CN1045264A - 抗炎性苯并唑酮类 - Google Patents

抗炎性苯并唑酮类 Download PDF

Info

Publication number
CN1045264A
CN1045264A CN90101075A CN90101075A CN1045264A CN 1045264 A CN1045264 A CN 1045264A CN 90101075 A CN90101075 A CN 90101075A CN 90101075 A CN90101075 A CN 90101075A CN 1045264 A CN1045264 A CN 1045264A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
group
same
ketone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN90101075A
Other languages
English (en)
Inventor
佐竹邦夫
安藤一男
浅井信子
真野高司
田薰
伊藤文隆
中根正已
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of CN1045264A publication Critical patent/CN1045264A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明涉及抑制脂氧合酶和/或环氧合酶类的某些苯并唑啉酮。这些化合物本身可用于抑制这些酶类，并且可用于治疗哺乳动物的过敏性和发炎性疾病。本发明还涉及用这些苯并唑酮抑制哺乳动物脂氧合酶和/或环氧合酶的方法；用这类化合物治疗哺乳动物过敏性疾病的方法；用这类化合物治疗哺乳动物炎症的方法；以及含有这类苯并唑啉酮的药物组合物。

Description

本发明涉及苯并噁唑啉酮类。更具体地说，涉及某些不仅在苯环上的6位被氨基侧链取代，而且在4，5，7位也被取代的苯并噁唑啉酮类化合物。这类化合物抑制脂氧合酶和/或环氧合酶类的作用，并用作这些酶类的抑制剂。本发明化合物也用于治疗哺乳动物的各种过敏性和发炎性疾病。本发明还涉及含有这类苯并噁唑啉酮类的药物组合物。
1987年12月16日公布的欧洲专利申请249407公开了在6位具有烷氨基的苯并环氧戊酮化合物，它们是脂氧合酶和/或环氧合酶抑制剂。
本发明提供了式（Ⅰ）所示的新的苯并噁唑啉酮化合物或其可药用酸加成盐：
式中Alk是Cn直链或支链的二价烷基;n是0，1，2，3，4或5;
R1是（C1-C3）烷基或（C1-C3）烷氧基，（C1-C3）烷硫基，氢，卤素，苯氧基，苯硫基或三氟甲基;以及
R选自：
（a）
式中R2和R3各自独立表示H，（C1-C4）烷基，（C1-C4）烷氧基，（C1-C4）烷硫基，或卤素，X是未取代的或被一个甲基取代的亚甲基，未取代的或被一个保护基取代的氮，氧，硫，亚砜基或砜基，2位和4位间的虚线表示在2位和3位或3位和4位之间任选的键;
Figure 901010758_IMG16
式是A和B各自独立表示O或S;
Figure 901010758_IMG17
Figure 901010758_IMG18
式中R4和R5各自独立表示H或（C1-C4）烷基，p是0，1或2，t是0，1或2，但规定p与t的和等于1或2;波状线指示含该波状线的部分可以是内-或外-7-氧杂双环〔2，2，1〕庚-1-基;
式中m是1-3的整数，y是氧，硫，亚砜或砜基。
此处所用的术语“卤素”指氟，氯，溴或碘。此处所用术语“氮保护基”指叔丁氧羰基，苯甲酰氧基羰基，乙酰基或甲酰基。
较好的一组化合物是其中n是0或1、R1是卤素、R是选自（a）组的一个基团的化合物。特别好的是其中R1是5-氟而X是氧的化合物。
第二组较好的化合物是其中n为1、R1为卤素和R为选自（c）组的一个基团的化合物。特别好的是其中R1是5-氟的化合物。
第三组较好的化合物是其中n为1、R1为（C1-C3）烷基和R为选自（a）组的一个基团的化合物。特别好的是其中R1是5-乙基和X是氧的化合物。
第四组较好的化合物是其中n为1和R为选自（d）组的一个基团的化合物。特别好的是其中R1为5-氟的化合物。
第五组较好的化合物是其中R1是卤素和R是选自（e）组的一个基团的化合物。特别好的是其中R1为5-氟、m为1和Y为氧的化合物。
第六组较好的化合物是其中R1为（C1-C3）烷氧基和R为选自（a）组的一个基团的化合物。特别好的是其中R1为甲氧基、n为1和X为氧的化合物。
式（Ⅰ）所示化合物可以含有一个不对称中心，因此可作为一对对映异构体存在。应认为本发明包括其各纯对映体，它的外消旋混合物和部分或完全消旋的对映体混合物。
式（Ⅰ）所示化合物的可药用酸加成盐是那些由可形成无毒性酸加成盐的酸所成的盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或酸式磷酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，乳酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，和甲酸盐。
本发明包括用于治疗哺乳类动物过敏性炎症的药物组合物，其中包括可药用载体或稀释剂和式（Ⅰ）所示化合物或其可药用酸加成盐。
本发明还包括治疗哺乳类动物、尤其是人类的过敏性或发炎性疾病的方法，包括给所述哺乳类动物施用一种抗过敏或抗炎有效量的式（Ⅰ）化合物或其可药用酸加成盐。
本发明也包括在需要治疗的哺乳动物中抑制脂氧含酶作用以及环氧合酶作用的方法，包括这类哺乳动物施用抑制脂氧合酶和/或环氧合酶有效量的式（Ⅰ）化合物或其可药用酸加成盐。本发明也包括用于在哺乳动物体内抑制脂氧合酶和/或环氧合酶作用的药物组合物，包括一种可药用载体和一种式（Ⅰ）所示化合物或其可药用酸加成盐。
式（Ⅰ）所示的新化合物可用下述反应路线制备：
Figure 901010758_IMG19
上述式中，Alk、R和R1如前面所限定，n是0，1，2，3或4。第一步中，大约等摩尔量的反应物氨（Ⅱ）和醛（Ⅲ）共置于适合的有机溶剂中。虽然该反应在室温下进行比较好，但也可使用较高温度（如回流）而没有任何实质性缺点。适当的有机溶剂包括（C1-C4）醇（如甲醇或乙醇），苯，甲苯和四氢呋喃。使用脱水剂可能是有利的。分子筛是较好的脱水剂。也可以加入少量低级链烷酸（如乙酸）以催化反应。该反应在24小时内基本完全。当所得亚胺与一个不饱和基团共轭时，式（Ⅳ）所示的产物可以通过传统的方法，如重结晶或层析法，进行分离和纯化。但不分离出该产物而是使其按第二步反应条件原地反应更为方便。
该反应的第二步涉及与适当的氢源反应使C＝N双键还原。虽然该还原反应可通过使用很多种还原剂进行，这些还原剂对于还原碳-氮双键来说都是已知的，但本发明的较好的方法是采用金属氢化物试剂或催化氢化反应。该反应中适用的氢化物试剂包括硼氢化钠，氰基硼氢化钠和氰基硼氢化锂。通常，该还原反应是在室温下用过量的氢化物试剂在（C1-C4）链烷醇（如甲醇或乙醇）中进行。催化氢化反应采用在氢气氛下的催化量的贵金属催化剂，如Pd/C或PtO2。该还原反应基本完成后，用标准方法分离式（Ⅰ）所示的所需产物。可用通常方法纯化，如重结晶或层析。
其中n是O和R是选自（a）组的一个基团的某些式（Ⅰ）化合物也可以基本上按照类似于上述方法制取。但对这一组化合物，反应中需要用酮代替醛（Ⅲ）。所需要的酮较好地是下述任何一种：
Figure 901010758_IMG20
式中X是未取代的或被一个甲基取代的亚甲基，未取代的或被一个保护基取代的氮，氧或硫，R2和R3如上限定。例如，化合物（Ⅱ）和酮（Ⅴ）的偶合产生式（Ⅷ）的亚胺。
Figure 901010758_IMG21
后一化合物迅速还原成所需化合物（Ⅰ）。上述两步转化反应的方便条件与用于合成其中n不是0的式（Ⅰ）化合物的方法没有本质的不同。
其中R是选自（a）组的X是亚砜或砜基的基团，或R是选自（e）组的Y是亚砜或砜基的基团的式（Ⅰ）化合物通过氧化其中X和Y为硫的相应化合物制备。未氧化化合物按上述方法制备。合适的氧化条件包括（但不限于）使这类化合物与载于氧化铝的偏高碘酸钠在合适溶剂如（C1-C3）链醇和/或四氢呋喃中反应。
式（Ⅰ）所示的烯属产物，即在R基团的2位和4位间有一任选双链的那些化合物，本身就是LO/CO酶的抑制剂，也用作制备下式所示的相应还原化合物的中间体：
Figure 901010758_IMG22
这一还原反应的特别好的方法包括在氢气中、在贵金属存在下、在适合溶剂中将所要还原的式（Ⅰ）化合物氢化。该氢化反应的合适溶剂之例是乙醚，四氢呋喃，二噁烷，乙酸乙酯和（C1-C3）链醇（如甲醇或乙醇）。所用的贵金属催化剂在本领域是已知的，例如，镍，钯，铂和铑。特别好的是氧化铂和钯/碳。有时铂催化剂更好些，因为它不易被硫毒化。该氢化反应需要低的氢气压力（1-4大气压），并在室温下进行。当氢化反应完成后（约2-24小时），滤除催化剂，然后将式（Ⅸ）所示的产物分离并需要时用常规方法纯化。
6-氨基苯并噁唑啉-2-酮类（Ⅱ）可通过本领域已知的很多种方法制备，在下面的制备部分予以说明。上述合成中所需的醛或酮类有商品供应，或者可按文献中的方法制备。
本发明新化合物的可药用盐可通过在水溶液中或在合适的有机溶剂中使上述化合物与化学计算量的适当无机或有机酸反应容易地制备。然后通过沉淀作用或蒸发溶剂可以得到盐。
本发明化合物可抑制脂氧合酶和/或环氧合酶的活性。该抑制作用已经通过用大鼠腹膜腔组织细胞所做的试验证明，这一试验可测定所述化合物对花生四烯酸的代谢作用的影响。
在这一试验中，某些较好的化合物对脂氧合酶/环氧合酶抑制作用显示出低的IC50值（在0.5μ至30μM范围内）。
本发明化合物抑制脂氧合酶和/或环氧合酶的能力使它们可用于控制受试哺乳动物体内花生四烯酸产生的内源代谢物诱导的症状。因此，该化合物在预防和治疗由于花生四烯酸的积聚所引起的疾病中是有价值的，这些疾病例如有过敏性支气管哮喘，皮肤病，风湿性关节炎，骨关节炎和血栓形成。
本发明化合物的活性也可用标准的角叉菜胶诱导的大鼠足水肿试验证明（C.A.Winter等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Ⅲ，544页，1962）。
于是，式（Ⅰ）化合物及其可药用盐类在治疗或缓解人体过敏性或炎性疾病方面以及在抑制环氧合酶和脂氧合酶方面是特别有用的。
为了治疗上述各种疾病，可将式（Ⅰ）化合物和其可药用盐类单独或更好的是按照标准的制药实践在药物组合物中与可药用载体或稀释剂结合使用于人体。可按各种常规给药途径用药，包括口服、胃肠外和吸入法。当口服该化合物时，日剂量范围应是每千克病人体重用约0.1-20毫克化合物。最好按一次给药或分次给药方法每天用药0.1-1.0毫克/千克。如果需要胃肠外给药，则有效日剂量应是每千克病人体重用0.1-1.0毫克化合物。在某些情况下，可能需要超过这些剂量限制，因为剂量需要根据各个病人的年龄、体重和反应以及病人症状的严重程度和所用具体化合物的效力来变化。
口服用药时，式（Ⅰ）化合物及其可药用盐可以是片剂、散剂、锭剂、糖浆或胶囊的形式，或作为水溶液或悬浮液服用。对于口服片剂，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。此外，常加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊剂，可用的稀释剂为乳糖和干玉米淀粉。当需要口服水悬液时，活性成分中要加入乳化剂和悬浮剂。需要时，还可加入增甜剂和/或增香剂。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内内用药，通常制成活性成分的无菌溶液，溶液的pH应加以适当调节并加以缓冲。对于静脉内用药，溶质的总浓度应加以控制，以便使制剂是等渗的。
用下述实例说明本发明。但应当了解，本发明并不限于这些实例的具体细节。对于全氘代二甲亚砜（DMSO-d6）溶液，如不另外注明，则质子核磁共振谱是在270MHz测定的，峰位置表示为由四甲基硅烷低磁场ppm数。峰形标注如下：S，单峰;d，双峰;t，三重峰;m，多重峰;br，宽峰。
实施例1
5-氟-6-〔（5，6-二氢-2H-吡喃-3-基）甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮
往6-氨基-5-氟苯并噁唑啉-2-酮（0.97克，5.7毫摩尔）和3-甲酰基-5，6-二氢-2H-吡喃（0.71克，6.3毫摩尔）的乙醇（40毫升）溶液中加入分子筛（4A，1克。将混合物加热回流3小时。冷却后，过滤反应混合物，浓缩滤液，得到固体产物，用乙醇洗涤。将此产物溶于甲醇（200毫升），然后室温下分批加入硼氢化钠。继续搅拌几小时。浓缩反应混合物，加水。用乙酸乙酯提取有机物。合并提取液，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。所得残留物用甲醇重结晶，得420毫克标题产物28%）：
m.p.175-176℃。
IR（KBr）：1790，1520，1100，960cm-1
NMR：2.03（br，2H），3.61（m，4H），3.97（br，
2H），5.53（br，1H），5.74（br，1H），6.68
（d，1H），6.90（d，1H），11.23（s，1H）
实施例2-7
按实施例1步骤中的类似方法，用适当的醛（Ⅲ），得到相应的式（Ⅰ）化合物。
Figure 901010758_IMG23
Figure 901010758_IMG24
实施例8
5-氟-6-〔（四氢-4H-吡喃-3-基）丙基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮
在室温下往6-氨基-5-氟-苯并噁唑啉-2-酮（2.1克，12.5毫摩尔）的甲醇（80毫升）溶液中加入3-（四氢-2H-吡喃-3-基）丙醛（1.95克，13.7毫摩尔）和乙酸（1毫升），然后搅拌混合物1小时。加入氰基硼氢化钠（0.867克，13.7毫摩尔），继续在室温搅拌17小时。将反应混合物真空浓缩，残留物用氯化铵水溶液处理。用乙酸乙酯/四氢呋喃提取有机物。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩得粗产物。该粗产物用甲醇重结晶，得1.40克标题化合物：M.P.144-145℃。
IR（KBr）：1770，1090cm-1
NMR：1.00-1.30（m，3H），1.38-1.63（m，5H），
1.75-1.85（m，1H），2.91-3.03（m，3H），
3.20-3.28（m，1H），3.73（br.d，2H），
5.13（br，1H），6.73（d，1H），6.89（d，
1H），11.21（br，1H）
实施例9-33
按实施例8方法中的类似方法，用适当的醛（Ⅲ）或酮（Ⅴ）-（Ⅶ），得到相应的式（Ⅰ）化合物。
Figure 901010758_IMG26
Figure 901010758_IMG30
Figure 901010758_IMG31
Figure 901010758_IMG36
Figure 901010758_IMG37
Figure 901010758_IMG39
实施例34
5-氟-6-〔（四氢-4H-吡喃-3-基）甲基氨基〕-2-苯并噁唑酮
往6-〔（5，6-二氢-2H-吡喃-3-基）甲基氨基）-5-氟-2-苯并噁唑酮（1.0克，3.88毫摩尔）在100毫升甲醇中的溶液中加入50毫克氧化铂，在1大气压和室温下将混合物氢化1小时。过滤该混合物，真空浓缩滤液，所得固体用乙醇洗涤。用乙醇重结晶，得0.48克标题化合物（47%）：m.p.177-178℃。
IR（KBr）：1760，1510，1090，950cm-1
NMR：1.15-1.30（m，1H），1.35-1.65（m，2H），
1.75-1.90（m，2H），2.90-2.95（m，2H），
3.05-3.15（m，1H），3.70-3.85（m，2H），
5.25（br，1H），6.75（d，1H），6.89（d，1H），11.30（br，1H）
实施例35
5-氟-6-〔（四氢吡喃-2-基）甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮
按实施例34方法中的类似方法，用5-氟-6-〔（3，4-二氢-2H-吡喃-2-基）甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮，得到标题化合物：m.p.185-186℃.IR（CH2Cl2）：3500，1790，1780cm-1
NMR（CDCl3）：1.36-1.67（m），1.89（m，1H），3.04
（dd，1H，J＝8，12Hz），3.16（dd，1H，
J＝3.5，12Hz），3.42-3.61（m，2H），
4.03（m，1H），4.27（m，1H），6.62（d，
1H，J＝7.1Hz），6.78（d，1H，J＝10.3
Hz），8.52（br.s，1H）
实施例36
5-氟-6-〔（1，2，3，4-四氢-2-萘基）甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮
按照类似于实施例34的方法，由5-氟-6-〔（3，4-二氢-2-萘基）甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮开始，但用钯/碳（5%）代替氧化铂，制得标题化合物：m.p.177-178℃。
IR（KBr）：1770，1660，1520cm-1
NMR：1.30-1.50（m，1H），1.90-2.10（m，2H），
2.49（dd，1H），2.65-2.95（m，3H），3.06
（dd，2H），5.36（m，2H），6.79（d，1H），
6.93（d，1H），11.21（s，1H）
实施例37
5-氟-6-〔（苯并二氢吡喃-3-基）甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮
按照类似于实施例34的方法，由5-氟-6-〔（4-氯-2H-苯并吡喃-3-基）甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮开始，并在三乙胺存在下将其氢化，制得标题化合物：
m.p.223-224℃。
IR（KBr）：1750，1510，1490cm-1
NMR：2.25-2.38（m，1H），2.53-2.60（m，1H），
2.87（dd，1H），3.06（d，1H），3.09（d，
1H），3.87（dd，1H），4.22-4.27（m，1H），
6.71-6.75（m，1H），6.78-6.84（m，2H），
6.91（d，1H），7.01-7.08（m，2H），11.20
（br，1H）
实施例38
5-甲氧基-6-〔（四氢吡喃-3-基）甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮
采用实施例34的方法，用5-甲氧基-6-〔（5，6-二氢-2H-吡喃-3-基）甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮得到标题化合物：m.p.155℃（分解）。
IR（Nujol）：3200，1780，1740，1680，1640cm-1
NMR：1.20-1.25（m，1H），1.42-1.60（m，
2H），1.72-1.91（m，2H），2.87-2.94（m，2H），3.08-3.15（m，1H），3.69-
3.81（m，6H），6.58（s，1H），6.62（s，
1H），11.09（br.s，1H）
实施例39
5-乙基-6-〔（四氢吡喃-3-基）甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮
用实施例34的方法，用5-乙基-6-〔（5，6-二氢-2H-吡喃-3-基）甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮，制得标题化合物：
m.p.148-150℃
IR（Nujol）：3200，2750，1775，1630cm-1
NMR：1.25-1.30（m，1H），1.86-2.00（m，
4H），2.04（s，3H），2.91-2.95（m，
2H），3.13-3.17（m，2H），3.72（br.s，
1H），3.84（br.s，1H），5.01-5.03（m，
1H），6.40（s，1H），6.43（s，1H）
实施例40
5-氟-6-〔（2，6-二甲基四氢吡喃-3-基）甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮
按照实施例34的方法，用5-氟-6-〔（2，6-二甲基二氢-2H-吡喃-3-基）甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮，制得标题化合物：m.p.123-139℃（甲醇）。IR（Nujol）：1757，1788cm-1
NMR（CDCl3）：1.22（d，3H，J＝6.1Hz），1.27（d，3H，
J＝6.6Hz），1.44（m，2H），1.77（m，
2H），1.90-2.06（m，1H），3.17-3.39
（m，2H），3.55（m，1H），3.77（m，1H），
4.03（br.s，1H），6.61（d，1H，7.1
Hz），6.79（d，1H，J＝10.3Hz），8.70
（br.s，1H）
实施例41
5-氟-6-〔（四氢噻喃-3-基）甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮
按照实施例34的方法，用5-氟-6-〔（二氢-2H-噻喃-3-基）甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮制得标题化合物。
实施例42
5-氟-6-〔（四氢噻喃-1-氧-3-基）甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮
将载于氧化铝的偏高碘酸钠〔K.T.Liu和Y.C.Tong，J.O.C.43：2717（1989）〕（5.6克）加到1.2克（4.25毫摩尔）5-氟-6-〔（四氢噻喃-3-基）甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮在200毫升乙醇和50毫升THF中的溶液中。在室温下搅拌混合物20小时。滤除氧化铝，真空除去溶剂。粗产物用硅胶柱层析法纯化，用乙酸乙酯/THF/甲醇（80∶20∶5）洗脱，并用甲醇/乙醚重结晶，得到标题化合物（0.28克，产率22%）。
IR（KBr）：1765，1520，1020，940cm-1
NMR：1.1-1.25（m，1H），1.4-1.55（m，1H一种异构体，四氢噻喃-1-氧化物环上1，3位的E或Z型），
1.65-2.15（m，3H），2.3-2.6（m，2H+1H        一种异构体），2.75-2.85（m，1H        一种异构体），2.9-3.15（m，2H        一种异构体），5.4-5.55（m，1H），6.77-6.85（m，1H），6.91（d，1H，J＝10.6Hz），11.2（br，1H）
实施例43
5-氟-6-〔3-（丁基亚磺酰基）丙基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮
按照实施例42的方法，用5-氟-6-〔3-（丁硫基）丙基氨基〕苯并唑啉-2-酮制得标题化合物：m.p.116-117℃（甲醇）。
IR（CH2Cl2）：3480，1780，1660cm-1
NMR：0.90（t，3H，J＝7.3Hz），1.40（m，
2H），1.60（m，2H），1.91（m，2H），
2.57-2.88（m，4H），3.18（m，2H），
5.38（m，1H），6.79（d，1H，J＝7.3
Hz），6.90（d，1H，J＝11.0Hz），11.23
（br.s，1H）
制备A
6-氨基-5-氟苯并噁唑啉-2-酮
A.1        4-氟-2-硝基苯酚
在0℃用2小时往机械搅拌着的400毫升浓硝酸中滴加4-氟苯酚（204克，1.8摩尔）的乙酸（200毫升）溶液。在5℃继续搅拌2小时。将反应混合物倒在冰上，收集但到的黄色固体，用水洗涤。固体用甲醇-水（5∶1）重结晶，得198克标题化合物。NMR谱表明在7.17（dd，1H，J＝9.5Hz），7.44＝7.52（m，1H）和7.80（dd，1H，j＝8，3Hz）处有吸收峰。
A.2        2-氨基-4-氟苯酚
在氮气氛下往4-氟-2-硝基苯酚（48.3克，0.30摩尔）的乙醇（300毫升）溶液中加入0.24克氧化铂。用帕尔摇动器在45psi下将混合物氢化8小时。滤除催化剂，浓缩滤液，留下40.5克标题化合物，棕色粉末。NMR谱表明吸收位置如下，
4.79（br.s，2H），6.11（m，1H），6.36（dd，1H，J＝11，3Hz），6.53（dd，1H，J＝5，9Hz）and8.89（s，1H）.
A.3        5-氟苯并噁唑啉-2-酮
在0℃往2-氨基-4-氟苯酚（40.5克，0.32摩尔）的四氢呋喃（400毫升）溶液中滴加氯甲酸三氯甲基酯（44.8毫升，0.32摩尔）。将反应混合物温热至室温。继续搅拌2小时。然后将反应混合物倒在冰上，有机物用乙酸乙酯（500毫升×3）提取。合并的提取液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得44.3克标题化合物，为棕色固体。
NMR谱表明吸收峰位置在6.86-6.90（m，1H），7.01（dd，1H，J＝8，3Hz），7.30（dd，1H，J＝9，5Hz）和11.82（br.s，1H）。
A.4        5-氟-6-硝基苯并噁唑啉-2-酮
在室温下往搅拌的300毫升浓硝酸溶液中分批加入73.2克（0.48摩尔）5-氟苯并噁唑啉-2-酮。将反应混合物温热至50℃，并搅拌4小时。冷却后，将反应混合物倒在冰上。收集形成的沉淀，用水洗涤并干燥，得72.8克棕色粉末状标题化合物：m.p.207-209℃。
IR（Nujol）：3300，1810，1780，1630cm-1
NMR：7.35（d，1H，J＝11.0Hz），8.16（d，1H，
J＝6.6Hz），12.6（br.s，1H）
A.5        6-氨基-5-氟苯并噁唑啉-2-酮
在氮气氛下往5-氟-6-硝基-苯并噁唑啉-2-酮（20g，0.1摩尔）的四氢呋喃（300毫升）溶液中加入2克钯/碳（5%）。用帕尔摇动器在45psi下将混合物氢化10小时。加入四氢呋喃使氢化反应生成的沉淀再溶解。滤除催化剂，浓缩滤液，得18.1克标题化合物，为棕色固体：m.p.180-182℃（分解）。
IR（Nujol）：3400，3280，1750，1630cm-1
NMR：4.93（br.s，2H），6.71（d，1H，J＝7.3
Hz），6.84（d，1H，J＝10Hz），11.2
（br.s，1H）
制备B
6-氨基-5-乙基苯并噁唑啉-2-酮
按照W.J.Closs等人在J.Am.Chem.Soc.，71，1265（1949）中介绍的方法使2-氨基-4-乙基苯酚与尿素缩合，制得5-乙基-2-苯并噁唑酮。按照类似于制备A的方法，由5-乙基苯并噁唑啉-2-酮制得6-氨基-5-乙基苯并噁唑：m.p.146-147℃。
IR（Nujol）：3430，3340，3130，1710，1640cm-1
NMR：1.10（t，3H，J＝7.3Hz），2.43（q，2H，
J＝7.3Hz），4.73（br.s，2H），6.56（s，
1H），6.64（s，1H），10.99（br.s，1H）。
制备C
用制备A的方法制得6-氨基-4-甲基苯并噁唑啉-2-酮，6-氨基-5-甲基苯并噁唑啉-2-酮，6-氨基-5-三氟甲基苯并噁唑啉-2-酮，6-氨基-5-甲氧基苯并噁唑啉-2-酮，6-氨基-5-甲硫基苯并噁唑啉-2-酮，6-氨基-5-苯氧基苯并噁唑啉-2-酮，6-氨基-5-苯硫基苯并噁唑啉-2-酮，6-氨基-7-氯苯并噁唑啉-2-酮和6-氨基-7-氟苯并噁唑啉-2-酮。
制备D
3-（四氢吡喃-3-基）丙醛
D.1        3-（5，6-二氢-2H-吡喃-3-基）丙烯酸乙酯
在室温和氮气氛下往搅拌的氢化钠（在矿物油中，60%;1.43克，35.7毫摩尔）在50毫升四氢呋喃中的悬浮液中滴加膦酰基乙酸三乙酯（8.35克，37.2毫摩尔）。将反应混合物搅拌15分钟。往其中滴加3.34克（29.8毫摩尔）3-甲酰基-5，6-二氢-2H-吡喃（BASF的日本公开特许59-167，584）的四氢呋喃（20毫升）溶液。将所得混合物搅拌1小时。加入乙酸使反应停止。然后，将反应混合物浓缩，加入碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯提取有机物。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发成油状物。油状粗品用硅胶柱层析法纯化，用25%乙酸乙酯-己烷洗脱，得3.1克标题化合物。
NMR谱表明吸收峰位置如下：1.26-1.38（m，3H），2.34（br.，2H），3.8（t，2H，J＝5Hz），4.15-4.30（m，4H），5.63（d，1H，J＝17Hz），6.28（br.，1H）and        7.21（d，1H，J＝17Hz）.
D.2        3-（四氢-2H-吡喃-3-基）丙酸乙酯
在室温和氢气氛下，将3-（5，6-二氢-2H-吡喃-3-基）丙烯酸乙酯（3.1克）的甲醇（50毫升）溶液以0.15克钯/碳（5%）为催化剂进行氢化。滤除催化剂，浓缩滤液，得到油状粗品。粗产品用硅胶柱层析纯化，用50%乙酸乙酯-己烷洗脱，得3.0克标题化合物。
NMR谱表明吸收峰位置如下，1.10-1.20（m，1H），1.26（t，3H，J＝7Hz），1.45-1.63（m，5H），1.82-1.91（m，1H），2.27-2.34（m，2H），3.06（dd，1H，J＝9.5，11Hz），3.30-3.40（m，1H），3.83-3.89（m，2H）and        4.13（q，2H，J＝7Hz）.
D.3        3-（四氢-2H-吡喃-3-基）丙醛
在-78℃和氮气氛下，往3-（四氢-2H-吡喃-3-基）丙酸乙酯（3.0克）的溶液中滴加DIBAL（16毫升的1.5摩尔甲苯溶液）。继续搅拌1小时。加入甲醇-水混合物使反应停止。使所得溶液温热至室温。除去形成的固体。滤液用硫酸镁干燥并浓缩，得到油状粗品。粗品用蒸馏法纯化，得2.0克标题化合物。
NMR谱表明吸收峰位置如下，1.09-1.28（m，1H），1.42-1.65（m，5H），1.80-1.91（m，1H），2.42-2.49（m，2H），3.07（dd，1H，J＝9，11Hz），3.31-3.40（m，1H），3.84-3.89（m，2H），and        9.78（s，1H）.
制备E
3-甲基环己醛
E.1        3-甲基环己酸
在氮气下往间甲苯甲酸（13.6克，0.1摩尔）的乙酸溶液中加入氧化铂（0.1克）。在帕尔摇动器中于35psi下将混合物氢化。反应完成后，滤除催化剂，将滤液浓缩至干，得12克标题化合物。NMR谱表明吸收峰位置如下，0.84（d，3H），0.90（d，3H），0.99-1.13（m，1H），2.21-1.46（m，3H），1.54-1.65（m，3H），1.70-1.98（m，2H）and        1.23-2.41（m，1H）。
E.2        1-羟甲基-3-甲基环己烷
在0℃往在7毫升四氢呋喃中的甲硼烷-二甲硫化合物（1.7毫升，0.028摩尔）中滴加在7毫升四氢呋喃中的2克3-甲基环己酸。继续搅拌1小时。反应混合物用乙酸稀释，并先后用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤。浓缩和蒸馏后得1.34克标题化合物。NMR谱表明吸收峰位置如下：0.54-0.74（m，1H），
0.90，0.93（s，3H），1.17-1.53（m，3H），1.65-1.77（m，3H）and        3.39-3.52（m，2H）.
E.3        3-甲基环己醛
在氮气下往1-羟甲基环己烷（6.8克，0.053摩尔）的二氢甲烷（150毫升）溶液中加入pcc（22.9克，0.106摩尔）。在室温继续搅拌1小时。通过硅酸镁载体滤除固体，浓缩滤液，得8克标题化合物。NMR谱给出下述值：0.90，0.95（d，3H，J＝8Hz），0.86-2.32（m，10H），和9.68，9.70（d，1H，J＝2Hz）。
制备F
内-7-氧杂双环（2，2，1）庚-2-醛
用制备D3的方法，将内-2-甲氧羰基-7-氧杂双环（2，2，1）庚烷（M.P.Kunstmann等人，J.Am.Chem.Soc.，84，4115（1962）;2.13克，12.5毫摩尔）还原为标题化合物（1.51克）。NMR谱表明吸收峰位置如下：1.46-1.95（m，6H），3.07（m，1H），4.68（m，1H），4.86（dd，1H，J＝5.6Hz）和9.73（d，1H，J＝1.5Hz）。按类似方法，将外-2-甲氧羰基-7-氧杂双环（2，2，1）庚烷还原为相应的外-7-氧杂双环（2，2，1）庚-2-醛。
制备G
5-氟-6-〔（4-氯-2H-苯并吡喃-3-基）甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮
G.1        4-氯-3-甲酰基-2H-苯并吡喃
按照J.A.Vigilio等人在Organic        Preparations        and        Procedures        Inc.，14，9（1982）中介绍的方法，制得标题化合物。
G.2        5-氟-6-〔（4-氯-2H-苯并吡喃-3-基）甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮
往6-氨基-5-氟苯并噁唑啉-2-酮（2.02克，12毫摩尔）的乙醇（100毫升）溶液中加入G.1的产物（2.53克，13毫摩尔）。在室温搅拌混合物6小时。然后将反应混合物真空浓缩，产生一种固体物。该固体物用乙醇洗涤。将产物溶于甲醇（150毫升）并在室温下分批加入硼氢化钠。继续搅拌几小时。浓缩反应混合物，加入氯化铵水溶液。用乙酸乙酯/THF提取有机物。合并的提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。残留物用硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷（1∶3）洗脱，得到粗产品，将其用乙醇重结晶，得0.90克标题化合物（22%）：m.p.197℃（分解）。
制备H
6-氧杂双环〔3.2.1〕辛-1′-基甲醇
H.1        6-氧杂双环〔3.2.1〕辛-1′-基甲醇
在室温下将3-环己烯-1，1-二甲醇（10.0克，70毫摩尔;Aldrich        Chemical        Company，Inc.）和NBS（13.7克，77毫摩尔）在200毫升二氯甲烷中的混合物搅拌13小时。然后将反应混合物用水（2×100毫升）和盐水洗涤，用NaSO干燥。蒸去溶剂得浅黄色油状物（17.0克）。往这种油和20毫升甲苯的混合物中加入ALBN（0.2克），再加入正三丁基氢化锡（21.5克，84毫摩尔），同时进行搅拌。将混合物加热到110℃并搅拌1.5小时。将产物进行硅胶层析（150克，50%乙酸乙酯/己烷，两次），得到标题化合物（7.75克，产率77%）。
NMR谱（CDCl3）表明吸收峰位置如下：
1.28-1.52（m，3H），1.66-1.84（m，6H），3.57（dd，2H，
J＝1.84Hz，5.50Hz），3.65（dd，1H，J＝1.84Hz，7.69Hz），
3.84（d，1H，J＝7.69Hz），4.40（t，1H，J＝5.31Hz）。
H.2        6-氧杂双环〔3.2.1〕辛-1′-基甲醛
在室温下将6-氧杂双环〔3.2.1〕辛-1′-基甲醇（3.55克，25毫摩尔），pcc（8.08克，37.5毫摩尔）和100毫升二氯甲烷的混合物搅拌1小时。所得混合物用100毫升乙醚烯释，用硅胶过滤。硅胶用乙醚（7×100毫升）洗涤。合并滤液和洗涤液，蒸去溶剂，得标题化合物（3.00克，产率86%）。
NMR谱表明吸收峰位置如下：
1.29-1.40（m，1H），1.57-1.90（m，6H），2.19-2.26（m，1H），3.89（d，1H，J＝8.4Hz），4.03（dd，1H，J＝1.8Hz，8.4Hz），4.53（dd，1H，J＝4.8Hz，5.9Hz），9.56（s，1H）。
制备I
（1S，2R，4R）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-醛
I.1        （4S）-3-〔（1S，2R，4R）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基羰基〕-4-异丙基噁唑烷-2-酮和（4S）-3-〔（1R，2S，4S）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基羰基〕-4-异丙基噁唑烷-2-酮
将搅拌并冷却（-78℃）的7.75克（60毫摩尔）（4S）-4-异丙基噁唑烷-2-酮的THF（200毫升）溶液用44毫升正丁基锂（1.49M己烷溶液，65毫摩尔）金属化。然后往反应液中加入外消旋的外-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-酰氯（由8.95克（63毫摩尔）外消旋的酸和草酰氯制得）。将反应混合物温热至0℃并搅拌1小时。通过加入50毫升1M碳酸钾水溶液并随后在室温搅拌混合物1小时，使过量的酰氯水解。减压除去有机溶剂。所得产物用200毫升水稀释，并用二氯甲烷（4×200毫升）提取。合并的有机提取液依次用200毫升水和200毫升盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得18.0克浅黄色油状物。对非对映体形式的酰亚胺的分离在Waters        Prep        LC/System        500A上用两个Prep-PAK-500/硅胶柱（57mm×30cm，乙醚/正己烷（1∶5），流速250毫升/分）操作3次来完成。极性较小和极性较大的两种酰业胺的保留时间分别是16和22分。含有一个未知物杂质的极性较小的酰亚胺（6.47克）用乙醚-己烷重结晶进行纯化，得4.47克（产率29%）纯的极性较小的酰亚胺4（S）-3-〔（1S，2R，4R）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基羰基〕-4-异丙基噁唑烷-2-酮（＞99%        de）。用从乙醚-己烷中进行另一次慢速重结晶得到的晶体，通过X-射线分析测定了极性较小的酰亚胺的结构。极性较大的酰亚胺（4S）-3-〔（1R，2S，4S）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基羰基〕-4-异丙基噁唑烷-2-酮（6.36克，产率42%，98.5%de）不经进一步纯化便可使用。
I.2        （1S，2R，4R）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-酸甲酯
往冷却（0℃）的（4S）-3-〔（1S，2R，4R）-7-氧杂双环〔2.2.1〕辛-2-基羰基〕-4-异丙基噁唑烷-2-酮（4.35克，17毫摩尔）的THF（350毫升）溶液中慢慢地滴加（同时进行搅拌）过氧化氢锂水溶液（由15毫升30%过氧化氢水溶液、1.28克（30毫摩尔）氢氧化锂和120毫升水制成）。在0℃搅拌1小时后，通过滴加300毫升2N亚硫酸钠使反应停止。将所得浆状物在0℃搅拌15分钟后，混合物用饱和亚硫酸氢钠碱化，真空除去有机溶剂。剩下的含水混合物用200毫升二氯甲烷洗涤。用浓HCl酸化后，用300毫升二氯甲烷提取手性酸10次。合并的有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到浅黄色油状未纯化的酸。该未纯化酸用100毫升乙醚稀释，并用过量的重氮甲烷乙醚溶液处理。15分钟后，通过往溶液中鼓入氮气除去过量的重氮甲烷。将所得溶液减压浓缩并用闪式层析纯化〔100克硅胶，乙醚/己烷（1∶1）〕，得2.03克（产率76%）的标题化合物，为透明挥发性油。通过Kugelrohr蒸馏纯化得分析样品：b.p.106-109℃/0.9mmHg。
IR（Nujol）：3000，2970，2880，1736，1064，1002，
938cm-1
NMR（CDCl3）：1.42-1.55（m，2H），1.67-1.80（m，
3H），2.09-2.17（m，1H），2.61（dd，
1H，J＝4.9Hz，9.1Hz），3.70（s，3H），
4.66（dd，1H，J＝4.9Hz，5.1Hz），
4.84（d，1H，J＝4.9Hz）.
[α]20 D：+31.3°（c1.00，甲醇）
I.3（1S，2R，4R）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-醛
用制备D.3的方法，将（1S，2R，4R）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-酸甲酯转化为标题化合物。NMR谱（CDCl）表明吸收峰位置如下：
1.46-1.95（m，6H），3.07
（m，1H），4.68（m，1H），4.86（dd，1H，J＝5.6Hz，5.6Hz），9.73（d，1H，J＝1.5Hz）.
制备J
（1R，2S，4S）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-醛
J.1        （1R，2S，4S）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-酸甲酯
按照制备I.2的程序，用（4S）-3-〔（1R，2S，4S）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基羰基〕-4-异丙基噁唑烷-2-酮制得标题化合物（产率96%）：b.p.94-98℃/0.5mmHg。
IR（Nujol）：3000，2970，2880，1736，1064，1002，
938cm-1
NMR（CDCl3）：1.42-1.55（m，2H），1.67-1.80（m，3H），2.09-2.17（m，1H），2.61（dd，
1H，J＝4.9Hz，9.1Hz），3.70（s，3H），
4.66（dd，1H，J＝4.9Hz，5.1Hz），
4.84（d，1H，J＝4.9Hz）.
[α]20 D：-29.8°（c1.00，甲醇）
J.2        （1R，2S，4S）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-醛
按照制备D.3的方法，将（1R，2S，4S）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-酸甲酯转化成标题化合物。NMR谱（CDCl）表明吸收峰位置如下：
1.46-1.95（m，6H），3.07（m，1H），4.68（m，1H），4.86（dd，1H，J＝5.6Hz，5.6Hz），9.73（d，1H，J＝1.5Hz）.
制备K
2-氧杂双环〔2.2.1〕庚-4-基甲醇
在0℃和搅拌条件下，往3-环戊烯-1，1-二甲醇（按照J-P.Depres等人，J.Org.Chem.49：928（1984）和H.Paulsen等人，Chem.Ber.144：346（1981）方法制备）（3.74克，29毫摩尔）、100毫升二氯甲烷和100毫升THF的混合物中加入NBC（5.71克，32毫摩尔）。加完NBS后，移去冰浴并在室温下搅拌反应混合物。2.5小时后，加入另一部分NBS（5.71克，32毫摩尔），并在室温下将反应混合物再搅拌1小时。然后反应混合物在200毫升CHCl和200毫升水之间分配。水相用100毫升CHCl提取。合并的有机相依次用0.5N        Na        S        O和盐水洗涤，用MgSO干燥并蒸发。残留的油置于硅胶柱（150克）上用33%至50%左右的乙酸乙酯/己烷洗脱。将主要含有所需产物的级分合并，蒸发溶剂后得3.47克浅黄色油状物。将该油状物、三正丁基氢化锡（5.44克，18.7毫摩尔）、ALBN（0.05克）和4毫升甲苯的混合物回流80分钟。进行硅胶柱层析（150克，50%乙酸乙酯/己烷至约67%乙酸乙酯/己烷）后得到标题化合物（1.10克）。
NMR谱表明吸收峰位置如下：
1.41（d，1H，J＝9.5Hz），1.54-1.79（m，5H），3.67（dd，1H，J＝2.8Hz，6.8Hz），3.83（s，2H），4.36（s，1H）.

Claims (9)

1、一种制备下式所示化合物或其可药用酸加成盐的方法，
Figure 901010758_IMG1
式中Alk是Cn直链或支链二价烷基；n是0，1，2，3，4或5；
R1是(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)烷硫基，氢，囟素，苯氧基，苯硫基或三氟甲基；以及
R选自：
Figure 901010758_IMG2
式中R2和R3各自独立表示H，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基或卤素，X是未取代的或被一个甲基取代的亚甲基，未取代的或被一个保护基取代的氮，氧，硫，亚砜或砜基，2位和4位间的虚线表示2位和3位或3位和4位间任选的键；
式中A和B各自独立表示O或S；
式中R4和R5各自独立表示H或(C1-C4)烷基，p是0，1或2，t是0，1或2，但规定p和t之和等于1或2；波形线表示含有该波形线的部分可以是内-或外-7-氧杂双环[2，2，1]庚-1-基；以及
式中m是1-3的整数，y是氧，硫，亚砜或砜基，该方法的特征在于
(a)式(Ⅱ)化合物在适当有机溶剂中与大约等摩尔量的式(Ⅲ)化合物反应，生成式(Ⅳ)化合物，并按已知方法将式(Ⅳ)化合物还原，生成式(I)化合物，
Figure 901010758_IMG5
式中R1定义同上，
式中R定义同上，Alk定义同上，但规定其中的n是0，1，2，3或4，
式中R，R1和Alk定义同上，n是0，1，2，3或4；或者
(b)对于式(1)中n是0、并且R是选自(a)组的一个基团的化合物，使式(Ⅴ)、(Ⅵ)或(Ⅶ)的化合物与式(Ⅱ)化合物偶合，得到式(Ⅷ)、(Ⅷ′)式(Ⅷ″)化合物，
Figure 901010758_IMG7
式中X是未取代的或被一个甲基取代的亚甲基，未取代的或被一个保护基取代的氮，氧或硫，R2和R3定义同上，
式中R1定义同上，
Figure 901010758_IMG9
式中X，R1，R2和R3定义同上，
按照已知方法将式(Ⅷ)、(Ⅷ′)或(Ⅷ″)化合物还原，得到式(I)化合物，其中n是0，R是 ，X是未取代的或被一个甲基取代的亚甲基，未取代的或被一个保护基取代的氮，氧或硫，R2和R3定义同上；或者
(c)如果需要制备其中R为选自(a)或(e)组的一个基团(其中X或Y是亚砜基或砜基)的式(Ⅰ)化合物，可将其中X或Y是硫的上述相应化合物(按(a)或(b)所述方法制备)氧化；或者
(d)对于其中R是 (其中X，R2和R3定义同上)的式(Ⅰ)化合物，可以将按上面(a)或(b)所述制得的式(Ⅰ)化合物[其中R是
Figure 901010758_IMG12
(其中X，R2和R3以及虚线的定义同上)]还原，并且可随意地按照实际上已知的方法将式(Ⅰ)化合物转变为其可药用酸加成盐。
2、根据权利要求1的方法，其中在（a）或（b）部分中所述的适合有机溶剂是（C1-C4）链烷醇，苯，甲苯或四氢呋喃，此外，有脱水剂存在，并且还原反应采用金属氢化物试剂或催化氢化反应;在（c）部分中，氧化反应的特征是使化合物与载于氧化铝的偏高碘酸钠在（C1-C3）链醇或四氢呋喃中反应;并且在（d）部分，还原反应的特征是在氢气下，在贵金属催化剂存在下，并在适当的溶剂中使化合物氢化。
3、根据权利要求1或2的方法，其中R是 ，n是0或1和R1是5-囟代或者n是1和R是5-（C1-C3）烷基或（C1-C3）烷氧基。
4、根据权利要求3的方法，其中X是氧和R1是氟，甲基或甲氧基。
5、根据权利要求1或2的方法，其中n是1，2，3，4或5，R1是卤素和R是选自（b）组的一个基团。
6、根据权利要求1或2的方法，其中n是1，R1是5-氟和R是选自（c）组的一个基团。
7、根据权利要求1或2的方法，其中n是1，R1是5-氟和R是选自（d）组的一个基团。
8、根据权利要求1或2的方法，其中n是1，2，3，4或5，R1是5-卤代和R是选自（e）组的一个基团。
9、根据权利要求8的方法，其中R1是5-氟，m是1和Y是氧或硫。
CN90101075A 1989-02-28 1990-02-26 抗炎性苯并唑酮类 Pending CN1045264A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP47429/89 1989-02-28
JP4742989 1989-02-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1045264A true CN1045264A (zh) 1990-09-12

Family

ID=12774907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN90101075A Pending CN1045264A (zh) 1989-02-28 1990-02-26 抗炎性苯并唑酮类

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5086062A (zh)
EP (1) EP0385664B1 (zh)
JP (1) JPH0730053B2 (zh)
KR (1) KR920010641B1 (zh)
CN (1) CN1045264A (zh)
AT (1) ATE100091T1 (zh)
AU (1) AU617041B2 (zh)
CA (1) CA2010765A1 (zh)
DD (1) DD292256A5 (zh)
DE (1) DE69005852T2 (zh)
DK (1) DK0385664T3 (zh)
ES (1) ES2062332T3 (zh)
FI (1) FI900979A0 (zh)
HU (1) HUT58328A (zh)
IE (1) IE900695L (zh)
IL (1) IL93473A0 (zh)
MY (1) MY105263A (zh)
NO (1) NO900915L (zh)
NZ (1) NZ232707A (zh)
PL (2) PL163419B1 (zh)
PT (1) PT93257A (zh)
RU (2) RU2036913C1 (zh)
YU (1) YU37490A (zh)
ZA (1) ZA901480B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0678327B2 (ja) * 1989-07-20 1994-10-05 ファイザー製薬株式会社 ４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
DE10210779A1 (de) * 2002-03-12 2003-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Amide
RU2477283C1 (ru) * 2012-02-27 2013-03-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(2,4,5-ТРИМЕТОКСИФЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2H-4,8-ЭПОКСИХРОМЕН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3017977A1 (de) * 1980-05-10 1981-11-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue substituierte 2(3h)-benzothiazolone
FR2491066A1 (fr) * 1980-09-29 1982-04-02 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Benzoxazolinones substituees en 6 par une chaine aminoalcool ou aminocetone, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8325370D0 (en) * 1983-09-22 1983-10-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzoxazoline and benzothiazoline derivatives
DK288287A (da) * 1986-06-09 1987-12-10 Pfizer Heterocycliske forbindelser samt farmaceutiske praeparater til behandling af allergiske eller inflammatoriske tilstande
US4835166A (en) * 1986-06-09 1989-05-30 Pfizer Inc. Antiallergy and antiinflammatory agents
JPH0283376A (ja) * 1988-09-19 1990-03-23 Pfizer Pharmaceut Co Ltd ベンゾオキサゾロン誘導体および抗アレルギー又は抗炎症組成物

Also Published As

Publication number Publication date
IL93473A0 (en) 1990-11-29
PL163419B1 (pl) 1994-03-31
NZ232707A (en) 1991-01-29
RU2036913C1 (ru) 1995-06-09
EP0385664B1 (en) 1994-01-12
JPH03218368A (ja) 1991-09-25
AU5056690A (en) 1990-09-06
CA2010765A1 (en) 1990-08-31
DE69005852T2 (de) 1994-04-28
ZA901480B (en) 1991-10-30
PL163378B1 (pl) 1994-03-31
HUT58328A (en) 1992-02-28
YU37490A (en) 1992-05-28
FI900979A0 (fi) 1990-02-27
IE900695L (en) 1990-08-28
PT93257A (pt) 1990-08-31
HU901063D0 (en) 1990-05-28
EP0385664A2 (en) 1990-09-05
KR910015571A (ko) 1991-09-30
KR920010641B1 (ko) 1992-12-12
ATE100091T1 (de) 1994-01-15
US5086062A (en) 1992-02-04
PL284026A1 (en) 1991-04-08
RU2024512C1 (ru) 1994-12-15
PL288077A1 (en) 1991-12-02
MY105263A (en) 1994-09-30
DK0385664T3 (da) 1994-02-14
ES2062332T3 (es) 1994-12-16
NO900915L (no) 1990-08-29
JPH0730053B2 (ja) 1995-04-05
NO900915D0 (no) 1990-02-27
EP0385664A3 (en) 1991-03-06
DE69005852D1 (de) 1994-02-24
AU617041B2 (en) 1991-11-14
DD292256A5 (de) 1991-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1023007C (zh) 吡咯烷衍生物的制备方法
CN1020095C (zh) 制备二氯苯胺衍生物的方法
CN1035615C (zh) 作为新的乙酰胆碱酯酶抑制剂的芳香杂环胺类的制备方法
CN1688544A (zh) 作为蕈毒碱受体拮抗剂的含氟代和磺酰氨基的3,6－二取代的氮杂双环(3.1.0)己烷衍生物
CN87102972A (zh) 治疗老年性痴呆有效的二唑
CN1032209C (zh) 抗局部缺血剂2-呱啶子基-1-链烷醇衍生物的制备方法
CN1097416A (zh) 新的β-内酰胺类、制备紫杉烷的方法及带侧链紫杉烷类
CN1745065A (zh) 4－氧代－3－(1－氧代－1h－异喹啉－2－基乙酰氨基)－戊酸酯和酰胺衍生物及其作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的用途
CN1108657A (zh) 雪花胺衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
CN1047290A (zh) 咪唑并哒嗪及其制备和反用
CN1062144A (zh) 苯并二氢吡喃羧酰胺衍生物的制备方法
CN1046330A (zh) 四氢苯并[c，d]吲哚5-羟色胺兴奋剂
CN1286823C (zh) 用于制备紫杉烷的噁唑烷中间体
CN85107496A (zh) 制备四氢化萘衍生物的方法
CN1058207A (zh) 新的哌啶化合物及其制备方法
CN1113240A (zh) 噁唑烷酮衍生物的制备方法
CN1069969A (zh) 作为兴奋性氨基酸神经递质拮抗剂的合成芳基多胺
CN1054980A (zh) 具有旋光活性的8-甲氧基喹诺酮羧酸衍生物，它们的制备方法以及它们的中间体
CN1168716C (zh) 光学活性四氢苯并吲哚衍生物
CN1025676C (zh) 非肽的血管紧张肽原酶抑制剂的制备
CN1045264A (zh) 抗炎性苯并唑酮类
CN1028997C (zh) 新蒽环型药物衍生物或其药学上允许的酸加成盐的制法
CN1033277A (zh) 治疗气喘用的取代的四氢化萘苯并二氢吡喃和有关化合物
CN1033056A (zh) 唾液酰甘油脂及其制备方法
CN1026785C (zh) 黄皮酰胺，新黄皮酰胺及其衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication