PT93257A - Processo para a preparacao de benzoxazolonas com accao anti-inflamatoria - Google Patents

Description

0 presente inventa diz respeita ao processo para a preparação de faenzoxazoiinanas» Ha is especificamente5 o presente inventa diz respeita aa processo para a preparação de determinados compostos benzoKazolinana substituídos não só na posição 6 com uma cadeia lateral amino mas também nas pcsíçSss 45 5 ou 7 do anel benso» Estes compostos inibem a acção das enzimas lípoxioe-nass s/qu ciclo-oxigenâse e sla úteis» em si5 como inibidarss destas enzimas» Os compostos de acordo com o presente invento são igualmente úteis no tratamento de diversos estadas alérgicos s inflamatórios em mamíferos» 0 presente invento diz ainda respeita ao processo de formulação de composiçoas farmacêuticas contendo os referidos compostos benzoxazoiinona» 0 pedido de patente europeia» publicado em ió da Dezembro de 1987 sob ο nS Ξ494Θ7? revela compostos benzoKazolona contendo uns grupo alquilamina na posição 6 que são inibidores de lipoxigenase e/ou de ciclo-oxigenase» 0 presente invento diz respeita ao processo para a preparação de novos compostos benzoxszolinona da fórmula Cí>»

H

Alk representa um grupo alquilo divalente de cadeia linear ou ramificada com n átomos de carbono9 onde π representa 15 25 4 ou o3 representa alquilo com 1 a 3 átomos de C ou alcorí com í a 3 átomos ds C? alquiltio com 1 a 3 átomos de Cs hidrogénios halo3 fenoxij fenilfcio ou trifluorometilo* R è seleccionada entre

em que R„ e R_ representam amfoos,, independentemente um do outro* I-L alquilo com 1 a 4 átomos de C5 alcoKi com i a 4 átomos ds C5 alquiltio com 1 a 4 átomos de C ou halo, X representa meti leno não substituído ou substituído com um grupo metilo5 azoto não substituído ou substituído com um grupo protsctor, oxigénio? enKofres sulfoKida ou suufans3

a linha tracejada entre as posiçSes 2 e 4 representa uma ligação facultativa entre as posiçSes 2 e 3 au entre as posiçSes 3 e 4S

I

Sffi QUh

Uífi O D OUtrO ou y o

uiX y\\

sisi que Fí£ e R,_ representam ambos,, Independentes-ente us do outros H ou alquilo com 1 a 4 átomos de C5 ρ representa @5 i ou 2 s t representa θ5 1 ou 2, desde que a soma de ρ e t seja 1 ou 2,, a linha ondulada indica que a fracçâa que contém essa linha ondulada pode ser ando— ou sks—7—oxabiciclo— E2?2P1Iheotan-l-ilOj (e) CH.-Cf-M -Y- o 2 m em que m representa um número inteiro entre 1 s -55 Y representa oxigénio,, enxofre,, sulfóxido ou sulfona,, ou de sais farmaceutlcamente aceitáveis destes compostos» 0 terso "hala,s significa,, no âmbito do presente inventa, fluara? claro, bromo ou iodo» A expressão "grupo protestar de ssDto" significa, no âmbito do presente inventa, t-butoxicar-honilo» bensoiloxicarbonilo, acsiilo ou fonnilo»

Um grupo de compostos preferido é aquele em que n representa ® ou 1, R1 representa halo, R representa um membro do grupo (a)„ 81o especialmente preferidos aqueles compostas em que R., representa 5-fIuoro e X representa oxigénio„

Uffl segundo grupo de compostos preferido é aquela em que n representa 15 R., . representa halo e R é um membro do grupa <c)« SSío especialmente preferidos aqueles compostos em que R., representa S-fluoro» lis terceiro grupo de compostos preferido é aquele em que n representa 1, R_. representa alquilo com 1 a 3 átomos de C e R à um membro tio grupo is.), SSo especialmente preferidos aqueles compostos em que representa 5-etilo e X representa oxigénio»

Um quarto grupo de compostos preferido é aquele em que n representa 1 s R é um membro do grupa <α>» São especialmente preferidos aqueles compostos em que R„ representa 5~fluoro„

Um quinto grupo de compostos preferido è aquele em que representa halo e R é um membro do grupo <e>„ São compostos especialmente preferidos aqueles em que Rt representa 5—fluoros m representa 1 e Y representa oxigénio»

Um sexto grupo de compostos preferido é aquele me que Ri representa alcoxi com 1 a 3 átomos tis C e R é um membro do grupo (a)» SSo compostos especialmente preferidos aqueles em que R-l representa metoxi, n representa 1 e X representa oxigénio» Ρ %

Os compostos da fórmula Cl) podem apresentar um centro de assimetria e, consequentemente, existir sob a forma de um par de snantiémsrosn 0 presente invento diz respeito nlo só a cada um dos snantiómsros puros como aos seus raeematos e a misturas dos enantiómeros p^arcial ou completamente resolvidas do ponto de vista óptico»

Os sais de adição de ácido farmacsuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (ϊ) são aqueles que podem ser obtidos a partir de ácidos que dão origem a sais c!s adição de ácido não tóxicas, por exemple os seguintes saisπ hidrocloreto, hidrobro-«tetas sulfato ou bissalfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, citrato, fussarato, gluconato, lactato, maleato, succinato, tartrato, mstanossulfonatD? bsn z sn os su i í on a t o, toluenossulfonato a formiato» 0 presente invento diz também respeito ao processo para a preparação de composições fsrmacãuticas destinadas ao tratamento de estados alérgicos ou inflamatórios em mamíferos, constituídas por um suporte ou diluente farmaceuticamente aceitável e par um composto da fórmula (I) ou por um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável desse composto» 0 presente invento diz ainda respeito a um método para o tratamento de estados alérgicos ou inflamatórios em mamíferos, especialmente nos seres humanos, caracterizado por se administrarem aos referidos maísifsros uma quantidade antialsrgica ou anti-irif lamatoriamente eficaz de um composto da fórmula Cl) ou de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do referido composto»

Também é abrangido pelo âmbito do presente invento um método para a inibição da acção da enzima lipoxiqsnase bem como da acção da enzima ciclo-oííiqsnâss em mamíferos necessitados caractsrizado por ss administrar aos referidos mamíferos uma quantidade inibidora da enzima lipaxigansse ε/ou da enzima cicla--o;dgensss ds um composto da fórmula íl) ou de um sal de adição de ácido farmaceuiicamsnte aceitável do referido composto„ 0 presente invento diz ainda respeito ao processo para a preparação de composições farmac®’uticas destinadas a inibir a enzima lipOKigsnase e/ou a enzima ciclo-OKigsnass em mamíferos constituídas par um suporte f armaceuticasnen te aceitável e por uns composto da fórmula (I) ou por um sal ds adição de ácido farma-ceuticamants aceitável do referido composto =, 0 processo de preparação dos novos compostos da fórmula (I) pode ser traduzido pelo seguinte esquema ds rsacçãos

+ 1 H

R R-(Alk)-CHO (III) (II)

H

R 1 H * (I) (IV)

Mas fórmulas precedentes^

AlkR e R 1K fim os significados previamsnts apresentados s n representa €>s i? 2? o ou 4*

Να primeiro passo combinam-se quantidades sproximada-msnte equimolares dos reagentes-, amina ííl) s aldeído CHI), num solvente orgânica adequado. Apesar os a reacção ser prsfsren-ciaImente realizada à temperatura ambiente-, podem ser usadas, sem qualquer desvantagem signifieativa-, temperaturas siAperiores,: por exemplo a temperatura de refluxo. São solventes orgânicos adequados;? alcanol com 1 a 4 átomos de C (por exemplo metanol ou etanol),, henzeno;i tolueno e tatrahidrcfurano, Pode revelar-se vantajosa a utilização de um agente de desidratação. Como agente de desidratação preferem-se crivos moleculares. Facultativamen-fce» pode ser adicionada uma pequena quantidade de um ácido alcanóico inferior5 tal cociio ácido acético-, a fim de catalisar a reacção» A reacção pode consideras1—se essencial mente terminada no decurso de 24 horas. D produto da firmula (IV) pode ser isolado e purificado mediante procedimentos convencionais,, por exemples recrisfcalização ou cromatografia. no caso de a imina resultante estar conjugada com um grupo insaturado. é5 contudo, de toda a conveniência não isolar este produto mas submetê-lo (isto é5 in sifcu) ás condições de reacção do segundo passo» 0 segundo passo da reacção envolve a redução da dupla ligação C=N mediante a reacção com uma fonte de hidrogénio apropriada, Apesar de a reacção poder ser efectuada mediante diversos agentes redutores» reconhecidos pela sua capacidade de redução da dupla ligação carbono-azoto? o método preferido pelo presente invento utiliza um reagente hidreto metálico ou uma reacção de hidrogenação catalítica. São reagentes hidreto adequados a esta reacçãos borohidreto de sódiocianoborohidreto de sódio e cianoborohidreto de litio. A redução é tipicamente efectuada á temperatura ambisnteP com um catalisador tal como Pd/C ou PtO.-j-, sob uma atmosfera de· hidrogénio» Uma vez substsn— cialmente completada a redução-, o desejado produto da fórmula (1) é isolado por métodos padrão, A sua purificação é realizada por meios convencionais,, tais como racrisislizaçSo oi cromstografia.

Determinados compostos da fórmula (Σ) em que n representa Θ e R é um membro do grupo Ca) também podem ser obtidos por um processo suhstancialmente semelhante ao atrás descrito, Contudo* neste caso o processo requer uma cstons em vez de aldeído CHI), A cetona requerida é= de preferência* uma das seguintesg

em que λ representa meti lene nSo substituído ou substituído com um grupo metilo* azoto nSo substituído ou substituído com uns grupo proiector* oxigénio ou enxofre e s R.? t'êm os significados atrás indicadas.

Por exemplo* o acoplamento do composto (II) e da cetona ív) dá origem à imina da fórmula íVIII),

Este última composto é facilmente reduzido de modo a obter-se d desejado composto (.1) = As condições favoráveis à precedente conversão em dais passas não são significativamsnte diferentes das utilizadas na síntese de compostos Cl) em que n não representa zero*

Os compostos da fórmula (I) a® que R é uni membro do grupo <a> onde X representa sulféxido ou sulfona ou em que R é um membro da grupo <s> esn que Y representa sulfóxido ou sulfona podem ser preparados mediante oxidação dos correspondentes compostos em que X e Y representam enxofre* Os compostos nSo oxidados são preparados do modo atrás descrito* As condições de oxidação adequadas incluem? mas a ela não se restringem* a reacção daqueles compostos com meiaperiodato de sódio suportado em ãlumina num solvente adequado,, tal como alcanol 0001 la 3 átomos de C e/ou tetrahidrofurana*

Os produtos olefínicos da fórmula CI > ,, isto ás aqueles que apresentam uma dupla ligação facultativa entre as posições 2 e 4 do radical R* são em si mesmos inibidorss activos das enzimas lipoxigenase/ciclo-oxigsnass CLO/CQ)s além de constituírem intermediários para a preparação dos correspondentes compostos reduzidos da fórmula (IX)*

Um método particularmente preferida para efectuar a referida redução consiste na nidrogenação de um composto da fórmula CI) , a ser retíucido, sob hidrogénio, na presença da um catalisador metal nobre e num solvente adequado. São solventes adequados para esta nidrogenação, por exemplo, éter dietílico, tstrahidrofuranDp dloxano. acetato de etilo e alcanol com 1 a 3 átomos de C, tal como metanol ou etanol« Os cataiisatíores metal nobre utilizados, conhecidos dos especialistas da técnica. são, por exemplo, níquel 5 paládio, platina e ródio. São agentes particularmente preferidos o óxido de platina e d paládio sobre carbono. É por vezes dada maior preferência ao catalisador de platina por ser mais dificilmente corrompido pelo enxofre. Esta hidrogenação requer uma baixa pressão de hidrogénio (1 a 4 atm) e é realizada á temperatura ambiente. Uma vez terminada a hidroge-nação (o que demora 2a 24 horas)3 a catalisador é removido mediante filtração e o produto da fórmula (IX) é então isolado s purificado, se necessário, por métodos convencionais.

Preparam—se ó-aminohenzQKâsolin-2—onas (II) mediante diversos métodos conhecidos dos especialistas da técnica e ilustrados na Preparações adiante apresentadas. Os aldeídos ou cetonas requeridos pelas sínteses referidas podem ser adquiridos no comércio ou preparados de acordo com métodos descritos na literatura da especial idade.

Os sais de adição ds ácido farfiiaceaticamente aceitáveis dos novos compostos de acordo com o presente invento são facilmente preparados mediante o contacto entre os referidos compostos s quantidades estequiométrieas de ácidos minerais ou orgânicos apropriados,, quer em solução aquosa quer num solvente orgânico adequado» 0 sal pode entlo ser obtido mediante precipitação ou mediante evaporação do solvente»

Os compostos de acordo com o presente invento inibem a actividade das enzimas iipoxigenase e/ou cielo-oxigenase* Esta inibição foi demonstrada num teste que utiliza células residentes na cavidade do peritóneo ds ratos e que permite determinar o efeito dos referidos compostos sobre o metabolismo do ácido araquidónico»

Neste testes alguns compostos preferidos apresentam baixos valores iC^j entre 0?5 μΗ e 3ΘμΚ5 referentes tanta à inibição da Iipoxigenase como da ciclo-oxigenase. A capacidadede inibição das enzimas lipoxiqenase e/ou ciclo-oxigenase apresentada pelos compostos de acorda com a presente invento torna-os úteis no controlo dos sintomas induzidos pelos sne taba li tos endógenos originados pelo ácido araquidóni-co em pacientes mamíferos» Os compostos de acordo com o presente-invento são? consequentemente 5 valiosos para a prevenção e tratamento dos correspondentes estados patológicos ds que a acumilação de mstabolitos de ácido araquidónico são α fscior causal, por exemplo* asma. brônquica alérgicas perturbações cutâneas» artrite reumatóide? osteoartrite e trombose» A actividade dos compostos ds acordo com o presente inventa também pode ser demonstrada através do teste padrão do edema na pata de rata induzido par carragsnina ÍC» A« kíinter e outros? Proc * Expa BiQ1 - III, p·.- 544= 1962)»

Conssquentemente, os compostos da fórmula (I) e as sais de adição de ácido farsacsutic amsnte aceitáveis dos referidos compostos são particularmente úteis no tratamento ou alivio de estados alérgicos ou inflamatórios em pacientes humanos, bem como na inibição das enzimas lipoxigenase e ciclo-axigenase*

Para efectuar o tratamento dos diversos estados atrás descritos, os compostos da fórmula Cl) e os sais de adição de ácido ísrmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos podem ser administrados a um paciente humano, quer isoladaments quer, s de preferencia, em combinação com suportes ou diluentes farmaceu-feieamente aceitáveis, numa composição farmacêutica, em conformidade com a prática farmacêutica padrão= Os compostos podem ser administrados por diversas vias de administração, nomeadamsnte as vias oral, parentérica e por inalação» Quando os compostos são administrados oralmente, a dosagem diária situa—se entre ©,1 mg/kg e 2® mg/kg, referida ao peso corporal do paciente a ser tratado, ds preferência entre ®,1 e 1 ,θ mg/kg, a toma a forma de uma única dose ou. de várias doses = Ho caso de ser preterida a administração par via parentérica, a dosagem diária eficaz situar—se—á entre 1 mg/kg e t, © mg/kg, referida ao peso corporal do paciente a ser tratado = Em determinados casos «pode revelar—se necessária a administração de dosagens não incluirias entre estes limites, uma vez que a dosagem variará necessariamente consoante a idade, o peso corporal e a reacção do paciente espacáfico bem como a severidade dos sintomas do paciente e a potência do composto especifico que irá ser administrado»

No caso da administração por via oral, os compostos da fórmula Cl) e os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos podem ser administrados, por exemplos sob a forma ds comprimidas5 pós5 drageias*. xaropes ou cápsulas:! ou sob a forma de suspensões ou soluções aquosas. No caso dos comprimidos administráveis por via oralos suportes geralmente utilizados incluem lactose s amido de milho» Adicionam-se ainda agentes lubrificantes tais como sstesrato de magnésio» No caso das cápsulas? são dil isentes úteis a lactose s o amido ds milho seco» No caso das suspensões aquosasg o ingrediente activo é combinatíCí cons agentes amulsionantes e de suspensão » Se desejadoP podem adicionar-ss determinados agentes edulcorantes s/ou aromatizantes» Quando a administração é sfestuada por via intramuscular,, intraperitoneal» subcutânea ou intravenosaP preparam-se gera!mente soluções esterilizadas do ingrediente activo5 devendo o pH das referidas soluções ser adequadamente ajustado mediante tampões» Quando a administração se rsalisa por via intravenosa^ a concentração total de soluto deverá ser controlada ds modo a que a preparação seja isotònica» 0 presente invento é ilustrado pelos exemplos apresentados em seguida» Deve? contudo., ter-se em mente que o âmbito do presente invento não é limitado pelos pormenores específicos dos referidos exemplos» Os espectros de ressonância magnética nuclear protónica CRMN) foram determinados a 27© HHz, salvo menção em contrário, para soluções em psrdeuterodimeiil sulféxido íDHSO-dj) e os valores dos picos ds absorção são expressos em partes por milhão íppm)5eHi campos mais baixos em relação ao tetremetiIsilano» As formas dos picos são designadas do seguinte modos s-singleto» d=dup!eto» t=tripleto» ui=multipleto? lg=largo„ 9

-^.Λΰ’.Γϊ?

SrElupro-ò-t (56~di-hidrO"2H-Q,i,ran-ó-i 1 )metilamino3benzoxazQlin- z2~mã.

Adicionaram-se crivos- moleculares <4 A, i g) a uma solução de 6~amino-5-fluoro-hensoKacolin-2-ona C®,97 g5 5,7 mmal) © 3"formil-5?è-di-hidro-2H-pirano (0,71 g, 6,3 mmol > em etanal (4Θ ml). A mistura foi aquecida até â temperatura ds refluKO s mantida a essa temperatura durante 3 horas. Após arrefecimento, a mistura ds raacçla foi filtrada a o filtrado foi concentrado, dando origem a um produto sólido que foi lavado com etanol» Este produto foi dissolvido em metanol (2ΘΘ ml) a adicionou-se à solução resultante borohidreto de sódio, em porções, á temperatura ambiente. Prosseguiu-se a agitação durante várias horas. A mistura de reacção foi depois concentrada e adicionou-se—lhe água. E>rtraiu~se a fracção orgânica com acetato de atila» Os S;-;tractos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato da magnésio e concentrados» 0 resíduo resultante foi recristalícatío a partir de metanol, dando origem a 42© mg do produto em epígrafe (28%>s p.f» = i75~Í76°C= IV <KBr)s 1790, 152β, 11Θ®, 96Θ cm"1 RMWs 2,03 <lg, 2H>, 3,61 <m, 4H), 3,97 ílg, 2H), 5,53 Clg, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,9# íd, 1H), li,23 <s, 1H) *

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EXEMPLO B S-Fluoro-ò-C C tstrahirfrD-4H~pí ran-3-il ) propi 1 aminplbgniQMasQ 1 in~2~ ZSDâ

Adicionaram-se 3-(tetrahidrQ~2H-piran-3“ilIpropanal (1,95 g, 13,7 ramol > e ácido acético <i ml) à temperatura ambiente a uma solução de à~aminD~5“fluorobsnzoxasQlín-2-Qna C2»l g, 12,5 mmol} em metanol (80 ml) e a mistura ds reacção resultante foi agitada durante uma hora. Adicionou-se cianoborohidrsto ds sódio ίθ,867 g, 13,7 mfflol) s prosseguiu-se a agitação durante mais 17 horas à temperatura ambiente» A mistura ds rsacçlo foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi tratado com solução aquosa de cloreto de amónio» A fracçao orgânica foi extraída com Cacetato ds stilo) /tetrahidrof urano. Os extractos foram lavados com salmoura.; secados sobre sulfato de magnésio e concentrados de modo a obter-se o produto bruto,, Este produto bruto foi recris-talizatío a partir ds metanol» dando origem a 1»4Θ g do composto em epígrafes p„f. = 144~145°C= IV (KBr)s 177Θ, 1Θ9® cm”'1 RMNs 1,00-1,3Ô Cm, 3H>, 1,38-1,63 Cm, 5H>» 1»75-1»85 Cm» 1H>, 2,91-3,03 ím5 3H>, 3,2@~3S28 <m, ÍH), 3,73 Cd lg, 2H), 5,13 <lg, 1H), 6,73 Cd5 1H), 6,89 Cd, 1H>, 11,21 (lg, 1H) EXEMPLOS 9-33

De modo semelhante» a utilização dos aldeídos CIIIí ou das cetonas Cv> — CVIII) apropriados no procedimento do Exemplo © deu origem aos correspondentes compostos da fórmula Cí>»

a 2:

* «1 * V * f" r-M. »3· t» S E rt HM E E 1 E E E • (0 to in rn rH II rH rH o tn CM fM to w • b fM rH u fc. w κ * • • cn A E E E * Ό rH E rH E E E Λ to w E W» rH *»"· e s • rH ,-s, * m rH to 00 o fM 00 CTi * s 00 N o o fM σι r- rH «. 00 rH σι E in σι n * * • • • b • N • fM E • • • E o rH rH m to E «* o V fM fM rn E rH 1 1 1 | * 1 1 1 rH iH co to rH * O· H σ> in rH m to o σι «» rH tf) rH r- s rH 00 o fM 00 n to κ s A • • • • N II to • σι to B E <-l rH m "3· E b w o rH rH fM fM m *3* w rH rH

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Exemplo IV (cm ) No. n _R_ _R-,_ p.f,(°C) (Nujol) · _RMN

b * * CN *» * VD CO * «Ml, a, CO E * N X • £ a • E a a • a σ a rH O rH M ro |H m ro * rH CO σ CO CN » o % • N * (N % in * % * * • rH * vo • b vo X CO P a CN b ___ 3. PO • Ό rH K • a • *— a a II uo w> rH O (N rH CN if) rH CN CN b II CO • vo CN «í· N *3 CO N rH * * σ % % p~ * % vo % — a • fw H-í rH Ό • b • b E • a N • 10 II w a (N "«r X vo '•r rH CN a V£> Γ0 ffi ro CN CN 1 • rH • r- ιΛ CO P- m in v VO * P> P- «H CN * CO rH 'S' o b • II X II M t-M • Ό X • Ό a • • * * b O a b rH b rH rH rH ro w rH vo rH rH ro w rH rH

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Adicionarans-sa 5 mg de óxido da platina a uma soluçlo de á-í5Pò-di“hidro-2H-pirãn-3~il >mstilamino~5~f luoro-2~ben20iíazo-lona ΐΙ,Θ q, 3,88 mmol) am 1&Φ ml da metanol e a mistura rasul™ tanta foi hidrogenada sob i atra a á temperatura ambienta durante uma hora» A mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob vácuo a o sólido rasa 1 tanta foi lavado com stanol = A recristali-zaçSo a partir da etarml deu origem a 0,48 g do composto am epígrafe (47%)s p«f= = 177-178*0» IV (KBr)ã I76Ô, 151», 1Θ9Θ5 95Θ caT1 2H) , 5 3 25 RMNs 1,15-1,3® íffi, 1H), 1,35-1,65 (m, 2H>, 1,75-1,90 (m, 2590-2r,95 (ra? 2HK 3,05-3,15 1H) , 3,70-3,83 (m, 2H) , <lg, 1H), 6375 (d, 1H1, 6,89 (d, ÍH), 11,30 ílg, 1H) EXEHPLO 55 5rF.Íu.ogSr6rI.t tetra h,idrQpiran-2-i_l?JDeti lamino 3benzDKagolin-2-ona

De modo semelhante, a utilização da 5—fluoro—6-C(3,4-“d.i-hidro-2H-piran-2~il )metilamino3ben20Kazolin-2-ona rio procedimento do Exemplo 34 deu o rio em ao composto em epígrafes p5 fa = 185-186°C.

IV (CH^Cl^Js 35®Θ3 179Θ, 178Θ cm * RWN (CDCl^)ã 1,36-i ,67 Cm), 1,89 Cm, 1H>, 3,®4 Cdd, 1H, J = 8

Hz, 12 Hz) , 3,16 Cdd, 1H, J = 3,5 Hz, 12 Hz), 3,42-3,61 Cm, 2H) , 4,03 Cm, 1H>, 4,27 tm, 1H>, 6,62 Cd, 1H, J = 7,1 Hz), 6,78 Cd, 1H, J “· 10,3 Hz), 8,52 Cs lg, 1H) W3BJL3L· 5-FI.uor.p-6-Ç (1,2,3,4rtstrahidro-2rmttilligLgtilasninialben^^ zSzSQa

De modo semelhante ao do Exemplo 3A, partindo de 5—f luoro—ó-C C3,4—di.-hidro-2-naf ti 1 > meti lamino 3 henzoxazol in-2--ona mas utilizando paládio sobre carbono C5%> em vez de óxido de platina, preparou-se o composto em epígrafes p = f=, = 177-Í78°C= IV CKBr)3 1770, 166®, 1520 cm”1 RMNs 1,30-1,5® Cm, ÍH), 1,90-2,10 Cm, 2H>, 2,49 Cdd, 1H), 2,65-2,95 Cm, 3H), 3,06 Cdd, 2H), 5,36 <m, 2H), 6,79 Cd, 1H), 6,93 Cd, 1H), 11,21 is, 1B> mflELQ. 37

SzEiJágr:^ lareinoJbenzoKazol in-2-ona

De modo semelhante ao do Exemplo 34, partindo de b—tluoro—6—CC 4—cloro—2H—cromeno—3—il)meti lamino3benzoxazolin—2—o— na e hídrogenando-o na presença de trietilamina, preparou-se o composto em epígrafes p=f= = 223~224°C*

I U 175®= '1510 3 '1490 cm -í RMNs 2r,25-2r,38 Cm, ÍH>, 2,53-2,6© C®, ÍH> , 2,B7 ídd, 1H) , 3,©6

Cd, 1H>, 3,©9 <d, 1H>? 3587 Cdd, 1H), 4,22-4,27 (m, 1H), 6,71- -6575 Cm, 1H> 5 6»78-6,84 Cm, 2H>, 6,91 íd;! 1H), 7,©1-7,©3 Cm, 2H)5 11520 Clg, 1H) EXEdPLD_38 S-m.tQHÍ~&-Z (. t e t r a h i drpp iran—3-i1 >mgti 1 amino3beozojgj..in~2~ona

De modo semelhante» usando 5—metoKi—6—£C5?5—di—hitíro-.-2i-|.-piran"-3--il )ffletilafBino3bensoKazol in~2”ORs no procedimento do Exemplo 345 abteve-se a composto em epígrafes pnf* = 155°C Cdec„)= IV (Nujol)s 32@©, 1780» 174©, 168©» 164© cm"1 RMNs 1,20-1,25 <ra, 1H>» 1,42-1,60 íir» 2H> , 1,72-1,91 <m» 2H)» 2,87-2,94 Cm, 2H), 3,08-3,13 Cm, 1H», 3,69-3,81 Cm, 6H), 6,5« Cs, 1H), 6,62 Cs, 1H>, 11,©9 Cs lg, 1H> EKIMPL0_39 §=£tj l-á-O.tstrahidrppi.ran-5-i 1) meti lamino3 bensoKasql in-2-ona

De modo semelhante, usando 5—©til—6-E<5,6-di-hidro-2H--piran-3-il)metilamino3benEOKa£oIin-2~ona no procedimento do Exemplo 34, obteve-se α composto em epígrafes p = f= - 143~Í5©0C=, 41

IV ÍNujoDs 32Θβ, 275í?= 1775, 1630 cns * RMNs 1,25-1,30 Cm, 1H) , 1,86-2,00 Cm, 4H) , 2,©4 (e, 3H) , 2,91--2,95 íms 2H), 3,13-3,17 ím, 2H5, 3,72 (¾ lg, IH) , 3,84 (s lg, IH)5 55Θ1~5,Θ3 (a, 1H), 6,40 Cs, 1H>, 6,43 ís, IH) EXEMPLO,## 5-Flyorg-6-,C (,2,6--dimetil tetrahidrooiran-3-i.l)meti 1 amino3ben josaz-2liílz2z2il§.

De modo semelhante, utilizando 5—f luoro-6-Ε í256-~tíime-tildi-hidro-2H-piran-3-il>ffistiIamino3hsnzoxazolin~2~Qna no procedimento do Exemplo 34, obteve-se o composto em epígrafes p.f. = Í23~Í39°C (metanol), IV ÍNujoDs 1757, 1788 cm"1 RMíM (CDCl,)§ a 1,22 <d? •iH, d = 6,1 Hz), 1,2/ (d, 3H, J ·" &,é Hz), 1,44 Cm, 2H), 1 s 77 í m, 2H) ,, 1,90-2,06 Cm, IH) , 3,17-3,39 Cm, 2H), 3,55 Cm, IHi, 3,77 Cm, IH), 4,Θ3 (s lg, IH), 6,61 Cd, IH, J = 7,1 Hz) , 6,79 (d, IH, u 10,3 Hz), 8,70 Cs lg, IH) gX§NPLQ,._41 S2zEÃi^C±i::^.£Á^3IishÃ.dr.gtÍ.gPi.ran'"3~i 1 )meti laminojhenzoKazol in-2-ο-Qâ

De modo semelhante, usando 5-fluoro~ó-Eídi~hidrQ~2H-—tiopzran-S—il)metiiaminalhenzoKazolin—2—ona no procedimento da Exemplo 34, obteve-se o composto em epígrafe. EXEMPL0.42 5.....Fluor 0-6-1. (tetrahi.drotippiran-l-oxidp-3.-il.?metilaminpl.beng.OKa.zn sllnrSzsnâ

Adicionou-sa metaperiodato ds sódio suportado em slumina CK» T» Liu a Y» C» Tong, J, 0 =. 0= 43,, 2717 <1989)3 (5,,6 g> a uma solução de 1,2 g <4,25 mmal) de 5-fluoro-6-ΐCtstrahidro-tiopirsn~3~i1 > meti lamino 3benEoxasolÍR—2—ona sm 2ΘΘ ml ds etarsol e 50 ml de THF» A mistura foi agitada durante 2® horas à temperatura ambiente» A alumina foi removida por filtração e o solvente foi removido sob vácuo» 0 produto bruto foi purificado mediante cromatografia sobre uma coluna de gel de sílica usando (acetato de etilo)/TrlF/metanoI C8®s2®s5> como eluente a recristaiiçado a partir de metanol/(éter dietílico)» dando origem ao composto em epígrafe ¢0:=22 g, rendimento ds 22%)» IV <!<Br> ; 1765, 152®, í®2®, 94® cm"'1 RMM? 1=,1-1,25 Cm, 1H) , 1,4-1,55 Cm, 1H de um isómero, E ou Z na posição 1,3 do anel tetrahidropiran-l-ÓKido, 1,65-2,15 Cm, 3H>, 2,3-2,6 <m, 2H * 1H de um isómero), 2,75-2,85 Cm, 1H de um isómero), 2,9-3,15 Cm» 2H de um isómero), 5,4-5,55 Cm, 1H), 6,77-6,85 Cm» 1H), 6,91 (d, 1H, ã = 10,6 Hz), 11,2 <lg, 1H) EXEHFLG 43 irFlugi:or:É"i.L5-(butilsulf inil )prepilafflino3benzoKa2olin-2-Qna

De modo semelhante, usando 5-fluoro-6-C3-(buti1 tio)pro-px ismxnolfoenzoxasolin-2-ona no procedimento do Exemplo 42, obteve-se o composto em epígrafes p = f» = lià-ÍÍ7°C (metanol 5 ==

IV (CH0Cl,)s 348Θ, 178®, 166® cm Α RMNs 0,90 <t, 3H 5 J = 7 , 3 Hz), 1,4© Cm, 2H), 1,60 ím, 2H) , 1,91 (m, 2H) 5 2,57~2,88 (m, 4H) , 3,18 (ffi, 2H) , 5,3S (m, 1H) , 6,79 <d, 1H, J = 7,3 Hz), è,9® <d, 1H, 3 = 11,0 Hz), 11,23 <s Ig, 1H) è-Amino-5-fluorobenzoKazoI in--5-ona A. 1 4-F1 ugr.Q-2-nitrgjfenol

Adicionou-se gota a gota a uma solução mecanicamente agitada de 4ô© ml ds ácida nítrica concentrada, a ®°C, uma solução de 4-fluorofenol C2®4 g, 1,8 raol) em ácido acético <2®® ml.) no decurso ds 2 horas.. Prosseguiu-se a agitação durante raais 2 horas a 5°ϋ» A mistura de rsacção foi vertida sobre gelo e o sólido amarelo resultante foi recolhido s lavada com água» 0 sólida foi recristalizado a partir de metanol/água <5sl), dando origem a 198 g do composto era epígrafe» RMNs 7,17 ídd, 1H, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,44-7,52 ím, 1H), 7,9® <dd, J ~ 8 Hz, 3 Hz)» A „2 2-firrdno~-4-f 1 uorofenol

Adicionaram-se ®,24 g ds ÓKido de platina a uma solução de 4-fluoro-2-nitrofenol (48,3 g, ®,3® mal) em 3Θ® ml de etanol sob uma atmosfera ds azoto» A mistura foi hidrogenada com um agitador Parr durante 8 horas sob 45 psi= 0 catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado, dando origem a 4®,5 g do composto em epígrafe sob a forma de um óleo castanha»

RÍINs 4s79 <s ig, 2H) , 6,11 (m, 1H) , 6,36 Cdd, 1H, J = ií Hz, 3

Hz), 6,53 (dd , ÍHf J = 5 Hz, 9 Hz), 8,89 (s, 1H) A *3 S-r IuorDbenzQ>;azQlin-5~ona

Adicionou-se gota a gota a uma solução de 2-aroino~4--fluorofsnol í4©,5 g, @,32 mol) em 4ΘΦ ml de tetrahidrofurano, a 0°C, cloroformiato de triclorometilo C44,8 ml, ô,32 mol)» Deixou-se aquecer s mistura de reacçSo até a sua temperatura atingir a temperatura ambiente.: Prosseguiu-se a agitaçSo durante asais 2 horas» Em seguida, verteu-se a mistura de reacçao sobre gela s extraiu-se a frscção orgânica com acetato de etilo C3 x 50© mlí» Os extractos combinados foram lavados com soluçSo saturada de bicarbonato de sódio, secados sobre sulfato de magnésio e concentrados, dando origem a 44,3 g do composto em epígrafe sob a forma de um sólido castanho» RMNs 6=00-6,90 Cm, 1H> , 7=01 (dd, 1H, J = S Hz, 3 Hz), 7,3© (dd, 1H, J = 9 Hz, 5 Hz), 11,92 Cs lg, 1H) A 4 5-F.l uqrp-6-η i troben zoxazo 1 in-2-ona

Adicionaram—se, em porções, a uma soluçSo agitada de 3Θ© ml de ácido nítrico concentrado, & temperatura ambiente, 73,2 g C®,48 mol) de 5-fluorobenzoKazolin~2~ona* A mistura ds rsacçlo foi aquecida até 50 °C e agitada durante 4 horas» Após arrefeci— mento, a mistura de reacçSo foi vertida sobre gelo» 0 precipitado que se formou foi recolhido, lavado com água e secado, dando origem a 72,8 g do composto em epígrafe sob a forma ds um pó castanhos p»f= = 2s37-2©9°C =

IV <Wujol) § 33θ@, 1810, 1780, 1630 cm * RHiMi 7,35 Cd, 1H, J = 11,0 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 12,6 (3 lo, 1H5 A.5 6-ftmino-5-f l.uorobmzoxazpl in--2-ona

Adicionaram-se 2 g de paládio sobre carbono (5%) a uma soluçSo de 5-fluoro-ó-nitrobenzoKazolin-2-ona (2Θ g, Θ,Ι mol) em 300 ml de tetrahidrofurano sob uma atmosfera de azoto„ A mistura foi hidrogenada com um agitador Parr durante 1Θ horas sob 45 psi* 0 precipitado resultante da hidrogenação foi de novo dissolvido mediante a adiçSo de tetrahidrofurano» O catalisador foi removido mediante filtração e a filtrado foi concentrado, dando origem a 18,1 g do composto em epígrafe sob a forma de um sõlido castanhos p«f« = 18©~Í82°C <dec.>. IV (Wujol)s 340©, 3280, 175Θ, 163Θ cm”1 mUi 4,93 (s Ig, 2H>, 6,71 Cd, 1H, J = 7,3 Hz), 6,84 Cd, 1H, 3 = 1® Hz), 11,2 Cs lg, 1H)

PREPARASSQ......B é=Èm 1 QSziSre t ilben. zo x azo 1 in-2-on a

Preparou-se a 5—etí1-2-benzoKazolona por intermédio da condensação de 2~amino-~4-etíIfenol com ureia, de acordo com o procedimento descrito por W„ 3« Closs e outros em 3- Am» Chem. Soe, 71_, 1265 (1949)» De modo semelhante ao da Preparação A e partindo de 5-etiIbenzoxazol in-2-ona, preparou-se o à-ainino-S--etilbenzGMazols p»f. = Í46-147°C»

IV CNujol)s 343®, 334©, 313©, 171©, 164® cm “ RMNs 1,1© ít, 3H, J = 7,3 Hz), 2,43 <q, 2H, 3 = 7,3 Hz), 4,73 Cs Ig, 2H), 6,56 (s, 1H>, 6,64 <s, 1H>, Ws99 (s lg, 1H) esi;mRAsM..c. 0 procedimento da Preparação A é utilizado para preparar ó—amina-4—metilhsnzoKazaIin-2—ona, 6-amino-5—ifϊstilhsnzακazo~ ].in·~2·-"Oπa3 o-amino-S-irifluorometilbenzoKazolin-2-onÃ, 6-amino~5--ii5etoKibsnzoKazalin-2-ona3 à-amino-õ-metiItiobenzoMazolin-2-ona, é-amino-5-fenoKÍbenzoKazolin-2-Qns, é-amino-5~feni1iiobenzoKazo-lin-2-ona, 6-ansina-7—clorabenzoxasolin—2—ona s 6~amina-7—fluoro-benZQKazoIin-2-ona» ΡβίεάΐϊάοΜ.^ 3-n~etrahidropiran-3-il)prooionaltieído £M.lr3-· <g^à-d i hid rg~2B~.g i ran-5-i 1.) açrilatg

Adicionou-se gota a gota a uma suspsnslo agitada de hidrata de médio Ca 6®% em óleo mineral, 1,43 g, 35,7 ísimOí) em 5® ml de tetrahidrofurano, à temperatura ambiente, fosfonoacstato de trietilo <8,35 g, 37,2 mmol) sob uma atmosfera de azoto» A mistura de reacçSo foi agitada durante 15 minutos·» Adicionou—se gota a qota à mistura de rescçSo uma solução de 3,34 g (29,8 mmol) de 3—formi.l-5,6~di-hidro-2H~pirano (dapan Kokaí 59-167584 para BASF) em 2® ml de tetrahidrofurano» A mistura resultante foi agitada durante uma hora» A rescçSo foi rapidamente arrefecida mediante a adição de ácido acético» Em seguida, a mistura de rsacçSo foi concentrada e adicionou—se—lhe uma solução aquosa

da bicarbonato de sódio» A fracção orgânica foi extraída com acetato de atilo» 0 extracto foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio e evaporado até dar origem a um óleo» 0 óleo bruto foi purificado mediante cromatografia sobre uma coluna de gel de sílica usando (acetato de etilo)/hexsno a 25%, dando origem a 3,1 g do composto s® epígrafe» R ms 1,20-1,38 ím, 3H) , 2,34 Clg5 2H) , 3,8 (t, 2H, J = 5 Hz) , 4,15-4,3® (m, 4H), 5,63 (d, IH» d = 17 Hz), 6,28 (Ig, 1H), 7,21 (d, IH, J = 17 Hz) D»2 Ki lç;5zi tjlrajiidj^zgHi^ LlgEBBlB3âtB. Hítírogenou-sa uma solução de etil-3“<5,á-di-hidra-2H--piran-3-il>acrilato 13,1 g) etn 5® ml de metanol sobre ©,15 g de paládio sobre carbono (5%) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio» Removeu-se o catalisador por filtração e o filtrado foi concentrado, dando origem a um óleo bruto» 0 produto bruto foi purificado mediante cromatografia sobre uma coluna de gel de sílica aluída com Cacetato de etilo)/hexsno a 50%, dando 3,© g do composto em epígrafe» RMNs 1,10-1,20 (m, 1H), 1,26 ít, 3H, J = 7 Hz>, 1,45-1,63 (m, 5H), 1,82-1,91 <m, 1H), 2,27-2,34 Cm, 2H)» 3,©6 (tíd, IH, J = 9,5 Hz, 11 Hz), 3,30-3,4© Cm, IH), 3,83-3,89 Cm, 2H>, 4,13 Cq, 2H, J = 7 Hz) D.3 3--(Tetrahidro-5H~piran-5-il) propionaldeído

Adicionou—ss gota a gota a uma solução de etil-3—íte-trahidrD-2H-piran-3-il/propionato C3,0 g), a -78°C, DIBL (16 ml de solução ao 1,5 mo3. de tolueno3 sob uma atmosfera de azoto» Prosseguiu-se a agitação durante uma hora» A mistura de reacção

foi rapidamente arrefecida mediante a adição de uma mistura de metanol e de água. Deixou-se aquecer a solução resultante até a sua temperatura atingir a temperatura ambiente. Removeu-se o sólida formada, 0 filtrado foi secado sobre sulfato de magnésio e concentrado, dando origem a um óleo bruto, Q produto bruta fai purificado mediante destilação, dando origem a 2,® g do composto em epígrafe, RMNs 1,09-1,28 (m, 1H), 1,42-1,65 <m, 5H!, 1,80-1,91 Cm, 1H>, 2,42-2349 Cm5 2H), 3,Θ7 Cdd, 1H, J = 9 Hz, 11 Hz), 3,31-3,4© Cm, 1H), 3,84-3,89 Cm, 2H), 9,78 Cs, 1H>

PREPâRâC^Q E 3zMigMͣͣ. li3JQgli ailP£aiteJLl..d e ido E 1 áçi^Q-JPe 1 i lei cl o hexan oc arbox i 1 iço.

Adicionou-se óxido de platina C©,i g) a uma solução de ácido m-toluíco (13,6 g, ©,1 mol) sob azoto» A mistura foi hidrogenada num agitador Parr sob 35 psi= Uma vez completada a hidrogsnaçSo, removeu-se o catalisador por filtração s o filtrado foi concentrado até à secura, dando origem a 12 g do composto em epígrafe» RMN*. u,84 Cd, 3H> , ©,9* Cd, 3H), 0,99-1,13 Cm, 1H) , 1,21-1,46

Cm, 3H), 1,54-1,65 Cm, 3H), 1,70-1,98 ira, 2H), 1,23-2,41 Cm, 1H) E = 2 1-Hidroximeti 1-3-meti Icic lohexano

Adicionaram-se gota a gota a um complexo sulfursto de foor&no-metilo (1,7 ml, 0,028 mel) em 7 ml de tetrahidrofuranc, a

0°C, 2 g de ácido 3-metilciclohsKanocarbaKiXico <Θ,Θ14 mol) em 7 ml de tetrahidrofurano» Prosseguiu-se a agitação durante uma hora» A mistura de reacçlo foi diluída com éter s lavada com hidróxido ds sódio aquoso í M e depois com salmoura» A concentração e a destilação deram origem a 1,34 g do composto em epígrafe» RMNs 0,54-0,74 <m, 1H), 0,90-0,73 ís, 3H), 1,17-1,53 Cm, 3H), 1,65-1,77 Cm, 3H>, 3,39-3,52 Cm» 2H) E.3 3-HetíIciclphesanocarboKaldeido

Adicionou-se a uma solução de 1-hidrQKimetilcicloheKano (6,8 g, Θ,Θ53 mol) em 150 ml de diclorometano pcc <22,9 g, Θ, íuè mo!) sob azoto» Prosseguiu-se a agitação durante uma hora à temperatura ambiente» Removeu-se a fracção sólida mediante filtração através de Florisil s concentrou-se α filtrada, ohisn-do-ss 8 g do composto em epígrafe» RMNs 0,90-0,95 Cd» 3H, J = 3 Hz), 0,86-2,32 ím, 10H), 9,68--9,70

Cd, 1H, J = 2 Hz) EBiEâSâgffi_.£ &ldPc3raMaMg..i^.PÍ2...2^ 1> heptano-2-carboKaldeido

Seguindo o orocedimento da Preparação D=3, reduziu-se a endo-2-carboiBstoiíi™-7-oKabicicloí2,2, i )heptano EM» P» Kunstmann e outros, 3, .Am»__Chetn. Soc» 84» 4115 <1962)? 2,13 g, 12,5 mmall para o composto em epígrafe Cí,5i g>» RMMs 1,46-1,95 Cm, 6H> = 3,07 Cm, 1H) , 4,68 Cm, 1H), 4,86 Cdd, 1H, J = 5,6 Hz, 5,6 Hz) , 9,73 Cd, 1H, -3 = 1,5 Hz).

De íiíGtíQ semelhante,, reduziu-se o 5xç?~2-c3rbQmstoxi™7™ -DxabicícloC2f2íi 1 jheptano para o correspondente exQ-7-OHabiciclo~ <23231>hepisnQ~2~carboxaldsida»

PEEEiM|AfíM3„.Q S-Fluoro-é-C (4~c 1 oro-EH-cromen—5-i 1 Imetilaminoifaenzosazolín~2~ona G«i 4-CIoro-5-forffiil-2H-crQfflenp

Preoarou-se o composto em epígrafe de acordo com o procedimento descrito por u, A* Vigi lio e outros em Orqanic Preparatlons and Procedures Inc» 14, 9 (1982), S- 2 5rFlugTO"á-Cf4.~cIprg-2H-crpmen-5-jJJ^tilaminojbenpoKacpIin- zâionã

Adicionou-se a uma solução de é-amino-P-fluorobenzoKa-solin—2—ona (2?ô2 g? 12 mmol) em etanol (1ΘΘ ml) o produto de 8,1 C2:;53 g3 13 mmol), A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas, A mistura de reacç'ão foi entlo concentrada sob vácuoj dando origem a um sólido» 0 produto sólido foi lavado com stsnoL Este produtofoi dissolvido em metanol <15·© ml) s adicio-· nou-ss à solução resultante borohidreto de sódio, em porçóss, à temperatura ambiente» Prosseguiu-se a agitação durante várias horas, A mistura de reacção foi concentrada e adicionou-se-lhe cloreto de amónio aquoso» A fracçSo orgânica foi extraída com (acetato de etilo)/THF» Os extractos combinados fora® lavados com salmouras secados sobre sulfata de magnésio e concentrados» 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica,, eluida com (acetato de stilo)/hsxano (1=3)=. obtendo—se o produto bruto que foi rscristalizado a partir de etanol,, obtendo-se agora g do composto em epígrafe <22%>g p»f„ = 197°C <dec=)= PREPARAçgQ Η àrUHabiclcl^ Η» 1 6-Q5bic:ic 1 oC5„2 =, 1 2oct -1 figitou-se durante 13 horas, à temperatura ambiente , uma mistura de 3-ciclohexenQ~Í,i~dimetanol <1©,© g, 7© mmol ;i Aldrich Chemical Company, Inc») e de NBS (13^7 gP 17 7 mmol) em 2ΦΦ ml de dicloromeiano» Em seguida, a mistura de reacção foi lavada com água (2 κ i©© ml) e salmoura e secada sobre Ma^SO^* O solvente foi removido por svaporsçla dando origem a um álea amarelo pálido <17,® g> = Adicionou-se, a uma mistura deste óleo com 2© ml de tolusno, ALBN <Θ,2 g) e? sm seguida, n-tributiltinhidreto (21,5 g, S4 mmol), sob agitação* A mistura foi aquecida até 11#°C e agitada durante 1,5 horas,, A cromatografia sobre gel de silica do produto <158 g, (acetato de etilo)/hexano 58%, duas vezes) deu origem ao composto em epígrafe (7,75 g, rendimento de 77%)« mm (CDCl^)g 1,28-1,52 ím, 3H>, 1,66-1,84 (m, 6H), 3,57 <dd, 2H, J = 1,84 He, 5,5© Hz), 3,65 Cdd, 1H, 3 = 1,84 Hz, 7,69 Hz), 3,84 (d, 1H, J = 7,69 Hz), 4,4© (t, 1H, J = 5,31 Hz) H»2 &rM&MziclQM.*2n 1 loc t-1* -i 1 car bonal daido

Agitou-se à temperatura ambiente durante uma hora uma mistura de ò-oi<abicicloC3«2« 1 Doct-l'-i Imetanol (3,55 g, 25 mmol), pcc \H„©g g, 37,5 moI) e 1©© ml de diclorometano. A mistura resultante foi diluída com 18© ml de éter dietilíco e filtrada através de gel de silica» O gel de silica foi lavado com éter ciietií ico (7 κ 1Θ© ml) ,·. 0 filtrado e as lavagens fora® combina dos e o solvente foi removido por evaporação, dando origem ao composto em epígrafe <3,©© g, rendimento de 86%)«

mn CCDCl^ls 1,29-1,40 Cm, 1H), 1,57-1,90 Cm, òH), 2,19-2,26 Cm, 1H), 3,89 Cd, 1H, 3 = 8,4 Hz), 4,@3 Cdd, 1H, J = 1,8 Hz, 8,4 Hz), 4,53 Cdd, 1H, J =:b4,8 Hz, 5,9 Hz>, 9,56 Cs, 1H)

PREPftRAÇgD I (IS„2R,4R)-7-oxabicic1qC2 »2 »t3heptan-2-carboscaldeido I. i C.4S.)-3-C < 183 2R«4R)-7—oxabiciçlo£2,2» 13hept-2-ilcarbonÃU"4- -isopropiloxazolidin—g-ona e <4S)-5~£ (lR,2S-.Í48)-7-OKabicic:lo- C2.2.13hept-2-ilcarfaQnil3~4-iso.prQpiloHazolidin-2.-Qna

Metaldu~s© uma solução agitada e arrefecida C-78°C> tís 7,75 q <60 mmol) ds <4S)-4-iSQprapiloxazolidin-2-ona em 2ΘΦ ml ds THF com 44 ml de n-butil~l£tio (1,49 M em hexano, 65 mmol)« Adicionou-se à mistura ds reacção cloreto de exo-oxabiciclo-C2=2»1jhsptan-2-carboKÍlo racémico preparado a partir de 8,95 g

<63 mmol) ds ácido _____ racémico e cloreto de Qxalilo= A mistura de reacção foi aquecida até 0°C e agitada durante uma hora» Hidra!isou-se o sxcesso de cloreto ácido mediante a adição de 50 ml de carbonato de potássio aquoso 1 Me agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente» Removeu-se o solvente orgânico sob pressão reduzida» 0 produto resultante foi diluída com 2Θ© ml de água e extraído cora dicloromsfcano <4 >; 2ΦΘ ml)» Os extractos orgânicos combinados foram sucessivaments lavados com água C200 ml) a salmoura <200 ml), secados sobre sulfata de magnésio anidro e concentrados sob vácuo, obtendo-se 18=© g de um óleo amarelo pálido» A separação das imidas diasts— reomêricas foi efectuada num sistema 55Waters Prep LC 5®ΘΑ5Ϊ usando duas cargas de sílica “Prep-PAK-õ®®” (57 mm κ 30 cm, éter/n—hexa— na 1«5, cauda1=25® ml/snin) em tr'§s passagens» Os tempos de retenção da imida imersos polar s da imida mais polar eram,

rsspectivamsnts, 16 minutos e 22 minutos = A imitia menos polar Cò547 g>, contendo uma impureza desconhecida,, foi purificada mediante recristalizaçSo a partir de Éter/hexano, obtendo-se 4,,47 g (rendimento de 29¾) da iralda menos polar pura, (4S)-3-C í IS52R,4R)-7-oxabicic loC2.2.13hept-2-iIcarfaonil j-~4-iso-proqilGxazoiidín~2-ona 099% Hde!i}„ Determinou-se a estrutura da imida menos polar mediante análise com raios X usando cristais obtidos noutra lenta recristalizaçSo a partir de éter/hexano, fi imida mais polar, (48)--3-1 (lR52S?4S>--7~oxabicicloC2„2„1 lhept-2---ilcarbonilj-4--isopropilDKasolidin-2-ona ífa.,36 gs rendimento de 42%? 98,5X ,!de") foi usada sem ser submetida a outra purificação, Ϊ -2 lliL 2B..,.4R)-Z-uMabicic lp[2.2 ,1 3heptan-2-carbqxilato.....de.....meti lo

Adicionou-se,, lentamente e gota a gota5 sob agitação, a uma solução arrefecida (β°0 de í4S)-~3“LÍlS32R54R)-7-oxabiciclo-C2„2„ 1 3hept~-2-ilcarhonil 3-4-isoprQpiloxazolldin~2~ona (4,35 q, 17 mfnol) em 35ô ml de THF uma solução de peréxido de hidrogénio s litio aquosa (preparada a partir de 15 ml de peróxido de hidrogénio aquoso a 3®%, de 1,28 g (3Θ mraol > de hidróxido ds litio e de 120 ml de água). Após agitação durante uma hora a Θ°0, a mistura cie raacçlo foi rapidamente arrefecida mediante a adição gota a gota de 3®Θ ml ds sulfito de sódio 2 M„ Após agitação da pasta resultante durante 15 minutos a a mistura foi tornada básica mediante a adição de bissulfureto de sódio saturado e o solvente orgânico foi removido sob vácuo, A mistura aquosa remanescente foi lavada com ml ds dicloroinetano, Após aeidificação com HC1 concentrado, o ácido ouirálico foi extraído dez vezes com 3 ml de dicloroaietana* As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo, dando origem ao ácido impuro sob a forma de ura óleo amarelo pálido, 0 ácido impuro foi diluído com 1Θ0 ml de éter s tratado com um excesso ds diazometano em éter, Passados 15 minutos3 removeu-se o excesso

de diazometa.no fazendo borbulhar azoto através da solução» A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida s purificada mediante cromatografia “flash” (100 g de gel de sílica, étsr/hsMano Isl), dando origem a 2,®3 g (rendimento de 76%) do composto em epígrafe sob a forma de um oleo volátil transparente» Purificou-ss uma amostra analítica mediante destilação Kugelrohrs p = e = = 106-1#9°C / «3,9 mm Hg» IV (Nujol)s 3Θ0#» 29705 28805 1736» 1Φ645 1ΘΘ2, 938 cm" * RMN CCDCl^ís 1,42-1,55 ím, 2H>, 1,67-1,8© í®, 3H>, 2,09-2,17 (m, --.1 1H), 2,61 <dd, 1HS J = 4,9 Hz, 9,1 Hz), 3,7® Cs, 3H>5 4,66 <dd, ÍH, J = 4,9 Hz5 5,1 Hz), 4,84 (d, ÍH, J = 4,9 Hz) [a]nJ”wii +31,3° (c=i,00p metanol) I«3 jLlg.«2R,4RJ-7-QxabicicloC2.2,.l3heptan-2-carboxalde£do

Seguindo o procedimento da Preparação D=3, converteu-se o (18,2Fc,4R)—7—oxsbic icloC2 <* 2»13heptan—2—carboKilato de metilo no composto em epígrafe» RMN (CDC1x)5 1,46-1,95 (m, 6H), 3,©7 Cm, 1H), 4,68 ídtí, 1H, J » 5,6 Hz, 5,6 Hz), 9,73 (d, 1H, ΰ = 1,5 Hz)

PREPARAÇÃO J QR, 2S :;4S) -/-OMabicicl o£2 ,. 2,13 heptan-2-carbQxal.deidg.

Seguindo o procedimento da Preparação I„2 e partindo de C48)~3--l ( ÍR52Sg4S}-7™OMabicicloC2 = 2= 1 Jhept~2-iIcsrboni 1 3-"4-isopr~· apiÍDKacoIidin-2-ona, obtevs-se o composto em epígrafe (rendimento de 96%)s p.s. - 94—98°C / ®,5 mm Hg„ IV (Nujol)g 3©ΘΘ, 2970=5 288®, 1736, 1064, 1ΘΘ2, 938 cm"'1 RHN íCDC1^)h %542-1,55 (m, 2H), 1,67-1,8® Cm, 3H), 2,09-2,:17 Cm, i H) jí 2,61 (dd 5 1H, J = 4,9 Hz, 9,1 Hz), 3,7© Cs, 3H) , 4,66, ÍH, J « 4,9 Hz, 5,1 Hz), 4,84 (d, 1H, J = 4,9 Hz) [a]Diys —29,8° <c=l,00, metanol) J »2 11R.,25,4-3) -7-oKabic ic 1 oC2 ., 2,. 1 3heptan-2-carboKa1 deido

Seguindo α procedimento da Preparação D»3, converteu—sa < lR,2S,4S)-7~-oKabicicloL2,2,13heptan~2-carboKilato de meti lo no composta era epígrafe= RMN (CDCl^)s 1,46-1,95 Cm, 6H), 3,©7 Cm, 1H), 4,68 Cm, ÍH), 4,86 <dd, 1H, J = 5,6 Hz, 5,6 Hz), 9,73 Cd, 1H, 3 = 1,5 Hz) psgg.asas.ia.....κ 2;:"0κΒΡΐ|:ΐ£ΐο£^,2·, 13 heptr4rilfflg.taao.l_

Atíxcionou-se NEC C5,7Í g, 32 mmol) a uma mistura de S-ciclopentsn-l,l-dimetanol, preparada tíe acordo com o processo descrito por J„-P» Deprés e outras em J Qrq. Chsnu 49, 928 (1984) s par H„ Psulsen e outros em Chem» Ber» Ϊ44, 346 (1931), (3,74 g, 29 mmal>, 1ΘΘ ml de dicloromeiano e 1ΦΘ ml de THF, sob agitação a ©°C = Uma vez completada a adição de MBS, removeu-se o banho de gela e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente» Passadas 2,5 horas, adicionou-se outra porção de MBS <5,71 g 3 32 mmol) e agitou-se a mistura de reacçlo durante mais uma hora à temperatura ambiente» A mistura de reaoção foi então partilhada entre 2ΦΘ ml de CHCIe 2ΘΘ ml de água» A fase aquosa foi extraída com ΙΘ© ml de CHCl^» As fases orgânicas combinadas foram lavadas com Na^S^G-^ ®,5 h e depois com salmoura, secadas sobre MgS04 e evaporadas. 0 óleo residual foi aplicado sobra uma coluna de gel de sílica (15® g) e eluído com um gradiente partindo de (acetato de etilo)/hexano a 33% e terminando em (acetato de etilaí/hexano a 5Θ%» As fracçSes contendo o produto desejado como componente principal foram combinadas» A evaporação do solvente deu origem a 3,47 g de um óleo amarelo pálido» A mistura do óleo, tri-n-butiltinhidreto (5,44 g, 18,7 mmol), de AL.BN (0,®5 g) e de 4 ml tíe tolueno foi aquecida até à temperatura ds refluxo s mantida a essa temperatura durante 8Θ minutos» A cromafcografis sobre uma coluna de gel de sílica C156 g, (acetato de stxla)/hexano a 50% ate (acetato de sti1o)/hex-ano a 67%) deu origem ao composto em epígrafe (1,1® q)» 3,67 RMM <CDC13)s 1,41 <d, 1H, J = 9,5 Hz), 1,54-1,79 ím, 5H>, ídd, 1H, J = 2,8 Hz, 6,8 Hz>, 3,83 (s, 2H>, 4,36 Cs, 1H)

Claims (2)

1. lê · Processo para a preparação de um cofis posto da fórmula < 1 ) s H R-(Alk)-N

   R H 1 (I) ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticsmente aceitável? era que Alk representa um grupo alquilo divalente de cadeia linear ou ramificada com n átomos de C5 onde n representa i* 2S 3S 4 ou Ss Rj representa alquilo com i a 3 átomos de C5 alcoKi com 1 a 3 átomos de C5 alquiltio com 1 a 3 átomos de C5 hídrogánio5 halo? fenoKÍ? feniltio ou trifluorometilo e R ê selsccionado entre o grupo que consiste effis

   4

   rC otrcro n “©Pf"©S©n CB.IU C.-B.ÚB. iIquííd cocn I a 4 5 ! n liOUl i lIO Ci-HSi um 5 indspendentemente dc átomos de C, alcoKi com í í a 4 átomos de C ou halo, representa meti leno n-áo substituído ou subst cofii um grupa metila5 asoto nla substituído ou tuido com um grupo proiector ? oxigénio 5 •;r-u. i í .ò x i a a ou su i t on a ,

   em que

   cã *C t_- ftl Ο S O s L.* ou ’c r o ti ri uii c*. i q u. 11 o c om 1 1 DU p representa @s i condido de a soma Cuffl t ϊ»ί=ίΓ 1 DU kí* s a iinha ind ica 'BTsrids ixnha ondulada uuqs r * fracçla contenda a enoo o o. skD'" - f"r .*» Γ" ·» s> CH?- (CH0) —γ—,, em que m representa um numero inteiro entre 1 v representa oxxgénxo5 enxotrs5 sulfóxido ou suifona,. caraccerxsaoo uor

   ; .—: ÉLJ K-ÍHii (li i ) R s Alk tem os sicjni ficados n rsprssenta «5 num sqivents orcjSnico adequaaos de modo a obter—se um composto d; 1 \ * QU.S Η R-(Alk)-C=N Ο R 1 Η (IV) θ Pi 1Κ OS '=

   s ο composto de fórmula (IV) é reduzido por métodos c cã. i.ii.i i" ~-C uU:*í ODífsPOSXO ds Tormuls \ X ) κ PU DnnsciODS oe (b) no caso de compostos da férmulí acoplar um composto > í i / fórmula í v)(VI) ou (VII)» só. qus n reprssen ta sd ... &. . K OO IsFlApO \ 3.} n S9 o R

   (V)

   (VI) <VII> X repí ~8b8n X.3. metileno não suhsti tuido ou substituído com grupa mstilo ? aso03 nSo SUfastu ido ou substituída com g ru.po Drotec totj osíiqénio ou. eriK

   FL, fêm os significados atrás indicados5 3in uíb composto da formula < 11 > s

   (VIII')

   X;i H,5 s H-. tf.m os significados atrás indicados, que é reduzido por métodos conhecidos de modo a obterem-se compostos da fórmula (I) em que n representa Θ, R representa

   X representa mstilsno nSo substituído ou substituído com um grupo meti lo 3 ..azoto nlo substituído ou substituído com um grupo protestar, oxigénio ou enxofre s R.-;J e R-ς tem os signifiçados atrás indicados5 ou <c) no caso de compostos da fórmula (I) em que R é selsccionado entre os compostos dos grupos (a) ou Ce) em que & ou u.I CQrrsspondente com dosto am preparada pela método de· ( b ) . PU .to ia) no romposros %

   Ztío Ol ίΠΚΟΤΓ >: ΪΙΙ·-· s f | . nu© tona consoante n©«t£* £. -3 )

   Ofl q u.6 snn«. - U.«« tònuma "C*3 R2 LÃ X, e Κ-ζ e a linha tracejada i§m o significada atrás indicada. preparado pelo método descrito nas precedentes alíneas Ca) ou Cb>, s se converter, facuitativaments, no seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por métodos em si conhecidos= - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rifado por a nas alíneas Ca) ou <c) o solvente orgânico ser alcanol com i a 4 átomos ds Cbsnzsna, talusno ou tetra-hidrofurano, por estar adicionalmente presente um agente de desidrataçlo e par na reacção ds redução intervir um reagente hidrato metálico ou uma reacção ds hidrogsnsção catalíticas na alínea Cc> a oxidação consistir na reacção de compostos com mstaperiodato de sódio com alumina como suporte em alcanol com 1 a 3 átomos de C ou teirahldrafuranos na alínea íd> a reacção de redução consistir na desidrogenação do composto sob hidrogénio., na presença de um catalisador metal nobre e num solvente atíeqiAado* . . 3â Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracteriEado por R representar

   n representar Θ ou ί e R1 representar cr-halo ou n representar I e R., representar 5-alquilo coe í a 3 ãtomas de C ou alcoxi com 1 a 3 átomos de C, 4â - Processo de acordo com a reivindicação 3? caracte-risado por X representar oxigénio ε representar fluoroP meti lo ou metoxi» 5ã - Processo da acordo com as rsivindicaçSss 1 ou 23 caracterisado por n representar 1. => 2S 3S 4 ou 5 e R., representar halo s R ser seleccionado entre os compostos do grupo ChK èi --· Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 23 caractericado por n representar i;! R.. representar 5-fluoro e R ser seleccionado entre os compostos do grupo <c),= 7â - Processo de acordo com as reivindicasses i ou 23 caracterisado por n representar 1? R, representar 5-fluoro e R ser seleccionado entre os compostos do grupo (d)» 8â - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 29 caractericada por n representar í3 2,, 3S 4 ou 5= R.. representar 5-halo e R ser seleccionado entra os compostos do grupo (s)„
2. 91 - Processo de acordo com a reivindicação 8» caracte-risado por R* representar S-fluoro5 m representar 1 e Y representar oxigénio ou enxofre» carac- 10â — Processo de acordo com a reivindicação í5 tericado por se preparar um composto da fórmulas X Η R- ÍAlk) -Ν R 1

   \

   Ο ΙΓϊ 'SOU, S-cll Τ -S Γ ίΒ -ΞΙ CSLítlC AI k represen "ta . lUFí 01 ou rao x t ic a d -a C ΟίΠ Π n reprs^ 1 s usC ·«/ R. rsorssents alqui ^.!-ríf„nc; rj f- alqu: halo5 fenoidj f en i 1 R representa R 6 1 X R2 2 em que R0 e repr outros H 3 alqu 4 átomos de C3 6 5 X representa metileno não substituiria ou substituiria com um grupo meti lo, azoto não substituído ou substituído com um grupa pratector, oxigénio enxofre, sulfó-xiclo ou sulfona e a linha tracejada entre as posições 2 e 4 representa uma ligação entre as posições 2 e 3 ou entre as posições 3 e 4 =

   Lisboa, 23 de tevereiro de 199Θ i. PESEIS?A DA CRU2 Agente Sffcid da Propsfelsip lr«ustrial RUA VICTOn CC3D®H, 10-A, 1/ 1200 LtSBOA