DD292256A5 - Verfahren zur herstellung von benzoxazolinonen - Google Patents

Abstract

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzoxazolinonen die per se die Lipoxygenase- und/oder Cyclooxygenase-Enzyme inhibieren und bei der Behandlung allergischer und entzuendlicher Zustaende in einem Saeuger verwendbar sind. Ferner richtet sich die Erfindung auf Verfahren zum Inhibieren von Lipoxygenase und/oder Cyclooxygenase in einem Saeuger mit derartigen Benzoxazolinonen, auf Verfahren zum Behandeln eines allergischen Zustandes in einem Saeuger mit derartigen Verbindungen, auf Verfahren zum Behandeln eines entzuendlichen Zustandes in einem Saeuger mit derartigen Verbindungen und auf die die erfindungsgemaeszen Benzoxazolinone umfassenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.{Benzoxazolinon-Verbindungen; in 6- sowie 4-, 5- oder 7-Stellung substituiert; Lipoxygenase- und/oder Cyclooxygenase-Inhibitoren; antiallergisch; entzuendungshemmend}

Description

ist, η 0 oder 1 ist und R₁ 5-Halogen ist und η 1 ist und R₁ 5-(C₁-C₃)AIkVl oder (C₁-C₃)AIkOXy ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X Sauerstoff ist und R₁ Fluor, Methyl

oder Methoxy ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß η 1,2,3,4 oder B ist, R₁ Halogen ist und R ein Mitglied aus Gruppe (b) ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß η 1 ist, R₁ 5-Fluor ist und R ein Mitglied aus Gruppe (c) ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß η 1 ist, Ri 5-Fluor ist und R ein Mitglied aus Gruppe (d) ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß η 1,2,3,4 oder 5 ist, R₁5-Halogen

ist und R ein Mitglied aus Gruppe (e) ist.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Ri 5-Fluor ist, m 1 ist und Y Sauerstoff oder Schwefel ist.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft Benzoxazolinone. Diese Erfindung betrifft insbesondere bestimmte Benzoxazolinon-Verbindungen, die nicht nur in der 6-Stellung mit einer Aminoseitenkette, sondern auch in der 4-, 5- oder 7-Stellung des Benzo-Ringes substituiert sind. Derartige Verbindungen inhibieren die Wirkung von Lipoxygenase- und/oder Cyclooxygenase-Enzymen und sind per se als Inhibitoren dieser Enzyme verwendbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner bei der Behandlung verschiedener allergischer und entzündlicher Zustände in Säugern verwendbar. Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Benzoxazolinon-Verbindungen umfassen.

Charakterstik des bekannten Standes dor Technik

Die am 16. Dez. 1987 veröffentlichte EP-Anmeldung 249407 beschreibt Benzoxalon-Verbindungen mit einer Aikylaminogruppe in der6-Stellung, die Lipoxygenase- und/oder Cyclooxygenase-Inhibitoren sind.

Ziel der Erfindung

Diese Erfindung stellt neue Benzoxazolinon-Verbindungen der Formel

R-(Alk)-ΜΙ I I }=.V

oder ein pharmazeutisch annehmba: es Säureadditionssalz derselben bereit, worin Alk eine gerad- oder verzweigtkettige zweiwertige C„-Alkylgruppe ist, η 0,1,2,3,4 oder 5 ist; R₁ (C,-C₃)Alkyl oder (C,-C_?)Alkoxy, (C,-C₃)Alkylthio, Wasserstoff, Halogen, Phenoxy, Phenylthio oder Trifluormethyl ist und

R aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:

R

1 X } 4 .

^R2 2 3

worin R₂ und Rj jeweils unabhängig 11, (C|-C()Alkyl, (C₁-C₄)AIkOXy, (C₁-C₄)AIkVItHiO oder Halogen sind, X unsubstituiertes oder mit einer Methylgruppe substituiertes Methylen, unsubstituierter oder mit einer Schutzgruppe substituierter Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxid oder Sulfon ist und die gestrichelte Linie zwischen den 2- und 4-Ste!lungen eins wahlweise Bindung zwischen Stellung 2 oder 3 oder Stellung 3 und 4 bedeutet;

I—B

oder

worin A und 3 jeweils unabhängig O oder S sind; (O

oder

oder

worin R₄ und R₆ jeweils unabhängig H oder (C₁-C₄)AIkVl sind, ρ 0,1 oder 2 ist und tO, 1 oder 2 ist mit der Maßgabe, daß die Summe von ρ plus t gleich 1 oder 2 ist, und die Wellenlinie anzeigt, daß der eine derartige Wellenlinie enthaltende Teil endo- oder

exo-7-Oxabicyclo/2,2,1/heptan-1-yl sein kann; und

(e) (CH₃-(CH₂I_1n-Y- ,

worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und Y Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxid oder Sulfon ist.

Darlegung des Wesens der Erfindung Die hier verwendete Bezeichnung „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Die hier verwendete Bezeichnung

„Stickstoff-Schutzgruppe" bedeutet t-Butoxycarbonyl, Benzoyloxycarbonyl, Acetyl oderFormyl.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, worin η O oder 1 ist, Ri Halogen ist und R aus Gruppe (a) ausgewähli ist.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen, worin R| 5-Fluor und X Sauerstoff ist.

Eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, worin η 11St₁R₁ Halogen ist und R aus Gruppe (c) ausgewählt ist.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen, worin R₁ 5-Fluor ist. Eine dritte bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, worin η 1 ist, R₁ (C,-C₃)Alkyl ist und R aus Gruppe (a) ausgewählt

ist. Besonders bevorzugt werden Verbindungen, worin R_t5-Ethyl und X Sauerstoff ist.

Eine vierte bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, worin η 1 ist und R aus Gruppe (d) ausgewählt ist. Besonders

bevorzugt werden Verbindungen, worin R, 5-Fluor ist.

Eine fünfte bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, worin R₍ Halogen ist und R aus Gruppe (θ) ausgewählt ist.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen, worin Ri 5-Fluor ist, m 1 ist und Y Sauerstoff ist.

Eine sechste bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, worin R₁ (Cj-C3)Alkoxy ist und R aus Gruppe (a) ausgewählt ist.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen, worin R₁ Methoxy ist, η 1 ist und X Sauerstoff ist.

Die Verbindungen der Formel (I) können ein Asymmetriezentrum enthalten und daher als Paar von Enantiomeren vorliegen.

Diese Erfindung soll auch jeweils das reine Enantiomer derselben, deren Racemate und eine Mischung von deren Enantiomeren, die teilweise oder vollständig optisch aufgetrennt sind, umfassen.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen von Formel (I) werden aus Säuren gebildet, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, z. B. das Hydrochlorid. Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder Säurephosphat, Acetat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Lactat, Maleat, Succinat, Tartrat, Methansu'fonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat oder Formiat.

Diese Erfindung umfaßt pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung allergischer, entzündlicher Zuständo in einem

Säuger, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel und eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben umfassen. Dieso Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Behandlung eines allergischen oder entzündlichen Zustandes in einem Säuger, insbeondere dem Menschen, das die Verabreichung einer antiallergisch oder entzündungshemmend wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes derselben an diesen Säuger umfaßt.

Von der vorliegenden Erfindung wird ferner ein Verfahren zurr · ihibioren der Wirkung des Lipoxygenase-Enzyms sowie der

Wirkung des Cyclooxygenase-Enzyms in einem Säuger, der ',essen bedarf, umfaßt, das die Verabreichung einer Lipoxygenase-Enzym und/oder Cyclooxygenase-Enzym inhibierenden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes derselben an diesen Säuger umfaßt. Ferner umfaßt diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zum Inhibieren der Wirkung von Lipoxygenase-Enzym und/oder Cyclooxygenase-Enzym in einem Säuger, welche einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben umfassen. ^N

Die neuen Verbindungen der Formel (!) können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

+ R-(AIk)-CHO

(III)

H R-(AIk)-C-N

(IV)

In den obigen Formeln sind Alk, R und R| wie oben definiert, und η ist 0,1,2,3 oder4. In der ersten Stufe werden etwa äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer Amin (II) und Aldehyd (III) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel kombiniert. Obgleich die Reaktion vorzugsweise bei Umgebungstemperatur erfolgt, können höhere Temperaturen, z.B. Rückfluß, ohne irgendwelche signifikanten Nachteile angewendet werden. Geeignete organische Lösungsmittel umfassen (C,-C<)Alkanol (z.B. Methanol oder Ethanol), Benzol, Toluol und Tetrahydrofuran. Es kann vorteilhaft sein, ein Dehydratisierungsmittel zu verwenden. Molekularsiebe sind ein bevorzugtes Dehydratisierungsmittel. Wahlweise wird eine geringe Menge einer Niederalkansäure, wie Essigsäure, zum Katalysieren der Reaktion zugefügt. Die Reaktion ist innerhalb von 24h im wesentlichen beendet. Das Produkt der Formel (IV) kann nach üblichen Verfahren, wie Umkristallisation oder Chromatographie, wenn das srhaltene Ιτιίη mit einer ungesättigten Gruppe konjugiert ist, isoliert und gereinigt werden. Es ^!st jedoch bequemer, dieses Produkt nicnt zu isolieren, sondern es (d. h. in situ) den Reaktionsbedingun^sn der zweiten Stufe zu unterwerfen. Die zweite Stufe der Reaktion beinhaltet die Reduktion der C=N Doppelbindung durch Umsetzung mit einer geeigneten Wasserstoff-Quelle. Obgleich die Reduktion unter Verwendung vieler verschiedener Reduktionsmittel, die zum Reduzieren einer Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung bekannt sind, durchgeführt werden kann, bedient sich das bevorzugte Verfahren dieser Erfindung eines Metallhydridreagenzes oder der katalytischen Hydrierungsreaktion. Die zweckmäßigerweise in dieser Reaktion verwendeten Hydridreagenzien umfassen Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Lithiumcyanohydrid, Typischerweiso erfolgt die Reduktion bei Umgebungstemperatur mit einem Überschuß des Hydridreagenzes in einem (C,-C)Alkanol, wie Methanol oder Ethanol. Eine katalytische Hydrierungsreaktion verwendet eins katalytische Menge eines Edclmetallkatalysators, wie Pd/C oder PtO₂ unter einer Wasserstoffatmosphäre. Wenn die Reduktion im wesentlichen beendet ist, wird das gewünschte Produkt der Formel (I) nach Standard-Methoden isoliert. Die Reinigung kann in üblicher Weise, z. B. durch Umkristallisation oder Chromatographie, erfolgen.

Ferner werden bestimmte Verbindungen der Formel (I), worin η 0 ist und R aus Gruppe (a) ausgewählt ist, in praktisch der gleichen Weise wie beim oben beschriebenen Verfahren erhalten. Für diese Gruppe von Verbindungen erfordert das Verfahren jedoch ein Keton anstelle des Aldehyds (III). Das erforderliche Keton kann vorzugsweise eines der folgenden sein:

(V) (VI) (VII)

worin X unsubstituiertes oder mit einer Methylgruppe substituiertes Methylen, unsubstituierter oder mit einer Schutzgruppe substituierter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist und R₂ und R₃ wie oben definiert sind. Das Kuppeln von Verbindung (II) und dem Keton (V) liefert z.B. das Imin der Formel (VIII)

(VIII)

Die letztgenannte Verbindung wird leicht zur gewünschten Verbindung (I) reduziert. Geeignete Bedingungen für die obige 7wei-Stufen-Umwandlung sind nicht signifikant von denen verschieden, die bei der Synthese von Verbindungen (I), worin η eine andere Bedeutung als 0 hat, angewendet werden.

Verbindungen der Formel (I), woiin R ein Mitglied der Gruppe (n) ist, worin X Sulfoxid oder Sulfon ist, oder R ein Mitglied der Gruppe (e) ist, worin Y Sulfoxid oder Sulfon ist, werden durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen, worin X und Y Schwefel sind, hergestellt. Die unoxidierten Verbindungen werden wie oben beschrieben hergestellt. Geeignete Oxidationsbedingungen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, die Reaktion derartiger Verbindungen mit Natriummetaperjodat auf Aluminiumhydroxid-Träger in einem geeigneten Lösungsmittel, wie (C₁-C₃)AIkSnOl und/oder

Tetrahydrofuran.

Die olefinischen Produkte der Formel (I), d.h. solche mit einer wahlweisen Doppelbindung zwischon den 2- und 4-Stellungen des Restes R, sind selbst aktive Inhibitoren der LO/CO-Enzyme, und ferner dienen sie als Zwischenstufen zur Herstellung der entsprechenden reduzierten Verbindungen der Formel

οχ)

Eine besonders bevorzugte Methode für eine derartige Reduktion umfaßt die Hydrierung einer zu reduzierenden Verbindung der Formel (I) unter Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators in einem geeigneten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel für diese Hydrierung sind z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylacetat und (Ci-C₃)Alkanol, wie Methanol oder Ethanol. Die verwendeten Edelmetallkatalysatoren sind in der Technik bekannt, wiez. B Nickel, Palladium, Platin und Rhodium. Besonders bevorzugte Mittel sind Platinoxid und Pailadium-auf-Kohle. Manchmal wird ein Platinkatalysator stärker bevorzugt, weil er durch Schwefel nicht so leicht vergiftet wird. Diese Hydrierung erfordert niedrigen Wasserstoffdruck (z.B. 1 bis 4at) und verläuft bei Umgebungstemperatur. Nach beondeter Hydrierung (in etwa 2 bis 24h) wird der Katalysator

durch Filtration entfernt, und dann wird das Produkt der Formel (iX) isoliert und, falls gewünscht, nach einem üblichen Verfahren gereinigt.

6-Aminobenzoxazolin-2-one (II) werden nach verschiedenen, in der Technik bekannten und in den folgenden Herstellungen

veranschaulichten Verfahren hergestellt. Die für die obigen Synthesen erforderlichen Aldehyde oder Ketone sind im Handel oder durch Herstellung nach Verfahren der Literatur verfügbar.

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen lassen sich leicht herstellen, indem man diese Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Mineral- oder organischen Säure, entweder in

wäßriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, zusammenbringt. Dann kann das Salz durch Ausfällen oder Abdampfen des Lösungsmittels erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Aktivität der Lipoxygenase- und/oder Cyclooxygenase-Enzyme. Diese

Inhibierung ist durch einen Versuch unter Verwendung von in der Peritonealhöhle befindlichen Zellen der Ratte nachgewiesen worden, der die Wirkung dieser Verbindungen auf den Stoffwechsel der Arachidonsaure bestimmt.

Bei diesem Test zeigen einige bevorzugte Verbindungen niedrige IC₅₀-Werte im Bereich von 0,5 μΜ bis 30 μΜ bezüglich der

Inhibierung sowohl von Lipoxygenase als auch von Cyclooxygenase.

Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Lipoxygenase- und/oder Cyclooxygenase-Enzyme zu inhibieren,

macht sie zur Bekämpfung von Symptomen geeignet, die durch die endogenen, von Arachidonsaure in einem Sauger

stammenden Metaboliten induziert werden. Die Verbindungen sind daher wertvoll bei der Verhütung und Behandlung solcher Erkrankungszustände, bei welchen die Akkumulierung von Arachidonsäure-Metaboliten dar kausative Faktor ist, z. B.

allergisches Bronchialasthma, Hautstörungen, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis und Thrombose.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auch durch den Standard-Test des carrageenin-induzierten

Pfotenödems der Ratte (C.A.Winter et al. Proc. Soc. Exp. Biol III, S.544,1962) nachgewiesen werden.

Somit sind die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze von besonderer Eignung bei der Behandlung oder Linderung von allergischen oder entzündlichen Zuständen bei einem Menschen als Patient sowie bei der Inhibierung der Enzyme Cyclooxygenase und Llpoxygenase.

Zur Behandlung der verschiedenen oder beschriebenen Zustände können die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze einem Menschen entweder allein oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach pharmazeutischer Standard- Praxis verabreicht werden. Eine Verbindung kann auf mehreren verschiedenen Wegen einschließlich oral, parenteral oder durch Inhalation verabreicht werden. Bei oraler Verabreichung der Vorbildungen beträgt der Dosisbereich von etwa 0,1 bis 20mg/kg Körporgewicht dos zu behandelnden Patenten pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,1 bis 1,0mg/kg pro Tag, in Einzeloder unterteilten Dosen. Wird die parenteral Verabreichung gewünscht, dann beträgt eine wirksame Dosis von 0,1 bis 1,0 kg/kg

Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag. In manchen Fallen kann es notwendig sein, Dosierungen außerhalb

dieser Grenzen zu verwenden, da die Dosis notwendigerweise mit dem Alter, Gewicht und Ansprechen des individuellen Patienten sowie der Schwere seiner Symptome und der Potenz der besonderen, verabreichten Verbindungen variieren wird. Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze z.B. in Form von Tabletten, Pulvern, Pastillen, Sirupen oder Kapseln oder als wäßrige Lösung oder Suspension eingesetzt werden. Im Fall von Tabletten zur oralen Verwendung umfassen die üblicherweise verwendeten Träger Lactose und Maisstärke. Ferner werden gewöhnlich Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, zugefügt. Im Fall von Kapseln sind geeignete Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wäßrige Suspensionen für die orale Verwendung gefordert werden, wird der Wirkstoff mit Emulgatoren und Suspendierungsmitteln kombiniert. Falls gewünscht, können bestimmte Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel zugefügt werden. Zur intramuskulären, intraperitonealen, subkutanen und intravenösen Verwendung werden gewöhnlich sterile Lösungen des Wirkstoff is hergestellt, und der pH der Lösungen sollte in geeigneter Weise eingestellt und gepuffert werden. Zur intravenösen Verwendung sollte die Gesamtkonzentration des gelösten Stoffes geregelt werden, um das Präparat isotonisch zu machen.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Selbstverständlich soll sie nicht auf die besonderen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt werden. Protone'ikernmagnetischeRflsonanZSpaktren (NMR) wurden, falls nicht anders angegeben, bei 270MHz für Lösungen in Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-d₆) gemessen, und Peak-Positionen sind in Teilen pro Mill, (ppm) nach niederem Feld von Tetramethylsilan ausgedrückt. Die Peak-Formen sind wie folgt bezeichnet:

s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, M = Multiplen, br = breit.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1 5-Fluor-6-[5,6-dlhydro-2H-pyran-3-yl)-methylamlno]benzoxazolln-2-on

Zu einer Lösung von 6-Amino-5-f luor-benzoxyzolin-2- jn (0,97g, 5,7 mMol) und 3-Forrriyl-5,6-dihydro-2H-pyran (0,71 g, 6,3 mMol) in Ethanol (40ml) wurden Molekularsiebe (4 A, 1 g) zugefügt. Die Mischung wurde 3 h uruc Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung filtriert, und das Filtr; t wurde konzentriert und ergab ein festes Produkt, das mit Ethanof gewaschen wurde. Dieses Produkt wurde in Methane I (200 ml) gelöst, dann bei Raumtemperatur Natriumborhydrid in Portionen zugesetzt. Es wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und Wasser wurde zugefügt. Das organische Material wurd& mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mi» Kochsalzlösung gevaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 420mg des Titelproduktes (28%); Fp. 17δ-176Τ.

IR(KBr): 1790,1520,1100,960CnV¹

NMR: 2,03 (br, 2 H), 3,61 (m,4 H), ·;,97 (br, 2 H), 5,53(br, 1 H), 5,74 (br, 1 H),6,68(d, 1 H),6,90(d, 1 H), 11,23(s, 1 H)

Beispiele 2 bis 7

In ähnlicher VYJse lieferte die Verwendung der geeigneten Aldehyde (III) im Verfahren von Beispiel 1 die entsprechenden Verbindungen der Formel (I).

Beispiel

No. η

R--(Alk) -ϊ	Rl	H	2	,22	NMR	2H) ,
	Alk (	CH2)n ist	*> d-	,60	(br,	2H).,
worin		IR(Cm"1)	3	,02	(t,	2H) ,
	Fp- (0C)	(Nujol)	3	,65	(br.	2H) ,
Rl	191-192	1770, 1520	5	,Gl	(d,	IH) ,
F			5	,73	(br.	IH) ,
			6	,65	(s,	IH) ,
			6	,90	(d,	IH) ,
			1	1.22	(d,	, IH)
			2	,22	! (br	2H) ,
			2	,74	(t,	2H) ,
					(t,
	224-225	1780, 1650
F	(Zers.)	1505

Beispiel

No. η

R.

Fp. (⁰C)

IR(cm ¹ (Nujol)

NMR

3,86 (d, 2H), 5,77 (br, IH) , 6,37 (s, IH), 6,68 (d, IH), 6,92 (d, IH), 6,95-7,10 (m, 4H), 11,2 (br, IH)

^CH3^CH2-

H₃C

180-182

1756

(CDCl₃) 2,04-2,12 (2H, m) 3,72-3,76 (2H, m) _r 4,00-4,14 (2H, m), 5,79 (IH, 2), 6.39 (IH, s), 6,69 (IH, s)

(CDCl₃) 1,25 (d, J=6_r3 Hz, 3H) , J. ,34 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,00 (br.s,

	E		03	β)	O	TJ	π	ν	N	•
	^»		•	•	Il 00		O rM		rc	(0
					►"3 ·	νΛ			•
	η		Xl	Xl	VO	VC N		η
	Γ*			-«—		X		X)
		O				ο
		«Λ	O		K *
K	I	η			!-ι r-		(N
	f»			ΙΛ		I^
B5	ΙΛ					00
	. η	X
			E	X
			1-4		K
	X			r-t
	(N

Beispiel 8

5-Fluor-6-[(tetrahydro-4-H-pyran-3-yl)-propylamlno]benzoxazolln-2-on

Zu einer Lösung von 6-Amino-5-fluor-benzoxazolin-2-on (2,1 g, 12,5 mMol) in Methanol (80ml) wurden 3-(Tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-propanol (1,95g, 13,7mMol) und Essigsäure (1 ml) bei Raumtemperatur zugefügt, dann wurde die Mischung 1 h gerührt.

Natriumcyanoborhydrid (0,867 g, 13,7 mMol) wurde zugefügt, und es wurde weitere 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit wäßriger Ammoniumchloridlösung behandelt. Die organische Substanz wurde mit Ethylacetat/Tetrahydrofuran extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rohprodukt konzentriert. Dieses wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 1,40g der Titelverbindung; Fp. 144-145⁰C

IR(IBr):. 1770,1090 cm"¹

NMR: 1,00-1,30 tm,3 H), 1,38-1,63 (rn, 5 H), 1,75-1,85 (m, 1 H), 2,91-3,03 (m, 3 H), 3,20-3,28 (m, 1 H), 3,73 (br.d, 2 H). 5,13

(br, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 11,21 (br, 1 H)

Beispiele 9 bis 33

In ähnlicher Weise lieferte die Verbindung der geeigneten Aldehyde (III) oder Ketone (V) bis (VII) im Verfahren von Beispiel 8 die entsprechenden Verbindungen der Formel (I).

H R-(AIk)-N-

worin Alk (^CH ₂ ⁾n ^ist

Beispiel

No. n R

10

	Fp. (0C)	IR(Cm *)	1780	1,11-1	NMR	(m,	,89	IH)	<d,	5H) ,
Rl	200-202	(Nuiol)		1,58-1	,40	(m,	J=IO Hz) ,	,98	11,	311) .
F		3430,		3,16-3	,72	(m,	(br.s.	2H) ,		IH) ,
		1760			,18	4,71 (d, IH,	0,89-0	(m,	J=7
					Hz), 6	1905,	1,	IH,
						21
			1960
	143-144		1850	10-
CH3-CH2		3480,
	1905,

1,21 (m, 5H),

2,43-2,50 (m, 5H),

2,86-2,90 (m, 2H) ,

3,30-3,32 (m, 2H),

4,69 (m, IH), 6,47

(s, IH) , 6,69 (s, IH), 10_f9fi (br.s, IH)

χ

^^

in

te

VO

te

ν

CM

X

X

η

I

χ

X

X

QO

·>

<N

•

X

σ>

_^

Il

CN

ro

OO

(N

ιΗ

ro

VO

QO

ε

ιΛ

N

X

«—ν

*

QO

M

K

%

te

(N

ro

OO

(O

1C

•σ

Ό

E

E

IO

Il

!

H

_ε

VO

X

U

* *

OO

GO

Il

1-Η

Ό

^^

U

-_

VO

ο

X

—

«Τ

PM

(N

X

<Ν

J3

ο

^r

κ

(N

te

•

1·

00

ΙΛ

ΓΝ

χ

OS

r*

r-l

X

ε

OO

Ό

r»

U

φ·

ιΗ

<>

·»

l-l

X

«^

Λ

η

(N

tH

·«

«.

f-l

1-1

*-»

I

Ό

··

VO

I

E

« ·>

I

ο

VO

OO

*«^

Χ>

!N

*-»

Ό

N

(N

ir»

νο

VO

(N

V

^r

X

(N

CD

•a

lh

ο

ΙΛ

r>

ro

*

ΐ-Ι

,—κ

OO

CTv

ε

N

*

(N

ro

VO

ο in

in r··

ro ro

O ro

O VO VD I^ vo

U	(Λ
O	U
	<u
	N
	O

ΓΜ

(N I

O (N (N

in

O (N

T O (N

(N

ro

t-l

Beispiel No. η

Fp.

(⁰C)

IR(cm ¹ (Nujol)

14

198-199

3450, 1780

O"

191-192

1780, 1650

NMR

IH), 6,88 (d, IH, J=7,3 Kz), 6,90 (d, IH, J=Il,0 Hz)

1,17 (d, 2H), 1,64

(d, 2H) , 1,82 (m.-

IH), 2,94 (t, 2H),

3,25 (d, 2H), 3,84

(d, 2H) , 5,25 (m,

IH), 6,76 (d, IH), 6,88 (d, IH)

1,17 (m, 2H), 1,45-1,62 Im, 5H), 3,05 (m, 2H), 3,82

(dd, 2H, J=3,3, 10,6 Hz) , 5,12 (m, IH), 6,74 (d, IH, J=7,3 Hz) , 6,89

(d, IH, J=Il, 0 Hz)

Beispiel

No. η

16-1

17

v\

18

CH₃-CH₂-O-

R1	Fp.	(0C)	IR(cm ) (Nujol)	1,70-2,	NMR	4H) ,
F	110-1	12	3500, 1790	3.19-3,	,22 (m,	2H) ,
				,33 (m,	4,23
				4,06 (m, IH),	(m.
				(m, IH)	IH) ,
				IH), 6.
	ι, 4,74
,40 (d,

(Zers.) 1760, 1500

152-153

3480, 1790 1770, 1660

6,66 (d, IH), 6,79 (d, IH) , 8,19 (br. s, IH)

3,30-3,40 (m, 2H),

4,01 (dd, IH),

4,33-4,40 (m, 2H),

5,45-5,4S (m, IH),

6,80-6,95 (m, 6H)

1,11 (t, 3H, J=7,0

Hz) , 3,21 (m, 2H) ,

3,45 <q, 2H, J=7,0

Hz), 3,52 (t, 2H,

Beispiel

No. η

20

FP- (oC)	IR(Cm"1) (Nujol)	1790	NMR
		1660	J=6 Hz) , 5,0
			IH), 6,83 (d
			J=7r7 Hz) , 6
			(d, IH, J=Il
			11,25 (br.s.
127-128	3480,		1,11 (t, 3H,
	1770,		Hz) , 1,77 (m
			3,05-3,13 (m
		1790	3,46-3,46 (m
		1660	5,21 (br.s,
		6,74 (d, IH,
		Hz) , 6,90 fd
		J=Il Hz) , :i
		(br. s, IH)
66-67	348C,	1,22 (t, 3H,
	1770,	Hz) , 1.72 (id
	3 (m,
	. IH,
	,91
	Hz) ,
IH)
J=7,0
, 2H) ,
, 2H) ,
, 4H),
IH) ,
J=7
, IH,
,3
J=7,l
ι, 4H),

3,14 (m, 2H) , 3,45-3,54 (m, 4H), 3,91 (br.s, IH) ,

Beispiel No.

1

Fp. (o_C)

IR(Cm"¹) (Nujol)

21

5 CH₃-CH₂-O-

75-76

3480, 1790 1770, 1660

22

184-186

exo-3450, 3380 1764, 1732

NMR

6,62 (d, IH, J=7 Hz), 6,78 (d, IH, J=IO Hz) , 8,72 (br. s, IH)

1,21 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,43-1,74 (m, 6H), 3,11 (t, 2H,' J=7,0 Hz) , 3,42-3,52 (m, 4H), 3,79 (br.s, IH) , 6,61 (d, IH, J=7,l Hz) , 6,79 (d, IH, J=IO Hz), 8,95 (br. s, IH)

1,17-1,27 |m, IH),

1,35-1,62 (m, 5H),

2,02-2,06 (m, IH) ,

2,68-2,77 (m, IH) ,

Beispiel No. η

Fp. (⁰C)

IR(cm ¹J (Nujol)

NMR

2,84-2,96 (m, IH) , 4,34 (d, IH, J=4,8 Hz), 4,48 (dd, IH, J=4, 4 , 4,8 Hz), 5,40 (br.s, TK/, 6,72 (d, IH, J=7,3 Hz), 6,89 (d, IH, J=IO,6 Hz) , 11,21 (s, IH)

192-194

endo-3450, 1774 1650, 1628 1132, 1112

1,00 (dd, IH, J= 5_tl, 11,7 Hz), 1,36-1,57 (m, 3H), 1,73-1,89 (m, 2H) , 2,29-2,40 (m, IH), 2,98-3,06 (m, 2H) , 4,41-4,49 (m, 2H), 5,12 (br.s, IH), 6,82 (d, IH, J=7,3

Beispiel No.

Fp.

IRicm"¹) (Nujol)

CH₃S-

137

1762

CH

99

NMR

Hz), 6,90 (d, IH, J=IO,6 Hz) , 11,23 (s, IH)

1,80 (m, 2H) , 2,05 (s, 3H), 2,51 (m, 2H), 3,11 im, 2H), 5,25 (m, IH) , 6,76 (d, J=7,3 Hz, IH), 6,90 (d, J=IO,6 Hz, IH) , 11,22 (br. s, IH)

(KBr)	1520	(CDCl3) 0	,93	(m,	Hz) ,	-20-
1780,		(t, 3H, J=7,3	(m,	2: ),	292
1110		1,32-1,46	2K,	2H) ,	256
		1,53-1,64	. 3,	J=6
		1,92 (tt,	J=6	22
		Hz, 6 He)	44 (	Hz,
		(dt, 2H,		11
		6 Hz), 3,

Beispiel No.

ro

IR(cm ¹J (Nujol)

CH₃ (CH₃J₃S-

100-101

(CH₂Cl₃) 3470, 1780 1770, 1650

NMR

2H, J=6,4 Hz) , 3.57 (t, 2H, J=6 Hz), 4,34 (br, IH), 6,63 (d, IH, J=7,0 Hz), 6,81

(d, IH, J=9,9 Hz),

9,42 (br, IH)

(CDCl₃) 0,91 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,34-1,63 (m, 4H) , 1,93 (m, 2H) , 2,53 (t, 2H, J=7 Hz) , 2,63 (t, 2H, J=7 Hz), 3,26 (br.s, 2H) , 3,89 (br.s, IH) , 6,52 (d, IH, J=7,l Hz) , 6,78 (d, IH, J=IO,3 Hz) , 8,30 (br.s, IH)

CO IS5

IS) CJI O)

Beispiel

No. η

R₁ ^ρΡ· ("C) — 1

189-190

20

b)J : +20,4° (cO.50, Methanol)

IR(Cm"¹) (Nujol)

3440, 3220 1760, 1744 1730, S>56

NMR

1, 18-1 _r63 (m, 6H) , 1,98-2,09 (m, IH) , 2,68-2,77 (m, IH), 2,85-2,96 (m, IH), 4_r33 (d, IH, J=4_f4 Hz), 4,48 (dd, IH, J=4,4 Hz, 4.8 Hz) , 5_f39 (br, IH), 6,72 (d, IH, J=7,7 Hz), 6,89 (d, IH, J=IO,6 Hz), 11,21 (s, IH)

28

189-190

20

D ^:

-20,4° (cO,50, μ ethanol)3440, 3220 1760, 1744 1730, 956

1,18-1,63 (m, 6H) ,

1,98-2,09 (m, IH) ,

2,68-2,77 (m, IH) ,

2,85-2,96 (m, IH) ,

ro cc ro

Beispiel

No. η

Fp.

IR(cm ¹ (Nu-jol)

29

177-179

3460, 1762, 1652

NMR

4,33 (d, IH, J=4,4 Hz), 4,48 (dd, IH, J=4,4 Hz, 4,8 Hz), 5,39 (br.s, IH), 6,72 (d, IH, J=7,7 Hz), 6,89 (d, IH, J=IO,6 Hz) , 11,21 (s, IH)

(CDCl₃) 1,49 (d, IH, J=9,5 Hz) , 1,57-1,89 (m, 5H), 3,37 (d, 2H, J=5,9 Hz), 3,61 (d, IH, J=7,0 Hz), 3,69 (dd, IH, J=2,8 Hz, 7,0 Hz), 4,39 (br.s, IH) , 6,63 (d, IH, J=7,3 Hz),

NS (O N)

Beispiel

No. η

(⁰C)

IR(cm ¹ (Nujol)

30

254-255

(Zers.)

(KBr) 1770, 1515, 945

(eis)NMR

7,98 (d, IH, J= 10,3 Hz) , 8,42 (br.s, IH)

1,56 (br.d, IH), J=Il Hz) , 1,98 (br.d, IH, J=7 -Hz), 2,17 (dddd, IH, J=13 Hz, 13 Hz, 13 Hz, 4,5 Hz), 3,17 (br.d, IH, J=13 Hz) , 3,25-3,36 (m, 2H) , 3,44-3,54 (m, 2H), 3,99-4,09 (m, 2H), 5,20 (br, IH), 6,05 (d, IH, J=7,3 Hz), 6,82 (d, IH, J=10_r6 Hz), 7,25-

Beispiel

No. η

1—

Fp. ("C)

IR(Cm"¹) (Nujol)

31

199-200

(KBr) 1760, 1510, 950

(trans) NMR

7,41 (m, 5H), 10,4 (br, IH)

1,62-1,86 (m, 2H), 2,05-2,18 (m, IH), 2,48-2,58 (m, IH,

durch Lösungsmittel überlagert), 2,62-2,80

(m, 2H), 3,17 (dd, IH, J=Il Hz, 11 Hz), 3,42 (ddd, IH, J=Il Hz, 11 'Hz, 2 Hz) , 3,93 (dd, IH, J=Il Hz, 3,3 Hz), 4,11 (dd, IH, J=Il Hz, 4 Hz), 5,08 (br, IH), 6,17 (d, IH, J*=7, 3 Hz) , 6,84

NJ IO ΓΟ

NJ UI OS

Beispiel No.

- EIL·- («Ο

IR(Cm"¹)(Nu-jol·)

NMR

(d, IH, J=IO, 6 Hz) , 7,22-7,39 (m, 5H) , 11,18 (br, IH)

207-209

3440, 1772 1648, 1622 1520

1,22-1,78 (m, 8H) , 3_t13 (d, 2H, J= ' 4,76 Hz) , 3,51 (dd, IH, J=I,12 Hz, 7,53 Hz), 3,64 id, IH, J= 7_r35 Hz) , 4,22 (t, IH, J=5,36 Hzj, 5,06 (br.s, IH), 6,82 (d, IH, J= 7,32 Hz) , 6,89 (d, IH, J=10_t62 Hz) , 11,22 (br.s, IH)

Beispiel No.

(⁰C)

200-202 (Methanol)

IR(Cm"¹) (Nujol)

1757

NMR

(CDCl₃ + DMSO-dg)

1,43 (s, 3H), 1,45 (S, 3H), 1,92 (m, IH), 3,28 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,75 (dd, 2H, J=5,l Hz, 12,2 Hz), 4,04-4,16 (m, 3H), 6,61

(d, IH, J=7,3 Hz) , 6,74 (d, IH, J=

10,5 Hz), 10,71

(br.s, IH)

Beispiel 34 ,

5-Fluor-6-[(tetrahydro-4H-pyran-3-yl)methylamlno)-2-benzoxazolon

Zu einer Lösung von 6-[(5,6-Dihydro-2H-pyran-3-yl)-methylamino]-5-fluor-2-benzoxazolon(1,0g,3,88mlVInl) in 10OmI Methanol wurden 50 mg Platinoxid zugefügt, und die Mischung wurde bei 1 at und Raumtemperatur 1 h gerührt. Sie wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum kenzentriert, und der erhaltene Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen. Umkristallisation aus Ethanol ergab 0,48g der Titelverbindung (47%); Fp. 177-178°C

IR(KBr): 1760,1510,1090,950Cm"¹

NMR: 1,15-1,30 (m, 1 H), 1,35-1,65 (m,2 H), 1,75-1,90 (m, 2 H), 2,90-2,95 (m, 2 H), 3,05-3,15 (m, 1 H), 3,70-3,85 (m, 2 H),

5,25 (br, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 11,30 (br, 1 H)

Beispiel 35

5-Fluor-6-[(tetrahydropyran-2-yl)-methylamino]-benzoxazolin-2-on

In ähnlicher Weise lieferte die Verwendung von 5-Fluor-6-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)methylamino|benzox8zolin-2-on im Verfahren von Beispiel 34 die Titelverbindung; Fp. 185-186°C

IR(CH₂CI₂): 3500,1790,1780 cm'¹

NMR (CDCI₃): 1,36-1,67 (m), 1,89 (m, 1 H), 3,04 (dd, 1 H, J = 9,12 Hz), 3.16 (dd, 1 H, J = 3,5,12 Hz), 3,42-3,61 (m, 2 H), 4,03 (m, 1 H), 4,27 (m, 1 H), 6,62 (d, 1 H. J = 7,1 Hz), 6,78 (d, 1 H, J = 10,3 Hz), 8,52 (br.s, 1 H)

Beispiel 36

5-Fluor-6-[(1,2,3,4-t6trahydro-2-naphthyl)-methylamino]-benzoxazolin-2-on In ähnlicher Weise zu Beispiel 3 A wurde, ausgehend von 5-Fluor-6-((3,4-dihyt,ro-2-hapthyl)methylamino]benzoxazolin-2-on, jedoch unter Verwendung von Palladium-auf-Kohle (5%) anstelle von Platinoxid, die Titelverbindung hergestellt; Fp. 177-178⁰C.

IR (KBr): 1 770,1 660,1 520cm"¹

NMR: 1,30-1,50 (m, 1 H), 1,90-2,10 (m, 2 H), 2,49 (dd, 1 H), 2,65-2,95 (m, 3 H), 3,06 (dd, 2 H), 5,36 (m, 2 H), 6,79 (d, 1 H), 6,93

(d,1H),11,21(s,1H)

Beispiel 37

5-Fluor-6-[(chroman-3-yl)mothylamlno]benzoxbzolln-2-on

In ähnlicher Weise zu Beispiel 34 wurde, ausgehend von 5-Fluor-6-|(4-chlor-2H-chromen-3-yl)methylamino]benzoxazolin-2-on und durch Hydrierung desselben in Gegenwart von Triethylamin, die Titelverbindung hergestellt; Fp. 223-224⁰C. IR(KBr): 1750,1510,1490 cm"'

NMR: 2,25-2,38 (m, 1 H), 2,53-2,60 (m, 1 H), 2,87 (dd, 1 H), 3,06 (d, 1 H), 3,09 (d, 1 H), 3,87 (dd, 1 H), 4,22-4,27 (m, 1 H),

6,71-6,75 (m, 1 H), 6,78-6,84 (m, 2 H), 6,91 (d, 1 H), 7,01-7,08 (m, 2 H), 11,20 (br, 1 H)

Beispiel 38

5-Methoxy-6-[(tGtrahydropyran-3-yl)methylamino]benzoxazlin-2-on

Die Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 34 mit 5-Methoxy-6-((5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)methylamino]benzoxazolin-2-on lieferte die Titelverbindung; Fp. 155⁰C (Zers.).

IR(Nujol): 3 200,1780,1740,1640 cm"¹

NMR: 1,20-1,25 (m, 1 H), 1,42-1,60 (m, 2 H), 1,72-1,91 (m, 2 H), 2,87-2,94 (m, 2 H), 3,08-3,15 (m, 1 H), 3,69-3,81 (m, 6 H), 6,58

(s, 1H), 6,62 (s, 1 H), 11,09 (br.s, 1H)

Beispiel 39

5-Ethyl-6-[(tetrahydropyran-3-yl)mothylamino]benzoxazolin-2-on

Die Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 34 mit 5 Ethyl-6-|(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)methylamino]benzoxazolin-2-on lieferte die Titelverbindung; Fp. 148-15O°C

IR (Nujol): 3 200,2 750,1 775,1 630 cm"¹

NMR: 1,25-1,30 (m, 1 H), 1,86-2,00 (m, 4 H), 2,04 (s, 3 H), 2,91-2,95 (m, 2 H), 3,13-3,17 (m, 2 H), 3,72 (br.s, 1 H), 3,84

(br.s, 1 H), 5,01-5,03 (m, 1 H), 6,40 (?, 1 H), 6,43 (s, 1 H)

Beispiel 40

5-Fluor-6-[(2,6-dimethyltetrahydropyran-3-yl)-methylamino]benzoxazolin-2-on Die Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 34 mit 5-Fluor-6-[(2,6-dimethyldihydro-2H-pyran-3-yl)methylaminolbenzoxazolin-2-on lieferte die Titelverbindung; Fp. 123-139°C (Methanol).

IR(NuJoI): 1757,1788 cm-'

NMR(CDCI₃): 1,22 (d, 3 H, J = 6,1 Hz), 1,27(d,3H,J = 6,6Hz),1,44(m,2H), 1,77(m,2H), 1,90-2,06(m, 1 H), 3,17-3,39 (m, 2 H), 3,55 (m, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 4,03 (br.s, 1 H), 6,61 (d, 1 H, 7,1 Hz), 6,79 (d, 1 H, J = 10,3 Hz), 8,70 (br.s, 1 H)

Beispiel 41

5-Fluor-6-[(tetrahydrothiüpyran-3-yl)methylamlno]-benzoxazolin-2-on

Die Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 34 mit 5-Fluor-6-((dihydro-2H-thiopyran-3-yl)methylamino)benzoxazolin-2-on lieferte die Titelverbindung.

Beispiel 42

5-Fluor-6-[(tetrahydrothiopyran-3-oxido-3-yl)-methylamino]benzoxazolin-2-on Natriummetaperjodat auf Aluminiumhydroxid als Träger (K.T.Liu and Y.C.Tong, J. O. C. 43: 2717 [1989]) (5,6g) wurde zu einer Lösung von 1,2g (4,25mMol) 5-Fluor-6-[(tetrahydrothiopyran-3-yl)methylamino]benzoxazolin-2-on in 200ml Ethanol und 50ml THF zugefügt. Dia Mischung wurde 20h bei Raumtemperatur gerührt. Das Aluminiumhydroxid wurdo abfiltriert und das

Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Ethylacetat/THF/Methanol (80:20:5) gereinigt und aus Methanol/Diethylether umkristallisiert und ergab die Titelverbindung (0,28g; 22% Ausbeute).

IR(KBr): 1765,1520,1020,940 cm"¹

NMR: 1,1-1,25 (m, 1 H), 1,4-1,55 (m, 1 H von einem Isomer, E oder Z in in 1,3-Stellung des

Tetrahydrothiopyran-l -oxid-Ringes), 1,65-2,15 (m, 3 H), 2,3-2,6 (m, 2 H + 1 H von einem Isomer), 2,75-2,85

(m, 1 H von einem Isomer), 2,9-3,15 (m, 2 H von einem Isomer), 5,4-5,55 (m, 1 H), 6,77-6,85 (m, 1 H), 6,91 (d, 1 H, J = 10,6 Hz), 11.2 (br, 1 H).

Beispiel 43

5-Fluor-6-[3-(butylsul(inyl)propylamlno]benzoxazolln-2-on

Die Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 42 mit 5-Fluor-6-l3-(butylthio)propylaminolbenzoxazolin-2-on lieferte dio Titelverbindung; F. 116-117°C (Methanol)

IR(CiI₂CI₂): 3480,1780,1660cm"¹

NMR: 0,90(t,3H,J = 7,3Hz),1,40(m,2H),1,60(m,2H),1,91(m,2H),2,57-2,88(m,4H),3,18(m,2H),5,38(m,1H),6,79

(d, 1 H, J = 7,3 Hz), 6,90 (d, 1 H, J = 11,0 Hz), 11,23 (br.s, 1 H)

Herstellung A

6-Amino-5-fluorbenzoxazolin-2-on

A. 1 4-Fluor-2-nitrophenol

Zu einer mechanisch gerührten Lösung von 400ml konz. Salpetersäure wurde bei O⁰C eine Lösung von 4-Fluorphenol (204g, 1,8 Mol) in Essigsäure (200 Mol) innerhalb von 2 h zugetropft. Es wurde weitere 2 h bei 5°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, und die erhaltenen gelben Feststoffe wurden gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die Feststoffe wurden aus Methanol/Wasser (5:1) umkristallisiert und ergaben 198g der Titelverbindung. Das NMR-Spektrum zeigte Absorption bei 7,17 (dd, 1H, J = 9,5Hz), 7,44-7,52 (m, 1 H) und 7,80 (dd, 1H, J = 8,3Hz).

A. 2 2-Amino-4-fluorphenol

Zu einer Lösung von 4-Fluor-2-nitrophenol (48,3g, 0,30 Mol) in 300ml Ethanol wurden 0,24g Platinoxid unter einer

Stickstoffatmosphäre zugefügt. Die Mischung wurde 8h bei 45psi (3,102bar) mit einer Parr-Schüttelvorrichtung hydriert. Der

Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert, was 40,5g der Titelverbindung als braunes Pulver hinterließ. Das NMR-Spektrum zeigte Absorption bei 4,79 (br · s, 2H), 6,11 (m, 1 H), 6,36 (dd, 1H, J = 11,3Hz), 6,53 (dd, 1H, J = 5,9Hz) und 8,89 (s, 1H).

A.3 5-Fluorbenzoxazolln-2-on Zu einer Lösung von 2-Amino-4-fluorphenol (40,5g, 0,32 Mol) in 400ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C

Trichlormethylchlorformiat (44,8ml, 0,32 Mol) zugetropft. Die Reaktionsmischung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen.

Es wurde weitere 2h gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, und die organische Substanz wurde mit Ethylacetat (3x 500ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und ergaben 44,3g der Titelverbindung als braune Feststoffe.

Das NMR-Spektrum zeigte Absorption bei 6,86-6.90 (m. 1 H), 7,01 (dd, 1 H, J = 8, 3Hz), 7,30 (ad, 1 H, J = 9, 5Hz) und 11,82 (br.s,

A.4 5-Fluor-6-nitrobenzoxazolin-2-on

Zu einer Lösung von 300 ml konz. Salpetersäure wurde bei Raumtemperatur unter Rühren portionsweise 73,2 g (0,48 Mol) 5-Fluorbenzoxazolin-2-on zugefügt.

Die Reaktionsmischung wurde auf 50°C erwärmt und 4h gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf Eis

gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 72,8g der Titelverbindung als braunes Pulver; Fp. 207-209⁰C.

IR (Nujol): 3300,1 810,1 780,1 630cm"'

NMR: 7,35(d,1H,J = 11,0Hz),8,16(d,1H,J = 6,6Hz),12,6(br.s,1H)

A. 5 6-Amino-5-fluorbenzoxalin-2-on

Zu einer Lösung von 5-Fluor-6-nitro-benzoxazolin-2-on (20g, 0,1 Mol) in 300 ml Tetrahydrofuran wurden 2g Palladium-auf-Kohle (5%) unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Die Mischung wurde 10 h bei 45psi (3,102 bar) in einer Parr-Schüttelvorrichtung hydriert, Der aus der Hydrierung anfallende Niederschlag wurde durch Zugabe von Tetrahydrofuran erneut gelöst. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert, was 18,1 g derTitelvsrbindung als braunen Feststoff ergab; Fp. 180 bis 182°C(Zers.).

IR (Nujol): 3 400,3 280,1 750,1 630 cm"¹

NMR: 4,93 (br.s, 2 H), 6,71 (d, 1 H, J = 7,3 Hz), 6,84 (d,1 H, J = 10 Hz), 11,2 (br.s, 1H)

Herstellung B

6-Amino-5-ethylbenzoxazolin-2-on

5-Ethyl-2-benzoxnzolon wurde mittels Kondensation von 2-Amino-4-ethylphenol mit Harnstoff gemäß dem Verfahren von

W. J.CIoss et al, J. Am. Chem. Soc, 71,1265 (1949) hergestellt. In ähnlicher Weise zu Herstellung A wurde, ausgehend von 5-Ethylbenzoxazolin-2-on, 6-Amino-5-ethylbenzoxazol hergestellt; Fp. 146-147⁰C.

IR(Nujol): 3430,3340,3130,1710,1640cm"'

NMR: 1,10(t,3H,J = 7,3Hz),2,43(q,2H,J = 7,3Hz),4,73(br.s,2H),6,56(s,1H),6,64(s,1H),10,99(br.s,1H).

Herstellung C

Das Verfahren von Herstellung A wird zur Herstellung von 6-Amino-4-methylbenzoxa7jliv2-on,6-Amino-5-methylbenzoxazolin-2-on, e-Amino-S-uifluormöthylbenzoxazolin^-on, 6-Amino-5-methoxybenzoxazolin-2-c n, 6-Amino-5-methylthiobenzoxazolin-2-on, e-Amino-ö-phenoxybenzoxazolin^-on, 6-Amino-5-phenylthiobenzoxazolin-2-on, S-Amino-7-chlorbenzoxazolin-2-on und 6-Amino-7-fluorbenzoxazolin-2-on angwendet.

Herstellung D

3-(Tetrahydropyran-3-yl)proplonaldehyd

D. 1 Ethy.l-3-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acrylat

Zu einer Suspension von Natriumhydrid (60% in Mineralöl; 1,43g, 35,7mMol) in 50ml Tetrahydrofuran wurde unter Bühren bei Raumtemperatur Triethylphosphonoacetat (8,3Bg, 37,2 mMol) unter einer Stickstoffatmosphäre zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 15min gerührt, Hierzu wurde eine Lösung von 3,34g (29,8mMol) 3-Formyl-5,6-dihydro-2H-pyran (Japan Kokai 59-167584 der BASF) in 20ml Tetrahydrofuran getropft. Die erhaltene Mischung wurde 1 h gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Essigsäure abgeschreckt. Dann wurde die Reaktiorismischung konzentriert, und eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung wurde zugefügt. Die organische Substanz wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das rohe Öl wurde durch

Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit 25°A Ethylacetat-Hexan gereinigt und ergab 3,1 g der

Titelverbindung.

Das NMR-Spektrum zeigte Absorption bei 1,26-1,38

(m, 3H), 2,34 (br. 2 H), 3,8 (t, 2H, J = 5Hz), 4,15-4,30 (m, 4H), 5,63 (d, 1 H, J = 17Hz), 6,28 (br, 1 H) und 7,21 (d, 1 H, J = 17 Hz).

D. 2 Ethyl-3-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)propionat

Eine Lösung von Ethyl-3-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acrylat(3,1 g) in 50 ml Methanol wurde über 0,15g Palladium-auf-Kohle (5%)

bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zu einem rohen Öl konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit 50% Ethylacetat-Hexan gereinigt und ergab 3,0g der Titelverbindung.

Das NMR-Spektrum zeigte Absorption bei 1,10-1,20(m,1 H), 1,26(t,3H, J = 7Hz), 1,45-1,63 (m,5H), 1,82-1,91 (m,1 H), 2,27-2,34 (m, 2 H), 3,06 (dd, 1 H, J = 9,5, 11 Hz), 3,30-3,40 (m, 1 H), 3,83-3,89 (m, 2H) und 4,13 (q, 2 H, J = 7Hz).

D. 3 3-(Tetrahydro-2H-pyran-3-yl)propIonaldehyd

Zu einer Lösung von Ethyl-3-(tetrahyd:o-2H-pyran-3-yl)propionat (3,0g) wurde bei -78⁰C DIBAL (16ml einer 1,5 Mol Toluollösung) unter einer Stickstoffatmosphäre zugetropft. Es wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer Methanol-Wasser-Mischung abgeschreckt. Die anfallende Lösung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die gebildeten Feststoffe wurden entfernt. Das ^ciltrat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert und ergab ein rohes

Öl. Das Rohprodukt wurde durch Destillation gereinigt und ergab 2,0g der Titelverbindung.

Das NMR-Spektrum zeigte Absorption bei 1,09-1,28 (m, 1 H), 1,42-1,65 (m, 5H), 1,80-1,91 (m, 1 H), 2,42-2,49 (m, 2H), 3,07 (dd, 1 H, J = 9,11 Hz), 3,31-3,40 (m, 1 H), 3,84-3,89 (m, 2H) und 9,78 (s, 1 H.

Herstellung B 3-Methylcyclohexancarboxaldehyd

E. 1 3-Methylcyclohexancarbonsäure

Zu einer Lösung von m-Toluylsäuro (13,6g, 0,1 Mol) in Essigsäure wurde Platinoxid (0,1 g) unter Stickstoff zugefügt. Die Mischung wurde in einer Parr-Schüttelvorrichtung bei 35 psi (2,413bar) hydriert. Nach beendeter Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne konzentriert, «vas 12 g der Titelverbindung ergab. Das NMR-Spektrum zeigte Absorption bei 0,84 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,99-1,13 (m, 1 H), 2,21-1,46 (m, 3H), 1,54-1,65 (m, 3H), 1,70-1,98 (m, 2H) und 1,23-2,41 (m, 1 H).

E.2 i-Hydroxymethyl-3-methylcyclohexan

Zu einem Boran-Methylsulfid-Komplex (1,7ml, 0,028 Mol) in 7ml Tetrahydrofuran wurden bei O⁰C 2g 3-Methylcyclohexancarbonsäure (0,014 Mol) in 7ml Tetrahydrofuran zugetropft. Es wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether verdünnt und mit 1 η wäßrigem Natriumhydroxid und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Konzentration und Destillation ergaben 1,34 g der Titelverbindung. Das NMR-Spektrum zeigte Absorption bsi 0,54-0,74 (m, 1 H), 0,90,0,93 (s, 3H), 1,17-1,53 (m, 3H), 1,65-1,77 (m, 3H) und 3,39-3,52 (m, 2H).

E.3 3-Methylcyclohexancarboxaldehyd

Zu einer Lösung von 1 Hydroxymethylcyclohexan (6,8g, 0,053 Mol) in 150ml Dichlormethan wurde pcc (22,9g, 0,106 Mol) unter Stickstoff zugefügt. Es wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Feststoffe wurden mittels Filtration durch Florisil entfernt, und dus Filtrat wurde konzentriert und ergab 8 g der Titelverbindung. Das NMR-Spektrum zeigte Absorption bei 0,90,0,95 (d, 3H, J = 8Hz), 0,86-2,32 (m, 10H) und 9,68,9,70 (d, 1 H, J = 2 Hz).

Herstellung F

endo^-Oxablcycloß^.Dheptan^-carboxaldehyd

Nach dem Verfahren von Herstellung D.3 wurde endo-2-Carbomethoxy-7-oxabicyclo(2,2,1 !heptan (M. P. Kunstmann et al, J. Am.

Chem. Soc, 84,4115 (1962); 2,13g, (12,5mMoll) zur Titelverbindung (1,51 g) reduziert. Das NMR-Spektrum zeigte Absorption bei 1,46-1,95 (m, 6 H), 3,07 (m, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 4,86 (dd, 1H, J = 5,6,5,6 Hz) und 9,73 (d, 1H, J = 1,5 Hz). In ähnlicher Weise wurde exo-2-Carbomethoxy-7-oxabicyclo(2,2,1 !heptan zum entsprechenden exo-7-Oxabicyclo(2,2,1 )heptan-2-carboxaldehyd reduziert.

Herstellung G

5-1 ΊθΓ-6·[(4·οήΙθΓ·2Η·οΐΗθίτιοη)·3·γΙ)η1βΙΙινΐ3ηιΙηο]οθηζοχθζοΙΙη-2-οη

G.1 4-Chlor-3-formyl-2H-chromen

Die Titelverbindung wurae nach dem Verfahren von J. A. Vigilio et al, Organic Preparations and Procedures Inc., 14,9 (1982) hergestellt.

G. 2 5-Fluor-6-[(4-chlor-2H-chromen-3-yl)methylamino]benzoxazolin-2-on

Zu einer Lösung von 6-Amino-5-fluorl)enzoxazolin-2-on (2,02g, 12mMol) in Ethanol (100ml) wurde das Produkt aus G.1 (2,53g, 13mMol) zugesetzt. Die Mischung wurde 6h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung im Vakuum zu einem Feststoff konzentriert. Das fesve Produkt wurde in Methanol (150ml) gelöst, und Natriumborhydrid wurde in Portionen bei Raumtemperatur zugefügt. Das Rühren wurde einige Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und wäßriges Ammoniumchlorid wurde zugesetzt. Das organische Material wurde mit Ethylacetat/THF extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxidgel chromatographiert, mit Ethylacetat/Hexan (1:3) eluiert und ergab das Rohprodukt, das aus Ethanol u-nkristallisiert wurde und 0,90g der Titelverbindung (22%) ergab; Fp. 197°C (Zers.).

Herstellung H \

e-OxabicyclolS^.ilocM'-ylmethanol

H. 1 e-Oxabicyclotf^.UocM'-ylmethanol

Eine Mischung von 3-Cyclohexen-1,1-dimethanol (10,0g, 7OmMoI; Aldrich Chemical Comp. Inc.) und NBS (13,7 g, 77mMol) in 200ml Dichlormethan wurde 13h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (2x 100ml) und Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, was ein blaßgelbes Öl (17,0g) ergab. Zur Mischung aus diesem Öl und 2OmI Toluol wurden ALBN (0,2 g) und dann n-Tributylzinnhydrid (21,5g, 84 mMol) unter Rühren zugefügt. Die Mischung wurde auf 110⁰C erhitzt und 1 ,.ih gerührt. Siliciumdioxidgel-Chromatographie des Produktes (150g, 50% Ethylacetat/Hexan, zweimal) ergab die Titelverbindung (7,75g, 77% Ausbeute).

Das NMR-Spektrum (CDCI₃) zeigte Absorption bei

1,28-1,52(m,3H),1,66-1,84(n;,6H),3,57(dd,2H,J = 1,84Hz,C),50Hz),3,65(dd,1H,J = 1,84Hz,7,69Hz),3,84(d,1ll,J = 7,69Hz), 4,40 (t,1 H, J = 5,31 Hz).

H. 2 6-Oxabicyclo[3.2.1]oct-1'-ylcarboxaldehyd

Eine Mischung von e-OxabicyclolS^.iloct-V-ylmethanol (3,55g, 25mMol), pcc (8,08g, 37,5 Mol) und 100ml Dichlormethan wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit 100ml Diethylether verdünnt und durch Siliciumdioxidgel filtriert. Das Siliciumdioxidgel wurde mit Diethylether (7x 100m!) gewaschen. Das Filtrat und die Waschmaterialien wurden vereinigt, das Lösungsmittel wurde abgedampft, und man erhielt die Titelverbindung (3,00g, 86% Ausbeute).

Das NMR-Spektrum (CDCI₃) zeigte Absorption bei

1,29-1,40 (m, 1 H), 1,57-1,90 (m, 6H), 2,19-2,26 (m, 1 H), 3,89 (d, 1 H, J = 8,4Hz), 4,03 (dd, 1 H, J = 1,8Hz, 8,4Hz), 4,53 (dd, 1 H, J = 4,8Hz, 5,9Hz), 9,56 (s, 1H).

Herstellung I (1S,2R,4R)-7-Oxabicyclo[2.2.1]-heptan-2-carboxatdehyd

1.1 (4S)-3-[(1 S,2R,4R)-7-Oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-ylcarbonyl]4-lsopropyloxazolldln-2-on und (4S)-3-[(1 R,2S,4R)-7· Oxabicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonyl]-4-lsopropyloxyzolidin-2-on

Eine gekühlte (-78"C) Lösung von 7,75g (6OmMoI) (4S)-4-lsopropyloxazo!idin-2-on in 200ml THF wurde unter Rühren mit 44 ml n-Butyllithium (1,49m in Hexan, 65mMol) metallbehandelt. Der Reaktion wurde dann racemisches exo-Oxabicyclo[2.2.1|- heptan-2-carboxylchlorid, hergestellt aus 8,95g (63mMol) racemischer Säure und Oxalylchlorid, zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf O⁰C erwärmt und 1 h gerührt. Das überschüssige Säurechlorid wurde durch Zugabe von 50ml 1 m wäßrigem Kaliumcarbonat, gefolgt vom Istündigen Rühren der Mischung bei Raumtemperatur, hydrolysiert. Das organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Produkt wurde mit 200ml Wasser verdünnt und mit Dichlormethan (4χ 200ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde nacheinander mit Wasser (200ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 18,0g eines blaßgelben Öles konzentriert. Die Trennung der diastereomeren Imide erfolgte mit einem Waters Prep LC/System 500A unter Verwendung von zwei Prep-PAK-500/Siliciumdioxid-Patronen (57mm x 30cm, Ether/n-Hexan [1:5), Fließgeschwindigkeit 250ml/min) in drei Läufen. Die Verweilzeiten des weniger polaren Imids und des stärker polaren Imids betrugen 16 bzw. 22min. Das weniger polare Imid (6,47g), das eine unbekannte Verunreinigung enthielt, wurde durch Umkristallisation aus Ether-Hexan gereinigt und ergab 4,47g (29% Ausbeute) des reinen, weniger polaren Imids (4S)-3-[(1S,2R,4R)-7-Oxabicyclo|2.2.1]hept-2-ylcarbonyl]-4-isopropyloxazolidin-2-on (>99%de). Die Struktur des weniger polaren Imids wurde durch Röntgen-Analyse unter Verwendung eines durch eine weitere langsame Umkristallisation aus Ether-Hexan erhaltenen Kristalles bestimmt. Das stärker polare Imid (4S)-3-[(1R,2S,4S)-7-Oxabicyclo[2.2.1|hept-2-yl-carbonyl)-4-isopropyloxyazolidin-2-on (6,36g, 42% Ausbeute, 98,5% de) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

1.2 Methyl(1S,2R,4R)-7-Oxabicyclo[2.2.1]-heptan-2-carboxylat

Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von (4S)-3-[(1 S,2R,4R)-7-Oxabicyclo[2.2.1 .]hept-2-ylcarbonyl]-4-isopropyloxazolidin-2-on (4,35g, 17 mMol) in 350ml THF wurde langsam unter Rühren eine wäßrige Lithium-Wasserstoffperoxid-Lösung (hergestellt aus 15ml 30%igem wäßrigem Wasserstoffperoxid, 1,28g (3OmMoI) Lithiumhydroxid und 120ml Wasser) zugetropft. Nach einstündigem Rühren bei 0°C wurde die Reaktionsmischung c'urch tropfenweise Zugabe von 300 ml 2 η Natriumsulfit abgeschreckt. Nach 15min langem Rühren der erhaltenen Aufschlämmung bei O⁰C wurde die Mischung mit gesättigtem Natriumbisulfit basisch gemacht, und das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die verbleibende wäßrige

Mischung wurde mit 200ml Dichlormethan gewaschen, Nach Ansäuern mit konz. HCI wurde die chirale Säure 10mal mit 300ml Dichlormp'.han extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur ungereinigt jn Säure als blaßgelbes Öl konzentriert. Die ungereinigte Säure wurde mit 100ml Ether verdünnt und mit überschüssigem Diazomethan in Ether behandelt. Nach 15 min wurde das überschüssige Diazomethan entfernt, indem Stickstoff durch die Lösung geperlt wurde. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und durch Blitz-

Chromatographie (10Og Siliciumdioxidgel, Ether/Hexan (1:1]) gereinigt und ergab 2,O3g (76% Ausbeute) der Titelverbindung

als klares flüchtiges Öl. Kp. 106-109°C/0,9mm Hg.

IR(Nujol): 3 000,2 970,2 880,1 736,1064,1002,938cm"¹

NMR(CDCI₃): 1,42-1,55(m,2H),1,67-1,80(m,3H),2,09-2,17(m,1 H), 2,61 (dd,1 H, J = 4,9Hz,9,1 Hz),3,70(s,3H),4,66(dd,1 H,

J = 4,9 Hz, 5,1 Hz), 4,84 (d, 1 H, J = 4,9 Hz)

[a]l°: +31,3° (el, Ü0, Methanol)

I.3 (1S,2R,4R)-7-Oxabicyclo[2.2.1]-heptan-2-carboxaldehyd

Nach dem Verfahren von Herstellung D.3 wurde Methyl-(1S,2R,4R)-7-oxybicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat in die Titelverbindung umgewandelt. Das NMR-Spektrum (CDCI₃) zeigte Absorption bei 1,45-1,95 (m, 6H), 3,07 (m, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 4,86(dd, 1H, J = 5,6,5,6Hz),9,73 (d, 1H, J - 1,5Hz).

Herstellung J

Die Anwendung des Verfahrens gemäß Herstellung 1.2 mit (4S)-3-[(1R,2S,4S)-7-Oxabicyclo(2.2.1]hept-2-ylcarbonyl]4-isopropyloxazolidin-2-on lieferte die Titelverbindung (96% Ausbeute); Kp. 94-98°C/0,5mm Hg.

IR(Nujol): 3 000,2 970,2 880,1 736,1 064,1 002,938 cm"¹

NMR (CDCI₃): 1,42-1,55 (m, 2 H), 1,67-1,80 (m, 3 H), 2,09-2,17 (m, 1 H), 2,61 (dd, 1 H, J = 4,9 Hz, 9,1 Hz), 3,70 (s, 3 H), 4,66

(dd, 1 H, J = 4,9 Hz, 5,1 Hz), 4,84 (d, 1 H, J = 4,9 Hz)

[a)l°: -29,8° (el, 00, Methanol)

J.2 (1R,2S,4S)-7-Oxabicyclo[2.2.1]-heptan-2-carboxaldehyd

Nach dem Verfahren von Herstellung D.3 wurde MethyldR^S^Sl^-OxabicycloU^.Hheptan^-carboxylat in die

Titelverbindung umgewandelt. Das NMR-Spektrum (CDCI₃) zeigte Absorption bei 1,46-1,95 (m, 6H), 3,07 (m, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 4,86 (dd, 1H, J = 5,6Hz, 5,6Hz), 9,73 (d, 1H, J = 1,5Hz).

Herstellung K

2-Oxabicyclo[2.2.1]hopt-4-ylmethanol

Zu einer Mischung von S-Cyclopenten-i.i-dimethanol, hergestellt gemäß J.-P. Depres et al, J. Org. Chem. 49: 928 (1984) und

H.Paulsenetal.Chem.Ber. 144:346(1981),(3,74g,29mMol), 100ml Dichlormethanund10mlTHFwurdeNBS(5,71g,32mMol) unter Rühren bei O⁰C zugefügt. Nach beendeter Zugabe des NBS wurde das Eisbad entfernt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2,5h wurde ein weiterer Anteil NBS (5,71 g, 32mMol) zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann zwischen 200ml CHCI₃ und 200 ml Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit 100ml CHCI₃ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 0,5η Na₂S₂O₃ und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Das verbleibende Öl wurde auf eine Siliciumdioxidgelsäule (150g) aufgebracht und mit 33% Ethylacetat/Hexan bis zu etwa 50% Ethylacetat/Hexan eluiert. Die das gewünschte Produkt als Hauptkomponente enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt. Abdampfen des Lösungsmittels ergab 3,47g eines blaßgelben Öles. Eine Mischung aus diesem Öl, Tri-n-butylzinnhydrid (5,44g, 18,7mMol), ALBN (0,05g) und 4ml Toluol wurde 80 min zum Rückfluß erhitzt. Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie (150g, 50% Ethylacetat/Hexan bis zu etwa 67% Ethylacetat/Hexan) ergab die Titelverbindung (1,10g).

Das NMR-Spektrum (CDCI₃) zeigte Absorption bei 1,41 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 1,54-1,79 (m, 5 H), 3,67 (dd, 1H, J = 2,8 Hz, 6,8 Hz), 3,83 (s, 2 H), 4,36 (s, 1H).

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   R-(Al)C)-N

   (D

   oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes derselben, worin Alk eine gerad- oder verzweigtkettige zweiwertige C_n-Alkylgruppe ist, η 0,1,2,3,4 cder 5 ist; R₁ (C₁-C₃)AIkYl, (C₁-C₃)AIkOXy, (C,-C₃)Alkylthio, Wasserstoff, Halogen, Phenoxy, Phenylthio oder

   "frifluormethyl ist und _N

   R aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:

   worin R₂ und R₃ jeweils unabhängig H, (C₁-C₄)AIkVl, (C₁-C₄)AIkOXy, (C,-C₄)Alkylthio oder Halogen sind, X unsubstituiertes oder mit einer Metnylgruppe substituiertes Methylen, unsubstituierter oder mit einer Schutzgruppe substituierter Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxid oder Sulfon ist und die gestrichelte Linie zwischen den 2- und 4 Stellungen eine wahlweise Bindung zwischen Stellung 2 oder 3 oder Stellung 3 und 4 bedeutet;
   (b)

   oder

   worin A und B jeweils unabhängig O oder S sind;

   oder

   · Q'

   O-

   oder

   worin R., und R₅ jewiels unabhängig H oder (C₁-C₄)AIkYl sind, ρ 0,1 oder 2 ist und 10,1 oder 2 ist mit der Maßgabe, daß die Summe von ρ plus t gleich 1 oder 2 ist, und die Wellenlinie anzeigt, daß der eine derartige Wellonlinie enthaltende Teil endo- oder exo-7-Oxabicyclo[2,2,1lheptan-1-yl sein

   kann; und

   (e) CH₃-(CH₂J_n-Y- ,

   worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 isi und Y Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxid oder Sulfon ist, dadurch

   gekennzeichnet, daß

   (a) eine Verbindung der Formel

   worin R₁ wie oben definiert ist,

   in einem geeigneten organischen Lösungsmitte¹ mit einer etwa äquimolaren Menge einer

   Verbindung der Formel

   R-(AIk)-CHO (III) ₍

   worin R wie oben definiert ist und Alk wie oben definiert ist, η jedoch 0,1.2,3 oder 4 ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel

   R-(AIk)-C=N

   worin R, R₁ und Alk wie oben definiert sind und η 0,1,2,3 oder 4 ist, umgesetzt wird und die Verbindung der Formel (IV) nach bekannten Verfahren zu einer Verbindung der Formel (L) reduziert wird, oder

   (b) für Verbindungen der Formel (I), worin η 0 ist und R aus bestimmten.Mitgliedern von Gruppe (a)

   ausgewählt ist, eine Verbindung der Formel O

   oder

   (V) (VI) (VII)

   worin X unsubstituiertes oder mit einer Methylgruppe substituiertes Methylen, unsubstituierter oder mit einer Schutzgruppe substituierter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist und R₂ und R₃ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel

   worin Ri wie oben definiert ist, zu einer Verbindung der Formel

   (VIII)

   oder

   (VIII')

   (VIII")

   worin X, R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind, gekuppelt wird und die Verbindung der Formel (VIII), (VIII') oder (VIII") nach bekannten Verfahren zur Bildung von Verbindungen der Formel (I),

   ^R3

   worin η 0 ist, R

   ^R2

   ist, X unsubstituiertes oder mit einer Methylgruppe substituiertes Methylen, unsubstituierter oder mit einer Schutzgruppe substituierter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist und R₂ und R₃ wie
   oben definiert sind, reduziert wird, oder

   (c) für Verbindungen der Formel (I), worin R aus Gruppen (a) oder (e) ausgewählt ist, worin X oder Y Sulfoxid oder Sulfon ist, die entsprechende Verbindung, worin X oder Y Schwefel ist und die hergestellt ist, wie oben in (a) oder (b) beschrieben, oxidiert wird, oder

   (d) für Verbindungen der Formel (I), worin

   R X ) ist, worin X, R₂ und R wie oben definiert

   sind, eine Verbindung der Formel (I), worin R

   ^R2

   ist, worin X, R₂ und R₃ und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind und die wie oben in (a) oder (b) beschrieben hergestellt worden ist, reduziert und die Verbindung der Formel (I) nach Wunsch durch per se bekannte Verfahren in deren pharmazeutisch annehmbares
   Säureadditionssalz umgewandelt wird.

   Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Teil (a) oder (b) das geeignete organische Lösungsmittel (C^l,-C₄)Alkanol, Benzol, Toluol oder Tetrahydrofuran ist, zusätzlich ein Dehydratisierungsmittel anwesend ist und die Reduktionsreaktion ein Metallhydridreagenz oder eine katalytische Hydrierungsreaktion verwendet, in Teil (c) die Oxidation durch die Reaktion der Verbindungen mit Natriummetaperjodat auf Aluminiumhydroxid als Träger in einem (C,-C₃)Alkanol oder Tetrahydrofuran ge!»ennzoichnet ist und in Teil (d) die Reduktic nsreaktion durch Dehydrieren der Verbindung unter Wasserstoff in Gegenwart eines Edeimetallkatalysators und eines geeigneten Lösungsmittels gekennzeichnet ist.

   Verfahren nach dsn Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R