DK161597B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyprenylderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyprenylderivater Download PDF

Info

Publication number
DK161597B
DK161597B DK180277A DK180277A DK161597B DK 161597 B DK161597 B DK 161597B DK 180277 A DK180277 A DK 180277A DK 180277 A DK180277 A DK 180277A DK 161597 B DK161597 B DK 161597B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
compound
formula
singlet
trimethyl
Prior art date
Application number
DK180277A
Other languages
English (en)
Other versions
DK161597C (da
DK180277A (da
Inventor
Hiroshi Mishima
Akira Ogiso
Shinsaku Kobayashi
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of DK180277A publication Critical patent/DK180277A/da
Publication of DK161597B publication Critical patent/DK161597B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161597C publication Critical patent/DK161597C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C305/00—Esters of sulfuric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/34—Esters of acyclic saturated polycarboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/40—Succinic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

i
DK 161597 B
Denne opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte polyprenylderivater, som kan anvendes i farmaceutiske præparater til behandling af peptiske ulcera.
5
Det har været rapporteret at Gefarnat (geranylfarnesy1- acetat), en polyprenylforbindelse, er virksom overfor ulcera (E. Adami et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 147,
No. 1-2, 113 (1964). Imidlertid er der et stigende behov 10 for nye og forbedrede lægemidler til behandling af en lang række ulcera, især peptiske ulcera, såsom mavesår eller sår på tolvfingertarmen. Fra DK fremlæggelsesskrift 1 4 nr. 144 012 kendes forbindelsen N -piperonyl-N -3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienylpiperazin i dens forskel-15 lige isomere former, og den er angivet at have aktivitet som inhibitor for mavesekretionen og anti-ulcus-virkning.
I DK patentansøgning nr. 5181/76, som blev almindeligt tilgængelig den 19. maj 1977, dvs. efter den foreliggende ansøgnings prioritetsdato, er beskrevet visse hidtil 20 ukendte polyprenylderivater, og deres anvendelse til behandling af peptiske ulcera er belyst.
Der er nu fundet nogle yderligere polyprenylderivater, som er særdeles effektive overfor peptiske ulcera og 25 udviser bedre anti-ulcus-virkning end såvel Gefarnat som den fra DK 144 012 kendte forbindelse. De omhandlede forbindelser har flere dobbeltbindinger og kan således eksistere i form af forskellige geometriske isomere.
Disse isomere benævnes ifølge E,Z-konventionen foreslået 30 af the International Union of Pure and Applied Chemistry i J. Org. Chem., 35, 2849 (1970).
De omhandlede forbindelser er således polyprenylderivater med den i krav l's indledning angivne almene formel I.
35
Gruppen R kan være hydrogen, en alkanoylgruppe med 2-8 carbonatomer f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, isobuty-
2 DK 161597 B
ryl, valeryl, caproyl, haptanoyl eller octanoyl, en car-boxyalkanoylgruppe med 2-7 carbonatomer f.eks. oxalat, malonat, succinat, glutarat, adipat eller pimelat eller et salt af en sådan gruppe med en organisk base (f.eks.
5 pyridin), et alkalimetal (f.eks. natrium eller kalium), et jordalkalimetal (f.eks. calcium eller barium) eller et andet saltdannende metal (f.eks. aluminium eller bismuth), en heterocyclisk acylgruppe f.eks. nicotinoyl, isonicotinoyl, pyrrolylcarbonyl, indolylcarbonyl, pyrro-10 lidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, thienylcarbonyl, fu- rylcarbonyl, isoxazolylcarbonyl eller thiazolylcarbonyl, en heterocyclisk substitueret acetylgruppe, f.eks. thie-nylacetyl, furylacetyl, pyridylacetyl, pyrroly1acetyl, pyrrolidinylacetyl, piperidinoacetyl eller thiazolyl-15 thioacetyl, eller en uorganisk syrerest, såsom en sulfateller phosphat-rest, eller et salt deraf med en organisk base (såsom pyridin eller diethanolamin), et alkalimetal (såsom natrium eller kalium), et jordalkalimetal (såsom calcium eller barium) eller et andet saltdannende metal 20 (såsom aluminium eller bismuth).
2
Gruppen R kan være hydrogen, et alkalimetal, såsom natrium eller kalium, et jordalkalimetal, såsom calcium eller barium, et andet metalatom, der er i stand til at 25 danne salt, såsom aluminium eller bismuth, en organisk base, der kan danne et salt, såsom pyridin eller diethanolamin, eller en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, n-pentyl, hexyl, heptyl eller octyl.
30 3
Gruppen R kan være hydrogen, en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, hexyl, heptyl eller octyl, en phenylalkylgruppe med 1-3 carbonatomer i alkyldelen, 35 f.eks. benzyl, phenethyl eller phenylpropyl, eller en pyrrolidino- eller piperidinoalkylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, f.eks. 1-pyrrolidinylmethyl, 1- 3
DK 161597 B
pyrrolidinylethyl, 1-pyrrolidinylpropy1, 1-pyrrolidinyl-butyl, piperidinomethyl, piperidinoethyl eller piperidi-nobutyl.
4 5 5 R og R kan være ens eller forskellige og kan hver for sig være hydrogen, en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso- butyl, n-pentyl, hexyl, heptyl eller octyl, en phenyl- gruppe, som eventuelt er substitueret med en methyl- 10 gruppe, en phenylalkylgruppe med 1-3 carbonatomer i alkyldelen, f.eks. benzyl, phenethyl eller phenylpropyl, eller en pyrrolidino- eller piperidinoalkylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, f.eks. 1-pyrrolidinylmethyl, 1-pyrrolidinylethyl, 1-pyrrolidinylpropyl, 1-pyrrolidi- 15 nylbutyl, piperidinomethyl, piperidinoethyl eller piperi- 4 5 dinobutyl. Alternativt kan R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, repræsentere en pyrrolidino-, piperidino- eller morpholinoring eller en pipe-razinoring, som eventuelt er substitueret i 4-stillingen 20 med methyl, phenyl, p-methoxyphenyl, 3,4-methylen- dioxyphenyl eller hydroxyethyl, dvs. 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, 4-methyl-l-piperazinyl, 4-phenyl-1-piperazinyl, 4-(p-methoxyphenyl)-l-piperazinyl, 4-(3,4-methylendioxybenzyl)-1-piperazinyl eller 4-(2-hydroxy-25 ethyl)-1-piperazinyl.
De mest foretrukne forbindelser, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er forbindelser med formlen I, hvori A og B er ens eller forskellige og hver for 1 1 30 sig betyder en gruppe med formlen -Ct^OR (hvor R er som defineret i krav l's indledning), eller hvori en af grup- perne A og B betyder -CH„0R , og den anden betyder en 2Γ 2 gruppe med formlen -C00R (hvor R er som defineret i
krav l’s indledning), eller hvori B betyder -CH90r\ og A
3 Z 3
35 betyder en gruppe med formlen -CONHR eller -CH9NHR
3 z (hvor R er som defineret i krav l's indledning), eller i hvori A betyder -CK^OR , og B betyder en gruppe med form- 4
DK 16159 7 B
len R4 /
-CON
5 X 5 R° eller en gruppe med formlen R4 10 /
-CH0N
V
4 5 (hvor R og R er som defineret i krav l's indledning).
15
Repræsentative eksempler på polyprenylderivater med den almene formel I er følgende: | (1) N,N-diethyl-8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadienamid 20 og det tilsvarende acetat og benzoat; (2) 4-(8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadienoyl)morpholin og det tilsvarende acetat og benzoat; ^ (3) l-(8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadienoyl)-4-(3,4- methylendioxybenzyl)piperazin og det tilsvarende acetat og benzoat; (4) l-(7-hydroxymethyl-3,ll-dimethyl-2,6,10-dodecatri- 30 enoyl)piperidin og det tilsvarende acetat og benzo at; (5) N-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-hydroxymethyl-3,ll-dimethyl-2, 6,10-dodecatrienamid og det tilsvarende ace- 35 5
DK 161597 B
tat og benzoat; (6) 7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexade-catetracarboxylsyre og den tilsvarende methyl- og 5 ethylester; (7) 7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexade-catetraenamid og det tilsvarende acetat og benzoat; 10 (8) N-benzyl-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl- 2,6,10,14-hexadecatetraenamid og det tilsvarende acetat og benzoat; (9) N-ethyl~7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl- 15 2,6,10,14-hexadecatetraenamid og det tilsvarende acetat og benzoat; (10) N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-7-hydroxymethyl- 3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-headecatetraenamid og 20 det tilsvarende acetat og benzoat; (11) N-(p-methylphenyl)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trime- thyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamid og det tilsva rende acetat og benzoat; 25 (12) l-(7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-he-xadecatetraenoyl)pyrrolidin og det tilsvarende acetat og benzoat; 30 (13) 4-(7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-he- xadecatetraenoyl)morpholin og det tilsvarende acetat og benzoat; (14) l-(7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-he- 35 xadecatetraenoy1)-4-(2-hydroxyethy1)piperazin og det tilsvarende mono- eller diacetat og mono- eller dibenzoat; 6
DK 161597 B
(15) l-(7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14- hexadecatetraenoyl)-4-phenylpiperazin og det tilsvarende acetat og benzoat; 5 (16) N,N-diethyl-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl- 2,6,10,14-hexadecatetraenamid og det tilsvarende acetat og benzoat; (17) 1-(7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14- 10 hexadecatetraenoyl)-4-(3,4-methylendioxybenzyl)pi- perazin og det tilsvarende acetat og benzoat; (18) 3,ll-dimethyl-7-dimethylcarbamoyl-2,6,10-dodeca-trien-l-ol og det tilsvarende acetat og benzoat; 15 (19) 3,ll-dimethyl-7-morpholinocarbonyl-2,6,10-dodeca-trien-l-ol og det tilsvarende acetat og benzoat; (20) 7-ethoxycarbonyl-3,11,15-trimethyl-2<, 6,10,14-hexa- 20 decatetraen-l-ol og det tilsvarende acetat og ben zoat; (21) 7-carboxy-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecate-traen-l-ol og den tilsvarende methyl- og ethyles- 25 ter; (22) 7-benzylcarbamoyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexa-decatetraen-l-ol og det tilsvarende acetat og benzoat; 30 (23) 1-(8-hydroxy-2,6-dimethyl-2,6-octadienoyl)-4-(2-hy-droxyethyl)piperazin og det tilsvarende diacetat og dibenzoat; 35 (24) N-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]-8-hydroxy-2,6-dimethyl- 2,6-octadienamid og det tilsvarende acetat og benzoat; 7
DK 161597 B
(25) l-(8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadien-l-yl)-4- (3,4-methylendioxybenzyl)piperazin og det tilsvarende acetat og benzoat; 5 (26) 1-(8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadien-l-yl)-4-(2- hydroxyethyl)piperazin og det tilsvarende monoeller diacetat og mono- eller dibenzoat; (27) l-(8-hydroxy-2,6-dimethyl-2,6-octadien-l-yl)indolin 10 og det tilsvarende acetat og benzoat; (28) 4-(8-hydroxy-2,6-dimethyl-2,6-octadien-l-yl)morpho-lin og det tilsvarende acetat og benzoat; 15 (29) l-(7-hydroxymethyl-3,ll-dimethyl-2,6,10-dodecatri- en-l-yl)imidazolin-(2) og det tilsvarende acetat og benzoat; (30) 1-(7-hydroxymethyl-3,ll-dimethyl-2,6,10-dodecatri- 20 en-l-yl)-4-(p-methoxyphenyl)piperazin og det til svarende acetat og benzoat; (31) 3,ll-dimethyl-7-octylaminomethyl-2,6,10-dodecatri-en-l-ol og det tilsvarende O-acetat og O-benzoat; 25 (32) 7-diisopropylaminomethyl-3,ll-dimethyl-2,6,10-dode-catrien-l-ol og det tilsvarende acetat og benzoat; (33) 3,ll-dimethyl-7-(2-piperidinoethylaminomethyl)- 30 2,6,10-dodecatrien-l-ol og det tilsvarende O-acetat og O-benzoat; (34) 1-(7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-yl)-4-phenylpiperazin og det til- 35 svarende acetat og benzoat; 8
DK 161597 B
(35) l-(7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-yl)-4-(3,4-methylendioxyben-zyljpiperazin og det tilsvarende acetat og benzoat; 5 (36) 7-isobutylaminoethyl~3,11,15-trimethyl-2,6,10,14- hexadecatetraen-l-ol og det tilsvarende O-acetat og 0- benzoat; i (37) 3,11,15-trimethyl-7-(3-piperidinopropylaminome- 10 thyl)-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol og det tilsva rende O-acetat og 0-benzoat; ! (38) 8-acetoxy-2,6-dimethyl-2,6-octadien-l-ol-sulfat og det tilsvarende natriumsalt og pyridinsalt; 15 (39) 7-hydroxymethyl-3,ll-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-l- 01- disulfat og det tilsvarende natriumsalt og pyridinsalt; 20 (40) 7-hydroxymethyl-3,ll-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-l- ol-disuccinat og det tilsvarende natriumsalt; (41) 7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexa-decatetraenr-l-ol-bis-N, N-diethylaminoethy lether; 25 (42) 7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol -disulfat og det tilsvarende natriumsalt og pyridinsalt; 30 (43) 7-hydroxy-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecate- traen-l-ol-disuccinat og det tilsvarende natriumsalt; (44) 7-hydroxymethyl-3,11,l5-trimethyl-2,6,10,14-hexade- 35 catetraen-l-ol-bis-n-butylthioacetat;
DK 161597B
9 (45) 7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexade-catetraen-l-ol-bis-(bromtrimethylammoniumacetat); (46) 7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexade- 5 catetraen-l-ol-bis-2-thienylacetat; (47) 7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexade-catetraen-l-ol-diisonicotinat; 10 (48) 7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexade- catetraen-l-ol-bis-2-thiazolin-2-ylacetat.
Da de forskellige dobbeltbindinger i polyprenylderivater-ne med den almene formel I kan foreligge i forskellige 15 konfigurationer, kan de omhandlede forbindelser eksistere i et antal geometriske isomere, og ifølge opfindelsen kan man både fremstille de individuelle isomere og blandinger af to eller flere isomere. De ovenfor anførte forbindelser kan således eksistere i følgende isomere former: 20
Forbindelserne (1), (2), (3), (4), (5), (18), (19), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (38), (39) og (40): (E,Z), (E,E), (Z,Z) og (Z,E) isomere? 25
Forbindelserne (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (20), (21), (22), (34), (35), (36), (37), (41), (42), (43), (44), (45), (46), (47) og (48): (Ε,Ζ,Ε), (Ε,Ε,Ε), (Ζ,Ζ,Ε) og (Ζ,Ε,Ε) 30 isomere.
Disse individuelle isomere kan fremstilles separat eller der kan fremstilles blandinger af isomere og de individuelle isomere herefter isoleres på kendt måde. Alterna-35 tivt kan man om ønsket anvende blandinger af isomere.
DK 161597 Β 10 Særligt foretrukne forbindelser er følgende: 7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecate-traencarboxylsyre, 5 7-carboxy-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-Ιοί, j 7-ethoxycarbonyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecate-10 traen-l-ol, N,N-diethyl-8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadienamid, 4-(8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadienoyl)morpholin, 15 l-(8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadien-l-yl)-4-(3,4-me-thylendioxybenzyl)piperazin, 7-isobutylaminomethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexade-20 catetraen-l-ol, 7- (3-piperidinopropylaminomethyl)-3,11,15-trimethyl- 2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol, 25 7-octylaminomethyl-3,ll-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-l-ol, 8- acetoxy-2,6-dimethyl-2,6-octadien-l-ol-sulfat-natrium-salt.
30 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er som angivet i krav l's kendetegnende del.
De omhandlede forbindelser med formlen I, kan således fremstilles ved følgende fremgangsmåder: 35 11
DK 161597 B
Fremgangsmåde 1
En forbindelse med formlen I hvori A er en hydroxymethyl-gruppe eller en alkanoyloxymethylgruppe, og B er en car-5 boxy1syregruppe, dvs. en forbindelse med formlen II: CH_ CKUOR11 CH0 I 3 \ I 3 CH3—(—C=CH—CH2-CH2-^C=CH-CH2-CH2-C=CH-COOH (II) 10 (hvori R betyder hydrogen eller alkanoyl med 2-8 carbo-natomer, og n er som defineret i krav 1) kan fremstilles ved en modificeret Wittig reaktion, hvorved en forbindelse med formlen III: 15 CHq I 3 CHg—f C=CH-CH2-CH2-^-COR6 (III) 20 (hvori R^ betyder beskyttet hydroxymethyl eller beskyttet formyl, og n er som defineret i krav 1) omsættes med en forbindelse med formlen IV': CHq I 3 25 X " (R1)3P + CH2CH2CH2 -C=CH-C00H (IV) 35 (hvori R betyder en hydrocarbylrest,- såsom phenyl eller n-butyl, og X betyder et halogenatom, såsom brom eller iod) i nærvær af en base til dannelse af en forbindelse med formlen V : 12
DK 161597 B
chq r6 CHo I 3 I I 3 CH«-(-C=CH-CH -CH0 —)-C=CH—CH0—CH0—C=CH—COOH (V )
o Z 2 η Z Z
c 5 (hvori R° og n er som defineret ovenfor), hvorefter den beskyttende gruppe om nødvendigt fjernes fra den beskyttede hydroxymethylgruppe, eller den beskyttende gruppe fjernes fra den beskyttede formylgruppe, og den frie formylgruppe derefter reduceres.
• 10
Der er ingen særlig begrænsning på arten af den hydroxy-beskyttende gruppe forudsat at andre dele af molekylet ikke påvirkes, når den beskyttede gruppe omdannes til en fri hydroxygruppe. Eksempler på egnede beskyttende grup-15 per er: 5- eller 6-leddedé heterocycliske grupper indeholdende et ringoxygen- og/eller -svovlatom og som kan have en eller flere alkoxy-substituenter, f.eks. 2-tetrahydrofuranyl, 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothie-nyl, 2-tetrahydrothiopyranyl eller 4-methoxytetrahydro-20 pyran-4-yl; alkoxy-(lavere alkyl)grupper, f.eks. methoxy-methyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxyethyl, 1-ethoxypropyl eller 1-methoxy-l-methylethyl; tri(lavere alkyl)silylgrupper, f.eks. trimethylsilyl, triethylsilyl, tri-n-propylsilyl, triisopropylsilyl, tri-n-butylsilyl 25 eller triisobutylsilyl; og alifatiske eller aromatiske acylgrupper f.eks. acetyl, propionyl, isobutyryl eller benzoyl. Særligt foretrukne beskyttende grupper er 2-tetrahydropyranyl, methoxymethyl, trimethylsilyl, acetyl og benzoyl. Når hydroxygruppen er beskyttet ved hjælp af 30 en alifatisk acylgruppe kan det være unødvendigt at fjerne den beskyttende gruppe idet denne kan være ønsket i slutproduktet.
Der er ingen særlig begrænsning med hensyn til arten af 35 den beskyttede formylgruppe selvom denne fortrinsvis er en acetalgruppe. Det foretrækkes at den beskyttede for- 13
DK 161597 B
mylgruppe skal være en dimethoxymethyl, diethoxymethyl eller ethylendioxymethyl-gruppe.
Reaktionen mellem forbindelserne III og IV til fremstil-5 ling af forbindelsen V udføres i nærvær af en base og fortrinsvis et opløsningsmiddel. Der er ingen særlig begrænsning med hensyn til arten af base der skal anvendes, og enhver base der sædvanligvis anvendes til en Wittig reaktion kan anvendes. Man foretrækker alkalimetalhydri-10 der (såsom natriumhydrid), alkalimetalamider (såsom natriumamid eller kaliumamid) og alkalimetalalkoholater (såsom kalium-tert-butoxid). Der er ingen særlig begrænsning med hensyn til arten af opløsningsmiddel, forudsat at det ikke har negative virkninger på reaktionen.
15 Foretrukne opløsningsmidler, er ethere, såsom diethyl- ether, tetrahydrofuran, dioxan og 1,2-dimethoxyethan, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen og toluen, dialkylalifatiske syreamider, såsom dimethylformamid og dimethylacetamid, og dimethylsulfoxid. Ligeledes er der 20 ingen begrænsning med hensyn til reaktionstemperaturen, selv om man foretrækker en temperatur i området 0-60 °C. Reaktionen udføres fortrinsvis under et dække af en inert gas, såsom nitrogen, helium eller argon.
25 Den mest foretrukne udførelsesform af denne fremgangsmåde er som følger: Først sættes forbindelsen III, forbindelsen IV og basen (f.eks. natriumhydrid) til det organiske opløsningsmiddel (f.eks. dimethylsulfoxid) under et dække af en inert gas (f.eks. argon). Blandingen opvarmes til 30 den krævede temperatur, f.eks. 50-55 °C. Den tid, der kræves til reaktionen, afhænger hovedsagelig af arten af den anvendte base og reaktionstemperaturen, men der kræves generelt 2-10 timers reaktionstid.
35 Efter at reaktionen er fuldført, kan den ønskede forbindelse med formlen V udvindes fra reaktionsblandingen på kendt måde, f.eks. kan der tilsættes is-vand, blandingen
14 DK 161597 B
neutraliseres ved tilsætning af en syre (f.eks. saltsyre eller eddikesyre), og blandingen ekstraheres herefter med et organisk opløsningsmiddel, såsom n-hexan. Den organiske ekstrakt vaskes og tørres, og efter afdampning 5 af opløsningsmidlet opnås det ønskede produkt.
Om nødvendigt fjernes den hydroxybeskyttende gruppe. Reaktionen der anvendes til at fjerne den hydroxybeskyttende gruppe afhænger af denne gruppe. Hvis f.eks. den 10 beskyttende gruppe er en heterocyclisk gruppe (såsom 2-tetrahydropyranyl) eller en alkoxyalkylgruppe (såsom methoxymethyl), kan den let fjernes ved simpelthen at bringe forbindelsen V i kontakt med syre. Foretrukne syrer er organiske syrer, såsom myresyre, eddikesyre, pro-15 pionsyre eller p-toluensulfonsyre, og uorganiske syrer, såsom saltsyre eller svovlsyre. Reaktionen kan udføres i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel, men nærværet af et opløsningsmiddel gør det muligt for reaktionen at gå lettere, og dette foretrækkes derfor. Foretrukne 20 opløsningsmidler er vand, alkohol (såsom methanol eller ethanol) og blandinger af vand med en eller flere af disse alkoholer. Der er ingen særlig begrænsning på reaktionstemperaturen, men stuetemperatur er bekvem og foretrækkes derfor.
25
Hvis på den anden side den hydroxybeskyttende gruppe er en trialkylsilylgruppe (såsom trimethylsilyl), kan denne let fjernes ved at bringe forbindelsen V’ i kontakt med vand eller med en vandig opløsning af en syre eller en 30 base. Egnede syrer er organiske syrer, såsom myresyre, eddikesyre eller propionsyre, og uorganiske syrer, såsom saltsyre og svovlsyre. Egnede baser er hydroxider af alkalimetaller (såsom kaliumhydroxid), hydroxider af jordalkalimetaller (såsom calciumhydroxid), carbonater af 35 alkalimetaller (såsom kaliumcarbonat) og carbonater af jordalkalimetaller (såsom calciumcarbonat). Der er ingen begrænsning med hensyn til reaktionstemperaturen, men 15
DK 161597 B
stuetemperatur er bekvem og foretrækkes derfor.
Når den beskyttende gruppe er en acylgruppe (f.eks. acetyl eller benzoyl) kan denne let fjernes ved konventionel 5 hydrolyse eller alkoholyse under anvendelse af en base eller en syre, fortrinsvis en base. Foretrukne baser er hydroxider af alkalimetaller og jordalkalimetaller (såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller bariumhydroxid) og carbonater af alkalimetaller og jordalkalimetaller (såsom 10 natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller calciumcarbonat). Reaktionen udføres fortrinsvis i vand, i et organisk opløsningsmiddel (såsom en alkohol, f.eks. methanol, ethanol eller n-propanol, eller en ether f.eks. tetrahydro-furan eller dioxan) eller i en blanding af vand og et 15 eller flere af de organiske opløsningsmidler. Der er ingen begrænsning med hensyn til reaktionstemperaturen, men generelt foretrækkes det at anvende en temperatur omkring stuetemperatur.
20 Tiden, der kræves for at fjerne den hydroxybeskyttende gruppe, vil variere meget afhængigt af arten af den beskyttende gruppe.
Efter at reaktionen er fuldført, kan den ønskede forbin-25 delse med formlen II udvindes fra reaktionsblandingen på kendt måde. F.eks. neutraliseres blandingen og ekstra-heres med et organisk opløsningsmiddel, såsom diethyl-ether, hvorefter den organiske ekstrakt vaskes og tørres, og opløsningsmidlet afdampes til opnåelse af det ønskede 30 produkt.
En formylbeskyttende gruppe fjernes ved en konventionel acetalhydrolyse-reaktion. Denne medfører, at forbindelsen V skal bringes i kontakt med en syre. Foretrukne syrer 35 er organiske syrer, såsom myresyre, eddikesyre eller pro-pionsyre, og uorganiske syrer, såsom saltsyre eller svovlsyre. Reaktionen gennemføres i vand eller i et van- 16
DK 161597 B
digt organisk opløsningsmiddel. Foretrukne vandige organiske opløsningsmidler er vandige alkoholer (såsom vandigt methanol eller vandig ethanol) og vandige ethere (såsom vandigt tetrahydrofuran eller vandigt dioxan). Der 5 er ingen begrænsning med hensyn til temperaturen, men der foretrækkes normalt en temperatur omkring stuetemperatur.
Efter fjernelse af den formylbeskyttende gruppe kan den dannede forbindelse udvindes fra reaktionsblandingen på 10 kendt måde. F.eks. ekstraheres reaktionsblandingen først med et organisk opløsningsmiddel, såsom n-hexan, hvorefter den organiske ekstrakt vaskes og tørres, og opløsningsmidlet afdampes til opnåelse af den ønskede forbindelse. Formylgruppen i denne forbindelse reduceres 15 herefter ved, at forbindelsen bringes i kontakt med et reduktionsmiddel, fortrinsvis i nærvær af et opløsningsmiddel, til omdannelse af denne til en hydroxymethylgrup-pe. Der er ingen begrænsning med hensyn til arten af det reducerende middel, der anvendes, forudsat at det er i 20 stand til at omdanne en formylgruppe til en hydroxyme-thylgruppe uden at påvirke andre dele af forbindelsen. Foretrukne reduktionsmidler er alkalimetalhydrid-komplex-salte (såsom natriumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid eller kaliumborhydrid) og aluminiumtriisopropoxid. Der er 25 heller ingen begrænsning på arten af det anvendte opløsningsmiddel, forudsat at det ikke påvirker reaktionen, Hvis der som reduktionsmiddel anvendes et alkalime-talhydrid-komplex-salt, er opløsningsmidlet fortrinsvis en alkohol (såsom methanol eller ethanol) eller en ether 30 (såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan). Når reduktionsmidlet er aluminiumtriisopropoxid, foretrækkes 2-propanol som opløsningsmiddel. Der er ingen særlig begrænsning på reaktionstemperaturen, dog foretrækkes det at anvende en temperatur mellem 0 °C og stuetemperatur.
Efter at reaktionen er fuldført, kan den ønskede forbindelse udvindes fra reaktionsblandingen på kendt måde.
35 17
DK 161597 B
F.eks. dekomponeres overskud af reagens først, og blandingen ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel, såsom n-hexan. Ekstrakten vaskes og tørres, hvorefter opløsningsmidlet afdampes til opnåelse af den ønskede 5 forbindelse.
Den således opnåede forbindelse med formlen II kan omdannes til det tilsvarende salt af et metal eller en organisk base på kendt måde, og kan om nødvendigt, yder-10 ligere oprenses på kendt måde, såsom ved tyndtlagskroma- tografi eller kolonnekromatografi.
Fremgangsmåde 2 15 En forbindelse med formlen I, hvori A er en carboxyl-syregruppe eller en alkoxycarbonylgruppe, og B er en hy-droxymethylgruppe, dvs. en forbindelse med formlen VI: 20 CH- COOR8 CH„ I 3 I I 3 CH3~fC=CH-CH2-CH2^-C=CH-CH2--CH2-C=CH-CH2OH (VI) o 25 (hvori R betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonato-mer, og n er som defineret i krav 1) kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen VII: CH0 30 CH3—eC=CH—CH2—CH2^—X (VII) (hvori X betyder halogen, f.eks. chlor, brom eller iod, og n er som defineret i krav 1) med en forbindelse med 35 formlen VIII: 18
DK 161597 B
(R1;L0)2P0CH2C00R9 (VIII) 9 11 (hvori R og R er ens eller forskellige og betyder alkyl med fortrinsvis 1-4 carbonatomer) og med en forbin-5 delse med formlen IX: CHq I 3 I 10 OCH-CH2-CH2-C=CH-CH2OR (IX) ^ (hvori R^® betyder en hydroxybeskyttende gruppe) i nærvær af en base til dannelse af en forbindelse med formlen X: CH0 COOR9 CH0 I 3 I I 3 10 CH3-fC=CH-CH2-CH2^-C=CH-CH2-CH2-C=CH-CH2OR (X) 9 10 (hvori R , R og n er som defineret ovenfor) og, om nødvendigt, fjernelse af den hydroxybeskyttende gruppe, og, hvis den tilsvarende carboxylsyre ønskes, hydrolyse 20 af den resulterende ester.
Kondensationsreaktionen af forbindelse VII, forbindelse VIII og forbindelse IX er en modificeret Wittig reaktion udført i nærvær af en base og fortrinsvis et opløsnings- pr middel. Der er ingen særlig begrænsning på den anvendte base, selv om der foretrækkes en af dem, der er foreslået til den modificerede Wittig-reaktion af W.S. Wadsworth and W.D. Emmons (J. Am. Chem. Soc., 83, 1733 (1961)).
30 Foretrukne baser er alkyllithium-forbindelser (såsom n-butyllithium eller tert-butyllithium), alkalimetalhydri-der (såsom natriumhydrid), jordalkalimetalhydrider (såsom calciumhydrid), alkalimetalamider (såsom natriumamid eller kaliumamid) og alkalimetalalkoxider (såsom natrium-
OC
methoxid, natriumethoxid, kaliummethoxid eller kalium- 19
DK 161597 B
tert-butoxid). Der er ingen begrænsning på det anvendte opløsningsmiddel, forudsat at det ikke påvirker reaktionen. Foretrukne opløsningsmidler er ethere, såsom di-ethylether, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan, 5 alifatiske carbonhydrider, såsom n-pentan eller n-hexan, halogenerede carbonhydrider, såsom methylenchlorid, chloroform eller ethylendichlorid, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen eller toluen, alifatiske alkoholer, såsom methanol, ethanol, n-propanol, 2-propanol eller tert-10 butanol, dialkylalifatiske syreamider, såsom dimethyl-formamid eller diethylformamid, eller dimethylsulfoxid. Opløsningsmidlet vælges normalt med henblik på den base, der anvendes. Der er ingen særlig begrænsning på reaktionstemperaturen, selv om det foretrækkes, at denne 15 ligger mellem 0 °C og 70 °C og at reaktionen udføres i en inert gas, såsom nitrogen, helium eller argon.
Den mest foretrukne udførelsesform af fremgangsmåden er følgende: Først opløses forbindelsen VIII i et organisk 20 opløsningsmiddel (såsom 1,2-dimethoxyethan), og derefter holdes opløsningen under et dække af en inert gas (såsom argon) og temperaturen holdes mellem 0 °C og stuetemperatur, hvorefter der tilsættes en base, såsom natriumhy-drid, efterfulgt af forbindelsen VII ved en temperatur 25 mellem stuetemperatur og 50 °C. En yderligere mængde base tilsættes ved ca. 0 °C efterfulgt af forbindelsen ix ved mellem stuetemperatur og 50 °C. Reaktionstiden varierer afhængigt af den anvendte base og reaktionstemperaturen, selv om den almindeligvis er 2-5 timer.
30
Efter at reaktionen er fuldført, kan den ønskede forbindelse (X) udvindes fra reaktionsblandingen på kendt måde.
F.eks. tilsættes først is-vand til reaktionsblandingen, og derefter ekstraheres denne med et organisk opløsnings-35 middel, såsom n-hexan. Den organiske ekstrakt vaskes og tørres, hvorefter opløsningsmidlet afdampes, hvilket giver den ønskede forbindelse. Denne kan, om nødvendigt, 20
DK 161597 B
j renses yderligere på kendt måde, såsom ved kolonnekroma- j tografi eller tyndtlagskromatografi.
Reaktionen, der anvendes for at fjerne den hydroxybeskyt- j 5 tende gruppe fra den resulterende forbindelse med formlen i X, afhænger af arten af beskyttende gruppe, der anvendes.
Imidlertid vil reaktionsbetingelserne og den påfølgende behandling være de samme som beskrevet under fremgangsmåde 1. Når en base anvendes som reagens, kan der samtidig 10 foregå hydrolyse af estergruppen.
Med mindre estergruppen er blevet hydrolyseret ved fjernelse af den hydroxybeskyttende gruppe, vil den resulterende forbindelse være en carboxylsyreester med 8 15 formlen VI, hvori R er alkyl med 1-4 carbonatomer. Denne kan omdannes til den tilsvarende carboxylsyre ved konventionel hydrolyse eller alkoholyse i nærvær af en base, der sædvanligvis anvendes ved omdannelse af en estergruppe til en syre. Eksempler på baser, der kan anvendes, er 20 alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxider (såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller bariumhydroxid) og alkalimetalcarbonater (såsom natriumcarbonat eller kaliumcarbonat). Reaktionen udføres fortrinsvis i nærvær af vand eller et organisk opløsningsmiddel (såsom en 25 alkohol, f.eks. methanol, ethanol eller n-propanol, eller en ether, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan) eller en blanding af et eller flere af de organiske opløsningsmidler med vand. Der er ingen begrænsning med hensyn til reaktionstemperaturen, selv om det foretrækkes at arbejde 30 ved mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogepunkt.
Efter at reaktionen er fuldført, kan den ønskede forbindelse med formlen VI udvindes fra reaktionsblandingen på kendt måde, og om ønsket kan den omdannes til det tilsva-35 rende metal- eller organisk basesalt. Forbindelsen kan, om nødvendigt, yderligere oprenses på kendt måde, såsom ved kolonnekromatografi eller tyndtlagskromatografi.
21
DK 161597 B
Fremgangsmåde 3
En forbindelse med formlen I, hvor A eller B er en carbamoyl gruppe, kan fremstilles ved omdannelse af carboxyl-5 syregruppen eller carboxylsyreestergruppen i en tilsvarende forbindelse opnået ved en af de førnævnte fremgangsmåder I og II til amidgruppen.
Denne reaktion kan udføres ved, at den tilsvarende 10 carboxylsyre eller carboxylsyreester bringes direkte i kontakt med en amin i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel, eller ved omdannelse af carboxylsyren eller esteren til et mellemprodukt af den type, der sædvanligvis anvendes til amidsyntese, såsom et syrechlorid, 15 syreanhydrid eller syreazid, i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel, efterfulgt af omsætning med en amin. Eksempler på reagenser, der anvendes til fremstilling af et sådant mellemprodukt, der letter amideringen, omfatter dicyclohexylcarbodiimid, ethylchlorcarbonat, p-toluensul-20 fonylchlorid, thionylchlorid, oxalylchlorid eller diphenyl phosphor syreazid. Der er ingen særlig begrænsning med hensyn til det valgte opløsningsmiddel, forudsat at det ikke påvirker reaktionen. Foretrukne opløsningsmidler er ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan eller 25 1,2-dimethoxyethan, aromatiske carbonhydrider, såsom ben zen eller toluen, halogenerede carbonhydrider, såsom ethylenchlorid eller chloroform, og carboxylsyreestere, såsom ethylacetat. Reaktionstemperaturen ligger ved direkte amidering fortrinsvis mellem stuetemperatur og 30 150 °C, og hvor reaktionen sker via et mellemprodukt, ligger reaktionstemperaturen fortrinsvis mellem 0 °C og stuetemperatur. Den tid, der kræves til reaktionen vil variere afhængigt hovedsagelig af mellemproduktets art (hvis reaktionen sker via et sådant), og reaktionstempe-35 raturen, men almindeligvis vil reaktionen vare 2-10 timer.
22
DK 161597 B
Efter at reaktionen er fuldført, kan produktet udvindes fra reaktionsblandingen ved kendt teknik. F.eks. sættes først vand til reaktionsblandingen, hvorefter der ekstra-heres med et organisk opløsningsmiddel, såsom chloroform. j 5 Den resulterende organiske ekstrakt vaskes med fortyndet syre og fortyndet alkali og tørres, hvorefter opløsningsmidlet afdampes, hvilket giver den ønskede forbindelse.
Denne kan, om nødvendigt, yderligere oprenses på kendt måde, såsom ved kolonnekromatografi eller tyndtlagskroma- 10 tografi.
Fremgangsmåde IV
En forbindelse med den almene formel I, hvori A eller B 15 er en aminomethylgruppe, kan fremstilles ved reduktion af carbamoylgruppen i produktet opnået ved fremgangsmåde III. Denne reaktion kan udføres ved at bringe den carba-moylholdige forbindelse i kontakt med et reduktionsmiddel i nærvær af et opløsningsmiddel. Der er ingen særlig 20 begrænsning med hensyn til det valgte reduktionsmiddel, dog skal det kunne reducere en carbamoylgruppe til en aminomethylgruppe uden at føre reduktionen videre og uden at påvirke andre dele af forbindelsen. Foretrukne reduktionsmidler er aluminiumhydridforbindelser, såsom 25 aluminiumhydrid selv, lithiumaluminiumhydrid, aluminium- hydrid-diisobutoxid og lithiumaluminiumhydrid-bis(2-methoxyethoxid), og borhydrider, såsom natriumborhydrid.
Foretrukne opløsningsmidler er ethere, såsom diethylether eller tetrahydrofuran, og aromatiske carbonhydrider, 30 såsom benzen eller toluen. Der er ingen særlig begrænsning på reaktionstemperaturen, selv om man foretrækker at anvende en temperatur mellem -10 °C og stuetemperatur.
Efter at reaktionen er fuldført, kan den ønskede forbin-35 delse udvindes fra reaktionsblandingen på kendt måde.
F.eks. sættes først ethylacetat til reaktionsblandingen for at dekomponere ethvert overskud af reduktionsmiddel, 23
DK 161597 B
det fremkomne bundfald filtreres fra, og opløsningsmidlet afdampes fra filtratet til opnåelse af det ønskede produkt. Dette kan, om nødvendigt, yderligere oprenses på kendt måde, såsom ved kolonnekromatografi eller tyndt-5 1agskromatografi.
Fremgangsmåde V
En forbindelse med formlen i, hvori A er en monosubsti- 3 10 tueret aminomethylgruppe -CE^NHR , som defineret ovenfor, og B er en hydroxymethylgruppe, kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel XI: CH^ CHO CH0 I 3 I I 3 λ c I I I in 155 CH3-fC=CH-CH2-CH2“^-C=CH2-CH2-C=CH2CH2OR υ (XI) 10 (hvori R og n er som defineret i krav 1) med en amin, efterfulgt af reduktion af den således opnåede Schiff-20 base.
Fremstillingen af Schiff-basen ud fra forbindelsen med formlen XI udføres fortrinsvis i nærvær af et opløsningsmiddel med eller uden en syre og/eller et dehydratise-25 ringsmiddel. Foretrukne syrer er organiske syrer, såsom p-toluensulfonsyre. Foretrukne opløsningsmidler er aromatiske carbonhydrider (såsom benzen eller toluen) og halogenerede carbonhydrider (såsom dichlormethan eller chloroform). Der er ingen særlig begrænsning på reak-30 tionstemperaturen, men der foretrækkes en temperatur mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel.
Reduktionen af Schiff-basen kan udføres ved, at denne 35 forbindelse bringes i kontakt med et reduktionsmiddel i nærvær af et opløsningsmiddel. Der er ingen særlig 24 DK 161597 Bl ί i begrænsning på det anvendte reduktionsmiddel, dog skal det kunne reducere en'yC=N-gruppe til en aminomethylgrup-pe uden at påvirke andre dele af molekylet. Foretrukne reduktionsmidler er borhydrider (såsom natriumborhydrid), 5 lithiumhydrid, lithiumhydridethoxid og aluminiumhydrid-diisobutoxid. Hvilket opløsningsmiddel, der anvendes, afhænger af reduktionsmidlet, men der foretrækkes en alkohol (såsom ethanol eller propanol), en ether (såsom diethylether eller tetrahydrofuran) eller et aromatisk 10 carbonhydrid (såsom benzen eller toluen). Der er ingen i særlig begrænsning på reaktions.temperaturen, men den er fortrinsvis fra -10 °C til stuetemperatur.
Hvis den ved reduktionen opnåede forbindelse indeholder 15 en hydroxybeskyttende gruppe, kan denne fjernes som beskrevet under fremgangsmåde I. Den ønskede forbindelse kan, om nødvendigt, yderligere oprenses på kendt måde, såsom ved kolonnekromatografi eller tyndtlagskromatogra- fi.
20
Fremgangsmåde VI
En forbindelse med formlen I, hvori A og/eller B er en acyloxymethylgruppe, kan fremstilles ved acylering af 25 hydroxygruppen i en forbindelse med en hydroxymethyl- gruppe, fremstillet ved en af de ovenfor beskrevne fremgangsmåder I-V, eller ud fra en forbindelse med den almene formel XII: 30 CHq CHo0H CH0 I 3 I 2 I 3 CH3-(-C=CH-CH2-CH2-^-C=CH-CH2-CH2-C=CH-CH2-CH2OH (XII) (hvori n er som defineret i krav 1). Denne reaktion kan 35 udføres ved at bringe den hydroxymethylholdige forbindelse i kontakt med et acyleringsmiddel i nærvær eller fra- DK 161597 3 .
25 vær af et opløsningsmiddel.
Der er ingen særlig begrænsning med hensyn til acyle-ringsmidlet, og de sædvanligvis anvendte acyleringsmidler 5 for hydroxygrupper kan anvendes. Der foretrækkes et syre-anhydrid, såsom eddikesyreanhydrid, propionsyreanhydrid, ravsyreanhydrid eller glutarsyreanhydrid, et syrechlorid, såsom acetylchlorid, acetylbromid, butyrylchlorid, isobutyrylchlorid, 2-thienylacetylchlorid eller isoni-10 cotinoy lchlor id, eller et salt af en uorganisk syre med en organisk base, såsom svovlsyreanhydrid/pyridin. Når syreanhydridet eller syrehalogenidet anvendes som acyle-ringsmiddel, udføres reaktionen fortrinsvis i nærvær af en base. Eksempler på egnede baser er organiske baser, 15 såsom triethylamin, pyridin, picolin eller lutidin, uorganiske baser, såsom alkalimethalhydroxider (f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid) eller alkalimetal-carbonater (såsom natriumcarbonat eller kaliumcarbonat), og alkalimetalsalte af organiske syrer, såsom natriumace- 20 tat eller kaliumacetat.
Til fremstilling af en forbindelse med en heterocyclisk substitueret acetylgruppe, såsom en thiazolylthioacetyl-gruppe, acyleres den hydroxymethylholdige forbindelse 25 først med et halogensubstitueret alifatisk syrehalogenid, såsom chloracetylchlorid eller bromacetylbromid, og den dannede halogenacylerede forbindelse omsættes derefter med en heterocyclisk forbindelse, såsom 2-mercapto-2-thiazolin, i nærvær af en base, såsom natriumchlorid, på 30 kendt måde.
Ovennævnte acylering kan om ønsket udføres i nærvær af et opløsningsmiddel. Hvis der anvendes et opløsningsmiddel, er der ingen særlig begrænsning på dette, forudsat at det 35 ikke påvirker reaktionen i negativ retning. Foretrukne opløsningsmidler er vand, ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, halogenerede carbonhydri- DK 161597$ 26 der, såsom methylenchlorid eller chloroform, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen eller toluen, og heterocyc- 0 i liske baser, såsom pyridin eller picolin. Der er ligeledes ingen særlig begrænsning på reaktionstemperaturen, | 5 selv om det foretrækkes at anvende fra 0 til 80 °C. Den tid, der kræves til reaktionen, varierer afhængigt af j acyleringsmidlet og reaktionstemperaturen, men vil almindeligvis være fra 2 til 10 timer.
10 Efter at reaktionen er fuldført, kan den ønskede forbindelse udvindes fra reaktionsblandingen på kendt måde.
F.eks. tilsættes først is-vand, hvorefter der ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel, såsom diethylether. Den organiske fase vaskes og tørres, og opløsningsmidlet 15 afdampes, hvilket giver den ønskede forbindelse. Denne kan om ønsket yderligere oprenses på kendt måde, såsom ved kolonnekromatografi eller tyndtlagskromatografi.
Hvor forbindelsen er en ester af en uorganisk syre eller 20 en dibasisk syre, kan denne om ønsket omdannes til et salt med et metal eller en organisk base som beskrevet ovenfor.
På tilsvarende måde kan en fremstillet forbindelse, som 25 indeholder en carboxylgruppe, ved en alkyleringsreaktion esterificeres til opnåelse af en forbindelse, hvori B eller A er en af de tidligere definerede carboxylsyre-estergrupper.
30 Alkyleringsreaktionen kan udføres ved, at den carboxyl-gruppe-holdige forbindelse bringes i kontakt med et alkyleringsmiddel i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel. Der er ingen særlig begrænsning på arten af alkyleringsmidler, og alkyleringsmidler, der sædvanligvis 35 anvendes “ved alkylering er en carboxylgruppe, kan anvendes . Det foretrækkes at anvende alkylhalogenider i nærvær af et dihydrohalogeneringsmiddel. Eksempler på
DK 161597B
27 alkylhalogenider, der kan anvendes, er methylchlorid, methylbromid, methyliodid, ethyliodid, n-propyliodid, isopropyliodid, n-butyliodid, isobutyliodid, hexyliodid og octyliodid. Dehydrohalogeneringsmidlet kan f.eks. være 5 et metaloxid, såsom sølvoxid, calciumoxid eller bariumoxid, et metalhydrid, såsom natriumhydrid eller calcium-hydrid, eller et metalamid, såsom natriumamid eller kaliumamid. Hvis der anvendes et opløsningsmiddel, er der ingen begrænsning på dette, forudsat at det ikke påvirker 10 reaktionens forløb. Foretrukne opløsningsmidler er ethe-re, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, aromatiske car-bonhydrider, såsom benzen eller toluen, dialkylalifatiske syreamider, såsom dimethylformamid eller dimethylacet-amid, og dimethylsulfoxid. Der er heller ingen særlig be-15 grænsning på reaktionstemperaturen, men der foretrækkes en temperatur på omkring stuetemperatur. Den nødvendige reaktionstid er almindeligvis 5-20 timer.
Efter at reaktionen er fuldført, kan den ønskede forbin-20 delse udvindes fra reaktionsblandingen på kendt måde.
F.eks. fjernes først overskud af alkyleringsmiddel, f.eks. alkylhalogenid, fra reaktionsblandingen ved afdampning. Der sættes vand til remanensen, og den resulterende blanding ekstraheres med et organisk 25 opløsningsmiddel, såsom n-hexan. Den organiske ekstrakt vaskes og tørres, og opløsningsmidlet afdampes, hvilket giver den ønskede forbindelse. Denne kan om nødvendigt yderligere oprenses på kendt måde, såsom ved kolonnekromatografi eller tyndtlagskromatografi.
30
Forbindelserne med de almene formler XI og XII, der kan anvendes som udgangsmaterialer ved fremgangsmåderne V og VI, er alle hidtil ukendte forbindelser og kan f.eks. fremstilles ved at følge den procedure, der er beskrevet 35 under fremgangsmåde I, undtagen at forbindelsen IV* erstattes med en forbindelse ned formlen IV’1: 28
DK 161597 B
CHq I 3 X ® (R7)3p ® CH2CH2CH2 c=ch_CH2Or:L0 (IV") 7 10 (hvori R og R er som defineret i krav 1).
5
Polyprenylderivaterne med den almene formel I har ulcus-undertrykkende virkning som påvist ved de følgende farmaceutiske prøvningsdata.
^ (1) Hæmning af reserpin-induceret ulceration i mus
Den metode som blev anvendt til frembringelse og vurdering af reserpin-inducerede ulcera var i det væsentlige den, der er beskrevet af C. Blackmann, D.S. Campion and ^ F.N. Fastier i The British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 14, 112 (1959). Forsøget udførtes på hanmus af ddY stammen med en kropsvægt på 28-33 g. Musene blev intraperitonealt injiceret med forbindelsen specificeret i tabel 1 i en dosis på 0,3 mmol pr. kg. 30 minut-20 ter senere blev reserpin indgivet subcutant i en dosis på 10 mg/kg. 18 timer efter indgivelsen af reserpin, blev dyrene slagtet og maven udtaget. Maven blev behandlet med 2 ml 0,5% formalin og fikseret. Herefter blev den åbnet ved opskæring på langs, og det totale ulcererede areal pc 2 (angivet i mm ) var summen af arealerne af hvert ulcus.
De ulcererede arealer hos den behandlede gruppe og hos en kontrolgruppe blev sammenlignet og hæmningsforholdene blev udregnet. Resultaterne er vist i tabel 1.
30 (2) Hæmning af stress-induceret ulceration i mus
Den metode, der blev anvendt til frembringelse af og vurdering af stress-inducerede ulcera var i det væsentlige den, der er beskrevet af S. Yano og M. Harada 35 i The Japanese Journal of Pharmacology, 23, 57 (1973), idet der anvendtes hanmus af ddY stammen med en kropsvægt 29
DK 16159 7 B
på 28-32 g. Dyrene blev indespærret i et stress-bur og neddyppet vertikalt i 8 timer op til niveauet for deres xiphoide tap i et vandbad holdt ved 25 + 1 °C. Efter stress-perioden blev dyrene slagtet. Maven blev udtaget 5 og fikseret med formalin. Maverne blev derpå åbnet og undersøgt for læsioner. "Ulcus-indexet" blev beregnet som summen af længden af de fundne læsioner. Den ulcushæmmende virkning af de i tabel 2 angivne midler blev afprøvet ved at indgive disse oralt i forsøgsdyrene 10 i en dosis på 1 mmol pr. kg umiddelbart før dyrene blev udsat for stress. Som kontrol udførtes lignende forsøg uden indgivelse af noget ulcushæmmende middel og også under anvendelse af det kendte middel Gefarnat og den fra DK 144 012 kendte forbindelse. Ud fra disse resultater 15 beregnedes hæmningsforholdet (%), og resultaterne er vist i tabel 2.
20 25 30 35
DK 161597 B
30
Tabel 1
Forbindelse nr. Antal mus Hæmningsforhold (%) 5 I 5 41 II 5 49 III 5 50 IV 5 45 VI 5 53 VII 5 82 VIII 5 49 IX 5 91 10 X 5 75 XI 5 55 XII 5 74 XIII 5 84 XIV 5 57 XV 5 85 XVI 5 68 15 XVII 5 72 XVIII 5 46 XIX 5 46 XX 5 53 XXI 5 98 1
XXII 5 74 I
XXIII 5 71 XXIV 5 46 20 XXV 5 60
Gefarnat 5 10 25 30 35
DK 161597 B
31
Tabel 2
Forbindelse nr. Antal mus Hæmningsforhold (%) 51 10 90 II 10 100 III 10 80 IV 5 58 V 5 84 VIII 5 84 XI 5 73 XII 5 89 10 XIII 5 67 XIV 5 95 XV 5 67 XVI 5 85 XVII 5 68 XVIII 5 90 XIX 5 82 15 XXIII 10 50 XXV 10 52 XXVI 5 77
Gefarnat 10 52
Forbindelsen fra DK 144 012 5 31 20 ___ 25 30 35
DK 161597 B
Forbindelserne, som er anvendt i ovennævnte forsøg, og som der er henvist til i tabel 1 og 2, er følgende: (I) : (Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,l4- hexadecatetraencarboxylsyre; j (II) : (Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-7-carboxy-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraen-l-ol; (III) : (Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-7-ethoxycarbonyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10, 14-hexadecatetraen-l-ol; (IV) : (E,E) & (Ζ,Ε)-N,N-diethyl-8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octa-dienamid; (V) : 4-[(E,E) & (Z,E)-8-hydroxy-3,7-dimethyl~2,6-octadienoy^ -morpholin; (VI) : (Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-N-benzyl-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl- 2,6,10,14-hexadecatetraenamid; (VII) : (Ε,Ζ,Ε), (Ε,Ε,Ε), (Ζ,Ζ,Ε) & (Z,E,E)-N-ethyl-7-hydroxy-methyl- 3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamid; (VIII) : (Ε,Ζ,Ε), (Ε,Ε,Ε), (Ζ,Ζ,Ε) & (Ζ,Ε,Ε)-Ν (2-(l-pyrrolidinyl) ethylj-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamid; (IX) : (Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-N-(p-methylphenyl)-7-acetoxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamid; (X) : 1-[(Ε,Ζ,Ε), (Ε,Ε,Ε), (Ζ,Ζ,Ε) & (Ζ,Ε,Ε)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraenoylj pyrrolidin; :: (XI): 4- [(Ε, Ε, Ε) -7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexa- decatetraenoyljmorpholin; (XII): 1-[(Ε,Ζ,Ε), (Ε,Ε,Ε) (Ζ,Ζ,Ε) & (Z,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraenoylj-4-(2-hydroxyethyl)piperazin;
33 DK 161597 B
(XIII) : (Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-N,N-diethyl-7-acetoxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamid; (XIV) : 1-[(E,E) & (E,Z)-8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadien-l-ylj -4-(3}4-methylendioxybenzyl)piperazin; (XV) : 1-£(E,Z,E) & (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl- 2.6.10.14- hexadecatetraen-l-ylj-4-phenylpiperazin; (XVI) : 1- [(Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll>15-trimethyl-2,6, 10.14- hexadecatetraen-l-yl] -4- (3,4-methylendioxybenzyl) -piperazin; (XVII) : (Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-7-isobutylaminomethyl-3,H»15-trimethyl- 2.6.10.14- hexadecatetraen-l-ol; (XVIII) : (Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-3,ll,15-trimethyl-7-(3-piperidino-pro pylaminomethyl)-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol; (XIX) : (E,Z), (E,E), (Z,Z) & (Z,E)-3,ll-dimethyl-7-octylamino-methyl-2,6,10-dodecatrien-l-ol; (XX) : (E,E)-8-acetoxy-2,6-dimethyl-2,6-octadien-l-ol sulphat natrium salt; (XXI) : (Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10, 14-hexadecatetraen-l-ol disulphat pyridin salt; (XXII) : (Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10-14-hexadecatetraen-l-ol disulphat natrium salt; (XXIII) : (Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10, 14-hexadecatetraen-l-ol disuccinat natrium salt; (XXIV) : (Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-triraethyl-2,6,10, 14-hexadecatetraen-l-ol bis-2-thienylacetat; (XXV) : (Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10, 14-hexadecatetraen-l-ol diisonicotinat;
34 DK 161597 B
(XXVI): (Ε,Ζ,Ε) & (Ε,Ε,Ε)-7-hydroxymethyl-3, 11,15-trimethyl-2,6,10, 14-hexadecatetraen-l-ol bis-2-thiazolin-2-ylthioacetat.
Som det fremgår af resultaterne ovenfor, er de omhandlede forbindelser særdeles nyttige ved behandling af peptiske ulcera.
De kan anvendes i form af et farmaceutisk præparat, der som aktiv forbindelser indeholder mindst én forbindelse med formlen I sammen med en farmaceutisk bærer eller fortyndingsmiddel. Det farmaceutiske præparat kan sammensættes på kendt måde under anvendelse af faste eller flydende farmaceutiske bærestoffer eller fortyndingsmidler og eventuelt også farmaceutiske hjælpemidler af den type, der er egnet til den påtænkte indgivelsesmåde. Forbindelserne kan indgives parenteralt (ved subkutan eller intramus-kulær injektion) eller oralt i form af f.eks. tabletter, kapsler, granulater eller pulvere. Dosen, der indgives, afhænger af tilstanden, alderen og vægten hos patienten og indgivelsesmåden. Imidlertid ligger den voksne dosis fortrinsvis fra 10 til 1000 mg pr. dag, hvilket kan indgives i en enkelt dosis eller i to til fire doser pr. dag.
i Følgende eksempler belyser nærmere fremgangsmaden ifølge opfindelsen, og fremstillingen af visse udgangsmaterialer er belyst i præparationerne 1 og 2.
Eksempel 1 (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15“trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraencarboxylsyre_.
En suspension af 14,1 g (E)-4-methyl-5-carboxy-4-penten-l-yltriphe-nylphosphonium bromid, 8,4 g (E)-l,l-dimethoxy-6,10-dimethyl-5,9-undecadien-2-on og 2,5 g 63,8% natriumhydrid i 30 ml vandfrit di-methylsulfoxid'omrørtes ved 50-55°C i 2,5 timer, og 40 ml eddikesyre-vand (5:1) tilsattes. Den fremkomne blanding omrørtes igen ved 50-55°C i 30 minutter. Efter reaktionen var tilendebragt, ex-traheredes reaktionsblandingen 4 gange med n-hexan, og extrakter-ne vaskedes. med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampedes herefter til opnåelse af 10,4 g af en gul olieagtig substans. Denne opløstes i 50 ml ethanol, der tilsat-
DK 161597B
tes 1,2 g natriumborhydrid ved 5-10°C, og den fremkomne blanding omrørtes i en time. Til reaktionsblandingen sattes ethylether og vand, og efter omrøring frasepareredes en vandig fase, og denne neutraliseredes med saltsyre under isafkøling. Den fraseparerede olieagtige substans extraheredes med ether og extrakten vaskedes med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes til opnåelse af 3,98 g af slutproduktet.
NMR spektrum S ppm (CDCl^) : 1,56 (6H, singlet), 1,67 (3H, singlet) 1,96 (3H, singlet), 1,8-2,4 (12H, multiplet), 4,01, 4,11 (2H, singlet), 4,9-5,5 (3H, multiplet), 5,67 (IH, singlet) IR spektrum VcnT^ (væske film): 3600-2400, 1695, 1640, 1440, 1375, 1240.
Eksempel 2 (Ε,Ζ,Ε), (Ε,Ε,Ε), (Ζ,Ζ,Ε) og (Z,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-tri-methyl-2,6,10,14-hexadecatetraencarboxylsyre_
Omsætning af 23,5 g (E) og (Z)-4-methyl-5-carboxy-4-penten-l-yl-triphenylphosphonium-bromid, 12,7 g (E)-l,l-dimethoxy-6,10-dimethyl- 5,9-undecadien-2-on og 4,2 g 63,8% natriumborhydrid i 50 ml vandfri dimethylsulfoxid udførtes som beskrevet i eksempel 1, hvorefter der reduceredes med 2,0 g natriumborhydrid i 50 ml ethanol til opnåelse af 6,50 g slutprodukt.
NMR spektrum Cppm (CDCl^): 1,56 (6H, singlet), 1,67 (3H, singlet), 1,80, 1,96 (3H, singlet), 1,8-2,4 (12H, multiplet), 4,01, 4,11 (2H, singlet), 4,9-5,5 (3H, multiplet), 5,67 (lH, singlet) IR spektrumvcm”'1' (væske film): 3600-2400, 1695, 1640, 1440, 1375, 1240.
Eksempel 3 (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-ethoxycarbonyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraen-l-ol
Til en suspension af 0,75 g 63,8% natriumhydrid i 30 ml dimethoxy-
36 DK 161597 B
ethan sattes dråbevis en opløsning af 4,5 g triethylphosphonacetat i 5 ml dimethoxyethan ved stuetemperatur, og den fremkomne blanding omrørtes i 30 minutter. Der tilsattes yderligere 5,6 g homogeranyl-
iodid, og blandingen omrørtes ved 50°C i en time. Reaktionsblandingen j - I
afkøledes til 5°C, hvorefter der tilsattes 0,75 g natriumhydrid j og der omrørtes i en time. 3,4 g (E)-6-acetoxy-4-methyl-4-heptenal sattes dråbevis til, og reaktionen fik lov at forløbe videre i en time ved 50°C. Reaktionsblandingen tilsattes vand og der extrahe- redes med n-hexan. Hexan-fasen vaskedes.med vand, tørredes over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleredes. Den således opnåede olieagtige remanens oprensedes ved silicagel- kolonnechromatografi til opnåelse af 4,7 g (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7- ethoxycarbonyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol- acetat.
1,3 g af det således opnåede acetat opløstes i methanol og. 10 ml af en 5% vandig natriumhydroxid-methanolopløsning tilsattes. Blandingen stod ved stuetemperatur natten over. Herefter tilsattes vand og der extraheredes med n-hexan. Hexan-fasen vaskedes med vand og tør- j redes, og opløsningsmidlet afdestilleredes. Den fremkomne remanens oprensedes ved silicagel (30 g)-chromatografi til opnåelse af 850 mg af slutproduktet.
MMR spektrum C ppm (CCl^): 1,22 (3H, triplet), 1,51 (6H, singlet), 1,61 (6H, singlet), 1,9-2,5 (12H, multiplet), 3,95 (2H, dublet), 4,08 (2H, kvartet), 5,0-5,4 (3H, multiplet), 5,71, 6,85 (lH, triplet) IR spektrum Vom-1 (væske film): 3450, 1710, 1642, 1375, 1265, 1200, 1185, 1105, 1090, 1060, 1020.
Eksempel 4 (E,Z,E) og (E,E,E)-7-carboxy-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadeca-tetraen-l-ol_;__
Til en opløsning af 1,0 g (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-ethoxycarbonyl-3,ll, 15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraen-l-ol-acetat opnået ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3 i 20 ml methanol sattes 10 ml 37
DK 161597B
% vandig natriumhydroxid-methanolopløsning, og blandingen opvarmedes til kogning med tilbagesvaling i 7 timer. Efter at reaktionen var tilendebragt, blev reaktionsblandingen gjort sur med saltsyre og extraheredes med ethylether. Ether-fasen vaskedes med vand, tørredes og opløsningsmidlet afdestilleredes. Den fremkomne olieag-tige remanens oprensedes ved silicagel (15 g)-kolonnechromatografi til opnåelse af 700 mg af slutproduktet.
MR spektrum ppm (CDCl^): 1,54 (6H, singlet), 1,65 (6H, singlet), 1,9-2,6 (12H, multiplet), 4,05 (2H, dublet), 5,04 (2H, multiplet), 5,40 (IH, dublet), 6,49 (IH, bred singlet).
IR spektrum cm-1 (væske film): 3300, 1700, 1640, 1390, 1220, 1160, 1050, 1030, 970, 900, 755.
Eksempel 5 (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7“hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraenamid_
Til en opløsning af 400 mg af (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-hydroxymethyl- 3,ll,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraencarboxylsyre i 10 ml vandfri dichlormethan sattes 0,15 ml trimethylamin, hvorefter der tilsattes 0,17 ml ethylchlorcarbonat ved 0°C, og der omrørtes i 30 minutter. Til reaktionsblandingen sattes tør ammoniakgas i 20 minutter, hvorefter der omrørtes yderligere i 30 minutter. Til reaktionsblandingen sattes vand, og der extraheredes med ethylether. Ether-fasen vaskedes med vandig natriumhydrogencarbonat og herefter med vand og der tørredes over vandfri natriumsulfat. Opløsningmidlet afdestilleredes, og remanensen separeredes ved tyndtlagschromatografi, idet der anvendtes silicagel til opnåelse af 191 mg af slutproduktet og 110 ml af udgangscarboxylsyren.
MR spektrum S ppm (CDCl^): 1,60 (6H, singlet), 1,65 (3H, singlet), 1,97 (3H, singlet (3H, singlet), 1,9-2,4 (12H, multiplet), 4,00, 4,10 (2H, singlet), 4,9-5,6 (3H, multiplet), 5,63 (IH, singlet).
IR spektrum ycm"'1' (væske film): 3320, 3180, 1670, 1640, 1605, 1440, 1305, 1000.
38 DK 1615978
Eksempel 6 (E,E) og (Z,E)-N,N-diethyl-8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadiena- - mid _______^_____ i i
Ved at følge fremgangsmåden som beskrevet i eksempel 5, udførtes reaktionen og efterbehandlingen, idet der anvendtes 1,0 g (E,E) og (Z,E)-8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadiencarboxylsyre, 0,9 ml tri-ethylamin, 0,62 ml ethylchlorcarbonat og 0,67 ml diethylamin i 20 ml j dichlormethan til opnåelse af 850 mg af slutproduktet.
MR spektrum £ ppm (CDCl^): 1,10 (6H, triplet), 1,61 (3H, singlet), 1,84 (3H, singlet), 2,1-2,3 (4H, multiplet), 3,1-3,5 (4H, multiplet), 3,90 (2H, singlet), 5,1-5,5 (lH, multiplet), 5,74 (lH, singlet).
IR spektrum Vcm-·*· (væske film): 3400, 1650, 1610, 1440, 1380, 1365, 1270, 1220, 1140, 1075, 1020.
Eksempel 7 j 4-Re.E) og (Z,E)-8-hydroxy-5,7-dimethyl-2,6-octadienoyl] -morpholin i
Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 5 under anvendelse af 1,0 g (E,E) og (Z,E)-8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadiencarboxylsyre, 0,9 ml triethylamin, 0,62 ml ethylchlorcarbonat og 0,60 ml morpholin i 20 ml dichlormethan opnåedes 800 mg af slutproduktet.
MR spektrum S ppm (CDCl^): 1,64 (3H, singlet), 1,85 (3H, singlet), 2.1- 2,4 (4H, multiplet), 3,58 (8H, singlet), 3,92 (2H, singlet), 5.1- 5,5 (lH, multiplet), 5,70 (IH, singlet).
Eksempel 8 1-Γ(Ε,Ε) og (Z,E)-8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadienoyl]-4-(3,4-. methvlendioxybenzvl)piperazin_' ' _
Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 5 under anvendelse af 3,0. g (E,E) og (Z,E)-8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadiensyre, 3,0 ml triethylamin, 2,1 g ethylchlorcarbonat og 2,7 g l-(3,4-methylendioxy-benzyl)piperazin i 40 ml dichlormethan opnåedes 2,7 g af slutpro-
39 DK 161597 B
duktet.
MR spektrum S ppm (CDCl^): 1,58 (3H, singlet), 1,75 (3H, singlet), 2,0-2,5 (8H, multiplet), 3,41 (2H, singlet), 3,3-3,7 (4H, multiplet), 3.86 (2H, singlet), 5,1-5,5 (IH, multiplet), 5,65 (IH, singlet), 5,88 (2H, singlet), 6,68, 6,80 (3H).
IR spektrum ν'cnf^ (væske film): 3400, 1610, 1490, 1440, 1240, 1035, 1000, 930.
Eksempel 9 (Ε,Ζ,Ε) og (Ε,Ε,Ε)-N-benzyl-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6, 10,14-hexadecatetraenamid_
Til en opløsning af 1,0 g (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraencarboxylsyre i 10 ml ethylace-tat sattes 0,41 ml benzylamin, 0,84 ml diphenylphosphorsyreacid og 0,5 ml triethylamin under isafkøling, og reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 5 timer. Efter at reaktionen var tilendebragt fortyndedes reaktionsblandingen med ethylether og vaskedes successivt med fortyndet saltsyre, vandig natriumhydrogencarbonat og vand og tørredes over vandfri natriumsulfat. Opløsningsmidlet destilleredes til opnåelse af en olieagtig substans der herefter rensedes ved kolonnechromatografi idet der anvendtes 25 g silicagel til opnåelse af 960 mg af slutproduktet.
NMR spektrum £ ppm (CDCl^): 1,56 (6H, singlet), 1,65 (3H, singlet), 1,97 (3H, singlet), 1,9-2,3 (12H, multiplet), 3,95 (2H, bred singlet), 4.86 (2H, dublet), 4,8-5,2 (3H, multiplet), 5,54 (IH, singlet), 7,18 (5H, singlet).
IR spektrum V cm-·*· (væske film): 3300, 1660, 1630, 1540, 1500, 1245 1175.
Eksempel 10 (Ε,Ζ,Ε), (Ε,Ε,Ε), (Ζ,Ζ,Ε) og (Z,E,E)-N-ethyl-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6.10,14-hexadecatetraenamid_
Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 9 under anvendelse af 1,1 g 40
DK 161597 B
(Ε,Ζ,Ε), (Ε,Ε,Ε), (Ζ,Ζ,Ε) og (Z,E,E)-7-hydroxymethyl-3Al>15-trimethyl-2 ,6,10, l4-hexadecatetraensyre, 350 mg ethylamin, hydrochlorid, 0,80 ml diphenylphosphorsyreacid og 1,0 ml triethylamin i 6,0 ml Ν,Ν-dimethylformamid opnåedes 780 mg af slutproduktet.
NMR spektrum S ppm (CDCl^): 1,12 (3H, triplet), 1,58 (6H, singlet), 1,66 (3H, singlet), 1,81, 1,97 (3H, singlet), 1,9-2,4 (12H, multiplet), 3,28 (2H, multiplet), 4,00, 4,10 (2H, singlet), 4,9-5,4 (3H, multiplet), 5,55 (lH, singlet) IR spektrum V cm-1 (væske film): 3300, 1660, 1630, 1550, 1260,.
1010. .
Eksempel 11 (Ε,Ζ,Ε), (Ε,Ε,Ε), (Ζ,Ζ,Ε) og (Z,E,E)-N-(2-pyrrolidinoethyl)-7-hy-droxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10.14-hexadecatetraenamid j i
Ved at gå frem som i eksempel 9 udførtes reaktionen under anvendelse af 1,0 g (Ε,Ζ,Ε), (Ε,Ε,Ε), (Ζ,Ζ,Ε) og (Z,E,E)-7-hydroxymethyl-
3,ll,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraencarboxylsyre og 450 mg l-(2-aminoethyl)pyrrolidin i 6,0 ml Ν,Ν-dimethylformamid,og reak-tionshlandingen extraheredes med chloroform. Chloroform-fasen vaskedes med vandig natriumhydrogencarbonat og extraheredes med fortyn- I det saltsyre. Saltsyre-fasen neutraliseredes med natriumhydrogen-carhonat og extraheredes med chloroform. Chloroform-fasen vaskedes j med vand og tørredes, og opløsningsmidlet afdestilleredes. Remanen- I sen rensedes ved kolonnechromatografi under anvendelse af 20 g alumi-i niumoxid til opnåelse af 1,0 g slutprodukt. I
j NMR spektrum S ppm (CDCl^); 1,56 (6H, singlet), 1,65 (3H, singlet), 1,80, 1,96 (3H, singlet), 1,4-1,9 (4H, multiplet), 1,9-2,3 (12H, multiplet), 2,3-2,8 (4H, multiplet), 3,0-3,5 (4H, multiplet), 3,95, 4,05 (2H, singlet), 4,9-5,5 (3H, multiplet), 5,65 (IH, singlet) IR spektrumV cm”1 (væske film): 3400, 1665, I63O, 1540, 1255, 1185, 925.
41 DK 161597 B
Eksempel 12 (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-N-(p-methylphenyl)-7-acetoxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamid_
En blanding af 850 mg (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatraencarboxylsyreacetat-ester fremstillet ud fra den tilsvarende fri syre på kendt måde og 2,0 ml oxa-lylchlorid henstod ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk og remanensen opløstes i 5 ml vandfri ethylether og 600 mg p-toluidin tilsattes under isafkøling. Reaktionsblandingen henstod ved stuetemperatur i 3 timer og fortyndedes herefter med ether og filtreredes. Ether-fasen vaskedes med vandig natriumhydrogencarbonat og herefter med fortyndet saltsyre. Efter vask med vand og tørring destilleredes opløsningsmidlet af til opnåelse af 600 ml af slutproduktet.
MR spektrum S ppm (CDCl^): 1,55 (6H, singlet), 1,63 (3H, singlet), 2,00 (3H, singlet), 2,16 (3H, singlet), 2,34 (3H, singlet), 1,9- 2,5 (12H, multiplet), 4,43, 4,57 (2H, singlet), 4,8-5,5 (3H, multiplet), 5,67 (IH, singlet), 7,22 (4H, kvartet).
IR spektrum V cm-1 (væske film): 1740, 1660, 1640, 1600 1520, 1230, 1020.
Eksempel 13 1-[(Ε,Ζ,Ε), (Ε,Ε,Ε), (Ζ,Ζ,Ε) og (Z,E,Z)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadeoatetraenoyi] pyrrolidin_
Ved at gå frem som i eksempel 9 under anvendelse af 1,1 g (Ε,Ζ,Ε), (Ε,Ε,Ε), (Ζ,Ζ,Ε) og (Z,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6, 10,14-hexadecatetraencarboxylsyre, 0,36 ml pyrrolidin og 0,97 ml diphenylphosphorsyreazid i 6 ml Ν,Ν-dimethylformamid opnåedes 820 ml af slutproduktet.
MR spektrum S ppm (CDCl^): 1,60 (6H, singlet), 1,65 (3H, singlet), 1,86 (3H, singlet), 1,4-2,7 (l6H, multiplet), 3,2-4,7 (4H, multiplet, 4,4-5,5 (3H, multiplet), 5,23 (lH, singlet)
-DK 161597 B
42 . IR spektrum V cm-1 (væske film): 3400, 1655, 1610, 1450, 1380, 135o, 1020, 840
Eksempel 14 4- £(E,1,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadeca- tetraenoyi] morpholin__-_~ , . ' ._
Ved at gå frem som i eksempel 5 under anvendelse af 400 ml (Ε,Ε,Ε)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraencarboxyl-syre, 0,16 ml triethylamin, 0,13 ml ethylchlorcarbonat og 0,20 ml ! morpholin i 10 ml dichlormethan opnåedes 120 ml af slutproduktet.
NMR spektrum S ppm (CDCl^): .1,56 (6H, singlet), l,6l (3H, singlet), 1,80 (3H, singlet), 1,9-2,5 (12H, multiplet), 3,53 (8H, singlet), 3,94 (2H, singlet), 4,8-5,5 (3H, multiplet), 5,65 (IH, singlet) IR spektrum Vom-1 (væske film): 3430, 1650, l6l0, 1440, 1270, 1240, 1120
Eksempel 15 ! 1-f(E,Z,E), (Ε,Ε,Ε), (Ζ,Ζ,Ε) og (Ζ,Ε,Ε)-7-hydroxyme·thyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10, l4-hexadecatetraenoyl]-4- (2-hydroxyethvl)-piperazin
Ved at gå frem som i eksempel 9 under anvendelse af 1,1 g (Ε,Ζ,Ε), (Ε,Ε,Ε), (Ζ,Ζ,Ε) og (Z,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl- 2,6,10,14-hexadecatetraencarboxylsyre, 460 mg 1-(2-hydroxyethyl) piperazin og 0,80 ml diphenylphosphorsyreazid i 6 ml Ν,Ν-dimethyl-formamid opnåedes 870 ml af slutproduktet.
NMR spektrum S ppm (CDCl^): 1,58 (6H, singlet), 1,65 (3H, singlet), 1,82, 1,96 (3H, singlet), 1,9-2,3 (12H, multiplet), 2,3-2,7 (6H, multiplet), 3,3-3,8 (6H, multiplet), 3,90, 4,05 (2H, singlet), 4,9- 5,4 (3H, multiplet), 5,70 (IH, singlet) IR spektrumYcm”1 (væske film): 3500, 1650, 1610, 1380, 1240, 1190, 1150 43
Eksempel 16
DK 161597 B
1- [(E, Z, E) og (E,E, E) -7-hydroxyme th.yl-3,11,15-trimsthyl-2,6,10,14-hexadecatetraenovJ-4-phenylpiperazin_
Ved at gå frem som i eksempel 9 under anvendelse af 1 g af (Ε,Ζ,Ε) og (E, E ,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecate-traencarboxylsyre, 700 mg 1-phenylpiperazin og 0,75 ml diphenyl-phosphorsyreazid i 6 ml Ν,Ν-dimethylformamid opnåedes 900 mg af slutproduktet.
NMR spektrum £ppm (CDCl^): 1,57 (6H, singlet), 1,65 (3H, singlet), 1,85 (3H, singlet), 1,9-2,4 (12H, multiplet), 2,9-3,2 (4H, multiplet), 3,4-3,9 (4H, multiplet), 3,98, 4,05 (2H, singlet), 4,9-5,5 (3H, multiplet), 5,75 (IH, singlet), 6,6-7,4 (5H, multiplet) IR spektrumVcnT1 (væske film): 3430, 1655, 1620, 1600, 1505, 1500, 1440, 1380, 1340, 1280, 1230, 1180, 1160, 1025, 760.
Eksempel 17 (Ε,Ζ,Ε) og (Ε,Ε,Ε)-Ν,N-diethyl-7-acetoxymethyl-3,11,15-trimethyl- 2,6,10,14-hexadecatetraenamid_
Ved at gå frem som i eksempel 12 under anvendelse af 1,0 g (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-acetoxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadeca-tetraencarboxylsyre opnåedes det tilsvarende syrechlorid med 1,5 ml oxalylchlorid, hvorefter der omsattes med 1,0 ml diethylamin til opnåelse af 820 ml af slutproduktet.
NMR spektrum 5 ppm (CDCl^): 1,12 (6H, triplet), 1,58 (6H, singlet), 1,64 (3H, singlet), 1,90 (3H, singlet), 2,00 (3H, singlet), 1,9-2,4 (12H, multiplet), 3,58 (4H, kvartet), 4,44, 4,5β (2H, singlet), 4,8-5,5 (3H, multiplet), 5,77 (IH, singlet) IR spektrum'Vcm-1 (væske film): 1745, 1655, 1630, 1450, 1435, 1380, 1270, 1230, 1135, 1015.
Eksempel 18 44 DK 161597 B - 1-[(Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-hydroxyinethyl-3,ll,15-triffiethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraenoyll -4-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin i
Ved at gå frem som i eksempel 5 under anvendelse af 1,2 g (Ε,Ζ,Ε) j og (E, E, E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadeca- j tetraencarboxylsyre, 0,53 ml triethylamin, 0,47 ml ethylchlorcar- i bonat og 1,2 g l-(3,4-methylendioxybenzyl)piperazin i 30 ml di- j chlormethan opnåedes 830 mg af slutproduktet. ! ! MR spektrum S ppm (CDCl^); 1,50 (6H, singlet), 1,58 (3H, singlet), 1,74 (3H, singlet), 1,8-2,5 (16H, multiplet), 2,46 (IH, singlet), 3,31 (2H, singlet), 3,2-3,7 (4H, multiplet), 3,90, 3,98 (2H, singlet), 4.8- 5,5 (3H, multiplet), 5,66 (IH, singlet), 5,86 (2H, singlet), 6,69 (2H, singlet), 6,80 (IH, singlet) IR spektrum Vcm"·1· (væske film): 3400, 1650, 1610, 1600, 1490, 1440, 1370, 1240, 1040, 1000.
Eksempel 19 I
j 1-[(Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraen-l-yll-4-phenylpiperazin_
En opløsning af 213 mg 1-[(Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraenoyl]-4-phenylpiperazin fremstillet i eksempel 16 ovenfor i 5 ml vandfri ethylether: sattes dråbevis ved 0°C til en opløsning af aluminiumhydrid fremstillet ud fra 70 ml lithiumaluminiumhydrid og 80 mg aluminiumchlorid i 10 ml vandfri ethylether. Omrøring fortsattes ved 0°C i 30 minutter og herefter tilsattes 5% svovlsyre og herefter omrørtes blandingen.
Den vandige fase frasepareredes, neutraliseredes med en 5% vandig natriumhydroxidopløsning og extraheredes med ether. Ether-fasen vaskedes med vand og tørredes, hvorefter opløsningsmidlet destilleredes fra til opnåelse af 120 mg af slutproduktet.
MR spektrum S ppm (CDCl^): 1,50 (6H, singlet), 1,53 (6H, singlet), 1.8- 2,3 (12H, multiplet), 2,3-2,7 (4H, multiplet), 3,91, 3,99 (2H, singlet), 4,8-5,4 (4H, multiplet), 6,5-7,3 (5H, multiplet) 45
Eksempel 20
DK 161597 B
1- [(Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraen-1- -(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin_
En opløsning af 820 mg 1-[(Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoylj -4-(3,4-methylendioxybenzyl) piperazin fremstillet ovenfor i eksempel 18 i 10 ml vand i ethyl-ether reduceredes med aluminiumhydrid fremstillet ud fra 450 mg lithiumaluminiumhydrid og 520 mg aluminiumchlorid i 20 ml vandfri ethylether efter metoden i eksempel 19, hvorefter efterbehandlingen udførtes til opnåelse af 780 mg af slutproduktet.
MR spektrum £ ppm (CDCl^): 1,59 (9H, singlet), 1,64 (3H, singlet), 1,9-2,3 (12H, multiplet), 2,42 (8H, singlet), 2,96 (2H, dublet), 3,36 (2H, singlet), 3,43, 4,05 (2H, singlet), 4,9-5,6 (4H, multiplet), 5,91 (2H, singlet), 6,81 (3H, multiplet) IR spektrum Vcm”"*· (væske film): 3370, 3200, 1670, 1610, 1500, 1490, 1370, 1330, 1240, 1130, 1035, 1000.
Eksempel 21 1-[(E,E) og (E,Z)-8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadien-l-yl] -4(3,4-methylendioxybenzyl)piperazin_
En opløsning af 1,0 g 1-[(E,E) og (E,Z)-8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadienoyl3 -4-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin fremstillet som i eksempel 8 i 10 ml vandfri ethylether reduceredes med aluminiumhydrid fremstillet ud fra 1,0 g lithiumaluminiumhydrid og 1,3 g aluminiumchlorid i 30 ml vandfri ethylether ifølge fremgangsmåden i eksempel 19 og efterbehandlingen udførtes til opnåelse af 0,9 g af slutproduktet.
MR spektrum <f ppm (CDCl-^): 1,60 (6H, singlet), 2,0-2,3 (4H, multiplet), 2,45 (8H, singlet), 2,95 (2H, dublet), 3,36 (2H, singlet), 3,90 (2H, singlet), 5,1-5,5 (IH, multiplet), 5,88 (2H, singlet), 6,68, 6,80 (3H) 46
DK 161597B
IR spektrum Vcm-1 (væske film): 3300, 1485, 1440, 1240, 1130, 1035, 1000, 925, 800.
Eksempel 22 (Ε,Ζ,Ε) og (Ε,Ε,Ε)-7-benzylcarbamoyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol__ 660 mg (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-carboxy-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol opløstes i 10 ml dichlormethan. Opløsningen afkøledes til 0°C og der tilsattes 440 mg dicyklohexylcarbodiimid, og blandingen omrørtes il time. Herefter tilsattes 0,5 ml benzyl-amin og omrøring fortsattes i 1 time. Reaktionsblandingen forblev ved stuetemperatur natten, og vand tilsattes efterfulgt af extrak-tion med ethylether. Den olieagtige substans fra extrakten.rensedes ved tyndtlagschromatografi til opnåelse af 315 mg af slutproduktet.
NMR spektrum i ppm (CDCl^): 1,5β (6H, singlet), 1,65 (6H, singlet), 1.9- 2,4 (12H, multiplet), 4,07 (2H, dublet), 4,44 (2H, dublet), 4.9- 5,3 (3H, multiplet), 5,39, 6,39 (henholdsvis IH, triplet), 7,25 (5H, singlet) IR spektrum V cnT^ (væske film): 3320, 1660, 1620, 1530, 1455, 1430, 1250, 1000.
Eksempel 23 (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-isobutylaminomethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10, 14-hexadecatetraen-l-ol _.__
Til en opløsning af 400 mg af (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-formyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol tetrahydropyranylether i 5 ml vandfri benzen sattes 0,3 ml isobutylamin, 10 mg p-toluen-sulfonsyre og 1 g Molecular Sieve (5A), og den fremkomne blanding henstod ved stuetemperatur i 3 dage. Reaktionsblandingen filtreredes og benzen-fasen vaskedes med vandig natriumcarbonat og tørredes over vandfri natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilléredes til opnåelse af en Schiff base, der genopløstes i 7 ml ethanol og 25 mg natriumborhydrid tilsattes, og den fremkomne blanding omrørtes i 1 time. Overskud af reagens dekomponeredes med fortyndet saltsyre,
DK 161597 B
og vand blev tilsat efterfulgt af extraktion med ethylether. Aminen fra ether-fasen opløstes i 10 ml methanol, der tilsattes saltsyre indtil opløsningen blev sur og blandingen henstod ved stuetemperatur natten over. Efter methanol var destilleret af, og vand blev tilsat, blev blandingen gjort alkalisk med natriumhydroxid og extra-heredes med ethylether. Ether-fasen vaskedes med vand, tørredes og opløsningsmidlet destilleredes af til opnåelse af 400 mg af slutproduktet.
NMR spektrum S ppm (CDCl^): 0,84 (6H, dublet), 1,54 (6H, singlet), 1,62 (6H, singlet), 3,1° (2H, bred singlet), 3,35 (2H, singlet), 4,10 (2H, dublet), 4,9-5,3 (4H, multiplet) IR spektrumYcm""1 (væske film): 3400, 1670, 1380, 1110, 1070, 1020, 830.
Eksempel 24 (Ε,Ζ,Ε) og (Ε,Ε,Ε)-7-(3-piperidinopropylaminomethyl)-3,11,15-tri- methyl-2,6,10,l4-hexadecatetraen-l-ol_
Schiff basen produceret fra 700 mg (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-formyl-3,ll, 15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol tetrahydropyranyl ether og 500 mg 3-piperidinopropylamin ifølge eksempel 23 reduceredes med 37 mg natriumborhydrid og herefter fjernedes tetrahydropyranyl-gruppen ved tilsætning af saltsyre i methanol til opnåelse af 650 mg af slutproduktet.
NMR spektrum <f ppm (CDCl^): 1,55 (6H, singlet), 1,65 (6H, singlet), 3,2-3,5 (4H, multiplet), 3,34 (2H, singlet), 4,10 (2H, dublet), 5,0-5,4 (4H, multiplet) IR spektrum ν'cm”1 (væske film): 3450 - 3250, 1665, 1375, 1350, 1305, 1250, 1180, 1150, 1120, 1070, 1015, 990.
Eksempel 25 (E,Z), (E,E), (Z,Z) og (Z,E)-7-octylaminomethyl-3,ll"-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-l-ol_
48 DK 161597 B
Ved. at gå frem som i eksempel 23 underkastedes 1,0 g af (Ε,Ζ), (E,E). (Z,Z) og (Z,E)-7~formyl-3,ll-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-l-ol te-trahydropyranylether omsætning med 1,0 g n-octylamin til opnåelse af en Schiff base. Denne reduceredes med 100 mg natriumborhydrid i og herefter fjernedes den beskyttende gruppe med saltsyre-methanol til opnåelse af 1,3 g af slutproduktet.
NMR spektrum £ ppm (CDCl^): 0,79 (3H, triplet), 1,19 (12H, bred singlet), 1,51 (3H, singlet), 1,58 (6H, singlet), 3,06 (2H, bred singlet), 3,30 (2H, singlet), 4,02 (2H, dublet), 5,0-5,4 (4H, multiplet) ] IR spektrum Vci”^ (væske film): 3300, 1670, 1380, 1120, 1080, . 1065, 1035, 1020, 900, 720.
Eksempel 26 (E,E)-8-acetoxy-2,6-dimethyl-2,6-octadien-l-ol sulfat, pyridin \ i salt _ i
Til en opløsning af 1 g af (E,E)-8-acetoxy-2,6-dimethyl-2,6-octa- | dien-l-ol i 20 ml vandfri benzen sattes 3,0 g vandfri svovlsyre-pyridin-reagens, og blandingen opvarmedes og omrørtes i 3 timer ved 60°C. Efter reaktionen var tilendebragt vaskedes reaktionsbian-I dingen med n-hexan og herefter med benzen-hexan (1:1). Den fremkomne olieagtige substans opløstes i chloroform og uopløselige stoffer filtreredes fra. Chloroform-fasen koncentreredes til opnåelse af 1,8 g af slutproduktet.
NMR spektrum <£ ppm (CDCl^): 1,62 (6H, singlet), 2,00 (3H, singlet).
1,9-2,3 (4H, multiplet), 4,40 (2H, singlet), 4,50 (2H, dublet), 5,0-5,3 (2H, multiplet), 8,0-9,2 (5H, multiplet).
IR spektrum V cm-1 (væske film): 1740, 1550, 1240, 1200, 1060, 1040. 960, 760, 690.
Eksempel 27 (E,E)-8-acetoxy-2,6-dimethyl-2,6-octadien-l-ol sulfat, natrium salt
DK 161597 B
Til en opløsning af 3,4 g 8-acetoxy-2,6-dimethyl-2,6-octadien-l-ol sulfat-pyridin-salt i 20 ml ethylacetat sattes dråbevis ved stuetemperatur 7 ml af en opløsning natrium-2-ethylhexanoat i ethylace-tat (2mM/ml). Det således dannede hvide bundfald centrifugeredes fra, vaskedes med ethylacetat-ethylether (1:1) og tørredes. Slutproduktet1, der herved blev opnået, var 2,4 g som hvide krystaller.
NMR spektrum S ppm (DgO): 1,64 (βΗ, singlet), 2,01 (3H, singlet), 1,9-2,3 (4H, multiplet), 4,35 (2H, singlet), 4,50 (2H, dublet), 5,1-5,6 (2H, multiplet).
IR spektrum Vcnf1 (Nujol): 1745, 1470, 1385, 1255, 1210, 1080, 1025, 940, 880, 835.
Eksempel 28 (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraen-l-ol disulfat-pyridin-salt_
Ved at gå frem som ’i eksempel 26 udførtes reaktionen med 3,0 g (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol og 5 g vandfri svovlsyre-pyridin-reagens i vandfri benzen og efterbehandlingen udførtes til opnåelse af 4,4 g af slutproduktet.
NMR spektrum <T ppm (CDCl^): 1,56, 1,63 (henholdsvis 12H, singlet), 1.7- 2,3 (12H, multiplet), 4,5 (2H, dublet), 4,55 (2H, singlet), 4.8- 5,5 (4H, multiplet), 7,9-9,1 (10H, multiplet) IR spektrum Vcm-1 (væske film): 1640, 1620, 1545, 1490, 1250, 1195, 1050, 960, 750, 680.
Eksempel 29 (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-hydroxymethy1-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol disulfat, natriumsalt_
Ved at gå frem som i eksempel 27 behandledes en opløsning af 2,2 g (Ε,Ζ,Ε) og (Ε,Ε,Ε)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexa-
50 DK 161597 B
decatetraen-l-ol disulfat, pyridinsalt fremstillet i eksempel 28, i 20 ml ethylacetat med 6,0 ml (2 mM/ml) natrium-2-ethylhexanoat til opnåelse af 1,4 g af slutproduktet som et hvidt pulver.
i NMR spektrum <f ppm (D^O): 1,54, 1,60 (henholdsvis 12H, singlet) 1.8- 2,3 (12H, multiplet), 4,5 (4H, multiplet), 4,9-5,4 (4H, multiplet) i IR spektrum Vom”1 (Nujol): 1465, 1380, 1250, 1210, 1140, 1080, 960. Eksempel 30 (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraen-l-ol disuccinat, natriumsalt_
Til en opløsning af 1 g (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,U,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraen-i-ol i 20 ml vandfri benzen sattes 1 g ravsyreanhydrid og 3,0 ml pyridin, og blandingen kogtes under tilbagevaling i 5 timer. Efter at reaktionen var tilendebragt, fortyndedes reaktionsblandingen med benzen og extraheredes med vandig 5% natriumhydroxid. Extrakten vaskedes med benzen, blev gjort sur ved fortyndet saltsyre og extraheredes med ethylether. Ether-fasen vaskedes med vand, tørredes over vandfri natriumsulfat og opløsningsmidlet destilleredes fra til opnåelse af 1,4 g af den tilsvarende carboxylsyre. 1,3 g af den således fremstillede carboxylsyre opløstes i 5 ml vandfri tetrahydrofuran. Opløsningen sattes dråbevis under omrøring og isafkøling til en suspension af 260 mg 50% natriumhydrid i 5 ml vandfri tetrahydrofuran. Efter omrøring i 1 time, tilsattes vandfri ethylether. Det således dannede bundfald udvalgtes ved filtrering, vaskedes med ethylether og tørredes til opnåelse af 1,4 g af slutproduktet.
NMR spektrum S ppm (D^O): 1,52, 1,60 (henholdsvis 12H, singlet), 1.8- 2,3 (12H, multiplet), 2,46 (8H, singlet), 4,4-4,7 (4H, multiplet), 4,9-5,5 (4H, multiplet) IR spektrumVcm"1 (Nujol): 1740, 1580, 1460, 1380, 1250, 1165.
DK 161597B
Eksempel 31 (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraen-l-ol bis-2-thienylacetat_
Til. en. opløsning af 1,0 g (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraen-l-ol i 5 ml vandfri pyridin sattes dråbevis 2 ml 2-thienylacetylchlorid under isafkøling. Efter en time tilsattes is-vand og der extraheredes med ethylether. Ether-fasen vaskedes successivt med fortyndet saltsyre, vanddig natrium-hydrogencarbonat og vand og tørredes over vandfri natriumsulfat. Opløsningsmidlet destilleredes fra til opnåelse af en olieagtig remanens, der rensedes ved kolonnechromatografi med silicagel (15 g) til opnåelse af 1,1 g af slutproduktet.
MR spektrum S ppm (CDCl-^): 1,60, 1,65 (henholdsvis 12H, singlet), 1,9-2,3 (12H, multiplet), 3,77 (4H, singlet), 4,56 (2H, dublet), 4,62 (2H, singlet), 4,9-5,5 (4H, multiplet), 6,8-7,4 (6H, multiplet) .
IR spektrum Vcm-·*· (væske film): 1770, 1740, 1615, 1545, 1440, 1320, 1260, 1220, 1160, 1105, 850.
Eksempel 32 (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraen-l-ol diisonicotinat_
Til en opløsning af 1,0 g (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraen-l-ol i 30 ml vandfri chloroform sattes 3,0 ml triethylamin og herefter 2,0 g isonicotinoylchlorid, hydrochlorid dråbevis ved stuetemperatur. Omrøring fortsattes i 3 timer. Reaktionsblandingen udhældtes i is-vand, extraheredes med chloroform, vaskedes med vandig natriumhydrogencarbonat og vand og tørredes over vandfri natriumsulfat. Opløsningmidlet destilleredes fra til opnåelse af en olieagtig remanens, der oprensedes ved kolonnechromatografi med silicagel (20 g) til opnåelse af 1,4 g af slutproduktet.
52 DK 161597 B
NMR spektrum ppm (CDCl^): 1,58, 1,66, 1,80 (henholdsvis 12H, singlet), 1,9-2,4 (12H, multiplet), 4,85 (2H, dublet), 4,90 (2H, singlet), 4,9-5,6 (4H, multiplet), 7,80 (4H, multiplet), 8,80 j i (4H, multiplet) i i IR spektrum ν'cm-1 (væske film): 1725, 1600, 1565, 1410, 1325, 1275, 1120, 1060, 935.
Eksempel 33 (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol bis-2-thiazolln-2-ylthioacetat_
Til en opløsning af 3,0 g (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll, 15-trimethyl-2,6,10,l4-hexadecatetraen-l-ol i 30 ml ethylether sattes 1,75 ml pyridin og .10 ml af en opløsning af 1,7 ml chloracetyl-chlorid i vandfri ethylether dråbevis under is-afkøling. Efter omrøring Og isafkøling i 1 time tilsattes is-vand og blandingen extraheredes med ether. Ether-fasen vaskedes med vandig natriumhy-drogencarbonat og herefter med vand og tørredes over vandig natriumsulfat. Opløsningsmidlet destilleredes fra til opnåelse af 3,8 g bis-chloracetyl.
Til en opløsning af 220 mg af 50% natriumhydrid i 20 ml vandfri tetrahydrofuran sattes dråbevis en opløsning af 520 mg 2-mercapto- 2-thiazolin i 10 ml tetrahydrofuran under omrøring ved stuetemperatur. Efter omrøring i 30 minutter tilsattes en opløsning af 920 mg bis-chloracetat fremstillet som ovenfor i 5 ml tetrahydrofuran og 50 mg natriumiodid, og den fremkomne blanding opvarmedes til 50°C og omrørtes i 4 timer. Efter at reaktionen var tilendebragt, tilsattes is-vand og reaktionsblandingen extraheredes med ethylether. Ether-fasen vaskedes med vandig natriumhydrogencarbonat og vand og tørredes over vandfri natriumsulfat. Opløsningsmidlet destilleredes fra til opnåelse af en olieagtig substans, der herefter op-rensedes ved kolonnechromatografi med silicagel (15 g) til opnåelse af 1,1 g af slutproduktet.
NMR spektrum S ppm (CDCl^): 1,60, 1,70, (12H, singlet), 1,9-2,4 (12H, multiplet), 3,40 (4H, triplet), 3,90 (4H, singlet), 4,20 (4H,
53 DK 161597 B
triplet), 4,62 (2H, dublet), 4,68 (2H, singlet), 4,9-5,5 (4H, multiplet) .
IR spektrum "Vcm-1 (væske film): 1755, 1575, 1450, 1380, 1285, 1260, 1150, 990, 960, 920.
Præparation 1 (E)-1,l-dimethoxy-6,10-dimethyl-5,9-uttdecadien-2-on
Til en opløsning af 17,4 g metallisk natrium i 350 ml absolut ethanol sattes dråbevis 160 g methyl-4,4-dimethoxyacetoacetat under omrøring ved stuetemperatur. Efter 1 time tilsattes dråbevis geranyl-bromid fremstillet ud fra 130 g geraniol under isafkøling. Blandingen henstod ved stuetemperatur natten over og kogtes herefter ved tilbagesvaling i 1 time. Til reaktionsblandingen sattes en opløsning af 42 g natriumhydroxid i 1,4 g ethanol og 1180 ml vand, og blandingen varmedes under kogning med tilbagesvaling i 6 timer, n-hexan-extrakten destilleredes under reduceret tryk til opnåelse af 134 g af produktet.
Kp 92-95°C/0,05 mmHg MR spektrum S ppm (CDCl^): 1,58 (6H, singlet), 1,62 (3H, singlet), 1,8-2,7 (8H, multiplet), 3,35 (6H, singlet), 4,39 (IH, singlet), 5,05 (2H, multiplet) IR spektrum Vcm”^ (væske film): 1735, 1075, 1000.
Præparation 2 (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-'trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol_
Til en suspension af 58,6 g (E)-triphenyl-4-methyl-6-(2,-tetrahydro-pyranyloxy)-4-hexenyl phosphonium iodid i 300 ml vandig tetrahydro-furan sattes dråbevis under nitrogen ved -20°C 1 mol ækvivalent opløsning af n-butyllithium i hexan. Efter omrøring ved -20°C i 1 time tilsattes en opløsning af 25,4 g (E)-l,l-dimethoxy-6,10-di-methyl-5,9-undecadien-2-on i 50 ml vandfri tetrahydrofuran. Efter 54
DK 161597 B
omrøring ved stuetemperatur i 3 timer tilsattes is-vand og der extraheredes med n-hexan. Den fremkomne olieagtige substans suspenderedes i 300 ml 5% eddikesyre uden yderligere oprensning og omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer. Fra n-hexan-extrakten blev opnået 28 g (Ε,Ζ,Ε) og (E,E,E)-7-formyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10, j 14-hexadecatetraen-l-ol tetrahydropyranylether. Forbindelsen opløs- j tes i 200 ml ethanol, 1,5 g natriumborhydrid tilsattes, og omrøringen fortsattes i 2 timer. Herefter behandledes med fortyndet eddi- i kesyre, vand og der extraheredes med n-hexan. Produktet opløstes i i 200 ml methanol og 200 mg p-toluensulfonsyre blev tilsat. Bian- j dingen henstod ved stuetemperatur natten over og neutraliseredes med.vandig natriumhydrogencarbonat. Methanol destilleredes fra, og extraktionen blev udført med ether. Den således opnåede olieagtige remanens oprensedes ved kolonnechromatografi til opnåelse af 18,2 g af en blanding af (Ε,Ζ,Ε). og (Ε,Ε,Ε) isomere af det ønskede 7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,.14-hexadecatetraen-l-ol.
MMR spektrum S ppm (CDCl^): 1,58 (6H, singlet), 1,66 (6H, singlet), 1,9-2,3 (12H, multiplet), 3,94 (2H, singlet), 3,97 (2H, dublet), 5,0-5,3 (4H, multiplet) IR spektrum Vom-1 (væske film): 3300, 1665, 1440, 1380, 1000, 840.
i

Claims (2)

5 Patentkrav:
1. I I 3 10 CH3—fC=CH-CH2-CH2—^C=CH-CH2-CH2“C=CH-CH20R (X) 25 9 10 hvori R , R og n er som defineret ovenfor, og derpå, om nødvendigt, fjerner den hydroxybeskyttende gruppe fra forbindelsen (X) og, om nødvendigt, hydrolyserer den dannede forbindelse til dannelse af en forbindelse med 30 2 formlen I, hvori n er som defineret ovenfor, A er -COOR , 2 hvor R er hydrogen eller alkyl med 1-8 carbonatomer, og B er -CH20r\ hvor R^ er hydrogen eller alkanoyl med 2-8 carbonatomer, 35 DK 161597 B hvorpå man, om ønsket, udfører en eller flere af de følgende bireaktioner: (i) amiderer en fremstillet forbindelse, hvori A er 2 2
5 -COOR , hvor R er som defineret ovenfor, med en amin med 3 3 formlen H9NR , hvor R er som defineret ovenfor, til dan- ^ 3 nelse af en tilsvarende forbindelse, hvori A er -CONHR , 3 hvor R er som defineret ovenfor, 10 (ii) reducerer en i trin (i) fremstillet forbindelse til dannelse af en tilsvarende forbindelse, hvori A er 3 3 -CH2NHR , hvor R er som defineret ovenfor, (iii) omsætter en fremstillet forbindelse, hvori A eller 15 B er -COOH, med en organisk eller uorganisk base til dannelse af en tilsvarende forbindelse, hvori A eller B er 2 2 -COOR , hvor R er en kation af et metal eller en organisk base, 20 (iv) amiderer en fremstillet forbindelse, hvori B er 2 2 -COOR , hvor R er som defineret ovenfor, med en forbin- 4 5 4 5 delse med formlen HNR R , hvori R og R er som defineret ovenfor, til dannelse af en tilsvarende forbindelse, 4 5 4 5 hvori B er -CONR R , hvor R og R er som defineret oven-25 for, (v) reducerer en i trin (iv) fremstillet forbindelse til dannelse af en tilsvarende forbindelse, hvori B er 4 5 4 5 -CH2NR R , hvor R og R er som defineret ovenfor, 30 (vi) omsætter en hydroxymethylgruppe-holdig forbindelse fremstillet i ethvert af de ovenstående trin med et acy-leringsmiddel eller med en uorganisk syre, 35 (vii) omsætter en carboxylgruppe-holdig forbindelse frem stillet i ethvert af de ovenstående trin med et alkyle-ringsmiddel, og DK 161597 B (viii) danner et salt af en forbindelse fremstillet i et- , hvert af de ovenstående trin. !
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af polyprenylde-rivater med den almene formel I: 10 CHU A CHq I 3 I I 3 CH0—(-C=CH—CH„—CH0—) C=CH—CH„—CH„—C=CH—B ( I) 3 22 n 22 ' 15 hvori 1 1 A betyder en gruppe med formlen -Ci^OR , hvor R betyder hydrogen, alkanoyl med 2-8 carbonatomer, carboxyalkanoyl med 2-7 carbonatomer eller et salt deraf, en heterocyc- 20 lisk acylgruppe, en heterocyclisk substitueret acetyl- gruppe eller en rest af en uorganisk syre eller et salt 2 2 deraf, en gruppe med formlen -COOR , hvor R betyder hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer eller en kation af et metal eller en organisk base, en gruppe med formlen 3 3 3
25 -CONHR eller en gruppe med formlen -Ci^NHR , hvor R betyder hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer, phenylalkyl med 1-3 carbonatomer i alkyldelen eller pyrrolidino- eller piperidinoalkyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, 1 1 30. betyder en gruppe med formlen -CH90R , hvor R er som z 2 2 defineret ovenfor, en gruppe med formlen -COOR , hvor R er som defineret ovenfor, en gruppe med formlen 35 DK 161597 B 4 4 ΈΓ R / / -CON eller en gruppe med formlen -CH0N , hvor \5 2 \ 5 R5 R5 ] i 5 4 5 i R og R er ens eller forskellige og hver for sig betyder j hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer, phenyl som eventuelt er substitueret med en methylgruppe, phenylalkyl med 1-3 carbonatomer i alkyldelen eller pyrrolidino- eller j i piperidinoalkyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, eller 4. i R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyt- j tet, danner en pyrrolidino-, piperidino- eller morpholi- j noring eller en piperazinoring, som eventuelt er substitueret i 4-stillingen med methyl, phenyl, p-methoxyphe- nyl, 3,4-methylendioxybenzyl eller hydroxyethyl, og 15 n betyder 0, 1 eller 2, idet mindst én af A og B er gruppen -CH^OR^, og idet 20 mindst én R-grupperne er forskellig fra hydrogen, når j både A og B er -CI^OR1, kendetegnet ved, at man „ (a) omsætter en forbindelse med formlen III: 25 CH ’’ I 3 CH- (-C=CH—CH0—CH0—)—COR^ (III) O z z Π 3° 6 hvori R betyder en beskyttet hydroxymethylgruppe eller en beskyttet formylgruppe, og n er som defineret ovenfor, med en forbindelse med formlen IV* eller IV': 35 57- DK 161597 B CH3 (r7)3p® CH2CH2CH2 C=CH-COOH (IV) CH3 χΘ (R7)3P© CH2CH2CH2 C=CH-CH2OR10 (IV") 7 hvori R betyder en hydrocarbylrest, X betyder halogen, og R^ betyder en hydroxybeskyttende gruppe, til dannelse af en forbindelse med formlen V: CHQ R6 CH0 I 3 I I 3 CHg-eC=CH-CH2-CH2-^C=CH-CH2-CH2-C=CH-B' (V) 15 6 hvori R er som defineret ovenfor, og B' betyder gruppen 10 fi -C00H eller gruppen -CH20R , og derpå, hvis R er en beskyttet hydroxymethylgruppe, om nødvendigt, fjerner den eller de hydroxybeskyttende grupper, eller, hvis R^ er en beskyttet formylgruppe, fjerner den formylbeskyttende gruppe og enten reducerer formylgruppen til en hydroxymethylgruppe til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori n er som defineret ovenfor, A er -CHo0H, og B er
11 A -C00H eller -CH20R , hvor R er hydrogen eller alkanoyl med 2-8 carbonatomer, eller omsætter forbindelsen med den 25 3 3 frie formylgruppe med en amin med formlen H2NR , hvor R er som defineret ovenfor, til dannelse af en Schiff-base, reducerer denne og, om nødvendigt, fjerner en eventuel hydroxybeskyttende gruppe til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori n er som defineret ovenfor, A er 3° s s -CH„NHR , hvor R er som defineret ovenfor, og B er -C00H A 1 1 eller CH20R , hvor R er hydrogen eller alkanoyl med 2-8 carbonatomer, eller 35 DK 161597 B (b) omsætter en forbindelse med formlen VII: CH0 i3 CH3-fC=CH—CH2—CH2—^-X (VII) 5 hvori X betyder halogen, og n er som defineret ovenfor, med en forbindelse med formlen VIII: 10 (r1:lo)2poch2coor9 (VIII) 9 11 hvori R og R er ens eller forskellige, og hver for sig betyder en alkylgruppe, og med en forbindelse med formlen IX: 15 CHq I 3 OHC-CH2-CH2-C=CH-CH2OR10 (IX) 10 hvori R betyder en hydroxybeskyttende gruppe, i nærvær af en base til dannelse af en forbindelse med formlen X: CHq COOR9 CH0
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at der fremstilles følgende forbindelser: 7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecate-traensyre, 1 o 7-carboxy-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol, 7-ethoxycarbonyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecate-traen-l-ol, 15 N,N-diethyl-8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadienamid, 4-(8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadienoyl)morpholin, ! i 20 l-(8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadien-l-yl)-4-(3,4-me- J thylendioxybenzyl)piperazin, I 7-isobutylaminomethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexade-catetraen-1-ol, 25 7-(3-piperidinopropylaminomethyl)-3,11,15-trimethyl- 2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol, 7- octylaminomethyl-3,ll-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-l-ol 30 eller 8- acetoxy-2,6-dimethyl-2,6-octadien-l-ol-sulfat, natriumsalt. 35
DK180277A 1976-04-24 1977-04-25 Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyprenylderivater DK161597C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4693776 1976-04-24
JP4693776A JPS52131507A (en) 1976-04-24 1976-04-24 Polyprenyl derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK180277A DK180277A (da) 1977-10-25
DK161597B true DK161597B (da) 1991-07-22
DK161597C DK161597C (da) 1992-01-13

Family

ID=12761220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK180277A DK161597C (da) 1976-04-24 1977-04-25 Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyprenylderivater

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4151357A (da)
JP (1) JPS52131507A (da)
CH (2) CH633249A5 (da)
DE (1) DE2717990A1 (da)
DK (1) DK161597C (da)
ES (2) ES458420A1 (da)
FR (2) FR2348907A1 (da)
GB (1) GB1534111A (da)
PH (1) PH14264A (da)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4199519A (en) * 1976-04-24 1980-04-22 Sankyo Company Limited Higher polyalkenyl fatty acids and esters
US4456603A (en) * 1979-08-14 1984-06-26 Eisai Co., Ltd. Polyprenylcarboxylic acid amides useful for treating liver dysfunction
JPS56113718A (en) * 1980-01-12 1981-09-07 Agency Of Ind Science & Technol Bifunctional terpenoid, its preparation, and ulcer preventive agent comprising it
NL191744C (nl) * 1980-04-07 1996-06-04 Eisai Co Ltd Farmaceutisch preparaat met werking tegen epitheelletsels.
JPS5854796B2 (ja) * 1980-05-19 1983-12-06 工業技術院長 ポリプレニルカルボン酸誘導体およびその製造法
JPS57154123A (en) * 1981-03-17 1982-09-22 Sankyo Co Ltd Remedial promotor for wound
JPS5815940A (ja) * 1981-07-23 1983-01-29 Eisai Co Ltd ポリプレニル系化合物およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬
JPS591474A (ja) * 1982-06-07 1984-01-06 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk ピペラジン環を有するゲラニルゲラニル酢酸アミド化合物またはその塩類
CA1280414C (en) * 1985-03-15 1991-02-19 Saichi Matsumoto Isoprenoidamine derivatives and antiulcer agents
CA1320724C (en) * 1985-07-19 1993-07-27 Koichi Kanehira Terpene amino alcohols and medicinal uses thereof
WO1996002625A1 (en) * 1994-07-19 1996-02-01 The Procter & Gamble Company Perfumes for laundry and cleaning compositions
EP0772582B1 (en) * 1994-07-19 1999-12-08 The Procter & Gamble Company Manufacture of perfumes for laundry and cleaning compositions
US5721202A (en) * 1995-11-03 1998-02-24 The Procter & Gamble Company Perfumes for laundry and cleaning composition
US5562847A (en) * 1995-11-03 1996-10-08 The Procter & Gamble Company Dryer-activated fabric conditioning and antistatic compositions with improved perfume longevity
WO2002102770A1 (en) * 2001-06-18 2002-12-27 Maruha Corporation Novel aliphatic compound, method of synthesis, and method of utilization
FR3145383A1 (fr) 2023-01-28 2024-08-02 Franck Guigan Générateur d’énergie de rotation par création et exploitation d’un vortex
WO2024156950A1 (fr) 2023-01-28 2024-08-02 Franck Guigan Générateur dénergie de rotation par création et exploitation dun vortex

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1316043A (fr) * 1961-02-02 1963-01-25 Composés isoprénoïdes utilisables, notamment, comme insecticides
FR1322575A (fr) * 1961-05-24 1963-03-29 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation de dérivés d'isoprène
US3759964A (en) * 1966-09-15 1973-09-18 Zoecon Corp Dihalomethylene substituted esters and derivatives
GB1209906A (en) * 1966-09-15 1970-10-21 Zoecon Corp Long chain hydrocarbon halides and process for their production
US4059641A (en) * 1975-11-18 1977-11-22 Sankyo Company Limited Polyprenyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PH14264A (en) 1981-04-23
CH633249A5 (de) 1982-11-30
CH633250A5 (de) 1982-11-30
DK161597C (da) 1992-01-13
FR2422617A1 (fr) 1979-11-09
US4151357A (en) 1979-04-24
DE2717990A1 (de) 1977-11-03
JPS6146462B2 (da) 1986-10-14
JPS52131507A (en) 1977-11-04
ES469863A1 (es) 1978-12-16
DE2717990C2 (da) 1989-03-16
FR2348907B1 (da) 1982-08-27
DK180277A (da) 1977-10-25
GB1534111A (en) 1978-11-29
FR2422617B1 (da) 1983-11-04
ES458420A1 (es) 1978-08-16
FR2348907A1 (fr) 1977-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK161597B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyprenylderivater
US3176019A (en) Substituted aminobutynyl acetates
CA1124245A (en) Interphenylene-9-thia-11-oxo-12-azaprostanoic acid compounds
PT98292A (pt) Processo para a preparacao de heterociclos tioxo e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP0072942B1 (en) Pharmaceutically active (3-aminopropoxy)-bibenzyl derivatives
FR2618437A1 (fr) Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
EP0085959B1 (en) Aromatic compounds
US3981868A (en) Derivatives of 9-oxo-13-trans-prostenoic acid amides
US4699925A (en) Biphenylylpropionic acid derivative and pharmaceutical composition containing the same
US4545993A (en) 1,2-Benzopyran-6-yl acetic acid compound and pharmaceutical compositions containing said compounds
US4199519A (en) Higher polyalkenyl fatty acids and esters
IE48824B1 (en) Aurone derivatives
US3835179A (en) Novel 15-substituted prostanoic acids and esters
US4657916A (en) Quinoline-N-oxide derivative and pharmaceutical composition
EP0090275B1 (en) Isoxazole (5,4-b) pyridines
US4054604A (en) Amide derivatives of 9-oxo-13-trans-prostenoic acid
US4118572A (en) Dibenz(b,f)oxepin derivatives
JPS59167590A (ja) ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤
US4816472A (en) Derivatives of 19,20-Bis-nor-prostanoic acid with antiulcer and anorectic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US3419573A (en) 3-chloro-4-oxy-1,2,5-thiadiazoles, and a process for preparing same
US4289786A (en) Farnesylacetic acid ester derivatives
BG63116B1 (bg) Метод за получаване на о-(3-амино-2-хидрокси-пропил)- хидроксимови ацилхалогениди
EP0103265B1 (en) Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
US4564685A (en) Diphenylmethane compounds
US3828053A (en) Lower-alkyl-beta-oxo-4-piperidine-n-benzoylpropionates

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired