KR840001439B1 - 술포네이트 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 술포네이트 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 술포네이트 유도체는 하기 일반식(I)로 표시되는 신규한 화합물이다.
R1SO3CH2CO(CH2)nR2(Ⅰ)
상기식에서,
Rl은 탄소원자 1내기 4개를 갖는 알킬, 탄소원자 2내지 6개를 갖는 알폭시알킬, 아르알킬, 시클로알킬 또는 치환체가 탄소원자 1내지 12개를 갖는 알킬, 저급 알콕시. 할로겐, 수산기, 카르복실, 아세트아미노, 니트로 또는 에틸렌디옥시메틸인 치환 또는 비치환의 아릴이고 ;
R2는 탄소원자 1내지 15개를 갖는 알킬, 탄소원자 2내지 15개를 갖는 알케닐, 할로겐, 수산기, 저급 알콕시, 저급알콕시카르보닐, 아실옥시, 카르보벤족시아미노, 탄소원자 3내지 6개를 갖는 시클로알킬, 탄소원자 2내지 5개를 갖는 환식알킬에테르, 탄소원자 2내지 5개를 갖는 환식알킬닐에테르, 치환체가 지급알킬인 치환 또는 비치환의 아릴이며 ,또한 n는 0또는 1내지 6의 정수이다.
상기 일반식(I)에 있어서 Rl으로 표시되는 거의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸등의 탄소원자 1내지 4개를 갖는 알킬기 ; 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필 및 메톡시부틸등의 탄소원자 2내지 6개를 갖는 알콕시알킬기 ; 벤질, 페네틸과 페닐프로필 및 벤젠환에 메틸, 에틸 등의 치환체를 갖는 벤질과 페네틸등의 탄소원자 7내지 10개를 갖는 아르알킬 ; 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로옥틸 등의 탄소원자 5내지 8개를 갖는 시클로알킬기와 ; 페닐 및 나프틸등의 아릴기를 열거할수가 있으며, 상기 아릴기의 치환체를 예시하면 상술한 치환체외에 메틸, 프로필, 헥실, 데실 및 도데실등의 탄소원자 1내지 12개를 갖는 알킬기, 메톡시, 에톡시 및 헥실옥시등의 탄소원자 1내지 6개를 갖는 저급알콕시기 및 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드등의 할로겐원자를 열거할 수 있다.
상기 일반식(I)에 있어서 R2로 표시되는 기의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 헥실, 데실, 도데실 및 펜타데실등의 탄소원자 1내지 15개를 갖는 알킬 ; 비닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐, 데세닐 및 테트라데세닐등의 탄소원자 2내지 15개를 갖는 알케닐기 ; 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드등의 할로겐원자 ; 탄소원자 1내지 5개를 갖는 저급알콕시기 ; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 펜틸옥시카르보닐등의 탄손원자 2내지 6개를 갖는 저급알콕시카르보닐 ; 아세틸옥시, 프로판오일옥시, 부티릴옥시 및 발레릴옥시등의 탄소원자 2내지 6개를 갖는 아실옥시 ; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등의 탄소원자 3내지 6개를 갖는 시클로알킬 ; 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐등의 환식 알킬에테르기 ; 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 푸라닐, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 3,6-디히드로-2H-피라닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐 및 피라닐등의 환식 알케닐에테르기 ; 및 페닐 및 나프틸등의 아릴기를 열거할 수가 있으며, 아릴기의 치환체로서는 탄소원자 1내지 6개를 갖는 알킬기를 들 수가 있다. 또한, 기 R2로서는 수산기와 같은 상술한 기들도 포함된다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 에스테라제 억제작용 및 카이모트립신 억제작용이 있기 때문에, 이를테면 항지헐증제(抗指血症劑), 항염증제 및 면역조절제로서 유용하다.
일반식(I)로 표시되는 본 발명에 의한 화합물은 다음의 방법에 의해서도 제조할 수가 있다.
상기식에서,
Rl,R2및 n는 상기에서 정의한 바와 같으나, R2는 수산기가 아니다.
케토 알콜(Ⅸ)과 염화술포닐(Ⅹ)과의 반응은 탈염화수소제의 존재하의 용매중에서 수행한다. 용매로서는 특히 한정되어 있지는 않으나 반응에 관여하지 않는 용매를 사용하는데, 이들 용매를 예시하면 클로로포름, 디클로로메탄 및 디플루오르메탄을 열거할수가 있다. 또 탈염화수소제를 예시하면 피리딘, 트리에틸아민, 금속알콜라아트, DBU(1,8-디아자비시클로(5 4,0)-7-운데센)등의 염기를 열거할 수가 있다. 케토알콜(Ⅸ)과 염화술포닐(Ⅹ)은 동몰비율로 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 -10내지 50℃, 바람직하게는 약 0℃내지 실온하에 수행한다.
상술한 바와같이 본 발명에 따른 술포네이트 화합물은 에스테라제와 카이모트립신에 대한 억제작용이 있기 때문에 항지혈증제, 항염증제, 면역 조절제로서 유용하다.
본 발명에 의한 화합물을 함유하는 항지혈증제에 대해서는 종전의 항지혈증제와 비교하여 하기 실시예에서 상세하게 서술하겠다.
고지방혈증은 동맥경화증, 심관혈관 및 심관성신염병, 당뇨병등의 여러가지의 성인병을 일으키는 요인으로 알려져왔다. 고지방혈증 치료제는 병의 성질상의 견지에서 장기간 사용하여야만 하기 때문에 고지방혈증의예방 및 치료제는 고안정성이어야한다. 그러나, 지금까지 항지혈제로서 광범위하게 사용되어 왔던 니코틴산과 이의 유도체의 덱스트란 술페이트와 클로피브레이트 및 이의 유도체는 여러가지의 부작용이 있다고 보고되어 왔다. 니코틴산과 이의 유도체는 이를테면 혈관확장으로 기인되는 소양증과 피부조홍(潮紅), 위장장에, 간장기능장에 및 글루코오스 당내성(糖耐性)등의 부작용을 일으킨다. 이들 제제는 1일 3g 이상을 투여한여야만하기 때문에 또 많은 부작용을 일으킨다.
항지혈증제로서 대표적으로 많이 사용되는 클로피브레이트 발암작용과 같은 심각한 부작용이 있다는 것이 최근에 보고되고 있다. 클로피브레이트에 대하여 동물실험이나 또는 면역학적 연구를 연구기관에서 행해지고 있으나, 이에 대한 결론은 수개의 나라에서 이의 사용이 제한되고 있을 뿐만 아니라, 발암작용외에도 스테롤 분비의 증가를 중지시켜 담석생성을 증가시킨다고 보고되고 있다. 그러므로, 이 제제도 또 하나의 부작용이 있다고 추측된다.
본 발명에 의한 화합물을 함유하는 항지혈제는 니코틴산, 이의유도체, 덱스트란 술페이트, 클로피브레이트 및 이들의 유도체보다 활성이 훨씬 강하며, 독성이 아주 낮기 때문에 아주 고안정성을 갖는다.
본 발명에 의한 술포네이트 화합물 여러가지의 투여경로에 적합한 약학 제제로 제제할 수가 있는데, 이들 제제로서는 경구투여용의 정제, 캡슐제, 입제, 분제 및 액제와 비경구 투여용의 좌제를 열거할 수 있다. 정제, 캡슐제, 임제 및 분재의 제제에 유용한 부형제의 예로서는 락토오스, 슈크로오스, 전분, 활석, 스테아린산 마그네슘, 결정 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 글리세린, 알긴산나트륨과 아라비아고무를 열거할 수 있다. 전술한 제제에는 또 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 셀락 및 슈크로오스등의 결합제, 스테아린산 마그네슘 및 활석등의 광택제와 보통의 착색제 및 붕해제도 유용한다. 정제는 공지의 방법에 의해 피복시킬수가 있으며, 액상 제제로서는 수성 또는 유성 현탁액, 액제, 시립, 엘릭시르형이 유용하다. 이들 제제는 상법이 의해 제조한다. 좌제의 제조에 유용한 기재의 예로서는 카카오버터, 폴리에틸렌글리코올, 라놀린, 지방산트리글리세리드, Witepsol (지방, 독일연방공화국 Dynamit Nobel A.G. 상표명)등을 열거할 수 있다.
본 발명에 의한 약제의 투여량은 특정되어 있지는 않으나 환자의 증상, 체중, 연령등에 따라 변화된다. 상술한 약제의 활성성분은 통상 성인의 경우에 1일 약 50내지 약 1500mg을 한꺼번에 또는 2내지 4회분할 투여한다. 정제 또는 캡슐등의 용량단위는 활성성분을 약 10내지 약 1500mg을 함유하는 것이 바람직하다.
하기에 본 발명에 의한 화합물의 제조예, 약학제제에, 항지혈증 효과시험예 및 급독성 시험예를 기재하겠다.
[실시예 1]
N-메틸-N-니트로소요소 10g으로부터 디아조메탄 2.8g을 함유하는 디아조메탄에테르용액 100ml를 제조하고, 이디아조메탄에테르 용액에 빙냉하에 염화n-부틸 1.7g을 적가한 후 30분간 교반을 행하였다. 실온에서 반응 혼합물에 질소 가스를 통과시켜 과잉의 디아조메탄을 제거하였다. 에테르용액을 감압증류하여 얻어지는 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름으로 전개)를 행한 결과 담황색유상물의 1-디아조-2-펜타논 1.75g을 얻었다(수율 97.8%).
질량스펙트럼(이하, MS라 한다. M+) : 112
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 5.18s(2H), 2.22t(2H), 1.80-1.32m(2H), 0.88t(3H)
에테르 30ml중에 1-디아조-2-펜타논 1.1g을 용해시키고, 여기에 실온에서 에탄술폰산 1.6g을 서서히 첨가시켰다. 질소 가스가 방출되지 않을 때까지 혼합물의 교반을 행하고, 반응 종료후에 에테르층을 수세, 황산마그네슘상에서 건조 및 감압증류하여 용매를 유거하였다. 유상의 생성물을 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름으로 전개)에 의해 정제하여 무색투명한 유상물의 2-옥소펜틸에탄술포네이트(화합물 1) 1.0g을 얻었다. 수율 52.6%.
MS(M+) : 194
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 4.70s(2H), 3.22q(2H), 2.42t(2H), 1.90∼1.40m(2H), 1.44t(3H), 0.92t(3H)
[실시예 2]
실시예 1서와 동일한 방법으로하여 화합물 2내지 5를 제조하였다.
[실시예 3]
에테르 50ml중에 1-디아조-2-펜타논, 1.2g을 용해해시키고 실온에서 벤젠술폰산 1수화물 2.3g을 서서히 첨가하였다. 다음에 실시예 1에서와 동일한 조작을 수행하여 무색투명한 유상물의 2-옥소펜틸벤젠술포네이트(화합물 6) 2.Og을 얻었다. 수율 77.2%.
MS(M+) : 242
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 7.35∼8.OOm(5H), 4.49s(2H), 2.42t(2H), 1.80∼1.32m(2H), 0.87t(3H)
[실시예 4]
실시예 3에서와 동일한 방법에 의해 화합물 7내지 14를 얻었다.
[실시예 5]
클로로포름 50ml중에 1-디아조-2-펜타논 1.Og을 용해시키고 여기에 0-톨루엔술폰산 2.2g을 서서히 첨가하였다. 다음에 실시예 1에서와 동일한 조작을 수행하여 무색투명한 유상물의 2-옥소펜틸-0-톨루엔 술포네이트(화합물 29) 1.37g을 얻었다. 수율 59.5%.
MS(M+) : 256
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 7.92d(1H), 7.70∼7.20m(3H), 4.49s(2H), 2.68s(3H), 2.46t(2H), 1.80∼1.40m(2H), 0.90t(3H)
[실시예 6]
실시예 5에서와 동일한 방법에 의해 화합물 26내지 28 및 30내지 33을 제조하였다.
[실시에 7]
에테르 50ml중에 1-디아조-2-헥사논 1.0g을 용해시키고 실온에서 P-메톡시벤젠술폰산 2.5g을 서서히 첨가하였다. 다음에 실시예 1의 조작을 반복행하여 무색투명한 유상물의 2-옥사헥실-p-메톡시벤젠술포네이트(화합물 35)를 얻었다. 수율 70.3%.
MS(M+) : 286
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 7.80d(2H), 6.97d(2H), 4.44s(2H), 3.82s(3H), 2.42t(2H), 1.70∼1.OOm(4H), 0.81t(3H)
[실시예 8]
실시예 7에서와 동일한 방법에 의해 화합물 34와 36내지 42를 제조하였다.
[실시예 9]
디옥산 30ml중에 1-디아조-2-옥타논 1.Og을 용해시키고, 실온에서 p-에톡시벤젠술폰산 2.Og을 서서히 첨가하였다. 질소 가스가 방출되지 않을 때까지 혼합물을 교반한 다음 반응 혼합물을 감압증류하여 용매를 유거하였다. 잔사를 에테르 50ml로 추출, 수세 및 무수황산 나트륨상에서 건조를 행하였다. 건조생성물을 감압증류하여 용매를 유거하여 유상물을 얻은 다음 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름 전개제)에 의해 정제를 행하여 융점이 38내지 39℃인 2-옥소옥틸-p-에톡시벤젠 술포네이트(화합물 46) 1.26g을 얻었다. 수율 59.0%.
MS(M+) : 328
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 7.80d (2H), 6.95d(2H), 4.44s(2H), 4.06q(2H), 2.44t(2H), 1.60∼1.10m(8H), 0.82t(3H)
[실시예 10]
실시예 9에서와 동일한 방법에 의해 화합물 47내지 58을 얻었다.
[실시예 11]
에테르 50ml중에 1-디아조-2-운데카논 1.2g을 용해시키고, 실온에서 p-클로로-벤젠술폰산 1.6g을 서서히 첨가하였다. 질소가스가 방출되지 않을때까지 혼합물의 교반을 행하고, 반응혼합물을 수세하였다. 에테르층을 무수황산나트륨상에서 건조를 행하고, 감압증류하여 용매를 유거하였다. 잔사를 에테르/석유 에테르에서 재결정하여 융점이 51내지 51.5℃인 2-옥소-운데닐-p-클로로벤젠술포네이트(화합물 68) 1.62g을 얻었다. 수율 75.3%.
MS(M+) : 360
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 7.81d(2H), 7.46d(2H), 4.50s(2H), 2.40t(2H), 1.70∼1.05m(14H), 0.82t(3H)
원소분석 :
C H
계산치 C17H25ClSO4(%) : 56.58 6.99
실측치(%) : 56.37 7.29
[실시예 12]
실시예 11에서와 동일한 방법에 의해 화합물 64내지 67, 69와 70을 제조하였다.
[실시예 13]
에테르 30ml중에 1-디아조-2-노나논 1.Og을 용해시키고, 실온에서 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산 이수화물 2.Og을 서서히 첨가시켰다. 다음에 실시예 1에서와 동일한 조작을 수행하여 무색투명한 유상물의 2-옥소노나닐-2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트(화합물 77) 1.4g을 얻었다. 수율 69.0%.
MS(M+) : 340
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 6.93s(2H), 4.38s(2H), 2.56s(6H), 2.46t(2H), 2.25s(3H), 2.78∼1.OOm(10H), 0.82t(3H)
[실시예 14]
실시예 13에서와 동일한 방법에 의해 화합물 78내지 88을 제조하였다.
[실시예 15]
에테르 30ml중에서 질소가스가 방출되지 않을때까지 1-디아조-2-펜타논 1.0g과 2,3,4,6-테트라메틸-벤젠술폰산 2.3g과를 반응시켰다. 반응혼합물을 수세, 건조 및 감압 증류하여 에테르를 유거하였다. 잔사를 에탄올/물에서 재결정하여 융점이 49내지 50℃인 2-옥소펜틸-2,3,4,6-테트라메틸벤젠술포네이트(화합물 95) 1.6g을 얻었다. 수율 60.0%.
MS(M+) : 298
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 6.94s(1H), 4.38s(2H), 2.55s(6H), 2.44t(2H), 2.24s(3H), 2.16s(3H), 1.77∼1.35m(2H), 0.85t(3H)
[실시예 16]
실시예 15에서와 동일한 방법에 의해 화합물 93,94 및 96내지 113을 제조하였다.
[실시에 17]
아세톤 50ml중에 1-클로로-2-펜타논 1.2g을 용해시키고, 요오드화칼륨 1.7g을 첨가한 다음, 실온에서 5시간 교반을 행하였다. p-톨루엔술폰산은 2.8g을 첨가하고 실온에서 24시간 교반하였다. 반응혼합물로부터 불용물을 여거하고, 여액을 감압농축하여 얻어지는 유상물을 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름 전개제)에 의해 정제하여 융점이 33내지 25℃인 2-옥소펜틸-p-톨루엔술포네이트(화합물 16) 2.04g을 얻었다. 수율 80.0%.
MS(M+) : 256
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 7.78d(2H) 7.31d(2H), 4.43s(2H), 2.41s(3H), 2.41t(2H), 1.80∼1.30m(2H), 0.82t(3H)
[실시예 18]
실시예 17에서와 동일한 방법으로하여 화합물 15와 17내지 25를 제조하였다.
[실시예 19]
1-요오도-2-헵타논 2.2g을 실시예 17에서와 같은 방법으로 p-에톡시벤젠술폰산은3.2g과 반응시켰다. 다음에 실시예 17에서와 동일한 방법을 수행하여 융점이 35내지 35.5℃ 2一옥소헵틸-p-에톡시벤젠술포네이트(화합물 45)를 얻었다. 수율 73.2%.
MS(M+) : 314
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 7.80d(2H), 6.96d(2H), 4.42s(2H), 4.06q(2H), 2.42t(2H), 1.90∼1.04m(6H), 1.40t(3H) 0.82t(3H)
[실시예 20]
실시예 19에서와 동일한 방법으로 하여 화합물 43과 44를 제조하였다.
[실시예 21]
아세톤 50ml중에 1-클로로-2-펜타논 1.2g을 용해시키고, 여기에 요오드화칼륨 1.7g을 첨가하여 실온에서 7시간 교반하였다. p-히드록시벤젠술폰산은 2.9g을 첨가하고 실온에서 12시간 교반하였다. 반응혼합물호부터 불용물을 여거하고 여액을 감압농축하여 얻어지는 농축액을 클로로포름 100ml로 추출, 수세 및 무수황산나트륨상에서 건조를 행하였다. 건조 생성물을 감압 증류하여 용매를 유거하였다. 생성되는 잔사를 에탄올/물에서 재결정하여 융점이 85내지 87·C인 2-옥소트러데칸-P-히드록시벤젠술포네이트 1.8g(화합물 59)을 얻었다. 수율 70.0%.
MS(M+) : 258
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 7.65d(2H), 6.82d(2H), 4.45s(2H), 2.40t(2H), 1.80∼1.30m(2H), 0.82t(3H), 6.80∼7.50b(1H)
[실시예 22]
실시예 21에서와 같은 방법에 의하여 화합물 60내지 63을 제조하였다.
[실시예 23]
아세톤 100ml중에 1-클로로-2-펜타논 6.0g을 용해시키고, 요오드화칼륨 8.Og을 첨가하여 실온에서 5시간 교반을 행하였다. 반응혼합물로부터 불용물을 여거하고, 여액을 감압 농축하여 농축액을 에테르 100ml로 추출, 티오황산나트륨으로 세척 및 무수 황산나트륨상에서 건조를 행하였다. 건조 생성물을 감압 증류하고 용매를 유거하여, 유상물을 얻었다. 다음에 감압증류하여 24내지 25mmHg하에서 비점이 96내지 98℃인 H-요오드-2-펜타논 6.Og을 얻었다. 수율 54.3%.
MS(M+) : 222
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 3.80s(2H), 2.70t(2H), 1.65q(2H), 0.92t(3H)
아세트니트릴 30ml중에 1-요오드-2-펜타논 0.4g을 용해시키고, 여기에 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산은 0.7g을 첨가하여 실온에서 40분간 교반하였다. 반응 혼합물로부터 불용물을 여거하고 여액을 강압농축하여 얻어지는 유상물을 50ml에테르로 추출, 수세 및 무수 황산나트륨상에서 건조를 행하였다. 건조생성물을 강압증류하여 용매를 유거하여 얻어지는 판사를 에탄올/물에서 재결정하여 융점이 57.5내지 58.5℃인 2-옥소펜틸-2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트(화합물 73) 0.5g을 얻었다. 수율 94.0%.
MS(M+) : 234
NMR(CDCl3)δ(ppm) 6.89s(2H), 4.36s(2H), 2.60s(6H), 2.48t(2H), 2.30s(3H), 1.80∼1.32m(2H), 0.89t(3H)
원소분석 :
C H
계산치 C14H20ClSO4(%) : 59.13 7.09
실측치(%) : 58.95 7.37
[실시예 24]
실시예 23에서와 동일한 방법으로 화합물 71,72 및 74내지 76을 제조하였다.
[실시예 25]
아세톤 100ml중에 1-클로로-2-도데카논 2.3g을 용해시키고, 여기에 요오드화 칼륨 1.7g을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 2,3,5,6-테트라메틸벤젠술폰산은 3.3g을 첨가하고, 40℃에서 또 10시간 교반을 행하였다. 실시예 17에서와 동일한 방법으로 반응혼합물의 정제처리를 행하여 융점이 36내지 37.5℃인 2-옥소데실-2,3,5,6-테트라메틸벤젠술포네이트(화합물 92)를 얻었다. 수율 71.5%.
MS(M+) : 396
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 7.18s(1H), 4.40s(2H), 2.50s(6H), 2.24s(6H), 2.48t(2H), 1.80∼1.OOm(16H), 0.84t(3H)
[실시예 26]
실시예 25에서와 동일한 방법으로하여 화합물 89내지 91을 제조하였다.
하기 제1표에 일반식(I)로 표시되는 본 발명에 따른 술포네이트 유도체 대표적인 화합물 1내지 162를 열거하였다. 제1표에 있어서 MS는 질량스펙트럼을 나타내며, NMR치는 103화합물의 디메틸포름아미드-d6중에서 측정한 값을 제외하고는 CDCl3중에서 측정한(ppm)치이다.
본 발명에 따른 화합물의 항지혈증 효과시험과 급독성 시험에 대해서는 하기의 방법에 의해 측정하고 그 결과를 제1표에 또한 기재하였다. 제1표중 항지혈증 효과란에 있어서의 별표가 있는 값은 상당하는 화합물을 200mg/kg경구투여하여 얻어지는 효과를 가리키고, 별표가 없는 값은 100mg/kg경구투여하여 얻어지는 효과를 가리킨다. 동일란의 “TG”는 트리글리세리드 억재%를 나자내며, “CS”는 콜레스테를 억제%를 나타낸다.
1. 항지혈 효과
각군 5마리로 구성되는 7주령된 수컷 위스타르쥐(체중 200내지 220g)를 사용하였다.
올리브유-콜레스테롤 혼합물(콜레스테롤 함량 15%) 10ml중에 본 발명에 따른 각 화합물(100mg 내지 200mg)을 용해시키고, 본 발명의 화합물을 함유하는 혼합물을 쥐에 10ml/kg의 투여량을 쥐에 경구 투여하였다. 2내지 8시간후에 헤파린을 넣은 주사기를 사용하여 에테르 마취하에 쥐의 하행 대동맥으로부터 전량 6ml를 체혈하고, 5℃하에 3000r.p.m.로 원심분리하여 혈장을 얻었다. 2시간경과후에 체혈된 혈장과 8시간후에 얻어진 혈장에 대하여 트리글리세리드 측정키트(일본국 와코준야꾸사제, 상품명 “Triglycerides-B test Wako”)와 총 콜레스테롤 측정키트(상기 동일회사제품, 상품명 “Cholesterol Test Wako”)를 각각 사용하여 트리글리세리드 함량과 총 콜레스테롤 함량을 측정하였다. 본 발명에 따른 화합물을 함유하지 않는 올리브유-콜레스테롤 혼합물을 대조군으로 하여 상기와 동일한 조작을 행하고, 보통군에 대해서는 어떠한 체리도 행하지 않았다. 이들군에 대해서도 공시군에서와 같은 방법으로하여 혈장중의 트리글리세러드 함량과 총 콜레스테롤 함량을 측정하였다.
본 발명에 의한 화합물에 의한 고지혈억제율을 하기와 같이 나타내었다.
여기에서, A는 대조군의 트리글리세리드(콜레스테롤) 함량, B는 보통군의 트리글리세리드(콜레스테롤) 함량, C는 본 발명에 따른 화합물을 투여한 대조군의 트리글리세리드(콜레스테롤) 함량임.
제1표에 결과로부터 본 발명에 따른 공시화합물은 항지혈작용이 현저함을 알 수가 있다.
2. 급독성시험
각군 5마리로 구성되는 6주령된 수컷 위스타르쥐(체증 180내지 200g)를 사용하였다. 본 발명에 따른 각 화합물을 30% 폴리에틸렌글리콜 6000수용액중에 현탁시키고, 제2표에 기재한 투여량으로 쥐에 경구 투여하였다. 중독작용, 체중 및 잔존율을 첵크하여 LD50치를 측정하였다.
하기에 본 발명에 의한 약학 제제예를 기재하였다.
[제제예 1]
연캡슐에 하기의 조성물(500mg)을 피포(被他)시켜 상법에 의해 캡슐제를 제제하였다.
화합물 136 250mg
올리브유 250mg
[제제예 2]
상법에 의해 하기조성(406mg)을 갖는 정제를 제제하였다.
화합물 149 100mg 락토오스 80mg
연규산질무수물 80mg 활석 2mg
결정 셀룰로오스 140mg 스테아린산 마그네슘 4mg
[제제예 3]
하기조성(1000mg)을 봉지에 넣고 상법에 의해 입제를 제제하였다.
화합물 135 200mg 락토오스 270mg
연규산질 무수물 170mg 스테아린산 마그네슘 10mg
결정 셀룰로오스 350mg
[제제예 4]
상법에 의해 하기조성(2000mg)을 갖는 좌제를 제제하였다.
화합물 73 1000mg
Witepsol W-35 1000mg
[제제예 5]
바이알에 하기의 조성물(20ml)을 주입시키고, 상법에 의해 엘릭시르제를 제제하였다.
화합물 50 300mg
Nikkol HCO-60(화학사 Chemicals Co., Ltd.) 150mg
에탄을 0.5ml 항미료 0.01ml
쌍목(雙目) 2000mg 정제수 q.s.
하기에 본 발명에 따른 화합물의 참고예 및 제조예를 기재하겠다.
[참고예 1]
N-메틸-N-니트로소요소 10g을 가지고 디아조메탄 2.8g을 함유하는 디아조메탄 에테르용액 100ml를 제조하고, 빙냉하에 시클로프로필카르보닐 염화물 1.6g을 적가한 후 30분간 교반하였다. 실온에서 반응 혼합물에 질소가스를 통과시켜 반응 혼합물로부터 과잉의 디아조메탄을 제거하였다. 에테르용액을 정량적으로 감압증류하여 담황색 유상물의 시클로프로필디아조메틸케톤(화합물 A)을 얻었다.
MS(M+) : 110
H·NMR(CDCl3)δ(ppm) 5.35s(1H), 2.35∼1.95m(1H), 1.25∼0.08m(4H)
상기와 동일한 방법으로 제2표에 기재한 화합물 B내지 H를 제조하였다.
[참고예 2]
N-메틸-N-니트로소요소 10g으로부터 디아조메탄 2.8g을 함유하는 디아조메탄 에테르용액 100ml를 제조하고, 빙냉하에 γ-클로로-n-부티로일염화물 1.5g을 적가한 다음 30분간 교반을 행하였다. 실온에서 반응혼합물에 질소가스를 통과시켜 반응 혼합물로부터 과잉의 디아조메탄을 제거하였다. 에테르용액을 정량적으로 감압증류하여 담황색 유상물의 γ-클로로-n-프로필디아조메틸케톤(화합물 I)을 얻었다.
MS(M+) : 146
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 5.25s(1H), 3.56t(2H), 2.50t(2H), 2.28∼1.95m(2H)
상기와 동일한 방법으로 페2표에 기재한 화합물 J내지 N을 제조하였다.
[실시예 27]
에테르 50ml중에 1-디아조-4-시클로헥실-2-부타논 1.8g을 용해시키고, 실온에서 벤젠술폰산일수화물 2.1g을 서서히 첨가한 다음 질소 가스가 방출되지 않을 때까지 교반을 행하였다. 반응종료후 에테르층을 수세, 무수황산나트륨 상에서 건조 및 감압증류를 행하여 유상물을 얻은 다음, 에탄올/물에서 재결정하여 융점이 46내지 47℃인 2-옥소-4-시클로헥실-부틸벤젠술포네이트(화합물 164) 2.Og을 얻었다.
수율 64.5%.
MS(M+) : 310
H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 8.10∼7.40m(5H), 4.50s(2H), 2.44t(2H), 1.95∼0.07m(13H)
원소분석 :
C H
계산치 C46H22SO4(%) : 61.90 7.14
실측치(%) : 61.74 7.29
[실시예 28]
실시예 27에서와 동일한 방법으로 화합물 163과 165내지 171을 제조하였다.
[실시예 29]
에테르 57ml중에 1-디아조-3-시클로펜틸아세톤 1.52g을 용해시키고, 실온에서 p-에툭시벤젠술폰산 2.4g을 서서히 첨가한 다음, 실시예 27에서와 동일한 조작을 수행하여 융점이 36내지 36.5℃인 2-옥소-3-시클로펜틸프로필-p-에톡시벤젠술포네이트(화합물 172) 2.3g을 얻었다. 수율 7O.5%,
MS(M+) : 326
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 7.85d(2H) , 6.98d(2H) , 4.44s(2H) , 4.08q(2H), 2.47d(2H), 2.30∼0.85m(12H)
원소분석
C H
계산치 C16H22SO5(%) : 58.88 6.79
실측치(%) : 58.61 7.17
[실시예 30]
실시예 29와 동일한 방법으로 화합물 173내지 179를 제조하였다.
[실시예 31]
테트라히드로푸란 50ml중에 4-테트라히드로피라닐 디아조메틸케톤 1.54g을 용해시키고, 실온에서 벤젠 술폰산일수화물 2.1g을 서서히 첨가한 다음, 질소 가스가 방출되지 않을 때까지 혼합물의 교반을 행하였다.
반응혼합물을 감압증류하여 용매를 유거하고 잔사에 에테르 100ml를 첨가하여 추출하였다. 에테르층을 수세 무수황산나트륨상에서 건조 및 강압증류하여 유상물을 얻은 다음, 석유 에테르에서 재결정하여 융점이 54내지 55℃인 2-옥소-2-(4-테트라히드로피라닐)-에틸벤젠술포네이트(화합물 180) 1.7g을 얻었다.
수율 59.9%.
MS(M+) : 284
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 8.20∼7.45m(5H),
4.62s(2H), 4.20∼3.80m(2H), 3.55∼3.20m2H), 3.00∼2.60m(1H), 1.85∼1.45m(4H)
원소분석
C H
계산치 C13H16SO5(%) : 51.99 5.37
실측치(%) : 51.66 5.51
[실시예 32]
실시예 31에서와 동일한 방법으로 화합물 181내지 192를 제조하였다.
[실시예 33]
에테르 50ml중에 1-디아조-5-클로로-2-n-펜타논 1.5g을 용해시키고, 실온에서 벤젠술폰산일수화물 2.1g을 서서히 첨가한 다음 질소가스가 방출되지 않을)때까지 혼합물을 교반하였다. 반응종료후 에테르층을 수세, 무수황산나트륨상에서 건조 및 감압증류를 행하였다. 얻어지는 유상물을 빙수중에서 교만하여 결정화 하였다. 결정을 여거하고, 에탄올/물에서 재결정하여 융점이 39내지 40℃인 2-옥소-5-클로로-n-펜틸 벤젠술포네이트(화합물 193) 2.3g을 얻었다. 수율 81.0%.
MS(M+) : 276
H·NMR(CDCl3)δ(ppm) : 8.00∼7.40m(5H), 4.49s(2H), 3.47t(2H), 2.62t(2H), 2.15∼1.80m(2H)
원소분석 :
C H
계산치 C11H13ClSO4(%) : 47.74 4.74
실측치(%) : 47.68 5.03
[실시예 34]
실시예 1에서와 동일한 방법으로하여 화합물 194내지 200을 제조하였다.
[실시예 35]
테트라히도로푸란 50cc중에 1-디아조-5-메툭시카르보닐-2-n-펜타논 1.7g을 용해시키고, 실온에서 p-에툭시벤젠술폰산 2.59g 서서히 첨가한 다음 실시예 33에서와 동일한 방법에 의해 반응혼합물을 처리하여 유상물을 얻었다. 다음에 에탄올/물에서 재결정하여 융점이 67내지 68℃인 2-옥소-5-메툭시카르보닐-n-펜틸-P-에툭시벤술포네이트(화합물 201) 2.2g을 얻었다. 수율 64.0%.
MS(M+) : 344
H·NMR(CDCl3)δ(ppm) : 7.85d(2H), 7.00d(2H), 4.45s(2H), 4.08q(2H), 3.64s(3H), 2.55t(2H), 2.30t(2H), 2.05∼1.65m(2H), 1.44t(3H)
원소분석
C H
계산치 C15H20SO7(%) : 52.33 5.86
실측치(%) : 52.35 5.85
[실시예 36]
실시예 35에서와 동일한 방법으로 하여 화합물 202,203 및 205내지 207을 제조하였다.
[실시예 37]
에탄올 20ml중에 2-옥소-5-아세톡시-2-n-펜틸-2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트(화합물 207) 3.4g을 용해시키고, 빙냉하에 2N-HCl 30ml를 첨가한 다음, 실온에서 3시간 교반을 행하였다. 반응 혼합물을 감압증류하여 에탄올을 유거하고, 잔사에 에테르 50ml를 첨가하여 추출을 행하였다. 에테르층을 무수 황산나트륨상에서 건조를 행하고 강압증류하였다. 생성되는 유상물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름 전개제)에 의해 정제하여 무색투명한 유상물의 2-옥소-5-히드록시-2-n-펜틸-2,4,6-트록메틸벤젠술포네이트(화합물 204) 0.9g을 얻었다. 수율 30.2%.
MS(M+) : 300
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 6.98s(2H), 4.05∼3.70m(2H), 3.90(2H), 2.76s(1H), 2.56s(6H), 2.53t(2H), 2.05∼1.70m(2H)
하기 제3표에 화합물 163내지 207의 비율과 트리글리세리드억제율(TG)을 기재하였다.
본 발명에 따른 일반식(I)로 표시되는 화합물에 대하여 에스테라제 억제활성 및 카이모트릴신 억제활성을 측정하였다.
1. 에스테라제 억제활성
트리스염산(pH 8.0) 0.1몰을 함유하는 소정량의 완충용액에 기질로서 50%에탄올에 낙산 메틸 10미크로몰용해시킨 용액을 첨가하고, 여기에 본 발명에 따른 화합물의 50%에탄올 용액을 첨가한 다음, 바로 이어서 쥐 간장의 정제 미립제획분(37℃에서 9미크로몰의 낙산메틸을 1시간동안 가수분해하기 위해 조정한)으로부터 제조한 에스테라제용액을 효소용액으로서 첨가하였다. 다음에 혼합물을 37℃에서 60분간 반응시켰다.
반응종료후 혼합물에 알카리 히드록실아민을 첨가하여 낙산메틸의 히드록삼산유도체를 생성시키고, 여기에 제2철염을 첨가하였다. 얻어지는 적색을 비색측정(540mm파장에서)하여 낙산메틸의 잔존량을 측정하였다.
3농도 이상에서 본 발명에 따른 화합물의 에스테라제 억제율을 종축에, 농도의 로그를 횡축에 플로트하여 50%억제 농도(IC50)를 나타내는 선을 얻었다.
2. 카이모트립신 억제활성
트리스염산(pH8.0) 0.1몰을 함유하는 소정량의 완충용액에 효소용액으로서 카이모트립신(0.1 단위)을 첨가하고, 여기에 본 발명에 따른 화합물의 50%에탄올 용액을 첨가하여 1×10-4몰 농도로 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 혼합물을 얻은 다음 이 혼합물을 37℃에서 20분간 반응시켰다.
반응종료후에 기질로서 작용하는 N-아세틸-L-티로신에틸에스테르(ATEE) 10미크로몰을 혼합물에 첨가하고 생성되는 반응혼합물을 37℃에서 30분간 반응시켰다.
반응종료후에 잔존 ATEE량을 전술한 히드록삼산으로 측정하고 카이모트립신 억제율을 구하였다.
여기에서, A는 본 발명에 따른 화합물을 함유하지 않는 반응계중의 에스테르 가수분해량을, B는 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 반응계중의 에스테르 가수분해량을 나타낸다.
제4표에 에스테라제에 대한 본 발명에 따른 화합물의 IC50치와 카이모트립신 억제율을 기재하였다.
제4표의 결과로부터 본 발명에 따른 화합물은 에스테라제 및 카이모트립신의 억제작용이 있기 대문에 항지혈증제, 항염증제 및 면역조절제로서 유용하다.
Claims (1)
- 다음 일반식(Ⅹ)로 표시되는 염화술포닐을 하기 일반식(Ⅸ)로 표시되는 케토-알콜과 반응시킴을 특징으로하는 하기 일반식(I)로 표시되는 술포네이트 유도체의 제조방법.R1SO3CH2CO(CH2)nR (Ⅰ)R1SO2Cl (Ⅹ)R2(CH2)nCOCH2OH (Ⅸ)상기식에서, Rl은 탄소원자 1내지 4개를 갖는 알킬, 탄소원자 2내지 6개를 갖는 알콕시알킬, 아르알킬, 시클로알킬 또는 치환체가 탄소원자 1내지 12개를 갖는 알킬, 저급알콕시, 할로겐, 수산기, 카르복실, 아세트아미노, 니트로 또는 에틸렌디옥시메틸인 치환 또는 비치환의 아릴이고 ; R2는 탄소원자 1내지 15개를 갖는 알킬, 탄소원자 2내지 15개를 갖는 알케닐, 할로겐, 수산기, 저급알콕시, 저글알콕시카르보닐, 아실옥시, 카르보벤족시아미노, 탄소원자 3내지 6개를 갖는 시클로알킬, 탄소원자2내지 5개를 갖는 환식알킬에테르, 탄소원자 2내지 5개를 갖는 환식알케닐에테르, 치환체가 저급알킬인 치환 또는 비치환의 아릴이며 ; 또한 n은 0 또는 1내지 6의 정수이다(단, R2는 수산기가 아님).
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