PT725061E

PT725061E - Derivados de indol substituidos

Info

Publication number: PT725061E
Application number: PT96100761T
Authority: PT
Inventors: Stefan Wohlfeil; Matthias Muller-Gliemann; Zaiss Dr Siegfried; James J Elting; Muller Dr Ulrich; Denzer Dr Dirk; Beuck Dr Martin; Gerdes Dr Christoph; Domdey-Bette Dr Anke; Grutzmann Dr Rudi; Lohmer Dr Stefan; Yalkinoglu Dr Ozkan
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1995-02-01
Filing date: 1996-01-19
Publication date: 2000-11-30
Also published as: IL116956A; MA23795A1; NO305119B1; BG62807B1; FI960424A; IL116956A0; AU4224196A; HRP960015B1; DK0725061T3; US5607962A; ES2148600T3; HU9600231D0; HUP9600231A2; CA2168320A1; CN1067987C; PL312545A1; NO960413D0; AR002271A1; HUP9600231A3; CN1137520A

Description

«5 061

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE INDOL SUBSTITUÍDOS" O presente invento diz respeito a derivados de indol, a processos para a sua preparação e à sua utilização em medicamentos, em particular para o tratamento da arteriosclerose e da restenose. O pedido de patente alemã DE-A-4304455 dá a conhecer derivados de indol antiescleroticamente eficazes, substituídos na posição 1 com um grupo ciclo-hexilfenilmetilo. No pedido de patente europeia EP-A-0397210 são descritos derivados de indol substituídos na posição 2 com radicais tiol substituídos e utilizáveis na terapia e na profilaxia da hiperlipidemia e da arteriosclerose. O pedido de patente alemã DE-A-4401893 diz respeito a derivados de ureia antiescleróticos que podem estar substituídos com indol, entre outros. Em WO-A-9418968 é descrito um processo para o tratamento da arteriosclerose com derivados de imidazol. O presente invento diz respeito a derivados de indol substituídos a que corresponde a fórmula geral (I)

(I), -2-

em que R1 representa fenilo, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 5 átomos de carbono, R2 representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomos de carbono e R3 representa um radical a que corresponde uma das fórmulas -CO-NH2 ou -CH2-OH, e aos seus sais.

Os derivados de indol substituídos de acordo com o presente invento também podem estar presentes sob a forma dos respectivos sais. Em geral entende-se por tal os sais com bases ou ácidos orgânicos ou inorgânicos.

No âmbito do presente invento são preferidos os sais fisiologicamente aceitáveis. Podem ser sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com o presente invento os sais com ácidos minerais, carboxílicos ou sulfónicos. São especialmente preferidos , por exemplo, os sais com ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico, fosfórico, metanossulfónico, etanossulfónico, toluenossulfónico, benzenossulfónico, nafitalinodissulfónico acético, propiónico, láctico, tartárico, cítrico, fumárico, maleico ou benzóico.

Também podem ser sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com o presente invento os sais metálicos ou de amónio que possuem um grupo carboxílico livre. São especialmente preferidos por exemplo os sais de -3- sódio, potássio, magnésio ou cálcio, bem como os sais de amónio derivados de amoníaco ou de aminas orgânicas, tais como, por exemplo, etilamina, di ou trietilamina, di ou trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina, etilenodiamina ou 2-feniletilamina.

Os compostos de acordo com o presente invento podem existir sob formas estereoméricas que se comportam quer como objecto e imagem reflectida (enantiómeros) quer não (diastereómeros). O presente invento diz respeito tanto aos enantiómeros como aos diastereómeros, ou ainda às respectivas misturas. Tanto as formas racémicas como os diastereómeros se deixam separar de modo em si conhecido nos componentes unitários esteroméricos. São preferidos os compostos a que corresponde a fórmula geral (I), em que R1 representa fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono, R2 representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono ou hidrogénio e R3 representa um radical a que corresponde uma das fórmulas -CO-NH2 ou -CH2-OH, e os seus sais.

Especialmente preferidos são os compostos a que corresponde a fórmula geral (I), em que R1 representa fenilo, ciclopropilo, etilo, isopropilo ou n-butilo, 2 -4- R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 5 átomos de carbono ou hidrogénio e R representa um radical a que corresponde uma das fórmulas -CO-NH2 ou -CHrOH, e os seus sais.

Os compostos de acordo com o presente invento a que corresponde a fórmula geral (I) são preparados mediante a saponificação de compostos a que corresponde a fórmula (II)

R’e R2 têm os significados anteriormente indicados e R4 representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou hidroxi, e se faz reagir os ácidos, facultativamente sob activação prévia, em solventes inertes, na presença de uma base e/ou agente de desidratação, com derivados de -5- fenilglicina a que corresponde a fórmula geral (III)

em que -3 R tem o significado anteriormente indicado. O processo de acordo com o presente invento pode ser elucidado pelo seguinte esquema de reacção:

-6-

Como solventes para o processo de acordo com o presente invento são adequados os solventes orgânicos usuais que permanecem inalterados sob as condições de reacção. Destes fazem parte de preferência éteres tais como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano e éter glicoldimetílico, ou hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclo-hexano ou fracções de petróleo, ou halogenohidrocarbonetos tais como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou éster do ácido acético, trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, triamida do ácido hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona ou nitrometano. Também podem ser utilizadas misturas dos solventes mencionados. São preferidos o diclorometano, o tetra-hidrofurano a a dimetilformamida.

Como bases para o processo de acordo com o presente invento podem ser geralmente utilizadas bases imorgânicas ou orgânicas. Destas fazem parte de preferência hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de sódio ou de potássio, hidróxidos de metal alcalino-terroso tais como hidróxido de bário, carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio, carbonatos de metal alcalino-terroso tais como carbonato de cálcio, ou alcoolatos de metal alcalino ou alcalino-terroso tais como metanolato de sódio ou de potássio, etanolato de sódiop ou de potássio ou t-butilato de potássio, ou aminas orgânicas (trialquil(amina com 1 a 6 étomos de C)) tais como trietilamina, ou heterociclos tais como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, diaminopiridina, metilpiperidina ou morfolina. Étambém possível utilizar como bases metais alcalinos tais como sódio ou os seus hidretos, tais como hidreto de sódio. São preferidos o hidreto de sódio, o carbonato de potássio, a trietilamina, a trimetilamina, a piridina, o í-butilato de potássio, o DBU ou o DABCO. -Τ Α base é geralmente adicionada numa quantidade, referida a 1 mol do composto da fórmula (II), compreendida entre 0,05 mol e 10 mol, de preferência entre 1 mol e 2 mol. O processo de acordo com o presente invento é geralmente realizado a uma temperatura compreendida entre -50°C e +100°C, de preferência entre -30°C e +60°C. O processo de acordo com o presente invento é geralmente efectuado sob pressão normal. Contudo, é também possível realizá-lo sob pressões superiores ou inferiores àquela (por exemplo sob uma pressão compreendida entre 0,5 e 5 bar). A amidação pode eventualmente decorrerpor intermédio da etapa activada do halogeneto ácido ou anidrido misto, os quais podem ser preparados a partir dos ácidos correspondentes mediante a reacção com cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, tribrometo de fósforo ou cloreto de oxalilo ou cloreto do ácido metanossulfónico.

Como reagentes de desidratação são adequadas as carbodiimidas tais como, por exemplo, diisopropilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida ou hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)N’-etilcarbodiimida ou compostos de carbonilo tais como carbonildiimidazol ou compostos de 1,2-oxazólio tais como 2-etil-5-fenil-l,2-oxazólio-3-sulfonato ou anidrido do ácido propanofosfónico ou isobutilcloroformiato ou hexafluorofofato de benzotriazoliloxi-tris-(dimetilamino)fosfónio ou amida do éster difenílico do ácido fosfórico ou cloreto do ácido metanossulfónico, eventualmente na presença de bases tais como trietilamina ou N-etilmorfolina ou N-metilpiperidina ou diciclohexilcarbodiimida ou N-hidroxisuccinimida. -8-

Os compostos da fórmula (II) são novos e podem ser preparados mediante a reacção de compostos da fórmula geral (IV) -8- CO-R4

em que L representa um grupo dissociável típico tal como cloro, bromo, iodo, tosilato ou mesilato, de preferência bromo e R4 representa alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou carboxi, primeiro com compostos aos quais corresponde a fórmula geral (V)

R (V) em que R1 tem o significado anteriormente indicado e R representa hidrogénio, em solventes inertes, eventualmente na presença de uma base seguida, no caso R2^2, de uma alquilação pelos métodos usuais. -9-

Como solventes e bases podem ser utilizados os solventes e bases anteriormente indicados; são preferidos a dimetilformamida e o f-butilato de potássio. A alquilação é geralmente realizada num dos solventes atrás mencionados, de preferência em dimetilformamida com alquilhalogenetos com 1 a 8 átomos de carbono, de preferência iodetos, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente e sob pressão normal.

Os compostos das fórmulas (III), (IV) e (V) são em si conhecidos.

Os compostos de acordo com o presente invento aos quais corresponde a fórmula geral (I) exibem um imprevisível e valioso espectro de acção farmacológica.

Surpreendentemente, os referidos compostos inibem a proliferação das células dos músculos lisos. Por esse motivo, podem ser utilizados para o tratamento da arteriosclerose e da restenose.

Investigação da inibição da proliferação das células dos músculos lisos por parte dos compostos de acordo com o presente invento

Para determinar o efeito antiproliferativo dos compostos são utilizadas células de músculos lisos retiradas de aortas de porcos através da técnica de explantes em meios [R. Ross, J. Cell. Biol. n° 50, p. 172, 1971]. As células são colocadas em recipientes de cultura adequados, em geral em placas com 96 cavidades, e cultivadas durante 2 a 3 dias em meio 199 com 7,5% FCS e 7,5% NCS, L-glutamina 2mM e HEPES 15 mM, pH 7,4, em CO2 a 5% e a 37°C. Em seguida as células são sincronizadas durante 2 a 3 dias mediante a extracção - 10- de soro. Em seguida, o seu crescimento é estimulado com o auxílio de soro ou de outros factores. Simultaneamente, são-lhes adicionados os compostos a testar. Passadas 16 a 20 horas é adicionada H-timidina e após nais 4 horas é determinada a incorporação desta substância no ADN precipitável por acção de TCA das células. Para determinar Os valores IC50 é calculada a concentração de ingrediente activo que tem como efeito, no caso de uma diluição sequencial do ingrediente activo, uma inibição cujo valor é metade do máximo da incorporação da timidina provocada por FCS a 10%.

Quadro A

Exemplo n° IGsoínM) 3 0,02

Investigação da inibição da expressão do gene c-fos das células dos músculos lisos por intermédio dos compostos de acordo com o presente invento O efeito antiproliferativo dos compostos de acordo com o presente invento foi investigado no que respeita à transdução de sinais por intermédio do soro e do factor de crescimento.Como repórter foi utilizada a luciferase cuja expressão é controlada por intermédio do promotor de c-fos humano. A construção promotor de c-fos/luciferase é estavelmente integrada no ADN cromossomal da linha celular dos músculos lisos dos ratos A 10 (ATCC CRL 1476). As células repórter são colocadas em placas com 96 cavidades e cultivadas durante 1 a 2 dias em meio contendo soro (D-MEM com FCS a 10%, L-glutamina 2 mM, e HEPES 15 mM, pH 7,4) em C02 a 5% e a 37°C. Para reduzir a actividade do promotor de c-fos para valores basais, as células são imobilizadas durante 24 horas mediante extracção de soro. Em seguida são adicionados os compostos a testar e as células são estimuladas com FCS ou com factor de crescimento a fim de induzir a actividade da luciferase. Após este período de tratamento (4 horas) as células são lisadas e os seus extractos são utilizados na determinação da luciferase. Os valores IC50 são calculados a partir da concentração de ingrediente activo que, numa diluição sequencial do ingrediente activo, produz uma inibição de 50% da actividade da luciferase causada pelo respectivo estímulo.

Investigação in vivo da inibição da proliferação das células dos músculos lisos vasculares no modelo da carótida de rato submetida a perfusão por ar A investigação in vivo da inibição da proliferação das células dos músculos lisos vasculares no modelo da carótida de rato submetida a perfusão por ar foi efectuada de acordo com uma ligeira modificação do método de Fishman e outros (Lab. Invest., n° 32, pp. 339-351, 1975); a operação dos animais foi efectuada sob anestesia com Nembutal®. A artéria carótida comum direita foi destacada e estrangulada com duas molas para vasos sanguíneos a uma distância caudal a cranial de cerca de 1,5 cm. Foi introduzida uma cânula na extremidade cranial deste segmento de vaso sanguíneo, e a extremidade caudal foi perfurada com uma agulha através do golpe. Após lavagem com solução fisiológica de cloreto de sódio, o segmento foi perfundido com um fluxo de ar (25 ml/min. durante 4 min.). Em seguida, as molas foram removidas, o sangramento foi estancado sob ligeira pressão e o campo de operação foi fechado com molas para feridas. Os animais foram mortos oito dias após a operação, sendo-lhes retirados tanto os segmentos previamente perfundidos com ar como, para efeito de controlo, os correspondentes segmentos contralaterais da carótida. A aplicação das substâncias a testar (p.oi.v., i.p., s.c.) foi iniciada dois dias antes da operação, decorrendo o tratamento ao longo da totalidade do tempo da experiência (duração total do tratamento: 10 dias). A proliferação das células dos -12- músculos lisos induzida pelo ar realizou-se mediante a determinação do teor de ADN dos segmentos de carótida de acordo com Helms e outros (DNA, n° 43, pp. 39-49, 1985). Para tal, os fragmentos de vaso sanguíneo foram enzimaticamente digeridos com proteinase K, o ADN foi isolado e fluorometricamente determinado com bisbenzimida (ADN a partir de esperma de arenque como padrão). O teor de ADN dos vasos foi finalmente apresentado sob a forma de pg de ADN por mm de carótida.

Para determinar o efeito antiproliferativo dos compostos de acordo com o presente invento foi introduzido um catéter de balão na artéria do pescoço, o qual foi insuflado, e foi ferido o lado interno do vaso sanguíneo mediante movimentação do catéter [A.W. Clowes e outros, Lab. Invest., vol. 49, n° 3, p. 327, 1983]. Este ferimento originou uma proliferação na neoíntima de células dos musculares lisas, a qual provocou estenoses. A extensão do encolhimento dos vasos nos animais foi determinada após cerca de 2 semanas na sequência de um processamento histológico dos vasos sanguíneos, medindo nas secções transversais dos vasos as superfícies do tecido proliferativo.

Os novos ingredientes activos podem ser convertidos de modo conhecido nas formulações usuais, tais como comprimidos, drageias, pílulas, granulados, aerossoles, xaropes, emulsões, suspensões e soluções, utilizando para tal suportes ou solventes inertes, não tóxicos e farmaceuticamente adequados. Nelas o composto terapeuticamente eficaz deverá sempre estar presente numa concentração compreendida entre cerca de 0,5 e cerca de 90%, em peso, referido ao da totalidade da mistura, ou seja, em quantidades que sejam suficientes para alcançar o domínio de dosagens indicado.

As formulações são preparadas por exemplo mediante a extensão dos ingredientes activos com solventes e/ou suportes, facultativamente sob - 13- utilização de emulsionantes e/ou dispersantes, podendo por exemplo no caso da utilização de água como diluente ser facultativamente adicionados solventes orgânicos como solventes auxiliares. A aplicação decorre do modo usual, de preferência pelas vias oral ou parentérica, em particular perlingual ou intravenosa.

No caso da aplicação por via parentérica podem ser introduzidas soluções do ingrediente activo sob utilização de materiais de suporte líquidos adequados.

Revelou-se em geral vantajosa, para alcançar resultados eficazes, no caso da aplicação por via intravenosa de quantidades compreendidas entre cerca de 0,001 e cerca de 20 mg/kg, a administração de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg, referidos ao peso corporal e, no caso da aplicação por via oral, a administração de quantidades compreendidas entre cerca de 0,01 e cerca de 50 mg/kg, de preferência entre 1 e 10 mg/kg, referidos ao peso corporal.

Contudo, podem revelar-se eventualmente necessários desvios em relação às quantidades mencionadas, nomeadamente em função do peso corporal ou do tipo de via de administração, da reacção individual ao medicamento, do tipo de formulação e do momento ou período de tempo em que é realizada a administração. Assim sendo, pode em determinados casos revelar-se suficiente a utilização de quantidades inferiores à mínima acima indicada, enquanto que noutros casos terá de ser ultrapassado o limiar superior aconselhado. No caso da aplicação de quantidades maiores poderá ser recomendável distribuir estas em várias doses a administrar ao longo do dia. - 14-

Compostos de partida Exemplo I Éster butílico do ácido trans-2-[4-(2-fenilindol-3-il-metil)fenil]ciclo-hexano-l-carboxílico

2,8 g (25 mMol) de í-butilato de potássio a 0°C em 20 ml de DMF foram adicionados gota a gota a uma solução de 5,1 g (25 mMol) de 2-fenilindol, sendo a mistura mantida sob agitação durante 30 minutos. Em seguida adiciona-se gota a gota, no decurso de 30 minutos, uma solução de 13,4 g (25 mMol, a 60%) de éster í-butílico do ácido trans-2-(p-bromometilfenil)ciclo-hexano-l-carboxílico em 130 ml de DMF, sendo a mistura deixada em repouso durante a noite até a sua temperatura atingir a ambiente. Depois de concentrada, a mistura é tomada em Et20/H20, separada do precipitado e extraída por três vezes com Et20. Após secagem sobre Na2SC>4 e concentração, o produto obtido foi purificado sobre gel de sílica (éter de petróleo/éster do ácido acético = 10/1).

Produção: 2,21 g (19% do valor teórico)

Rf = 0,27 (PE/EE = 10/1) - 15-

Exemplo II Ácido trans-2-[4-(2-fenilindol-3-il-metil)fenil]ciclo-hexano-1 -carboxílico

2,2 g (4,7 mMol) do composto obtido no Exemplo I em 15 ml de CH2C12 foram agitados durante 2 horas à temperatura ambiente com 15 ml de ácido trifluoroacético. Após concentração, a mistura foi novamente adicionada, por duas vezes, a Et20, sendo a mistura resultante concentrada, novamente tomada em Et20, e extraída uma vez com NaOH 0,5 N e duas vezes com H20 (pH 5). O pH das fases aquosas reunidas foi ajustado para o valor 4 com ácido acético 1 N, sendo as mesmas extraídas por duas vezes com éster do ácido acético. As fases em éster do ácido acético reunidas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas.

Produção: 1,8 g (100% do valor teórico)

Rf= 0,31 (CH2Cl2/MeOH/NH3 = 9/1/0,1)

Exemplo III Éster í-butílico do ácido trans-2-[4-(l-metil-2-fenilindol-3-il-metil)fenil]ciclo-hexano-1 -carboxílico - 16-

0,4 g (13,2 mmol) de NaOH (80%) foram suspendidos em 20 ml de DMF, sendo a suspensão arrefecida até 0°C e depois adicionada, gota a gota, a uma solução de 5,6 g (12 mmol) do composto de partida do Exemplo I em 50 ml de DMF. Depois de agitada durante 30 min., foram-lhe adicionados gota a gota 2,0 g (14,4 mmol) de Mel. Após 1 h durante a qual foi mantida sob agitação a 0°C, a mistura foi lentamente aquecida até atingir a temperatura ambiente e mantida sob agitação, a esta temperatura, durante mais uma hora. Para efeito do processamento, foi-lhe cuidadosamente adicionada água, sendo depois extraída por três vezes com éster do ácido acético. As fases orgânicas reunidas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas, sendo o produto obtido cromatografado sobre gel de sílica 60 (éter de petróleo/éster do ácido acético = 10/1).

Produção: 1,2 g (40% do valor teórico)

Rf = 0,47 (PE/EE= 10/1)

Exemplos de preparação

Exemplo 1

Trans-2-[4-(2-fenilindol-3-il-metil)fenil]ciclo-hexano-l-carbonil-(L- fenilglicinolamida) - 17-

0,14 g (1 mMol) de L-fenilglicinol, sob árgon, em 10 ml de CH2C12, foi misturado com 0,41 g (1 mMol) do composto do Exemplo II e 0,16 g de 1-hidroxi-l-H-benzotriazol, arrefecido até -10°C, em seguida misturado com 0,3 ml de trietilamina (2 mMol) e 0,23 g (1,2 mMol) de hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida, e sendo a mistura mantida sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. Após diluição com CH2C12, a mistura foi extraída com NH4C1, NaHC03, H20 e NaCl, secada sobre Na2S04, concentrada e purificada sobre gel de sílica 60 (CH2Cl2/EtOH = 100/5).

Produção: 85,4 mg trans dia B (51 % do valor teórico)

Rf = 0,44 (CH2Cl2/MeOH = 95/5)

De modo análogo ao descrito no Exemplo 1 foram preparados os compostos apresentados no Quadro 1:

Quadro 1: S>N c6h5 ss CO — NH R (trans) HN-

Exemplo n° R3 Isómero Rf (LM) 2 ch2oh trans dia A (S) 0,73 (CH2Cl2/MeOH = 95/5)

Exemplo 3 T rans-2- [4-(2-fenilindol-3 -il-metil)fenil] ciclo-hexano-1 -carbonil-(fenilglicinamido)amida

0,16 g (1 mMol) de fenilglicinamida foram suspendidos em 10 ml de CH2C12, misturados com 0,41 g (0,1 mMol) do composto do Exemplo II e com 0,16 g (1,1 mMol) de 1-hidroxi-l-lH-benzotriazol, sendo a mistura arrefecida até atingir -10°C e, após adição de 0,3 ml de trietilamina e de 0,3 g de hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida, agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após diluição com CH2C12, a mistura foi agitada com NH4C1, NaHCC>3, H20 e NaCl, sendo a fase orgânica secada sobre Na2S04 e concentrada, e sendo o produto purificado sobre gel de sílica 60 (CH2Cl2/EtOH/NH3 = 100/5/0,1).

Produção: 0,29 mg trans dia B (51,6% do valor teórico)

Rf = 0,3 (CH2Cl2/MeOH = 95/5) -19-

De modo análogo ao descrito no Exemplo 3 foram preparados os compostos apresentados no Quadro 2:

Quadro 2:

Exemplo n° R3 Isómero Rf (LM) 4 conh2 trans dia A 0,49 (CH2Cl2/MeOH = 95/5)

De modo análogo ao descrito nos Exemplos 1 e 2 foram preparados os compostos apresentados no Quadro 3:

Quadro 3:

-20-

Exemplo n° R3 Isómero Rf (LM) 5 ch2oh trans dia A (S) 0,59 (tolueno/EE = 1/1) 6 ch2oh2 trans dia B (S) 0,31 (tolueno/EE = 1/1)

De modo análogo ao descrito nos Exemplos 3 e 4 foram preparados os compostos apresentados no Quadro 4:

Quadro 4:

Exemplo n° R3 Isómero Rf (LM) 7 conh2 trans dia A 0,33 (tolueno/EE = 1/1) 8 conh2 trans dia B 0,15 (tolueno/EE =1/1)

Lisboa, 23 de Agosto de 2000

JORGE CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industria^ RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de indol substituídos a que corresponde a fórmula geral (I) R2

em que R1 representa fenilo, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 5 átomos de carbono, R2 representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomos de carbono e R representa um radical a que corresponde uma das fórmulas -CO-NH2 ou -CH2-OH, e aos seus sais.
2. Derivados de indol substituídos aos quais corresponde a fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em que -2- R1 representa fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono, •y R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono ou hidrogénio e R representa um radical a que corresponde uma das fórmulas -CO-NH2 ou -CH2-OH, e aos seus sais.
3. Derivados de indol substituídos aos quais corresponde a fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em que R1 representa fenilo, ciclopropilo, etilo, isopropilo ou n-butilo, R2 representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 5 átomos de carbono ou hidrogénio e R representa um radical a que corresponde uma das fórmulas -CO-NH2 ou -CH2-OH, e aos seus sais.
4. Derivados de indol substituídos de acordo com as reivindicações 1 a 3 para utilização terapêutica. -3-
5. Processo para a preparação de derivados de indol substituídos de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por se saponificar compostos a que corresponde a fórmula (II)

I í. R1 R2 XO—R3 mI (II), em que

em que R4 tem o significado anteriormente indicado. 1 R e R têm os significados anteriormente indicados e 2 i 3 e se fazer reagir os ácidos, facultativamente sob activação prévia, em solventes inertes, na presença de uma base e/ou agente de desidratação, com derivados de fenilglicina a que corresponde a fórmula geral (III) 4 R3 representa alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou hidroxi, -4-
6. Medicamentos contendo pelo menos um derivado de indol substituído de acordo com uma das reivindicações 1 a 3.
7. Medicamento de acordo com a reivindicação 6 para o tratamento da arteriosclerose e da restenose.
8. Processo para a preparação de medicamentos de acordo com as reivindicações 6 e 7, caracterizado por se converter os derivados de indol substituídos, facultativamente com o auxílio de agentes auxiliares e suportes adequados, numa forma de aplicação adequada.
9. Utilização dos derivados de indol substituídos de acordo com as reivindicações 1 a 3 para a preparação de medicamentos
10. Utilização de acordo com a reivindicação 9 para a preparação de medicamentos para o tratamento da arteriosclerose e da restenose. Lisboa, 23 de Agosto de 2000

1 JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA