DE19513716A1 - Substituierte 2-Phenylindol-Derivate - Google Patents

Substituierte 2-Phenylindol-Derivate

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DE19513716A1
DE19513716A1 DE19513716A DE19513716A DE19513716A1 DE 19513716 A1 DE19513716 A1 DE 19513716A1 DE 19513716 A DE19513716 A DE 19513716A DE 19513716 A DE19513716 A DE 19513716A DE 19513716 A1 DE19513716 A1 DE 19513716A1
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Ulrich Dr Mueller
Martin Dr Beuck
Siegfried Dr Zaiss
Christoph Dr Gerdes
Anke Dr Domdey-Bette
Rudi Dr Gruetzmann
Stefan Dr Lohmer
Stefan Dr Wohlfeil
Oezkan Dr Yalkinoglu
James Dr Elting
Dirk Dr Denzer
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
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    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
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Description

Die Erfindung betrifft 2-Phenylindol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung der Arterioskle­ rose und der Restenose.
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 2-Phenylindol-Derivate der allge­ meinen Formel (I)
in welcher
R¹ für Phenyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder für verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff steht,
R³ für einen Rest der Formel -CO-NH₂ oder -CH₂-OH steht,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen substituierten 2-Phenylindol-Derivate können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbon­ säuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlor­ wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methan­ sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalin­ disulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für Phenyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder für verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff steht,
R³ für einen Rest der Formel -CO-NH₂ oder -CH₂-OH steht,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für Phenyl, Cyclopropyl, Ethyl, iso-Propyl oder n-Butyl steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl ist bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff steht,
R³ für einen Rest der Formel -CO-NH₂ oder -CH₂-OH steht,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden herge­ stellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R¹ und R² die angegebene Bedeutung haben,
und
R⁴ für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₄-Alkoxy oder Hydroxy stehen
verseift und die Säure, gegebenenfalls unter vorgeschalteter Aktivierung, in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base und/oder Dehydratisierungsmittel mit Phenylglycin-Derivaten der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R³ die angegebene Bedeutung hat,
umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel für das Verfahren eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Koh­ lenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl­ fraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essig­ ester, Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethyl­ phosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es mög­ lich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlor­ methan, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid.
Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren können im allgemeinen anorgani­ sche oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alka­ lihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihy­ droxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine (Trialkyl(C₁-C₆)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo- [2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diami­ nopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich, als Basen Alkali­ metalle wie Natrium oder deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Kalium-tert.butylat, DBU oder DABCO.
Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 Mol bis 10 Mol, be­ vorzugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II) ein.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperatur­ bereich von -50°C bis +100°C, bevorzugt von -30°C bis +60°C, durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchge­ führt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Amidierung kann gegebenenfalls über die aktivierte Stufe der Säurehalogenide oder gemischter Anhydride, die aus den entsprechenden Säuren durch Umsetzung mit Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid oder Oxalylchlorid oder Methansulfonsäurechlorid hergestellt werden können, ver­ laufen.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Di­ isopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)- N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimi­ dazol oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl- 1,2-oxazolium-3 -sul­ fonat oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzo­ triazoyloxy-tris-(dimethylamino)phosphonium-hexylflurophosphat oder Phosphon­ säurediphenylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesen­ heit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid.
Die Verbindungen der Formel (II) sind neu und werden hergestellt indem man, Verbindungen der allgemeinem Formel (IV)
in welcher
L für eine typische Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Jod, Tosylat oder Mesylat, vorzugsweise für Brom, steht
und
R⁴ für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₄-Alkoxy oder Carboxy stehen,
zunächst durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, und
R² für Wasserstoff steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt und im Fall R² ≠ H eine Alkylierung nach üblichen Methoden anschließt.
Als Lösemittel, Basen können die oben angegebenen Lösemittel und Basen verwendet werden; bevorzugt sind Dimethylformamid und Kalium-tert.butylat.
Die Alkylierung erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Dimethylformamid mit C₁-C₅-Alkylhalogeniden, vorzugsweise Jodiden, in einem Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur und Normaldruck.
Die Verbindungen der Formeln (III), (IV) und (V) sind an sich bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Überraschenderweise inhibieren sie die Proliferation von glatten Muskelzellen. Sie können deshalb zur Behandlung der Arteriosklerose und der Restenose eingesetzt werden.
Untersuchung zur Inhibition der Proliferation glatter Muskelzellen durch die erfin­ dungsgemäßen Verbindungen
Zur Feststellung der antiproliferativen Wirkung der Verbindungen werden glatte Muskelzellen verwendet, die aus den Aorten von Schweinen durch die Media- Explantat-Technik gewonnen werden [R. Ross, J. Cell. Biol. 50, 172, 1971]. Die Zellen werden in geeigneten Kulturschalen, in der Regel 96-Loch-Platten, ausgesät und für 2-3 Tage in Medium 199 mit 7,5% FCS und 7,5% NCS, 2mM L-Glutamin und 15 mM HEPES, pH 7,4 in 5% CO₂ bei 37°C kultiviert. Danach werden die Zellen durch Serumentzug für 2-3 Tage synchronisiert und sodann mit Serum oder anderen Faktoren zum Wachstum angeregt. Gleichzeitig werden Testverbindungen zugesetzt. Nach 16-20 Stunden wird ³H-Thymidin zugefügt und nach weiteren 4 Stunden der Einbau dieser Substanz in die TCA-prä­ zipitierbare DNA der Zellen bestimmt. Zur Bestimmung der IC₅₀-Werte wird die Wirkstoffkonzentration errechnet, die bei sequentieller Verdünnung des Wirk­ stoffes halbmaximale Hemmung der durch 10% FCS hervorgerufene Thymidinin­ korporation bewirkt.
Tabelle A
Untersuchungen zur Inhibition der c-fos Genexpression glatter Muskelzellen durch die erfindungsgemäßen Verbindungen
Die antiproliferative Wirkung der Verbindungen wurde hinsichtlich der Serum- und Wachstumsfaktor-vermittelten Signaltransduktion und Induktion der c-fos Genexpression in Glattmuskelzell-Reporterlinien untersucht. Als Reporter dient hierbei die Luciferase, dessen Expression über den humanen c-fos Promotor gesteuert wird. Das c-fos Promotor/Luciferasekonstrukt ist stabil in die chromosomale DNA der Ratten-Glattmuskelzellinie A 10 (ATCC CRL 1476) integriert. Die Reporterzellen werden in 96-Loch-Platten ausgesät und für 1-2 Tage in Serum-haltigem Medium (D-MEM mit 10% FCS, 2 mM L-Glutaminund 15 mM HEPES, pH 7,4) in 5% CO₂ bei 37°C kultiviert. Zur Unterdrückung der c-fos Promotoraktivität auf Basalwerte werden die Zellen durch Serumentzug für 24 Stunden arretiert. Anschließend werden Testverbindungen zugesetzt, und die Zellen mit FCS oder Wachstumsfaktoren zur Induktion der Luciferaseaktivität stimuliert. Nach dieser Behandlungsperiode (4 Stunden) werden die Zellen lysiert und deren Extrakte für die Luciferasebestimmung eingesetzt. Die IC₅₀-Werte werden aus der Wirkstoffkonzentration errechnet, die bei sequentieller Verdünnung des Wirkstoffes die halbmaximale Hemmung der durch den jeweiligen Stimulus hervorgerufene Luciferaseaktivität bewirkt.
In-vivo-Untersuchungen zur Hemmung der vaskulären Glattmuskelzell- Proliferation im Modell der luftperfundierten Rattencarotis
Die in-vivo-Untersuchungen zur Hemmung der vaskulären Glattmuskelzell- Proliferation im Modell der luftperfundierten Rattencarotis erfolgte nach der leicht modifizierten Methode von Fishman et al. (Lab. Invest. 32, 339-351, 1975); die Operation der Tiere erfolgte unter Nembutal®-Anästhesie. Die rechte Arteria carotis communis wird freigelegt und mit zwei Gefäßklemmen in einem caudal zu cranialen Abstand von ca. 1,5 cm abgeklemmt. Eine Kanüle wird am cranialen Ende dieses Gefäßsegtmentes eingeführt, das caudale Ende wird durch den Stich mit einer Nadel perforiert. Nach Spülung mit physiologischer Kochsalzlösung wird ein Luftstrom (25 ml/min für 4 min) durch das Segment perfundiert. Anschließend werden die Klemmen entfernt, die Blutung wird unter leichtem Druck gestillt und das Operationsfeld mit Wundklammern verschlossen. Die Tiere werden acht Tage nach der Operation getötet, und es werden die zuvor luftperfundierten wie auch zur Kontrolle die korrespondierenden contralateralen Carotidensegmente entnommen.
Mit der Applikation der Testsubstanzen (p.o., i.v., i.p., s.c.) wurde zwei Tage vor der Operation begonnen, die Behandlung erfolgte dann über den gesamten Versuchszeitraum (Behandlungsdauer insgesamt: 10 Tage).
Die luftinduzierte Glattmuskelzellproliferation erfolgte mittels Bestimmung des DNA-Gehaltes der Carotidensegmente nach Helms et al. (DNA 43, 39-49, 1985). Dazu werden die Gefäßstücke mit Proteinase K enzymatisch verdaut, die DNA wird isoliert und mit Bisbenzimid fluorometrisch bestimmt (DNA aus Heringssperma als Standard). Der DNA-Gehalt der Gefäße wird schließlich in µg DNA pro mm Carotide angegeben.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht­ toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die aus­ reichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs­ lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, ins­ besondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 20mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Ap­ plikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 50mg/kg, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Ausgansverbindungen Beispiel I trans-2-[4-(2-Phenylindol-3-yl-methyl)-phenyl]cyclohexan-1-carbonsäu-re­ tert.butylester
2,8 g (25 mMol) Kalium-tert.butylat werden bei 0°C in 20 ml DMF tropfenweise mit einer Lösung von 5,1 g (25 mMol) 2-Phenylindol versetzt und 30 min gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 13,4 g (25 mMol, 60%ig) trans-2-(p-Brom­ methylphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure-tert.butylester in 130 ml DMF innerhalb von 30 min zugetropft und über Nacht auf Raumtemperatur gebracht. Nach Ein­ engen wird in Et₂O/H₂O aufgenommen, vom Niederschlag abgetrennt und dreimal mit Et₂O extrahiert. Nach Trocknen über Na₂SO₄ und Einengen wird das Produkt über Kieselgel 60 (Petrolether / Essigester = 10/1) gereinigt.
Ausbeute: 2,21 g (19% d.Th.) Rf=0,27 (PE/EE= 10/1)
Beispiel II trans-2-[4-(2-Phenylindol-3-yl-methyl)-phenyl]-cyclohexan-1-carbonsä-ure
2,2 g (4,7 mMol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 15 ml CH₂Cl₂ mit 15 ml Trifluoressigsäure 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wird er­ neut zweimal mit Et₂O versetzt, eingeengt, in Et₂O wieder aufgenommen, einmal mit 0,5 N NaOH und zweimal mit H₂O (pH 5) extrahiert. Die vereinigten Wasser­ phasen werden mit 1 N Essigsäure auf pH 4 gestellt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 1,8 g (100% d.Th.)
Rf= 0,31 (CH₂Cl₂ / MeOH / NH₃ = 9/1/0,1)
Beispiel III trans-2-[4-(1-Methyl-2-phenylindol-3-yl-methyl)-phenyl]cyclohexan-1 -carbonsäure- tert.butylester
0,4 g (13,2 mmol) NaH (80%) werden in 20 ml DMF suspendiert, auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 5,6 g (12 mmol) der Ausgangsverbindung aus Beispiel I in 50 ml DMF versetzt. Nach 30 min Rühren werden 2,0 g (14,4 mmol) MeI zugetropft. Nach 1 h Rühren bei 0°C wird auf RT langsam erwärmt und noch 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird vorsichtig mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, eingeengt, und das Produkt wird über Kieselgel 60 (Petrolether / Essigester = 10/1) chromatographiert.
Ausbeute: 1,2 g (40% d.Th.)
Rf = 0.47 (PE/EE = 10/1)
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 trans-2-[4-(2-Phenylindol-3-yl-methyl)phenyl]-cyclohexan-1-carbonyl--(L- phenylglycinolamid)
0,14 g (1 mMol) L-Phenylglycinol wird unter Argon in 10 ml CH₂Cl₂ mit 0,41 g (1 mMol) der Verbindung aus Beispiel II und 0,16 g 1-Hydroxy-1H-benzotriazol versetzt, auf -10°C gekühlt, anschließend mit 0,3 ml Triethylamin (2 mMol) und 0,23 g (1,2 mMol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-hydrochlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit CH₂Cl₂ wird mit NH₄Cl, NaHCO₃, H₂O und NaCl extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet, eingeengt und über Kieselgel 60 (CH₂Cl₂ / EtOH = 100/5) gereinigt.
Ausbeute: 85,4 mg trans dia B (51,6% d.Th.)
Rf= 0,44 (CH₂Cl₂ / MeOH = 95/5)
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 werden die in der Tabelle 1 aufgeführ­ ten Verbindungen hergestellt:
Tabelle 1
Beispiel 3 trans-2-[4-(2-Phenylindol-3-yl-methyl)phenyl]-cyclohexan-1-carbonyl-- (phenylglycinamido)amid
0,16 g (1 mMol) Phenylglycinamid wird in 10 ml CH₂Cl₂ suspendiert, mit 0,41 g (0,1 mMol) der Verbindung aus Beispiel II und 0,16 g (1,1 mMol) 1-Hydroxy-1H- benzotriazol versetzt, auf -10°C abgekühlt und nach Zugabe von 0,3 ml Triethyl­ amin und 0,3 g N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-hydrochlorid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit CH₂Cl₂ wird mit NH₄Cl, NaHCO₃, H₂O und NaCl geschüttelt, die organische Phase über Na₂SO₄ getrock­ net, eingeengt und das Produkt über Kieselgel 60 (CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ = 100/5/0,1) gereinigt.
Ausbeute: 0,29 g trans dia B (51,6% d.Th.)
Rf = 0,3 (CH₂Cl₂ / MeOH = 95/5)
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 3 werden die in der Tabelle 2 aufge­ führten Verbindungen hergestellt:
Tabelle 2
In Analogie zur Herstellung der Beispiele 1 und 2 werden die in der Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle 3
In Analogie zur Herstellung der Beispiele 3 und 4 werden die in der Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle 4

Claims (10)

1. Substituierte 2-Phenylindol-Derivate der allgemeinen Formel (I) in welcher
R¹ für Phenyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gerad­ kettiges oder für verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen oder Wasserstoff steht,
R³ für einen Rest der Formel -CO-NH₂ oder -CH₂-OH steht,
und deren Salze.
2. Substituierte 2-Phenylindol-Derivate der Formel (I) nach Anspruch 1
in welcher
R¹ für Phenyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradket­ tiges oder für verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen oder Wasserstoff steht,
R³ für einen Rest der Formel -CO-NH₂ oder -CH₂-OH steht,
und deren Salze.
3. Substituierte 2-Phenylindol-Derivate der Formel (I) nach Anspruch 1
in welcher
R¹ für Phenyl, Cyclopropyl, Ethyl, iso-Propyl oder n-Butyl steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl bis zu 5 Kohlenstoff­ atomen oder Wasserstoff steht,
R³ für einen Rest der Formel -CO-NH₂ oder -CH₂-OH steht,
und deren Salze.
4. Substituierte 2-Phenylindol-Derivate nach Anspruch 1 bis 3 zur therapeu­ tischen Anwendung.
5. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Phenylindol-Derivaten nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
R¹ und R² die angegebene Bedeutung haben,
und
R⁴ für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₄-Alkoxy oder Hydroxy ste­ hen
verseift und die Säure, gegebenenfalls unter vorgeschalteter Aktivierung, in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base und/oder Dehydratisie­ rungsmittel mit Phenylglycin-Derivaten der allgemeinen Formel (III) in welcher R³ die angegebene Bedeutung hat,
umsetzt.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens ein substituiertes 2-Phenylindol-Derivat nach Anspruch 1 bis 3.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung von Arteriosklerose und Restenose.
8. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die substituierten 2-Phenylindol-Derivate, gegebenenfalls mit geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
9. Verwendung von substituierten 2-Phenylindol-Derivaten nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.
10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Be­ handlung von Arteriosklerose und Restenose.
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