CS248726B2 - Způsob výroby etherových prekursorů protizánětlivě účinných oxicamů - Google Patents

Abstract

Vynález popisuje způsob výroby enoletherových derivátů oxicamů (1,1-dioxidů N- -heteroaryl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2- -ibenzothiazin-3-karboxamidů a N-heteroaryI-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno [ 2,3-e ] - -l,2-thiazin-3-karboxamidů). Tyto ethery jsou cenné jako prekursory těchto nesteroidních protizánětlivých činidel, která jsou obecně známa pod označením „oxicamy“. Tyto oxicamy (včetně enolesterů) a jejich použitelnost jako protizánětlivých činidel jsou popsány v amerických patentových spisech 3 591 584, 3 787 324, 3 822 258, 4 180 662 a 4 309 427, v belgickém patentovém spisu č. 895 712 a v publikované evropské přihlášce vynálezu č. 85 866. Dříve popsané enolethery oxicamů (viz americký patentový spis č. 3 892 740) nevykazují protizánětlivou účinnost jako sloučeniny podle vynálezu. Vynález zahrnuje enoletherové prekursory protizánětlivých oxicamů, obecného vzorce I v němž W znamená benzoskupinu

Description

ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (19) POPIS VYNÁLEZU K PATENTU 248726 (11) (®2) (22) Přihlášeno 19 12 84 (51) Int. Cl.4 C 07 D 417/12 C 07 D 513/04 C 07 D 279/0.2 jĚBlSH (21) (PV 10002-84) A 61 K 31/54 OftAD PRO VYNÁLEZY (32) (31) (33) Právo přednosti od 21 12 83(563902) Spojené státy americké (40) Zveřejněno 12 OB 86 (45) Vydáno 15 03 88 A OBJEVY (72)

Autor vynálezu MARFAT ANTHONY, GROTON, CONNECTICUT (Sp. st. a.) (73)

Majitel patentu PFIZER INC., NEW YORK, N. Y. (Sp. st. a.) (54) Způsob výroby etherových prekursorů protizánětlivě účinných oxicamů 1

Vynález popisuje způsob výroby enolethe-rových derivátů oxicamů (1,1-dioxidů N--heteroaryl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2--íbenzothiazin-3-karboxamidů a N-hetero-aryI-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno [ 2,3-e ] --l,2-thiazin-3-karboxamidů). Tyto etheryjsou cenné jako prekursory těchto neste-roidních protizánětlivých činidel, která jsouobecně známa pod označením „oxicamy“.

Tyto oxicamy (včetně enolesterů) a je-jich použitelnost jako protizánětlivých či-nidel jsou popsány v amerických patento-vých spisech 3 591 584, 3 787 324, 3 822 258,4 180 662 a 4 309 427, v belgickém patento-vém spisu č. 895 712 a v publikované evrop-ské přihlášce vynálezu č. 85 866. Dříve po-psané enolethery oxicamů (viz americký pa-tentový spis č. 3 892 740) nevykazují proti-zánětlivou účinnost jako sloučeniny podlevynálezu.

Vynález zahrnuje enoletherové prekurso-ry protizánětlivých oxicamů, obecného vzor-ce I

v němž W znamená benzoskupinu

248728 248726 6

3 nebo 2,3-thienoskupinu ~CHo (G) R představuje zbytek vzorce

-CH—O—C—R3 R2 (A) fit —CH—O—C—OR3

(B) CD) / A (ε)

kde n je číslo o hodnotě 2, 3 nebo 4, R2 představuje atom vodíku, methylovounebo fenylovou skupinu, R4 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždyatom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1až 3 atomy uhlíku, R3 představuje alkylovou skupinu s 1 až10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinuse 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou nebo ben-zylovou skupinu, které mohou být vždysubstituovány zbytkem vzorce OR6 neboOCOR6 a R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3atomy uhlíku. Výhodnými sloučeninami podle vynálezujsou deriváty piroxicamu obecného vzorceI, ve kterém W představuje benzoskupinu aR znamená 2-pyridylovou skupinu, a zejmé-na pak ty látky, v nichž R1 znamená l-(pro-pionyloxy) ethylovou skupinu (zbytek vzor-ce A, v němž R2 představuje methylovouskupinu a R3 ethylovou skupinu), l-(cyklo-propylkarbonyloxy)ethylovou skupinu (zby-tek vzorce A, v němž R2 znamená methy-lovou skupinu a R3 cyklopropylovou skupi-nu), l-(benzoyloxy) ethylovou skupinu (zby-tek vzorce A, v němž R2 znamená methylo-vou skupinu a R3 fenylovou skupinu), l-(2--methyl-2-methoxykarbonylpr opionyloxy) -methylovou skupinu [zbytek vzorce A, vněmž R2 znamená atom vodíku a R3 skupi-nu C(CH3)2COOCH3], l-(ethoxykarbonyl-oxy)ethylovou skupinu (zbytek vzorce B, vněmž R2 znamená methylovou skupinu a R3ethylovou skupinu), l-(benzyloxykarbonyl-oxy)ethylovou skupinu (zbytek vzorce B,v němž R2 znamená methylovou skupinu aR3 benzylovou skupinu), l-(cyklohexyloxy-karbonyloxy) ethylovou skupinu (zbytekvzorce B, v němž R2 znamená methylovouskupinu a R3 cyklohexylovou skupinu, 1-- (decyloxykarbonyloxy) ethylovou skupinu (zbytek vzorce B, v němž R2 znamená me-thylovou skupinu a R3 cyklohexylovou sku-pinu ), 1- (decyloxykarbonyloxy) ethylovou skupinu (zbytek vzorce B, v němž R2 zna-mená methylovou skupinu a R3 n-decylovouskupinu), 2-(7-butyrolaktonylovou) skupi-nu (zbytek vzorce E, v němž n má hodnotu2), 5-(2-oxo-2,5-dihydrofurylovou) skupinu(zbytek vzorce C, v němž R4 a R5 znamena-jí atomy vodíku), l-(4-methyl-2-oxo-l,3-di-oxol-5-yl)methylovou skupinu (zbytek vzor- 248 5 ce G, v němž R6 znamená methylovou sku-pinu) nebo 3-ftalidylovou skupinu (zbytekvzorce F). Dále jsou výhodné ty sloučeniny, kteréjako symbol R1 obsahují l-(ethoxykarbo-nyloxy) ethylovou skupinu, přičemž odpoví-dají obecnému vzorci I, v němž W předsta-vuje 2,3-thienoskupinu a R znamená 2-py-ridylovou skupinu, nebo obecnému vzorci I,v němž W představuje benzoskupinu a Rznamená 6-methyl-2-pyridylovou skupinu, 6-chlor-2-pyridylovou skupinu nebo 5-me-thyl-3-isoxazolylovou skupinu, nebo kteréjako symbol R1 obsahují l-(acetoxy) ethy-lovou nebo l-(propionyloxy) ethylovou sku-pinu, přičemž odpovídají obecnému vzorciI, v němž W představuje; benzoskupinu a Rznamená 6-methyl-2-pyridylovou skupinu. V daném případě se výrazem „prekurso-ry“ míní takové prekursory léčiv, z nichž sepo aplikaci uvolňuje určitým metabolickýmprocesem, jako hydrolýzou, in vivo přísluš-né léčivo. Γ26 6

Farmaceutické prostředky vhodné proaplikaci savcům obsahují protizánětlivěúčinné množství sloučeniny obecného vzor-ce I. Způsob léčby zánětlivých onemocněnísavců spočívá v podání protizánětlivě účin-ného množství sloučeniny obecného vzor-ce I. I když popisované sloučeniny je možnopodávat všemi obvyklými aplikačními ces-tami včetně aplikace místní, je výhodnýmzpůsobem podání aplikace orální.; Po ab-sorpci v. gastrointestinálním traktu se slou-čeniny podle vynálezu in vivo hydrolyzujína shora uvedené protizánětlivě účinnéoxicamy. Protože sloučeniny podle vynále-zu nemají kyselý charakter, snižuje se tímna minimum doba, po kterou je gastrointes-tinální trakt vystaven působení kysele rea-gujícího oxicamu.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vy-nálezu.se obecně snadno připravují nukleo-íilní substituční reakcí, jako následující re-akcí: Ί

V tomto schématu mají W, R a R1 shorauvedený význam a. X představuje nukleofil-ně vyměnitelnou skupinu, jako atom halo-genu (chloru, bromu nebo jodu) nebo zby-tek esteru sulfonové kyseliny (napříkladmesylátový nebo tosylátový zbytek).

Potřebnou sůl oxicamu je možno vyrobitpředem nebo účelněji ji lze připravit in šituza použití alespoň jednoho ekvivalentu bá-ze. Reakce se provádí v inertním rozpouš-tědle, s výhodou v podstatě bezvodém inert-ním rozpouštědle. Zvlášť vhodný reakčnísystém představuje nadbytek uhličitanudraselného jako báze v acetonu. jako roz-mu pouštědle. Výhodným zbytkem ve vý-znamu symbolu X je chlor nebo brom, při-čemž k urychlení reakce je možno, je-li tožádoucí, přidat až tři nebo ještě více ekvi-valentů bezvodého jodidu sodného. Nadby-tek reakčního činidla obecného vzorce RýXnemá pro průběh reakce zásadní význam,tohoto nadbytku se však obecně používá,aby se reakce dokončila v kratší době. Rych-lost reakce také značně závisí na charak-teru zbytku ve významu symbolu X (napří-klad jodid reaguje rychleji než bromid aten zase rychleji než chlorid) a na povazezbytku R1 (například rozvětvenější zbytek XCHCH3OCCH3

II o reaguje pomaleji než zbytek XCH2OOCH3 ) .

II o hu; obecně lze s úspěchem pracovat přiteplotě v rozmezí od 50 do 100 °C. Při po-užití uhličitanu draselného jako báze a ace-tonu jako rozpouštědla se reakce zvlášťúčelně provádí za varu: pod zpětným chla-dičem. Průběh shora popsaných reakcí seúčelně sleduje chromatografií na tenkévrstvě, čímž se zjistí reakční doba potřeb-ná k úplnému ukončení reakce a současněse odstraní zbytečné náklady na záhřevreakční směsi a zbytečně dlouhé reakčnídoby, které mohou vést k vzniku většíhomnožství vedlejších produktů a snižovatvýtěžky.

Oxicamy potřebné jako výchozí materiá-ly lze získat metodami dobře známými z do-savadního stavu techniky (viz napříkladshora uvedený přehled literatury o oxica- 248726 mech). Potřebná reakční činidla obecnéhovzorce RxX jsou buď dostupná komerčně,nebo je lze připravit známými metodami,popřípadě metodami detailně popsanými vníže uvedených přípravách.

Protizánětlivá účinnost derivátů oxicamůobecného vzorce I se rovněž hodnotí podleznámých metod, jako jsou test na edémuna tlapce krysy, test na arthritidě vyvolanéu krysy pomocnou látkou nebo test na bo-lestivých křečích (svíjení) vyvolaných umyší fenylbenzochinonem, jak byly dřívepoužívány k hodnocení základních oxicamů.Tyto testy jsou popsány ve shora citovanýchpublikacích a v literatuře týkající se toho-to tématu. '

Prekursory1 oxicamů podle vynálezu seobecně podávají, vztaženo na počet molů,ve stejném množství a se stejnou frekven-cí jako známé oxicamy, od nichž jsou od-vozeny. Nekyselý charakter sloučenin po-dle vynálezu však obecně dovoluje orálníaplikaci vyšších dávek v případě, že tytodávky jsou potřebné pro zvládnutí danéhozánětu.

Prekursory oxicamů podle vynálezu serovněž upravují na lékové formy a aplikujístejným způsobem jako známé oxicamy, proněž jsou tyto lékové formy a aplikační ces-ty popsány ve shora citované literatuře. Vý-hodným způsobem podání je aplikace orál-ní, při níž se využije charakteristické vý-hody sloučenin podle vynálezu — tedy je-jich nekyselého charakteru.

Vynález ilustrují následující příklady pro-vedení, jimiž se však rozsah vynálezu vžádném směru neomezuje. Příklad 1 4-(5-( 2-oxo-2,5-dihydrof uryl) oxy ] --2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H-l,2-benzo-thiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

Do baňky s kulatým dnem, opatřené zpět-ným chladičem a mechanickým míchadlem,se předloží 3,00 g (9,06 mmolu) 2-methyl-.-N- (2-pyridyl) -4-hydroxy-2H-l,2-benzo-thiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu (piroxica-mu), 2,50 g (18,1 mmolu) uhličitanu dra-selného, 1,77 g (10,8 mmolu) 2-oxo-5-brom--2,5-dihydrofuranu (Elming a spol., Acta.Chem. Scand. 6, 566 (1952)) a 45 ml ace-tonu. Heterogenní reakční směs se v dusí-kové atmosféře zahřívá k varu pod zpět-ným chladičem. Po 10 minutách se tmavěhnědá směs vyjme ze zahřívací lázně a ace-ton se odpaří. Hnědě zbarvený zbytek serozmíchá s 200 ml vody a 200 ml methy-lenchloridu. Organická vrstva se oddělí avodná vrstva se extrahuje ještě dalšími 200mililitry methylenchloridu. Spojené orga-nické extrakty se promyjí 200 ml vody, 200mililitry roztoku chloridu sodného, vysušíse síranem sodným a zahustí se ve vakuu nahnědý olejovitý zbytek, který chromatogra-fií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru2 : 8 jako elučního činidla poskytne 2,6 g(6,29 mmolu, výtěžek 69,4 °/o) žluté pevnélátky, která při chromatografii na tenkévrstvě v systému ethylacetát — methylen-chlorid (2:8) má Rf 0,42. Po překrystalová-ní ze směsi toluenu a hexanu vznikne ole-jovitý materiál, který po ochlazení zkrys-taluje. Získá se 520 mg světle žlutých krys-talů o teplotě tání 142 až 143 °C. IČ (KBr-technika): 1 778, 1 689 cm-1. 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty á): 3.10 (s, 3H), 6,28 až 6,37 (m, 1H), 6,45 až 6,52 (m, 1H), 7.10 až 7,19 (m, 1H), 7,59 až 7,95 (m, 5H), 8,02 až 8,11 (m, 1H), 8,26 až 8,41 (m, 2H), 9.20 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum:pro C19H16N3O6S vypočteno m/e (M+ + H) 414,0 767,nalezeno 414,0 794.

Analýza: pro C19H15N3O&S vypočteno: 55.20 % C, 3,66 % H, 10,16 % N,nalezeno: 55,04 % C, 3,73 % H, 9,91 % N. V tomto· i následujících příkladech se tva-ry signálů v NMR spektrech označují nížeuvedenými zkratkami: s = singletd = dublett = tripletm = multipletš = široký signál Příklad 2 4- [i(2-/-butyrolaktonyl) oxy ] -2-methyl--N- (2-pyridyl) 2H-l,2-benzothiazin--3-karboxamid-l,l-dioxid

Do baňky s kulatým dnem, opatřené zpět-ným chladičem a mechanickým míchadlem,se předloží 9,00 g (27,2 mmolu) piroxica-mu, 7,50 g (54,3 mmolu) uhličitanu drasel-ného·, 13,45 g (81,5 mmolu) a-brom-y-buty-rolaktonu a 60 ml acetonu, a heterogennísměs se v dusíkové atmosféře zahřívá kvaru pod zpětným chladičem. Po 20 hodi-nách svědčí chromatografie na tenké vrst-vě (ethylacetát — methylenchlorid 1: 4) oúplném spotřebování výchozího materiálua vzniku produktu. Reakční směs se zahustíve vakuu při teplotě místnosti, zbytek serozmíchá s vodou (500 ml) a extrahuje se 2 4 872 6 9 dvakrát vždy 500 ml methylenchloridu. Spo-jené organické extrakty se promyjí' 300 mlroztoku chloridu sodného, vysuší se síra-nem! sodným a zahustí se ve vakuu na hně-dý olejovitý zbytek, který se podrobí chro-matografii na sloupci silikagelu za použitísměsi ethylacetátu a methylenchloridu (1: : 3) jako elučního činidla. Získá se světlehnědý pevný materiál, který po překrysťa-lování z isopropylalkoholu poskytne 3,36 g(29,8 °/o) špinavě bílého pevného produktuo teplotě tání 181 až 183 CC. IČ (KBr-technika}: 1 785, 1 690 cm'1. 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty áj: 2,54 (m, 2Hj, 3.12 (s, 3Hj, 4,20 (dvojitý d, J = 7,9 Hz, J = 2,0 Hž,1H), 4,47 [m, lHj, 4,81 (t, J = 6,0 Hz, III j. 7.13 (m, 1H], 7,78 (m, 3H), 7,94 (m; 1H), 8,17 (m, 1H), 8.34 (m, 1H], 9.34 (šs, lHj.

Hmotnostní spektrum:m/e = 330 (M+ — GdlOaj.

Analýza: pro C19H17N3O&S vypočteno: 54,93 % C, 4,12 % H, 10,12 % N,nalezeno·. 54,04 % G, 4,08 % II, 10,21 % N. PTítelad 3- 4-[ (4-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-5-yl)-methyloxy ] 12-methyl-N- (2-pyridylj --2H«i;2-benzothiazin-3-karboxamid--ljl-dioxid

Db baňky s kulatým dnem, opatřené zpěDným chladičem a mechanickým míchadlem,'se předloží 5,00 g (15,1 mmoluj piroxica-mu, 4,20 g (30,2 mmoluj uhličitanu drasel-ného, 4,37 g (22,6 mmoluj 5-brommethyl-4--methyl-2-oxo-l,3-dioxolu (připraven podleevropské přihlášky vynálezu číslo 39 477)a 60 ml acetonu. Heterogenní reakční směsse 20 minut zahřívá pod dusíkem k varupod zpětným chladičem. Po této době nelzechromatografií na tenké vrstvě (ethylace-tát — methylenchlorid 1 : 4, detekce UV zá-řením) prokázat přítomnost' žádného piro-xicamu. Aceton se odpaří ve vakuu a hně-dý zbytek se rozmíchá s 200 ml vody a 200mililitry methylenchloridu. Organická vrst-a se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ješ-tě dalšími 200 ml methylenchloridu. Spoje-né organické extrakty se promyjí 200 ml 10 vodý ai 200' ml roztoku' chloridu sodného,vysuší se- síranem sodným a1 zahustí se ve'vakuu na-! hnědý olejovitý zbytek, který sepodrobí ’ chromatografíi na sloupci silikage-lu/ za- použití- směsi ethylacetátu a methy-lenehlorldu (1:4) jako elučního činidla,přičemž se shromažďují'všechny frakce; je-jichž chromatogram na tenké’ vrstvě obsa-huje skvrnu o Rj 0,30. Z těchto farkcí sezíská žlutý pevný produkt, který po překrys-talování z horkého toluenu poskytne 3,08 g(6,95 mmolu, 46,9 °/o) bílé krystalické látkyo teplotě tání 157 až 158 °C. IČ (KBr-technika): 1 836, 1 824, 1 671 cmk XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty <Sj: 1,95 (s, 3Hj, 3,13 (s, 3Hj, 4,79 (s, 2H), 7,10 až 7,21 (m, 1H), 7,70 až 7,99 (m, 5Hj, 8/27 až 8,42 (m, 2H j, 9,45 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum:pro C15H12N3O4S přesně vypočteno m/e = 330,0553, nalezeno 330,0567; pro C5H5O3 přesně vypočteno m/e — 113,0243, nalezeno 113,0244.

Analýza: pro C20H17N3O7S vypočteno: 54,17 % C, 3,86 %' H, 9,48 % N,nalezeno: 54,52 % C, 3,93 % H, 9,41 % N.Příklad 4 4- (3ďtalidyloxy )-2-methyl-N- (2-pyridyl )- ^H^^-benzothiazin-S-karboxamid·- -l;Ddloxid

Do baňky s-kulatým dnem, opatřené zpět-ným chladičem' a mechanickým mícHadlem,se’předloží '3,00 g (9,1 mmoluj piroxicamu, 2,50 g: (18,21 mmolu j uhličitanu draselného,2,'51 g; (11)8°mmolitj; 3-břomftalídu (připra-ven podle britského patentového spisu číslo1304 672 ) a 45 ml acetonu, a heterogenníreakční směs se v dusíkové’ atmosféře za-hřívá k varu poď zpětným chladičem: PO0,5'hodiny se rozpouštěďló'odpaří ve vakuua- hnědý zbytek se rozmíchá s 200 ml ‘ vodya 200 ml methylenchloridu. Organická vrst-va se oddělí' a' vodná vrstva se extrahujedalšími 2001 ml methylěnctílóridu. Spojenéorganické extrakty se promyjí 200 ml vodya 200 ml roztoku chloridu' sodného, vysuší'se síranem sodným a zahustí se ve vakuu 248726 11 12 na hnědý olejovitý odparek, který se podro-bí chromatografii na sloupci silikagelu zapoužití směsi ethylacetátu a methylenchlo-ridu (1:9) jako elučního činidla. Získá sebílý pěnovitý produkt, který se po rozpuš-tění v horkém toluenu vysráží během něko-lika málo sekund ve formě čistě bílých krys-talů. Výtěžek činí 3,42 g (7,38 mmolu, 81,5procenta). Produkt taje při 151 až 152 °C. IČ (KBr-technika): 1 785, 1 688 cm-1. 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty ó): 3,13 (singlet, 3H), 6,97 (s, 1H), 7,07 až 7,35 (m, 1H), 7,58 až 8,18 (m, 9H), 8,30 až 8,44 (m, 2H), 9,18 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum:pro C23H17N3O6S přesně vypočneto m/e = 463,0855, nalezeno 463,0871.

Analýza: pro C23H17N3O&amp;S vypočteno: 59,61 % C, 3,70 % H, 9,07 % N,nalezeno: 59,75 % C, 3,76 % H, 8,73 % N.Příklad 5 4-(1-( pr opionyloxy) ethoxy ] -2-methyl--N- (2-pyridyl) -2H-l,2-benzothiazin--3-karboxamid-l,l-dioxid

Do baňky s kulatým dnem, opatřené zpět-ným chladičem a mechanickým míchadlem,se předloží 2,00 g (6,0 mmolu) piroxicamu, 1,67 g (12,1 mmolu) uhličitanu draselného, 2,50 g (18,1 mmolu) a-chlorethyl-propioná-tu a 30 ml acetonu, a heterogenní reakčnísměs se v dusíkové atmosféře zahřívá k va-ru pod zpětným chladičem. Po 24 hodináchse přidá 4,52 g (30,2 mmolu) bezvodého jo-didu sodného a ve varu pod zpětným chla-dičem se pokračuje ještě 0,5 hodiny. Acer-ton se odpaří ve vakuu na hnědý zbytek,který se rozmíchá s 200 ml vody a 200 mlmehylenchloridu. Spojené organické ex-trakty se promyjí 200 ml vody a 200 ml roz-toku chloridu sodného, vysuší se síranemsodným a zahustí se ve vakuu na hnědý ole-jovitý zbytek, který se podrobí chromato-grafii na sloupci silikagelu, za použití smě-si ethylaceátu a methylenchloridu (1:9)jako elučního činidla. Získá se 1,17 g (2,7mmolu, 44,9 %) žlutého pevného materiálu,který po krystalizaci z isopropylalkoholuposkytne 998 mg čistých bílých krystalů oteplotě tání 156 až 158 °C. IČ (KBr-technika): 1 748, 1 677 cnr1. XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty <5): 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,73 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,10 až 2,39 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 6,41 (kvartet, J = 6 Hz, 1H), 7,07 až 7,17 (m, 1H), 7,63 až 7,95 (m, 5H), 8,31 až 8,41 (m, 2H), 9,57 [šs, 1H).

Hmotnostní spektrum:pro C20H21N3O6S přesně vypočteno m/e = 431,1157, nalezenoi 431,1092.

Analýza: pro C20H21N3O6S vypočteno: 55,68 % C, 4,91 % H, 9,47 % N,nalezeno: 55,91 % C, 5,04 % H, 9,77 «/o N.Příklad 6 4- [ (1-benzy loxykarbony loxy)ethoxy]--2-methyl-N- (2-.pyridyl) -2H-1,2--benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

Do baňky s kulatým dnem, opatřené zpět-ným chladičem a mechanickým míchadlem,se předloží 3,00 g (9,1 mmolu) piroxicamu, 2,50 g (18,1 mmolu) uhličitanu draselného,5,56 g (27,2 mmolu) a-chlorethyl-benzyl-karbonátu a 45 ml acetonu, a heterogenníreakční směs se v dusíkové atmosféře za-hřívá k varu pod zpětným chladičem. Po20 hodinách se přidá 4,52 g (30,2 mmolu)jodidu sodného a ve varu pod zpětným chla-dičem se pokračuje ještě dalších 8 hodin.Po chromatografii se postupem podle před-chozího příkladu izoluje sloučenina uvede-ná v názvu. Získá se 3,24 g (6,4 mmolu,70,2 %) bílého pěnovitého produktu, kterýpo krystalizaci ze směsi toluenu a hexanutaje při 120 až 122 °C. IČ (KBr-technika): 1 761, 1 680 cm-1. 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty 5): 1,75 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,12 (s, 3H), 5,02 (d, J = 1 Hz, 2H), 6,41 (kvartet, J = 6 Hz, 1H), 7,03 až 7,14 (m, 1H), 7.14 až 7,30 (m, 5H), 7,62 až 7,97 (m, 5H), 8,25 až 8,38 (m, 2H), 9,38 (šs, 1H). 2 4 8 7 2'8 13

Hmotnostní spektrum:

pro C29H23N3O7S přesně vypočteno m/e = 509,1 257, nalezeno 509,1 163.

Analýza: pro C25H23N3O7S vypočteno: 58,'93 % C, 4,55 % H, ‘8,25 % N,nalezeno: 59,01 % C, 4,53 % H, 8,32 % N. Příklad 7 4- [ 1- (propoxykarbony loxy ) ethoxy ] --2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-l,2-benzo-thiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

Analogickým postupem jako v příkladu 6se 3,00 g (9,1 mmolu) piroxicanu převedereakcí s 4,52 g (27,2 mmolu] a-chlorethyl--propylkarbonátu na sloučeninu uvedenouv názvu. Po chromatogralii se získá 3,47 g(7,5 mmolu, 83,0 %) žluté pěnovité látky,která po krystalizaci z isopropylalkoholuposkytne 3,00 g bílého krystalického pro-duktu, který taje při 150 až 151 °C. IČ (KBr-technika): 1 760, 1 678 cm"1. XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty ó): 0,84 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,46 až 1,65 (m, 2H], 1,75 (d, J = 6 Hz, 3Ή), 3,11 (s, 3H), 3,97 (t, J = 7 Hz, 2H], 6,35 (kvartet, J = 6 Hz, 1H], 7,04 až 7,16 (m, 1H), 7,62 až 7,97 (m, 5H), 8,30 až 8,41 (m, 2Ή), 9,40 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum:pro C21H23N3O7S přesně vypočteno m/e = 461,1 264, nalezeno 461,1 260.

Analýza: pro C21H23N3O7S vypočteno: 54,66 '% C, 5;02 % H, 9,11 % N, nalezeno: 5.5,00 % C, 5,13 % H, 9,19 % N.Příklad 8 4-[ 1- (cyklohexyloxykar bony loxy ] ethoxy ] --2-methyl-N- (2-pyridyl )-2H-l,2-benzo-thiazin-3-karboxamid-l,l-di0xid

Analogickým postupem jako v příkladu 6se 3,00 g (9,1 mmolu] piroxicamu reakcí s 5,37 g (26,1 mmolu) a-chlorethyl-cyklohe- 14 xylkarbonátu převede na sloučeninu uvede-nou v názvu. Po chromatografil se získá 3,85 g (7,7 mmolu, 84,7 %) světle žluté pě-novité látky, která po krystalizaci ze směsitoluenu a hexanu poskytne 2,45 g bílýchkrystalů o teplotě tání 14.2 až 144 °C. IČ (KBr-technika, 1749, 1682 cm-1. ^-NMR (deuterochloroform, hodnoty d): 0,99 — 1,93 ('Šm, 10H), 1,76 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,11 (s, 3H), 4.40 — 4,58 (š m, 1H), 6,36 (kvartet, J = ‘6 Hz, 1Ή), 7,06 — 7,18 (m, 111), 7.62 — 7,97 (m, 5H], 8,32 — 8,43 (m, 2H), 9.40 (šs, 111).

Hmotnostní spektrum: pro Η24Η27Κ[3θ78 přesně vypočteno m/e = 501 1576 nalezeno 501,1613

Analýza: pro Č21H27N3O7S vypočteno: 57,<47 % fč, 5;43 % Ή, 8,38 % N, nalezeno: 57,37 % G, 5,38 °/o H, 8,27 % N. Příklad 9 4-(1-( decyloxykarbonyloxy) ethoxy] -2--methyl-N- (2-pyridyl) -2H-l,2-benzo-thiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

Analogickým postupem jako· v příkladu 6se 3,00 g (9,1 mmol) piroxicamu reakcís 4,79 g (18,1 mmol) a-chlorethyl-decylkar-bonátu převede na sloučeninu uvedenou vnázvu. Po chromatografii se získá 4,46 g(8,0 mmol, 88,0 °/o) bílé pěnovité sloučeni-ny, která po krystalizaci z isopropylalko-holu poskytne bílý krystalický produkt oteplotě tání 84 až 86 C!C. IČ (KBr-technika, 1 764, 1 679 cm"1. 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty £): 0,89 !(t, J = 7 Hz, 3Ή), 1,09 — 1,41 (m, 14H), 1.41 — 1,60 (šm, 2H), 1,75 (d, J = 6 Hz, 3Ή), 3,11 (s, 3H), 4,00 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,36 (kvartet, J = 6 Hz, III), 7,07 — 7,17 (m, 1H), 7.63 —— 7,96 (m, 5H), 8,30 — 8,40 (m, 211), 9,40 (šs, 1H). 248726 16

1S

Hmotnostní spektrum:

pro C28H37N3O7S přesně vypočteno m/e = 559,2352 nalezeno 559,2346

Analýza: pro C28H37N3O7S vypočteno: 60,09 % C, 6,66 % H, 7,51 % N,nalezeno * 60.10 °/o C, 6,67 % H, 7,49 % N. Příklad 10 4- [ 1- (isopropoxykarbonyloxy) ethoxy ] -2--methyl-N- (2-pyridyl) -2H-l,2-benzothiazin--3-karboxamid-l,l-dioxid

Do baňky s kulatým dnem, opatřené zpět-ným chladičem a mechanickým míchadlem,se předloží 3,00 g (9,1 mmol) piroxicamu, 2,50 g (18,1 mmol) uhličitanu draselného,3,02 g (18,1 mmol) a-chlorethyl-isopropyl-karbonátu a 45 ml acetonu, a heterogenníreakční směs se v dusíkové atmosféře za-hřívá k varu pod zpětným chladičem. Po24 hodinách se přidá 4,52 g (30,2 mmol)bezvodého jodidu sodného a ve varu podzpětným chladičem se pokračuje ještě další72 hodiny. Chromatografií se izoluje 1,76 g(3,8 mmol, 42,1 %) sloučeniny uvedené vnázvu, ve formě bílé pěnovité látky, kterápo krystalizaci z isopropylalkoholu poskyt-ne 1,27 g bílých krystalů o teplotě tání 180až 181 °C. iC (KBr-technika): 1 761, 1 675 cm4. iH-NMR (deuterochloroform, hodnoty á): 1,13 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,77 (d, J = 6 Hz, 3H), 3.10 (s, 3H), 4,57 — 4,88 (m, 1H), 6,37 (kvartet, J = 6 Hz, 1H), 7,06 — 7,17 (m, 1H), 7,62 — 8,04 (m, 5H), 8,31 — 8,50 (m, 2H), 9,50 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum:

pro C21H23N3O7S přesně vypočteno m/e = 461,1257 nalezeno 461,1295

Analýza: pro C21H23N3O7S vypočteno: 54,66 % C, 5,02 % H, 9,11 % N,nalezeno: 54,56 % C, 5,02 % H, 9,03 % N. Příklad 11 4- [1- (methoxykarbonyloxy) ethoxy ] -2--methyl-N- (2-pyridyl) -2H-l,2-benzo-thiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

Pracuje se analogickým postupem jako vpříkladu 6 s tím, že se před přidáním jodi-du sodného reakční směs vaří pod zpětnýmchladičem 1 hodinu. Tímto způsobem se2,00 g (6,0 mmol) piroxicamu a 2,50 g (18,1mmol) α-chlorethyl-methylkarbonátu převe-de na sloučeninu uvedenou v názvu, kterápo chromatografií rezultuje ve formě žlutépevné látky, jež po krystalizaci z isopropyl-alkoholu poskytne 660 mg (1,5 mmol, 25,0proč.) produktu o teplotě tání 150 až 151°Celsia. IČ (KBr-technika): 1 757, 1 677 cm-1. XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty á): 1,75 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,12 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 6,35 (kvartet, J = 6 Hz, 1H), 7,07 — 7,18 (m, 1H), 7.65 — 7,95 (m, 5H), 8,30 — 8,42 (m, 2H), 9,42 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum:

pro C19H19N3O7S přesně vypočteno m/e = 433,0944 nalezeno 433,1004

Analýza: pro C19H19N3O7S vypočteno: 52,29 % C, 5,08 % H, 9,63 % N, TI í, 1 P 7P TI Π ' 52,18 % C, 4,41 % H, 9,61 % N. Příklad 12 4-(1-( ethoxykarbonyloxy) ethoxy ] -2-me-thyl-N- (6-methyl-2-pyridyl) -2H-l,2-benzo-thiazin-3-karboxamld-l,l-dioxid

Analogickým postupem jako v příkladu 6se 1,0 g (2,89 mmol) N-(6-methyl-2-pyri-dyl) -4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothia-zin-3-karboxamid-l,l-dioxidu a 1,18 ml (1,32gramu), 8,67 mmol) a-chlorethyl-ethylkar-bonátu převede na surovou sloučeninu u-vedenou v názvu, která rezultuje ve forměslabě žlutého oleje, který stáním při teplo-tě místnosti ztuhne. Po chromatografií nasloupci silikagelu za použití směsi methy-lenchloridu a ethylacetátu (8:2) jako e-lučního činidla se získá 1,15 g (86,2 %)slabě žlutého pevného materiálu, který po 248726 17 překrystalování z isopropylalkoholu poskyt-ne 1,1 g bílých krystalů o teplotě tání 156až 157 °C. IČ (KBr-technika): 1 765, 1 680 cm-1. ^-NMR (deuterochloroform, hodnoty <S): 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,75 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 4,08 (kvartet, J = 7 Hz, 2H), 6,34 (kvartet, J = 6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7.60 — 7,80 (m, 3H), 7,85 — 7,95 (m, 2H], 8,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.28 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum: pro C21H23N3SO7 přesně vypočteno m/e = 461,1257 nalezeno 461,1348

Analýza: pro C21H23N3SO7 vypočteno: 54.60 % C, 5,02 % H, 9,11 % N,nalezeno * 54,35 °/o C, 5,00 % H, 9,04 % N. Příklad 13 4-(1-( ethoxykarbonyloxy) ethoxy ] -2--methyl-N- (2-pyr idyl-2H-thieno [2,3-e]--l,2-thiazin-3-karboxamido-l,l-dioxid

Analogickým postupem jako v příkladu 12 se 0,15 g (0,445 mmol) 4-hydroxy-2-me-thyl-N- (2-pyridyl) -2H-thieno [ 2,3-e ] -1,2--thiazin-3-karboxamid-l,l-dioxi'du reakcí s0,182 ml (1,134 mmol) a-chlorethyl-ethyl-karbonátu převede na sloučeninu uvedenouv názvu. Chromatogralií se získá 0,19 g (94proč.) slabě žluté pěnovité látky, která pokrystalizaci z toluenu obsahujícího malémnožství hexanu poskytne 0,15 g bíléhokrystalického produktu o teplotě tání 121až 123 °C. IC (KBr-technika): 1 775, 1 683 cm-1. 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty <5}: 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,77 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,17 (s, 3H), 4,10 (kvartet, J = 7 Hz, 2H), 6,55 (kvartet, J = 6 Hz, 1H), 7,05 — 7,18 (m, 1H), 7,40 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,71 — 7,82 (m, 1H), 8.28 — 8,41 (m, 2H), 9,20 (šs, 1H). 18

Hmotnostní spektrum: pro C18HÍ7N5O7S2 přesně vypočteno m/e = 453,0664 nalezeno 453,0664

Analýza: pro C18H17N3O7S2 vypočteno: 47,67 % C, 4,22 % H, 9,27 % N, η q 1 o *7 p η n · 47,65 θ/ο C, 4,17 % H, 9,21 % N. Příklad 14 4-(1-( ethoxykarbonyloxy) ethoxy ] -2--methyl-N- (6-chlor-2-pyridyl) -2H-1,2--benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

Analogickým postupem jako v příkladu 6se 0,20 g (0,547 mmol) N-(6-chlor-2-pyri-dyl) -4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothia-zin-3-karboxamid-l,l-dioxidu reakcí s 0,225mililitru (0,25 g, 1,65 mmol) a-chlorethyl--ethylkarbonátu převede na sloučeninu u-vedenou v názvu. Po chromatografii se zís-ká 0,22 g (83,6 %) bílé krystalické látky,která po překrystalování z isopropylalko-holu poskytne 0,20 g bílých krystalů o tep-lotě tání 161 až 162,5 °C. IČ (KBr-technika): 1 770, 1 690 cm-1. iH-NMR (deuterochloroform, hodnoty í): 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,76 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,09 (kvartet, J = 7 Hz, 2H), 6,34 (kvartet, J = 6 Hz, 1H), 7,16 (d, ) = 7,5 Hz, 1H), 7,66 — 7,91 (m, 3H), 7,81 — 7,96 (m, 2H), 8,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 9,39 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum:

pro C20H20N3O7S přesně vypočteno m/e = 483,0681 nalezeno 483,0538

Analýza: pro C20H20N3O7S vypočteno: 49,85 % C, 4,18 % H, 8,72 % N,nalezeno: 49,72 % C, 4,07 % H, 8,73 % N. Příklad 15 4-(1-( hexyloxykarbonyloxy) ethoxy) -2--methyl-N- (2-pyridyl) -2H-l,2-benzo-thiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

Analogickým postupem jako v příkladu 248726 19 20 11 se 3,00 g (9,1 mmol) piroxicamu a 2,85 g(13,6 mmol) a-chlorethyl-hexylkarbonátupřevede na sloučeninu uvedenou v názvu,která se chromatografií isoluje jako žlutýpevný produkt, jenž po krystaíizaci ze smě-si isopropylalkoholu a hexanu poskytne 280miligramů (0,5 mmol, 6,1 %) žádané slou-čeniny o teplotě tání 86 až 87 °C. IČ (KBr-techníka): 1764, 1678 cm-1. ^I-NMR (deuterochloroform, hodnoty á): 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,05 — 1,39 (m, 6H), 1,41 — 1,60 (m, 2H), 1,75 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,00 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,36 (kvartet, J = 6 Hz, 1H), 7,06 — 7,17 (m, 1H), 7,63 — 7,86 (m, 5H), 8,31 — 8,42 (m, 2H), 9,39 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum:

pro C24H29N3O7S přesně vypočteno m/e = 503,1737 nalezeno 503,1761

Analýza: pro C24H29N3O7S vypočteno: 57,24 % C, 5,80 % H, 8,34 % N,nalezeno: 57,32 % C, 5,77 % H, 8,39 % N. Příklad 16 4-(1-( ethoxykarbonyloxy) ethoxy ] -2--methyl-N-(2-pyridyl)-2H-l,2-benzo-thiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

Do baňky s kulatým dnem, opatřené zpět-ným chladičem a mechanickým míchadlem,se předloží 10,0 g (30,2 mmol) piroxicamu, 8.35 g (60,4 mmol) uhličitanu draselného, 12.35 ml (13,81 g, 90,6 mmol) a-chlorethyl--ethylkarbonátu a 350 ml acetonu, a hete-rogenní reakční směs se v dusíkové atmo-sféře zahřívá k varu pod zpětným chladi-čem. Po 19 hodinách se přidá 22,6 g (150,7mmol) bezvodého jodidu sodného a ve va-ru pod zpětným chladičem se pokračujedalších 5 hodin. Aceton se odpaří ve vakuua hnědě zbarvený zbytek se rozmíchá s250 ml vody a 250 ml methylenchloridu.Organická vrstva se oddělí a vodná vrstvase extrahuje 250 ml methylenchloridu. Spo-jené organické podíly se promyjí 250 mlvody a 250 ml roztoku chloridu sodného,vysuší se síranem sodným a zahustí se vevakuu na hnědě zbarvený olejovitý odpa-rek, který se podrobí chromatografií nasloupci silikagelu za použití směsi ethylace-tátu a methylenchloridu (1:9) jako eluč- ního činidla. Získá se 10,67 g (79,0 °/o)světle žluté pěnovité látky, která po pře-krystalování z toluenu poskytne 9,50 g čis-tých bílých krystalů o teplotě tání 159 až161CC. IC (KBr-technika): 1 757, 1 676 cnr1. XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty í):1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,76 (d, J = 5 Hz, 3H), 3.11 (s, 3H), 4,07 (kvartet, J = 7,5 Hz, 2H), 6.35 (kvartet, J = 5 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7,67 — 7,80 (m, 3H), 7,86 — 7,93 (m, 2H), 8.36 (m, 2H), 9,40 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum:

pro C20H211N3O7S přesně vypočteno m/e = 447,1108 nalezeno 447,1164

Analýza: pro C20H21N3O7S vypočteno: 53,68 % C, 4,73 θ/ο H, 9,39 % N, η λ 107on n* 53,87 O/o C, 4,77 % H, 9,41 % N. Příklad 17 4-(1-( ethoxykarbonyloxy) ethoxy ] -2--methyl-N- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2H-1,2--benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

Analogickým postupem jako v příkladu 16 se 0,5 g (1,49 mmol) N-(5-methyl-3-iso-xazolyl) -4-hydr oxy-2-methyl-l,2-benzo-thiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu (isoxicam)a 0,61 ml (0,67 g, 4,46 mmol) a-chlorethyl--ethylkarbonátu převede na sloučeninu u-vedenou v názvu. Po chromatografií se zís-ká 0,61 g (91 %) produktu ve formě bílé-ho pěnovitého pevného produktu, který jepodle chromatografie na tenké vrstvě ho-mogenní. Tento produkt poskytne krystali-zací z isopropylalkoholu 0,52 g bílé krysta-lické pevné látky o teplotě tání 158 až 159 °Celsia. IČ (KBr-technika): 1 750, 1 690 cm-1. 5H-NMR (deuterochloroform, hodnoty á): 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,75 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,10 (kvartet, J = 7,0 Hz, 2H), 6,34 (kvartet, J = 6,0 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H),

24872S 21 7,77 - 7,97 (m, 4H), 9,45 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum:

pro CiaHaNsOsS přesně vypočteno m/e = 451,1059 nalezeno 451,1101

Analýza: pro C19H21N3O8S vypočteno: 50,55 % C, 4,69 % H, 9,31 % N, nalezeno: 50,21 % C, 4,61 % H, 9,15 % N. Příklad 18 4-(1-(butoxykarbonyloxy ) ethoxy ] -2--methyl-N- (2-pyridyl) -2H-l,2-benzo-thiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

Analogickým postupem jako v příkladu 6se 3,00 g (9,1 mmol) piroxicamu a 5,30 g(29,3 mmol) a-chlorethyl-butylkarbonátupřevede na 600 mg (1,3 mmol, 13,9 %)sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlu-té pevné látky, která po překrystalování zisopropylalkoholu poskytne 325 mg bílýchkrystalů o teplotě tání 132 až 133 °C. IČ (KBr-technika): 1 758, 1 681 cm-1. 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty á): 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,18 — 1,35 (m, 2H), 1,42 — 1,58 (m, 2H), 1,76 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,11 (s, 3H), 4,01 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,35 (kvartet, J = 6 Hz, 1H), 7,05 — 7,15 (m, 1H), 7,65 — 7,82 (m, 3H), 7,82 — 7,95 (m, 2H), 8,30 — 8,40 (m, 2H), 9,39 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum:

pro C22H25N5O7S přesně vypočten-o m/e = 475,1413 nalezeno 475,1425

Analýza: pro C22H25N3O7S vypočteno: 55,57 % C, 5,30 % H, 8,84 % N, η o 1 pvpnn · 55,41 % C, 5,24 % H, 8,64 % N. Příklad 19 4-(1-( oktyloxykarbonyloxy) ethoxy] -2--methyl-N- (2-pyridyl) -2H-l,2-benzo-thiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid 22

Analogickým postupem jako v příkladu11 se 3,00 g (9,1 mmol) piroxicamu a 3,25g(13,6 mmol) a-chlorethyl-oktylkarbonátupřevede na sloučeninu uvedenou v názvu,která po chromatografii rezultuje ve forměbílé pevné látky. Tento produkt poskytnekrystalizací z isopropylalkoholu 3,5 g (6,6mmol, 72,7 %) bílých krystalů o teplotětání 93 až 94 °C. IČ (KBr-technika): 1 763, 1 678 cm-1. iH-NMR (deuterochloroform, hodnoty 5): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.10 — 1,39 (m, 10H), 1,53 (št, 2H), 1,75 (d, J = 6 Hz, 3H), 3.10 (s, 3H), 3,99 (t, J = 7 Hz, 2H), 6.36 (kvartet, J = 6 Hz, 1H), 7,04 — 7,15 (m, 1H), 7,61 — 7,96 (m, 5H), 8,27 — 8,41 (m, 2H), 9,40 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum;

pro C26H33NíO7S přesně vypočteno m/e = 531,2044 nalezeno 531,2100

Analýza: pro C2SH33N3O7S vypočteno: 58,74 % C, 6,26 % H, 7,90 % N, τίλΙο'ζοτίγί* 58,65 % C, 6,24 % H, 7,78 % N. Příklad 20 4- [ 1- (butyryloxy) ethoxy ] -2-methyl--N- (2-pyridyl) -2H-l,2-benzoťhiazin--3-karboxamid-l,l-dioxid

Analogickým postupem jako v příkladu6 se 2,00 g (6,0 mmol) piroxicamu a 2,75 g(18,1 mmol) a-chlorethyl-butyrátu převedena sloučeninu uvedenou v názvu, která pochromatogralii rezultuje ve formě bílé pev-né látky. Tento produkt poskytne po pře-krystalování z isopropylalkoholu 1,07 g (2,41mmol, 40,0 %) bílých krystalů o teplotětání 151 až 152 °C. IČ (KBr-technika): 1 755, 1 678 cm-1. 1-H-NMR (deuterochloroform, hodnoty <5}: 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.37 — 1,58 (m, 2H), 1,72 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,05 — 2,31 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 6,39 (kvartet, j = 6 Hz, 1H), 7,07 — 7,18 (m, 1H), 248726 24 23 7,63 — 7,95 (m, 5H), 8,30 — 8,41 (m, 2H), 9,55 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum: pro C17H16N3O4Spřesně vypočteno (M-C4H7O2) m/e = 358,0865 nalezeno 358,0839

Analýza: pro CziHssNsOeS vypočteno: 56,62 % C, 5,20 % H, 9,43 % N, n a 1070ΪΊΠ’ 56,62 θ/ο C, 5,16 θ/ο H, 9,43 θ/ο N. Příklad 21 4- [ 1- (acetyloxy) ethoxy ] -2-methyl--N- (2-pyridyl) -2H-l,2-benzothiazin--3-karboxamid-l,l-dioxid

Analogickým postupem jako v příkladu5 se 2,00 g (6,0 mmol) piroxicamu a 2,22 g(18,1 mmol) α-chlorethyl-acetátu převedena sloučeninu uvedenou v názvu. Po chro-matografii se získá 1,17 g (2,8 mmol, 46,4proč.) žlutého pevného produktu, který pokrystalizaci z isopropylalkoholu poskytne1,08 g bílých krystalů o teplotě tání 161 až162 °C. IČ (KBr-technika): 1 755, 1 677 cm"1. XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty 5): 1,72 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,95 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 6,39 (kvartet, J = 6 Hz, 1H), 7,07 — 7,18 (m, 1H), 7,65 — 7,96 (m, 5H), 8,30 — 8,42 (m, 2H), 9,52 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum: pro C17H15N3O5Spřesně vypočteno (M+ — C2H4O m/e = 373,0738 nalezeno 373,0678

Analýza: pro C19H19N3O6S vypočteno: 54,67 % C, 4,59 % H, 10,07 % N,nalezeno* 54,60 θ/ο C, 4,54 % H, 10,10 % N.Příklad 22 4-(1-( hexanoyloxy) ethoxy ] -2-methyl--N- (2-pyridyl) -2H-l,2-toenzothiazin--3-karboxamid-l,l-^dioxid

Analogickým postupem jako v příkladu11 se 2,00 g (6,0 mmol) piroxicamu a 3,51 g(19,6 mmol) a-chlorethyl-hexanoátu převe-de na sloučeninu uvedenou v názvu rezul-tující po chromatografii ve formě žlutéhooleje, který po krystalizaci ze směsi tolue-nu a hexanu poskytne 1,21 g (2,5 mmol,42,1 °/o) produktu o teplotě tání 62 až 65 °C. IČ (KBr-technika): 1755, 1676 cm"1. XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty <5): 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,00 — 1,30 (m, 4H), 1,35 — 1,53 (m, 2H), 1,73 (d, J - 6 Hz, 3H), 2,08 — 2,32 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 6.39 (kvartet, J = 6 Hz, 1H), 7,05 — 7,32 (m, 1H), 7.57 — 7,95 (m, 5H), 8,30 — 8,43 (m, 2H), 9.58 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum: pro C23H28N3O6Spřesně vypočteno (M+ + H) m/e = 474,1703 nalezeno 474,1645

Analýza: pro C23H27N3O6S vypočteno: 58,34 % C, 5,75 % H, 8,87 θ/ο N,nalezeno * 58,48 θ/ο C, 5,79 θ/ο H, 8,93 θ/ο N. Příklad 23 4-(1-( cyklopr opy Ikar bony loxy) ethoxy ] --2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H-l,2-benzo-thiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

Analogickým postupem jako v příkladu6 se 3,00 g (9,1 mmol) piroxicamu a 4,03 g(27,2 mmol) α-chlorethylesteru cyklopro-pankarboxylové kyseliny převede na slou-čeninu uvedenou v názvu. Získá se 3,51 g(7,0 mmol, 87,3 θ/ο) bílého pěnovitého pro-duktu, který po krystalizaci z toluenu po-skytne 1,90 g bílých krystalů o teplotě tání176 až 177 °C. IČ (KBr-technika): 1 735, 1 680 cm"1. XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty ó): 0,70 — 0,97 (m, 4H), 1,37 — 1,50 (m, 1H), 1,72 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,11 (s, 3H), 6.40 (kvartet, J = 6 Hz, 1H), 7,07 — 7,17 (m, 1H), 7,63 — 7,97 (m, 5H), 248726 25 8,29 — 8,42 (m, 2H), 9,54 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum: pro C21H22N3O6Spřesně vypočteno (M+ + H) m/e = 444,1235 nalezeno 444,1013

Analýza: pro C21H21N3O6S vypočteno: 56,88 % C, 4,77 % H, 9,48 % N,nalezeno: 56,55 % C, 4,70 % H, 9,41 % N. Příklad 24 4- [ 1- (benzyloxy) ethoxy ] -2-methyl-N-- (2-pyridyl) -2H-l,2-benzothiazin-3--karboxamid-l,l-dioxid

Analogickým postupem jako v příkladu6 se 3,00 g (9,1 mmol) piroxicamu a 5,00 g(27,0 mmol) α-chlorethyl-benzoátu převedena sloučeninu uvedenou v názvu rezultujícípo chromatografii ve formě žlutého oleje,který po krystalizaci z isopropylalkoholuposkytne 3,41 g čistých bílých krystalů (7,1mmol, 78,5 %) o teplotě tání 151 až 152 “C. IČ (KBr-technika): 1 748, 1 681 cm-1. 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty ): 1,83 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,09 (s, 3H), 6,68 (kvartet, J = 6 Hz, 1H), 7,07 — 7,17 (m, 1H), 7,23 — 7,34 (m, 2H), 7,43 — 7,55 (m, 1H), 7,63 — 8,00 (m, 7H), 8,27 — 8,40 (m, 2H), 9,54 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum:pro C24H21N3O6S přesně vypočteno m/e = 479,1157 nalezeno 479,1062

Analýza: pro C24H21N3O6S vypočteno: 60,12 % C, 4,41 % H, 8,76 % N,nalezeno: 60,10 % C, 4,49 % H, 8,83 % N. Příklad 25 4-(1-( oktanoyloxy) ethoxy ] -2-methyl--N- (2-pyridyl) -2H-l,2-benzothiazin-3--karboxami'd-l,l-dioxid

Do baňky s kulatým dnem, opatřené zpět-ným chladičem a mechanickým míchadlem,se předloží 3,00 g (9,1 mmol) piroxicamu, 26 2,50 g (18,1 mmol) uhličitanu draselného,5,6 g (27,0 mmol) α-chlorethyl-oktanoátu a45 ml acetonu, a heterogenní reakční směsse v dusíkové atmosféře zahřívá k varu podzpětným chladičem. Po jedné hodině se při-dá 4,52 g (30,2 mmol) jodidu sodného a vevaru pod zpětným chladičem se pokračujeještě 72 hodiny. Po chromatografii se slou-čenina uvedená v názvu izoluje postupempodle příkladu 5 ve formě bílé pánovitélátky, která se ze směsi toluenu a hexanuvyloučí v olejovité formě, ale tento olej poochlazení zkrystaluje. Ve dvou podílech sezíská 2,19 g bílých krystalů (4,4 mmol, 48,2proč.) o teplotě tání 90 až 91 °C. IČ (KBr-technika): 1 766, 1 675 cm-1. Ή-ΝΜΡ (deuterochloroform, hodnoty <S): 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,02 — 1,34 (m, 8H), 1,45 (d, š kvintet, 2H), 1,73 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,06 — 7,17 (m, 1H), 7,63 — 7,95 (m, 5H), 8,30 — 8,42 (m, 2H), 9,56 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum: pro C25H27N3O5S přesně vypočteno (M+ — C2H4O) m/e = 457,1429 nalezeno 457,1700

Analýza: pro C25H31N3O8S vypočteno: 59,86 % C, 6,23 % H, 8,38 % N,nalezeno: 59,99 % C, 6,11 % H, 8,35 % N. Příklad 26 4- [ (2-methoxykarbonyl-2-methylpro- pionyloxy) methoxy ] -2-methyl-N- (2--pyridyl) -2H-l,2-benzothiazin-3--karboxamid-l,l-dioxid

Do suché baňky s kulatým dnem, opatře-né zpětným chladičem a mechanickým mí-chadlem, se předloží 1,50 g (4,53 mmol)piroxicamu, 1,24 g (9,98 mmol) uhličitanudraselného, 1,48 g (5,17 mmol) jodmethyl--methyl-2,2-dimethylmalonátu a 15 ml su-chého acetonu. Heterogenní reakční směsse v dusíkové atmosféře 3 hodiny zahřívák varu pod zpětným chladičem, načež sepo chromatografii izoluje sloučenina uve-dená v názvu postupem podle příkladu 5.Získá se 0,95 g (43,2 %) světle žluté pevnélátky, která po překrystalování ze směsitoluenu a hexanu poskytne světle žluté krys-taly a o teplotě tání 112 až 114 °C. IČ (KBr-technika): 1 690, 1 680 cm-1. 248726 27 tH-NMR (deuterochloroform, hodnoty í): 1,28 (s, 6H], 3.11 (s, 3H), 7.70 — 7,88 (m, 4H), 7,89 — 7,99 (dd, J = 8 Hz, J = 4 Hz, 1H), 7.30 — 7,44 (m, 2H), 9,42 (s, 1H).

Hmotnostní spektrum:

pro C22H23N3O6S přesně vypočteno m/e = 489,1205 nalezeno 489,1230

Analýza: pro C22H23N3O3S vypočteno: 53,99 % C, 4,74 % H, 8,58 % N,nalezeno: 54.30 % C, 4,86 % H, 8,57 % N. Příklad 27 4- (oktanoyloxy) methoxy-2-methyl-N-- (2-pyr idyl) -2H-l,2-benzothiazin-3--karboxamid-l,l-dioxid

Do baňky s kulatým dnem, opatřené zpět-ným chladičem a mechanickým míchadlem,se předloží 1,00 g (3,0 mmol) piroxicamu,840 mg (6,0 mmol) uhličitanu draselného,870 mg (4,5 mmol) chlormethyl-oktanoátua 15 ml acetonu, a heterogenní reakčnísměs se v dusíkové atmosféře zahřívá k va-ru pod zpětným chladičem. Po 6 hodináchse přidá dalších 250 mg (0,75 mmol) chlor-methyl-oktanoátu a 210 mg (1,5 mmol)uhličitanu draselného, a ve varu pod zpět-ným chladičem se pokračuje ještě další ho-dinu. Po chromatografii se sloučenina uve-dená v názvu izoluje postupem podle pří-kladu 5 ve formě žluté pěnovité látky, kte-rá se ze směsi toluenu a hexanu vyloučíve formě oleje, jenž po ochlazení zkrysta-luje. Získá se 690 mg (1,4 mmol, 47 %) bí-lých krystalů o teplotě tání 98 až 99 °C. IČ (KBr-technika): 1 766, 1 683 cm-1. 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty <$): 0,87 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,02 — 1,48 (m, 10H), 2,19 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 5.70 (s, 2H), 7,08 — 7,17 (m, 1H), 7,67 — 7,98 (m, 5H), 8.30 — 8,45 (m, 2H), 9,32 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum: pro C24H30N3O6Spřesně vypočteno (M+ -I- H) m/e = 488,1859 nalezeno 488,1794 28

Analýza: pro C24H29N3O6S vypočteno: 59,12 % C, 6,00 % H, 8,26 % N, ΤΊ Λ 1 ^*Ζί3 ΐΊ · 59,51 % C, 6,01 % H, 8,72 % N. Příklad 28 4- (heptanoy loxy) methoxy-2-methyl--N- (2-pyridyl) -2H-l,2-benzothiazin--3-karboxamid-l,l-dioxid

Analogickým postupem jako v příkladu 2se 2,00 g (6,0 mmol) piroxicamu a 1,20 g(66,4 mmol) chlormethyl-heptanoátu převe-de na sloučeninu uvedenou v názvu, kterápo chromatografii rezultuje ve formě žluté-ho oleje. Při pokusu o překrystalování zesměsi toluenu a hexanu se získá olejovitýmateriál, z něhož však po ochlazení vznik-ne 1,01 g (2,13 mmol, 35,3 %) čistých bí-lých krystalů o teplotě tání 98 až 99 °C. IČ (KBr-technika): 1778, 1 688 cm-1. ^-NMR (deuterochloroform, hodnoty á): 0,85 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,05 — 1,47 (m, 8H), 2,20 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 5,69 (s, 2H), 7,06 — 7,17 (m, 1H), 7,68 — 8,00 (m, 5H), 8,30 — 8,42 (m, 2H), 9,33 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum:

pro C23H27N3O6S přesně vypočteno m/e = 473,1820 nalezeno 473,1644

Analýza: pro C23H27N3O6S vypočteno: 58,34 fi/o C, 5,75 θ/ο H, 8,87 % N, ηπ1Ρ7ΡΐΊΠ' 58,39 % C, 5,74 % H, 8,99 % N. Příklad 29 4- (pivaloyloxy) methoxy-2-methyl--N- (2-pyridyl) -2H-l,2-benzothiazin--3-karboxamid-l,l-dioxid

Analogickým postupem jako v příkladu 5se 2,00 g (6,0 mmol) piroxicamu a 2,61 ml(2,73 g, 16,1 mmol) chlormethyl-pivalátupřevede na sloučeninu uvedenou v názvu,která po chromatografii rezultuje ve výtěž-ku 1,78 g (66,2 %) ve formě bílé pěnovitélátky. Krystalizací této látky ze směsi to- 248726 29 30 luenu a hexanu se získá 1,56 g čistých bí-lých krystalů o teplotě tání 132 až 133 °C. IČ (KBr-technika): 1 757, 1 672 cm“1. iH-NMR (deuterochloroform, hodnoty á): 1,03 (s, 9H), 3,12 (s, 3H), 5,74 (s, 2H), 7,08 — 7,17 (m, 1H), 7,68 — 7,87 (m, 4H), 7,92 — 7,99 (m, 1H), 8,30 — 8,43 (m, 2H), 9,48 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum:

pro C21H23N3O6S přesně vypočteno m/e = 445,1313 nalezeno 445,1352

Analýza: pro C21H23N3O6S vypočteno: 56.62 % C, 5,20 % H, 9,43 % N, nalezeno: 56.63 % C, 5,18 % H, 9,47 % N. Příklad 30 4- (benzoyloxy) methoxy-2-methyl-N-- (2-pyridyl) -2H-l,2-benzothiazin--3-karboxamid-l,l-dioxid

Analogickým postupem jako v příkladu 6se 3,33 g (10,1 mmol) piroxicamu a 4,29 g(25,0 mrnol) chlormethyl-benzoátu převedena sloučeninu uvedenou v názvu. Po chro-matografii se získá 2,3 g (4,9 mmol, 48,9proč.) bílého pěnovitého produktu, kterýpo krystalizaci z isopropylalkoholu taje při149 až 150°C. IČ (KBr-technika): 1 745, 1 687 cm“1. 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty á): 3,07 (s, 3H), 5,89 (s, 2H), 6,97 - 7,08 (m, 1H), 7,19 — 7,35 (m, 2H), 7,35 — 7,63 (m, 2H), 7,63 — 7,99 (m, 6H), 8,22 — 8,35 (m, 2H), 9,22 (šs, 1H)

Hmotnostní spektrum:

pro C23H19N3O6S přesně vypočteno m/e = 465,1001 nalezeno 465,1051

Analýza: pro C23H19N3O6S vypočteno: 59,35 % C, 4,11 % H, 9,03 % N,nalezeno: 59,46 % C, 4,10 % H, 9,01 % N. Příklad 31 4- [ 1- (isobutyryloxy) ethoxy ] -2-methyl--N-(2-pyridyl )-2H-l,2-benzothiazin--3-karboxamid-l,l-dioxid

Analogickým postupem jako v příkladu 6se 3,00 g (9,1 mmol) piroxicamu a 4,10 g(27,2 mmol) α-chlorethyl-isobutyrátu převe-de na sloučeninu uvedenou v názvu, kterápo chromatografii rezultuje ve výtěžku 3,50gramu (7,9 mmol, 86,7 %) ve formě bílépěny. Tento produkt taje po krystalizaci zisopropylalkoholu a hexanu při 151 až 153 0Celsia. IČ (KBr-technika): 1 751, 1 680 cm“1. íH-NMR (deuterochloroform, hodnoty á): 0,98 (d, J = 1 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 1 Hz, 3H), 1,73 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,11 (s, 3H), 6,36 (kvartet, J = 6 Hz, 1H), 7,07 — 7,17 (m, 1H), 7,63 — 7,95 (m, 5H), 8,32 — 8,42 (m, 2H), 9,65 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum:

pro C21H23N3O&amp;S přesně vypočteno m/e = 445,1313 nalezeno 445,1240

Analýza: pro C21H23N3O6S vypočteno: 56,62 % C, 5,20 % H, 9,43 % N,nalezeno: 56,19 % C, 5,06 % H, 9,37 % N. P ř í k 1 a d 32 4-(butyryloxy)methoxy-2-methyl-N-- (2-pyridyl) -2H-l,2-benzothiazin-3--karboxamid-l,l-dioxid

Do baňky s kulatým dnem, opatřené zpět-ným chladičem a mechanickým míchadlem,se předloží 1,00 g (3,0 mmoly) piroxicamu,0,84 g (6,1 mmolu) uhličitanu draselného,0,45 g (3,3 mmolu) chlormethyl-butyrátu a15 ml acetonu, a heterogenní reakční směsse v dusíkové atmosféře zahřívá k varu podzpětným chladičem. Po 24 hodinách se ace-ton odpaří ve vakuu a žlutý pevný zbytekse rozmíchá se 100 ml vody a 100 ml me-thylenchloridu. Organická vrstva se oddělía vodná vrstva se extrahuje dalšími 100 mlmethylenchloridu.

Spojené organické extrakty se promyjí100 ml vody a 100 mililitry roztoku chlori-du sodného, vysuší se síranem sodnýma zahustí se ve vakuu na žlutý olejovitý 248726 31 32 zbytek, který po chromatografií na sloupcisilikagelu, za použití směsi ethylacetátu amethylenchloridu (1:9) jako elučního či-nidla poskytne 260 mg žlutého oleje, jež vevakuu přejde na bílou pěnu. Výtěžek činí0,60 mmolu, což odpovídá 20,2 %. Při poku-su o krystalizaci ze směsi toluenu a hexanuvznikne olejovitý materiál, který při ochla-zení poskytne čisté bílé krystaly. Spojenímprvního a druhého podílu se získá 86 mgbílých krystalů o teplotě tání 202 až 204 QC. IČ (KBr-technika): 1 770, 1 688 cm"1. JH-NMR (deuterochloroform, hodnoty <5): 0,79 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,35 až 1,53 (m, 2H), 2,18 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 5,70 (s, 2H), 7,05 až 7,18 (m, 1H), 7,65 až 7,88 (m, 4H), 7,88 až 7,99 (m, 1H), 8.28 až 8,42 (m, 2H), 9,32 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum:pro C20H21N3O6S přesně vypočteno m/e = 431,1151, nalezeno 431,1106.

Analýza: pro Č2oH2iN306S vypočteno: 55,68 % C, 4,91 % H, 9,74 % N,nalezeno: 55.28 % C, 4,93 % H, 9,75 % N.Příklad 33 4-(1-( acetoxy) ethoxy ] -2-methyl-N-- (6-methyl-2-pyridyl) -2H,l,2-benzo-thiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

Do baňky s kulatým dnem, opatřené zpět-ným chladičem a mechanickým míchadlem,se předloží 1,50 g (4,34 mmolu) N-(6-me-thyl-2-pyridyl) -4-hydroxy-2-methyl-2H--l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, 1,20 g (8,69 mmolu) uhličitanu draselného, 1,60 g (13,03 mmolu) «-chlor ethyl-acetátua 150 ml acetonu, a heterogenní reakčnísměs se v dusíkové atmosféře zahřívá k va-ru pod zpětným chladičem. Po 24 hodináchse přidá 2,60 g (17,37 mmolu) jodidu sod-ného a ve varu pod zpětným chladičem sepokračuje ještě 6 hodin. Aceton se odpaříve vakuu a žlutý zbytek se rozmíchá s 300mililitry vody a 300 ml methylenchloridu.Organická vrstva se oddělí a vodná vrstvase extrahuje dalšími 100 ml methylenchlo-ridu. Spojené organické extrakty se promy-jí 300 ml vody a 200 ml roztoku chloridusodného, vysuší se síranem sodným a za-hustí se ve vakuu. Chromatografií žlutéhopevného odparku na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylenchlo-ridu (1:9) jako elučního činidla se získá 1,64 g (3,80 mmolu, 87,3 %) bílého pevné-ho produktu, který krystalizaci z isopropyl-alkoholu poskytne 1,50 g sloučeniny uve-dené v názvu, ve formě bílých krystalů oteplotě tání 190 až 191 °C. IČ (KBr-technika): 1 770, 1 682 cm-1. !H-NMR (deuterochloroform, hodnoty 5): 1,72 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,94 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 6.39 (kvartet, J = 6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,59 až 7,95 (m, 5H), 8,15 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.39 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum:pro C18H17N3O5Spřesně vypočteno (M — C2H4O)m/e = 387,0 894, nalezeno 387,0 900.

Analýza: pro C20H21N3O6S vypočteno: 55,68 % C, 4,91 % H, 9,74 % N,nalezeno: 55,51 % C, 4,91 % H, 9,70 % N. Příklad 34 4- [ 1- (pr opionyloxy) ethoxy ] -2-methyl--N- (6-methyl-2-pyridyl) -2H-l,2-benzo-thiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

Do baňky s kulatým dnem, opatřené zpět-ným chladičem a mechanickým míchadlem,se předloží 1,50 g (4,34 mmolu) 2-methyl--N- (6-methyl-2-pyridyl )-4-hydroxy-2H-l,2--benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, 1,20gramu (8,69 mmolu) uhličitanu draselného,1,78 g (13,03 mmolu) «-chlorethyl-propio-nátu a 150 ml acetonu, a heterogenní reakč-ní směs se v dusíkové atmosféře zahřívák varu pod zpětným chladičem. Po 24 hodi-nách se přidá 2,60 g (17,4 mmolu) jodidusodného a ve varu pod zpětným chladičemse pokračuje ještě dalších 6 hodin. Acetonse odpaří ve vakuu a žlutý zbytek se rozmí-chá s 300 ml vody a 300 ml methylenchlo-ridu. Organická vrstva se oddělí a vodnávrstva se extrahuje dalším methylenchlori-dem. Spojené organické extrakty se promyjí300 ml vody a 200 ml roztoku chloridu sod-ného, vysuší se síranem sodným a zahustíse ve vakuu. Chromatografií pevného odpar-ku na sloupci silikagelu za použití směsiethylacetátu a methylenchloridu (1: 9) sezíská 1,65 g (3,70 mmolu, 85,3 %) bílé ρθν- 248725 33 34 né látky, která po krystalizaci z isopropyl- alkoholu poskytne 1,55 sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 174 až 175 °C. IČ (KBr-technika): 1 770, 1 683 cm-1, íH-NMR (deuterochloroform, hodnoty á): 0,97 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,71 (d, J = 6 Hz, 3H), 2.10 až 2,38 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 3.11 (5, 3H), 6,39 (kvartet, J = 6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.59 až 7,69 (m, 5H), 8,13 (d, J = 6 Hz, 1H), 9,45 (šs, 1H).

Hmotnostní spektrum:pro C19H19N5O5S přesně vypočteno(M — C2H4O) m/e = 401,1 050, nalezeno 401,1 025.

Analýza: pro C21H23N3O6S vypočteno: 56,62 % C, 5,20 % H, 9,43 % N,nalezeno: 56,21 % C, 5,17 % H, 9,31 % N.Příprava 1 w-chlorethyl-oktylkarbonát K roztoku 6,42 g (49,3 mmolu) suchéhon-oktanolu a 3,90 ,g (49,3 mmolu) pyridinuv 75 ml bezvodého etheru se při teplotě 0 °Cza míchání přidá 7,00 g (49,3 mmolu) a--chlorethyl-chlorformiátu (připraveného po-stupem podle amerického patentového spi-su č. 1426 717). Směs se 3 hodiny inten-zívně míchá při teplotě 25 °C, pak se zfilt-ruje, filtrát se zahustí ve vakuu a odparekse podrobí destilaci. Získá se 8,1 g (34,2mmolu, 69,4 %) sloučeniny uvedené v ná-zvu, ve formě čirého oleje vroucího při 102až 107 cC/267 Pa. XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty ó): 0,44 až 2,03 (m, 15H), 1.60 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,94 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,18 (kvartet, J = 6 Hz, 1H). Příprava 2 a-chlorethyl-hexylkarbonát

Analogickým postupem jako v přípravě 1se 5,04 g (49,3 mmolu) n-hexanolu převedena sloučeninu uvedenou v názvu. Destilacípři 78 až 81 QC/400 Pa se získá 8,82 g (38,9mmolu, 79,0 %) produktu ve formě čiréhooleje. íH-NMR (deuterochloroform, hodnoty 5): 0,50 až 2,18 (m, 11H), 1,81 (d, J = 6 Hz, 3H), 4,15 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,36 (kvartet, J = 6 Hz, 1H). Příprava 3 a-chlorethyl-propylkarbonát

Analogickým postupem jako v přípravě1 se 2,95 g (49,0 mmolů) suchého 1-propa-nolu převede na sloučeninu uvedenou v ná-zvu. Destilací při 43 až 45 °C/667 Pa se získá 6,75 g (40,5 mmolu, 82,7 %) produktu ve(formě čirého oleje. !H-NMR (deuterochloroform, hodnoty á): 0,95 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,33 až 1,95 (m, 2H), 1.80 (d, J = 6 Hz, 3H), 4,10 (t, J = 7 Hz, 2H), 6.41 (kvartet, J = 6 Hz, 1H). Příprava 4 a-chlorethyl-decylkarbonát

Analogickým postupem jako v přípravě 1se 7,75 g (49,0 mmolů) n-decylalkoholu pře-vede na sloučeninu uvedenou v názvu. Des-tilací při 110 až 117 °C/200 Pa se získá 10,5gramu (39,7 mmolu, 81,0 %) produktu veformě čirého oleje. *H-NMR (deuterochloroform, hodnoty 5): 0,46 až 2,17 (šm, 19H), 1,85 (d, J = 6 Hz, 3H), 4,20 (t, J = 7 Hz, 2H), 6.42 (kvartet, J = 6 Hz, 1H). Příprava 5 a-chlorethyl-benzylkarbonát

Analogickým postupem jako v přípravě 1se 5,30 g (49,0 mmolů) benzylalkoholu pře-vede na sloučeninu uvedenou v názvu. Des-tilací při 111 až 113 qC/400 Pa se získá 8,3 g(38,7 mmoluť 79,0 %) produktu ve forměčirého oleje.

Hl-NMR (deuterochloroform, hodnoty <S): 1,75 (d, J = 6 Hz, 3H), 5,17 (s, 2H), 6,41 (kvartet, J = 6 Hz, 1H), 6.80 — 7,28 (m, 5H). Příprava 6 a-chlorethyl-isopropylkarbonát

Analogickým postupem jako v přípravě 1se 2,95 g (49,0 mmol) isopropylalkoholupřevede na sloučeninu uvedenou v názvu.Destilací při 57 až 59 °C/1 333 Pa se získá 33 5,04 g (30,3 mmol, 61,-8 %) produktu veformě čirého oleje. JH-NMR (deuterochlortíform, -hodnoty 5,): 1,35 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.82 (d, J = 6 Hz, 3H), 4,52 — 5,17 (m, 1H)., 6.40 (kvartet, J = 6 Hz, 1H). Příprava 7 a-chlorethyPcyklohexylkarbonát

Analogickým postupem jako v přípravě 1se 4,90 g >(49,0 mmol·) cyklohexylalktíholupřevede na sloučeninu uvedenou -v názvu.Destilací při 73 až 77 QC/133 Pa se získá 8,3 g (40,4 mmol, 82,4 %) produktu ve for-mě čirého oleje. 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty $j: 0,80 — 2,30 (šm, 10H), 1.83 (d, J = 6 Hz, 3H), 4.40 — 5,00 (šm, 1H), 6,42 (kvartet, J = -6 Hz, 1H). Příprava '8 a-chloreťhyl-meťhylkarbonáf

Analogickým postupem jako v přípravě1 se 1,6 g (30,0 mmol·) methanolu převedena sloučeninu uvedenou v názvu. Destilacíse při 35 až 45 GC/1 467 Pa získá 3,5 g <(25,3mmol, 50,6 °/o) produktu ve formě čiréhooleje. 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty -5): 1,90 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,48 (kvartet, J = 6 Hz, 1H). Příprava 9 a-chlorethyl-butylkarbonát

Analogickým postupem jako v přípravě1 se 3,'65 g (49,3 mmol) n-butantílu jířeve-de na sloučeninu uvedenou v náz-vu. Desti-lací při 60 až 62 °C/667 Pa se získá 5,2 g(28,8 mmol, 58,4 %) produktu ve formě-či-rého oleje. 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty á): 0,50 — 1,90 i(m, 7H), 1,80 (d, J = 6 Hz, ,3H), 4,20 (t, J = 7 Hz, 2H), 6.40 (kvartet, J = 6 Hz, 1H). Příprava 10Chlormethyl-butyrát V jednolltrové kádince se ve 225 rol vodysmísí 38,54 g (113,5 mmol) tetra-butylaino-niumhydrogensulfátu s 9,53 g (113,5 mmol)hydrogenuhličitanu sodného. Po úplném 38 odeznění pěnění se k roztoku za míchánípřidá nejprve 675 ml chloroformu a pák12,30 -g (118,5 ramtíl) 'natriunibutyrátu.Vzniklý dvoufázový systém se intenzívněmíchá 15 minut, pak se organická vrstvaoddělí, vodná vrstva se eHfotáfttóje 325 irolchloroformu, spojené organické extrakty sevysuší síranem sodným a odpaří se ve va-kuu na hustý nlejovUťý zbytek, -který se toz-pustí v 650 ml acetonu. K tomuto roztokuse za míchání rychle přidá při teplotě míst-nosti roztok 20,0 g (118,5 ,rom©l<) joddWLor-methanu ve 25 ml acetonu a v míchání sepokračuje ještě 0,5 hodiny. Aceton se od-paří ve vakuu a bílý pevný Zbytek .'se -po-drobí chromatografii -na sloupci silřikageluza použití směsi methylenohiloridu ra hexa-nu (9:1) jako elučního činidla. Shromaž-ďují se frakce, které podle chnomWtogutíSiena tenké vrstvě (stejný rozpouštědlový sy-stém, detekce postřikem hromkresolovou ze-lení a záhřevemO obsahují nejméně polárnískvrnu >o Rf = 0,60. Z fětílito frakcí se získá3,00 >g (22(0 mmol, 19,4 %) chlormothyl--butyrátu ve formě světle žlutého oleje. !H-NMR (deuterochloroform, hodnoty á): 0,80 (t, J = 7 Hz, 23H), 1,45 (sextet, J =7 Břz,:2H), 2,16 (t, J = 7 Hz, 2H), 5.77 (s, 2H). Příprava 11

Chlormethyl-heptanoát

Analogickým postupem jako v předchá-zeijfcí 'přípravě se fS,3;'9 g f53|8 mmol·) na-tťtom-heptanoáto převede, na surovou .tihnt-čeninu uvedenou v 'názvu. Tento produktposkytne chromatografii na stoupo! síífika-gOiu, za použití směsi StešjnýOh d®&amp; ntetftoy*lemOhloritfu « hexanu 'jako- etu&amp;mffeo činSdlla[oddtífrají ae frakce, které při ctíteremato-grafli na tenké vrstvě ^směs stejných -dílůmethylenchloridu a hexanu, (detekce [postři-kem bromkresolovou zelení <a Záhřevam')obsahují nejméně polární skvrnu © IRf (0(831 1,20 g !Ρ6,·7 mmtíl, 12j5 '%()-Shrtě .Zbarvméhcoleje. iH-NMR (ídeuterotíhUoroform, hodnoty >Jj): 0,65 — 2,00 (m, ÍIH}, 2,40 (t, 2H), 5.78 (s, 2H). Příprava 12Chl-ormethyl-benzoát

Analogickým postupem jako v přípravě10 se 29,97 g natriumbenzoátu (208 .romtíl)převede na surovou Sloučeninu uvedenouv názvu, ve formě hustého /cAesje, (který stá-ním při teplotě «mísfínostši ztuhne. Chromá^·tograrn tohoto pevného -prodifktu na tenké 248726 37 38 vrstvě (hexan-methylenchlorid 3 : 2, detek-ce UV zářením) obsahuje dvě stýkající seskvrny (Rf 0,65 a 0,75) a velkou skvrnu nastartu. Shora připravený pevný materiál serozmíchá s velkým množstvím hexanu azfiltruje se. Chromatogram filtrátu na ten-ké vrstvě obsahuje pouze méně polární pro-dukty, chromatogram pevného podílu pakpouze soli zůstávající na startu. Filtrát sezahustí ve vakuu na žlutý olejovitý odpa-rek, který se chromatografuje na silikage-lu. za použití směsi hexanu a methylenchlo-ridu (3:2) jako elučního činidla. Frakceobsahující nejméně polární skvrnu (R{ 0,75)se spojí a zahustí se. Získá se 4,29 g (25,2mmol, 12,0 %) chlormethyl-benzoátu ve for-mě světle žlutého oleje. 1H-NMR (deutérochloroform, hodnoty á): 5,95 (s, 2H), 7,15 — 7,61 (m, 3H), 7,85 — 8,18 (m, 2H). Příprava 13

Chlormethyl-oktanoát

Analogickým postupem jako v přípravě10 se 11,52 g (69,3 mmol) natriumoktanoá-tu převede na surovou sloučeninu uvedenouv názvu, ve formě žluté pevné látky. Tentomateriál se podrobí chromatografii na si-likagelu za použití směsi methylenchloridua hexanu (1:1) jako elučního činidla, při-čemž se odebírají ‘frakce, které na chroma-togramu na tenké vrstvě (stejný rozpouš-tědlový systém, detekce postřikem brom-kresolovou zelení a záhřevem) obsahujenejméně polární skvrnu o Rf 0,61. Z těchtofrakcí se získá 2,25 g (11,7 mmol, 17,0 ®/o)chlormethyl-oktanoátu ve formě světle žlu-tého oleje. iH-NMR (deutérochloroform, hodnoty á): 0,65 ·—1,96 (m, 13H), 2,35 (t, J = 7 Hz, 2H), 5,76 (s, 2H). Příprava 14a-chlorethyl-acetát

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem, ob-sahující 1 g bezvodého chloridu zinečnaté-ho, se přidá 21,33 ml (23,55 g, 300 mmol)čerstvě destilovaného acetylchloridu, kalnáheterogenní směs se v dusíkové atmosféře15 minut míchá při teplotě místnosti, pakse ochladí na —15 °C a takovou rychlostí,aby teplota nepřestoupila 0 °C, se k ní při-dá 16,18 ml (12,73 g, 289 mmol) acetalde-hydu. Oranžově zbarvený roztok se necháohřát na teplotu místnosti a pak se podrobídestilaci při 27 — 32 QC/2,3 kPa, kdy se zís-ká 27,1 g (221 mmol, 76,5 %) sloučeninyuvedené v názvu, ve formě bezbarvého ole-je. ^H-NMR (deutérochloroform, hodnoty £): 1,79 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,10 (s, 3H), 6.49 (kvartet, J = 7 Hz, 1H). Příprava 15a-chlorethyl-benzoát

Analogickým postupem jako v předchá-zející přípravě se 58,0 ml (70,3 g, 500 mmol)čerstvě destilovaného benzoylchloridu ne-chá reagovat s 27,9 ml (22,0 g, 500 mmol)acetaldehydu, který se přidává takovourychlostí, aby reakční teplota během při-dávání nepřestoupila 5 °C. Po skončenémpřidávání se oranžově zbarvený roztok ne-chá ohřát na teplotu místnosti a přidá sek němu 100 ml vody a 100 ml methylen-chloridu. Hodnota pH se upraví na 7,0, or-ganická vrstva se isoluje, promyje se 100 mlvody a 100 ml roztoku chloridu sodného,vysuší se síranem sodným a zahustí se vevakuu. Získá se 83,0 g tmavě hnědého ole-jovitého materiálu, který podle 1H-NMRspektra obsahuje méně než 0,5 % hexano-ylchloridu ve směsi produktů. Chromato-gram tohoto materiálu na tenké vrstvě (di-chlormethan) obsahuje dvě skvrny viditel-né v UV záření, o Rf 0,60 a 0,65. 10,0 g shora připraveného olejovitéhomateriálu se podrobí chromatografii na si-likagelu za použití methylenchloridu jakoelučního činidla. Získá se 7,3 g sloučeninyuvedené v názvu, který tvoří nejméně po-lární komponenta o Rf 0,65. íH-NMR (deutérochloroform, hodnoty <1): 1,88 (d, J = 6 Hz, 3H), 6,78 (kvartet, J = 6 Hz, 1H), 7.15 — 7,70 (m, 3H), 7,70 — 8,20 (m, 2H). Příprava 16 a-chlorethyl-propionát

Analogickým postupem jako v přípravě14 se 21,72 ml (23,13 g, 250 mmol) čerstvědestilovaného propionylchloridu převede nasloučeninu uvedenou v názvu. Destilací při40 až 45 QC/2,27 kPa se získá 9,0 g (65,9mmol, 26,4 %) žádaného produktu ve for-mě bezbarvého oleje. 1H-NMR (deutérochloroform, hodnoty á): 1.15 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,76 (d, J = 6 Η, 3H), 2,24 (kvartet, J = 7 Hz, 2H), 6.50 (kvartet, J = 6 Hz, 1H). Příprava 17 a-chlorethyl-cyklopropankarboxylát

Analogickým postupem jako v přípravě

Claims (10)

1. 2 4β«Γ2»« 39ΐ 15 se 20,70 g (198 mmol)· čerstvě’ deštilo* -váného chloridu cykloprapankarboxylo.vékyseliny převede bez chromatografie·' na20,38 g (137 mmol, 69,3 %) sloučeniny-u-vedené v názvu, rezultující ve formě světlezeleného oleje. íH-NMR (deuterochloroform, hodnoty 5): 0,64 — 1,16 (m, 4H), 1,32 — 1,86 (m, 1H); 1,82 (d, J — 6 Hz, 3H), 6,55 (kvartet, J = 6 HZ, 1H): P ř í p rava- 18 a-chlorethyl-isobutyrát Analogickým postupem- jako v předchá-zející přípravě se 30,08 g (289mmol)'čerst-vě destilovaného isobutyrylchloridu. převe-de na sloučeninu uvedenou v· názvu, re-zul-tující ve formě světle· zeleného olějě ve vý*těžku 33,7 g (224 mmol, 77,5·%) 1H-NMR: (deuterochloroform, hodnoty. 1,20 (d, J-= 7 Hz, 6H)j 1,80 (cl, J = 6 Η, 3H), 2,53 (kvintet, J = 7 Hz, 1H-), 6,50 (kvartet, J = 6 Hz, 1H) Pří p r.aw. 19?' a-chlorethyl-hexanoát Analogickým postupem' jako· v přípravě·17 se 35,1 ml (24ý9 g,, 185> mmol ) děstilo-*váného hexanoylchloridu převede na slou-čeninu \uvedenou v názvu; rezultující ve-fórř-mě světle zeleného oleje-ve-výtěžku >19$-g(126 mmol, 68,1. %í) . 401 xHiNMR (deuterochloraíonn; hodnoty r0,80—2>2fl (mpllHUl)76?(d',:. J.= 6s.HZ, 3H·)) 2,86r.(ts J;= 7<ΉΖ,’-,2Η); 6,58? (kvartet) Ji = >0ίΗζ, Pří - p a?-a· va - 201 a«ehlůretnyl-,butyrát! Analogickým postupeani jako v přípravě? 14íse:25$®:.inl; (28,641^250$ňmm0il ? čerstvě*destilovaného') hutyrylchlaridu·, prevedě nasslbučbninu? uvedenow w náfcram Qesttláeíipřf'35*.až ',45’.cC/i;73íkEa;se získá il5';0JgížádB3»é4hoi produktu? (9®$ ·mmol) 39$'»%!)* ve., formě?bezbarvého oleje. 1H4N>MR: (děuteronWórofórnp.líCHittoty; 5)1:0,93 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,16 — 2,00 (m, 2H),, 1,75 (d, J = 6 Hz, 3H),, 2,30 (t, J = 7 Hz, 3H), 6,50 (kvartet, Jí= 6'’Hz,'. 1H). P ř í p r a v® 21;a-chlérethyl-oktanoáí! Analogickým; postup®®” jako .» v přípravě; 171'a»-43$’>ml (4-13484 gy 2556md| ftasMihdestilovaného» oktannylchlóridiuj převedši ransléuěeninn;uved»0M?wnázvn; reznltutjíeítve''formě světlé’ zeleného· oleje ve vý|ěžkw44)2'gramu; (214ínunoll-8339s%í).. hi-NMR (dteteroEiilěrofůOT, hodnoty *6?):0,513-—l,99’(m;· 13H),lj76? (d; J-=-6 Hz,'3H·),' 2$0T(tj J?=-7?Hž;2H)), 6;49M Kvartet; p= 6¾ 1W předmEt

   1. Způsob výroby etherových prekursorůprotizánětlivě - účinných- oxioamů, obecnéhovzorce I VYNÁLEZU

   ve kterém W znamená benzo- nebo 2,3-thienosku-pinuy R představuje zbytek vzorce acR-V znamenán zbytek: vzorces A)., £$, 05 DyE, F· nebo: G

   248726 41 —CH—O—C—R3 I II r2 o (A) —CH—O-C-OR3 I II r2 o (B) 42

   kde n je číslo o hodnotě 2, 3 nebo 4, R2 představuje atom vodíku, methylovounebo fenylovou skupinu, R4 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždyatom vodíku nebo methylovou skupinu, R3 představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzy-lovou skupinu, které jsou popřípadě sub-stituovány zbytkem vzorce OR6 nebo OCOR6a R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3atomy uhlíku, vyznačující se tím, že seanionická sůl sloučeniny obecného vzorce 11 kde R a W mají shora uvedený význam, ne-chá reagovat se sloučeninou obecného vzor-ce R4X ve kterém R1 má shora uvedený význam a X představuje nukleofilně vyměnitelnouskupinu.
2. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující setím, že se použijí odpovídající výchozí lát-ky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I,ve kterém R znamená zbytek

   R1 má shora uvedený význam a W znamenábenzoskupinu.
3. 3. Způsob podle bodu 2 vyznačující setím, že se použijí odpovídající výchozí lát-ky, za vzniku sloučenin podle bodu 2, vnichž R a W mají význam jako v bodu 2 aR1 představuje zbytek obecného vzorce —CH—O—C—R3 I II R2 O kde R2 a R3 mají shora uvedený význam.
4. 4. Způsob podle bodu 3 vyznačující setím, že se použijí odpovídající výchozí lát-ky, za vzniku sloučenin obecného vzorceI podle bodu 3, kde R2 znamená methylo-vou skupinu a R3 představuje methylovouskupinu, a zbývající obecné symboly majívýznam jako v bodu 3.
5. 5. Způsob podle bodu 2 vyznačující setím, že se použijí odpovídající výchozí lát-ky, za vzniku sloučenin podle bodu 2, vnichž R a W mají význam jako v bodu 2a R1 představuje zbytek obecného vzorce —CH—O—C—OR3 I II R2 O kde R2 a R3 mají shora uvedený význam.
6. 6. Způsob podle bodu 5 vyznačující setím, že se použijí odpovídající výchozí lát- 248 43 ky, za vzniku sloučeniny podle bodu S, vníž R2 znamená methylovou skupinu a R3představuje ethylovou skupinu.
7. 7. Způsob podle bodu 1 vyznačující setím, že se použijí odpovídající výchozí lát-ky, za vzniku sloučeniny obecného vzorceI, ve kterém R představuje zbytek

   Cl R1 znamená zbytek O II —CH—O—C—O—C2H5 GH3 a W představuje benzoskupinu.
8. 8. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se použijí odpovídající > výchozí lát-ky, za vzniku sloučeniny obecného vzorceI, ve kterém R představuje zbytek

   26 44 O —CH-vO—C—Ό—C2H5 CH3 a W představuje benzoskupinu.
9. 9. Způsob podle boduí 1 vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí lát-ky, za vzniku sloučeniny obecného vzorceI, ve kterém R představuje zbytek

   R1 znamená zbytek O —CH—O—C—O—G2H5 CH3 a W představuje 2,3-thienoskupinu.
10. 10. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecnéhovzorce R*X ve kterém X znamená atom halogenu aR1 má shora uvedený význam. R1 zbytek zbytek