünk, 2x225 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal és 1x100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárolva a címben szereplő termék 88 g-ját nyerjük, olaj formájában. VRK Rf = 0,4 (4:1 hexán:etil-acetát elegyével futtatva).
A10. készítmény
R-2-(3,4-diklór-fenoxi)-l-propanol
Az A2. készítményben alkalmazott eljárás alapján az előző készítményben keletkező tennék 87,8 g-ját (0,33 mól) nátrium-bórhidriddel redukáljuk, majd bepárlás nélkül a reakciót leállítjuk 110 ml aceton részletekben történő adagolásával (a hőmérsékletet hűtéssel 20-25 °C között tartva), ezután 280 ml-re bepároljuk és 2x200 ml metilén-kloriddal extraháljuk az oldatot. A szerves fázisokat egyesítjük, 1x200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárolva 63,5 g címbeli vegyületet nyerünk olaj formájában VRK Rf = 0,2 (4:1 hexán:etil-acetát elegyével futtatva).
All. készítmény
R-2-(3,4-Diklór-fenoxi)-propil-bromid
82,5 g (0,314 mól) trifenil-foszfint 540 ml toluolban oldunk, 5-10 °C-ra hűtjük, és 1 óra alatt 16,8 ml (0,33 mól) brómot, majd 30 perc alatt 135 ml toluolban oldva az előző készítmény termékéből 63 g-ot (0,286 mól) adunk az oldathoz kis részletekben, a hőmérsékletet 0-5 °C között tartva. Az adagolás befejezésével a hőmérsékletet szobahőfokúra emeljük, az elegyet 12 óráig kevertetjük, majd 2 ml metanol hozzáadásával leállítjuk a reakciót, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepárolva kb. 70 ml olajat nyerünk, melyet 500 ml hexánban veszünk fel. Ezt az oldatot aktív szénnel kezeljük, majd bepárolva olaj formájában
80,3 g címbeli vegyületet kapunk. VRK Rf = 0,5 (4:1 hexán:etil-acetát elegyével futtatva).
A12. készítmény
2-Benzoil-amino-2-[2-(lR-2-bróm-l-metil-etoxi)4,5-diklór-fenil]-ecetsav
Az A4. készítményben alkalmazott eljárás alapján az előző készítmény termékének 77,5 g-ját (0,27 mól) ahidroxi-hippursavval reagáltatjuk, 8 órán át szobahőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd 1,33 liter víz és 1,33 liter etil-acetát keverékébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 2x400 ml vízzel és 1x400 ml telített sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban 150 ml-re bepároljuk, majd 0-5 °C-ra lehűtve 1 órán át állni hagyjuk és a kiváló, címben szereplő terméket szűrve 61 g termékhez jutunk.
VRK Rf = 0,18, 0,23 (13:6:1 hexán:etil-acetát:ecetsav elegyével futtatva).
A13. készítmény
4-Benzoil-amino-6,7-dlklór-2R-metil-kromán-4-karbonsav
Az A5. készítmény előállításánál alkalmazott eljárással az előző készítmény termékének 61 g-ját (0,13 mól) ciklizáljuk. Az etil-acetáttól való elválasztás után képződő kb. 75 ml szirupot 150 ml metilén-kloridban és 500 ml 1 n nátrium-hidroxidban vesszük fel. A felső, vizes fázist elválasztjuk, és a középső és alsó szerves fázisokat mégegyszer 500 ml 1 n nátrium-hidroxiddal extraháljuk, majd a vizes extraktumokat egyesítjük az eredeti vizes fázissal. Az alsó metilén-kloridos fázist 500 ml vízzel mossuk (ezt is az eredeti vizes fázissal egyesítjük). A vegyes vizes és olajos fázist 2x150 ml metilén-kloriddal extraháljuk, vákuumban bepároljuk a metilén-klorid nyomok eltávolítása érdekében, 5-10 °C-ra hűtjük és kevertetés közben a pH-t koncentrált sósavval 1,0-re állítjuk be. A képződő szilárd anyagot 5-10 °C-on 1 óra hosszat granuláljuk, szűrjük és részben szárítva 158,3 g nedves terméket nyerünk, mely számítások szerint feltehetőleg 50,3 g címbeli terméket tartalmaz. VRK Rf = 0,20, 0,23 (13:6:1 hexán:etil-acetát:ecetsav elegyével futtatva). A következő lépésben a teljes nedves terméket felhasználjuk, szántás nélkül.
A14. készítmény
2R-6,7-Diklór-2-metil-kromán-4-on
Az előző készítményben keletkező tennék teljes mennyiségéhez 375 ml metilén-kloridot adunk és a pH-t 4,5 ml 50%-os nátrium-hidroxiddal 6,9-re állítjuk be. Részletekben, 1,5 óra alatt a hőmérsékletet 2025 °C között tartva 15 térfogat%-os nátrium-hipokloritot adunk az elegyhez, 34 óra hosszat kevertetjük, a vizes fázist elválasztjuk és 175 ml metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, sorrendben 1x200 ml 2 n nátrium-hidroxiddal, 1x200 ml 10 térfogat%-os nátrium-hidrogén-szulfittal, 1 x200 ml vízzel, 1x200 ml 6 n sósavval és 1x200 ml vízzel mossuk, és vákuumban bepárolva a címbeli vegyület 24,9 g-ját nyerjük, olaj formájában, melyet 40 ml metanollal elkeverve kristályosítunk, és 0-5 °C-ra hűtés és granulálás után szűrve 10 g terméket nyerünk. VRK Rf = 0,45 (1:1 hexán:metilén-klorid elegyével futtatva); 0,25
HU 206 618 Β (4:1 hexán:etil-acetát elegyével futtatva). 0,45 (13:6:1 hexán:etil-acetát:ecetsav elegyével futtatva).
A15. készítmény
Etil-2R-2-(4-fluor-fenil-oxi)-propionát
100 ml tetrahidrofuránban oldott 7,5 g (0,067 mól) pfluor-fenol, 7,9 g (0,067 mól) (S)-etil-laktát és 18,75 g (0,067 mól) dietil-azo-dikarboxilát 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük, majd az oldatot szobahőfokon 18 óra hosszat kevertetjük. Ezután a tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk és 150 ml dietil-éter és 150 ml hexán elegyét adjuk hozzá a csapadék kicsapása érdekében. Akiváló szilárd anyagot szűrjük, hexánnal mossuk és elöntjük. A szűrletet 1 n vizes nátrium-hidroxid 2x50 ml-ével, 50 ml vízzel és 50 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, az oldószer csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és az így nyert olajat vákuum-desztillálva 10,2 g (72%) tisztított címbeli terméket nyerünk. Fp.: 90-92 °C (93,324 Pa) [a]g = +37,4 °, (CHC13, c = 2,148), IR (CHC13): 1748 cm-1 (c = O).
Ή-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,0 (m, 4H, aromás CH), 4,8 (q, IH), 4,3 (q, 2H), 1,6 (d, 3H), 1,3 (t, 3H). Analízis a C)1H13FO3 összegképletre:
számított: C: 62,26, H: 6,13%;
talált: C. 62,25, H: 6,22%.
A16. készítmény
2S-2-(4-Fluor-fenoxi)-propanol
Az előző készítményben leírtak alapján előállított etil2S-2-(4-fluor-fenoxi)-propionát 27,3 g-ját (0,129 mól) 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva hozzácsepegtetjük 3,8 g (0,1 mól) lítium-alumínium-hidrid 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült, kevertetett szuszpenziójához, és az adagolás befejezése után még 3 óráig kevertetjük az elegyet, majd a kevertetést folytatva óvatosan csepegtetve 30 ml 10%-os vizes tetrahidrofuránt, 8 ml telített vizes nátrium-szulfát oldatot és végül 5 g nátrium-szulfátot adunk hozzá. A kevertetést a reakció teljes végbemenetelének biztosítása érdekében szobahőmérsékleten még 16 órán át folytatjuk, majd a képződő szilárd anyagot szűrjük, 2x75 ml forró tetrahidrofuránnal mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vákuumban bepároljuk a tetrahidrofurán eltávolítása érdekében. A maradék olajat 150 ml metilén-kloridban oldjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a szárítószer kiszűrése és az oldószer vákuumdesztillációja után visszamaradó olajat vákuumdesztillálva a tisztított címbeli vegyület 20,3 g-ját nyerjük (94%).
Fp.: 85-95 °C/79,992 Pa [ct]g = -33,0 0 (MeOH, c = 2,125).
Ή-NMR (CDCI3), delta (ppm): 7,1 (m, 4H), 4,4 (m, IH), 3,8 (d, 2H), 3,0 (széles s, OH), 1,3 (d, 3H).
A17. készítmény
2R-2-(4-fluor-fenoxi)-propil-bromid
Az előző készítményben szereplő termék 20 g-jának (0,118 mól) és 32,4 g (0,124 mól) trifenil-foszfin 75 ml dimetil-formamidban készült oldatához 19,8 g (0,124 mól) brómot csepegtetünk a hőmérsékletet egy jeges fürdő segítségével 25 °C alatt tartva. Ezután az elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a képződő oldatot 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, 3x200 ml vízzel, 150 ml telített vizes szódabikarbonáttal, ismét 150 ml vízzel és 75 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepárolva egy zagyot kapunk, melyet 250 ml hexánnal hígítunk és 1,5 óráig kevertetünk. A képződő csapadékot kiszűrjük és a hexános szűrletet vákuumban bepárolva egy olajat kapunk, vákuumdesztillációja során 22,16 g (80%) tisztított termék keletkezett. Fp.: 83-85 °C/19,998 Pa.
[ot]g -10,2 0 (MeOH, c = 2,258), IR (CHC13): 2956 (gyenge), 2922 (gy), 1726 (közepes), 1495 (közepes) cm-1.
Ή-NMR (CDCR), delta (ppm): 7,1 (m, 4H), 4,5 (m,
IH), 3,5 (m, 2H), 1,4 (d, 3H).
Tömegspektrum: m/e = 233/231 [M+], 112 (báziscsúcs: p-fluor-fenol).
Analízis a C9H,0BrFO összegképletre: számított: C: 46,35, H: 4,29%;
talált: C: 46,36, H: 4,26%.
A18. készítmény
2-Benzoil-atnino-2-[2-(R-2-bróm-l -metil-etoxi)-5fluor-fenil]-ecetsav
Az előző készítményben képződő termék 193 g-ját (0,86 mól) mechanikus kevertetés közben lassú sugárban 620 ml hideg metánszulfonsavhoz adjuk, majd a képződő oldathoz 15 °C alatti hőmérsékleten több részletben, 20 perc alatt 156 g (0,8 mól) N-benzoil-ahidroxi-glicint adunk. A reakcióelegyet ezután lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és 40 óráig kevertetjük. Az így képződő viszkózus oldatot 1,5 liter jégre öntjük, a sárga szilárd anyag formájában kiváló nyerstermék kristályosítását állandó digerálással elősegítve. A csapadékot szűrjük, vízzel és etanollal mossuk, levegőn súlyállandóságig szárítjuk, és így 293 g (83%) címbeli termékhez jutunk. Op.: 203-210 °C.
Ή-NMR (DMSO-d6), delta (ppm): 8,9 (t, IH), 8,2-7,1 (m, 8H), 6,1 (d, 2H), 4,7 (m, IH), 3,7 (d, 2H), 1,3 (dd, 3H).
Analízis a C18H|7FBrNO4 összegképletre: számított: C:52,73, H: 4,18, N: 3,42%;
talált: C: 52,78, H: 4,22, N: 3,40%.
A19. készítmény
2R-6-Fíuor-2 ’ -fenil-2-metil-spiro[kromán-4,4 ’ -oxazolidin]-5’-on
Az előző készítményben előállított termék 25 g-ját (0,061 mól) és 16,85 g (0,122 mól) kálium-karbonátot 100 ml acetonban szuszpendáltatunk, szobahőmérsékleten, 9,2 g (0,09 mól) ecetsavanhidriddel kezeljük, 24 óráig kevertetjük, miközben só (kálium-bromid) kiválást észlelünk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepárolva narancsszínű olaj formájában 17 g címben szereplő terméket nyerünk.
Ή-NMR (CDC13), delta (ppm): 8,2 (m, 2H), 7,7 (m,
3H), 7,1 (m, 2H), 6,7 (m, IH), 4,7 (m, IH), 2,4-2,0 (m,2H), l,5(m,3H).
HU 206 618 Β
Ebből a termékből Lohmar és Steglich eljárása alapján [Angew. Cehm. Int. Ed. Eng. 17, pp. 450-451 (1978)] sósavval és ólom-acetáttal, vagy az A14. készítményben leírtak alapján sósavval és nátrium-hipoklorittal a 2R-6-fluor-2-metil-kromán-4-on előállítható.
A20. készítmény
2S-2-Hidroxi-3-fenil-propionsav
165 g (1 mól) L-fenil-alanint 1 liter 2 n kénsavban oldunk és 70 perc alatt -5 °C-on 74 g (1,07 mól) nátrium-nitrit 300 ml vízben készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd 16 órán szobahőmérsékleten kevertetjük és 3x600 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárolva, a szilárd maradékot hexánban felvéve 42,2 g (25%) címbeli vegyületet kapunk.
[a]g = -16,990 (CH3OH, c = 1,018).
A2I. készítmény
Metil-2S-2-hidroxi-3-fenil-propionát
Az előző készítményben előállított sav 40 g-ját (0,24 mól) 500 ml, 30 ml metanolt tartalmazó metilénkloridban oldjuk, 4 ml koncentrált kénsavat adunk hozzá, majd az elegyet 16 óráig enyhén refluxáltatjuk, szobahőmérsékletre hűtjük, egymás után 250 ml vízzel,.250 ml telített szóda-bikarbonáttal és 250 ml sósvízzel mossuk és bepárolva 40,6 g (96%) címbeli vegyületet nyerünk szilárd anyag formájában, [α] θ = +3,78 °(CH3OH, c2 1,057).
‘H-NMR (CDC13), delta (ppm); 7,25 (s, 5H, aromás),
4,25 (m, IH), 3,8 (s, 3H, CH3), 3,1 (m, 3H, 0 CH2 és
OH).
A22. készítmény
MetiT2-R-2-(4-bróm-fenoxl)-3-fenil-propionát
Az Al. készítmény leírásánál alkalmazott eljárás szerint a kromatográfiás eluensként kloroformot alkalmazva, 37 g (0,214 mól) 4-bróm-fenolt és az előző készítmény termékének 35 g-ját (0,194 mól) a címbeli vegyületté alakítjuk, és így olaj fonnájában 33 g terméket nyerünk. [a]ő = +16,42 0 (CH3OH, c = 1,16). ‘H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,3 (m, 7H), 6,7 (d,
2H), 4,8 (t, IH), 3,7 (s, 3H), 3,2 (d, 2H).
A25. készítmény
2R-2-(4-Bróm-fenoxi)-3-fenil-l-propanol
Az előző készítményben szereplő termék 45,9 g-ját (0,137 mól) és 7,8 g (0,205 mól) nátrium-bórhidridet 500 ml absz. etanolban összeöntünk és szobahőmérsékleten 40 órát kevertetjük. Ezután 30 ml acetont adunk hozzá, az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot 400 ml metanollal és 10 ml 1 n sósavban felvesszük, az elegyet 2 óra hosszat refluxáltatjuk egy Soxhlet-extraktorban, mely a borátok eltávolításának megkönnyítésére erősen bázikus ioncserélőt tartalmaz. A metanolt bepároljuk és a maradékot 500 ml metilén-klorid és 500 ml telített szóda-bikarbonát oldat keverékében visszük fel, a szerves fázist elválasztjuk, mindegyiket 250 ml-250 ml vízzel, 1 n sósavval és sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárolva a nyerstermékhez jutunk, mely még mindig tartalmaz borát-észtert. A tisztításhoz a nyersterméket 200 ml koncentrált sósav és 75 ml ecetsav elegyében melegítjük 50-55 °C-on 2 óra hosszat, szobahőmérsékletre hűtjük, 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és a metilén-kloridot fázis elválasztása után bepárolva olaj formájában a címben szereplő termékhez jutunk. Kitermelés 32,1 g (76%).
[a]£ = +21,85 0 (CH3OH, c = 1,04).
‘H-NMR (CDCI3), delta (ppm): 7,3 (m, 7H), 6,8 (d,
2H), 4,4 (m, IH), 3,7 (m, 2H), 3,0 (d, 2H), 2,7 (s,
IH).
A24. készítmény
2R-2-(4-Bróm-fenoxi)-3-fenil-propil-bromid
Az előző készítmény 30 g-ját (0,1 mól) 28,8 g (0,11 mól) trifenil-foszfinnal 150 ml dimetil-formamidban kevertetjük, amíg 17,6 g (5,6 ml, 0,11 mól) brómot csepegtetünk hozzá 10 perc alatt. A reakció enyhén exoterm. 2 óráig 50 °C-on tartva az elegyet, szobahőmérsékleten 16 órát kevertetjük, 200-200 ml vízzel és etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, 3x200 ml vízzel és 1x200 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárolva olaj formájában a címbeli termék 28,3 g-jához jutunk.
[a]g = +10,5 0 (CH3OH, c - 1,09).
A25. készítmény
2-Benzoil-cunino-2-[2-(lR-2-bróm-l-metil-etoxi)-5bróm-fenil]-ecetsav
Az A4. készítményben leírtak alapján az előző készítmény 24 g-ját (0,065 mól) 14 g (0,078 mól) a-hidroxi-hippursavval reagáltatjuk 75 ml metánszulfonsavban. 4 órás 0 °C-on történő kevertetés után, össztérfogatban 800 ml jeget, majd vizet adunk hozzá, az elegyet szobahőmérsékletűre melegítve a címbeli terméket szűréssel kinyerhetjük. Kitermelés 36,9 g.
IR (KBr) cm-' 3427 (erős), 1737 (erős), 1640 (erős). ‘H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,9-7,0 (m, IH), 6,7 (d, IH, NH), 6,3 (s, H2O), 5,8 (dd, IH), 4,6 (m, IH),
3,5 (d, 2H), 3,1 (m, 2H).
A26. készítmény
2R-4-Benzoil-amino-2-benzil-6-bróm-kromán-4karbonsav
Az A19. készítményben alkalmazott eljárásnak megfelelően az előző készítmény 3 g-ját (0,0055 mól) ecetsav-anhidriddel és kálium-karbonáttal reagáltatjuk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet 40 ml-re bepároljuk, 10 ml 3 n sósavval hígítjuk és felmelegítve egy tiszta oldatot nyerünk. 15 percig 35-40 °C-on tartjuk az elegyet, majd azonos térfogatnyi vízzel felhígítjuk, az acetont pedig kiforraljuk. Az elválasztott olajos fázist azonos térfogatnyi metilén-kloriddal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárolva hab formájában 2,27 g címbeli vegyületet nyerünk, melyet minden további tisztítás vagy jellemzők megállapítása nélkül használunk fel a következő lépésben.
HU 206 618 Β
A27. készítmény
2R-2-Benzil-6-bróm-kromáti-4-on
Az A6. és A7. készítménynél alkalmazott eljárással, a köztitennék tisztítása vagy jellemzése nélkül az előző készítmény teljes mennyiségét a címbeli vegyületté alakítva 1,4 g terméket nyerünk, mely a fenti példáknak megfelelően alkalmas arra, hogy 2R,4R-2-benzil6-bróm-4-hidroxi-kromán-4-ecetsavvá alakítsuk.
A28. készítmény
2-Hidroxi-3 -fenil-propionsav
Az A20. készítmény eljárását alkalmazva 80 g di-fenil-alanint a címbeli vegyületté alakítunk, és így 49 g terméket nyerünk (op.: 95-98 °C).
A29. készítmény
Metil-2-hidroxi-3-fenil-propionát
A 21. készítmény eljárást követve az előző készítmény 48,85 g-ját a címbeli vegyületté alakítjuk és így
52,9 g terméket nyerünk olaj fonnájában. 'H-NMR megegyezik az A21. készítményben szereplő megfelelő királis vegyületével.
A30. készítmény
Metil~2-(4-meloxi-karbonil-fenoxi)-3 -fenil-propionát
Az A22. készítménynél leírt eljárás alapján az előző készítmény 15,4 g-ját α-hidroxi-hippursavval kapcsolva a címbeli vegyületet nyerjük olaj formájában, mely izopropanolból kristályosítható. A kitermelés 20,7 g, op.: 96-98 °C.
A31. készítmény
2-[4-(tnetoxi-karbonil)-fenoxiJ-3-fenil-l-propanol
Az A10. készítménynél alkalmazott eljárás alapján az előző készítmény 2,04 g-ját redukáljuk, a terméket olaj formájában izoláljuk, mely állásra bekristályosodik 18,2 g terméket eredményezve.
VRK Rf = 0,1 (kloroformmal futtatva).
A32. készítmény
2-[4-(metoxi-karbonil)-fenoxi]-3-fenil-propil-bromid
Az All. készítményben leírt eljárás alapján az előző készítmény 18 g-ját a címbeli vegyületté alakítva 16,7 g terméket nyerünk; VRK Rf = 0,6 (kloroformmal futtatva).
A33. készítmény
Metil-2-benzil-kromán-4-on-6-karboxilát
Az előző készítmény 16,35 g-ját (0,0585 mól) szobahőmérsékleten történő kevertetés közben 85 ml metánszulfonsavban oldunk, 12,95 g (0,066 mól) a-hidroxi-hippursavat adunk hozzá, miközben a hőmérséklet 38 °C-ra emelkedik. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 óráig kevertetjük, majd 1 óra alatt 400 ml vizet adunk hozzá, a hőmérsékletet 10-20 °C között tartva. A képződő szilárd csapdékot 20-25 °C-on 30 percig granuláljuk, és a köztiterméket szűrjük, mosáshoz 40 ml vizet használva. A nedves nuccs-iszapot 150 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldatot 30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és a metilén-kloridot acetonnal helyettesítjük a hőmérsékletet 50 °C-ra emelve, és az össztérfogatot 150 ml-en tartva. A képződő N-benzoil-amino-sav-bromid intermedier oldatához (28,2 g) 10,9 g ecetsavanhidridet és ezután külső hűtés közben 14,71 g kálium-karbonátot adagolunk. A hőmérsékletet 40 °C-ig is felmegy. Az elegyet lehűtjük, szobahőfokon 16 órát kevertetjük, majd szűrjük. A szűrletet 120 ml-re bepároljuk, 20 ml 1:1 koncentrált sósav:víz elegyével hígítjuk, szobahőmérsékleten 3 órát kevertetjük, szűrjük, a szűrletet kb. 150 ml-re bepároljuk egy sűrű, gumiszerű massza keletkezése közben, 50 ml vízzel hígítjuk és 400 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és 3x60 ml vízzl mossuk. A képződő 6-(metoxi-karbonil)-4-(benzoil-amino)-2-benzil-kromán-4-ecetsavhoz 1,16 liter 20%-os nátrium-hipokloritot adunk. A 32 °C-ra felmelegedő reakcióelegy hőmérsékletét 24-27 °C-on tartjuk, miközben a kétfázisú rendszert alaposan kevertetjük. A vizes fázist elválasztjuk és 2x200 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázisokat egyesítjük, 2x800 ml vízzel mossuk, hozzáadunk 2 g 50%-os csontszenes palládiumot, és 4 atmoszférás hidrogénnel 7 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepárolva egy olajat nyerünk, melyet 5 ml koncentrált sósav, 5 ml víz és 80 ml metanol elegyében 50 °C-ra felmelegítve tökéletesen feloldunk. Szobahőmérsékleten 16 órát kevertetjük, és így a nyerstermék első sarzsját (4,4 g) visszanyerjük, míg a második sarzsot (2,8 g) a szűrlet felére történő bepárlásával nyerhetjük vissza. Az első sarzsot aceton/metanol elegyében átkristályosítjuk és így 3,1 g tisztított címbeli vegyületet nyerünk. Op.: 103-104 °C.
B) eljárás
Bl. készítmény
3.4- Diklór-feníl-acetát
298,5 g (1,83 mól) 3,4-diklór-fenolt oldunk szobahőmérsékleten 191 ml (207 g, 2,02 mól) ecetsav-anhidridben egy mechanikus keverővei és hűtővel ellátott literes lombikban. 3 ml kénsavat adunk hozzá, mely kevés hőfejlődést eredményez. 2 óra múlva az elegyet liter jeges-vízre öntjük és 3x1 liter dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, lxl liter vízzel, 2x1 liter telített szóda-bikarbonáttal és lxl liter telített sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárolva narancsszínű olaj formájában 357 g címbeli terméket nyerünk. VRK Rf = 0,5 (1:1 dietiléter:hexán elegyével futtatva).
B2. készítmény
4.5- Diklór-2-hidroxi-acetofenon
Az előző készítmény címbeli vegyületének 166,1 gjához (0,80 mól) szobahőfokon, kevertetés közben részletekben 216 g (1,62 mól) alumínium-kloridot adunk. Erős hőfejlődés tapasztalható. Az elegyet 120 °C-on tartjuk 1 órán át, majd szobahőfokra visszahűtjük, a képződő szilárd anyagot 2 liter jeges-vízzel elkeverjük és 2x1 liter etil-acetáttal extraháljuk. A
HU 206 618 Β szerves fázisokat egyesítjük, lxl liter 1 n sósavval, lxl liter vízzel és lxl liter sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 129 g fehér szilárd anyagot nyerünk, melyet 600 ml diizopropil-éterből kristályosítva 86,9 g (52%) terméket kapunk. Op.: 99-105 °C, az ’H-NMR szerint izomerrel nem szennyezett.
Analízis a CgH6O2Cl2 összegképletre: számított: C: 46,86, H: 2,95%;
talált C: 46,92, H: 2,87%.
B3. készítmény l-(2-Hidroxi-4,5-diklór-fenil)-l,3-bután-dion
Egy 50%-os olajos diszperzió 59,9 g-jából 1,24 mól nátrium-hidridet 0 °C-on 400 ml tetrahidrofuránnal elkeverünk, majd 101,8 g (0,496 mól) 4,5-diklór-2-hidroxi-acetofenon 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá egy sárga szuszpenzió képződése közben. 20 perces kevertetés után 53,4 ml (0,546 mól) etil-acetátot csepegtetünk hozzá, majd a reakcióelegyet lassan 23 °C-ra melegítjük és 20 óráig kevertetjük. A képződő szuszpenziót jég és 1 n sósav elegyének 2 literére öntjük, 2x500 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 2x500 ml vízzel, 500 ml sósvízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban bepárolva barna habot nyerünk, mely 800 ml hexánnal elpépesítve és szűrve 106,8 g (87%) szilárd terméket eredményez. Op.: 134-135 °C.
Analízis a C10HgO3Cl2 összegképletre: számított: C: 48,61, H: 3,26%;
talált: C: 48,66, H: 3,22%.
B4. készítmény
6.7- Diklór-2-metil-4H-benzo[b]pirán-4-on
316 ml (4,1 mól) trifluor-ecetsav 1,5 liter metilénkloridban készült oldatához 240 g-ot (0,971 mól) adunk az előző készítmény címbeli vegyületéből. Az elegyet 23 °C-on 60 óráig kevertetjük, majd 0 °C-ra hűtve keverés közben 1 liter 1 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és 2x1 liter 1 n nátrium-hidroxiddal, majd 1 liter vízzel és 1 liter sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szántjuk, a metilén-kloridos oldatot szűrőn szűrjük és vákuumban bepárolva barnás színű szilárd anyagot kapunk, melyet 800 ml hexánnal elpépesítve 168,5 g (76%) barnás, szilárd terméket kapunk. Op.: 143-147 °C.
’H-NMR (CDC13), delta (ppm): 8,07 (s, IH), 7,0 (s,
IH), 6,08 (s,lH), 2,37 (s,3H).
Analízis a C10H6O2Cl2 összegképletre: számított: C: 52,43, H: 2,64%;
talált: C: 52,88, H: 2,59%.
B5. készítmény
6.7- Diklór-2-metil-kromán-4-on
12,94 g (0,341 mól) lítium-alumínium-hidridet
1,3 liter tetrahidrofuránban szuszpendáltatunk. A kevert zagyhoz -78 °C-on az előző készítmény címbeli vegyületének 76,1 g-ját (0,332 mól) adjuk egy adagban. A reakció előrehaladtát VRK-val (vékonyrétegkromatográfíával) követjük (szilikagélen, dietiléter:hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva), A polárosabb kiindulási anyag foltjának eltűnése (kb. 1 óra) után a reakciót 82 ml (1,43 mól) jégecet -78 °C-on történő hozzácsepegtetésével leállítjuk, a hőmérsékletet 23 °C-ra emeljük, az elegyet 1 liter vízzel hígítjuk és 2x500 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat 2x500 ml 1 n nátrium-hidroxiddal, 500 ml vízzel és 500 ml sósvízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk; majd vákuumban bepárolva 64,4 g (84%) barnás színű szilárd terméket kapunk. Op.: 59-62 °C.
’H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,80 (s, IH), 7,03 (s,
IH), 4,55 (m, IH), 2,36 (m, 2H), 1,50 (d, 3H).
Analízis a Ο10Η8Ο2Ο12 összegképletre: számított C: 51,97, H: 3,49%;
talált: C: 51,90, H: 3,49%.
B6. készítmény
-(3,4-Diklór-l-hidroxi-fenU)-4,4,4-trifluor-bután1,3 -dión g (24,4 mmól) 3,4-diklór-l-hidroxi-acetofenon 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 48,8 mmól nátrium-hidrid (melyet 2,34 g előzőleg az olaj eltávolítása érdekében petróleum-éterrel kimosott 50%-os ásványi olajos diszperzióból nyertünk) 10 ml tetrahidrofurános szuszpenziójához adjuk, majd 3,19 ml (26,8 mmól) etil-trifluor-acetátot adunk hozzá, a hőmérsékletet 5 °C alatt tartva. Az elegyet 1 óráig 0 °Con kevertetjük, 23 °C-ra hagyjuk melegedni, 20 óráig ezen a hőfokon kevertetjük, és végül 60 ml 1 n sósav és 30 ml jeges-víz elegyére öntjük. Ezután 40 ml dietiléterrel extraháljuk, az éteres fázist szeparáljuk, 20 ml vízzel és 20 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 5,8 g barnás színű szilárd terméket nyerünk. Az NMR-analízis (20:1 CDCl3:DMSO-d6 elegyében) alapján a kapott anyag a termék és a reagálatlan acetofenon 2:3 mólarányú keveréke).
Ή-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,83 (s, IH), 7,10 (s,
1H),2,97 (s,2H),
B7. készítmény
6.7- Diklór-2-(trifluor-metil)-benzo[b]-pirán
Az előző készítmény nyerstermékének 4,62 g-ja, 4(3,4-diklór-6-hidroxi-fenil)-l,l,l-trifluor-bután-2,4-dion (NMR alapján kb. 40%) és 4,6 ml trifluor-ecetsav 27,6 ml metilén-kloridban készült oldatát 8 óráig refluxon melegítjük, majd 23 °C-on 16 órára állni hagyjuk. Az elegyet 3x25 ml 1 n nátrium-hidroxiddal és 25 ml sósvízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 2,0 g (86%) terméket kapunk. Op.: 98-101 °C.
‘H-NMR (CDC13), delta (ppm): 8,22 (s, IH), 7,68 (s,
1H),6,68 (s, IH).
B8. készítmény
6.7- Diklór-2-(trifluor-metil)-kromán-4-on mg (1,03 mmól) lítium-alumínium-hidrid 4 ml tetrahidrofuránban készült oldatához -78 °C-on az előző készítmény 283 mg-ját (1 mmól) adjuk. A reak23
HU 206 618 Β ciót-78 °C-on 3 óráig kevertetjük, majd 0,3 ml ecetsav lassú hozzáadásával leállítjuk, 23 °C-ra hagyjuk melegedni és végül dietil-éterrel felhígítjuk. Az étert 25 ml 1 n nátrium-hidroxiddal, 2x25 ml dietil-éterrel és 25 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 245 mg (86%) szürkés-fehér szilárd terméket nyerünk. Op.: 94,597 °C, 'H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,80 (s, IH), 7,13 (s,
IH), 4,73 (m, 1H),2,9O (d,2H).
C) eljárás
Cl. készítmény
6-Fluor-2-metil-kromán-4-on
0,91 ml (16,3 mmól) acetalaldehid 5 ml benzolban készült oldatát adjuk 30 perc alatt 2,71 ml (32,5 mmól) pirrolidin 20 ml benzolban készült refluxáltatott oldatához, a víz Dean-Stark csapon történő folyamatos eltávolítása közben, és 0,5 g (3,25 mmól) 5-fluor-2hidroxi-acetofenon 5 ml benzolban készült oldatát is egy adagban. A refluxáltatást 30 percig folytatjuk, majd az oldatot 23 °C-ra hűtjük, és 3x20 ml 1 n sósavval, 2x20 ml 1 n nátrium-hidroxiddal és 20 ml sósvízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban bepárolva 28 mg (4,7%), sárga, szilárd terméket nyerünk.
óra állás után az egyesített 1 n sósavas mosólevelekből kiváló sárga kristályokat kiszűrve és szárítva 287 mg (49%) terméket nyerünk.
Ή-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,57-6,73 (m, 3H),
4,57 (m, IH), 2,67 (m, 2H), 1,50 (d, 3H).
A Chemical Ábstract Registry No. erre a vegyületre 88754-96-5 és 82320-16-9.
Ugyanezzel a módszerrel a következő kromán-4-on típusú vegyületek állíthatók még elő a megfelelően szubsztituált 2-hidroxi-acetofenon és a megfelelő aldehid vagy keton felhasználásával:
A kromán 4-on szubsztitu- ensc Keton vagy Aldehid Kitermelés (%) Op.:(°C)
2,2-dimetil aceton 45 86-87,5
7-fluor-2,2-dimetil aceton 45 olaj
6,7-diklór-2,2-dimetil aceton 61 98-103
7-fluor-2-izopropil izobutir-al- dehid 36 olaj
7-fluor-2-(t-butil) pivaldehid 49,5 -
6-fluor-2,2-spiro-cik- lopentil ciklopenta- non 67 57-59
7-fluor-2-etil-2-metil 2-butanon 22,5 olaj
7-fluor-2-(2-fenil-etil) fahójaldehid hidro-fajé- haldehid 66° olaj
5,6-dikIór-2,2-dimetil aceton 58 olaj
a: Kromatografálva szilikagélen, dietil-éter:hexán 1:6 arányú elegyét alkalmazva.
D) eljárás
Dl. készítmény
6-Fluor-2 -fenil-kromán-4-on
Rázólombikban összeöntünk 2,5 g (16,2 mmól) 5fluor-2-hidroxi-acetofenont, 1,65 (16,2 mmól) benzaldehidet, 20 ml 96%-os etanolt és 5,83 (145,8 mmól) nátrium-hidroxidot. A sárga zagyot 30 percig élénken rázatjuk, ezalatt az elegy beszilárdul. 3 óra állás után az anyagot éterrel elpépesítjük és a szűrés után képződő narancsszínű szilárd anyagot 200 ml 1 n sósav oldathoz adjuk és a kiváló sárga szilárd anyagot szűrve és vákuumban 20 órán át 60 °C-on szárítva 2,4 g intermedier 2-hidroxi-5-fluor-kalkont nyerünk. Ezt az anyagot hozzáadjuk 0,396 g (9,91 mmól) nátrium-hidroxid 3:1 arányú víz:etanol oldatának 99 ml-éhez, és a keletkező narancsos zagyot 5 órán át 23 °C-on kevertetjük, szűrjük és a szilárd anyagot vízzel alaposan mosva és szárítva 1,92 g (80%) címbeli vegyületet nyerünk. Ή-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,67-6,77 (m, 8H),
5,40 (m, IH), 2,93 (m, 2H).
E) eljárás
El. készítmény
6-fluor-2-(3,4-diklór-benzil)-kromán-4-on
Egy láng fölött kiszárított 125 ml-es 3 nyakú lombikba, mely nitrogén alatt 0,243 g (10 mmól) magnéziumot tartalmaz bemérünk 5 ml vízmentes dietil-étert, majd 20 ml dietil-éterben 1,38 ml (10 mmól) 3,4-diklór-benzil-kloridot a Grignard-reagens előállítása céljából. 30 perces kevertetés után -20 °C-on 60 mg rézjodidot adunk a reakcióelegyhez. 15 perces kevertetés után ezen a hőmérsékleten egy bamás-zöld szuszpenzió kiválása figyelhető meg. A kevertetett elegyhez részletekben 25 ml dietil-éterben oldott 1,64 g (10 mmól) 6-fluor-4H-kromán-4~ont adunk 2 perc alatt. Az adagolás ideje alatt pillanatnyi, helyi, piros színeződés figyelhető meg. Az elegyet -20 °C-on 1 órát kevertetjük, majd 23 °C-ra melegedve a kevertetést még 20 órát folytatjuk, s így egy vöröses-narancs színű szuszpenziót nyerünk. Ezt 50 ml kloroformmal hígítjuk és kevertetés közben annyi 3 n sósavat adunk hozzá, hogy megsavanyítsuk és a szerves fázis élénk sárga színű lesz. A vizes fázist 2x50 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel és 50 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva szilikagélen kromatografálva, toluolt használva eluensként, 1,1 g (34%) címbeli terméket eredményez, sárga olaj formájában, mely állásra kikristályosodik. Op.: 101-103 °C. 'H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,62-6,96 (m, 6H),
4,68 (m, IH), 3,1 (m, 2H), 2,7 (d, 2H).
Ugyanezen eljárással nyerhetünk a 4-klór-benzilkloridból 6-fluor-2-(4-klór-benzil)-kromán-4-ont, mely szintén szilikagélen kromatografálva, toluolt alkalmazva eluenskén, tisztítható. (74%), op.: 98-100 °C. Ή-NMR (CDClj), delta (ppm): 2,70 (d, 2H), 2,0-3,15 (m, 2H), 4,68 (m, IH), 6,95-7,70 (m, 7H).
Analízis a C16H12O2CIF összegképletre: számított: C: 66,10, H: 4,16%;
talált: C: 66,65, H: 4,20%.
HU 206618 Β
Szintén ugyanezen eljárással nyerhető 4-metoxibenzil-bromidból 6-fluor-2-(4-metoxi-benzil)-kromán4-on, szilikagélen történő kromatográfiával, toluol eluenssel tisztítva, 68%, gyanta-szerű szilárd termék, VRKRf = 0,40 (toluolban).
’H-NMR (CDClj), delta (ppm): 2,6 (d, 2H), 3,0 (m,
2H), 3,8 (s, 3H), 4,6 (m, IH), 6,7-7,6 (m, 7H).
Úgyszintén ezzel az eljárással nyerhetünk benzilkloridból 6-fluor-2-benzil-kromán-4-ont, szintén szilikagélen történő kromatográfiával, toluol eluens alkalmazásával, tisztítva. (19%), op.: 79-82 °C.
’H-NMR (CDCI3), delta (ppm): 2,6 (d, 2H), 3,1 (dd,
2H), 4,6 (m, ÍH), 6,8-7,6 (m, 8H).
Analízis a CjgH^C^F összegképletre: számított: C: 74,99, H: 5,11%;
talált· C: 74,64, H: 4,99%.
F) eljárás
FI. készítmény
3-(4-Nitro-fenoxi)-vajsav
34,78 g (0,25 mól) 4-nitrofenolt 10 g (0,25 mól) nátrium-hidroxid 100 ml vízben készült oldatához adunk, és az elegyet 15 percig refluxáltatjuk. Közben 20,4 ml (0,25 mól) β-butiro-laktont csepegtetünk hozzá 1,5 óra alatt. Az elegyet 23 °C-ra hűtjük és 2x150 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat 4x140 ml telített szóda-bikarbonát oldattal extraháljuk, majd 60 ml koncentrált sósavval megsavanyítjuk és 200 ml dietil-éterrel visszaextraháljuk. Ezt az éteres extraktumot 50 ml vízzel és 50 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva sárga olaj formájában 31,2 g (55%) terméket nyerünk.
’H-NMR (CDCI3), delta (ppm): 10,23 (széles s, IH), 8,10 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 4,93 (m, IH), 2,70 (m, 2H), 1,43 (d,3H).
F2. készítmény
6-Metil-6-nitro-kromán-4-on
31,2 g (139 mmól) 3-(4-nitro-fenoxi)-vajsav, 139 ml metánszulfonsav és 7 g foszfor-pentoxid keverékét vízfürdőn 1,75 óráig hevítjük, majd az elegyet 23 °C-ra hűtjük, 500 ml jeges-vízre öntjük és 2x200 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2x150 ml 1 n nátrium-hidroxiddal mossuk, szűrjük, 2x50 ml vízzel és 100 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva sárga szilárd anyag formájában 2,9 g (10%) nyersterméket kapunk, mely metilén-kloridból és izopropil-éterből átkristályosítva 1,35 g (4,7%) aranyszínű lapocskákat eredményez. Op.: 144-145 °C.
‘H-NMR (CDCI3), delta (ppm): 8,60 (m, IH), 8,18 (m,
IH), 6,98 (d, 2H), 4,65 (m, IH), 2,95-2,37 (m, 2H),
1,57 (d,3H).
Analízis a C10H9NO4 összegképletre: számított: C: 57,97, H: 4,38, N: 6,76%;
talált: C: 57,93, H: 4,45, N: 6,72%.
F3. készítmény
3-(4-Klór-fenoxi)-vajsav g (1 mól) nátrium-hidroxid 400 ml vízben készült oldatához 128,6 g (1 mól) 4-klór-fenolt adunk és az elegyet 15 percig refluxáltatjuk, miközben 81,5 g (1 mól) β-butiro-laktont csepegtetünk hozzá, 1 óra alatt. Az elegyet 23 °C-ra hűtjük, 100 ml koncentrált sósavval megsavanyítjuk és 2x500 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük és 5x300 ml telített vizes szóda-bikarbonát oldattal extraháljuk. A bikarbonátos extraktumokat egyesítjük, 160 ml koncentrált sósavat lassan hozzácsepegtetve megsavanyítjuk, és 250 ml dietil-éterrel extraháljuk. Ez utóbbi éteres extraktumot sósvízzel mossuk, magnézium-szulfá25 tón szárítjuk és vákuumban bepárolva fehér szilárd anyag formájában 24 g (11%) terméket nyerünk. ’H-NMR (CDClj), delta (ppm): 10,5 (széles s, IH),
7,12 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 4,67 (m, IH), 3,0-2,27 (m, 2H), 1,33 (d, 3H).
F4. készítmény
6-Klór-2-metil-kromán-4-on
Az előző készítmény termékének 30,5 g-ját (142,1 mmól) 142 g metánszulfonsavval és 7,1 g fosz35 for-pentoxiddal egyesítjük és az így képződő zagyot vízfürdőn 15 percig melegítjük. Az elegyet 23 °C-ra hűtjük és 500 ml jeges-vízre öntjük, 2x100 ml dietiléterrel extraháljuk, majd 2x150 ml 1 n nátrium-hidroxiddal, 150 ml vízzel és sósvízzel mossuk, magnézi40 um-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva 22 g (79%) sárga szilárd terméket nyerünk.
‘H-NMR (CDCI3), delta (ppm): 7,63 (m, IH), 7,20 (m,
IH), 6,73 (m, IH), 4,47 (m, IH), 2,57 (m, 2H), 1,47 (d,3H).
Az F1./F2. és F3./F4. készítményekben leírt két lépéses eljárásokkal a megfelelően szubsztituált fenol és β-butiro-lakton aromás-szubsztituált 2-metil-kromán4-onná alakítható:
Aromás szubsztituens Végső kitermelés Op.:(°C) Összegképlet Analízis
számított talált
C H C H
semmi 4,2 olaj C10H10O2e - -
6-C1 8,7 99-100 C10H9ClO2 f 61,08 4,61 61,26 4,71
6-Br 11,8 88-91 C10H9BrO2 49,82 3,72 49,79 3,59
5-SO2CH3 28,0 144-149 CnH12O4S 54,98 5,03 55,17 5,09
HU 206 618 Β
Aromás szubsztituens Végső kitermelés Op.:(°C) Összegképlet Analízis
számított talált
C H C H
6~COC6H5 14,7 126-128 C17H14O2 76,67 5,30 76,61 5,31
6-Br-8-Cl 24,0 131-134 C10H8BrClO2 43,59 2,93 43,40 2,83
6-NO2-7-CH3 a 2,2b szilárd - - -
5-CH3-6-NO/ 0,8 118-120 C„HhNO4 59,72 5,01 59,49 5,01
6-CI-7-CH3 2,0 53-55 CnHnC102 62,71 5,26 62,82 5,30
5,8-diCl 13,3 97-100 cioH8C1202 51,97 3,49 52,03 3,52
8-C1 16,0 70-72 C10H9CIO2 61,08 4,61 61,15 4,47
5.6- diCÍlc 6.7- diClJ 21 135-140 Ci0H8C12O2 51,97 3,49 51,70 3,71
5-Cl)d 7-Clj 14 olaj C1QH9C1O2 61,08 4,61 60,86 4,68
a: 3-metil-4-nitro-feno1ból származó mindkét izomer, kromatográfiával elválasztva szilikagélen, hexáméter 2 : 1 arányú elegyével eluálva, b: ‘H-NMR alapján 5-metil-7-nitro-izomerrel szennyezett. A tiszta 6-nitro-7-metil-izomer a G) eljárás alapján (lásd később a G4-cs példát) állítható elő.
c: Körülbelül 1 : 1 arányú keverék a 3,4-diklór-fenoIból. A tiszta 6,7-diklór-izomer a G) eljárás alapján állítható elő (G.5/G6. példák), d: Keverék a 3-klór-fenolból.
e; Chemical Abstracts Reg. No. 5631-75-4.
f: Chemical Abstracts Reg. No. 82 320-21-6 és 37 647-74-1.
Szintén az F1./F2. és F3./F4. készítményeknél alkalmazott kétlépéses eljárással alakítható át 23,9 g (0,133 mól) 3,4-diklór-fenil-merkaptán a 6,7-diklór-2metil-2H,3H-tia-naftalin-4-on származékká, mely hexánból átkristályosítva 16,8 g termeket eredményez. Op.: 104-106 °C.
Analízis a C10H8OSC12 összegképletre: számított: C: 48,60, H: 3,26%;
talált: C: 48,44, H: 3,18%.
Hasonló módon 15 g (0,097 mól) 4-nitro-fenil-merkaptánból 2,7 g 6-nitro-2-metil-2H,3H-l-tia-naftalin4-ont nyerhetünk; és a 4-fluor-fenil-merkaptán 20,0 gja (0,156 mól) 30,2 g 2-(4-fluor-fenil-tio)-propionsav intermedierré alakítható.
‘H-NMR (CDC13), delta (ppm): 1,32 (d, 3H, J = 7 Hz),
2,53 (q, 2H, .1 = 7,4 Hz), 3,52 (q, IH, J = 7 Hz),
6,80-7,60 (m, 4H).
Ennek az intermediernek 44 g-ja (0,20 mól) ugyanezen eljárással 6-fluor-2-metil-2H,3H-l-tia-naftalin-4onná alakítható, mely szilikagélen flash-kromatografálva hexán: etil-acetát 9:1 arányú elegyét használva eluensként olaj formájában 34 g tisztított terméket eredményez.
m/e = 196, 181,154(100%), 126.
Analízis a C10H9OSF összegképletre: számított: C: 61,20, H: 4,62, S: 16,34%;
talált: C: 59,84, H: 4,53, S: 16,58%.
G) eljárás Gl. készítmény
3-(3-klór-4-fluor-fenoxi)-vajsav
27,2 g (0,68 mól) nátrium-hidroxid 272 ml vízben készült oldatához 100 g (0,68 mól) 3-klór-4-fluor-fénolt adunk. Az oldatot reflux hőmérsékletre melegítjük, 55,4 ml (0,68 mól) β-butiro-laktont csepegtetünk hozzá 1 óra alatt, majd 23 °C-ra hűtjűk és a pH-t koncentrált sósavval 7-re állítjuk be. A semleges oldatot a reagálatlan fenol eltávolítása érdekében 3x150 ml dietil-éterrel mossuk, koncentrált sósavval pH = 2-re megsavanyítjuk, 150 ml 1,2-diklór-etánnal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 4,3 g olajat nyerünk, mely Ή-NMR alapján 44% terméket és 56% 3-hidroxi-vajsavat tartalmaz. Az eredeti dietil-éter mosólúgokat 3x150 ml telített szóda-bikarbonáttal extraháljuk, az egyesített bikarbónát olda40 tokát 150 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd a pH-t koncentrált sósavval 2-re állítjuk be. A dietil-éteres extrakció, sósvízzel történő mosás és magnézium-szulfáttal való szárítás, majd a vákuumbepárlás
16,2 (10,2%) címbeli terméket eredményez olaj formá45 jában.
Ή-NMR (CDCI3), delta (ppm): 10,58 (széles s, IH), 7,23-6,50 (m, 3H), 4,67 (m, IH), 2,67 (m, 2H), 1,37 (d, 3H).
G2. készítmény
7-Klór-6-fluor-2-metil-kromán-4-on
10,0 g (43 mmól) 3-(3-klór-4-fluor-fenoxi)-vajsav ml 1,2-diklór-etánban készült oldatához részletekben 8,96 g (43 mmól) foszfor-pentakloridot adunk. Az adagolás végeztével az elegyet 23 °C-on 20 percig kevertetjük, majd 17,2 g (129 mmól) alumínium-klorid 21 ml 1,2-diklór-etánban készült mechanikusan kevertetek zagyához csepegtetjük. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük és 70 ml 1 n sósavat csepegtetünk hozzá, majd
2x100 ml dietil-éterrel, 70 ml 1 n sósavval, 2x50 ml
HU 206 618 Β n nátrium-hidroxiddal, 70 ml vízzel és 70 ml sósvízzel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 7,75 g (84%) barnás színű szilárd terméket nyerünk. Op.: 75-76 °C. 500 mg hexánból átkristályosítva 410 mg analitikai mintát nyerünk. Op.: 79-81 °C.
Analízis a C]oHgClF02 összegképletre: számított: C: 55,96, H: 3,76%;
talált: C: 55,65, H: 3,74%.
G3. készítmény
3-(3 -Flor-fenoxi)-vajsav
35,72 g (0,893 mól) nátrium-hidroxid 357 ml vízben készült oldatához 100 g (0,893 mól) 3-fluor-fenolt adunk, az elegyet reflux hőmérsékletéig melegítjük és az enyhén refluxáló oldathoz 72,8 ml (0,893 mól) βbutiro-laktont csepegtetünk 1,5 óra alatt. A reakciót 23 °C-ra hűtjük és a pH-t koncentrált sósavval pH =
2-re állítjuk be. Az elegyet 300 ml dietil-éterrel extraháljuk, az éteres fázist elválasztjuk, sósvízzel mossuk, majd 3x200 ml telítet szóda-bikarbonáttal extraháljuk. Az egyesített bikarbonátos fázisokat 200 ml dietil-éterrel mossuk, 50 ml koncentrált sósavval megsavanyítjuk és 300 ml dietil-éterrel extraháljuk. Ezt az éteres extraktumot sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva termékként 31,6 g (17,9%) vörös színű olajat nyerünk.
’H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,07 (m, IH), 6,57 (m,
2H), 4,73 (q, IH), 2,66 (t, 2H), 1,37 (d, 3H).
G4. készítmény
7-Fluor-2-metil-kromán-4-on
31,6 g (159 mmól) 3-(3-fluor-fenoxi)-vajsav 75 ml 1,2-diklór-etánban készült oldatához 23 °C-on, részletekben 33,1 g (159 mmól) foszfor-pentakloridot adunk. Az adagolás végeztével az elegyet 23 °C-on 20 percig kevertetjük, majd ezt az oldatot 63,7 g (478 mmól) alumíniumklorid 75 ml 1,2-diklór-etánban készült, mechanikusan kevertetett zagyához csepegtetjük. A reakció lejátszódása után az oldatot jeges fürdőben hűtjük és 250 ml 1 n sósavat csepegtetjük hozzá. Az elegyet 2X300 ml dietil-éterrel extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat 250 ml 1 n sósavval, 2x200 ml 1 n nátrium-hidroxiddal, 250 ml vízzel és sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva egy olajat nyerünk, mely állás közben kristályosodva 24,8 (87%) terméket eredményez, op.: 42-47 °C. Analitikai tisztaságú terméket flashkromatográfiával nyerhetünk; 1 g nyerstermék 40 cm3 szilikagélen kromatografálva dietil-éter:hexán 20:1 arányú elegyével eluálva 0,5 g analitikai tisztaságú fehér szilárd terméket eredményez. Op.: 46-50 ’C, ’H-NMR (CDCI3), delta (ppm): 7,85 (m, IH), 6,67 (m,
2H), 4,60 (m, IH, 2,67 (m, 2H), 1,53 (d, 3H).
Analízis a C!oH9F02 összegképletre: számított: C: 66,66, H: 5,04%;
talált: C: 66,38, H: 5,03%.
A G1./G2. és G.3./G4. készítmények leírásában alkalmazott két-lépéses eljárással 3-metil-4-nitro-fenolt és 3-klór-fenolt reagáltatunk β-butiro-laktonnal és a köztitermékként képződő fenoxi-vajsav származékot ciklizálva sorrendben 2,7-dimetil-6-nitro-kromán-4ont (végső termelés: 13,0%, op.: 110-113 ’C.)
Analízis a CnHnNO4 összegképletre: számított C: 59,72, H: 5,01, N: 6,33%;
talált C: 59,71, H:5,02, N: 6,17%.
7-klór-2-metil-kromán-4-ont (végső termelés: 14,7%, olaj)
Analízis a C10H9ClO2 összegképletre: számított: C: 61,08, H: 4,61%;
talált: C: 60,86, H: 4,68% nyerünk.
G5. készítmény
3-(3,4-Diklór-fenoxi)-vajsav
159,6 g (0,979 mól) 3,4-diklór-fenil 392 ml (0,979 mól) 2,5 n nátrium-hidroxidban készült oldatát 15 percig refluxáltatjuk, és a refluxáló oldathoz 3 óra alatt 84,3 g (80 ml, 0,979 mól) β-butiro-laktont csepegtetünk, majd az elegyet 23 °C-ra hűtjük, a pH-t 93 ml koncentrált sósavval 2-re állítjuk be, majd 2x500 ml dietil-éterrel extraháljuk az oldatot. Az éteres fázisokat egyesítjük, és 4x520 ml telített szóda-bikarbonát oldattal mossuk. Az egyesített bikarbonátos fázisok pH-ját 223 ml koncentrált sósavval pH = 2-re állítjuk be, és 2x500 ml dietil-éterrel extraháljunk. Ez utóbbi éteres fázisokat egyesítjük 2x500 ml vízzel és 500 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 61,4 g (25%) sárga szilárd terméket nyerünk, mely hexán-éter elegyével pépesítve fehér terméket eredményez. Op.: 83-86 ’C.
’H-NMR (CDC13), delta (ppm): 10,27 (széles s, IH),
7,23-6,37 (m, 3H), 4,67 (m, IH), 2,63 (m, 2H), 1,33 (d,3H).
G6. készítmény
5,6-Diklór-2 -metil-kromán-4-on
Az előző készítmény 39,0 g-ját (0,157 mól) 75 ml metilén-kloridban oldjuk és 32,7 g (0,154 mól) foszforpentakloridot adunk hozzá 23 °C-on 20 perc alatt. Az így nyert oldatot 32,7 g titán-tetraklorid 150 ml metilénben készült oldatához csepegtetjük -78 °C-on téglavörös szín keletkezése közben. Ezután az elegyet 0 ’Cra melegítjük és lassan 100 ml vizet adunk hozzá, majd 200 ml metilén-klorid hozzáadása után a titán-dioxidot kovaföld szűrőn kiszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel és 100 ml sósvízzel mossuk, magnézim-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 24,4 g sárga olajat kapunk. Ezt izopropil-alkohollal elpépesítve fehér, szilárd anyagot nyerünk, mely szűrés és szárítás után 3,25 g (9%) címbeli vegyületet eredményez.
Op.: 135-140 ’C.
’H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,40 (d, IH), 6,80 (d,
IH), 4,57 (m, IH), 2,70 (m, 2H), 1,50 (d, 3H).
Analízis a Ck)H8C12O2 összegképletre: számított: C: 51,97, H: 3,49%;
talált: C: 51,70, . H: 3,51%.
H) eljárás
Hl. készítmény
6-Klór-7-metoxi-2-metil-kromán-4-on
Egy polietilén lombikban összekeverünk 3,3 g
HU 206 618 Β (13 mmól) 3-(4-klór-3-metoxi-fenoxi)-vajsavat és 30 ml folyékony hidrogén-fluoridot, és az elegyet 23 °C-on 72 óráig állni hagyjuk, majd jégre öntjük és 2x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az étert 2x100 ml vízzel, 100 ml telített szóda-bikarbonát oldattal és sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 2,7 g (93%) sárga szilárd terméket nyerünk.
’H-NMR (CDClj), delta, (ppm): 7,82 (s, IH), 6,47 (s, IH), 4,53 (m, IH), 3,93 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 1,52 (d, 3H).
7) eljárás II. készítmény
6,8-Diklór-2-metil-kromán-4-on
580 ml, mechanikusan kevertetett polifoszforsav pasztához 94,6 g (0,58 mól) 2,4-diklór-fenolt és 100,0 g (1,16 mól) krotonsavat adunk. Az elegyet 3 óráig 120 °C-on, majd 5 óráig 140 °C-on tartjuk, majd 2 liter jégre öntve a reakciót leállítjuk. 3 liter 2 n nátrium-hidroxidot adunk részletekben az oldathoz a sav semlegesítésére, mely csapadék kiválását eredményezi. A csapadékot szűrjük, 1,5 liter kloroformban felveszszük, szűrjük 1 liter vízzel, sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 100 g nyers 3,4-diklór-fenil-krotonátot nyerünk barna olaj formájában. Ehhez 250 ml koncentrált kénsavat adunk, 1 óráig 70 °C-on tartjuk, majd az elegyet 23 °C-ra hűtjük, 1,5 liter jégre öntjük, miközben egy fekete gumiszeru anyag képződik. Ezt szűrjük, 3x250 ml metilén-kloriddal pépesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 10 g olajos szilárd anyagot nyerünk, melyet 50 ml metilén-kloridban oldunk és 300 ml dietil-éterhez adunk, 1 g fekete szilárd termék kiválása közben. Az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepárolva 7,9 g barna szilárd terméket nyerünk. Ez 400 cm3 szilikagélen flash kromatográfiával tisztítva, eluensként hexán:dietil-éter 6:1 arányú elegyét alkalmazva 5 g (3,7%) fehér szilárd terméket eredményez, op.: 98-100 °C.
Ή-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,63 (d, IH), 7,40 (d, IH), 4,60 (m, IH), 2,65 (m, 2H), 1,55 (d, 3H).
Az analitikai tisztaságú minta hexánból történő átkristályosítással nyerhető. Op.: 105-108 °C.
Analízis a C,0H6Cl2O2 összegképletre:
számított: C: 51,97, H: 3,49%;
talált: C: 52,21, H: 3,51%.
A Chemical Abstracts Reg. No. erre a vegyületre:
143-72-2.
J) eljárás Jl. készítmény
6-Fluor-2-metll-kromán-4-on
100 g (0,89 mól) 4-fluor-fenol, 150 g (1,74 mól) krotonsav és 500 ml polifoszforsav keverékét 135 ‘’Con 2,5 óráig kevertetjük, majd 90 °C-ra hűtjük, és 1,5 liter jégre öntjük. Az elegyet 3x500 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, kovaföldön szűrjük, 2x500 ml vízzel és sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva egy sűrű, sötétbarna olajat kapunk, mely Soxhlet extraktorban hexánnal extrahálva 103 g olajat eredményez. Ezt 2 kg szilikagélen kromatografálva metilén-klorid:hexán 3:2 arányú elegyét alkalmazva eluensként, hideg hexánnal történő pépesítés után 33,1 g (18%) világos barna színű kristályos terméket eredményez. Op.: 7071 °C.
Ή-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,23-6,67 (m, 3H),
4,50 (m, IH), 2,67 (m, 2H), 1,48 (d, 3H).
A Cehmicals Abstracts Reg. No. erre a vegyületre
88754-96-5 és 82 320-16-9.
Ugyanezen eljárással, megfelelően szubsztituált fenolból és krotonsavból a következő aromás szubsztituált 2-metil-kromán-4-onok állíthatók elő.
Aromás szubsztituens Végső kitermelés (%) Op.: (°C) Összegképlet Analízis
számított talált
C H C H
semmi 2,6 olaj (b) - -
6-CH3 24,1 51-53 C,iH12O2 c 74,98 6,86 74,83 6,55
6-Cl 3,0 99-100 C,0H9ClO2 d 61,08 4,61 61,26 4,71
6-CI-8-CH3 5,3 95-98 c„h„cio2 62,71 5,26 62,65 5,23
a Chemical Abstracts Reg. No. 88 754—96—5 ós 82 320-16-9. b Chemical Abstracts Reg. No. 5631-75-4. c Chemical Abstracts Reg. No. 51 423-95-1. d Chemical Abstracts Reg. No. 82320-21-6 és 37674-74-1.
K) Eljárás KI. készítmény
6-Klór-3,4-dihidro-2-metil-2H-benzo[b]-kromán-4on
185 ml (2,85 mól) metán-szulfonsav, 5,56 g (39 mmól) foszforpentoxid, 24,1 g (280 mmól) kroton55 sav és 50 g (280 mmól) 4-klór-2-naftol elegyét kevertetjük 1 órát 23 °C-on és 4 órát 55 °C-on, majd az oldatot 23 °C-ra hűtjük, 1 liter jeges vízre öntjük, és
3x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, 3x100 ml 1 n nátrium-hidroxiddal és
100 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárít28
HU 206 618 Β juk és vákuumban bepárolva 16,0 g fekete szilárd anyagot nyerünk, mely 600 cm3 szilikagélen flash-kromatografálva hexán:dietil-éter 6:1 arányú elegyével eluálva 4,58 g (67%) terméket eredményez. Op.: 134— 136 °C.
‘H-NMR (CDC13), delta (ppm): 8,33-7,27 (m, 4H), 7,80 (s, IH), 4,70 (m, IH), 2,70 (d, 2H), 1,63 (d, 3H).
Az analitikai mintát izopropil-éter és metilén-klorid elegyéből kristályosítva nyelhetjük. Op.: 135-137 °C.
Analízis a C^HnC^Oj összegképletre: számított: C: 68,16, H: 4,49%;
talált; C: 68,04 H: 4,43%.
Ugyanezen eljárás alapján állíthatók elő szubsztituált kromán-4-onok megfelelően szubsztituált fenol és krotonsav vagy analógjuk alkalmazásával:
Aromás szubsztituens Végső kitermelés (%) Op.:(’C) Összegképlet Analízis
számított talált
C H C H
7,8-diCl-2-CH3 12,1 112-115 UiO“U8Cl202 51,97 3,49 51,84 3,47
6-F-2-C2H5 5,4 olaj - - -
6-F-2-(n-C3H7) 5,3 olaj - - -
6-F-cisz-2,3-diCH3 7,8 olaj - - -
L) eljárás
LL készítmény
6-Klór-7-metoxi-2-metil-kromán-4-on
1,0 g (6,3 mmól) 4-klór-3-metoxi-fenol és 5,4 g (6,3 mmól) krotonsav 15 ml metánszulfonsavban készült oldatát 20 órán át nitrogén-atmoszférában 95 °Con hevítjük, majd az elegyet 23 °C-ra hűtjük, 150 ml jég és víz elegyére öntjük és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sorrendben 100 ml vízzel, 2x100 ml 1 n nátrium-hidroxiddal és 100 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva lila kristályos anyagot kapunk, mely flashkromatográfiával tisztítva 150 cm3 szilikagélen, eluensként kloroformot alkalmazva, 1,1 g (78%) sárga kristályos tennéket eredményez. Op.: 96-100 °C. •H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,65 (s, IH), 6,32 (s,
IH), 4,45 (m, IH), 3,80 (s, 3H), 2,48 (d, 2H), 1,42 (d, 3H), (lényegében megegyezik a Hl. készítményben leírt termékkel).
Analízis a CnHnC103 összegképletre:
számított: C: 58,29, H: 4,89%;
talált: C: 58,29, H: 4,94%.
L2. készítmény
6-Fluor-2-metil-kromán-4-on
56,1 g (0,5 mól) 4-fluor-fenol, 172 g (2 mól) krotonsav és 1120 ml metán-szulfonsav keverékét 20 órán át 92 °C-on tartjuk, majd 0 °C-ra hűtve 2 liter jég és 2 liter víz elegyére öntjük és 3x800 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3x500 ml vízzel, 4x500 ml 1 n nátrium-hidroxiddal, 2x500 ml vízzel és 500 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 48,5 g nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket flash-kromatográfiával, 1000 cm3 szilikagélen, étenhexán 1:10 arányú elegyét alkalmazva eluensként tisztítjuk, és így sárga szilárd anyag formájában 37 g (41%) címbeli vegyületet nyerünk. Op.: 65-68 °C. Chemical Abstracts Reg. No. erre a vegyületre: 88754-96-5 és 82320-16-9.
Az Ll. és L2. készítményekben ismertetett eljárás alapján alakítható át a 3-bróm-fenol és a 3-klór-fenol 7-bróm-2-metil-kromán-4-on (30%-os kitermelés, olaj), illetve 7-klór-2-metil-kromán-3-on (34%-os kitermelés, olaj) vegyületekké.
Analízis a C10H9ClO2 összegképletre: számított: C: 61,08, H: 4,61%;
talált: C: 60,86, H: 4,68% és a 7-fluor-2-metil-kromán-4-on esetében (35%-os kitermelés, op.: 46-50 °C).
Analízis a Ci0H9FO2 összegképletre: számított: C: 66,66, Η: 5,04%;
talált: C: 66,38, H: 5,03%.
Ugyanezen eljárással a 2,3-diklór-fenol 7,8-diklór2-metil-kromán-4-onná alakítható (12%, op.: 112— 115 °C).
Hasonlóképpen alakítható át: a 3,4-difluor-fenol6,7-difluor-2-metil-kromán-4-onná 19,5%-os kitermeléssel (op.: 73-76 °C); a 3-bróm-4-fluor-fenol 5-bróm6-fluor-2-metil-kromán-4-on és 7-bróm-6-fluor-2-metil-kromán-4-on 2:3 arányú keverékévé sorrendben 9,6%-os, illetve 14,4%-os kitermeléssel; és a 4-klór-3etil-fenol, 6-klór-7-etil-2-metil-kromán-4-onná (39%os kitermeléssel). Op.: 41-45 °C.
Analízis a C]2H13C1O2 összegképletre: számított: C: 64,14, H: 5,83%;
talált: C: 64,39, H: 5,96%.
Vegyes készítmények
Ml. készítmény
7-Fluor-6-nitro-2-metU-kromán-4-on
4,18 g (23,2 mmól) 7-fluor-2-metil-kromán-4-on 7 ml koncentrált kénsavban készült oldatához 0 °C-on 20 perc alatt 1,41 ml (30,2 mmól) salétromsav (fs: 1,5, 90%) 3 ml koncentrált kénsavban készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 100 ml jég és víz keverékére öntjük és 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 4x50 ml vízzel és sósvízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 5,93 g világosbarna félig szilárd anyagot nyerünk, mely hideg
HU 206 618 Β etil-éterrel elpépesítve sárga szilárd anyag formájában 1,9 g (37%) terméket eredményez (op.: 139-141 °C). ’H-NMR (20:1 CDCl3-Me2SO), delta (ppm): 8,57 (d,
IH, J = 9 Hz), 6,80 (d, IH, J = 12 Hz), 4,73 (m,
1H),2,77 (m, 2H), 1,60 (d,3H).
Analízis a Ci0HgFNO4 összegképletre: számított: C: 53,34, H: 3,58, N: 6,22%;
talált: C: 53,17, H: 3,72, N: 6,30%.
M2. készítmény
6-Amino-7-fluor-2-m.etil-kromán-4-on
Az előző készítmény termékének 1,2 g-ját (5,33 mmól) 25 ml etil-acetátban oldjuk és 23 °C-on, atmoszferikus nyomáson 0,120 g 10%-os csontszenes-palládium katalizátor jelenlétében 16 órán át hidrogénezzük. Az elegyet kovaföld szűrön szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 ml 1 n sósav és 30 ml dietiléter között megosztjuk, a fázisokat elválasztjuk, és az éteres fázist 10 ml 1 n sósavval extraháljuk. Az egyesített savas fázisokat 2x15 ml dietil-étemel mossuk, 26 ml 1 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és 3x25 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel, majd sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva 838 mg (81%) sárga szilárd terméket kapunk. Op.: 135-138 °C.
‘H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,13 (d, IH, J = 10
Hz, 6,48 (d, IH, J = 11 Hz), 4,40 (m, IH), 3,33 (s,
2H), 2,50 (m,2H), 1,35 (d,3H).
M3. készítmény
6-Klór-7-fluor-2-metil-kromán-4-on ml koncentrált sósav és 7 ml víz elegyéhez az előző készítmény címbeli vegyületének 0,734 g-ját (3,76 mmól) adjuk, a reakcióelegyet 10 percig 60 °Con tartjuk, majd jeges fürdőben lehűtve 15 perc alatt 0,275 g (3,98 mmól) nátrium-nitrit 7 ml vízben készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezt az oldatot lassan, kevertetés közben, 0 °C-on 0,482 g (4,87 mmól) réz-klorid 7 ml koncentrált sósavval korábban elkészített oldatához adjuk. A gázfejlődés megszűnte után az elegyet 23 °C-ra melegítjük, majd 10 percig 60 °C-on tartjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, sorrendben vízzel, telített szóda-bikarbonát oldattal és ismét vízzel mossuk, és vákuumban szárítva 0,540 g (67%) címbeli vegyületet nyerünk, op.: 88-90 °C.
’H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,90 (d, IH, J = 9 Hz),
6,75 (d, IH, J = 11 Hz), 4,28 (m, IH), 2,68 (m, 2H),
1,53 (d, 3H).
Analízis a C10H8ClFO2 összegképletre: számított: C: 55,96, H: 3,76%;
talált: C: 55,65, H: 3,72%.
M4. készítmény
-Klór-6-nitro-2 -me til-kromán-4-on
4,56 g (23,2 mmól) 7-kIór-2-metil-kromán-4-ont 05 °C között 7 ml koncentrált kénsavban oldjuk, jegesacetonos fürdőben lehűtjük, és 20 perc alatt 1,41 ml, 3 ml koncentrált kénsavban oldott salétromsavat (f.s: 1,5, 90%) csepegtetünk hozzá. A képződő viszkózus elegyet 150 ml jeges vízre öntjük és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepárolva 5,8 g szilárd anyagot nyerünk, mely 500 cm3 szilikagélen kromatografálva, először a kiindulási anyag eltávolítása érdekében 5 liter 1:10 arányú dietíl-éterhexán eleggyel, majd a termék kinyerése érdekében 5 liter 1:5 arányú dietil-éterhexán eleggyel eluálva, 2 g (36%) fehér, szilárd, címbeli terméket eredményez, m/e = 241 [M+],226, 199, 183, 169, 154, 141. Az Ή-NMR vizsgálatok alapján a terméket kb. 44%-ban a 7-klór-8-nitro-izomer szennyezi.
A tiszta 7-klór-6-nitro-izomert acetinitrilből kristályosíthatjuk ki. Op.: 158-161 °C.
Analízis a C10HgClNOd összegképletre: számított: C: 49,70, H: 3,34, N: 5,80%;
talált: C: 49,68, H: 3,36, N: 5,63%.
M5. készítmény
6-Nitro-2,2-dimetil-kromán-4-on g (23,2 mmól) 2,2-dimetil-kromán-4-ont részletekben, 10 perc alatt, 0-5 °C-on, 7 ml koncentrált kénsavhoz adunk és jeges-acetonos fürdőben hűtve 3 ml koncentrált kénsavban oldott 1,4 ml koncentrált (fs. 1,5,90%) salétromsavat csepegtetünk hozzá 20 perc alatt. A képződő keveréket 170 ml jeges vízre öntjük és 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 4x50 ml vízzel, majd sósvízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk (5,3 g) és 500 g szilikagélen kromatografálva gradiens elúcióval, 20:1, 15:1,10:1 és végül 5:1 arányú hexán:dietil-éter elegyét alkalmazva eluensként 2,1 g (39%) fehér szilárd, címbeli terméket nyerünk. VRK Rf = 0,3 (1:1 dietíl-éterhexán), m/e = 221 [M+], 206,166, 120.
M6. készítmény
6-Nitro-7-bróm-2-metiÍ-kromán-4-on
Az Ml. készítmény leírásában alkalmazott eljárás szerint a 7-bróm-2-metil-kromán-4-ont 9%-os kitermeléssel alakítjuk a címbeli vegyületté, op.: 125-128 °C. Ή-NMR (CDC13), delta (ppm): 8,27 (s, IH,) 7,32 (s,
IH), 4,73 (m, IH), 2,75 (m, 2H), 1,57 (d, 3H).
Analízis a C10H8BrNO4 összegképletre: számított: C: 41,98, H: 2,82, N: 4,90%;
talált: C: 41,80, H: 2,72, N: 4,87%.
M7. készítmény
6- Ciano-7-flitor-2-tnetti-krotnán-4-on
Az M3. készítményben leírt eljárás szerint, a rézkloridot réz-cianiddal helyettesítve a 6-amino-7-fluor2-metil-kromán-4-on 1%-os kitermeléssel a címbeli termékké alakítható.
Ή-NMR (CDClj), delta (ppm): 8,15 (d, IH), 6,77 (d,
IH), 4,67 (m, IH), 2,7 (m, 2H), 1,54 (d, 3H).
M8. készítmény
7- Bróm-6-klór-2-metil-kromán-4-on
Az M2. készítményben alkalmazott hidrogénezési eljárás, majd ezt követően az M3. készítményben leírt Sandmeyer eljárás alkalmazásával az M6. készítmény 4%-os kitermeléssel a kívánt termékké alakítható. Op.: 67-70°C.
HU 206 618 Β ‘H-NMR (CDC13), delta (ppm): 7,88 (s, IH), 7,29 (s,
IH), 4,57 (m, IH), 2,68 (m, 2H), 1,51 (d, 2H).
Analízis a C10H8BrClO2 összegképletre: számított: C: 43,59, H: 2,93%;
talált: C: 43,51, H: 3,00%.
M9. készítmény
6-Fluor-2-metil-2H,3H-]-tia-naftalin-4-on-l,l-dioxid
A 108. példában alkalmazott eljárás szerint 6-fluor2-metil-2H,3H-l-tia-naftalin-4-ont a megfelelő 1-oxiddá alakítunk, majd ennek 1 g-ját a 110. példa alapján tovább oxidáljuk a címbeli vegyület lényegében kvantitatív előállítása érdekében. A termék olaj, mely állásra bekristályosodik. Op.: 113-114 °C.
m/e = 95,9,121,9 (100%), 169,9,186,9.
M10. készítmény
6-Ciano-2-benzil-kromán-4-on
Az A33. készítmény termékét, a metil-2-benzil-kromán-4-on-6-karboxilátot mölnyi feleslegben lévő ammónia vizes metanolos oldatának alkalmazásával a megfelelő amiddá alakítjuk, és az ammóniafelesleg és oldószer bepárlásával kinyerjük, majd az amidot piridinben oldva Stephens és munkatársai által leírt [J. Am. Chem. Soc. Vol, 77, pp. 1701-1702 (1955)] eljárás szerint p-toluol-szulfonil-kloriddá a címbeli nitril-szárraazékká alakítjuk, mely a fenti példák alapján jól alkalmazható a 6-ciano-c-4-hidroxi-r-2-benzil-kromán4-ecetsav előállítására.
MII. készítmény
4-Klór-3-metoxi-anilin
125 ml etanolban összeöntünk 10 g (0,053 mól) 2klór-5-nitro-anizolt, 15 g (0,26 mól) vasport és 20 ml (0,355 mól) jégecetet, 2 csepp koncentrált sósavat adunk hozzá és az elegyet 2 óráig refluxáltatjuk. Ezután a refluxáltatást további 5 g vaspor és 1 csepp koncentrált sósav hozzáadása után még 16 óráig folytatjuk, majd lehűtjük, azonos térfogatnyi jeges víz és éter elegyére öntjük, szűrjük és a fázisokat szétválasztjuk.
A vizes fázist friss éterre extraháljuk és az egyesített éteres fázisokat 1 n sósavval extraháljuk. Az eredeti vizes és 1 n sósavas extraktumokat egyesítjük a pH-t telített Na2CO3-tal 6-ra állítjuk be és friss éterrel extraháljuk. Az utolsó éteres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárolva 82 g címbeli terméket nyerünk. Op.: 77-79 °C.
M12. készítmény
4-Klór-3-metoxi-fenol
Az előző készítmény 8,2 g-ját (8,052 mól) melegítés és kevertetés közben 50 ml koncentrált kénsavban oldjuk, az oldatot lehűtjük és kevertetés közben lassan és óvatosan 50 ml vízzel hígítjuk (a fodított adagolás előnyösebb), majd 0 °C-on 10 ml vízben oldott 3,8 g (0,055 mól) nátrium-nitritet csepegtetünk hozzá. Az elegyet óvatosan szobahőfokra melegítjük, 15 percig kevertetjük, majd 50 °C-on melegítjük a gázfejlődés megszűntéig. Az elegyet lehűtjük, azonos térfogatnyi vízzel hígítjuk, nátrium-klorid felesleggel telítjük és azonos térfogatú éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva egy olajat kapunk, mely 250 cm3 szilikagélen kromatografálva, kloroformot használva eluensként 1,7 g tisztított címbeli vegyületet eredményez. Az 1 H-NMR spektrum a szerkezetnek megfelelő, mely a korábbi Ll. készítmény kiinduló anyagául szolgált.
M13. készítmény
6- Klór-7-hidroxi-2-metil-kromán-4-on
A HULL készítmények termékének 150 mg-ját (0,66 mmól), 2 ml 48%-os hidrogén-bromid és 1 ml jégecet elegyében 16 órán át 95 °C-on hevítjük, majd további 2 ml 48%-os hidrogén-bromid hozzáadása után a melegítést még 3 napig folytatjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, 5 ml vízzel hígítjuk és 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és a bepárlás során nyert maradékot szilikagélen kromatografálva eluensként 9:1 arányú kloroform:metanol elegyét alkalmazva 130 mg tisztított címbeli vegyületet nyerünk, melynek ’H-NMR spektruma szerkezetnek megfelelő.
M14. készítmény
7- Benzil-oxi-6-klór-2-metil-kromán-4-on
Az előző készítményben előállított termék 1,0 g-ját (0,0047 mól) 1,1 ml (1,2 g; 0,0094 mól) benzil-kloridot és 0,95 g (0,0094 mól) trietil-amint 10 ml metilénkloridban egyesítünk és 18 órán át refluxáltatjuk. Az elegyet lehűtjük, azonos térfogatnyi kloroformmal hígítjuk, sorrendben vízzel telített szóda-bikarbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és a bepárlással nyert maradékot szilikagélen kromatografálva, eluensként kloroformot alkalmazva, 0,61 g terméket nyerünk, melynek ’H-NMR spektruma a szerkezetnek megfelelő.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (30)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) - racém vegyületek esetében relatív télkémiai, optikailag aktív vegyületek esetében abszolút télkémiai - általános képlettel jellemzett vegyületek, melyben
    O OO ♦ > /
    Z jelentése -O-, -S-, -S- vagy-S-;
    Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; trifluor-metilcsoport vagy (CH2)nAr csoport, ahol n lehet 0,1 vagy 2 és
    Ar jelentése fenilcsoport, vagy metoxi-, fluor-, klór- vagy bróm szubsztituensekkel szubsztituált fenilcsoport, és
    R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, vagy
    R, és R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, vagy
    HU 206 618 Β
    Rí és Kijelentése együttesen (CH2)4 vagy (CH 2)5;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha vagy Z jelentése más, mint oxigénatom, vagy R, jelentése más, mint metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoport, akkor R2 és R3 mindegyike hidrogénatom;
    X jelentése hidrogénatom, első szubsztituens a 6-os helyzetben, mely lehet fluor-, klór-, brómatom, metil-, nitro-, ciano-, metánszulfonil- vagy benzoilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha Z jelentése más, mint -0-, és X jelentése nem hidrogénatom, hanem első szubsztituens a 6-os helyzetben, mely lehet fluor-, klóratom, ciano- vagy nitrocsoport; és
    X] jelentése hidrogénatom, első szubsztituens a 7-es helyzetben, mely lehet fluor-, klór-, brómatom, karb vagy metilcsoport, vagy második szubsztituens vagy az 5-ös vagy a 7-es helyzetben, mely lehet fluor-, klór-, brómatom, 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport; és
    X2 jelentése hidrogénatom, vagy első vagy második szubsztituense a 8-as helyzetben, mely lehet fluor-, klór-, brómatom, vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport;
    X, és X2 jelentése együttesen 7,8-benzocsoport; vagy ezek gyógyászatilag elfogadható kationos sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) ha az (I) általános képlettel jellemzett vegyület racém, akkor a megfelelő (II) általános képletű racém észtert hidrolizáljuk, ahol
    Rb R2, R3, X, Xj, X2 és Z jelentése a korábbiaknak megfelelő, és R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, allil- vagy fenilcsoport, vagy
    b) ha az (I) általános képletű vegyület optikailag aktív, akkor az (I) általános képletű vegyület egy megfelelő racém alakját optikai rezolválásnak vetjük alá.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyület optikailag aktív formájának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése -0-, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése -S-, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R| jelentése metilcsoport és R2 és R3 mindegyike hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése metilcsoport és R2 és R3 mindegyike hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  7. 7. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése metilcsoport és R2 és R3 mindegyike hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése 6-fluor-, 6-klór-, 6-ciano- vagy 6-nitrocsoport, X, jelentése hidrogénatom, 7-fluor-, 7-klór-, 7-bróm-szubsztituens, 7-metil-, 7-etil- vagy 7-metoxicsoport és X2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése -0-, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R! jelentése metilcsoport és R2 és R3 mindegyike hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű racém vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése 6klór- vagy 6-fluoratom, X, jelentése 7-bróm, 7-klór-, 7-fluoratom vagy 7-metilcsoport, és X2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése fluoratom és X] jelentése klóratom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  14. 14. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése fluoratom, és X! jelentése brómatom, azzal, jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  15. 15. A 12. igénypont szerint eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X és Xj mindegyike klóratomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  16. 16. A12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, hol X jelentése klóratom és X] jelentése brómatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  17. 17. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése klóratom és X] jelentése metil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  18. 18. A 10. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű királis vegyület előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  19. 19. A18. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése 6-fluor- és X[ jelentése 7-klóratom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  20. 20. A 18. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X] jelentése 6klór- és X2 jelentése 7-klóratom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    HU 206 618 Β
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületetek előállítására, ahol Zjelentése-0-, Rj jelentése metilcsoporttól különböző, R2 és R3 mindegyike hidrogénatomot jelent, X jelentése 6-fluor- vagy 6-klór, Xj jelentése 7-fluor-, 7-klór- vagy hidrogénatom és X2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  22. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése etilcsoport, X jelentése 6-fluoratom és Xi jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  23. 23. A 21. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R] jelentése 2-fenil-etil, X jelentése 6-fluor- és Xj jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  24. 24. A 21. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R| jelentése trifluor-metil-csoport, X jelentése 6-klór, és X] jelentése 7klór-szubsztituens, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    0 0 0
    4 V/
    Z jelentése -S-, -S- vagy -S- csoportok; R[ jelentése metilcsoport, R2 és R3 mindegyike hidrogénatom, X jelentése 6-fluor-, 6-klór- vagy 6-nitrocsoport, X! lehet hidrogénatom vagy 7-klóratom és X2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  26. 26. A 25. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése -Scsoport, azzal jellemezve, hogy megfeleően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  27. 27. A 26. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése 6-fluoratom és X! jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  28. 28. A 26. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése 6klór- és X] jelentése 7-klóratom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  29. 29. A 26. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése 6-nitrocsoport és Xi jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  30. 30. Eljárás krónikus diabéteszben szenvedő emlősök szövődményeinek kontrollálására szolgáló gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 129. igénypontok bármelyike szerint előállított (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható kationos sóját - ahol R1, R2, R3, Ζ, X, X1 és X2 az 1. igénypontban megadott - legalább egy gyógyászatilag elfogadható vlvőanyaggal szokásos dózisformává alakítjuk.
HU861365A 1986-01-17 1986-01-17 Process for producing hydroxyacetic acid derivatives for treating complications of diabetes and pharmaceutical compositions containing them HU206618B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1986/000091 WO1987004344A1 (en) 1986-01-17 1986-01-17 Hydroxyacetic acid derivatives for the treatment of diabetic complications

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48230A HUT48230A (en) 1989-05-29
HU206618B true HU206618B (en) 1992-12-28

Family

ID=22195340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861365A HU206618B (en) 1986-01-17 1986-01-17 Process for producing hydroxyacetic acid derivatives for treating complications of diabetes and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4853410A (hu)
EP (1) EP0230379B1 (hu)
JP (1) JPS62169775A (hu)
KR (1) KR890004104B1 (hu)
CN (1) CN1015545B (hu)
AT (1) ATE62237T1 (hu)
AU (1) AU574001B2 (hu)
CA (1) CA1283119C (hu)
DD (1) DD266735A5 (hu)
DE (1) DE3768966D1 (hu)
DK (1) DK21687A (hu)
EG (1) EG18353A (hu)
ES (1) ES2022319B3 (hu)
FI (1) FI94636C (hu)
GR (1) GR3001863T3 (hu)
HU (1) HU206618B (hu)
IE (1) IE59450B1 (hu)
IL (1) IL81261A (hu)
NO (1) NO171411C (hu)
NZ (1) NZ218970A (hu)
PH (2) PH22231A (hu)
PL (1) PL148082B1 (hu)
PT (1) PT84107B (hu)
WO (1) WO1987004344A1 (hu)
YU (1) YU46042B (hu)
ZA (1) ZA87309B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT84806B (pt) * 1986-05-03 1989-12-29 Beecham Group Plc Processo para a preparacao de benzopiranos
AU2440599A (en) * 1998-02-25 1999-09-15 Shionogi & Co., Ltd. Therapeutic agent for complication of diabetes
AT502844B1 (de) * 2005-12-12 2007-08-15 Fronius Int Gmbh Schweissbrenner und endstück sowie kontaktrohr für einen schweissbrenner
BRPI0919578A2 (pt) * 2008-10-02 2018-10-09 Cambrex Karlskoga Ab produto, composto, e processos para o isolamento de um composto e para a preparação de dronedarona ou um sal do mesmo, de uma formulação farmacêutica compreendendo dronedarona ou um sinal do mesmo e de um intermediário de dronedarona ou um sal do mesmo
CN105924425B (zh) * 2016-04-29 2018-06-05 浙江师范大学 一种制备二氢硫色满衍生物的方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3359161A (en) * 1963-08-29 1967-12-19 Kefalas As Thiaxanthenols, process of producing and anti-tussive compositions thereof
US3821383A (en) * 1972-07-10 1974-06-28 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions for and a method of treating diabetic complications
US4117230A (en) * 1976-10-18 1978-09-26 Pfizer Inc. Hydantoin derivatives as therapeutic agents
US4130714A (en) * 1977-05-23 1978-12-19 Pfizer Inc. Hydantoin therapeutic agents
US4200642A (en) * 1978-08-21 1980-04-29 Pfizer Inc. Spiro-oxazolidindiones
US4210663A (en) * 1978-11-08 1980-07-01 Pfizer Inc. Halogen substituted benzopyran- and benzothiopyran-4-carboxylic acids
US4286098A (en) * 1980-03-28 1981-08-25 Pfizer Inc. Process for the preparation of chiral hydantoins
JPS5745185A (en) * 1980-07-21 1982-03-13 Eisai Co Ltd Hydantoin derivative and its preparation
US4305955A (en) * 1980-10-21 1981-12-15 Pfizer Inc. Carboxylic acid therapeutic agents
ATE11781T1 (de) * 1981-05-13 1985-02-15 Imperial Chemical Industries Plc Pharmazeutische zubereitungen, die spirosuccinimidderivate enthalten.
US4486428A (en) * 1982-03-16 1984-12-04 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU574001B2 (en) 1988-06-23
YU5787A (en) 1988-04-30
PL263678A1 (en) 1988-04-14
FI94636C (fi) 1995-10-10
PT84107B (pt) 1989-07-31
YU46042B (sh) 1992-12-21
PT84107A (en) 1987-02-01
KR870007149A (ko) 1987-08-17
WO1987004344A1 (en) 1987-07-30
NO873854D0 (no) 1987-09-15
NO171411C (no) 1993-03-10
FI873843A0 (fi) 1987-09-04
NO171411B (no) 1992-11-30
AU6764187A (en) 1987-07-30
IL81261A (en) 1992-05-25
IL81261A0 (en) 1987-08-31
PH24703A (en) 1990-10-01
FI94636B (fi) 1995-06-30
DK21687A (da) 1987-07-18
HUT48230A (en) 1989-05-29
EG18353A (en) 1993-02-28
JPH0586952B2 (hu) 1993-12-14
CN87100191A (zh) 1987-09-09
DE3768966D1 (de) 1991-05-08
GR3001863T3 (en) 1992-11-23
CN1015545B (zh) 1992-02-19
JPS62169775A (ja) 1987-07-25
DK21687D0 (da) 1987-01-16
EP0230379B1 (en) 1991-04-03
PL148082B1 (en) 1989-09-30
DD266735A5 (de) 1989-04-12
FI873843A (fi) 1987-09-04
KR890004104B1 (ko) 1989-10-20
EP0230379A2 (en) 1987-07-29
PH22231A (en) 1988-07-01
ZA87309B (hu) 1988-07-18
CA1283119C (en) 1991-04-16
NO873854L (no) 1987-09-15
ES2022319B3 (es) 1991-12-01
ATE62237T1 (de) 1991-04-15
NZ218970A (en) 1988-11-29
IE59450B1 (en) 1994-02-23
US4853410A (en) 1989-08-01
IE870131L (en) 1987-07-17
EP0230379A3 (en) 1988-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2008255733B2 (en) Novel 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative which has, as substituent, phenyl group having sulfonic acid ester structure or sulfonic acid amide structure introduced therein and has glucocorticoid receptor-binding activity
EP0300908B1 (fr) Nouveaux dérivés du benzopyranne, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1092716A2 (fr) Dérivés benzothiophéniques, benzofuraniques et indoliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH04211058A (ja) 神経安定性３−ピペリジノ−４−ヒドロキシクロマン誘導体
US4785004A (en) Aromatic thioethers
KR100378892B1 (ko) 류코트리엔-길항활성을갖는벤조피란유도체
CH674368A5 (hu)
DD275684A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten tetralinen, chromanen und verwandten verbindungen und deren verwendung bei der behandlung von asthma, arthritis und verwandten krankheiten
JPS59112982A (ja) ジベンゾ〔ｂｄ〕ピラン誘導体
CA2176722A1 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of cns and cardiovascular disorders
HU198699B (en) Process for producing benzoxazine and benzthiazine derivatives of acetic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
NO854454L (no) 1-hydroksy-5,6,6a-beta,7-tertahydrobenzo(c)-kinolin-9(8h)-oksim-derivater.
EP0011426B1 (en) Halogen-substituted benzopyran- and benzothiopyran-4-carboxylic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
HU206618B (en) Process for producing hydroxyacetic acid derivatives for treating complications of diabetes and pharmaceutical compositions containing them
JPH06116237A (ja) 〔（アリールアルキルピペリジン−４−イル）メチル〕−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−アセナフチレン−１−オン類および関連化合物
JPH08508042A (ja) ベンゾピラン類及びそれらを含有する医薬組成物
FR2669633A1 (fr) Nouveaux derives de la benzoselenazolinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0095836A1 (en) Aza-furochromones
KR920010641B1 (ko) 소염성 벤즈옥사졸론
HU206101B (en) Process for producing benzoxazolone derivatives substituted in three positions at least out of 4-, 5-, 6- and 7-positions
AU610201B2 (en) Leukotriene antagonists, processes for the preparation thereof, the use thereof for the treatment of diseases, and precursors
JPH09268186A (ja) ４−クロマノン類の製造方法
JPH05502237A (ja) アルドース還元酵素阻害剤としての複素環式化合物
HUT61997A (en) Process for producing benzopyran derivatives, as well as antihypertensive and vasodilator pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP0379440A1 (fr) Dérivés du benzopyranne, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee