KR920010641B1 - 소염성 벤즈옥사졸론 - Google Patents

소염성 벤즈옥사졸론 Download PDF

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시마다 가오루
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Abstract

내용 없음.

Description

소염성 벤즈옥사졸론
본 발명은 벤즈옥사졸리논에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 벤조고리의 6위치에서 아미노측쇄로 치환될 뿐만 아니라 4-,5- 또는 7-위치에서 치환된 특정의 벤즈옥사졸리논 화합물에 관한 것이다.
상기 혼합물은 리폭시게나제 및/또는 사이클로옥시게나제 효소의 작용을 억제하고, 그 자체가 상기 효소의 억제제로서 유용하다. 본 발명은 화합물은 또한 포유동물의 다양한 알레르기 및 염증 질환을 치료하는데 유용하다. 본 발명은 또한 벤즈옥사졸리논 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
1987년 12원 16일에 공개된 유럽 특허출원 제249407호에는 리폭시게나제 및/또는 사이클로옥시게나제 억제제로서 6위치에 알킬아미노 그룹을 갖는 벤즈옥살론 화합물이 개시되어 있다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 벤즈옥사졸리논 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 제공한다.
Figure kpo00001
상기식에서, Alk는 Cn을 갖는 직쇄 또는 측쇄의 이가 알킬 그룹이고 ; n은 0,1,2,3,4 또는 5이며 ; R1은(C1-C3)알킬, 또는 (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬티오, 수소, 할로, 페녹시, 페닐티오 또는 트리플루오로메틸이고 ; R은 하기 (a) 내지 (e)로 구성된 그룹중에서 선택된다. :
Figure kpo00002
(여기에서, R2및 R3는 각각 독립적으로, H, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 또는 할로이고, X는 메틸렌(비치환되거나 하나의 메틸그룹으로 치환됨), 질소(비치환되거나 보호그룹으로 치환됨), 산소, 황, 설폭사이드, 또는 설폰이면, 2와 4위치사이의 점선은 2와 3위치사이 또는 3과 4위치사이의 임의의 결합을 나타낸다);
Figure kpo00003
(여기에서, A 및 B는 각각 독립적으로 산소 또는 황이다);
Figure kpo00004
(여기에서, R4및 R5는 각각 독립적으로, 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고, p는 0,1 또는 2이며, t는 0,1 또는 2이고, 단 p와 t의 합은 1 또는 2이며 ; 물결선은 그 물결선을 함유하는 잔기가 엔도-또는 엑소-7-옥사바이시클로[2,2,1]헵탄-1-일 일수 있음을 나타낸다);
(e) CH3-(CH2)m-Y-
(여기에서, m은 1 내지 3의 정수이고 Y는 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰이다)
상기식에서 사용된 “할로”는 플루우로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미한다. 상기식에서 사용된 “질소 보호 그룹”이란 용어는 3급-부톡시카보닐, 벤조일 옥시카보닐, 아세틸 또는 포르밀을 의미한다.
바람직한 화합물 그룹은 n이 0 또는 1이고, R1이 할로이며, R이 그룹(a)로 부터 선택된 일원인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 R1이 5-플루오로이고 X가 산소인 화합물이다.
두번째로 바람직한 화합물 그룹은 n이 1이고, R1이 할로이며, R이 그룹(c)로부터 선택된 일원인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 R1이 5-플루오로인 화합물이다.
세번째로 바람직한 화합물 그룹은 n이 1이고, R1이 (C1-C3)알킬이며, R이 그룹(a)로부터 선택된 일원인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 R1이 5-에틸이고, X가 산소인 화합물이다.
네번째로 바람직한 화합물 그룹은 n이 1이고, R이 그룹(d)로부터 선택된 일원인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 R1이 5-플루오로인 화합물이다.
다섯번째로 바람직한 화합물 그룹은 R1은 할로이고, R이 그룹(e)로 부터 선택된 일원인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 R1이 5-플루오로이고, m은 1이며 Y가 산소인 화합물이다.
여섯번째로 바람직한 화합물 그룹은 R1이 (C1-C3)알콕시이고, R이 그룹(a)로부터 선택된 일원인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 R1이 메톡시이고, n이 1이며, X가 산소인 화합물이다.
일반식(I)의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수도 있으므로 한쌍의 에난티오머로 존재할 수도 있다. 본 발명은 부분적으로 또는 완전히 광학적으로 분할된 상기 화합물 각각의 순수한 에난티오머, 그의 라세메이트 및 그의 에난티오모들의 혼합물을 포함한다.
일반식(I) 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가염은 무-독성 산 부가염, 예를들면 염화수소염, 브롬화수소염, 황산염 또는 중황산염, 인산염 또는 산 인산염, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 락테이트, 말리에이트, 숙시네이트 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠 설포네이트, 톨루엔설포네이트, 및 포르메이트 염을 형성하는 산으로부터 형성된 산부가염이다.
본 발명은 약학적으로-허용가능한 담체 또는 희석제와 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로-허용가능한 산 부가염을 포함하는, 포유동물의 알레르기성 염증질환을 치료하기 위한 약학 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 포유동물에 알레르기 치료 또는 소염 효과량의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 투여함을 포함하는, 포유동물, 특히 인간의 알레르기 또는 염증 질환의 치료방법을 포함한다.
또한 본 발명은 포유동물에 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로-허용가능한 산 부가염을 리폭시게나제 효소 및/또는 사이클로옥시게나제 효소 억제량을 투여함을 포함하는, 리폭시게나제 효소 뿐만 아니라 사이클로옥시게나제 효소의 억제를 필요로 하는 포유동물의 상기 효소를 억제하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 약학적으로-허용가능한 담체와 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로-허용가능한 산 부가염을 포함하는, 포유동물의 리폭시게나제 효소 및/또는 사이클로옥시게나제 효소의 작용을 억제하는 약학 조성물을 포함한다.
일반식(I)의 신규한 화합물은 하기 반응 도식에 의해 제조할 수도 있다:
Figure kpo00005
상기식들에서, Alk, R, 및 R1은 상기 정의한 바와 같고, n은 0,1,2,3 또는 4이다. 제1단계에서는, 대략 동몰량의 반응물들, 아민(II) 및 알데히드(III)를 적절한 유기 용매중에서 혼합한다. 반응은 주위온도에서 수행하는 것이 바람직하지만, 이보다 고온, 예를들면, 환류 온도를 어떤 심각한 불이익을 받지 않고 사용할 수 있다. 적절한 유기 용매로는 (C1-C4)알칸올(예 ; 메탄올 또는 에턴올), 벤젠, 통루엔 및 테트라하이드로푸란이 있다. 탈수제를 사용하는 것이 유리할 수도 있다. 분자체가 바람직한 탈수제이다. 임의로 아세트산과 같은 저급 알카노 산을 소량 첨가하여 반응을 촉진할 수 있다. 반응은 필수적으로 24시간내에 완결된다. 생성된 이민이 불포화 그룹과 결합될 때, 일반식(IV)의 생성물을 통상의 방법(예를들면 재결정화 또는 크로마토 그라피)에 의해 단리시키거나 정제시킬 수 있다, 그러나, 보다 편리한 방법은 상기 생성물을 단리시키지 않고 이를 제2단계의 반응조건에 두는*즉, 동일반응계내에서) 방법이다.
반응의 제2단계는, 적절한 수소 공급원과 반응 시켜 C=N 이중결합을 환원시키는 것을 포함한다. 환원은 탄소-질소 이중결합을 환원시키는 것으로 알려진 광범위한 환원제를 이용하여 수행할 수도 있지만, 본 발명의 바람직한 방법은 금속 수소화물 시약 또는 촉매적 수소화 반응을 사용한다. 본 반응에서 적절히 사용되는 상기 수소화물 시약은 수소화 붕소 나트륨, 수소화 시아노 붕소 나트륨 및 수소화 시아노 붕소 리튬을 포함한다. 전형적으로, 환원반응은 주위온도에서, 메탄올 또는 에탄올과 같은 (C1-C4)알칸올 중에서 과량의 수소화물 시약으로 수행한다. 촉매적 수소화 반응은 수소 대기하에 Pd/C 또는 PtO2와 같은 촉매량의 귀금속 촉매를 사용한다. 환원이 실질적으로 완결될때, 일반식(I)의 목적 생성물을 표준 방법에 의해 단리시킨다. 정제는 재결정화 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 방법에 의해 달성할 수 있다.
n이 0이고 R이 그룹(a)로부터 선택된 일원인 일반식(I)의 특정 화합물은 또한 상기 기술된 방법과 실질적으로 유사한 방법으로 수득한다. 그러나, 상기 화합물 그룹의 경우, 그 제조방법은 알데히드(III) 대신에 케톤을 필요로 한다. 필요한 케톤은 하기(V), (VI), (VII) 중 어느 하나인 것이 바람직하다:
Figure kpo00006
상기식에서, X는 메틸렌(비치환되거나 하나의 메티 그룹으로 치환됨), 질소(비치환되거나 보호 그룹으로 치환됨), 산소 또는 황이고, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같다. 예를들면, 화합물(II)와 케톤(V)를 커플링시켜 일반식(VIII)의 이민을 수득한다.
Figure kpo00007
상기 일반식(VIII)의 화합물은 목적하는 화합물(I)로 쉽게 환원된다. 상기 2-단계 전환 반응에 편리한 조건은 n이 0이 아닌 화합물(I)의 합성에 사용되는 조건과 크게 상이하지 않다.
R이 X가 설폭사이드 또는 설폰인 그룹(a)의 일원이거나 ; 또는 R이 Y가 설폭사이드 또는 설폰인 그룹(e)의 일원인 일반식(I)의 화합물은 X 및 Y가 황인 상응하는 화합물의 산화에 의해 제조한다. 산화되지 않은 화합물은 상기 상술한 바와 같이 제조한다. 적절한 산화 조건은, 상기 화합물을 (C1-C3)알칸올 및/또는 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 용매중에서 알루미나 지지된 나트륨 메타페리오데이트오 반응시키는 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일반식(I)의 올레핀계 화합물, 즉, R 라디칼의 2-와 4-위치사이에 임의의 이중 결합을 갖는 화합물은 그 자체가 LO/CO 효소의 억제제이며 또한 하기 일반식(IX)의 상응하는 환원된 화합물의 제조시 중간체로 작용한다.
Figure kpo00008
상기 환원에 특히 바람직한 방법은 적절한 용매중에서 귀금속 촉매의 존재하에 수소하에서, 환원시킬 일반식(I)의 화합물을 수소화시킴을 포함한다. 이러한 수소화에 적절한 용매로는, 예를들어, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸 아세테이트 및, 메탄올 또는 에탄올과 같은 (C1-C3)알칸올이다. 사용된 귀금속 촉매는 본 분야에 공지되어 있으며, 예를들어, 니켈, 팔라듐, 백금 및 로듐이 있다. 특히 바람직한 것은 산화 백금 및 탄소상 팔라듐이다. 황에 의해 쉽게 못쓰게 되지 않기 때문에 때때로 백금 촉매가 보다 바람직하다. 이 수소화는 낮은 수소압력(1 내지 4stm)을 필요로 하며 주위온도에서 실시한다. 수소화가 완결되면(약 2시간 내지 24시간), 촉매를 여과시켜 제거하고 원한다면, 일반식(IX)의 생성물을 통상의 방법에 의해서 단리시키고 정제한다.
6-아미노벤즈옥사졸린-2-온(II)은 본 분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조하며 제조방법은 하기 제조실시예에서 예시한다. 상기 합성에 필요한 알데히드 또는 케톤은 시판되고 있거나, 문헌의 방법에 따라 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 화합물과, 수용액 또는 적절한 유기 용매중의 적절한 무기산 또는 유기산 화학량론적 양을 접촉시켜 쉽게 제조한다. 이어서 상기 염을 침전 또는 용매증발에 의해 수득할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 리폭시게나제 및/또는 사이클로 옥시게나제 효소의 활성을 억제한다. 이러한 억제는 아라키돈 산의 대사에 대한 상기 화합물의 효과를 측정하는, 래트의 복막강 정주 세포(resident cell) 를 이용한 분석에 의해 증명할 수 있다.
상기 시험에서 몇몇 바람직한 화합물은 리폭시게나제/사이클로옥시게나제 모두의 억제에 있어 0.5u 내지 30uM 범위의 낮은 IC50값을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 리폭시게나제 및/또는 사이클로 옥시게나제 효소를 억제하는 능력으로 인해, 포유동물 환자에서 아라키돈산으로부터 발생하는 내인성 대사물에 의해 유발된 증상을 억제하는데 유용하다. 따라서 상기 화합물은 아라키돈산 대사물의 누적이 유발요인이 되는 질환, 예로, 알레르기성 기관기 천식, 피부질환, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 혈정증의 예방 및 치료에 유효하다.
본 발명 화합물의 활성은 또한 표준 카라게닌(carra-geenin) 유도된 래트의 발 부종 시험[씨.에이.윈터등(C.A.Winter et al.)의 문헌(Proc.Soc.Exp.Bio1.III, p 544,1692)참조]에서 입증할 수 있다.
따라서, 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 사이클로옥시게나제 및 리폭시게나제 효소의 억제 뿐만 아니라 인간 환자의 알레르기 또는 염증질환을 치료하거나 완하시키는데 특히 유용하다.
상기 기술된 다양한 증상을 치료하기 위해서, 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 표준 약학적 실시에 따라 단독으로, 또는 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합하여 약학 조성물로 인간 환자에게 투여할 수 있다. 화합물은 경구, 비경구 및 흡입을 포함하는 다양한 통상의 투여 경로에 따라 투여할 수 있다. 화합물을 경구적으로 투여하는 경우, 투여량의 범위는 1회분 또는 수회분으로 하루에 치료하려는 환자의 체중 kg당 약 0.1 내지 20mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 1.0mg이다. 투여량은 환자증상의 중증도 및 투여하려는 특정 화합물의 효능 뿐만아니라 연령, 체중, 및 개개인 환자의 반응에 따라 필연적으로 변하기 때문에, 몇몇 경우 이들 범위밖의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수도 있다.
경구 투여의 경우, 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를들면, 정제, 분말, 로젠지(logenges), 시럽 또는 캡슐 형태로 또는 수용액 또는 현탄액으로 투여할 수 있다. 경구용 정제의 경우, 흔히 사용되는 담체는 락토즈 및 옥수수 전분이 있다. 추가로 흔히 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 첨가한다. 캡슐의 경우에, 유용한 희석제는 락토즈 및 건조된 옥수수 전분이다. 경구용의 수성 현탁액이 필요한 경우에는, 활성 성분과 유화제 및 현탁제를 혼합한다. 원한다면, 특정의 감미제 및/또는 풍미제를 첨가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 사용을 위해서는 보통 활성 성분의 멸균 용액을 제조하고 용액의 pH를 적절하게 조정하고 완충시킨다. 정맥내 사용의 경우에는, 재제가 등장성이 되도록 용질의 총 농도를 조절해야 한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예의 특정 내용에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 양자 핵자가 공명 스펙트럼(NMR)은 달리 표시하지 않는 한 퍼듀테로디메틸 설폭사이드(DMSO-d6) 중의 용액에 대해 270MHz에서 측정하였으며 피크위치는 테트라메틸실란으로부터 백만당 부(ppm)의 다운필드(downfield)로 표시한다. 피크 모양은 다음과 같이 나타낸다:
s, 단일선 ; d, 이중선 ; t, 삼중선 ; m, 다중선, br, 넓음.
[실시예 1]
5-플루오로-6-[5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)-메틸아미노]벤즈옥사졸린-2-온
에탄올(40ml)중의 6-아미노-5-플루오로-벤즈옥사졸린-2-온(0/97g, 5.7밀리몰) 및 3-포르밀-5, 6-디하이드로-2H-피란(0.71g, 6.3밀리몰)의 용액에 분자체-(4A,lg)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열하였다. 냉각후 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 고형 생성물을 수득하고, 이들 에탄올로 세척하였다. 냉각후 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 고형 생성물을 수득하고, 이를 에탄올로 세척하였다. 생성물을 메탄올(200ml) 중에 용해시킨후 수소화 붕소 나트륨을 실온에서 일부분씩 첨가하였다. 교반을 수시간 계속하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 물을 첨가하였다. 유기 물질을 에틸 아세틸이트로 추출하였다. 추출물을 합하고 염수로 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축하였다. 생성된 잔사를 메탄올로부터 재결정화시켜 표제생성물 420mg(28%)을 수득하였다 : 융점 175 내지 176℃.
Figure kpo00009
[실시예 2-7]
유사한 방법으로, 실시예 1의 공정에서 적절한 알데히드(III)을 이용하여 일반식(I)의 상응하는 화합물을 제공하였다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
[실시예 8]
5-플루오로-6-[(테트라하이드로-4H-피란-3-일)-프로필아미노]벤즈옥사졸린-2-온
메탄올(80ml)중의 6-아미노-5-플루오로-벤즈옥사졸린-2-온(2.1g, 12.5밀리몰)의 용액에 3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)프로판일(1.95g, 13.7밀리몰)을 혼합하고 실온에서 17시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 수성 염화암모늄 용액으로 처리하였다. 유기 물질을 에틸 아세테이트/테트라하이드로푸란으로 추출하였다. 이 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켜, 농축함으로써 조생성물을 수득하였다. 이 조생성물을 메탄올로부터 재결정화시켜 표제화합물 1.40g(융점 144 내지 145℃)을 수득하였다.
Figure kpo00012
[실시예 9 내지 33]
유사한 방법으로, 실시예 8의 공정에서 적절한 알데히드(III) 또는 케톤(V)-(VIII)을 이용하여 일반식(I)의 상응하는 화합물을 제공하였다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
[실시예 34]
5-플루오로-6-[(테트라하이드로-4H-피란-3-일)-메틸아미노]-2-벤즈옥사졸론
메탄올 100ml중의 6-[(5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)-메틸아미노)]-5-플루오로-2-벤즈옥사졸론(1.0g, 3.88밀리몰)의 용액에 산화 백금 50mg을 첨가하고 혼합물을 1atm 및 실온에서 1시간동안 수소부터 재결정화시켜 표제화합물 0.48g(47%)을 수득하였다 :
융점 177 내지 178℃
Figure kpo00017
[실시예 35]
5-플루오로-6-[(테트라하이드로피란-2-일)-메틸아미노]벤즈옥사졸린-2-온
유사한 방법으로, 실시예 34의 공정에서 5-플루오로-6-[(3,4-디하이드로-2H-피란-2-일)메틸아미노]벤즈옥사졸린-2-온을 이용하여 표제화합물을 수득하였다 :
융점 185 내지 186℃
Figure kpo00018
[실시예 36]
5-플루오로-6-[(1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)-메틸아미노]벤즈옥사졸린-2-온
산화 백금대신에 팔라듐 탄소(5%)를 사용함을 제외하고, 실시예 34와 유사한 방법으로, 5-플루오로-6-[(3,4-디하이드로-2-나프틸)메틸아미노]벤즈옥사졸린-2-온으로 부터 출발하여 표제화합물을 제조하였다 :
융점 177 내지 178℃
Figure kpo00019
[실시예 37]
5-플루오로-6-[(크로만-3-일)메틸아미노]벤즈옥사졸린-2-온
실시예 34와 유사한 방법으로, 5-플루오로-6-[(4-클로로-2H-크로멘-3-일)메틸아미노]-벤즈옥사졸린-2-온으로 출발하고 트리에틸아민중에서 이를 수소화시켜 표제화합물을 제조하였다 :
융점 223 내지 224℃
Figure kpo00020
[실시예 38]
5-메톡시-6-[(테트라하이드로피란-3-일)-메틸아미노]벤즈옥사졸린-2-온
5-메톡시-6-[(5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸-아미노]벤즈옥사졸린-2-온을 가지고, 실시예 34에 따른 공정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
융점 155℃(분해).
Figure kpo00021
[실시예 39]
5-에틸-6-[(테트라하이드로피란-3-일)-메틸아미노]벤즈옥사졸린-2-온
5-에틸-6-[(5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸-아미노]벤즈옥사졸린-2-온을 가지고 실시예 34에 따른 공정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
융점 148 내지 150℃.
Figure kpo00022
[실시예 40]
5-플루오로-6-[(2,6-디메틸테트라하이드로피란-3-일)메틸아미노]벤즈옥사졸린-2-온
5-플루오로-6-[(2,6-디메틸디하이드로-2H-피란-3-일)메틸아미노]벤즈옥사졸린-2-온을 가가지고 실시예 34에 따른 공정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
융점 123 내지 139℃.
Figure kpo00023
[실시예 41]
5-플루오로-6-[(테트라하이드로피란-3-일)메틸아미노]벤즈옥사졸린-2-온
5-플루오로-6-[(디하이드로-2H-티오피란-3-일)메틸아미노]벤즈옥사졸린-2-온을 가지고 실시예 34에 따른 공정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
[실시예 42]
5-플루오로-6-[(테트라하이드로피오피란-1-옥시도-3-일)메틸아미노]벤즈옥사졸린-2-온
에탄올 200ml 및 THF 50ml중의 5-플루오로-6-[(테트라하이드로피란-3-일)메틸아미노]벤즈옥사졸린-2-온 1.2g(4.25밀리몰)의 용액에 알루미나-지지된 나트륨 메타페리오데이트[케이.티이.리우 및 와이.씨.통(K.T.Liu and Y.C. Tong)의 문헌[J.O.C. 43:2717(1989)]참조](5.6g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 알루미나를 여과하여 제거하고 용매를 진공에서 제거하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트/THF/메탄올(80:20:5)로 용출시켜 실리카 겔 컬럼크로마토그래피함으로써 정제하고, 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 표제화합물(0.28g, 22% 수율)을 수득하였다.
Figure kpo00024
[실시예 43]
5-플루오로-6-[3-(부틸설피닐)-프로필아미노]벤즈옥사졸린-2-온
5-플루오로-6-[3-(부틸티오)프로필아미노]-벤즈옥사졸린-2-온을 가지고, 실시예 42에 따른 공정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
융점 116 내지 117℃(메탄올).
Figure kpo00025
[제조실시예 A]
6-아미노-5-플루오로벤즈옥사졸린-2-온
A.1 4-플루오로-2-니트로페놀
0℃에서, 농 질산 400ml의 기계적으로 교반된 용액에 아세트산(200ml)중의 4-플루오로페놀(204g, 1.8몰)용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 5℃에서 또다시 2시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 생성된 황색 고형물의 수집하여 물로 세척했다. 고형물을 메탄올-물(5:1)로부터 재결정화시켜 표제화합물 198g을 수득하였다. NMR 스펙트럼은 7.17(dd,1H,J=9.5Hz), 7.44 내지 7.52(m,1H) 및 7.80(dd,1H,J=8,3Hz)에서 흡수를 나타냈다.
A.2 2-아미노-4-플루오로페놀
에탄올 300ml중의 4-플루오로-2-니트로페놀(48.3g, 0.30몰)의 용액에 산화백금 0.24g을 질소 대기하에서 첨가하였다. 혼합물을 45psi에서 8시간동안 파르(Parr) 진탕기로 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 농축하여 갈색 분발로서 표제화합물 40.5g을 수득하였다. NMR 스펙트럼은 4.79(br.s,sH), 6.11(m,1H), 6.36(dd,1H,J=11,3Hz), 6.53(dd,1H,J)=5.9Hz) 및 8.89(s,1H)에서 흡수를 나타냈다.
A.3.5-플루오로벤즈옥사졸린-2-온
0℃에서, 테트라하이드로푸란 400ml중의 2-아미노-4-플루오로페놀(40.5g, 0.32몰) 용액에 트리클로로메틸 클로로포르메이트(44.8ml, 0.32몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온이 될때까지 가온시켰다. 2시간동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음에 붓고 유기물질을 에틸아세테이트(500ml×3)로 추출하였다. 추출물을 합하고 중탄산 나트륨 포화용액으로 세척하여, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 농축함으로써 갈색 고형물로서 표제화합물 44.3g을 수득하였다.
NMR 스펙트럼은 6.86 내지 6.90(m,1H), 7.01(dd,1H,J=8,3Hz), 7.30(dd,1H,J)=9,5Hz) 및 11.82(br.s,1H)에서 흡수를 나타냈다.
A.4 5-플루오로-6-니트로벤즈옥사졸린-2-온
실온에서, 농 질산 300ml의 교반 용액에, 5-플루오로벤즈옥사졸린-2-온- 73.2g(0.48몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온시키고 4시간동안 교반하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 얼음에 부었다. 형성된 침전물을 수집하고, 물로 세척하여, 건조시킴으로써 갈색 분말로서 표제화합물 72.8g을 수득하였다 :
융점 207 내지 209℃
Figure kpo00026
A.5 6-아미노-5-플루오로벤즈옥사졸린-2-온
테트라하이드로푸란 300ml중의 5-플루오로-6-니트로-벤즈옥사졸린-2-온(20g, 0.1몰)의 용액에 팔라듐 탄소(5%) 2g을 질소 대기하에서 첨가하였다. 혼합물을 파르 진탕기로 45psi에서 10분 동안 수소화시켰다. 수소화에 의해 생성된 침전물을 테트라하이드로푸란을 첨가하여 재용해시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 농축하여 갈색 고형물로서 표제화합물 18.1g을 수득하였다 :
융점 180 내지 182℃(분해).
Figure kpo00027
[제조실시예 B]
6-아미노-5-에틸벤즈옥사졸린-2-온
5-에틸-2-벤즈옥사졸론은 더블유.제이.클로스등(W.J.Closs et al,. J. Am. Chem. 71, 1265(1949))의 방법에 따라 2-아미노-4-에틸페놀과 우레아의 축합을 통해 제조하였다. 제조실시예 A와 유사한 방밥으로, 5-에틸벤즈옥사졸린-2-온으로부터 출발하여,, 6-아미노-5-에틸벤즈옥사졸을 제조하였다 :
융점 146 내지 147℃
Figure kpo00028
[제조실시에 C]
6-아미노-4-메틸벤즈옥사졸린-2-온, 6-아미노-5-메틸벤즈옥사졸린-2-온, 6-아미노-5-트리플루오로메틸-벤즈옥사졸린-2-온, 6-아미노-5-메톡시벤즈옥사졸린-2-온, 6-아미노-5-메틸티오벤즈옥사졸린-2-온, 6-아미노-5-페녹시벤즈옥사졸린-2-온, 6-아미노-5-페닐티오벤즈옥사-졸린-2-온, 6-아미노-7-클로로벤즈옥사졸린-2-온 및 6-아미노-7-플루오로벤즈옥사졸린-2-온을 제조하기 위해 제조실시예 A의 공정을 이용한다.
[제조실시예 D]
3-(테트라하이드로피란-3-일)프로피온알데하이드
D.1 에틸-3-(5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)아크릴레이트
실온에서, 테트라하이드로푸란 50ml중의 수소화나트륨(광유중의 60%; 1.43g, 35.7밀리몰)의 교반된 현탁액, 트리에틸포스포노아세테이트(8.35g. 37.2밀리몰)를 진소 대기하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이에 테트라하이드로푸란 20ml중의 3-포르밀-5,6-디하이드로-2H-피란(일본 공개 59-167,584 내지 BASF) 3.34g(29.8밀리몰)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 아세트 산을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 유기물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 증발시킴으로써 오일로 만들었다. 조 오일을 25% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시킨 실리카 겔상에서 컬럼크로마토그래피로 정제함으로써 표제화합물 3.1g을 수득하였다.
Figure kpo00029
D.2 에틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)프로피오네이트
메탄올 50ml중의 에틸-3-(5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)아크릴레이트(3.1g)의 용액을 실온에서 수소 대기하에서 팔라듐 탄소(5%) 0.15g상에서 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 조생성물을 505 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시켜 실리카겔상으로 컬럼크로마토그래피로 정제시킴으로써 표제화합물 3.0g을 수득하였다.
Figure kpo00030
D.3 3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)프로피온알데하이드
-78℃에서, 에틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)프로피오네이트(3.0g)의 용액에 DIBAL(1.5몰톨루엔 용액 16ml)을 질소 대기하에서 적가하였다. 1시간동안 교반을 계속하였다. 메탄올-물 혼합물을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 생성된 용액을 실온으로 가온시켰다. 형성된 고형물을 제거하였다. 여액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 조오일을 수득하였다. 조생성물을 증류시켜 정제시킴으로써 표제화합물 2.0g을 수득하였다.
Figure kpo00031
[제조실시예 E]
3-메틸사이클로헥산카복스알데하이드
E.1 3-메틸사이클로헥산카보실 산
아세트산중의 m-톨루산(13.6g, 0.1몰)의 용액에 산화 백금(0.1g)을 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 파르 진탕기에서 35psi로 수소화시켰다. 완결시, 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 농축 건고시켜 표제화합물 12g을 수득하였다. NMR 스펙트럼은 0.84(d,3H), 0.90(d,3H), 0.99-1.13(m,1H), 2.21-1.46(m,3H), 1.54-1.65(m,3H), 1.70-1.98(m,2H) 및 1.23 내지 2.41(m,1H)에서 흡수를 나타냈다.
E.2 1-하이드록시메틸-3-메틸사이클로헥산
0℃에서, 테트라하이드로푸란 7ml중의 보란-황화 메틸 착화합물(1.7ml, 0.028몰)에 테트라하이드로푸란 7ml중의 3-메틸사이클로헥산카복실산 2g(0.014몰)을 적가하였다. 한시간동안 교반을 하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 1N 수성 수산화나트륨으로 세척한 다음 이어서 염수로 세척하였다. 농축 및 증류시켜 표제화합물을 1.34g을 수득하였다. NMR 스펙트럼은 0.54 내지 0.74(m,1H), 0.90, 0.93(s,3H), 1.17-1.53(m,3H), 1.65-1.77(m,3H) 및 3.39-3.52(m,2H)에서 흡수를 나타냈다.
E.3 3-메틸사이클로헥산카복스알데하이드
디클로로메탄 150ml중의 1-하이드록시메틸사이크로헥산(6.8g, 0.053몰)의 용액에 pcc(22.9g, 0.016몰)를 질소하에서 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 교반을 계속하였다. 고형물을 플로리실(Florisil)을 통해 여과하여 제거하고 여액을 농축하여 표제화합물 8g을 수득하였다. NMR 스펙트럼은 0.90, 0.95(d,3H,J=8Hz), 0.86-2.32(m,10H), 및 9.68, 9.70(d,1H,J=2Hz)에서 흡수를 나타내었다.
[제조실시예 F]
엔도-7-옥사바이시클로(2,2,1)헵탄-2-카복스알데하이드
제조실시예 D.3의 공정을 이용하여, 엔도-2-카보메톡시-7-옥사바이시클로(2,2,1)헵탄(엠.피.쿤스트만 등(M.P Kunstmann et al.)의 문헌[j. Am. Chem. Soc., 84, 4115(1962)]참조) 2.13g(12.5밀리몰)을 환원시켜 표제화합물(1.51g)을 수득했다. NMR 스펙트럼은 1.46 내지 1.95(m,6H), 3.07(m,1H), 4.68(m,1H), 4.86(dd,1H,J=5.6, 5.6Hz) 및 9.73(d,1H,J=1.5Hz)에서 흡수를 나타냈다. 유사한 방법으로, 액소-2-카보메톡시-7-옥사바이시클로(2,2,1)헵탄을 상응하는 엑소-7-옥사바이시클로(2,2,1)-헵탄-2-카복스알데하이드로 환원시켰다.
[제조실시예 G]
5-플루오로-6-[4(클로로-2H-크로멘-3-일)-메틸아미노]벤즈옥사졸린-2-온
G.1 4-클로로-3-포르밀-2H-크로멘
표제화합물을 제이.에이.비길리오등(J.A.Vigilio et al., Organic Preparation and prodedures Inc., 14.9(1982)]의 공정에 따라 제조하였다.
G.2 5-플루오로-6-[4(클로로-2H-크로멘-3-일)-메틸아미노]벤즈옥사졸린-2-온
에탄올(100ml)중의 6-아미노-5-플루오로벤즈옥사졸린-2-온(2.02g, 12밀리몰)의 용액에 G.1의 생성물(2.53g, 13밀리몰)을 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 고형물을 수득하였다. 고형 생성물을 에탄올로 세척하였다. 이 생성물을 메탄올(150ml)중에 용해시키고 실온에서 수소와 붕소 나트륨을 일부분씩 첨가하였다. 수시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하고 수성 염화 암모늄을 첨가하였다. 유기물질을 에틸아세테이트/THF로 세척하였다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:3)으로 용출시킨 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 조생성물을 수득하고, 이를 에탄올로부터 재결정화시켜 표제화합물 0.90g(22%)을 수득하였다 : 융점 197(분해).
[제조실시예 H]
6-옥사바이시클로[3.2.1]옥트-1′-일메탄올
H.1 6-옥사바이시클로[3.2.1]옥트-1′-일메탄올
디클로로메탄 200ml중의 3-사이클로헥센-1,1-디메탄올(10.0g 70밀리몰 ; 알드리히 케미칼 캄파니, 인코포레이티드(Aldrich Chemical Compant, Inc)) 및 NBS(13.7g, 77밀리몰)의 혼합물을 실온에서 13시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(100ml×2)로 세척하고 염수로 세척한 다음 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하며 연황색 오일(17.0g)을 수득하였다. 교반하면서 이 오일 및 톨루엔 20ml의 혼합물에 ALBN(0.2g)을 첨가하고 이어서 n-트리부틸틴하이드리드(21.5g, 84밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고 1.5시간동안 교반하였다. 생성물을 실리카겔 크로카토그래피(150g, 50% 에틸아세테이트/헥산, 2회)하여 표제화합물(7.75g, 77% 수율)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)은 1.28-1.52(m,3H), 1.66-1.84(m,6H), 3.57(dd,2H,J=1.84Hz,5.50Hz), 3.65(dd,1H,J=1.84Hz,7.69Hz), 3.84(d,1H,J=7.69Hz), 4.40(t,1H,J=5.31Hz)에서 흡수를 나타냈다.
H.2 6-옥사바이시클로[3,2,1]옥트-1′-일카복스알데하이드
6-옥사바이시클로[3,2,1]옥트-1′-일메탄올(3.55g, 25밀리몰), pcc(8.08g, 37.5몰) 및 디클로로메탄 100ml의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 디에틸에테르 100ml로 희석시키고 실리카겔을 통해 여과하였다. 실리카 겔을 디에틸에테르(100ml×7)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고, 용매를 증발시켜 제거함으로써 표제화합물(3.00g, 86% 수율)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)은 1.29-1.40(m,1H), 1.57-1.90(m,6H), 2.19-2.26(m,1H), 3.89(d,1H,J=8.4Hz), 4.03(dd,1H,J=1.8Hz,8.4Hz), 4.53(dd,1H,J=4.8Hz,5.9Hz), 9.56(s,1H)에서 흡수를 나타냈다.
[제조실시예 I]
(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]-헵탄-2-카복스알데하이드
I.1 (4S)-3-[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵트-2-일카보닐]-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 및(4S)-3-[1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵트-2-일-카보닐]-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온
THF 200ml중의 (4S)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온- 7.75g(60밀리몰)의 교반되고 냉각된(-78℃) 용액을 n-부틸리튬 44ml(헥산중의 1.49M, 65밀리몰)로 금속화시켰다. 이어서 반응물에 라세미 엑소-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실 산 및 옥살릴 클로라이드의 8.95g(63밀리몰)으로부터 제조된 라세미 엑소-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고 1시간동안 교반하였다. 과잉의 산 클로라이드를 1M 수성 탄산 칼륨 50ml를 첨가하여 가수분해하고 이어서 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성된 생성물을 물 200ml로 희석하고 디클로로메탄(200ml×4)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(200ml) 및 염수(200ml)로 연속적으로 세척하고, 무수 황상 마그네슘상에서 건조시켜, 진공에서 농축시킴으로써 연황색 오일 18.0g 수득하였다. 부분입체이성체 이미드들의 분리는 두개의 프레프-팍-500(Prep-PAK-500)/실리카 카트리지(57mm×30cm, 에테르/n-헥산(1:5), 흐름 속도 250ml/분)를 이용하는 워터즈 프레프 LC/시스템 500A상에서 3회 실시하여 달성하였다. 보다 덜 극성인 이미드와 보다 더 극성인 이미드의 체류시간은 각각 16분 및 22분 이었다. 미지의 불순물을 함유하는 보다 덜 극성인 이미드(6.47g)를 에테르-헥산으로부터 재결정화시켜 정제함으로써 순수하고, 보다 덜 극성인 이미드 (2S)-3[(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵트-2-일카보닐]-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온(〉99% 분해) 4.47g(29% 수율)을 수득하였다. 보다 덜 극성인 이미드의 구조를 에테르-헥산으로 또다시 느리게 재결정화시켜 얻은 결정을 사용하여 X-선 분석함으로써 측정했다. 보다 더 극성인 이미드 (4S)-3-(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로-[2.2.1]-헵트-2-일카보닐]-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온(6.36g, 42% 수율, 98.5% 분해)을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
I.2 메틸(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
THF 350ml중의 (4S)-3-[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵트-2-일카보닐]-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온(4.35g, 17밀리몰)의 냉각된 (0℃) 용액에 과산화 수소 리튬 수용액(30% 수성 과산화수소 15ml, 수산화 리튬 1.28g(30밀리몰) 및 물 120ml로부터 제조함)을 교반하면서 서서히 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응을 2N 아황산나트륨 300ml를 적가하여 정지시켰다. 생성된 슬러리를 0℃에서 15분동안 교반시킨 후, 혼합물을 포화중아황산나트륨으로 염기성화시키고 유기용매를 진공에서 제거하였다. 남아있는 수성 혼합물을 디클로로메탄 200ml로 세척하였다. 농염산으로 산성화한 후, 키랄산을 디클로로 메탄 300ml로 10회 추출하였다. 유기상을 혼합하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시킴으로써 연황색 오일로소 비정제된 산을 수득하였다. 비정제된 산을 에테르 100ml로 희석하고 에테르중의 과잉 디아조메탄으로 처리하였다. 15분후, 용액내에 질소를 버블링시킴으로써 과잉 디아조메탄을 제거하였다. 생성된 용액을 감압하에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 100g, 에테르/헥산(1:1)]하여 정제함으로써 맑은 휘발성 오일로서 표제화합물 2.03g(76% 수율)을 수득하였다. 분석 샘플을 쿠게로흐르(Kugelrohr) 증류에 의해 정제하였다 : (비점 106 내지 109℃/0.9mmHg).
Figure kpo00032
I.3 (1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복스알데하이드
제조실시예 D.3의 공정을 이용하여, 메틸(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트를 표제화합물로 전환시켰다. NMR 스펙트럼(CDCl3)은 1.46-1.95(m,6H), 3.07(m,1H), 4.68(m,1H), 4.86(dd,1H,J=5.6Hz,5.6Hz), 9.73(d,1H,J=1.5Hz)에서 흡수를 나타냈다.
[제조실시예 J]
(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로-[2.2.1]헵탄-2-카복스알데하이드
J.1 메틸(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
(4S)-3-(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로-[2.2.1]헵트-2-일카보닐]-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온을 가지고 제조실시예 I.2에 따른 공정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다(96% 수율) : 비점 94 내지 98℃/0.5mmHg.
Figure kpo00033
J.2 (1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복스알데하이드
제조실시예 D.3의 과정을 이용하여, 메틸(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트를 표제화합물로 전환시켰다. NMR 스펙트럼(CDCl3)은 1.46-1.95(m,6H), 3.07(m,1H), 4.68(m,1H), 4.86(dd,1H,J=5.6Hz,5.6Hz), 9.73(d,1H,J=1.5Hz)에서 흡수를 나타냈다.
[제조실시예 K]
2-옥사바이시클로[2.2.1]헵트-4-일메탄올
제이-피.데프레스 등(J-P.Depe′s, dt al., J.Org.Chem. 49:928(1984)) 및 에이치. 폴슨 등(H.Paulsen, et al., Chem., Ber. 144 : 346(1981))에 따라 제조된 3-사이클로펜텐-1,1-디메탄올(3.74g, 29밀리몰), 디클로로메탄 100ml 및 THF 100ml의 혼합물에 NBS(5.71g, 32밀리몰)를 0℃에서 교반하연서 첨가하였다. NBS 첨가를 완료한후, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2.5시간후, NBS의 또다를 부분(5.71g, 32밀리몰)을 첨가하고 반을 혼합물을 실온에서 한시간 더 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 CHCl3200ml 및 물 200ml 사이에 분배시켰다. 수성상을 CHCl3 100ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 0.5N Na2S2O3로 세척하고, 이어서 염수로 세척하여, MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류 오일을 실리카 겔 컬럼(150g)에 가하고 33% 에틸아세테이트/헥산 내지 약 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켰다. 주요 성분으로서 목적하는 생성물을 함유하는 분획물들을 합하였다. 용매를 증발시켜 연황색 오일 3.47g을 수득하였다. 상기 오일, 트리-n-부틸틴 하이드리드(5.44g, 18.7밀리몰), ALBN(0.05g) 및 톨루엔 4ml의 혼합물을 80분동안 환류시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(150g, 50% 에틸 아세테이트/헥산 내지 약 67% 에틸 아세테이트/헥산)로부터 표제화합물(1.10g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)은 1.41(d,1H,J=9.5Hz), 1.54-1.79(m,5H), 3.67(dd,1H,J=2.8Hz,6.8Hz), 3.83(s,sH), 4.36(s,1H)에서 흡수를 나타냈다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염 :
    Figure kpo00034
    상기식에서, Alk는 Cn을 갖는 직쇄 또는 측쇄의 이가 알킬 그룹이고 ; n은 0,1,2,3,4 또는 5이며 ; R1은 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬티오, 수소, 할로, 페녹시, 페닐티오 또는 트리플루오로 메틸이고 ; R은 하기 (a) 내지 (e)로 구성된 그룹중에서 선택된다 :
    Figure kpo00035
    (여기에서, R2및 R3는 각각 독립적으로, 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 또는 할로이고, X는 메틸렌(비치환되거나 하나의 메틸그룹으로 치환됨), 질소(비치환되거나 보호그룹으로 치환됨), 산소, 황, 설폭사이드, 또는 설폰이며, 2와 4위치사이의 점선은 2와 3위치사이 또는 3과 4위치사이의 임의의 결합을 나타낸다) ;
    Figure kpo00036
    (여기에서, A 및 B는 각각 독립적으로 산소 또는 황이다) ;
    Figure kpo00037
    (여기에서, R4및 R5는 각각 독립적으로, 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, P는 0,1 또는 2이며, t는 0,1 또는 2이고, 단 p와 t의 합은 1 또는 2이며, 물결선은 그 물결선을 함유하는 잔기가 엔도-또는 엑소-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-1-일일수 있음을 나타낸다) ;
    (e) CH3-(CH2)m-Y-
    (여기에서, m은 1 내지 3의 정수이고, Y는 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰이다).
  2. 제1항에 있어서, R이
    Figure kpo00038
    이고, n이 0 또는 1이며, R1이 5-할로이거나 ; 또는 R이
    Figure kpo00039
    이고, n이 1이며, R1이 5-(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시인 화합물 또는 그의 약학적이고 허용가능한 산부가염.
  3. 제2항에 있어서, X가 산소이고 R1이 플루오르, 에틸 또는 메톡시인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부간염.
  4. 제1항에 있어서, n이 1,2,3,4 또는 5이고 R1이 할로 이며, R이 그룹(b)중에서 선택된 일원이 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부간염.
  5. 제5항에 있어서, n이 1이고, R1이 5-플루오로이며, R이 그룹(c)중에서 선택된 일원인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염.
  6. 제1항에 있어서, n이 1이고, R1이 5-플루오로이고, R이 그룹(d)중에서 선택된 일원인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염.
  7. 제1항에 있어서, n이 1,2,3,4 또는 5이고, R1이 5-할로이며, R이 그룹(e)중에서 선택된 일원인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염.
  8. 제7항에 있어서, R1이 5-플루오로이고, m이 1이며, Y가 산소 또는 황인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염.
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