HU203722B - Process for producing substituted hydroxyamines and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing substituted hydroxyamines and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU203722B
HU203722B HU886066A HU606688A HU203722B HU 203722 B HU203722 B HU 203722B HU 886066 A HU886066 A HU 886066A HU 606688 A HU606688 A HU 606688A HU 203722 B HU203722 B HU 203722B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
isopropyl
acid
compound
phenyl
substituted
Prior art date
Application number
HU886066A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT52068A (en
Inventor
Walter Huebsch
Rolf Angerbauer
Peter Fey
Hilmar Bischoff
Dieter Petzinna
Delf Schmidt
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT52068A publication Critical patent/HUT52068A/hu
Publication of HU203722B publication Critical patent/HU203722B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás szubsztituált hidroxü-aminok, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Ismeretes, hogy gombatenyészetekből izolált lakton-szánnazékok a 3-hidroxi-3-metil-gutaril koenzim A reduktáz inhibitorai (HMG-CoA-reduktáz) [Mevinolin, 22 478 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés és 4 238 938 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás]. Ezenkívül bizonyos indolszármazékok, illetve pirazol-származékok is a HMGCoA-reduktáz inhibitorai [1 114 027 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés és 4 613 610 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás].
Új 0 általános képletű szubsztituált hidroxü-aminokat állítottunk elő—ahol
R jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1 -6 szénatomos alkilcsoport, és
R1 jelentése két halogénatommal vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenücsoport, vagy a), i), k) vagy 1) általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése halogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése fenilcsoport, amely 1-2-szeresen azonos vagy különböző halogénatommal vagy halogénatommal és fenoxicsoporttal lehet helyettesítve,
B jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport,
X jelentése oxigén-, kénatom vagy N-C3 általános képletű csoport és
C1, C2, C3 azonos vagy különböző és jelentésük egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport.
Meglepő módon a találmány szerint előállított szubsztituált hidroxil-ammok a HMG-CoA reduktázra jobb gátló hatást gyakorolnak, mint az ismert anyagok (3-hidroxi-3-metil-glutaril koenzim A reduktáz).
Az alkilcsoport általában egyenes elágazó 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, izopentil-, hexil-, izohexilcsoport.
A halogén általában fluor-, klór-, brómatomot vagy jódot jelent, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom. Különösen előnyös halogén a fluor- vagy klóratom.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R jelentése hidrogénatom,
R* jelentése a), i), k) vagy 1) általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése fenücsoport, amely legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva, fluor-, klór- vagy brómatommal, vagy halogénatommal és fenoxicsoporttal,
B jelentése 1-6 szénatomos alkücsoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy N-C3 általános képletű csoport, és
C1, C2, C3 azonos vagy különböző lehet és jelen2 tésük fenücsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal lehetnek szubsztituálva.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propü-, izopropü-, butil-, izobutil- vagy terc-butücsoport, és
R1 a), k) vagy 1) általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése fluor- vagy klóratom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkücsoport,
A jelentése fenücsoport, amely legfeljebb 2 azonos vagy különböző halogénatommal vagy halogénatommal és fenoxicsoporttal lehet szubsztituálva, B jelentése metil-, etil-, propü-, izopropü-, butü-, szek-butüvagy terc-butü-csoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy N-C3 általános képletű csoport,
C1, C2, C3 jelentése azonos vaghy különböző, és metü-, etil-, propü-, izopropü-, butü-, izobutil-, tercbutil-, pentil-, izopentil-, hexü- vagy izohexü-csoport lehet, vagy jelenthet még fenilcsoportot, amely halogénatommal lehet szubsztituálva.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű szubsztituált hidroxü-aminok legalább egy aszimmetrikus szénatomot (3-as szénatom) tartalmaznak, és ezért különböző sztereokémiái formákban fordulhatnak elő. A találmány kiterjed az egyes izomerek, és az izomerek elegyei előállítására egyaránt.
Példaképpen a szubsztituált hidroxü-aminok (I*) és (I) általános képletű izomer formáit ábrázoljuk. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R jelentése hidrogénatom, metil- vagy etücsoport, és
R1 jelentése (10), (11), (12), (13), (14), (15) képletű csoport.
Az (I) általános képletű szubsztituált hidroxü-aminok, ahol
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkücsoport, és
R1 jelentése két halogénatommal vagy két 1-6 szénatomos alkücsoporttal helyettesített fenücsoport, vagy (a), (i), (k) vagy (1) általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése halogénatom, vagy egyenes vagy elágazóláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkücsoport,
A jelentése fenücsoport, mely legfeljebb két halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkücsoporttal lehet szubsztituálva,
B jelentése 1-6 szenatomos alkücsoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy N-C3 általános képletű csoport, és
Cl, C , C3 azonos vagy különböző és jelentése 1-6 szénatomos alkücsoport vagy fenücsoport, amely halogénatommal szubsztituált lehet — úgy áüíthatók elő, hogy egy (Π) általános képletű hidroxü-amint, ahol
R1 jelentése a fenti —, (Hl) általános képletű epoxiddal, ahol
R7 jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkücsoport — inért oldószerben
HU 203 722 Β reagáltatunk, majd kívánt esetben a megfelelő sav előállítására a kapott észtert savval hidrolizáljuk, és kívánt esetben a sók előállítására a kapott savat egy megfelelő bázissal reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti. Oldószerként az epoxidnyitáshoz szokásos szerves oldószereket, előnyösen alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt vagy butanolt, vagy étereket, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt, vagy dimetil-formamidot vagy dimetü-szulfoxidot használhatunk. Az alkoholok közül különösen előnyösek a metanol, etanol, propanol vagy izopropanol.
A fenti oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk.
Használhatunk segédanyagokat, például titán(TV)izopropilátot, vagy bór-trifluorid-éterátot, aprotikus oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, előnyösen metüén-kloridban vagy aromás szénhidrogénben, például toluolban, xüolban vagy benzolban. A reakciót általában 1-150, előnyösen 20-100 ’C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre.
Általában a reakciót atmoszférikus nyomáson végezzük, de kisebb vagy nagyobb nyomáson is, például 0,5-5 bar nyomáson dolgozhatunk.
A találmány szerinti eljárásnál az epoxidot általában 0,5-2 mól mennyiségben használjuk. Előnyösen a reagenseket moláris mennyiségben alkalmazzuk.
Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó karbonsav előállítása esetén rendszerint a karbonsav észtert ismert módon elszappanosítjuk. Az elszappanosítási általában úgy végezzük, hogy az észtert inért oldószerben a szokásos savval kezeljük, eközben általában először a találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói keletkeznek, melyeket utána egy második lépésben bázissal történő kezeléssel alakítunk szabad vegyületekké.
Savként a szokásos ásványi savakat, valamint karbonsavakat vagy szulfonsavakat használhatunk. Ide tartoznak előnyösen a szervetlen savak, például sósav, kénsav, vagy szerves karbonsavak, melyek 1-6 szénatomot tartalmaznak, és adott esetben szubsztituálva lehetnek fluor-, klór- éslv&gy brómatommal. Ilyen például az ecetsav, trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav vagy propionsav, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportokat vagy árucsoportokat tartalmazó szulfonsav, például metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy toluolszulfonsav. Különösen előnyös, ha az elszappanosítást sósavval végezzük.
Oldószerként az elszappanosításhoz vizet, vagy az elszappanosításnál szokásos szerves oldószereket alkalmazhatjuk. Ide tartoznak előnyösen az alkoholok, például metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol, vagy éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy dimetil-fonnamid vagy dimetü-szulfoxid. Különösen előnyösek az alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol. Az említett oldószerek elegyét is használhatjuk.
Különösen előnyös, ha az elszappanosítási a tercier-butil-észterek esetében vizes sósavban, adott esetben oldószer, például dioxán vagy tetrahidrofurán hozzáadásával végezhetjük, vagy alkalmazhatunk gázalakú sósavat, halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban vagy kloroformban. Az elszappanosítási általában 0-100, előnyösen 20-80 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Általában atmoszférikus nyomáson végezzük az elszappanosítási azonban ennél alacsonyabb vagy magasabb nyomáson is dolgozhatunk, például 0,5-5 bar nyomáson.
A kiindulási anyagként használt (ΠΙ) általános képletű epoxidok ismertek [J. Muggel, O. Vogl, J. Polym. Sci. Polym. Chem. Ed. 22,2501-21 (1984); S. Boots, M.R. Boots, J. Pharm. Sci. 64,1262-1264 (1975)] és például but-3-én-karbonsav-észterekpersavakkal történő reagáltatásával állíthatók elő.
Epoxidként például használhatjuk a következőket:
3.4- epoxi-vajsav-terc-butil-észter,
3.4- epoxi-vajsav-metilészter,
3.4- epoxi-vajsav-etüészter,
3.4- epoxi-vajsav-propüészter,
3.4- epoxi-vajsav-izopropü-észter,
3.4- epoxi-vajsav-izobutil-észter,
3.4- epoxi-vajsav-n-butil-észter.
A kiindulási anyagként használt (Π) általános képletű hidroxil-aminok újak.
A (Π) általános képletű hidroxil-aminokat, ahol
R1 jelentése (a), (i), (k) vagy (1) általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy első lépésben egy (IV) általános képletű vegyületet—ahol
R1 jelentése a fenti — nitrometánnal reagáltatunk inért oldószerben, adott esetben segédanyagok jelenlétében, és ezt követően egy második lépésben a kapott (V) általános képletű nitrovegyületet inért oldószerben, adott esetben segédanyag jelenlétében redukáljuk.
Areakciót a 2. reakcióvázlat szemlélteti.
Oldószerként az 1. lépésben a szokásos szerves oldószereket használhatjuk, melyek a reakció körülményei között nem változnak. Ide tartoznak előnyösen a víz, vagy alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, vagy éterek, például dietil-éter, butil-metil-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy glikol-dimetü-éter, vagy halogénezett szénhidrogének, például metilén-klorid, kloroform vagy szén-tetraklorid, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol vagy ásványolaj frakciók, vagy amidok, például dimetil-formamid, vagy hexametil-foszforsav-triamld, vagy dimetil-szulfoxid, ecetsav, trifluor-ecetsav vagy nitroalkánok. Ezen oldószerek elegyét is használhatjuk.
Segédanyagként bázist vagy savat használhatunk. Bázisként előnyösen alkáli- vagy alkálif öldfém-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, vagy bárium-hidroxidot, vagy alkáli-karbonátokat, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot, vagy alkáli-alkoholátokat, például nátrium-metanolátot, nátrtium-etanolátot, kálium-metanolátot, kálium-etanolátot, kálium-terc-butanolátot, vagy ammóniát, vagy ammónium-acetátot, vagy szerves aminokat, például dietil-amint, trietü-amint, diizopropil3
HU 203722 Β amint, tripropil-amint, piridint, piperidint, morfolint, Ν,Ν-dimetil-amino-piridint, DBN-t, DBU-t, etiléndiamint vagy Ν,Ν-dimetü-etilén-diamint alkalmazhatunk.
Savként előnyösen szervetlen savakat, például sósavat vagy kénsavat, vagy szerves karbonsavakat használunk, melyek 1-6 szénatomot tartalmaznak, és adott esetben fluor- vagy klóratommal vannak szubsztituálva. Ilyenek például a hangyasav, ecetsav, propionsav, klór-ecetsav, triklór-ecetsav vagy trifluor-ecetsav, vagy szulfonsavak, például metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy toluolszulfonsav.
Különösen kedvezőnek mutatkoztak az első eljárási lépésben az ecetsav mint oldószer, adott esetben piperidin vagy ammónium-acetát jelenlétében, vagy nitrometán mint oldószer, etilén-diamin mint katalizátor jelenlétében.
Az eljárás első lépését általában 0-+150 °C, előnyösen +20-+100 ’C hőmérsékleten végezzük. A reakciót atmoszférikus, magasabb vagy alacsonyabb nyomáson is végrehajthatjuk, például 0,5-5 bar között. Általában atmoszférikus nyomáson dolgozunk Az első eljárási lépésnél általában 0,1-100, előnyösen 0,5-100, különösen előnyösen 1-60 mól mennyiségben használjuk a nitro-metánt 1 mól aldehidre vonatkoztatva. A találmányszerinti eljárást általában úyhajtjukvégre, hogy az aldehidet nitro-metánnal összekeverjük adott esetben megfelelő oldószerben, és adott esetben bázis jelenlétében, és adott esetben melegítjük A feldolgozást ismert módon, extrahálással, kromatografálással és/vagy kristályosítással végezzük
A második lépésben a redukciót általában bór-hidriddel, mint redukálószerrel, adott esetben más hidridek, mint katalizátorok jelenlétében végezzük inért oldószerben. Inért oldószerként itt étereket, például dietü-étert, dioxánt vagy előnyösen tetrahidrofuránt, vagy szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, xilolt, hexánt vagy ciklohexánt használunk Katalizátorként többek között fém-hidrideket, például nátrium-bórhidridet, lítium-bór-hidridet vagy nátrium-eiano-bórhidridet alkalmazunk
Különösen alkalmasak a redukcióhoz a bór-hidrid tetrahidrofuránban, katalitikus mennyiségű nátriumbórhidrid jelenlétében.
A redukciót általában -78 — +40 ’C-on, előnyösen -20 C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük
A találmány szerinti eljárást általában atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre, de alacsonyabb vagy magasabb nyomáson is dolgozhatunk, például 0,5-5 bar közötti tartományban.
A redukálószert 1-5, előnyösen 1-2 mól mennyiségben használjuk 1 mól ketovegyületre vonatkoztatva.
A kiindulási anyagként használt aldehidek ismertek vagy ismert módon előállíthatók [G.E. Stokkel és munkatársai, J. Med. Chem. 29,170 (1986); 221 025 számon közzétett európai szabadalmi leírás, 4 668 794 és 4 613 610 számú amerikai egyesült államokbeli sza4 hadalmi leírás és 114 027 számon közzétett európai szabadalmi leírás].
Aldehidként például a következőket használhatjuk
4’-fluor-3,5-dinietil-l,l’-bifenil-2-karboxaldehid,
3-(4-fluor-fenfl)-5-izopropil-l-metil-2-fenil-pirroi-4-karboxaldehid,
2-formil-l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-5-fenil- pírról,
2-formü-3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-5-fenil- pírról,
2- formil-3-(4-fluor-fenil)-l,5-diizopropil-4-fenil -pírról,
3- formil-4-(4-fluor-feniI)-2-izopropil-5-fenil- furán,
3-formil-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-5-fenil-tiofén,
2- terc-butü-3-formü-4-(4-fluor-fenil)-5-fenil- furán,
3- formil-4-(4-fluor-fenil)-2,5-difeniI-tiofén,
3-formil-2-(4-fluor-fenil)-5-metil-l-fenil-4-izo-p ropil-pirrol,
3- fornul-2-(4-fluor-fenil)-5-metü-l-(2,6-dimetüfenil)-4-izopropil-pirrol,
4- (4-kIór-fenil)-3-formil-2-izopropil-l-metil-5fenil-pirrol,
3-formü-4-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-2-izopropil-l ,5-dimetil-pirrol,
3- fonnil-4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-lmetü-pirrol,
4- (4-fluor-fenil)-3-formil-l,2-diizopropil-5-fenil -pírról,
4-(4-fluor-fenil)-3-formil-2-izopropil-l,5-difenü
-pírról.
a találmány szerint előállított szubsztituált hidroxü-aminokat gyógyászati kezelésre alkalmazhatjuk embernél és állatnál. Előnyösen a 3-hidroxi-3-metilflutaril-koenzim A (HGM-CoA) reduktáz inhibitoraiként és a koleszterin bioszintézis inhibitoraiként alklamazhatók. Ezért alkalmasak hiperlipoproteinémia, lipoproteinémia vagy atheroszklerózis kezelésére.
Az új hatóanyagokat ismert módon, a szokásos készítmények formájában állíthatjuk elő. Ilyenek például a tabletta, drazsé, pirula, granulátum, aeroszol, szirup, emulzió, szuszpenzió, oldat és inért nem-toxikus gyógyászatilag elfogadható hordozókat vagy oldószereket is alkalmazunk. A hatóanyagot 0,5-98 tömeg%, előnyösen 1-90 tőmeg% koncentrációban használjuk az összelegyre vonatkoztatva, azaz a megadott dózis eléréséhez szükséges mennyiségben.
A készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot az oldószerrel és/vagy hordozóval elkeverjük, adott esetben emulgeálószert és/vagy diszergálószerként adott esetben szerves oldószert is használunk segédoldószerként
Segédanyagként a következőket nevezzük meg; víz, nem-toxikus szerves oldószerek, például paraffinok, így ásványolaj frakciók, növényolajok, például földimogyoró/szezámolaj, alkoholok, például etilalkohol, glicerin, hordozók, például természetes kőzetlisztek, például nagydiszperzitású kovasav, szilikátok, cukor,
HU 203722 Β például nádcukor, tejcukor, szőlőcukor, emulgeálószerek, például polioxi-etilén-zsírsav-észter, polioxietilén-zsíralkohol-éter, alkil-szulfonátok és aril-szulfonátok, diszpergálószerek, például lignin-szulfitlúgok, metil-cellulóz, keményítő, polivinil-pirrolidon, és csúszást elősegítő szerek, például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauríl-szulfát.
Az alkalmazás ismert módon, előnyösen orálisan, parenterálisan, perlinguálisan vagy intravénásán tőrdozókon kívül még adalékokat, például nátríum-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot, továbbá keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt, zselatint stb. is tartalmazhatnak. Alkalmazhatunk még csúszást elősegítő szerként magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot a tablettázáshoz. Vizes szuszpenziónál a hatóanyagot a fenti segédanyagokon kívül különböző ízesítőszerekkel vagy színezékekkel is elegyíthat jük.
Parenterális adagolásnál a hatóanyag oldatait megfelelő folyékony hordozók alkalmazásával állítjuk elő. Általában előnyös intravénás adagolásnál 0,0011 mg/kg, előnyösen 0,01-0,5 mg/testtömeg kb. dózis alkalmazása megfelelő eredmény eléréséhez. Orális adagolásnál a dózis 0,01 -20 mg/testtömeg kb, előnyösen 0,1-10 mg/testtömeg kg.
Adott esetben el kell térni a megadott mennyiségektől, mégpedig a beteg testtömegétől, az alkalmazás módjától és az egyén gyógyzserhez való viszonyulásától függően, valamint a formálástól, az adagolás időpontjától és intervallumától függően. Bizonyos esetekben kevesebb mennyiség is elég, mint a minimálisként megadott mennyiség, más esetekben viszonyt ezt a mennyiséget túl kell lépni. Nagyobb mennyiségek alkalmazásánál ajánlatos lehet az egyszeri adagot többszöri adagra szétosztani naponta.
Elöáll&ási példák
1. példa
1- (4-Fluor-fenil)-4-metil-pent-l-én-3-on (16) képletű vegyület
198,4 g (1,6 mól) frissen desztillált 4-fluor-benzaldehidhez és 137,6 g (1,6 mól) metil-izopropil-ketonhoz 300 ml metanolban 75 ml 15%-os kálilúgot csepegtetünk, és egész éjjel szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 10 ml ecetsavval semlegesítjük, 1 liter vizet adunk hozzá és 2x500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 500 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után magas vákuumban desztilláljuk. Kitermelés: 198,6 g (65%) sárga olaj.
FP.: 103 *00,3 mbar.
'H-NMR (CDC13): δ 1,2 (d, 6H, CH3), 2,9 (szeptett, 1H, CH-(CH3)2), 6,8 (d, 1H, olefin-H), 7,1 (m, 2H, aromások-H), 7,6 (m, 3H, aromások-H+olefin-H).
2. példa
2- (4-Fluor-fenil)-5-metil-l-fenil-hexán-l,4-d ion (17) képiéül vegyület
10,2 g (0,21 mól) nátriuíh-cianid 500 ml dimetilformamiddal készített elegyéhez 35 ’C hőmérsékleten 110 g (1,04 mól) frissen desztillált benzaldehid 500 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük 30 percen belül, és további 5 percig keverjük ezen a hőmérsékleten.
Ezután 1,5 óra alatt 150 g 1. példa szerinti (0,78 mól) l-(4-fluor-fenü)-4-metil-pent-l-én-3-on 500 ml dimetil-formamiddal készített elegyét csepegtetjük hozzá és 1 óra hosszat keverjük még, ezalatt a hőmérsékletet állandóan 35 ’C-on tartjuk,
1,5 liter vízzel elegyítve 4x500 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 800 ml 0,01 mól kénsavval, 800 ml telített nátríum-hidrogénkarbonát-oldattal és 1,5 liter vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva magas vákuumban desztilláljuk.
Kitermelés: 167 g (72%) színtelen olaj
Fp.: 165 ’C (0,1 mbar), az anyag lassan megmerevedik.
Op.: 54-55’C 'H-NMR (CDClj): δ 1,08 (d, 3H, CH3), 1,12 (d, 3H, CH3), 2,65 (szeptett, 1H, CH^CH^, 2,7 (dd, 1H, CO-CH2-CH); 3,6 (dd, 1H, -CO-CH2-CH), 5,12 (dd, 1H, H-C-C6H4-F), 6,95 (m, 2H, aromások-H), 7,23 (m, 2H, aromások-H), 7,4 (m, 3H, aromások-H), 7,95 (m, 2H, aromások-H).
3. példa
3-(4-Fluor-fenil)-l,5-diizopropil-2-fenil-pirrol (18) képletű vegyület g (0,27 mól) 2. példa szerinti anyaghoz és 96 g (1,63 mól) izopropil-aminhoz 300 ml toluolban 10 ’Con hozzácsepegtetjük 56 g (0,29 mól) titán-tetraklorid 200 ml toluollal készített oldatát és 5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután Kieselguhr-on leszűrjük, forró toluollal mossuk, a szerves fázist vízzel 1 n sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A toluol lepárlása után a maradékot petroléterből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 51 g színtelen kristály
Op.:147’C.
4. példa
3-(4-Fluor-fenil)-4-formil-l,5-diizopropil-2fenil-pirrol (19) képletű vegyület
38,6 g (0,12 mól) 3. példa szerinti vegyület 140 g (1,92 mól) dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához óvatosan 11 g (0,12 mól) foszforoxi-kloridot csepegtetünk, 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 30 percig 60 ’C hőmérsékleten, amíg minden fel nem oldódik Ezután 1 liter hideg 0,1 m nátronlúgra öntjük az elegyet, hozzáadunk még 150 ml 1 m nátronlúgot, és 15 percig szobahőmérsékleten keverjük (pH- 7). 4x250 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat 300 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 300 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk Kristálykásává bepároljuk, amelyből etanolból többszöri kristályosítással 35 g (85%) sárgás kristály keletkezik
HU 203 722 Β
Op.:197°C.
5. példa
-[3-(4-Fluor-fenil)-l, 5-düzopropil-2-fenilpirrol-4-ilJ-2-nitro-etén (20) képletű vegyület
18.1 g (51,8 mmól)4. példa szerinti vegyületet 140g nitro-metánban elkeverünk 0,53 g (8,83 mmól) 1,2diamino-etánnal 1,5 óra hosszat 75 ’C hőmérsékleten.
Lehűtés után leszívatjuk, és petroléterrel mossuk.
Kitermelés: 19,8 g (97%) sárga kristályok
Op.: 256 ’C (diklór-metánból és petroléterből kristályosítva) ‘H-NMR (CDC13): δ 1,45 (d, 6H, C-izopropil-CH3),
1.6 (d, 6H, N-izopropü-CH3), 3,6 (szeptett, 1H, C-izopropil-H), 4,9 (szeptett, 1H, N-izopropil-H), 6,5 (d, 1H, olefin-H), 6,8-7,3 (m, 9H, aromások-H), 8,4 (d, 1H, olefin-H).
6. példa
N-{2-[3-(4-Fluor-fenil)-l,5-diizopropil-2-fe -nil-pirrol-4-il]-eül}-hidroxilarmn (21) képlett! vegyület
19.1 ml (0,19 mól) 1 mólos bór-hidrogénsav tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten argonáramban 30 g (76,5 mmól) 5. példa szerinti vegyület 200 ml meleg tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, még hozzáadunk 0,5 g (13,2 mmól) nátrium-bórhidridet, és 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután óvatosan hozzácsepegtetünk 180 ml hidegvizet, és 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt 10 ml 6 n nátronlúggal a pH-t 13-ra állítjuk, háromszor extraháljuk egyenként200 ml etilacetáttal és az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 500 g Kieselgél (230-400 mesh) oszlopon kromatografáljuk, eluálószerkén tdiklór-metánt, diklórmetán és metanol 10:1 arányú elegyét és diklór-metán, metanol és koncentrált ammónia 100:10:1 arányú elegyét használjuk. Addig eluáljuk, amíg a legalacsonyabb értékű főtennék ki nem lép.
Kitermelés: 13,5 g (46%) színtelen kristályos anyag.
Op.: 192 ’C (diklór-metán és metanol elegyéböl kristályosítva).
!H-NMR (CDC13): δ 1,4 (m, 12H, izopropil-CH3),
2.7 m, 4H, CH2). 3,4 (szeptett, 1H, N-izopropil-H), 4,9 (b, 2H), 6,8-7,3 (m, 9H, aromások-H).
7. példa
N{2-[3-(4-Fluor-fenil)-l, 5-diizopropil-2-fenil-pirrol-4-il]-etil}-N-(3-tercier-butoM-karbonil -2-hidroxi-pmpil)-hidroxil-amin (22) képletű vegyület
0,9 g (2,37 mól) 6. példa szerinti vegyületet 0,37 g (2,37 mmól) 3,4-epoxi-vajsav-tercier-butil-észterrel együtt feloldunk 30 ml vízmentes etanolban, és az elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószer lepárlása után 230-400 mesh méretű, 50 g Kieselgéllel töltött 1,5 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk, és petroléter és etil-acetát 5:1 arányú elegy ével eluáljuk. 0,9 g színtelen habot kapunk.
1H-NMR(CDC13): δ 1,45 (s,9H, t-butil); 2,3 (d, 2H, CH2-COOR), 2,45-2,65 (m, 4H, CH2), 2,9 (m, 2H. CH2), 3,4 (m, b, 2H, C-izopropil-H és OH), 4,15 (m, 1H, H-C-OH), 4,45 (szeptett, 1H, N-izopropil-H), 4,95 (b, 1H, OH), 6,8-7,25 (m, 9H, aromások-H).
8. példa
N-{2-[3-(4-Fluor-fenil)-l,5-diizopropil-2-fe -nil-pirrol-4-HJ-etil}-N-(3-karboxi-2-hidroxipropil)-hidroxil-amin-hidroklond (23. képletű vegyület
1,25 g (2,32 mmól) 7. példa szerinti vegyület 70 ml 1 n sósavval készített elegyét 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Bepárlás után foszfor-pentoxid felett szárítjuk.
Kitermelés: 1,17 g (98%) enyhén színezett hab.
Rf- 0,4 (kloroform-metanol (2:1) Kieselgélen) ^-NMR (CDC13): δ 1,4 (m, 12H, izopropil-CH3), 2,35 (m, 2H, CH^, 2,8-3,2 (m, 6H, CH^, 3,4 (m, 1H, C-izopropil-H), 4,45 (m, 1H, N-izopropilH), 3,9-5,2 (b,OH,NH,(HO)-CH).
9. példa l-Etil-3-(4-fluor-fenil)-5-izopropil-2-fenilpirrol (24) képletű vegyület
8,2 g (27,5 mmól) 2. példa szerinti vegyület 25 ml 50%-os vizes etil-aminnal készített forrásban lévő elegyéhez annyi etanolt adunk, hogy tiszta oldat keletkezzen, és 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az etanolt leszívatjuk, a maradékot víz és kloroform között idrázzuk, a szerves fázist telített nátriumklorid oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szárazra pároljuk, és így 4,5 g (53%) színtelen kristályt kapunk.
Op.:110*C.
‘H-NMR (CDCl3): δ 1,1 (t, 3H, CH3), 1,35 (d, 6H, izopropil-CHj), 3,0 (szeptett, 1H, izopropilH), 3,85 (q, 2H, (¾). 6,15 (s, 1H, 4-H), 6,7-7,4 (m, 9H, aromásokH).
10. példa
N-{2-[l-Etil-3-(4-fluor-fenil)-5-izopropil-2fenil-pirrol-4-ilJ-etilJ-N-(3-tercier-butoyi-karbo nil-l-hidroxi-propil)-hidroxilamm (25) képletű vegyület
A vegyületet a 4-7. példák analógiájára a 9. példa szerinti vegyületből állítjuk elő színtelen hab formájában.
’H-NMR (CDC13): δ 1,1 (t, 3H, CH2-CH3), 1,45 (m. 15H, izopropil-CH3 és tercier-butil-CH3), 2,35 (d, 2H, CH2-COOR), 2,55-2,9 (m, 6H, 0¾). 3,2 (m, 1H, izopropil-H), 3,9 (q, 2H, CH2-CH3), 4,15 (m, 1H, (HO)CH), 6,8-7,3 (m, 9H, aromások-H).
77. példa
N-{2-[1 -Etil-3-(4-fluor-fenil)-5-izopropil-2fenil-pirrol-4-il]-etil}-N-(3-karboxi-2-hidroxipropil)-hidroxH-amin-hidrokJorid (26) képletű vegyület
A vegyületet a 8. példa analógiájára a 10. példa sze-61
HU 203 722 Β rinti vegyületből kapjuk színtelen hab formájában.
Rf- 0,2 (klorofonn/metanol 5:1).
12. példa
3-(4-Fluor-feml)-5-izopmpü-l,2-tüfenil-pirrol (27) képletű vegyület
10,1 g (34 mmól) 2-(4-fluor-fenil)-5-metil-l-fenilhexán-l,4-dion (2. példa) és 9,3 g (102 mmól) anilin 150 ml toluollal képezett elegyét 500 mg para-toluolszulfonsav hozzáadása közben 24 óra hosszat melegítval. Lehűtés és ecetsav-etíl-észterrel történő hígítás után 1 n sósavval, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ezt követően Kieselgélen kromatografáljuk.
Kitermelés: 4,4 g (37%).
^-NMR (CDC13): δ 1,17 (d, 6H), 2,70 (szeptett, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,80-7,30 (m, 14H).
13. példa
N-{2-[3-(4-Fluor-fenil)-5-izopropil-l,2-dife -ml-pirrol-4-il]-etil}-N-(3-tercier-butoxi-karbonil-2-hidroxi-propil)-hidroxil-ainin (28) képletű vegyület
A vegyületet a 4-7. példák analógiájára a 12. példa szerinti vegyületből kapjuk színtelen hab formájában.
^-NMR (CDCI3): δ 1,25 (d, 6H, izopropü-CH3), 1,45 (s, 9H, t-but-CHj), 2,4 (d, 2H, CH2-COOR), 2,52,75 (m, 4H, CHj), 2,95 (m, 2H, CH2 és izopropil-H), 3,3 (b, 1H, OH), 4,15 (m, 1H. (OH)-CH), 5,1 (b, 1H, OH), 6,7-7,35 (m, 14H, aromások-H).
14. példa
N-{2-[l-Etil-3-(4-fluor-fenil)-5-izopropil-2fenil-pirrol-4-il]-etil}-N-(3-karboxi-2-hidroxipropil)-hidroál-amin-hidroklorid (29 képletű vegyület)
A vegyületet a 8. példa szerint kapjuk a 13. példa szermti vegyületből 1 n sósavval, amely 20% dioxánt tartalmaz. Színtelen habot kapunk. Rf- 0,3 (klorofonn/metanol 3:1).
75. példa
N-[2-(2,4-Dimetil-fenil)-etil]-N-(3-karboxi-2 -hidroxi-propil)-hidroxil-amin-hidroklorid (30) képletű vegyület
A vegyületet az 5-8. példa analógiájára 2,4-dimetil-benzaldehidből állítjuk elő színtelen hab formájában.
^-NMR (CDCI3): δ 2.2 (m, 6H, CH3). 2,45 (m, DMSO szignállal átfedésben, (¾). 2,95 (m, 2H, CH2), 3,35 (m, 4H, CH32), 4,3 (m, 1H, HO-CH), 7,0 (m, 3H, aromások-H).
76. példa
N-[2-(2,4-Dimetil-fenil)-etil]-N-(3-metoxi-ka rbonil-2-hidroxi-propil)-hidroxil-amin (31) képletű vegyület mg (0,19 mmól) 15. példa szerinti vegyületet 2 óra hosszat forralunk 5 ml metanolban, amely 3 csepp koncentrált kénsavat tartalmaz, visszafolyató hűtő alatt. Szárazra pároljuk, a maradékot etíl-acetáttal és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk.
Kitermelés: 40 mg (75%) színtelen olaj.
MS:m/e-281 (15%,M+),;233 (20%M-OCH3-OH); 162(100%,M-C9H11).
17. példa
N-[2-(2,4-Diklór-fenil)-etil]-N-(3-tercier-bur toxi-karbonil-2-hidroxi-propil)-hidroxil-amin (32) képletű vegyület
A vegyületet az 5-7. példa analógiájára 2,4-diklórbenzaldehidból kapjuk színtelen olaj formájában.
!H-NMR (CDC13): δ 1,45 (s, 9H, C(CH3)3), 2,4 (d, 2H, 0¾). 2,5 (d, 2H, 0¼). 3,0 (m, 4H, ¢2¼). 4,3 (m, 1H,HO-CH), 5,9 (b, ΙΗ,ΟΗ), 7,15-7,3 (m, 3H, aromások-H).
18. példa
N-[2-(2,4-Dikl6r-fenil)-etil]-N-(3-karboxi-2 -hidrori-propil)-hidroxilamin-hidroklorid (33) képletéi vegyület
A vegyületet a 8. példa analógiájára kapjuk a 17. példa szerinti vegyületből, színtelen hab formájában.
Elemanalízis.* számított: C: 41,8,H: 4,7, Q 30,9, N: 4,1%, talált: C:41,4,H:4,8,Cl:30,0,N:4,0%.
19. példa
N-[2-(4’-Fluor-3,5-dimetil-l,l’-bifen-2-il)-e tilJ-N-(3-tercier-biaoxi-karbonil-2-hidroxi-pro pil)-hidmxil-amin (34) képletű vegyület
Az 5-7. példa analógiájára 4’-fluor-3,5-dimetíll,r-bifenil-2-karboxaldehidből kapjuk [GZ. Stokker és mtsai., J. Med. Chem. 29,170 (1986)].
^-NMR (CDC13): δ 1,45 (s, 9H, C(CH3)3), 2,252,4 (m, 8H, CH3 és CH2), 2,55 (m, 1H, CH2), 2,65 (m, 2H, CH^, 2,8 (m, 2H, CH2), 3,6 (b, 1H, OH), 4,15 (m, 1H, HO-CH), 4,9 (b, 1H, OH), 6,8-7,3 (m, 6H, aromások-H).
20. példa
N-[2-(4’-Fluor-3,5-dimetil-l, 1 ’-bifen-2-il)-etil]-N-(3-karboxi-2-hidroxi-propil)-hidroxil-amin-hidroklorid (35) képletű vegyület kA vegyületet a 8. példa analógiájára a 19. példa szerinti vegyületből kapjuk színtelen olaj formájában. Rj- 0,38 (klorofonn/metanol 4:1).
27. példa
2-(4-Fluor-3-fenoxi-benzdidén)~4-metil-3-oxo -pentán-karbonsav-etilészter (36) képletű vegyület g (0,5 mól) 4-metil-3-oxo-pentán-karbonsavetilészter (előállítása: S.B. Soloway és FJB. La Forge, J. Am. Chem. Soc. 69,2677 /1947/) metil-izopropll-ketonból) és 108 g (0,5 mól) 4-fluor-3-fenoxi-benzaldehid 300 ml izopropanollal készített oldatához 2,8 ml
HU 203 722 Β (29 mmól) piperidint és 1,7 ml (29 mmól) ecetsavat adunk és egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Ezután bepároljuk, a maradékot 500 ml éterben felvesszük, kétszer vízzel és egyszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot magas vákuumban 185 ’C-igO,3 mbar-on desztilláljuk amíg az utolsó frakció át nem megy. Az összes desztillátumot (44 g) eldobjuk. A desztillációs maradék tartalmazza a terméket barna olaj formájában (1,44,7 g, 81%). A terméket tisztítás nélkül tovább reagáltatjuk.
Rf-0,25 (petroléter/etil-acetát 10:1).
22. példa
3-Etoxi-karbonil-2-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-5 -metil-l-fenil-hexán-l,4-dion (37) képletíl vegyület
142,4g (0,4 mól) 21. példa szerinti vegyületet 42,4 g (0,4 mól) benzaldehiddel 10,8 g (0,04 mól) 3-benzil-5(2-hidroxi-etil)-4-metil-tiazólium-kloriddal és 33 ml trietil-aminnal együtt 270 ml etanolban visszafolyató hűtő alatt melegítjük egész éjjel. Az oldószert vákuumban leszívatjuk, a maradékot kloroformban oldjuk, kétszer 1 n kénsavval, vízzel és telített hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk Szárazra párlás után 185,2 g sárgás olaj marad vissza. A nyerstermék elég tiszta a tovább feldolgozáshoz.
Rf-0,17 (petroléter/etil-acetát 10:1).
23. példa
3- Etoxi-krbonil-4-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-2izopropil-3-fenil-furán (38) képletű vegyület
185 g (0,4 mmól) 22. példa szerinti vegyületet 15,2 g (0,05 mól) para-toluolszulfonsav hidráttal 2 liter toluolban forralunk 2,5 óra hosszat vízelválasztó alkalmazásával. Körülbelül 7 ml víz válik le. Lehűtés után kétszer mossuk telített hidrogén-karbonát-oldattal, és egyszer konyhasó-oldattal, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk A maradékot etanolból átkristályosítjuk
Kitermelés: 57,9 g (33%) színtelen kristály
Op.:99’C..
’H-NMR (CDC13): δ 1,1 (t, 3H, O-CH2-CH3), 1,35 (d, 6H, izopropil-CH3), 3,8 (szeptett, 1H, izopropil-H), 4,15 (q, 2H, O-CH2-CH3), 6,1-7,35 (m, 13H, aromások-H).
24. példa
4- (4-Fluor-3-fenoxi-fenil)-3-hidroxi-Tnetü-2izopropil-5-fenil-furán (39) képletű vegyület g (70 mmól) 23. példa szerinti vegyület 350 ml vízmentes toluollal készített oldatához -78 ’C-on argon atmoszférában 70 ml (84 mmól) 1,2 mól diizobutil-alumínium-hidrid toluolos oldatát csepegtetjük lassan hozzá úgy, hogy a hőmérséklet -65 ’C fölé ne emelkedjék 1 óra keverés után -70 'C-on további 58 ml (70 mmól) DIBAH-oldatot adunk hozzá, és 1 óra hosszat keverjük Ezután körülbelül -30 ’C hőmérsékleten 240 ml 1 n sósavat csepegtetünk hozzá, végül 400 ml vizet és 200 ml etil-acetátot adunk hozzá, eközben az elegy szobahőmérsékletre melegszik A vizes fázist még háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháljuk a szerves fázisokat400 ml vízzel és 400 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk Az oldószert leszívatjuk és magas vákuumban szárítjuk
Kitermelés: 27,2 g (97%).
Színtelen kristályok
Op.:157’C.
25. példa
4-(4-Fluor-3-fenoxi-fenil)-3-forml-2-izopro pil-5-fenil-furdn (40) képletű vegyület
9,2 ml (130 mmól) dimetil-szulfoxid 70 ml vízmentes diklór-metánnal készített elegyéhez -70---65 ’C hőmérsékleten 13,8 ml (97 mmól) trifluor-ecetsav-anhidrid 90 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük, és 10 percig ezen a hőmérsékleten keverjük Ezután 26,1 g (665 mmól) 24. példa szerinti vegyületet feloldunk500 ml diklór-metánban, és hozzácsepegtetjük az előző oldathoz, és 1 óra hosszat -65 ’C hőmérsékleten keverjük Ezután 26,9 ml (195 mmól) trietilamint adunk hozzá, és még 10 percig tartjuk ezen a hőmérsékleten. Felmelegitjük szobahőmérsékletre, telített hidrogén-karbonát és konyhasó oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk A maradékot etanolban kifőzve 17,6 g (68%) színtelen szilárd anyagot kapunk
Op.:137’C.
Az etanolos oldatból hűtés hatására még 5,6 g (21%) keletkezik
Op.:138’C.
‘H-NMR(CDC13): δ 1,4 (d>6H, izopropü-CH3), 3,7 (szeptett, 1H, izopropil-H), 6,9-7,4 (m, 14H, aromások-H), 9,8 (s, 1H, CHO).
26. példa
N-{2-[4-(4-Fluor-3-fenoxi-fenil)-2-izopropil -5-fenil-furán-3-il]-ettl}-N-(3-tercier-butoxi-kar boml-2-hidroxi-propil)-hidroxiI-amin (41) képletű vegyület
A vegyületet az 5-7. példák analógiájára a 25. példa szerinti vegyületből kapjuk színtelen hab formájában.
’H-NMR (CDC13): δ 1,3 (d, 6H, izopropil.-CH3), 1,45 (s, 9H, terc-butil-CH3), 2,4 (d, 2H, CH^, 2,6 (m, 6H, CRf), 3,1 (m, 1H, izopropil-H), 3,4 (b, 1H, OH), 4,2 (1H, HO-CH), 5,2 (b, 1H, OH), 6,9-7,4 (m, 14H, aromások-H).
27. példa
N-f2-[4-(4-Fluor-3-fenoxi-frenÍl)-2-izopropil-5-fenil-furán-3-il]-etil}-N-(3-karboxi-2-hid roxi-propil)-hidroxil-amin-hidroklorid (42) képletíl vegyület
A vegyületet a 8. példa szerint kapjuk a 26. példa szerinti vegyületből szilárd színtelen hab formájában.
’H-NMR (d6-DMSO): δ 1,3 (d, 6H, izopropil-CH3), 2,4 (m, DMSO-szignállal átfedve, CH2), 2,8 (in, 2H, CH^, 3,0-3,3 (b, H2O-szignállal átfedve, CH^, 4,25 (b, 1H, HOCH), 5,4 (nagyobb b, 1H, OH), 6,9-7,6 (m.
HU 203722 Β
14H, aromások-H).
28. példa
N-{2-[4-(4-Fluor-fenil)-2-izopropil-5-femltiofén-3-il]-etil}-N-(3-terc-btaoxi-karbonil-2-hid roxi-propil)-hidroxil-amin (43) képletű vegyület
A vegyületet az 5-7. példa analógiájára 4-(4-fluorfenil)-3-formil-2-izopropil-5-fenil-tiofénből kapjuk színtelen hab formájában.
'H-NMR (CDQj): δ 1,38 (d, 6H, izopropü-CH3), 1,45 (s, 9H, terc-butil), 2,35 (d, ZH, (¾). 2,5-2,65 (m, 4H), 2,75 (m, ZH, (¾). 3,35 (m, 2H, izopropü-H + OH), 4,15 (m, IH, HO-CH), 5,1 (b, IH, OH), 7,0-7,2 (m, 9H, aromások-H).
29. példa
N-{2-[4-(4-Fluor-fenil)-2-izopiOpil-5-feniltiofén-3-il]-etil)-N-(3-karboxi-2-hidroxi-propil) -hidroxil-amin-hidrobromid (44) képletű vegyület
0,7 Z (0>4 mmól) 28. példa szerinti vegyületet 25 ml 1 n hidrogén-bromidban és 5 ml dioxánban forralunk 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt Az oldószert vákuumban lepároljuk és éterből átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,64 g (84%) színtelen kristályos anyag.
Op.: 135-140’C (bomlik).
Rf- 0,4 (kloroform/metanol 3:1).
'H-NMR (CD3OD): δ 1,4 (d, 6H, izopropü-CH3),
2,5 (d, 2H, CHj), 3,0 (m, ZH, CH^, 3,15-3,5 (m, CD3OD-szignállal átfedve), 4,3 (b, IH), 7,1-7,3 (m, 9H, aromások-H).
30. példa
1- (4-Fluor-fenil)-pentén-3-on . (45) képletű vegyület g (0,25 mól) 4-fluor-benzaldehid, 40,6 g (0,25 mól) benzil-izopropil-keton, 2,5 ml piperidin és
1,75 ml jégecet elegyét 200 ml toluolban 20 óra hoszszat forraljuk vízelválasztó alkalmazásával. Az oldószer lepárlása után 20 cm-es Vigreaux-kolonnán desztilláljuk.
Kitermelés: 56,8 g (85%) sárgás olaj.
Fp.: 140 ‘C/0,2 mbar, a termék jégszekrényben átkristályosodik.
Op.:47’C.
31. példa
2- (4-Fluor-fenil)-5-metil-l-nitro-3-fenil-heχάη-4-οη (46) képletű vegyület g (0,2 mól) 30. példa szerinti vegyület és 29 g (0,47 mól) nitro-metán 200 ml acetonitrillel készített oldatához szobahőmérsékleten 31 g (0,2 mól) DBU 100 ml acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük, és egész éjjel kever jük szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 500 ml In sósavval és 500 ml diklór-metánnal kirázzuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A maradékot éterből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 26,4 g (40%) színtelen kristályos anyag.
Op.: 178 ’C.
'H-NMR (CDC13): δ 0,68 + 0,77 (két d, 6H. izopropil-CH3), 2,4 (m, IH, izopropü-H), 4,15-4,5 (m, 4H), 7,0 (t, 2H, F-C-CH), 7,25-7,45 (m, 7H, aromások-H).
32. példa
4-(4-Fluor-fenil)-l,2-düzopropil-3-fenil-pirrol (47) képletű vegyület
26,5 g (80 mmól) 31. példa szerinti vegyület 200 ml etanollal készített oldatát és 50 ml (0,1 mól) 2 n nátronlúgot 0 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 22,5 g (03 mól) kénsav 100 ml etanollal és 50 ml vízzel készített oldatához, majd 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A kevés csapadékot leszűrjük, a bepárolt szűrletet kloroform és víz elegyével kirázzuk, a szerves fázist 1 n sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 24 g sötét olajat kapunk, amely a 2-(4-fluor-fenil)-5-metil-4oxo-3-fenü-hexanálnyerstermék.
Rf- 0,2 (petroléter/etü-acetát 2:1).
A fenti olajat 29 g (0,5 mól) izopropil-aminnal 400 ml toluolban oldjuk. Ehhez hozzácsepegtetünk 0 ’C hőmérsékleten 15,3 g (80 mmól) titán-tetrakloridot 50 ml toluolban, és 6 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Kieselguhr-on leszívatjuk, toluollal mossuk, a szűrletet kétszer 6 n sósavval extraháljuk, telített hidrogén-karbonát oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után 26 g sötét olajat kapunk, amelyet rövid Kieselgel oszlopon leszűrünk (petroléter-diklór-metán 2:1).
Az eluátumból 3,25 g (13%) színtelen kristályokat kapunk, amelyek 150 ’C-on olvadnak.
Ή-NMR (CDC13): δ 1,25 (d, 6H, C-izopropil-CHj),
1,5 (d, 6H, N-izopropil-CH3), 3,2 (szeptett-IH, C-izopropil-H), 4,55 (szeptett, IH, N-izopropil-H), 6,8 (s, IH, 5-H), 6,8-7,3 (m, 9H, aromások-H).
33. példa
3-(4-Fluor-fenil)-2-formil-l,5-düzopropU-4fenil-pirrol (48) képletű vegyület
3,25 g (10 mmól) 32. példa szerinti vegyület 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten 0,92 g (10 mmól) foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk, 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, és 2 óra hosszat 40 ’C-on, majd 40 ml jéghideg 1 n pH 9 értékű nátronlúgba öntjük. Háromszor extraháljuk etil-acetáttal, a szerves fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után szilárd maradékot kapunk (3,5 g), melyet metilén-klorid és petroléter elegyéből átkristályosítunk.
Kitermelés: 3,0 g (85%) enyhén színezett kristályos anyag. Op.: 160’C.
34. példa l-[3-(4-Fluor-fenil)-l,5-diizopropil-4-fenilpirrol-2-il]-2-nitro-etén (49) képletű vegyület
1,1 g (3,15 mmól) 33. példa szerinti vegyületet és 32 mg (0,53 mmól) 1,2-dÍamino-etánt 12 ml nitro-metánban keverünk 17 óra hosszat 75 ’C hőmérsékleten. Ezután diklór-metánban felvesszük, kétszer mossuk
HU 203 722 Β vízzel, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és a maradékot éter és petroléter elegyéből átkristályosítjuk
Kitermelés: 1,09 g (88%) narancsszínű kristályos anyag.
Op.:238’C.
^-NMR (CDClj): δ 1,3 (d, 6H, C-izopropil-CH3),
1,75 (d, 6H, N-izopropil-H), 3,28 (m, 1H, C-ízopropilCH3), 4,85 (m, 1H, N-izopropil-H), 6,6 (db, 1H, olefinH), 6,9-7,25 (m, 9H, aromások-H), 8,85 (db, 1H, olefin-H).
35. példa
N-{2-[3-(4-Fluor-fenil)-l,5-diizopropil-4-fe -nil-pirrol-2-il]-etil}-N-(3-terc-butoxi-karbonil2-hidroxi-propil)-hidroxil-amin (50) képletű vegyület
A vegyületet a 6. és 7. példa analógiájára a 34. példa szerinti vegyületből állítjuk elő színtelen hab formájában.
’H-NMR (CDC13): δ 1,05-1,3 (b, 6H, izopropilCH3), 1,45 (s, 9H, terc-butil), 1,62 (d, 6H, izopropilCH3), 2,35 (b, 22, CH3), 2,45-2,75 (b, 4H, CH2), 2,85 (b, 2H, CH^, 3,15 (b, 1H, OH), 3,3 (m, 1H, C-ízopropil-H), 4,15 (b, 1H, HO-CH), 4,6 (b, 1H, N-izopropilH), 5,2 (b, 1H, OH), 6,75-7,2 (mb, 9H, aromások-H).
36. példa
N-{2-[3-(4-Fluor-fenil)-l,5-diizopropil-4-fe -nil-pirrol-2-il]-etil}-N-(3-karboxi-2-hidroxipropil)-hidroxil-amn-hidrobromid (51) képletű vegyület
A 29. példa analógiájára a 35. példa szerinti vegyületből kapjuk a nyersterméket, amelyet 200 ml kloroformmal és 200 ml metanollal (10:1 és 5:1) 215-szörös mennyiségű Kieselgelen kromatografálunk (230400mesh).
Kitermelés: 56% színtelen kristályos anyag (éterből kristályosítva), mely 170 ’C felett bomlik.
Rf- 0,45 (kloroformmietanol 3:1).
Ή-NMR (CD3OD): δ 1,05-1,3 (b, 6H, izopropilCH3), 1,6 (d, 6H, izopropil-CH3), 2,3-3,2 (b, 8H), 4,2 (b, 1H. HO-CH), 4,7 (b, 1H, N-izopropil), 6,7-7,2 (b, 9H, aromások-H).
Alkalmazási példa
37. példa
Az enzimaktivitás meghatározás G.C. Ness és munkatársai szerint történik (ARchives of Biochemístry andBiophysics 197,493-499/1979/). Hímnemű Riko patkányokat, melyek testtömege 300-400 g, 11 napig kezeltünk altromin por takarmánnyal, melyhez 40 g kolesztiramin/kg takarmányt adagoltunk. Lefejezés után az állatok máját kivettük és jégre tettük A májakat felaprítottuk, és háromszor homogenizáltuk 3 térfogat 0,1 mól szacharózt, 0,05 mól kálium-kloridot, 0,04 mólKxHyfoszfátot(K2HP04ésKH2P047^pHjú elegye), és 0,03 mól etilén-diamin-tetraecetsavat, 0,02 mól ditiotreit (SPE)-puffert (szacharóz-foszfátetilén-diamin-tetraecetsav-puffer pH- 7,2) tartalma10 zó homogenizátorban. Ezt követően 15 percig centrifugáltuk az elegyet, és az üledéket eltávolítottuk A maradékot 75 percig ülepítettük, a pelletet 1/4 térfogat SPE pufferben felvettük mégegyszer homogenizáltuk majd ismét centrifugáltuk 60 percig. A pelletet ötszörös térfogatú SPE pufferben felvettük homogenizáltuk, és -78 ’C-on befagyasztottuk, és tároltuk (enzim oldat).
A teszteléshez a tesztvegyületeket, illetve a Mevinolin referencia anyagot dimetil-formamidban 5 térf.% 1 n nátrium-hidroxid hozzáadása közben feloldottuk, és 10 pl mennyiségben különböző koncentrációkban alkalmaztuk az enzim tesztben. A tesztet 20 perccel a vegyületek előinkubálása után indítottuk Az inkubálás enzimmel történt 37 ’C-on. A tesztanyag 0,38 mivolt, és4 |imólglükóz-6-foszfátot 1,1 mg marhaszérum albumint, 2,1 gmól ditiotreitet, 0,35 pmól NADP-t, 1 egység glükóz-6-foszfát-dehidrogenázt, 35 pmól NADP-t, 1 egység glükóz-6-foszfát-dehidrogenázt, 35 pmól K^Hy (pH 7,2) foszfátot, 20 μΐ enzim készítményt és 56 nmól 3-hidroxi-3-metil-glutaril koenzim A (glutaril 3-14C) 100 000 dpm-t tartalmazott.
Az elegyet 60 percig inkubáltuk 37 ’C hőmérsékleten, majd a reakciót 300 μΐ (0,24 mól) sósav hozzáadásával leállítottuk 60 percig utóinkubáltunk 37 ’C-on, majd az anyagot centrifugáltuk és 600 μΐ maradékot felvittünk egy 0,7 x 4 cm-es, 5-klorid anioncserélővei (részecskenagyság 100-200 mesh) töltött oszlopra. 2 ml desztillált vízzel utána mostuk és az eluátumot a mosóvízzel, majd 3 ml szcintillációs folyadékkal elegyítettük, és szcintillációs számlálóban számláltuk Az IC50-értékeket intrapolálással határoztuk meg, mégpedig a %-os gátlási értékeket a vegyület koncentrációja függvényében ábrázoltuk A relatív gátlás meghatározásához a referencia anyag, azaz a Mevinolin ICjQ-értékét 100-nak vettük és ezzel hasonlítottuk össze a tesztvegyületek szimultán meghatározott IC50-értékeit.

Claims (3)

1. Eljárás az (I) általános képletű szubsztituált hidroxil-amínok és sói—ahol
R jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R1 jelentése két halogénatommal vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy a), i), k) vagy 1) általános képletű.csoport, ahol
R2 jelentése halogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése fenücsoport, amely 1-2-szeresenazonos vagy különböző halogénatommal vagy halogénatommal és fenoxicsoporttal lehet helyettesítve,
B jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkücsoport,
X jelentése oxigén-vagy kénatom vagy N-C3 általános képletű csoport, és
C1, C2, C3 azonos vagy különböző és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált
-101
HU 203 722 Β fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű hidroxil-amint — ahol R1 jelentése a fenti — (ΙΠ) általános képletű epoxiddal — ahol R7 jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport — reagáltatunk inért oldószerben, majd kívánt esetben a megfelelő sav előállítására a kapott észtert savval elhidrolizál juk, és kívánt esetben a sók előállítására a kapott savat bázissal reagáltatjuk
2, Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogyareakdót 0-150 *C hőmérsékleten végezzük
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű hidroxil-aminok és sóik—ahol
R jelentése hidrogénatom,
R1 jelentése a), i), k) vagy 1) általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom vagy egyenes v&gy elágazó láncú legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése fenilcsoport, amely legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva fenoxicsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal,
B jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy N-C3 általános képletű csoport, és
C1, C2, C3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük egyenes vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely halogénatommal lehet szubsztituálva — előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk
3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy sóját—ahol R', R jelentése az 1. igénypontban megadott — a szokásos gyógyászatüag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk
HU886066A 1987-11-25 1988-11-25 Process for producing substituted hydroxyamines and pharmaceutical compositions containing them HU203722B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873739882 DE3739882A1 (de) 1987-11-25 1987-11-25 Substituierte hydroxylamine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT52068A HUT52068A (en) 1990-06-28
HU203722B true HU203722B (en) 1991-09-30

Family

ID=6341199

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU886066A HU203722B (en) 1987-11-25 1988-11-25 Process for producing substituted hydroxyamines and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (16)

Country Link
US (2) US4968681A (hu)
EP (1) EP0317845A3 (hu)
JP (1) JPH01165554A (hu)
KR (1) KR890008092A (hu)
CN (1) CN1033991A (hu)
AU (1) AU2590288A (hu)
DD (1) DD283603A5 (hu)
DE (1) DE3739882A1 (hu)
DK (1) DK656588A (hu)
FI (1) FI885427A (hu)
HU (1) HU203722B (hu)
IL (1) IL88446A0 (hu)
NO (1) NO885117L (hu)
NZ (1) NZ227031A (hu)
PT (1) PT89056A (hu)
ZA (1) ZA888789B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5354772A (en) * 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US6492413B2 (en) 1993-01-15 2002-12-10 G.D. Searle & Co. 3.4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
CA2297592A1 (en) * 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
DE19513716A1 (de) * 1995-02-01 1996-08-08 Bayer Ag Substituierte 2-Phenylindol-Derivate
GB9411088D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Hoffmann La Roche Hydroxylamine derivatives
ES2208964T3 (es) * 1996-12-10 2004-06-16 G.D. SEARLE & CO. Compuestos de pirrolilo substituidos para el tratamiento de la inflamacion.
US6355812B1 (en) 1999-06-11 2002-03-12 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods for the synthesis of dioxoalkanoic acid compounds
CA2445712A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Store operated calcium influx inhibitors and methods of use
WO2003006439A1 (en) * 2001-07-13 2003-01-23 Astrazeneca Uk Limited Preparation of aminopyrimidine compounds
JP2007518787A (ja) * 2004-01-20 2007-07-12 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー イミダゾールベースＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
GB0428328D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
CN112159333A (zh) * 2020-10-15 2021-01-01 济宁康德瑞化工科技有限公司 一种双羟丙基羟胺的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3760086A (en) * 1971-03-29 1973-09-18 Airco Inc Tranquilizer
US3897465A (en) * 1971-03-29 1975-07-29 Airco Inc Ethyl beta-(N-methylfurfurylamino) propionate
BE848465A (fr) * 1976-11-18 1977-03-16 Stereo-isomeres de 1-(1'-benzyl-2' pyrryl)-2-disec.butylaminoethanols a activite analgesique et preparations pharmaceutiques qui les contiennent
AU535944B2 (en) * 1979-06-15 1984-04-12 Merck & Co., Inc. Hypocholestermic fermentation products from aspergillus
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
WO1984002131A1 (en) * 1982-11-22 1984-06-07 Sandoz Ag Analogs of mevalolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
EP0149588A3 (en) * 1984-01-13 1986-05-07 Sandoz Ag N-(naphthyl-alkyl)-hydroxylamines
US4595693A (en) * 1984-06-04 1986-06-17 Merck & Co., Inc. Method of use of 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists
US4613610A (en) * 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0317845A3 (de) 1989-08-30
IL88446A0 (en) 1989-06-30
NO885117L (no) 1989-05-26
CN1033991A (zh) 1989-07-19
PT89056A (pt) 1989-11-30
FI885427A0 (fi) 1988-11-23
DK656588D0 (da) 1988-11-24
EP0317845A2 (de) 1989-05-31
DE3739882A1 (de) 1989-06-08
ZA888789B (en) 1989-08-30
KR890008092A (ko) 1989-07-08
DD283603A5 (de) 1990-10-17
NO885117D0 (no) 1988-11-16
US5032590A (en) 1991-07-16
HUT52068A (en) 1990-06-28
NZ227031A (en) 1990-09-26
US4968681A (en) 1990-11-06
DK656588A (da) 1989-05-26
FI885427A (fi) 1989-05-26
AU2590288A (en) 1989-06-01
JPH01165554A (ja) 1989-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4226878A (en) Imidazole derivative
KR960009434B1 (ko) 3-데메틸메발론산 유도체, 이의 제조방법 및 중간체
FI92196B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyridonien valmistamiseksi
US4317922A (en) [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids and their analogs, esters, salts and derivatives
WO2003084930A1 (fr) Derives de diphenylpyridine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
HU203722B (en) Process for producing substituted hydroxyamines and pharmaceutical compositions containing them
US4415573A (en) Novel uracil derivatives, process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing the same
JPH0261458B2 (hu)
JPH10182583A (ja) 新規ヒドロキサム酸誘導体
JPS63275561A (ja) 置換ピロール類
US7446229B2 (en) Bicyclic cannabinoids
JPS60218387A (ja) ケテンｓ，ｓ−アセタ−ル類
CA2097824C (en) Functionalized vinyl azoles and their use
US20130211103A1 (en) Intermediates and methods for making zearalenone macrolide analogs
JP2965610B2 (ja) 置換されたフエニル類
JPH02169571A (ja) 置換アリルアミン誘導体
US4511566A (en) 2-N-Cycloalkylmethyl 3-oxo 5,6-diaryl-as-triazines
BE1009376A4 (fr) Derives du carboxymethylidenecycloheptimidazole, procede de preparation de ces derniers et agents therapeutiques contenant ces composes.
US4401831A (en) Substituted 3-aryl-2-cycloalken-1-one and method of preparation thereof
KR20050043962A (ko) Ｉ.ａ. ｈｉｖ의 치료에서 역전사효소 조절제로 사용하기위한 4-(3,5-디시아노페녹시) 피라졸 유도체
US4282245A (en) Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same
JP3228533B2 (ja) アゾキシ基含有化合物
JPS63295550A (ja) 有機化合物
HUT68476A (en) Thiophene-2-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production
JPH08505865A (ja) オキシム誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee