KR840000419B1

KR840000419B1 - 술포네이트 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR840000419B1
Application number: KR1019810000273A
Authority: KR
Inventors: 세쓰로 후지이; 도시히로 하마가와; 가즈오 오가와; 요시유끼 무라나까; 사다오 하시모또
Original assignee: 다이호 야꾸힝고오교가부시끼가이샤; 고바야시 유끼오
Priority date: 1980-07-11
Filing date: 1981-01-29
Publication date: 1984-04-02
Also published as: KR830005127A

Abstract

내용 없음.

Description

술포네이트 유도체의 제조방법

본 발명은 술포네이트 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의한 술포네이트 유도체는 다음 일반실(I)로 표시되는 신규한 화합물이다.

R₁SO₃CH₂CO(CH₂)nR₂(I)

상기식에서

R₁은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬, 탄소원자 2 내지 6개를 갖는 알콕시알킬, 아르알킬, 시클로알킬 또는 치환체가 탄소원자 1 내지 12개를 갖는 알킬, 저급알콕시, 할로겐, 수산기, 카르복실, 아세트아미노니트로 또는 에틸렌옥시메틸인 치환 또는 비치환의 아릴이고,

R₂는 탄소원자 1 내지 15개를 갖는 알킬, 탄소원자 2내지 15개를 갖는 알케닐, 할로겐, 수산기, 저급알콕시, 저급알콕시카르보닐, 아실옥시, 카르보벤족시아미노, 탄소원자 3 내지 6개를 갖는 시클로알킬, 탄소원자 2 내지 5개를 갖는 환식 알킬에테르, 탄소원자 2 내지 5개를 갖는 환식알케닐에테르, 치환체가 저급알킬인 치환 또는 비치환의 아릴이며, 또한

n는 0또는 1 내지 6의 정수이다.

상기 일반식(I)에 있어서 R₁으로 표시되는 기의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 등의 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬기, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시프로필 및 메톡시부틸 등의 탄소원자 2 내지 6개를 갖는 알록시알킬기, 벤질, 페네틸과 페닐포로필 및 벤젠환에 메틸, 에틸 등의 치환체를 갖는 벤질과 페네틸 등의 탄소원자 7 내지 10개를 갖는 아르알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로옥틸 등의 탄소원자 5내지 8개를 갖는 시클로알킬기와 페닐 및 나프틸 등의 아릴기를 열거할 수가 있으며, 상기 아릴기의 치환체를 예시하면 상술한 치환체외에 메틸, 프로필, 헥실, 데실 및 도데실 등의 탄소원자 1 내지 12개를 갖는 알킬기, 메톡시, 에톡시 및 헥실옥시 등의 탄소원자 1내지 6개를 갖는 저급알콕시기 및 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드 등의 할로겐 원자를 열거할 수 있다.

상기 일반식(I)에 있어서 R₁로 표시되는 기의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 헥실, 데실, 도데실 및 펜타데실 등의 탄소원자 1 내지 15개를 갖는 알킬, 비닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐, 데세닐 및 테트라데세닐 등의 탄소원자 2 내지 15개를 갖는 알케닐기, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드 등의 할로겐원자, 탄소원자 1 내지 5개를 갖는 저급 알콕시기, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 펜틸옥시카르보닐 등의 탄소원자 2 내지 6개를 갖는 저급 알콕시카르보닐, 아세틸옥시, 프로판오일옥시, 부티틸옥시 및 발레릴옥시 등의 탄소원자 2 내지 6개를 갖는 아실옥시, 시클로피로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등의 탄소원자 3 내지 6개를 갖는 시클로알킬, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐 등의 환식알킬에테르기, 2, 3-디히드로푸라닐, 2, 5-디히드로푸라닐, 푸라닐, 3, 4-디히드로2-H-피라닐, 3, 6-디히드로 2H-피라닐, 2H-피라닐 4H-피라닐 및 피라닐 등의 환식알케닐에테르기 및 페닐 및 나프틸 등의 아릴기를 열거할 수가 있으며, 아릴기의 치환체로서는 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 알킬기를 들 수가 있다. 또한 기 R₂로서는 수산기와 같은 상술한 기들도 포함된다.

본 발명에 따른 신규 화합물은 에스테라제 억제작용 및 카이모트림신억제 작용이 있기 때문에, 이를테면 항지혈증제(抗脂血症劑), 항염증제 및 면역조절제로서 유용하다.

상기 일반식(I)로 표시되는 화합물은 다음 방법에 의해 제조할 수가 있다.

방 법

다음 일반식(II)로 표시되는 화합물을 다음 일반식(III)으로 표시되는 술폰산과 반응시키는 방법.

N₂CHCO(CH₂)nR₂(II)

R₁SO₃·mH₂O (III)

상기식에서

R₁, R₂및 n은 상기에서 정의한 바와 같고, m는 0 또는 1, 또는 2의 정수이다.

상기 방법의 반응은 특히 한정되어 있지는 않으나, 통상 반응에 관여하지 않는 용매 중에서 수행한다. 적합한 용매를 예시하면 디메틸에테르, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세트니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 비양성자성용매, 석유에테르, 리그로인 등을 열거할 수 있다.

화합물(II)와 술폰산화합물(III)은 화합물(II) 1몰에 대하여 화합물(III)을 적어도 1몰 이상의 비율로 사용하는 것이 바람직하다. 반응을 통상 약 -10℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 실온하에서 진행하는 것이 유리하다. 유용한 화합물(II)에 대해서는 몇 가지가 공지되어 있고, 또 몇몇은 신규의 화합물인데 이들은 산염화물(VI)과 디아조메탄을 하기공지의 반응에 의하여 제조할 수가 있다.

상기식에서

R₂와 n는 상기에서 정의한 바와 같다.

산염화물(VI)와 디아조메탄과의 반응은 통상용매 중에서 수행하며, 용매로서는 화합물(II)와 화합물(III)와 반응에 사용할 수 있는 용매를 사용한다. 산업화물(VI)과 디아조메탄은 산염화물(VI) 1몰에 대하여 디아조메탄 약 2몰 이상으로 사용하는 것이 바람직하다.

반응은 약 -10℃ 내지 실온의 온도 범위에서 진행하는 것이 바랍직하다. 반응에 의해 생성되는 화합물(II)는 통상의 분리방법, 이를테면 재결정 또는 크로마토그래피에 의해 분리할 수가 있는데 일반으로 분리시키지 않고서 반응 혼합물에 함유된체로 이후의 반응에 사용할 수가 있다.

상기 방법에 의해 제조되는 신규화합물(II)은 상법, 일르테면 칼럼크로마토그래피, 재결정 및감압증류에 의해 분리시킬 수가 있다.

이와 같이 제조되는 술포네이트 유도체 중에서 R₂가 아실옥시인 화합물은 필요에 따라서 산촉매 존재하에 가수분해를 행하여 R₂가 수산기인 화합물로 전환시킬 수가 있다. 이 반응은 통상 특정되어 있지는 않으나 반응에 관여하지 않는 용매 중에서 수행한다. 용매로서는 메탄올, 에탄올 등의 수함유 알콜이 적당하다. 또 가수분해에 유용한 산으로서는 통상 염산, 황산, 질산, 초산 및 브롬화수소산 등의 탈아실화제를 사용할 수가 있다. 반응은 -10 내지 50℃, 바람직하게는 약 0 내지 실온에서 진행하는 것이 바람직하다.

상술한 바와 같이 본 발명에 의한 술포네이트 화합물은 에스테라제와 카이포트림신에 대한 억제 작용이 있기 때문에 항테혈증제, 항염증제, 면역조절제으로서 유용하다.

본 발명에 따른 화합물을 함유하는 항지혈증제에 대해서는 종전의 항지혈증제와 비교하여 하기 실시예에서 상세하게 서술하겠다.

고지방형증은 동맥경화증, 심관혈관 및 심관성신염병, 달뇨병 등의 여거 가지의 성인병을 일으키는 요인으로 알려져 왔다. 고지방혈증 치료제는 병의 성질상의 견지에서 장기간 사용하여야만 하기 때문에 고지방 혈증의 예방 및 치료제는 고안정성이어야 한다. 그러나 지금까지 항지혈제로서 광범위하게 사용되어 왔던 니코틴산과 이의 유도체의 덱스트란술페이트와 클로피브레이트 및 이외의 유도체는 여러 가지의 부작용이 있다고 보고되어 왔다. 니코틴산자 이의 유도체는 이를테면 혈관 확장으로 기인되는 소양증과 피부 조홍(潮紅), 위장장애, 간 기능장애 및 글루코오스 당내성(糖耐性) 등의 부작용을 일으킨다. 이들 제제는 1일 3g 이상을 투여하여야만 하기 때문에 또 많은 부작용을 일으킨다.

항지혈증제로서 대표적으로 많이 사용되는 클로피브레이트는 발암작용과 같은 심각한 부작용이 있다는 것이 최근에 보고되고 있다. 클로피브레이트에 대하여 동물 실험이나 또는 면역학적 연구를 연구 기관에서 행해지고 있으나, 이에 대한 결론은 수개의 나라에서 이의 사용이 제한되고 있을 뿐만 아니라, 발암작용의 에도 스테를 분비의 증가를 중지시켜 담석 생성을 증가시킨다고 보고되고 있다. 그러므로 이 제제도 하나의 부작용이 있다고 추측된다.

본 발명에 의한 화합물을 함유하는 항지혈제는 니코틴산, 이의 유도체, 덱스트란술페이트, 클로피브레이트 및 이들의 유도체보다 활성이 훨씬 강하며, 독성이 아주 낮기 때문에 아주 고안전성을 갖는다.

본 발명에 의한 술포네이트 화합물 여러 가지의 투요경로에 적합한 약학 제제로 제제할 수가 있는데, 이들 제제로서는 경구 투여용의 정제, 캡슐제, 입제, 분제 및 액제와 비경구투여용의 좌제를 열거할 수 있다. 정제, 캡슐제, 입제 및 분제의 제제에 유용한 부형제의 예로서는 락토오스, 숴크로오스, 전분, 활석, 스테아린산마그네슘, 결정셀롤로오스, 메틸셀롤로오스, 카드복시메틸셀룰로오스, 글리세린, 안긴산나트륨과 아라비아고무를 열거할 수 있다. 전술한 제제예는 또 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 에틸셀롤로오스, 아라비아고무, 셀락 및 슈크로오스 등의 결합제, 스테아린산마그네슘 및 활석 등의 광택제와 보통의 착색제 및 붕해제도 유용하다. 정제는 공지의 방법에 의해 피복시킬 수가 있으며, 액상제제로서는 수성 또는 유성 현탁액, 액제, 시럽, 엘릭시트형이 유용하다. 이들 제제는 상법에 의해 제조한다. 좌제의 제조에 유용한 기재의 예로서는 카카오버터, 폴리에틸렌글리코올, 라린놀, 지방산트리글리세리드, Witepsol(지방, 독일연방공학국 Dynamit Nobel A. G. 상표명) 등을 열거할 수 있다.

본 발명에 의한 약제의 투여량은 특정되어 있지는 않으나 환자의 증상, 체중, 연령 등에 따라 변화된다.

상술한 약제의 활성 성분은 통상 성인의 경우에 1일 약 50 내지 약 1500mg을 한께번에 또는 2 내지 4회분할 투여한다. 정제 또는 캡슐 등의 용량 단위는 활성성분을 약 10 내지 약 1500mg을 함유하는 것이 바람직하다.

하기에 본 발명에 따른 화합물의 제조예, 약학 제제예, 항지혈증 효과 시험예 및 급독성 시험예를 기재 하겠다.

[실시예 1]

N-메틸-N-니트로소요소 10g으로부터 디아조메메탄 2.8g을 함유하는 디아조메탄에테르용액 100㎖을 제조하고, 이 디아조메탄에테르용억에 빙냉하에 염화 n-부틸 1.7g을 적가한 후 30분간 교반을 행하였다. 실온에서 반응 혼합물에 질소가스를 통과시켜 과잉의 디아조메탄을 제거하였다. 에테르용액을 감압 증류하여 얻어지는 잔사를 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름으로 전개)를 행한 결과 담황색 유상물의 1-디아조-2-펜타논 1.75g울 얻었다(수율 97.8%).

질량 스펙트럼(이하 MS라 한다. M⁺) : 112

NMR(CDCL₃)δ(ppm) :

5.18s(2H), 2.22t(2H), 1.80-1.32m(2H), 0.88t(3H)

에테르 30㎖ 중에 1-디아조-2-펜타논 1.1g을 용해시키고, 여기에 실온에서 에탄술폰산 1.6g을 서서히 첨가시켰다. 질소가스가 방출되지 않을 때까지 혼합물의 교반을 행하고, 반응 종료 후에 에테르층을 수세 황산마그네슘상에서 거조 및 감압 증류하여 용매를 유거하였다. 유상의 생성물을 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름으로 전개)에 의해 정제하여 무색 토명한 유상물의 2-옥소펜틸에탄술포네이트(화합물 1)1.0g을 얻었다. 수출 52.6%

MS(M⁺) : 194

NMR(CDCl₃)δ(ppm) :

4.70(2H),3.22q(2H), 2.42t(2H),

1.90-1.40m(2H), 1.44t(3H), 0.92t(3H)

[실시예 2]

실시 예 1에서와 동일한 방법으로 하여 화합물 2 내지 5를 제조하였다.

[실시예 3]

에테르 50㎖ 중에 1-디아조-2-펜타논 1.2g을 용해시키고 실온에서 벤젠술폰산 1 수화물 2.3g을 서서히 첨가하였다. 다음에 실시 예 1에서와 동일한 조작을 수행하여 무색투명한 유상물의 2-옥소펜틸벤젠술포네이트(화합물 6) 2.0g을 얻었다. 수율 77.2%

MS(M⁺) : 242

NMR(CDCl3)δ(ppm) :

7.35-8.00m(5H), 4.49s(2H), 2.42t(2H), 1.80-1.32m(2H), 0.87t(3H)

[실시예 4]

실시 예 3에서와 동일한 방법에 의해 화합물 7 내지 14를 얻었다.

[실시예 5]

클로로포름 50㎖ 중에 1-디아조-2-펜타논 1.0g을 용해시키고 여기에 0-톨루엔술폰산 2.2g을 서서히 첨가하였다. 다음에 실시 예 1에서와 동일한 조작을 수행하여 무색투명한 유상물의 2-옥소펜틸-0-톨루엔술포네이트(화합물 29) 1.37g을 얻었다. 수율 59.9%

MS(M⁺) : 256

NMR(CDCl₃)δ(ppm) :

7.29d(1H), 7.70-7.20m(3H), 4.49s(2H), 2.68s(3H), 2.46t(2H), 1.80-1.40m(2H), 0.90t(3H)

[실시 예 6]

실시 예 5에서와 동일한 방법에 의해 화합물 26 내지 28 및 30 내지 33을 제조하였다.

[실시 예 7]

에테르 50㎖중에 1-디아조-2-헥사는 1.0g을 용해시키고 실온에서 p-메톡시벤젠술폰산 2.5g을 서서히 첨가하였다. 다음에 실시 예 1의 조작을 반복 행하여 무색투명한 유상물의 2-옥사헥실-p-메톡시벤젠술포네이트(화합물 35)을 얻었다. 수율 70.3%

MS(M⁺) : 286

NMR(CDCl₃)δ(ppm) :

7.80d(2H), 6.97d(2H), 4.44s(2H), 3.82s(3H), 2.42t(2H), 1.20-1.00m(4H), 0.81t(3H)

[실시 예 8]

실시 예 7에서와 동일한 방법에 의해 화합물 34와 36 내지 42를 제조하였다.

[실시 예 9]

디옥산 50㎖ 중에 1-디아조-2-옥타논 1.0g을 용해시키고, 실온에서 p-에톡시벤젠술폰산 t2.0g을 서서히 첨가하였다. 질소 가스가 항출되지 않을 때까지 혼합물을 교반한 다음 반응 혼합물을 감압 증류하여 용매를 유기하였다. 잔사를 에테르 50㎖로 추출, 수세 및 무수황산나트륨 상에서 건조를 행하였다. 건조 생성물을 감압 증류하여 용매를 유거하여 유상물을 얻은 다음 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름 전개제)에 의해 정제를 행하여 융점이 38 내지 39℃ 인 2(옥소옥틸)p-에톡시벤젠술포네이트(화합물 46) 1.26g을 얻었다. 수율 59.0%.

MS(M⁺) : 328

NMR(CDCl₃)δ(ppm) :

7.80d(2H), 6.95d(2H), 4.44s(2H), 4.06q(2H), 2.44t(2H), 1.60-1.10m(8H), 0,82t(3H)

[실시 예 10]

실시 예 9에서와 동일한 방법에 의해 화합물 47 내지 58을 얻었다.

[실시 예 11]

에올르 50㎖ 중에 1-디아조-2-운데카는 1.2g을 용해시키고, 실온에서 p-클로로-벤젠술폰산 1.6g을 서서히 첨가하였다. 질소 가스가 방출되지 않을 때까지 혼합물의 교반을 행하고, 반응 혼합물을 수세하였다. 에테르층을 무수황산나트륨상에서 건조를 행하고, 감압 증류하여 용매를 유거하였다. 잔사를 에테르/석유 에테르에서 재결정하여 융점이 51 내지 51.5℃인 2-옥소-운데닐-p-클로로벤젠술포네이트(화합물 68) 1.62g을 얻었다. 수율 75.3%.

MS(M⁺) : 360

NMR(CDCl₃)δ(ppm) :

7.81d(2H), 7.46(2H), 4.50s(2H), 2.40t(2H), 1.70-1.05m(14H), 0.82t(3H)

원소분석 : C H

계산치C₁₇H₂₅ClSO₄(%): 56.58 6.99

실측치(%) : 56.37 7.29

[실시 예 12]

실시 예 11에서와 동일한 방법에 의해 화합물 64 내지 67,69와 70을 제조하였다.

[실시 예 13]

에테르 30㎖ 중에 1-디아조-2-노나는 1.0g을 용해시키고, 실온에서 2, 4, 6-트리메틸벤젠술폰산이수화물 2.0g을 서서히 첨가시켰다. 다음에 실시 예 1에서와 동일한 조작을 수행하여 무색 투명한 유상물의 2-옥소 노나닐-2, 4, 6-트리메틸벤젠술포네이트(화합물 77) 1.4g을 얻었다. 수율 69.0%

MS(M⁺) : 340

NMR(CDCl₃)δ(ppm) :

6.93s(2H), 4.38s(2H), 2.56s(6H), 2.46t(2H), 2.25s(3H), 2.78-1.00m(10H), 0.82t(3H)

[실시 예 14]

실시 예 13에서와 동일한 방법에 의해 화합물 78 내지 88을 제조하였다.

[실시 예 15]

에테르 30㎖ 중에서 질소 가스가 방출되지 않을 때까지 1-디아조-2-펜타는 1.0g과 2, 3, 4, 6-테트라메틸-벤젠술폰산 2.3g과를 반응시켰다. 반응 혼합물을 수세, 건조 및 감압 증류하여 에테르를 유거하였다. 잔사를 에탄올/물에서 재결정하여 융점이 49 내지 50℃인 2-옥소펜틸-2, 3, 4, 6-테트라메틸벤젠술포네이트(화합물 95) 1.6g을 열었다. 수율 60.0%.

MS(M⁺) : 298

NMR(CDCl₃)δ(ppm) :

6.94s(1H), 4.38s(2H), 2.55s(6H), 2.44t(2H), 2.24s(3H), 2.16s(3H),

1.77-1.35m(2H), 0.85t(3H)

[실시 예 16]

실시 예 15에서와 동일한 방법에 의해 화합물 93,94 및 96 내지 113을 제조하였다.

[실시 예 17]

아세톤 50㎖ 중에 1-틀로로-2-펜타논 1.2g을용해시키고, 요오드화칼륨 1.7g을 첨가한 다음, 실온에서 5시간 교반을 행하였다. p-톨루엔술폰산은 2.8g을 첨가하고 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물로부터 불용물을 여거하고, 여액을 감압 농축하여 얻어지는 유상물을 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름 전개제)에 의해 정제하여 융점이 33 내지 35℃인 2-옥소펜틸-p-톨루엔술포네이트(화합물 16) 2.04g을 얻었다. 수율 80.0%.

MS(M⁺) : 256

NMR(CDCl₃)δ(ppm) :

7.78d(2H), 7.31d(2H), 4.43s(2H), 2.41s(3H),

2.41t(2H), 1.80-1.30m(2H), 0.82t(3H)

[실시 예 18]

실시 예 17에서와 동일한 방법으로 하여 화합물 15 내지 25를 제조하였다.

[실시 예 19]

1-요오도-2-쳅타논 2.2g을 실시 예 17에서와 같은 방법으로 p-에톡시벤젠술폰산을 3.2g과 반응시켰다. 다음에 실시 예 17에서와 동일한 방법을 수행하여 융점이 35 내지 35.5℃ 2-옥소쳅틸-p-에톡시벤젠술포네이트(화합물 45)을 얻었다. 수율 73.2%.

MS(M⁺)314

NMR(CDCl₃)δ(ppm) :

7.80d(2H), 6.96d(2H), 4.42s(2H), 4.06q(2H), 2.42t(2H), 1.90-1.04m(6H),

1.40t(3H), 0.82t(3H)

[실시예 20]

실시 예 19에서와 동일한 방법으로 하여 화합물 43과 44를 제조하였다.

[실시 예 21]

아세톤 50㎖ 중에 1-클로로-2-펜타논 1.2g을 용해시키고, 여기에 요오드화칼륨 1.7g을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. p-하이록시벤젠술폰산은 2.9g을 첨가하고 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물로부터 불용물을 여거하고 여액을 감압 농축하여 얻어지는 농축액을 클로로포름 100㎖로 축출, 수세 및 무수황산나트륨 상에서 건조를 행하였다. 건조 생성물을 감압 증류하여 용매를 유거하였다. 생성되는 잔사를 에탄올/물에서 재결정하여 융점이 85 내지 87℃인 2-옥소트리데칸-p-히드록시벤젠술포네이트 1.8g(화합물 59)을 얻었다. 수율 70.0%.

MS(M⁺) : 258

NMR(CDCl₃)δ(ppm) :

7.65d(2H), 6.82d(2H), 4.45s(2H), 2.40t(2H), 1.80-1.30m(2H), 0.82t(3H), 6.80-7.50b(1H)

[실시예 22]

실시 예 21에서와 같은 방법에 의하여 화합물 60 내지 63을 제조하였다.

[실시예 23]

아세톤 100㎖ 중에 1-클로로-2-펜타논 6.0g을 요해시키고, 요오드화칼륨 8.0g을 첨가하여 실온에서 5시간 교반을 행하였다. 반응 혼합물로부터 불용물을 여거하고, 여액을 감압 농축하여 농축액을 에테르 100㎖로 추출, 티오황산나트륨으로 세척 및 무수황산나트륨 상에서 건조를 행하였다. 건조 생성물을 감압 증류 하고 용매를 유거하여, 유상물을 얻었다. 다음에 감압 증류하여 24 내지 25mmHg 하에서 비점이 96 내지 98℃ 인 1-요오드-2-펜타논 6.0g을 얻었다. 수율 54.3%

MS(M⁺) : 222

NMR(CDCl₃)δ(ppm) :

3.80s(2H), 2.70t(2H), 1.65q(2H), 0.92t(3H)

아세트니트릴 30㎖ 중에 1-요오드-2-펜타논 0.4g을 용해시키고, 여기에 2, 4, 6-트리메틸벤젠술폰산은 0.7g을 첨가하여 실온에서 40분간 교반하였다. 반응 혼합물로부터 불용물을 여거하고 여액을 감압 농축하여 얻어지는 유상물을 50㎖ 에테르로 추출, 수세 및 무수황산나트륨상에 건조를 행하였다. 건조 생성물을 감압 증류하여 용매를 유거하여 얻어지는 잔사를 에탄올/물에서 재결정하여 융점이 57.5% 내지 58.5℃인 2-옥소펜틸-2, 4, 6-트리메틸벤젠술피네이트(화합물 73) 0.5g을 얻었다. 수율 94.0%.

MS(M⁺) : 284

NMR(CDCl₃)δ(ppm) :

6.89s(2H), 4.36s(2H), 2.60s(6H), 2.48t(2H), 2.30s(3H), 1.80-1.32m(2H), 0.89t(3H)

원소분석 : C H

[실시예 24]

실시 예 23에서와 동일한 방법으로 화합물 71,72 및 74 내지 76을 제조하였다.

[실시예 25]

아세톤 100㎖ 중에 1-클로로-2-도데카는 2.3g을 용해시키고, 여기에 요오드화칼륨 1.7g을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 2, 3, 5, 6-테트라메틸벤젠술폰산은 3.3g을 첨가하고, 40℃에서 또 10시간 교반을 행하였다. 실시 예 17에서, 동일한 방법으로 반응 혼합물의 정제 처리를 행하여 융점이 36 내지 37.5℃인 2-옥소데실-2, 3, 5, 6-테트라메틸벤젠술포내에트(화합물 92)을 얻었다. 수율 71.5%.

MS(M⁺) : 396

NMR(CDCl₃)δ(ppm) :

7.18s(1H), 4.40s(2H), 2.50s(6H), 2.24s(6H), 2.48t(2H), 1.80-1.00m(16H), 0.84t(3H)

[실시예 26]

실시 예 25에서와 동일한 방법으로 하여 화합물 80 내지 91을 제조하였다.

하기 제1표에 일반식(I)로 표시되는 본 발명에 따른 술포네이트 유도체의 대표적인 화합물 1 내지 162를 엘거하였다. 제1표에 있어서 MS는 질량스팩트럼을 나타내며, NMR치는 103화합물의 디메틸포름아미드-d₆중에서 측정한 값을 제와하고는 CDCl₃중에서 측정한 δ(ppm)치이다.

본 발명에 따른 화합물의 항지혈증 효과 시험과 급독성 시험에 대해서는 하기의 방법에 의해 측정하고, 그 결과를 제1표에 또한 기재하였다. 제1표 중 항지혈증 효과란에 있어서의 별표가 있는 값은 상당하는 화합물을 200mg/kg 경구 투여하여 얻어지는 효과란에 있어서의 별표가 없는 값은 100mg/kg 경구 투여하여 얻어지는 효과를 가리킨다. 동일란의 "TG"는 트리글리세리드 억제 %를 나타내며, "CS"는 콜레스테롤 억제 %를 나타낸다.

1. 항지혈효과

각군 5마리로 구성되는 7 주령된 수컷 위스타르쥐(체중 200 내지 220g)를 사용하였다.

올리브유-클레스테롤 혼합물(콜레스테롤 함량 15%) 10㎖ 중에 본 발명에 따른 각 화합물(100mg 내지 200mg)을 용해시키고, 본 발명의 화합물을 함유하는 혼합물을 쥐에 10㎖/kg의 투여량을 쥐에 경구 투여 하였다. 2 내지 8시간 후에 헤파린을 넣은 주사기를 사용하여 에테르 마취하여 쥐의 하행 대동맥으로부터 전량 6㎖를 체혈하고, 5℃하에 3000r.p.m로 원심 분리하여 혈장을 얻었다. 2시간 경과 후에 체혈된 혈장과 8시간 후에 얻어진 혈장에 대하여 트리글리세리드 측정키트(일본국 와코쥰야꾸사제, 상품명 "Trigly-cerides-B Test Wako")와 총 콜레스레를 측정키트(상기 동일화사제품, 상품명 "Cholesterol Test Wako"를 각각 사용하여 세리드 함량과 총 콜레스테롤 함량을 측정하였다.

본 발명에 따른 화합물을 함유하지 않는 올리브유-콜레스테 혼합물을 대조군으로 하여 상기와 동일한 조작을 행하고, 보통군에 대해서는 어떠한 처리도 행하지 않았다. 이들군에 대해서도 공시군에서와 같은 방법으로 하여 혈장중의 트리글리세리드 함량과 총 클레스테를 함량을 측정하였다.

본 발명에 따른 화합물에 의한 고지혈억제율을 하기와 같이 나타내었다.

여기에서, A는 대조군의 트리글리세리드(콜, 스테롤) 함량, B는 보통군의 트리글리세리드(콜레스테롤)함량, C는 본 발명에 따른 화합물을 투여한 대조군의 트리글리세리드(클레스테롤) 함량임.

제1표에 결과로부터 본 발명에 의한 공시 화합물은 항지혈 작용이 현저함을 알 수가 있다.

2. 급독성시험

각군 5마리로 6구성된 수컷 위스타르쥐(체중 180 내지 200g)를 사용하였다. 본 발명에 따른 각 화합물을 30% 폴리에틸렌글리콜 6000 수용액 중에 현탁시키고, 제2표에 기재한 투여량으로 쥐에 경구 투여하였다. 중독작용, 체중 및 잔존율을 첵크하여 LD₅₀치를 측정하였다.

[제 1 표]

R₁SO₃CH₂COR₂

하기에 본 발명에 따른 약학제제예를 기재하겠다.

[제제예 1]

연캡슐에 하기의 조성물(500mg)을 피포(被包)시켜 상법에 의해 캡슐제를 제제하였다.

화합물 136 250mg 올리브유 250mg

[제제예 2]

상법에 의해 하기조성(406mg)을 갖는 정제를 제제하였다.

화합물 149 100mg 락토오스 80mg

연규산질무수물 80mg 활석 2mg

결정셀룰로오스 140mg 스테아린산마그네슘 4mg

[제제예 3]

하기조성(1000mg)을 봉지에 넣고 상법에 의해 입제를 제제하였다.

화합물 135 200mg 락토오스 270mg

연규산질무수물 170mg 스테아린산마그네슘 10mg

결정셀룰로오스 50mg

[제제예 4]

상법에 의해 하기조성(2000mg)을 갖는 좌제를 제제하였다.

화합물 73 1000mg

Witepsol W-35 1000mg

[제제예 5]

바이알에 하기의 조성물(20㎖)을 주입시키고, 상법에 의해 엘릭시트제를 제제하였다.

화합물 50 300mg (화학사 Chemicals 150mg

에탄올 0.5㎖ Co., Ltd.)

쌍목(雙目) 2000mg 향미료 0.01㎖

Nikkol HCO-60 정제수 q. s.

하기에 본 발명에 따른 화합물의 참고예 및 제조를 기재하겠다.

[참고예 1]

N-메틸-N-니트로소요소 10g을 가지고 디아조메탄 2.8g을 함유하는 디아조메탄 에테르용액 100㎖를 제조하고, 빙냉하에 시클로프로필카르보닐 염화물 1.6g을 적가한 후 30분간 교반하였다. 실온에서 반응 혼합물에 질소 가스를 통과시켜 반응 혼합물로부터 과잉의 디아조메탄을 제거하였다. 에테르용액을 정량적으로 감압 증류하여 담황색 유상물의 시클로프로필디아조메틸케톤(화합물 A)을 얻었다.

MS(M⁺) : 110

H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) :

5.35s(1H), 2.35-1.95m(1H), 1.25-0.08m(4H)

상기와 동일한 방법으로 제2표에 기재한 화합물 B 내지 H를 제조하였다.

[참고예 2]

N-메틸-N-니트로소요소 10g으로부터 디아조메탄 2.0g을 함유하는 디아조메탄에테르용액 100㎖를 제조하고, 빙냉하에 Υ-클로로-n-부리로일염화물 1.5g을 적가한 다음 30분간 교반을 행하였다. 실온에서 반응 혼합물에 질소가스를 통과시켜 반응 혼합물로부터 과잉의 디아조메탄을 제거하였다. 에테르 용액을 정량적으로 감압 증류하여 담황색 유상물의 Υ-클로로-n-프로필디아 조메틸케톤(화합물 I)을 얻었다.

MS(M⁺) : 146

H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) :

5.25s(1H), 3.56t(2H), 2.50t(2H), 2.28-1.95m(2H)

상기와 동일한 방법으로 제2표에 기재한 화합물 J 내지 N을 제조하였다.

[실시예 27]

에테르 50㎖ 중에 1-디아조-4-시클로헥실-2-부타는 1.8g을 용해시키고, 실옹에서 벤젠술폰산일수화물 2.1g을 서서히 첨가한 다음 질소 가스가 방출되지 않을 때까지 교반을 행하였다. 반응종료 후 에테르층을 수세, 무수황산나트륨상에서 건조 및 감압증류를 행하여 유상물을 얻은 다음, 에탄올/물에서 재결정하여 융점이 46 내지 47℃인 2-옥소-4-시클로헥실-부틸벤젠술포네이트(화합물 164) 2.0g을 얻었다.

수율 64.5%.

MS(M⁺) : 310

H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) :

8.10-7.40m(5H), 4.50s(2H), 2.44t(2H), 1.95-0.07m(13H)

원소분석 : C H

계산치 C₁₆H₂₂SO₄(%) : 61.90 7.14

실측치 (%) 61.74 7.29

[실시예 28]

실시 예 27에서와 동일한 방법으로 화합물 163과 165 내지 171을 제조하였다.

[실시예 29]

에테르 50㎖ 중에 1-디아조-3-시클로펜틸아세톤 1.52g을 용해시키고, 실온에서 p-에톡시벤젠술폰산 2.4g을 서서히 첨가한 다음, 실시 예 27에서와 동일한 조작을 수행하여 융점이 36 내지 36.5℃인 2-옥소-3-시클로펜틸프로필-p-에톡시벤젠술포네이트(화합물 172) 2.3g을 얻었다. 수율 70.5%.

MS(M⁺) : 310

H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) :

7.85d(2H), 6.98d(2H), 4.44s(2H), 4.08q(2H), 2.47d(2H), 2.30-0.85m(12H)

원소분석 : C H

계산치 C₁₆H₂₂SO₅(%): 58.88 6.79

실측치 58.67 7.17

[실시예 30]

실시 예 29와 동일한 화합물 173 내지 179를 제조하였다.

[실시예 31]

테트라히드로푸란 50㎖ 중에 4-레르라히드로피라닐디아조메틸케론 1.54g을 용해시키고, 실온에서 벤젠술폰산일수화물 2.1g을 서서히 첨가한 다음, 질소 가스가 방출되지 않을 때까지 혼합물의 교반을 행하였다 반응 혼합물을 감압 증류하여 용매를 유거하고 잔사에 에테르 100㎖를 첨가하여 추출하였다. 에테르층을 수세, 무수황산나트륨상에서 건조 및 감압 증류하여 유상물을 얻은 다음, 석유 에테르에서 재결정하여 융점이 54 내지 55℃인 2-옥소-22(4-테트라히드로피라닐)-에틸벤젠술포네이트(화합물 180) 1.7g을 얻었다.

수율 59.9%

MS(M⁺) : 284

H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) :

8.20-7.45m(5H), 4.62s(2H), 4.20-3.80m(2H), 3.55-3.20m(2H),

3.00-2.60m(1H), 1.85-1.45m(4H)

원소분석 : C H

계산치 C₁₃H₁₆SO₅(%) : 51.99 5.37

실측치(%) 51.66 5.51

[실시예 32]

실시 예 31에서와 동일한 방법으로 화합물 181 내지 192를 제조하였다.

[실시 예 33]

에테르 50㎖ 중에 1-디아조-5-클로로-2-n-펜타논 1.5g을 용해시키고, 실온에서 벤젠술폰산일수화물 2.1g을 서서히 첨가한 다음 질소 가스가 방출되지 않을 때까지 혼합물을 교반하였다. 반응 종료 후 에테르층을 수세, 무수황산나트륨상에서 건조 및 감압 증류를 행하였다. 얻어지는 유상물을 빙수 중에서 교반하여 결정화하였다. 결정을 여거하고, 에탄올, 물에서 재결정하여 융점이 39 내지 40℃ 인 2-옥소-5-클로로-n-펜틸벤젠술포이네이트(화합물 193) 2.3g을 얻었다. 수율 81.0%.

MS(M⁺) : 276

H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) :

8.00-7.40m(5H), 449s(2H), 3.47t(2H), 2.62t(2H), 2.15-1.80m(2H)

원소분석 :

[실시예 34]

실시 예 1에서와 동일한 방법으로 하여 화합물 194 내지 200을 제조하였다.

[실시예 35]

테트라히드로푸란 5cc 중에 1-디아조-5-메톡시카트보닐-2-n-펜타논 1.7g을 용해시키고, 실온에서 p-에톡시벤젠술폰산 2.5g을 서서히 첨가한 다음 실시 예 33에서와 동일한 방법에 의해 반응 혼합물을 처리하여 유상물을 얻었다. 다음에 에탄올, 물에서 재결정하여 융점이 67 내지 68℃ 인 2-옥소-5-메톡시카르보닐-n-펜틸-p-에톡시벤젠술포네이트(화합물 201) 2.2g을 얻었다. 수율 64.0%.

MS(M⁺) : 344

H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) :

7.85d(2H), 7.00d(2H), 4.45s(2H), 4.08q(2H), 3.64s(3H), 2.55t(2H),

2.30t(2H), 2.05-1.65m(2H), 1.44t(3H)

원소분석 :

[실시예 36]

실시예 35에서와 동일한 방법으로 하여 화합물 202,203 및 205 내지 207을 제조하였다.

[실시예 37]

에탄올 20㎖ 중에 2-옥소-5-아세톡시-2-n-펜틸-2, 4, 6-트리메틸벤젠술포네이트(화합물 207) 3.4g을 용해시키고, 빙냉하에 2N-HCl 30㎖를 첨가한 다음, 실온에서 3시간 교반을 행하였다. 반응 혼합물을 감압 증류하여 에탄올을 유거하고, 잔사에 에테르 50㎖를 첨가하여 추출을 행하였다. 에테르층을 무수황산나트륨 상에서 건조를 행하고 감압 증류하였다. 생성되는 유상물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름 전개제)에 의해 정제하여 무색투명한 유상물의 2-옥소-5-히드록시-2-n-펜틸-2, 4, 6-트리메틸벤젠술포네이트(화합물 204) 0.9g을 얻었다. 수율 30.2%.

MS(M⁺) : 300

H-NMR(CDCl₃)δ(ppm) :

6.98s(2H), 4.05-3.70m(2H), 3.90s(2H), 2.76s(1H), 2.56s(6H), 2.53t(2H),

2.05-1.70m(2H)

하기 제3표에 화합물 163 내지 207의 비율과 트리글리세리드 억제율(TG)을 기재하였다.

[제 2 표]

R₂(CH₂)_nCOCHN₂

[제 3 표]

R₁SO₃CH₂CO(CH₂)_nR₂

본 발명에 의한 일반식(I)로 표시되는 화합물에 대하여 에스테라제 억제활성 및 카이모트립신 억제활성을 측정하였다.

1 . 에스테라제 억제활성

트리스염산(pH 8.0)0.1몰을 함유하는 소정의 완충용액에 기질로서 50% 에탄올에 낙산메틸 10미크로몰 용해시킨 용액을 첨가하고, 여기에 본 발명에 따른 화합물의 50% 에탄올 용액을 첨가한 다음, 바로 이어서 쥐 간장의 정제 미립체 획분(37℃에서 9미크로몰의 낙산메틸을 1시간 동안 가수분해하기 위해 조정한)으로부터 제조한 에스테라제 용액을 효소용액으로서 첨가하였다. 다음에 혼합물을 37℃에서 60분간 반응시켰다.

반응 종료 후 혼합물에 알카리 히드록실아민을 첨가하여 낙산 메틸의 히드록삼산 유도체를 생성시키고, 여기에 제2철염을 첨가하였다. 얻어지는 적색을 비색측정(540mm 파장에서)하여 낙산메틸의 잔존량을 측정하였다.

3농도 이상에서 본 발명에 따른 화합물의 에스테타제 억제율을 종축에, 농도의 로그를 횡축에 플로트하여 50% 억제농도(IC₅₀)를 나타내는 선을 얻었다.

2. 카이모트립신억제활성

트리스염산(pH8.0) 0.1몰을 함유하는 소정량의 완충 요액에 효소용액으로서 카이모트립신(0.1단위)을 첨가하고, 여기에 본 발명에 따른 화합물의 50% 에탄올 용액을 첨가하여 1×10^-4몰 농도로 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 혼합물을 얻은 다음 이 혼합물을 37℃에서 20분간 반응 시켰다.

반응 종료 후에 기질로서 작용하는 N-아세틸-L-티로신 에틸에스테르(ATEE) 10미크로몰을 혼합물에 첨가하고 생성되는 반응 혼합물을 37℃에서 30분간 반응시켰다.

반응 종료 후에 잔존 ATEE량을 전술한 히드록 삼산으로 측정하고 이모트립신억제율을 구하였다.

여기에서, A는 본 발명에 따른 화합물을 함유하지 않는 반응계중의 에스테로 가수분해량을, B는 본 33명에 따른 화합물을 함유하는 반응계중의 에스테르 가수분해량을 나타낸다.

제4표에 에스테라제에 대한 본 발명에 따른 화합물의 IC₅₀치와 카이모트립신억제율을 기재하였다.

제4표의 결과로부터 본 발명에 따른 화합물은 에스테라제 및 카이모트립신의 억제작용이 있기 때문에 항지혈증제, 항염증제 및 면역 조절제로서 유용하다.

[제 4 표]

Claims

하기 일반식(II)로 표시되는 화합물을 하기 일반식(III)으로 표시되는 술폰산화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)로 표시되는 술포네이트유도체의 제조방법.

R₁SO₃CH₂CO(CH₂)nR₂(I) R₁SO₃H·mH₂O (III)

N₂CHCO(CH₂)nR₂(II)

상기식에서 R`1은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬, 탄소원자 2 내지 6개를 갖는 알콕시알킬, 아르알킬, 시클로알킬 또는 치환체가 탄소원자 1 내지 12개를 갖는 알킬, 저급알콕시, 할로겐, 수산기, 카르복시, 아세트아미노니트로 또는 에틸렌디옥시메틸인 치환 또는 비치환의 아릴이고 ; R₂는 탄소원자 1 내지 15개를 갖는 알킬, 탄소원자 2 내지 15개를 갖는 알케닐, 할로겐, 수산기, 저급알콕시, 저급알콕시카르보닐, 아실옥시, 카르보벤족시아미노, 탄소원자 3 내지 6개를 갖는 시클로알킬, 탄소원자 2 내지 5개를 갖는 환식 알킬에테르, 탄소원자 2 내지 5개를 갖는 환식 알케닐에테르, 치환체가 저급 알킬인 치환 또는 비치환의 아릴이며 ; 또한 n은 0 또는 1 내지 6의 정수이다.