CN1033991A - 取代羟胺类 - Google Patents

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罗尔夫·安格鲍尔
彼得·费
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Abstract

用适当单取代的羟胺类与环氧化物反应可以制 得新的取代的羟胺类化合物。该新的取代的羟胺类 可用于制备药物。

Description

该项发明与取代羟胺类、制备该取代羟胺类用的中间产品、该取代羟胺类的制备方法及其在药物方面的应用有关。
已经公开了从真菌培养离析的内酯衍生物是3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMG辅酶A还原酶）的抑制剂〔mevinolin，EP-A，22，478;US    4，231，938〕。此外，若干吲哚衍生物或吡唑衍生物也是HMG辅酶A还原酶的抑制剂（EP-A    1，114，027;US    4，613，610）。
已经发现化学式为（Ⅰ）的取代羟胺
Figure 881080047_IMG14
其中R代表H，酯基或阳离子，而R1代表结构式如下的基团：
Figure 881080047_IMG15
Figure 881080047_IMG16
在这些基团中，R2代表氢，卤（素），或直链或支链的具有至多6个碳原子的烷基，R3，R4是相同的或不同的，并且它们代表氢，卤素或直链或支链的具有至多6个碳原子的烷基，或者，R3和R4一起形成一个四亚甲基链，
A代表杂芳基，它可以被卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基或者被通式为-NR5R6的取代基单取代，双取代或三取代，（取代基可以是相同的或不同的）。
R5，R6是相同的或不同的基团，它们代表烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基，
或者，A代表芳基，该芳基可被烷基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基磺酰基、芳烷基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺酰基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺酰基、二烷氨磺酰基、氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基，或被通式为-NR5R6的取代基单取代到五取代（取代基是相同的或不相同的）。此处，R5，R6的意义同上，
B代表环烷基，或代表烷基，该烷基可被卤素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、烷氧羰基、酰基或被通式为-NR5R6的取代基所取代，此处的R5、R6是相同的或不同的，它们代表烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基，或者，B代表的烷基可被氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、杂芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷氧基、芳烷硫基或芳烷磺酰基所取代，而后面取代基中的杂芳基和芳基可以被相同的或不相同的基团卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷基磺酰基单取代，二取代或三取代，
X代表氧、硫或N-C3
C1，C2，C3是相同的或不同的，并代表H，或代表环烷基，或代表烷基，该烷基可以被卤素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、烷氧羰基、酰基或被通式为-NR5R6的取代基所取代（R5、R6意义同前），或者C1、C2、C3所代表的烷基可以被氨基甲酰基、二烷氨基甲酰基、氨磺酰基、二烷氨磺酰基、杂芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷氧基、芳烷硫基或芳烷磺酰基所取代，这里的杂芳基和芳基可以被相同的或不相同的基团卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰取代基单取代，双取代或三取代，
或代表杂芳基，它可以被卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基或被通式为-NR5R6的取代基单取代，双取代或三取代（取代基可以是相同的或不相同的），R5和R6定义同上，
或代表芳基，它可以被烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺酰基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺酰基、二烷氨基磺酰基、氨基甲酰基、二烷氨基甲酰基，或被通式为-NR5R6的取代基单取代到五取代（取代基可以是相同的或不相同的），R5、R6意义同前。
令人惊奇的是，按照本发明所得的取代羟胺对于HMG辅酶A还原酶（3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶）有十分强的抑制作用。
环烷基通常指的是具有3-8个碳原子的环状烃基。环丙基、环戊烷和环己烷环较好。如环丙基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
烷基一般指的是具有1-12个碳原子的支链的烃基。最好的是1-约6个碳原子的低级烷基。如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基和异辛基。
烷氧基通常指的是直链的或支链的由一个氧原子结合并含有1～12个碳原子的烃基。较好的是1-约6个碳原子的低级烷氧基。具有1-4个碳原子的烷氧基更好。如甲氧基，乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基、异庚氧基、辛氧基或异辛氧基。
烷硫基通常指的是由一个硫原子相连结的直链的或支链的具有1-12个碳原子的烃基。较好的是1-约6个碳原子的低级烷硫基。具有1-4个碳原子的烷硫基更好。如甲硫基，乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基、异戊硫基、己硫基、异己硫基、庚硫基、异庚硫基、辛硫基或异辛硫基。
烷磺酰基通常指的是具有1-12碳原子的并由一个-SO2基结合的直链或支链的烃基。较好的是具有1-约6个碳原子的低级烷磺酰基。如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、戊磺酰基、异戊磺酰基、己磺酰基和异己磺酰基。
氨基磺酰基指的是-SO2-NH2。
芳基通常指的是具有6-约12个碳原子的芳基。较好的芳基是苯基、萘基和联苯基。
芳氧基通常指的是具有6-约12个碳原子的、由氧原子相连结的芳基，较好的芳氧基有苯氧基或萘氧基。
芳硫基通常指的是通过一个硫原子连结的具有6-约12个碳原子的芳基。较好的芳硫基是苯硫基或萘硫基。
芳磺酰基通常指的是由一个SO2基连结的具有6-约12碳原子的芳基。如苯磺酰基、萘磺酰基和联苯磺酰基。
芳烷基通常是由一个亚烷基链联结的具有7-14个碳原子的芳基。较好的芳烷基脂族部分具有1-6个碳原子和芳族部分具有6-12碳原子。如苄基、萘甲基、苯乙基和苯丙基。
芳烷氧基通常是指其中亚烷基链由一个氧原子联结的、含有7-14个碳原子的芳烷基，脂肪基部分有1-6个碳原子而芳基部分有6-12个碳原子的芳烷氧基较好。如苄氧基，萘甲氧基，苯乙氧基和苯丙氧基。
芳烷硫基一般指的是具有7-约14个碳原子并且烷基上联结一个硫原子的芳烷基。脂族部分有1-6个碳原子，芳香部分有6-12个碳原子芳烷硫基较好。如苄硫基、萘甲硫基、苯乙硫基和苯丙硫基。
芳烷磺酰基一般指的是烷基是由一个SO2链联结的、并有7-约14个碳原子的芳烷基、较好的芳烷磺酰基的脂族部分有1-6个碳原子，其芳香部分有6-12个碳原子，如苄磺酰基、萘甲磺酰基、苯乙磺酰基和苯丙磺酰基。
烷氧羰基例如可以用通式
Figure 881080047_IMG17
烷基表示，通式中的烷基是含有1-12个碳原子的直链或支链的烃基。较好的低级烷氧羰基的烷基部分含有1-6个碳原子。烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基更好。如甲氧羰基，乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基或异丁氧羰基。
酰基通常指连有一个羰基的苯基或有1-6个碳原子的直链的或支链的低级烷基。苯基和至多4个碳原子的烷基较好。如苯甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丙基羰基、丁基羰基和异丁基羰基。
卤素一般指氟、氯、溴或碘，氟、氯或溴较好。尤其是氟或氯更好。
杂芳基通常指5至6元的芳香环，该环含有氧、硫和/或氮作为杂原子，芳香环上可以稠合其它芳香环。较好的5元和6元芳香环含有一个氧原子，一个硫原子和/或至多2个氮原子，并可稠合到苯上。尤其好的杂芳基和噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、苯并噻唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基。
如果R1代表酯基，那么它就是指生理上可耐受的酯基、在体内，它易被水解成一个自由羧基和一个相应的生理上可耐受的醇。例如，这些酯基包括烷基酯（C1到C4）和芳烷基酯（C7到C10），较好的是低烷基酯和苄酯。除此以外，还有下列酯基：甲酯、乙酯、丙酯和苄酯。
如果R1代表一个阳离子，那么它最好是生理上可忍耐的金属离子或铵离子。碱金属阳离子或碱土金属阳离子，如Na+、K+、Mg++或Ca++，还有铝阳离子或NH+ 4，也可是无毒性的被取代的铵离子，它来自胺类，如二元低级烷基胺类、三元低级烷基胺类，普鲁卡因，二苄基胺、N，N′-二苄基乙二胺、N-苄基-β苯乙胺，N-甲基吗啉或N-乙基吗啉、1-ephenamine、二氢松香胺、N，N′-双-二氢松香乙二胺、N-低烷基哌啶和其它的可被用于形成盐的胺类。
在通式（Ⅰ）的较好的化合物中，R代表氢，或代表生理可耐受的酯基，或代表生理可耐受的阳离子。而R1代表结构式如下的基团：
Figure 881080047_IMG19
其中，R2代表H、F、Cl、Br或代表含有至多5个碳原子的直链或支链的烷基，
R3和R4是相同的或不同的，并代表H、F、Cl、Br，或代表至多4个碳原子的直链或支链的烷基，
或者，R3、R4一起形成四亚甲基链，
A代表噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、或苯并咪唑基，
其中的每个基团都可以被相同的或不同的氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或低级烷氧羰基取代基单取代或双取代。
或者A代表苯基或萘基，其中每一个基团都可以被低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、苯乙基、苯乙氧基、苯乙硫基、苯乙磺酰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、低级烷氧羰基或被通式为-NR5R6的取代基一至四取代，取代基可相同或不同，其中R5和R6是相同的或不同的，它代表低级烷基、苯基、苄基、乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基或低级烷磺酰基。
B代表环丙基，环戊基或环己基，或者B代表低级烷基，它可被氟、氯、溴、氰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、低级烷氧羰基、苯甲酰基、低级烷基羰基和通式为-NR5R6的取代基取代（R5和R6意义同前），或者，B代表的低级烷基可被吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、苯乙氧基、苯乙硫基、或苯乙磺酰基所取代。上述的杂芳基和芳基可以被相同的或不相同的氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基单取代或二取代，
X代表O，S或N-C3，
C1，C2和C3是相同的或不相同的。
C1、C2、C3代表H，或代表环丙基，环戊基或环己基，或者代表低级烷基，该低级烷基可被氟、氯、溴、氰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、低级烷氧羰基、苯甲酰基、低级烷基羰基所取代。该低级烷基可被通式为-NR5R6的取代基所取代（R5和R6意义同前），或者被吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、苯乙氧基、苯乙硫基、或苯乙磺酰基所取代。上述的杂芳基和芳基可以被相同的或不同的氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、或三氟甲氧基单取代或双取代。
表示噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基。其中的每个基团都可被相同的或不同的氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或低级烷氧羰基取代基单取代或二取代。
或者表示苯基或萘基，其中的每个基团都可被低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、苯乙基、苯乙氧基、苯乙硫基、苯乙磺酰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、低级烷氧羰基或者被通式为-NR5R6的取代基一到四取代。取代基是相同的或不同的，R5和R6的意义同上。
具通式（Ⅰ）的特别好的化合物是：
其中R代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或苄基，或者R代表Mg++或NH+ 4。
R1代表通式如下的基团：
其中R2表示氢、氟、氯，或者R2表示多达4个碳原子的直链或支链烷基，
R3、R4同时表示氢、氟、氯，或者表示多达3个碳原子的烷基，或者，R3和R4一起构成四亚甲基链，
A代表吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，其中的每一个基团都可以被氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基所取代，
或者A代表苯基，它能被相同的或不同的下列基团单取代，双取代或三取代，这些取代基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基或叔丁氧羰基。
B代表环丙基、环戊基或环己基，或者代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基。每一个基团都可被氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、苄酰基、乙酰基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基或苄磺酰基取代，
X表示O，S或N-C3，
C1，C2，C3是相同的或不相同的，它代表氢、环丙基、环戊基或环己基，或者代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基或异己基，每个基团都可被氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、叔丁磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、苄酰基、乙酰基、乙基羰基、或者被-NR5R6基团所取代，
R5和R6或是相同的，或是不相同的，R5和R6代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、乙酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基或苯磺酰基，
或者被吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基或苄磺酰基所取代，这里所述的杂芳基和芳基可以被氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、三氟甲基或三氟甲氧基所取代。
或者代表噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并咪唑基或苯并噻唑基，此处所述的基团可以被氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基或叔丁氧羰基所取代，
或者代表可以被下列基团单取代，双取代或三取代的苯基，这些取代基是：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基，叔丁磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基，或者-NR5R6基团，这些取代基是相同或不相同的，R5和R6的意义同前。
通式（Ⅰ）的非常好的化合物是：其中R代表氢、甲基或乙基，或代表Na+，或K+，而R1代表如下结构式所示的基团：
Figure 881080047_IMG21
其中，R2代表氢、氟、氯，或代表直链的或支链的至多4个碳原子的烷基。
R3、R4同时代表氢和甲基，或代表至多3个碳原子的烷基，或者R3和R4一起构成一个四亚甲基链，
A代表苯基、它可被下列相同的或不相同的基团单取代或双取代，这些取代基是：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、苯氧基、苄氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基。
B代表环丙基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，每个基团都可以被氟、氯、甲氧基、苯基、或苯氧基所取代，
X代表O，S或N-C3，
C1，C2，C3是相同的，或是不相同的，它们代表氢、环丙基、环戊基或环己基，或者，它们代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基或异己基，每个基团都可以被氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基或结构式为-NR5R6的取代基所取代。这里R5和R6或相同、或不相同，它们代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基;
或者吡啶基、嘧啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯基、苯氧基、苯磺酰基或苄氧基，其中的每个基团都可任意地被氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基所取代;
或者代表噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，其中的每个基团可被氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、苯基、甲氧羰基、或乙氧羰基任意取代;
或者代表苯基，它可被下列取代基任意的单取代或双取代，这些取代基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯基、苯氧基、苯磺酰基、苄氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基，或结构式为-NR5R6的基团，其取代基或相同，或不相同，R5和R6意义同前所述。
按照本发明，通式（Ⅰ）的取代羟胺类至少有一个不对称碳原子（碳原子3），因此，它可以不同的立体化学形式存在。本发明既涉及单个异构体，又涉及其混合物。
可以举出的取代羟胺类的异构体形式如下，例如：
Figure 881080047_IMG22
通式（Ⅰ）的特别好的化合物是：其中
R代表氢、甲基或乙基，或R代表Na+或K+，而R1代表结构式如下的基团：
Figure 881080047_IMG23
Figure 881080047_IMG24
此外，已经发现制备通式（Ⅰ）取代羟胺类的方法，
式中，P代表H，代表生理上可耐受的酯基，或者R代表生理上可耐受的阳离子，而
R1代表结构式如下的取代基：
在这些结构式中，
R2代表氢、卤素或直链或支链的含有至多6个碳原子的烷基，
R3，R4是相同的或不相同的，它们代表氢、卤素或直链或支链的至多6个碳原子的烷基，或者，R3、R4一起形成一个四亚甲基链。
A代表杂芳基，它可被下列基团单取代、双取代或三取代，这些取代基有：卤素、烷基、烷氧基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基或者结构式为-NR5R6的基团，其取代基可是相同的，或是不相同的，其中
R5，R6是相同的或不相同的，并且表示烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷磺酰基或芳磺酰基，
或者代表芳基，它可被下列取代基一到五元取代，其取代基有：烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺酰基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、或是表达式为-NR5R6的取代基，其取代基或是相同的，或是不同的，R5、R6意义同前述。
B代表环烷基，或者代表烷基，该烷基可被卤素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、烷氧羰基、酰基或被结构式为-NR5R6的取代基所取代，其中R5、R6或是相同的，或是不相同的，它们代表烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷磺酰基或芳磺酰基，
或者可被氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、杂芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷氧基、芳烷硫基或芳烷磺酰基所取代，后面取代基中的杂芳基和芳基可以被相同的或不相同的取代基卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基单取代，双取代或三取代，
X代表O，S或N-C3，而
C1，C2，C3是相同的或不相同的，并且代表氢，或者代表环烷基，或代表烷基，该烷基可以被卤素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基，烷氧羰基、酰基或结构式为-NR5R6的取代基所取代（R5、R6意义同前述），
或者被氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、杂芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷氧基、芳烷硫基或芳烷磺酰基所取代，后面的取代基中杂芳基和芳基可以被相同的或不相同的取代基卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基、或烷磺酰基单取代，双取代或三取代，
或者代表杂芳基，它能被卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基或结构式为-NR5R6的取代基单取代、双取代或三取代，这些取代基或是相同的或是不相同的，（R5和R6意义同前述），
或者代表芳基，它可被下列取代基一到五元取代，这些取代基有：烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺酰基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或结构式为-NR5R6的取代基（R5和R6的意义同前述），这些取代基是相同的或是不相同的，
制备通式（Ⅰ）取代羟胺类的方法的特征是，在惰性溶剂中，使通式（Ⅱ）的羟胺类与通式（Ⅲ）的环氧化物反应，
R1意义同前，
Figure 881080047_IMG27
R7代表直链或支链的至多6个碳原子的烷基，
然后，在制备酸时，将酯水解，在制备盐时，使酸与相应的碱起反应。
该发明的工艺方法可以用下列方程式表示：
Figure 881080047_IMG28
Figure 881080047_IMG29
在这一反应中，适宜的溶剂是打开环氧化物环时常用的有机溶剂。这些溶剂中优先包括醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，或醚类如四氢呋喃或二噁烷，或二甲基甲酰胺或二甲亚砜。醇类中的甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇是十分优先考虑使用的。也可能采用上述溶剂的混合物。
除此之外，也可以采用辅助剂，如异丙氧基钛（Ⅳ）或三氟化硼乙醚化物，在对质子惰性溶剂如氯代烃，优先的是二氯甲烷，或芳烃，如甲苯、二甲苯或苯中反应。
进行反应的温度范围一般是0℃-+150℃，最好是20℃-100℃。
一般在常压下反应。然而也可能在升高压力或减压下（例如0.5-5巴）进行反应。
按照本发明进行反应时，环氧化物的用量一般是0.5-2摩尔。最好采用摩尔量的反应物。
为了制备本发明的羧酸（R＝H），一般采用常规方法水解羧酸酯。一般地在惰性溶剂中用常规的酸处理酯而发生水解作用，一般地，首先产生本发明的盐类化合物，然后在第二步用碱处理，盐类化合物转化成游离化合物。
常规的无机酸，而且羧酸，或者磺酸都可以当作酸来用。优先考虑的酸包括无机酸，如盐酸或硫酸，或有机羧酸（含有1-6个碳原子，如果合适，可被氟、氯和/或溴取代），如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸或丙酸，或含有C1-C4烷基的磺酸，或含有芳基的磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。使用盐酸进行水解反应特别好。
对于水解作用，水或水解反应常用的有机溶剂是适宜的。该有机溶剂优先包括醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，或醚类，如四氢呋喃或二噁烷，或二甲基甲酰胺或二甲亚砜。醇类中的如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇是特别优先采用的。采用上述溶剂的混合物也是可以的。
叔丁酯的水解在盐酸水溶液中进行特别好，如果适当，加入溶剂，如二噁烷或四氢呋喃，或使用卤代烃如二氯甲烷或氯仿中的氯化氢水溶液。
一般水解反应的温度范围为0°-100℃，最好是20°-80℃。
一般水解反应在常压下进行。然而也可在减压或升压（如从0.5到5巴）下进行反应。
用作原料的通式（Ⅲ）的环氧化物是已知物
[J.Muggel    and    O.Vogl，J.Polym.Sci.Polym.Chem.Ed.22，2501-21（1984）;S.Boots    and    M.R.Boots，J.Pharm.Sci.64，1262-1264（1975）]
并且可以通过如丁-3-烯酸酯与过酸反应来制备。
上述的环氧化物有，例如：3，4-环氧丁酸叔丁酯，3，4-环氧丁酸甲酯，3，4-环氧丁酸乙酯，3，4-环氧丁酸丙酯，3，4-环氧丁酸异丙酯，3，4-环氧丁酸异丁酯，和3，4-环氧丁酸正丁酯。
用作原料的通式（Ⅱ）的羟胺类是新的化合物。
已经发现制备通式（Ⅱ）羟胺类的工艺方法，
式（Ⅱ）中，R1代表氢，或代表生理上可耐受的酯基，或者代表生理上可耐受的阳离子。
该方法的特征是：第一步，使通式（Ⅳ）的醛
（其中R意义如前所述）在惰性溶剂中与硝基甲烷起反应，如果适当，要有辅助剂存在;
第二步，得到的通式（Ⅴ）的硝基化合物，
在惰性溶剂中、如果适当，在辅助剂存在下进行还原。
本发明的方法可以用如下方程式说明：
在第一步中，适宜的溶剂是在此反应条件下不起变化的常规的有机溶剂。这些溶剂优先包括水或醇类，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇、或醚类，如乙醚、丁甲醚，二噁烷，四氢呋喃或乙二醇二甲醚，或卤代烃如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或烃类，如苯、甲苯、二甲苯或矿物油馏分，或酰胺类，如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰三胺、或二甲基亚砜、乙酸、三氟乙酸或硝基烷类。而且，使用上述溶剂的混合物也是可能的。
酸或碱作为辅助剂是适宜的。碱金属的氢氧化物或碱土金属氢氧化物，如NaOH、KOH或Ba（OH）2，或碱金属的碳酸盐，如Na2CO3，或K2CO3或碱金属醇盐，如甲醇钠，乙醇钠，甲醇钾，乙醇钾，叔丁醇钾，或氨，或醋酸铵，或有机胺类，如二乙基胺，三乙胺，二异丙基胺、三丙胺、吡啶、哌啶、吗啉、N，N-二甲基氨基吡啶，DBN、DBU、乙二胺或N，N-二甲基乙二胺优先被当作碱来使用。
无机酸，如盐酸或硫酸，或含有1-6个碳原子的有机羧酸，适宜时被氟或氯取代，如甲酸、乙酸、丙酸、氯乙酸、三氯乙酸、或三氟乙酸、或磺酸，如甲基磺酸、乙磺酸、苯磺酸，或甲苯磺酸，都是优先作为酸采用的。
已经证明，以乙酸作为溶剂，如果适宜，有哌啶或乙酸铵存在，或以硝基甲烷作为溶剂和乙二胺作为催化剂，进行第一步反应是特别有利的。
反应的第一步一般是在0°-150℃的范围内进行，最好在20°-100℃范围内。
在常压、升压或减压（如0.5到5巴）反应均可进行。一般在常压下进行。
在反应的第一步中，相对每一摩尔的醛，所用硝基甲烷的量一般是0.1到100摩尔，0.5-100摩尔较好，1～60摩尔最好。
实现本发明所述的反应一般是把醛与硝基甲烷混合，如果合适，可在溶剂中混合，如果合适，还可加碱，如果合适，还可加温。通过提取，层析分离和/或结晶等常规方法进行处理。
反应的第二步，一般在惰性溶剂中，用BH3作为还原剂，如果合适，用其它氢化物作为催化剂进行还原反应。
醚类，如乙醚，二噁烷，或优先的四氢呋喃，或烃类，如苯，甲苯、二甲苯，己烷，环己烷在此都适宜作为惰性溶剂。
金属氢化物，如氢化硼钠，氢化硼锂或氰基硼氢钠都适于作为催化剂。
在有催化剂量的氢化硼钠存在下，在四氢呋喃中使用BH3进行还原反应，尤其好。
一般地，还原作用在-78°-40℃温度范围内进行，-20℃-室温更好。
本发明的反应一般是在常压下进行，然而，在升压或降压条件下（如0.5～5巴）也能进行。
一般地，相对于1摩尔羰基化合物，还原剂的用量是1-5摩尔，最好是1-2摩尔。
用作原料的醛类是已知物，或可按已知的方法来制备〔G.E.Stokker等J.Med.Chem.29，170，（1986）;EE    221，025;美国专利4，668，794;美国专利4，613，610;EP    114，027〕。
例如，本发明使用的醛有：41-氟-3，3′，5-三甲基-1，1′-?2-甲醛，41-氟-3，5-二甲基-1，1′-联苯-2-甲醛，3，5-二氯-4′-氟-1，1′-联苯-2-甲醛，3-（4′-氟苯基）-1-异丙基吲哚-2-甲醛;3-（4′-氟苯基）-1H-茚-2-甲醛，3-（4′-氟苯基）-3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛，5-（4′-氟苯基）-3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛，4-（4′-氟苯基）-1-异丙基-2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛，1-（4′-氟苯基）-4-异丙基-2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛，
3-（4-氟苯基）-5-异丙基-1-甲基-2苯基-吡咯-4-甲醛，
2-甲酰基-1-（4-氟苯基）-3-异丙基-5-苯基吡咯，
2-甲酰基-3-（4-氟苯基）-1-异丙基-5-苯基吡咯，
2-甲酰基-3-（4-氟苯基）-1，5-二异丙基-4-苯基吡咯，
3-甲酰基-4-（4-氟苯基）-2-异丙基-5-苯基呋喃，
3-甲酰基-4-（4-氟苯基）-2-异丙基-5-苯基噻吩，
2-叔丁基-3-甲酰基-4-（4-氟苯基）-5-苯基呋喃，
3-甲酰基-4-（4-氟苯基）-2，5-二苯基噻吩，
3-甲酰基-2-（4-氟苯基）-5-甲基-1-苯基-4-异丙基吡咯，
3-甲酰基-2-（4-氟苯基）-5-甲基-1-（2，6-二甲苯基）-4-异丙基吡咯，
3-甲酰基-2-（4-氟苯基）-1-苄基-4-异丙基-5-甲基吡咯，
4-（4-氯苯基）-3-甲酰基-2-异丙基-1-甲基-5-苯基吡咯，
3-甲酰基-4-（4-氟-3-苯氧苯基）-2-异丙基-1，5-二甲基吡咯，
3-甲酰基-4-（4-氟-3-苯氧苯基）-2-异丙基-5-苯基吡咯，
3-甲酰基-4，5-双-（4-氟苯基）-2-异丙基-1-甲基吡咯，
3-〔3-（4-氟苄氧基）〕苯基-3-甲酰基-2-异丙基-1-甲基-4-苯基吡咯，
4-（4-氟苯基）-3-甲酰基-2-异丙基-5-苯基吡咯，
4-（4-氟苯基）-3-甲酰基-1，2-二异丙基-5-苯基吡咯，
4-（4-氟苯基）-3-甲酰基-2-异丙基-1，5-二苯基吡咯，
4-（4-氟苯基）-3-甲酰基-2-异丙基-1-（4-甲氧苯基）-5-苯基吡咯，
1-（3-苄基苯基）-4-（4-氟苯基）-3-甲酰基-2-异丙基-5-甲基吡咯。
本发明的取代羟胺类可以作为药剂用于治疗人和动物疾病。较好的是它们可用作3-羟基-3-甲基-戊二酸单酰辅酶A（HGM-COA）还原酶的抑制剂和胆固醇生物合成的抑制剂。因此它们可以用于治疗高脂蛋白血症，脂蛋白血症或动脉粥样硬化。
通过使用适于药用的惰性无毒的赋形剂或溶剂，采用已知的方法，可把这种新的活性化合物转变成常规的制剂，如片剂、糖衣胶丸、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆、乳剂、悬液和溶液。在此条件下，有治疗活性的化合物在每种情况下的浓度为：占总混合物重量的0.5-98%，最合适的是1-90%，即其含量应满足给定的剂量范围。
把活性化合物与溶剂和/或赋形剂掺合可以制备各种剂型，如果适当，可使用乳化剂和/或分散剂，如在使用水作稀释液时，如果合适，有机溶剂可作为辅助溶剂。
可提及的辅助剂有：例如水，无毒有机溶剂，如石蜡（如矿物油馏分）、植物油（如花生油、芝麻油）、醇类（如乙醇、丙三醇），赋形剂，如磨细的天然矿物质（如高岭土，铝矾土，滑石、白垩土），磨细的合成矿物质（如高分散硅石、硅酸盐）、糖类（如蔗糖、乳糖、葡萄糖），乳化剂（如聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，烷基磺酸盐、芳基磺酸盐）、分散剂（如木素亚硫酸盐废液，甲基纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮）和润滑剂（如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和月桂基硫酸钠）。
可以常规方法给药，常用的有口服、肠胃外给药、舌下给药、或用静脉注射。当然，在口服片剂中除了上述的赋形剂以外，还可以含有添加剂，如柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸二钙，与各种添加剂如淀粉，优选的是马铃薯淀粉、明胶等在一起。而且润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、滑石都可用于制造片剂。在制备水悬液时，除了上述的辅助剂以外，活性化合物还可以与各种矫味剂着色剂一起使用。
对于肠胃外用药，可以利用适当的液体赋形剂来溶解活性化合物。
已经证明，一般地有利的服药剂量是，静脉注射给药，为了得到有效结果，约为每公斤体重0.001到1mg，最好为每公斤体重给0.01-0.5mg，口服给药剂量为0.1-20mg/Kg体重，最好是0.1-10mg/Kg体重。
尽管如此，偏离上述的剂量可能也是必需的。这依赖于体重，或用药途径，还取决于个体对药物的反应、药物剂型，服药时间或时间间隔等因素。因此，在某些情况下，低于上述的最低量也许就足够了，而在另一些情况下，则必须超过上述的剂量上限。在大剂量给药的情况下，把一天的药物分成若干个体剂量可能是适宜的。
实例1
1-（4-氟苯基）-4-甲基戊-1-烯-3-酮
将75毫升15%浓度KOH溶液滴加到198.4克（1.6摩尔）新蒸馏的4-氟苯甲醛和137.6克（1.6摩尔）甲基异丙基酮的300毫升甲醇溶液中，并在室温下搅拌过夜。然后，混合液用10毫升乙酸中和，再加1升水，用两份500毫升乙醚提取混合液。合并的有机相用500毫升饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂后，高真空下蒸馏残留物。
产量：198.6g（65%理论值）带黄色的油。
B.P.：103℃，（0.3毫巴）
1H-NMR（CDCl3）：
δ＝1.2（d，6H，CH3）;2.9（七重峰，
1H，CH-（CH3）2）;6.8（d，1H，
烯-H）;7.1（m，2H，芳香-H）;
7.6（m，3H，芳香-H+烯-H）.
实例2
2-（4-氟苯基）-5-甲基-1-苯基己烷-1，4-二酮
Figure 881080047_IMG32
在35℃下用30分钟将110克（1.04摩尔）新蒸苯甲醛溶在500毫升二甲基甲酰胺中的溶液滴加到10.2克（0.21摩尔）氰化钠溶在500毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，在此温度下再搅拌5分钟。然后用1.5小时加入用500毫升二甲基甲酰胺溶解的150克（0.78摩尔）1-（4-氟苯基）-4-甲基-戊-1-烯-3-酮（实例1），将混合物再搅拌1小时，其温度一直保持在35℃。
加入1.5升水后，混合物用氯仿萃取4次，每次500毫升，合并的有机相用800毫升0.01M H2SO4、800毫升饱和碳酸氢钠溶液和1.5升水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂后，将残余物在高真空蒸馏。产率167克（理论量的72%），无色油状物，b.p.165℃（0.1毫巴），慢慢地结晶。熔点54-55℃
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.08（d，3H，CH3）;1.12（d，3H，
CH3）;2.65（七重峰，1H，CH-（CH3）2）;
2.7（dd，1H，-CO-CH2-CH）;3.6（dd，
1H，-CO-CH2-CH）;5.12（dd，1H，H-C-
C6H4-F）;6.95（m，2H，芳香-H）;
7.23（m，2H，芳香-H）;7.4（m，
3H，芳香-H）;7.95（m，2H，芳
香-H）.
实例3
3-（4-氟苯基）-1，5-二异丙基-2-苯基吡咯
Figure 881080047_IMG33
在10℃将混有56克（0.29摩尔）四氯化钛的200毫升甲苯溶液滴加到用300毫升甲苯溶解的80克（0.27摩尔）实例2的化合物和96克（1.63摩尔）异丙胺液中，在室温下搅拌5小时。将混合物用硅藻土过滤、用热甲苯洗涤，用水、1N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液萃取有机相。除去甲苯，留下的残余物从石油醚中结晶。产率：51克无色结晶。m.p.：147℃。
实例4
3-（4-氟苯基）-4-甲酰基-1，5-二异丙基-2-苯基吡咯
将11克（0.12摩尔）氯氧化磷小心地滴加到含38.6克（0.12摩尔）实例3化合物的140克（1.92摩尔）二甲基甲酰胺的悬浮液中;将混合物在室温搅拌1小时，再在60℃搅拌30分钟，直到所有化合物都已溶解。
将此溶液倒在1升0.1N冷的氢氧化钠溶液中，再加入150毫升1N氢氧化钠溶液，将混合物在室温下（pH7）搅拌15分钟。用二氯甲烷萃取四次，每次250毫升，有机相用饱和碳酸氢钠和水各300毫升洗涤，用硫酸钠干燥。
将产物蒸发，形成晶体的浆状物，用乙醇结晶几次后，由此得到35克（85%）浅黄色结晶。m.p.：197℃
实例5
1-〔3-（4-氟苯基）-1，5-二异丙基-2-苯基吡咯-4-基〕-2-硝基乙烯
于75℃将18.1克（51.8毫摩尔）实例4化合物在140克硝基甲烷和0.53克（8.83毫摩尔）1，2-二氨基乙烷中搅拌1.5小时。冷却后，滤出产物并用石油醚洗涤。产率：19.8克（理论量的97%）黄色晶体;m.p.：256℃（用二氯甲烷和石油醚结晶）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.45（d，6H，C-异丙基-CH3）;1.6
（d，6H，N-异丙基-CH3）;3.6（七重
峰，1H，C-异丙基-H）;4.9（七重
峰，1H，N-异丙基-H）;6.5（d，1H，
烯-H）;6.8-7.3（m，9H，芳
香-H）;8.4（d，1H，烯-H）.
实例6
N-｛2-〔3-（4-氟苯基）-1，5-二异丙基-2-苯基吡咯-4-基〕-乙基｝羟胺
Figure 881080047_IMG36
在氩气氛下将30克（76.5毫摩尔）实例5化合物在200毫升温四氢呋喃中的溶液滴加到将19.1毫升（0.19摩尔）氢硼酸溶在四氢呋喃中的1N0℃的溶液中;然后加入0.5克（13.2毫摩尔）氢硼酸钠，室温下将混合物搅拌2小时。然后小心滴加180毫升冷水，将混合物回流沸腾1小时。用10毫升6N氢氧化钠溶液将混合物调到pH13，用乙酸乙酯萃取3次，每次200毫升，合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。杏辔镌?00克硅胶（230～400目）上层析，用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇（10∶1）和二氯甲烷/甲醇/浓氨水（100∶10∶1）洗脱，直至具有最低Rf值的主产物出现。产率：13.5克（理论值的46%），无色结晶，熔点：182℃（由二氯甲烷/甲醇结晶）。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.4（m，12H，异丙基-CH3）;2.7-
（m，4H，CH2）;3.4（七重峰，1H，
C-异丙基-H）;4.45（m，1H，N-异
丙基-H）4，9（b，2H）;6.8-7.3（m，9H，芳香-H）.
实例7
N-｛2-〔3-（4-氟苯基）-1，5-二异丙基-2-苯基吡咯-4-基〕-乙基｝-N-（3-叔丁氧碳基-2-羟丙基）羟胺
Figure 881080047_IMG37
将0.9克（2.37摩尔）实例6化合物与在30毫升无水乙醇中的0.37克（2.37毫摩尔）3，4-环氧丁酸叔丁酯一起回流加热24小时。除去溶剂后，残余物用1.5厘米直径的硅胶（50克，230～400目）柱进行层析，用石油醚/乙酸乙酯（5∶1）洗脱。得0.9克无色泡沫体。
1H-NMR（CDCl3）
δ＝1.45（s，9H，t-butyl）;2.3（d，2H，
CH2-COOR）;2.45-2.65（m，4H，CH2）;
2.9（m，2H，CH2）;3.4（m，b，2H，C-
异丙基-H    and    OH）;4.15（m，1H，
H-C-OH）;4.45（七重峰，1H，N-异
丙基-H）;4.95（b，1H，OH）;6.8-
7.25（m，9H，芳香-H）.
实例8
N-｛2-〔-3-（4-氟苯基）-1，5-二异丙基-2-苯基吡咯-4-基〕-乙基｝-N-（3-羧基-2-羟丙基）羟胺盐酸盐
将1.25克（2.32毫摩尔）实例7化合物在70毫升1N盐酸中加热回流3小时。浓缩后，残余物用五氢化二磷干燥。产率：1.17克（98%）浅色泡沫体。Rf：0.4（氯仿/甲醇（2∶1），硅胶）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.4（m，12H，异丙基-CH3）;2.35
（m，2H，CH2）;2.8-3.2（m，6H，
CH2）;3.4（m，1H，C-异丙基-H）;
4.45（m，1H，N-异丙基-H）;3.9-
5.2（b，OH，NH，（HO）-CH）.
实例9
1-乙基-3-（4-氟苯基）-5-异丙基-2-苯基吡咯
在8.2克（27.5毫摩尔）实例9化合物与25毫升50%浓度乙胺水溶液的沸腾的混合物中加入足量的乙醇，生成清亮的溶液，将混合物加热回流1小时。除去乙醇，残余物分配于水和氯仿中，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩至干后，得到4.5克（53%）无色结晶，m.p.110℃。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.1（t，3H，CH3）;1.35（d，6H，
异丙基-CH3）;3.0（七重峰，1H，
异丙基-H）;3.85（q，2H，CH2）;6.15
（s，1H，4-H）;6.7-7.4（m，9H，
芳香-H）.
实例10
N-｛2-〔1-乙基-3-（4-氟苯基）-5-异丙基-2-苯基吡咯-4-基〕-乙基｝-N-（3-叔丁氧羰基-2-羟基丙基）羟胺
Figure 881080047_IMG40
按类似实例4-7的方法、由实例9化合物制得该化合物。无色泡沫体。
1H-NMR（CDCl3）：＝1.1（t，3H，CH2-CH3）;1.45（m，15H，
异丙基-CH3和叔丁基-CH3）;
2.35（d，2H，CH2-COOR）;2.55-2.9
（m，6H，CH2）;3.2（m，1H，异
丙基-H）;3.9（q，2H，CH2-CH3）;
4.15（m，1H，（HO）-CH）;6.8-7.3
（m，9H，芳香-H）.
实例11
N-｛2-〔1-乙基-3-（4-氟苯基）-5-异丙基-2-苯基吡咯-4-基〕-乙基｝-N-（3-羧基-2-羟丙基）羟胺盐酸盐
Figure 881080047_IMG41
按类似实例8的方法，由实例10化合物制得该化合物。无色泡沫体。Rf＝0.2（氯仿/甲醇5∶1）
实例12
3-（4-氟苯基）-5-异丙基-1，2-二苯基吡咯
Figure 881080047_IMG42
将10.1克（34毫摩尔）2-（4-氟苯基）-5-甲基-1-苯基己烷-1，4-二酮（实例2）和9.3克（102毫摩尔）苯胺溶在150毫升甲苯中，并加入500毫克对甲苯磺酸，在水离器中加热回流24小时。冷却并用乙酸乙酯稀释后，混合物用1N盐酸、然后用碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。再将残余物用硅胶层析。产率4.4克（理论量的37%）。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.17（d，6H）;2.70（七重峰，1H）;
6.28（s，1H）;6.80-7.30（m，14H）.
实例13
N-｛2-〔3-（4-氟苯基）-5-异丙基-1，2-二苯基吡咯-4-基〕-乙基｝-N-（3-叔丁氧羰基-2-羟丙基）羟胺
按类似实例4-7的方法，由实例12的化合物制得该化合物，无色泡沫体。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.25（d，6H，异丙基-CH3）;1.45
（s，9H，t-but.-CH3）;2.4（d，2H，
CH2-COOR）;2.5-2.75（m，4H，
CH2）;2.95（m，2H，CH2and异
丙基-H）;3.3（b，1H，OH）;4.15
（m，1H，（OH）-CH）;5.1（b，1H，OH）;
6.7-7.35（m，14H，芳香-H）.
实例14
N-｛2-〔1-苯基-3-（4-氟苯基）-5-异丙基-2-苯基吡咯-4-基〕-乙基｝-N-（3-羧基-2-羟丙基）羟胺盐酸盐
Figure 881080047_IMG44
按类似实例8的方法，由实例13化合物并用1N盐酸（其中含有20%二噁烷），制得上述化合物。无色泡沫体。Rf＝0.3（氯仿/甲醇3∶1）。
实例15
N-〔2-（2，4-二甲基苯基）乙基〕-N-（3-羧基-2-羟丙基）羟胺盐酸盐
Figure 881080047_IMG45
按类似实例5-8的方法，由2，4-二甲基苯甲醛制得该化合物。无色泡沫体。
1H-NMR（d6-DMSO+D2O）：δ＝2.2（m，6H，CH3）;2.45（m，
与DMSO信号重叠，
CH2）;2.95（m，2H，CH2）;
3.35（m，4H，CH2）;4.3（m，
1H，HO-CH）;7.0（m，3H，
芳香-H）.
实例16
N-〔2-（2，4-二甲基苯基）乙基〕-N-（3-甲氧羰基-2-羟丙基）羟胺
将在5毫升甲醇（其中含有3滴浓盐酸）中的50毫克（0.19毫摩尔）实例15化合物加热回流2小时。将混合物浓缩至干，残余物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液中。有机相用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。产率：40毫克（75%），无色油状物。
MS：m/e＝281（15%，M+））;233（205，M-CH4O）;162（100%，M-C9H11）.
实例17
N-〔2-（2，4-二氯苯基）乙基〕-N-（3-叔丁氧羰基-2-羟丙基）羟胺
按类似实例5-7的方法，由2，4-二氯苯甲醛制得该化合物。无色油状物。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.45（s，9H，C（CH3）3）;2.4（d，2H，
CH2）;2.5（d，2H，CH2）;3.0（m，4H，
CH2）;4.3（m，1H，HO-CH）;5.9（b，
1H，OH）;7.15-7.3（m，3H，芳
香-H）.
实例18
N-〔2-（2，4-二氯苯基）乙基〕-N-（3-羧基-2-羟丙基）羟胺盐酸盐
按类似实例8的方法，由实例17化合物制得该化合物，无色泡沫体。
元素分析计算值：C    41.8    H    4.7    Cl    30.9    N    4.1
实测值：C    41.4    H    4.8    Cl    30.0    N    4.0
实例19
N-〔2-（4′-氟-3，5-二甲基-1，1′-联苯-2-基）乙基〕-N-（3-叔丁氧羰基-2-羟丙基）羟胺
Figure 881080047_IMG49
按类似实例5-7的方法，由4′-氟-3，5-二甲基-1，1′-联苯-2-甲醛（G.E.Stokker等人，J.Med.Chem.29卷，170页（1986））制得上述化合物。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.45（s，9H，C（CH3）3）;2.25-2.4
（m，8H，CH3and CH2）;2.55（m，2H，
CH2）;2.65（m，2H，CH2）;2.8（m，
2H，CH2）;3.6（b，1H，OH）;4.15
（m，1H，HO-CH）;4.9（b，1H，OH）;
6.8-7.3（m，6H，芳香-H）.
实例20
N-〔2-（4′-氟-3，5-二甲基-1，1′-联苯-2-基）乙基〕-N-（3-羧基-2-羟丙基）羟胺盐酸盐
Figure 881080047_IMG50
按类似实例8的方法，由实例19的化合物制得上述化合物，无色油状物。Rf＝0.38（氯仿/甲醇4∶1）
实例21
2-（4-氟-3-苯氧基-亚苄基）-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯
Figure 881080047_IMG51
将2.8毫升（29毫摩尔）哌啶和1.7毫升（29毫摩尔）乙酸加到含79克（0.5摩尔）4-甲基-3-氧代戊酸乙酯（按照类似于S.B.Soloway和F.B.La    Forge在J.Am.Chem.Soc.69，2677（1947）中叙述的方法由甲基异丙基酮制得）和108克（0.5摩尔）4-氟-3-苯氧基苯甲醛的300毫升异丙醇的溶液中，并在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，残余物溶于500毫升乙醚中，用水洗2次，用饱和氯化钠溶液洗1次，用硫酸钠干燥并除去溶剂。在高真空下蒸馏残余物，直到于185℃和0.3毫巴条件下蒸出最后的馏分。将所有蒸馏出的物质（44克）弃掉。蒸馏后的残渣含有产物：带浅褐色的油状物（144.7克，81%），不经纯化便可参加下一步反应。Rf＝0.25（石油醚/乙酸乙酯10∶1）。
实例22
3-乙氧羰基-2-（4-氟-3-苯氧基-苯基）-5-甲基-1-苯基己烷-1，4-二酮
Figure 881080047_IMG52
将142.4克（0.4摩尔）实例21化合物与42.4克（0.4摩尔）苯甲醛、10.8克（0.04摩尔）3-苄基-5-（2-羟乙基）-4-甲基噻唑盐酸盐和33毫升三乙胺一起加到270毫升乙醇中加热回流过夜。真空除去溶剂并将残余物溶于氯仿中，用1N硫酸、水和饱和碳酸氢盐溶液各洗2次，用硫酸钠干燥。浓缩至干后，留下185.2克浅黄色油状物。该粗产物的纯度满足进一步的反应。Rf＝0.17（石油醚/乙酸乙酯10∶1）
实例23
3-乙氧羰基-4-（4-氟-3-苯氧基苯基）-2-异丙基-5-苯基呋喃
在水分离器中将185克（0.4摩尔）实例22化合物与15.2克（0.05摩尔）水合对甲苯磺酸加到2升甲苯中煮沸2.5小时。从混合物中分出7毫升水。冷却后，混合物用饱和碳酸氢盐溶液洗两次，用饱和氯化钠溶液洗一次，用硫酸钠干燥并浓缩至干。残余物用乙醇重结晶。产率：57.9克（33%），无色晶体。m.p.99℃。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.1（t，3H，O-CH2-CH3）;1.35（d，
6H，异丙基-CH3）;3.8（七重峰，
1H，异丙基-H）;4.15（q，2H，
O-CH2-CH3）;6.1-7.35（m，13H，
芳香-H）.
实例24
4-（4-氟-3-苯氧基苯基）-3-羟甲基-2-异丙基-5-苯基呋喃
在-78℃和氩气氛下，将70毫升（84毫摩尔）1.2M的氢化二异丁基铝的甲苯溶液慢慢滴加到31克（70毫摩尔）实例23化合物在350毫升无水甲苯中的溶液中，滴加速度应能保持温度不超过-65℃。在-70℃搅拌1小时后，再加入58毫升（70毫摩尔）的DIBAH溶液并将混合物再搅拌1小时以上。然后在-30℃再滴加240毫升1N盐酸，最后加入400毫升水和200毫升乙酸乙酯，最终使混合物升至室温。水相用250毫升乙酸乙酯萃取3次，洗得的有机相用400毫升水和400毫升饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂，残余物在高真空下干燥。产率：27.2克（97%），无色晶体。m.p.：157℃。
实例25
4-（4-氟-3-苯氧基苯基）-3-甲酰基-2-异丙基-5-苯基呋喃
在-70℃至-65℃下将13.8毫升（97毫摩尔）三氟乙酸酐在90毫升二氯甲烷中的溶液滴加到9.2毫升（130毫摩尔）二甲亚砜在70毫升无水二氯甲烷中的溶液中，在此温度下搅拌混合物10分钟。然后将溶于500毫升二氯甲烷的26.1克（665毫摩尔）实例24化合物的溶液滴入其中。在-65℃再搅拌所得混合物1小时。加入26.9毫升（195毫摩尔）三乙胺，在此同样温度下将此混合物再保持10分钟。升至室温后，混合物用饱和碳酸氢盐溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。将残余物与乙醇一起煮沸，留下17.6克（68%）熔点为137℃的无色固体。将此乙醇溶液冷却，又得到5.6克（21%）熔点为138℃的产物。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.4（d，6H，异丙基-CH3）;3.7
（七重峰，1H，异丙基-H）;6.9-7.4
（m，14H，芳香-H）;9.8（s，1H，
CHO）.
实例26
N-｛2-〔4-（4-氟-3-苯氧基苯基）-2-异丙基-5-苯基-呋喃-3-基〕乙基｝-N-（3-叔丁氧羰基-2-羟丙基）羟胺
Figure 881080047_IMG56
按类似实例5-7的方法，由实例25化合物制得上述化合物，无色泡沫体。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.3（d，6H，异丙基-CH3）;1.45
（s，9H，叔丁基-CH3）;2.4（d，
2H，CH2）;2.6（m，6H，CH2）;3.1
（m，1H，异丙基-H）;3.4（b，1H，
OH）;4.2（1H，HO-CH）;5.2（b，1H，
OH）;6.9-7.4（m，14H，芳香-H）.
实例27
N-｛2-〔4-（4-氟-3-苯氧基苯基）-2-异丙基-5-苯基-呋喃-3-基〕乙基｝-N-（3-羧基-2-羟丙基）羟胺盐酸盐
按照类似实例8的方法，由实例26化合物得到上述化合物，无色固体泡沫。
1H-NMR（D6-DMSO）：δ＝1.3（d，6H，isopropyl-CH3）;2.4
（m，与DMSO信号重叠，
CH2）;2.8（m，2H，CH2）;3.0-3.3
（b，与水信号重叠，CH2）;
4.25（b，1H，HOCH）;5.4（very    b，
1H，OH）;6.9-7.6（m，14H，芳
香-H）.
实例28
N-｛2-〔4-（4-氟苯基）-2-异丙基-5-苯基噻吩-3-基〕乙基｝-N-（3-叔丁氧羰基-2-羟丙基）羟胺
Figure 881080047_IMG58
按类似实例5-7的方法，由4-（4-氟苯基）-3-甲酰基-2-异丙基-5-苯基噻吩制得上述化合物，无色泡沫体。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.38（d，6H，异丙基-CH3）;1.45
（s，9H，叔丁基）;2.35（d，2H，
CH2）;2.5-2.65（m，4H）;2.75（m，
2H，CH2）;3.35（m，2H，异丙基-H
+OH）;4.15（m，1H，HO-CH）;5.1（b，
1H，OH）;7.0-7.2（m，9H，芳香-
H）.
实例29
N-｛2-〔4-（4-氟苯基）-2-异丙基-5-苯基噻吩-3-基〕乙基｝-N-（3-羧基-2-羟丙基）羟胺氢溴酸盐
将0.7克（1.4毫摩尔）实例28化合物在25毫升1N氢溴酸和5毫升二噁烷中加热回流1小时。真空除去溶剂，残余物从乙醚中重结晶。产率：0.64克（84%），无色晶体。m.p.：135-140℃（分解）。Rf＝0.4（氯仿/甲醇3∶1）
1H-NMR（CD3OD）：δ＝1.4（d，6H，异丙基-CH3）;2.5（d，
2H，CH2）;3.0（m，2H，CH2）;3.15-
3.5（m，与CD3OD信号重叠）;
4.3（b，1H）;7.1-7.3（m，9H，
芳香-H）.
实例30
1-（4-氟苯基）-4-甲基-2-苯基-戊烯-3-酮
在水分离器中将31克（0.25摩尔）4-氟苯甲醛、40.6克（0.25摩尔）苄基异丙基酮、2.5毫升哌啶和1.75毫升冰醋酸在200毫升甲苯中煮沸20小时。除去溶剂后，残余物通过20厘米维格罗分馏柱蒸馏。产率：56.8克（85%）浅黄色油状物。沸点140℃（0.2毫巴），在冰箱中它完全变成晶体（m.p.：47℃）。
实例31
2-（4-氟苯基）-5-甲基-1-硝基-3-苯基己烷-4-酮
在室温下将31克（0.2摩尔）DBU在100毫升乙腈中的溶液滴加到53克（0.2摩尔）实例30化合物和29克（0.47摩尔）硝基甲烷在200毫升乙腈中的溶液中，并在室温下将混合物搅拌过夜。蒸去溶剂，残余物分配于500毫升1N盐酸和500毫升二氯甲烷中。有机相用饱和氯化钠溶液和碳酸氢钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。残余物用乙醚重结晶。产率：26.4克（40%），无色晶体。m.p：178℃。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝0.68+0.77（两个双峰6H，异丙基-
CH3）;2.4（m，1H，异丙基-H）;
4.15-4.5（m，4H）;7.0（t，2H，
F-C-CH）;7.25-7.45（m，7H，
芳香-H）.
实例32
4-（4-氟苯基）-1，2-二异丙基-3-苯基吡咯
Figure 881080047_IMG62
在0℃将26.5克（80毫摩尔）实例31化合物在200毫升乙醇中的溶液和50毫升（0.1摩尔）2N氢氧化钠溶液滴加到22.5克（0.2摩尔）硫酸在100毫升乙醇和50毫升水中的溶液中，然后在室温搅拌1小时。滤去混合物中的少量沉淀物，经过浓缩的滤液分配在氯仿和水中，有机相用1N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，留下24克深色油状物（2-氟苯基-5-甲基-4-氧代-3-苯基己醛粗品），Rf＝0.2（石油醚/乙酸乙酯2∶1）。
将上述油状物溶于400毫升甲苯和29克（0.5摩尔）异丙胺中。在0℃将15.3克（80毫摩尔）四氯化钛在50毫升甲苯中的混合物滴入上述溶液中，在室温下搅拌该混合物6小时。通过硅藻土抽滤上述混合物，用甲苯彻底洗涤。滤液用6N盐酸提取两次，用饱和碳酸氢盐溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩后留下26克深色油状物，将该油状物通过一短的硅胶柱过滤（石油醚/二氯甲烷2∶1）。从洗脱液中得到3.25克（13%）无色晶体。m.p.：150℃。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.25（d，6H，C-异丙基-CH3）;1.5
（d，6H，N-异丙基-CH3）;3.2
（七重峰，1H，C-异丙基-H）;4.55
（七重峰，1H，N-异丙基-H）;6.8
（s，1H，5-H）;6.8-7.3（m，9H，
芳香-H）.
实例33
3-（4-氟苯基）-2-甲酰基-1，5-二异丙基-4-苯基吡咯
在室温下将0.92克（10毫摩尔）氧氯化磷滴加到3.25克（10毫摩尔）实例32化合物在50毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，将混合物在室温下搅拌1小时、在40℃搅拌2小时，然后倒入40毫升冰冷的1N氢氧化钠溶液中（pH9）。混合物用乙酸乙酯萃取3次，有机相用水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸去溶剂后留下固体残渣3.5克，用二氯甲烷/石油醚重结晶。产率：3.0克（85%），微带颜色的晶体。m.p.：160℃。
实例34
1-〔3-（4-氟苯基）-1，5-二异丙基-4-苯基-吡咯-2-基〕-2-硝基乙烯
在75℃将1.1克（3.15毫摩尔）实例33化合物和32毫克（0.53毫摩尔）1，2-二氨基乙烷在12毫升硝基甲烷中搅拌17小时。将混合物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤两次，用硫酸钠干燥。残余物用乙醚/石油醚重结晶。产率：1.09克（88%）橙色晶体。
m.p.：238℃
1H-NMR（CDCl3）：＝1.3（d，6H，C-异丙基-CH3）;1.75
（d，6H，N-异丙基-H）;3.28（m，1H，
C-异丙基-CH3）;4.85（m，1H，N-
异丙基-H）;6.6（db，1H，烯-
H）;6.9-7.25（m，9H，芳香-H）;
8.85（db，1H，烯-H）.
实例35
N-｛2-〔3-（4-氟苯基）-1，5-二异丙基-4-苯基吡咯-2-基〕乙基｝-N-（3-叔丁氧羰基-2-羟丙基）-羟胺
Figure 881080047_IMG65
按类似实例6和7的方法，由实例34化合物制得上述化合物。无色泡沫体。
1H-NMR（CDCl3）：＝1.05-1.3（b，6H，异丙基-CH3）;
1.45（s，9H，叔丁基）;1.62（d，
6H，异丙基-CH3）;2.35（b，2H，
CH2）;2.45-2.75（b，4H，CH2）;2.85
（b，2H，CH2）;3.15（b，1H，OH）;3.3
（m，1H，C-异丙基-H）;4.15（b，1H，
HO-CH）;4.6（b，1H，N-异丙基-H）;
5.2（b，1H，OH）;6.75-7.2（mb，9H，
芳香-H）.
实例36
N-｛2-〔3-（4-氟苯基）-1，5-二异丙基-4-苯基吡咯-2-基〕乙基｝-N-（3-羧基-2-羟基丙基）羟胺氢溴酸盐
Figure 881080047_IMG66
按类似实例29的方法，由实例35化合物制得上述化合物粗品，将其在25倍量的硅胶（230～400目）上层析，用10∶1和5∶1的氯仿/甲醇各200毫升洗脱。产率：56%，从乙醚中析出的无色晶体，它从170℃开始分解。Rf＝0.45（氯仿/甲醇3∶1）
1H-NMR（CD3OD）：δ＝1.05-1.3（b，6H，异丙基-CH3）;
1.6（d，6H，异丙基-CH3）;2.3-
3.2（b，8H）;4.2（b，1H，HO-CH）;
4.7（b，1H，N-异丙基）;6.7-7.2
（b，9H，芳香-H）.
应用实例
实例37
按G.C.Ness等人在“Archives of Biochemistry and Biophysics 197，493-499（1979）”上所述方法的类似方法测定了酶活性。用altromin粉末饲料喂养雄性Rico大鼠（体重300-400克）11天，饲料中已加入40克降胆敏/千克饲料，将大鼠断头后，取出肝脏，放在冰上。将肝脏捣碎并与3倍体积的0.1M蔗糖、0.05M KCl、0.04M KxHyPO4（K2HPO4和KH2PO4的pH7.2的混合物）、0.03M EDTA、0.002M二硫苏糖醇（SPE）缓冲液（蔗糖/磷酸盐/乙二胺四乙酸盐缓冲液）pH7.2一起在匀浆器中匀浆化3次。将此浆液离心15分钟，弃去沉淀物。使上清液沉降75分钟。将沉淀物溶解1/4体积的SPE缓冲液中，再浆化一次并再离心60分钟。将沉淀物溶解在5倍体积的SPE缓冲液中，浆化、冷冻并在-78℃下贮存（酶溶液）
将试验化合物（或作为参考物质的mevinolin）溶于二甲基甲酰胺中，并加入5%体积的1N NaOH，进行试验，并用其10微升按各种溶液进行酶试验。将化合物和酶一起在37℃预保温20分钟后开始试验。每批试验物是0.380毫升，并含有4微摩尔葡糖-6-磷酸，1.1毫克牛血清蛋白，2.1微摩尔二硫苏糖醇，0.35微摩尔NADP，1单位葡糖-6-磷酸脱氢酶，35微摩尔KxHyPO4（pH7.2），20微升酶制剂和56纳摩尔3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A（戊二酰-3-14C）100000衰变/分。
将混合物在37℃保温60分钟，加入300微升的0.24M HCl使反应停止。在37℃再保温60分钟后，将试液离心分离，将600微升上清液加到装有颗粒大小为100～200目的5-氯阴离子交换剂的0.7×4厘米柱上。用2毫升蒸馏水洗涤柱子，将流出液与洗涤液合并后，往其中加入3毫升闪烁液，用闪烁计计数，将抑制百分率对试验化合物浓度作图，用插入法测定IC50值。为了测定相对抑制效率，将参照物mevinolin的IC50值定为100，并将其与试验化合物同时测定的IC50值比较。

Claims (14)

1、具有下述通式(Ⅰ)的取代的羟胺类，
Figure 881080047_IMG1
其中R代表氢，酯基或阳离子，
R1代表下列所示的基团，
Figure 881080047_IMG2
其中R2表示氢、卤素或者直链或支链的具有至多6个碳原子的烷基，
R3和R4相同或不同，并表示氢、卤素或直链或支链的具有至多6个碳原子的烷基，或者R3和R4共同形成一个四亚甲基链，
A表示可被下列基团单取代、双取代或三取代的杂芳基，这些基团是卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基或通式为-NR5R6的基团，取代基可以是相同的，也可以是不同的，
其中R5和R6是相同的或不同的，并表示烷基、芳基、芳烷基、酰基，烷磺酰基或芳磺酰基，
或A表示可被下述基团一至五取代的芳基，这些基团是烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺酰基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、氨甲酰基、二烷基氨甲酰基或通式为-NR5R6的基团，取代基可以相同也可不同，
其中R5和R6的定义同上所述，
B表示环烷基，或表示可被卤素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、烷氧羰基、酰基、或可被通式为-NR5R6的基团取代的烷基，其中R5和R6相同或不同，并表示烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷磺酰基或芳磺酰基，
或者B表示可被氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、杂芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷氧基、芳烷硫基或芳烷磺酰基取代的烷基，其中后面提到的杂芳基和芳基可被相同或不同的取代基卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基单取代、二取代或三取代，
X表示O、S或N-C3，
C1、C2、C3是相同或不同的，并且表示氢，或表示环烷基，或表示可被下述基团取代的烷基，这些基团是卤素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、烷氧羰基、酰基或通式为-NR5R6的基团，
其中R5和R6的意义同上所述，
或者表示被氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、杂芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷氧基、芳烷硫基或芳烷磺酰基取代的烷基，其中的杂芳基和芳基可被相同或不同的取代基卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基单取代、二取代或三取代，
或表示可被下述基团单取代、二取代或三取代的杂芳基，这些基团是卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基或通式-NR5R6所示的基团，取代基可以相同或不同，
其中R5和R6的意义同上所述，
或表示被下述基团一至五取代的芳基，这些基团是烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷基、芳烷基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺酰基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、氨甲酰基、二烷基氨甲酰基或通式为-NR5R6的基团，取代基可以相同或不同，
其中R5和R6的意义同上所述。
2、根据权利要求1的取代羟胺类，其中R代表氢，或生理上可耐受的酯基，或生理上可耐受的阳离子，
R1代表下述各式所示的基团，
其中R2表示氢、氟、氯、溴，或
表示含有至多5个碳原子的直链或支链烷基，
R3和R4相同或不同，并
表示氢、氟、氯、溴，或
表示含有至多4个碳原子的直链或支链烷基，或者
R3和R4共同形成四亚甲基链，
A表示噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基，其中的每一种都可被相同或不同的取代基氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或低级烷氧羰基单取代或二取代，或
A表示苯基或萘基，其中每一种都可被低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、苯乙基、苯乙氧基、苯乙硫基、苯乙磺酰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、低级烷氧羰基、或被通式为-NR5R6的基团一至四元取代，取代基可相同或不同，
其中R5和R6相同或不同，并表示低级烷基、苯基、苄基、乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基或低级烷磺酰基，
B表示环丙基、环戊基或环己基，或
表示低级烷基，该低级烷基可被氟、氯、溴、氰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、低级烷氧羰基、苯甲酰基、低级烷基羰基取代，被通式-NR5R6所示的基团取代（R5和R6的意义如上所述），或被吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、苯乙氧基、苯乙硫基或苯乙磺酰基取代，其中所述的杂芳基和芳基可被相同或不同的取代基氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基单取代或二取代，
X表示O，S或N-C3，
C1、C2、C3是相同的或不同的，并表示氢，或表示环丙基、环戊基或环己基，
或表示低级烷基，该低级烷基可被氟、氯、溴、氰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、低级烷氧羰基、苯甲酰基、低级烷基羰基取代，被通式为-NR5R6的基团取代，
其中R5和R6的定义如上述，
或该烷基被吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、苯乙氧基、苯乙硫基或苯乙磺酰基取代，其中提到的杂芳基和芳基可被相同或不同的取代基氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基单取代或二取代，
表示噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基，其中的每一种都可被相同或不同的取代基氟、氯、溴、低级烷基，低级烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或低级烷氧羰基单取代或二取代，或
表示苯基或萘基，其中每一种都可被低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、苯乙基、苯乙氧基、苯乙硫基、苯乙磺酰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、低级烷氧羰基，或被通式为-NR5R6的基团一至四元取代，取代基可以相同或不同，
其中R5和R6的意义如上所述。
3、根据权利要求1和2的取代的羟胺类，其中
R代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或苄基，或
代表镁或铵阳离子，
R1代表通式如下的基团，
Figure 881080047_IMG4
其中R2表示氢、氟、氯或
表示具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，
R3、R4同时表示氢、氟、氯、或
表示具有至多3个碳原子的烷基，或
R3和R4共同形成四亚甲基链，
A表示吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基、其中的每一种都可被氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基取代，或
表示苯基，它可被下述相同或不同的取代基单取代、二取代或三取代，这些取代基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、或叔丁氧羰基。
B表示环丙基、环戊基或环己基，或
表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基，其中每一种都可被下述基团取代：氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基或苄磺酰基，
X表示O、S或N-C3，
C1、C2、C3是相同的或不同的，并且
表示氢、环丙基、环戊基或环己基，或表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基或异己基，其中每一种都可被氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、叔丁磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、丙酰基取代，或被基团-NR5R6取代，
其中R5和R6是相同的或不同的，并且
表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、乙酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基或苯磺酰基，
或被吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基、或苄磺酰基取代，其中提到的杂芳基和芳基可被氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、三氟甲基、或三氟甲氧基取代，或者
表示噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉噁基、苯并唑基、苯并咪唑基或苯并噻唑基、这里提到的基团可被下述基团取代：氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧碳基、乙氧羰基、异丙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基或叔丁氧羰基，或
表示苯基，它可被下述基团单取代、二取代或三取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、叔丁磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基或基团-NR5R6，取代基可以是相同的或不同的，
其中R5和R6的意义同前所述。
4、治疗用的通式（Ⅰ）所示的取代羟胺类，
Figure 881080047_IMG6
其中R和R1的意义同权利要求1中所述。
5、制备通式（Ⅰ）所示的取代羟胺类的方法，
其中R代表氢、生理上可耐受的酯基或生理上可耐受的阳离子，
R1代表下式所示的基团，
Figure 881080047_IMG9
其中R2表示氢、卤素或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，
R3、R4是相同的或不同的，并且表示氢、卤素或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或
R3和R4共同形成一个四亚甲基链，
A表示杂芳基，它可被下述基团单取代、二取代或三取代：卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基或通式-NR5R6所示的基团，取代基可以相同或不同，
其中R5和R6是相同的或不同的，并且表示烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷磺酰基、或芳磺酰基，或
表示芳基、它可被下述基团一至四元取代：烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺酰基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、氨甲酰基、二烷基氨甲酰基或通式为-NR5R6的基团，取代基可以相同或不同，
其中R5和R6的定义如上述，
B代表环烷基，或
表示烷基，它可被卤素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、烷氧羰基、酰基取代，或被基团-NR5R6取代，
其中R5和R6是相同的或不同的，并且表示烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷磺酰基或芳磺酰基，
或被氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、杂芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷氧基、芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中后面提到的杂芳基和芳基可被相同或不同的取代基卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基单取代、二取代或三取代，
X表示O、S或N-C3，
C1、C2、C3是相同的或不同的，并且表示氢，或环烷基，或表示烷基、该烷基可被卤素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、烷氧羰基、酰基或通式为-NR5R6的基团取代，
其中R5、R6的定义同上所述，
或被氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、杂芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷氧基、芳烷硫基或芳烷磺酰基取代，其中后面提到的杂芳基和芳基可被相同或不同的取代基卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基单取代、二取代或三取代，或
表示杂芳基，它可被卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基或通式为-NR5R6的基团单取代、二取代或三取代，取代基可以相同或不同，
其中R5和R6的定义同上，或
表示芳基、它可被下述基团一至五元取代：烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺酰基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、氨甲酰基、二烷基氨甲酰基或基团-NR5R6，取代基可相同或不同，
其中R5和R6的定义同上所述，
该方法的特征在于在惰性溶剂中使通式（Ⅱ）所示的羟胺类与通式（Ⅲ）所示的环氧化合物反应，
其中R1的定义如上所述，
Figure 881080047_IMG10
其中R7代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，
然后，若要制备酸，可将该酯水解，若要制备盐，可将该酸与相应的碱反应。
6、根据权利要求5的方法，其特征在于是在0～150℃温度范围内进行反应。
7、通式（Ⅱ）所示的羟胺类，
其中R1的定义如权利要求1所述。
8、制备通式（Ⅱ）所示羟胺的方法，
其中R1的定义如权利要求5中所述，
该方法的特征在于，第一步，在惰性溶剂中，适当时在助剂存在下，使通式（Ⅳ）所示的醛与硝基甲烷反应，
其中R代表氢、酯基或阳离子，
接着第二步，在惰性溶剂中，适当时在助剂存在下，使得到的通式（Ⅴ）所示的硝基化合物还原，
9、根据权利要求8的方法，其特征在于是在0～150℃温度范围内进行。
10、含有通式（Ⅰ）所示的取代羟胺类的药物，
其中R和R1的定义如权利要求1中所述。
11、根据权利要求10的药物，其特征在于含有0.5～98%重量的取代的羟胺类化合物。
12、通式（Ⅰ）所示的取代羟胺类在治疗中的应用，
Figure 881080047_IMG12
其中R和R1的定义同权利要求1中所述。
13、通式（Ⅰ）所示的取代羟胺类化合物在药物制备中的应用，
Figure 881080047_IMG13
其中R和R1的定义同权利要求1中所述。
14、根据权利要求13的用途，其特征在于制备3-羟基-3-甲基-戊二酸单酰辅酶A还原酶的抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂。
CN88108004A 1987-11-25 1988-11-25 取代羟胺类 Pending CN1033991A (zh)

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