CZ28996A3

CZ28996A3 - Substituted indole derivatives, process of their preparation, their use and medicaments in which said compound are comprised

Info

Publication number: CZ28996A3
Application number: CZ96289A
Authority: CZ
Inventors: Matthias Dr Muller-Gliemann; Ulrich Dr Muller; Martin Dr Beuck; Siegfried Dr Zaiss; Christoph Dr Gerdes; Anke Dr Domdey-Bette; Rudi Dr Grutzmann; Stefan Dr Lohmer; Stefan Dr Wohlfeil; Ozkan Dr Yalkinoglu; James Dr Elting; Dirk Dr Denzer
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1995-02-01
Filing date: 1996-01-31
Publication date: 1996-08-14
Also published as: SK13896A3; EE9600021A; CN1067987C; ES2148600T3; JPH08253451A; PL312545A1; IL116956A; HRP960015B1; US5607962A; DZ1985A1; AR002271A1; GR3034245T3; HRP960015A2; FI960424A0; AU4224196A; HUP9600231A3; PT725061E; DK0725061T3; MA23795A1; AU708784B2

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových substituovaných derivátů indolu, způsobu jejich výroby, jejich použití a léčiv tyto látky obsahujících, obzvláště pro ošetření arteriosklerosy a restenosy.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou substituované deriváty indolu obecného vzorce I

ve kterém

R

(I)

JAJL3! NiSVIA 0Η3Λ0 3,\IM5bd av& q οι$οα

R³· značí fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy,

R² značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy nebo vodíkový atom a

R³ značí zbytek vzorce -CO-NH2 nebo -CH2OH a jejich soli.

Substituované deriváty indolu podle předloženého vynálezu se mohou také vyskytovat ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.

V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli mohou být soli sloučenin podle předloženého vynálezu s minerálními, karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhod né jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo s organickými karboxy lovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.

Fyziologicky neškodné soli mohou být také kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, jakož i soli amoniové, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin, ethylendiamin nebo 2-fenylethylamin.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce

I se mohou vyskytovat v různých stereoisomerních formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery), nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem a diastereomerních směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známým způsobem rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém

Rl značí fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy nebo vodíkový atom a značí zbytek vzorce -CO-NH2 nebo -CH2OH a jejich soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém r! značí fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu, «9

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo vodíkový atom a značí zbytek vzorce -CO-NH2 nebo -CH2OH a jejich soli.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

O ve kterém mají R a R výše uvedený význam a

R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinu, zmýdelní a kyselina se po případné předchozí aktivaci nechá v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base a/nebo dehydratačních činidel, reagovat s deriváty fenylglycinu obec ného vzorce III <m)

H₂N R³ α

ve kterém má R výše uvedený význam.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomoci následujícího reakčního schéma.

Jako rozpouštědla jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodná obvyklá inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen a dále ethylester kyseliny octové, acetonitril, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, nitromethan a aceton. Samozřejmě je také možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je dichlormethan, tetrahydrofuran a dimethylformamid.

Jako base přicházejí v úvahu pro způsob podle předloženého vynálezu všeobecně anorganické base nebo organické. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například methanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát sodný, ethanolát draselný nebo terč.-butylát draselný, nebo organické aminy (trialkyl(C-^-Cg)aminy) , jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Je také možné použít jako base alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Obzvláště výhodný je

Ί uhličitan draselný, hydrid sodný, triethylamin, trimethylamin, pyridin, terč.-butylát draselný, DBU nebo DABCO.

Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu se všeobecně používá base v množství 0,05 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II .

Způsob podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -50 °C až 100 °C , výhodně -30 °C až 60 °C .

Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například za tlaku v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Amidace může popřípadě probíhat přes aktivovaný stupeň halogenidů kyselin nebo směsných anhydridů, které se mohou vyrobit z odpovídajících kyselin reakcí s thionylchloridem, chloridem fosforitým, chloridem fosforečným, bromidem fosforitým, oxalylchloridem nebo chloridem kyseliný methansulf onové .

Jako dehydratační reagencie jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimidu, karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, anhydrid kyseliny propanfosforečné, isobutylchlorformát, benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-fosfonium-hexyl-fluorfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfonové nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti basí, jako je triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-hydroxysukcinimid.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a dají se vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce IV

ve kterém

L značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například atom chloru, bromu, jodu tosylát nebo mesylát, výhodně atom bromu a

R⁴ značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo karboxylovou skupinu, nechá nejprve reagovat se sloučeninami obecného vzorce V ve kterém má

R^J

2’

výše uvedený význam a značí vodíkový atom, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base a

O v případě, že R neznačí vodíkový atom, následuje alkylace pomocí obvyklých metod.

Jako rozpouštědla a base se mohou použít rozpouštědla a base výše uvedené, výhodný je dimethylformamid a terc.butylát draselný.

Alkylace se provádí všeobecně v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, pomocí alkylhalogenidů s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně jodidů, při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota místnosti a za normnálního tlaku.

Sloučeniny obecného vzorce III, IV a V jsou o sobě známé.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se vyznačuj i nepředpokládatelným cenným spektrem účinku.

Překvapivě inhibují proliferaci buněk hladkého svalstva. Mohou se proto použít pro ošetření arteriosklerosy a restenosy.

Zkoušení inhibice propiferace buněk hladkého svalstva pomocí sloučenin podle předloženého vynálezu

Ke zjištění antiproliferačního účinku sloučenin se použijí buňky hladkého svalstva z prasečí aorty, získané dle techniky Media-Explantant (R. Ross, J. Cell. Biol. 50, 172,

1971). Buňky se vysejí do vhodných kultivačních misek, zpravidla na desky s 96 komůrkami a kultivují se po dobu 2 až 3 dnů v mediu s 7,5 % FCS a 7,5 % NCS , 2 mM L-glutaminu a 15 mM HEPES, pH 7,4 v 5% C0₂ při teplotě 37 °C. Potom se buňky synchronisuj i odebráním séra po dobu 2 až 3 dnů, načež se povzbudí k růstu sérem nebo jiným faktorem. Současně se přidají testované sloučeniny. Po 16 až 20 hodinách se přidá ³H-thymidin a po dalších 4 hodinách se zjišťuje inkorporace těchto sloučenin v TCA-precipitovatelné DNA buněk. Pro stanovení hodnot IC^q se počítá končen trace účinné látky, která při sekvenčním ředění účinné látky způsobuje polomaximálční inhibici inkorporace thymidinu, vyvolanou 10% FCS .

Tabulka A

Příklad	IC₅₀ (nM)
3	0,02

Zkouška inhibice c-fos genové exprese buněk hladkého svalstva pomocí sloučenin podle předloženého vynálezu

Antiproliferační působení sloučenin se zkouší se zřetelem na sérem a růstovými faktory zprostředkovanou signální transdukci a indukci c-fos genové exprese v referenční linii buněk hladkého svalstva. Jako referent zde slouží luciferáza, jejíž exprese je řízena lidským c-fos promotorem. Konstrukce c-fos promotor/luciferáza je stabilně integrována do chromosomální DNA buněčné linie A 10 krysího hladkého svalstva (ATCC CRL 1476) . Referenční buňky se vysejí na desku s 96 komůrkami a kultivují se po dobu 1 až 2 dnů v médiu, obsahujícím sérum (D-MEM s 10 % FCS, 2 mM L-glutaminu a 15 mM HEPES, pH 7,4) v 5% C0₂ při teplotě 37 °C . Pro potlačení c-fos promotorové aktivity na základní hodnotu se buňky blokují po dobu 24 hodin odebráním séra. Návazně se přidávají testované sloučeniny a buňky se stimulují pomocí FCS nebo růstových faktorů k indukci luciferázové aktivity. Po tomto intervalu zpracování (4 hodiny) se buňky lysuji a jejich extrakty se použijí pro stanovení luciferázy. Hodnoty IC^q se spočítají z koncentrace účinné látky, která při sekvenčním zředění účinné látky polomaximální inhibici luciferázové aktivity, vyvolané odpovídajícím stimulem.

Zkoušky in vivo inhibice proliferace cévních buněk hladkého svalstva na modelu vzduchem perfundované krysí carotis

Zkoušky in vivo inhibice proliferace vaskulárních buněk hladkého svalstva na modelu vzduchem perfundované krysí carotis se provádí mírně modifikovanou metodou podle Fishmana a kol. (Lab. Invest. 32, 339-351, 1975), operace zvířat následuje po anestesi Nembutalem^R . Pravá arteríe carotis communis se obnaží a dvěma cévními svorkami od caudálniho k craniálnímu konci ve vzdálennosti asi 1,5 cm. Na cardiálním konci tohoto úseku cévy se zavede kanyla a candální konec se perforuje vpichem jehly. Po výplachu fyziologickým roztokem chloridu sodného se tento úsek perfunduje proudem vzduchu (25 ml/min po dobu 4 min). Potom se svorky odstraní, krvácení se lehkým stlačením uklidní a operační pole se uzavře sponkami. Zvířata se za osm dní po operaci usmrtí a vyjmou se jim jak úseky carotis dříve perfundované vzduchem, tak také pro kontrolu úseky protěj- 12 ší, korespondující carotis.

S aplikací testovaných látek (p.o., i.v., i.p., s.c.) se začne dva dny před operací, ošetření se provádí potom po celý čas pokusu (doba ošetření celkem 10 dnů) .

Vzduchem indikovaná proliferace buněk hladkého svalstva se zjišťuje pomocí stanovení obsahu DNA v úseku carotis podle Helmse a kol. (DNA 43, 39-49, 1985) K tomu se enzymaticky štěpí kousky cévy proteinázou K , DNA se isoluje a stanoví se fluorometricky pomocí bis-benzimidu (jako standard je DNA ze sperma sleďů) . Obsah DNA v cévách se nakonec udává v gg DNA pro mm carotis.

Pro zjištění antiproliferačního účinku sloučenin podle předloženého vynálezu se krysám zavede do krční cévy balónkový katetr, tento se nafoukne a pohybem katetru se poškodí vnitřní stěna cévy (Clowes A. V. a kol., Lab. Invest. díl 49, č. 3., str. 327, 1983). Toto poškození způsobí neoi-.i timální proliferaci, která způsobuje stenosu. Rozsah zúžení cévy u zvířat se zjišťuje po asi dvou týdnech pomocí histologického zpracování cév tak, že na příčných řezech cév změří plochy proliferační tkáně.

Nové účinné látky se mohou pomocí známých způsobů převést na obvyklé přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Při tom by měla být přítomná terapeuticky účinná sloučenina v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, to znamená v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo udávaného účinku.

Přípravky se například vyrobí rozptýlením účinné látky v rozpouštědlech a/nebo nosných látkách, popřípadě za použití emulgačních a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě vody jako zřeďovacího činidla se popřípadě mohou použít jako pomocné rozpouštěcí prostředky organická rozpouštědla.

Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.

Pro případ parenterálního použiti se mohou roztoky účinné látky aplikovat za použití vhodných kapalných nosných materiálů.

Všeobecně se ukázalo pro dosažení požadovaných výsledků jako výhodné podávat účinné látky obecného vzorce I při intravenosní aplikaci v celkovém množství asi 0,001 až asi 20 mg/kg , výhodně asi 0,01 mg/kg až 5 mg/kg tělesné hmotnosti a při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 50 mg/kg , výhodně 1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, na tíži onemocnění, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v některých případech dostatečné, vycházet z nižších než výše uvedených minimálních množství, zatímco v jiných případech se musí uvedená horní hranice překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit rozdělení této dávky na několik jednotlivých dávek během dne.

Příklady provedení vynálezu

Výchozí látky

Příklad I

Terč.-butylester kyseliny trans-2-[4-(2-fenylindol-3-yl-methyl) -fenyl] -cyklohexan-l-karboxylové

2,8 g (25 mmol) terč.-butylátu draselného se při teplotě 0 °C ve 20 ml dimethylf ormamidu po kapkách smísí s roztokem 5,1 g (25 mmol) 2-fenylindolu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Potom se v průběhu 30 minut přikape roztok 13,4 g (25 mmol, 60%) terč.-butylesteru kyseliny trans-2- (p-brommethylfenyl) -cyklohexan-l-karboxylové vem 130 ml dimethylf ormamidu a směs se nechá zahřát přes noc na teplotu místnosti. Po zahuštění se zbytek vyjme do směsi diethyletheru a vody, vytvořená sraženina se oddělí a třikrát se extrahuje diethyletherem. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného a zahuštění se produkt čistí na silikagelu 60 (petrolether/ethylacetát 10 : 1) ·

Výtěžek : 2,21 g (19 % teorie) = 0,27 (petrolether/ethylacetát 10 : 1).

Příklad II

Kyselina Trans-2-[4-(2-fenylindol-3-yl-methyl)-fenyl] -cyklohexan- 1-karboxylová

2,2 g (4,7 mmol) sloučeniny z příkladu I se v 15 ml dichlormethanu míchá s 15 ml kyseliny trifluoroctové po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění se znovu dvakrát smísí s diethyletherem, zahustí se, znovu se vyjme do diethy letheru a jednou se extrahuje 0,5 N hydroxidem sodným a dvakrát vodou (pH 5) . Spojené vodné fáze se okyselí 1 N kyselinou octovou na pH 4 a dvakrát se extrahují ethylesterem kyseliny octové. Spojené ethylacetátové fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se = Výtěžek : 1,8 g (100 % teorie)

R.£ = 0,31 (dichlormethan/methylalkohol/amoniak 9 : 1 : 0,1)

Příklad III

Terč.-butylester kyseliny 2-[4-(l-methyl-2-fenylindol-3-yl-methyl)-fenyl]-cyklohexan-1-karboxylové

0,4 g (13,2 mmol) hydridu sodného (80%) se suspenduje ve 20 ml dimethylformamidu, suspense se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se smísí s roztokem 5,6 g (12 mmol) výchozí sloučeniny z příkladu I v 50 ml dimethylformamidu. Po třicetiminutovém míchání se přikapou 2 g (14,4 mmol) methyljodidu. Po jednohodinovém míchání pří teplotě 0 °C se reakční směs nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti a potom se při této teplotě míchá ještě po dobu jedné hodiny. Pro zpracování se opatrně smísí s vodou a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují, zahustí a produkt se chromatografuje na šili kagel 60 (petrolether/ethylacetát 10 : 1) .

Výtěžek : 1,2 g (40 % teorie) = 0,47 (petrolether/ethylacetát 10 : 1).

Výrobní příklady

Příklad 1

Trans-2-[4-(2-fenylindol-3-yl-methyl)-fenyl]-cyklohexan-1-karbonyl-(L-fenylglycinolamid)

0,14 g (1 mmol) L-fenylglycinolu se pod argonovou atmosférou v 10 ml dichlormethanu smísí s 0,41 g (1 mmol) sloučeniny z příkladu II a 0,16 g 1-hydroxy-lH-benzotriazolu, směs se ochladí na teplotu -10 °C , potom se smísí s 0,3 ml triethylaminu (2 mmol) a 0,23 g (1,2 mmol) hydrochloridu N- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylkarbodiimidu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po zředění dichlormethanem se extrahuje roztokem chloridu amonného, hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a čistí se pomocí silikagelu 60 (dichlormethan/ethylalkohol 100 : 5)

Výtěžek : 85,4 mg trans dia B (51,6 % teorie)

Rf = 0,44 (dichlormethan/methylalkohol 95 : 5) .

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučenina uvedená v následující tabulce 1 .

Tabulka 1

Příklad R³ isomer

Rf (rozp.)

CH2OH trans dia A (S) 0,73 (CI^C^/MeOH : 5)

Příklad 3

Trans-2- [4- (2-fenylindol-3-y1-methyl)-fenyl]-cyklohexan ! -karbonyl-(fenylglycinamido)amid

0,16 g (1 mmol) fenylglycinamidu se suspenduje v 10 ml dichlormethanu, suspense se smísí s 0,41 g (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu II a 0,16 g (1,1 mmol) 1-hydroxy-ΙΗ-benzotriazolu, ochladí se na teplotu -10 °C a po přídavku 0,3 ml triethylaminu a 0,3 g hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Po zředění dichlormethanem se směs vytřepe roztokem chloridu amonného, hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí §e a produkt se čistí pomocí silikagelu 60 (dichlormethan/ethylalkohol/amoniak 100 : 5 : 0,1)

Výtěžek : 0,29 g trans dia B (51,6 % teorie) = 0,3 (dichlormethan/methylalkohol 95 : 5) .

Analogicky jako je popsáno v příkladě 3 se vyrobí sloučenina uvedená v následující tabulce 2 .

Příklad	R³	isomer	R_f (rozp.)
4	conh₂	trans dia A	0,49 (CH₂Cl₂/MeOH
			95 : 5)

Analogicky jako je popsáno v příkladech 1 a 2 se vyrobí sloučeniny uvedené v následuj ící tabulce 3 .

Tabulka 3

Příklad isomer Rf (rozp.) ch₂oh

CH₂0H trans dia A (S) 0,59 (toluen/exhylacetát 1 : 1) trans dia B (S) 0,31 (toluen/ethylacetát 1:1)

Analogicky jako je popsáno v příkladech 3 a 4 se vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce 4 .

Tabulka 4

Příklad	R³	isomer	(rozp.)
7	conh₂	trans dia A	0,33 (toluen/ethylacetát 1 : 1)
8	conh₂	trans dia B	0,15 (toluen/ethylacetát 1:1}

jiter, unos vSeteík» tírfv z* · we E-rV-··.' ·

- 22 22

7V iwe

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

----_ [IUd . -W13IN±SVI\ SAWgyd __ qvy q | ⁹® J K

I 01500

Rl značí fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy,

R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo vodíkový atom a

R^ značí zbytek vzorce -CO-NH2 nebo -CH2OH a jejich soli.
2. Substituované deriváty indolu podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém r! značí fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

O

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s az

6 uhlíkovými atomy nebo vodíkový atom a značí zbytek vzorce -CO-NH2 nebo -CH2OH a jejich soli.
3. Substituované deriváty indolu podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém

R¹ značí fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu,

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až

5 uhlíkovými atomy nebo vodíkový atom a značí zbytek vzorce -CO-NH2 nebo -CH2OH a jejich soli.
4. Substituované deriváty indolu podle nároku 1 až 3 pro terapeutické použití.
5. Způsob výroby derivátů indolu obecného vzorce I podle nároků 1 až 3 , vyznačuj ící t i m , že se sloučenina obecného vzorce II

1 9 ve kterém mají R a R výše uvedený význam a r4 značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinu, zmýdelní a kyselina se po případné předchozí aktivaci nechá v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base a/nebo dehydratačních činidel, reagovat s deriváty fenylglycinu obec- (m) ve kterém má R výše uvedený význam.
6. Léčivo, obsahující alespoň jeden substituovaný derivát indolu podle nároků 1 až 3 .
7. Léčivo podle nároku 6 pro ošetření arteriosklerosy a restenosy.
8. Způsob výroby léčiv podle nároků 6 a 7 , vyznačující se tím, že se substituované deriváty indolu převedou za případného použití vhodných pomocných látek a nosičů na vhodnou aplikační formu.
9. Použití substituovaných derivátů indolu podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiv.
10. Použití podle nároku 9 pro výrobu léčiv pro ošetřeni arteriosklerosy a restenosy.