JPH08253451A - 置換インドール誘導体 - Google Patents
置換インドール誘導体Info
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- JPH08253451A JPH08253451A JP8030123A JP3012396A JPH08253451A JP H08253451 A JPH08253451 A JP H08253451A JP 8030123 A JP8030123 A JP 8030123A JP 3012396 A JP3012396 A JP 3012396A JP H08253451 A JPH08253451 A JP H08253451A
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- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 動脈硬化症及び再発狭窄症の治療のための薬
物中の活性化合物として適切である新規な化合物及びそ
れらの製造方法を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）の置換インドール誘導体及
びそれらの塩。 ［式中、Ｒ1は、フェニル、３〜６個の炭素原子を有す
るシクロアルキル、又は５個までの炭素原子を有する直
鎖の若しくは分岐したアルキルを表し、Ｒ2は、８個ま
での炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキ
ル、又は水素を表し、Ｒ3は、式−ＣＯ−ＮＨ2又は−Ｃ
Ｈ2−ＯＨの基を表す］
物中の活性化合物として適切である新規な化合物及びそ
れらの製造方法を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）の置換インドール誘導体及
びそれらの塩。 ［式中、Ｒ1は、フェニル、３〜６個の炭素原子を有す
るシクロアルキル、又は５個までの炭素原子を有する直
鎖の若しくは分岐したアルキルを表し、Ｒ2は、８個ま
での炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキ
ル、又は水素を表し、Ｒ3は、式−ＣＯ−ＮＨ2又は−Ｃ
Ｈ2−ＯＨの基を表す］
Description
【０００１】本発明は、インドール誘導体、それらの製
造方法、並びに薬物、特に動脈硬化症及び再発狭窄症の
治療のための薬物におけるそれらの使用に関する。
造方法、並びに薬物、特に動脈硬化症及び再発狭窄症の
治療のための薬物におけるそれらの使用に関する。
【０００２】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００３】
【化４】
【０００４】［式中、Ｒ1は、フェニル、３〜６個の炭
素原子を有するシクロアルキル、又は５個までの炭素原
子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキルを表し、Ｒ
2は、８個までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐
したアルキル、又は水素を表し、Ｒ3は、式−ＣＯ−Ｎ
Ｈ2又は−ＣＨ2−ＯＨの基を表す］の置換インドール誘
導体及びそれらの塩に関する。
素原子を有するシクロアルキル、又は５個までの炭素原
子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキルを表し、Ｒ
2は、８個までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐
したアルキル、又は水素を表し、Ｒ3は、式−ＣＯ−Ｎ
Ｈ2又は−ＣＨ2−ＯＨの基を表す］の置換インドール誘
導体及びそれらの塩に関する。
【０００５】本発明による置換インドール誘導体はま
た、それらの塩の形で存在することができる。一般に、
有機又は無機塩基又は酸との塩をここで述べることがで
きる。
た、それらの塩の形で存在することができる。一般に、
有機又は無機塩基又は酸との塩をここで述べることがで
きる。
【０００６】本発明の関係においては、生理学的に受け
入れられる塩が好ましい。本発明による化合物の生理学
的に受け入れられる塩は、本発明による物質と鉱酸、カ
ルボン酸又はスルホン酸との塩で良い。特に好ましい塩
は、例えば、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピ
オン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン
酸又は安息香酸との塩である。
入れられる塩が好ましい。本発明による化合物の生理学
的に受け入れられる塩は、本発明による物質と鉱酸、カ
ルボン酸又はスルホン酸との塩で良い。特に好ましい塩
は、例えば、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピ
オン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン
酸又は安息香酸との塩である。
【０００７】生理学的に受け入れられる塩はまた、遊離
カルボキシル基を有する本発明による化合物の金属又は
アンモニウム塩で良い。特に好ましい塩は、例えば、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩、
そしてまたアンモニア、又は有機アミン、例えば、エチ
ルアミン、ジ−若しくはトリエチルアミン、ジ−若しく
はトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジ
メチルアミノエタノール、アルギニン、リジン、エチレ
ンジアミン若しくは２−フェニルエチルアミンから誘導
されるアンモニウム塩である。
カルボキシル基を有する本発明による化合物の金属又は
アンモニウム塩で良い。特に好ましい塩は、例えば、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩、
そしてまたアンモニア、又は有機アミン、例えば、エチ
ルアミン、ジ−若しくはトリエチルアミン、ジ−若しく
はトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジ
メチルアミノエタノール、アルギニン、リジン、エチレ
ンジアミン若しくは２−フェニルエチルアミンから誘導
されるアンモニウム塩である。
【０００８】本発明による化合物は、像及び鏡像として
振る舞う（エナンチオマー）、又は像及び鏡像としては
振る舞わない（ジアステレオマー）立体異性体の形で存
在することができる。本発明は、エナンチオマー若しく
はジアステレオマーの両方又はそれらのそれぞれの混合
物に関する。ジアステレオマーのように、ラセミ形はま
た、既知のやり方で立体異性体的に均一な構成要素に分
離することができる。
振る舞う（エナンチオマー）、又は像及び鏡像としては
振る舞わない（ジアステレオマー）立体異性体の形で存
在することができる。本発明は、エナンチオマー若しく
はジアステレオマーの両方又はそれらのそれぞれの混合
物に関する。ジアステレオマーのように、ラセミ形はま
た、既知のやり方で立体異性体的に均一な構成要素に分
離することができる。
【０００９】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、［式
中、Ｒ1は、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル又は４個までの炭素原子を有する直
鎖の若しくは分岐したアルキルを表し、Ｒ2は、６個ま
での炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキ
ル、又は水素を表し、Ｒ3は、式−ＣＯ−ＮＨ2又は−Ｃ
Ｈ2−ＯＨの基を表す］の化合物及びそれらの塩であ
る。
中、Ｒ1は、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル又は４個までの炭素原子を有する直
鎖の若しくは分岐したアルキルを表し、Ｒ2は、６個ま
での炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキ
ル、又は水素を表し、Ｒ3は、式−ＣＯ−ＮＨ2又は−Ｃ
Ｈ2−ＯＨの基を表す］の化合物及びそれらの塩であ
る。
【００１０】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
［式中、Ｒ1は、フェニル、シクロプロピル、エチル、
イソプロピル又はｎ−ブチルを表し、Ｒ2は、５個まで
の炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキル、
又は水素を表し、Ｒ3は、式−ＣＯ−ＮＨ2又は−ＣＨ2
−ＯＨの基を表す］の化合物及びそれらの塩である。
［式中、Ｒ1は、フェニル、シクロプロピル、エチル、
イソプロピル又はｎ−ブチルを表し、Ｒ2は、５個まで
の炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキル、
又は水素を表し、Ｒ3は、式−ＣＯ−ＮＨ2又は−ＣＨ2
−ＯＨの基を表す］の化合物及びそれらの塩である。
【００１１】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、一
般式（ＩＩ）
般式（ＩＩ）
【００１２】
【化５】
【００１３】［式中、Ｒ1及びＲ2は、指示された意味を
有し、そしてＲ4は、直鎖の若しくは分岐したＣ1〜Ｃ4
−アルコキシ又はヒドロキシルを表す］の化合物を加水
分解し、そしてこの酸を、適切な場合には先行する活性
化の後で、不活性溶媒中で塩基及び／又は脱水剤の存在
下で、一般式（III）
有し、そしてＲ4は、直鎖の若しくは分岐したＣ1〜Ｃ4
−アルコキシ又はヒドロキシルを表す］の化合物を加水
分解し、そしてこの酸を、適切な場合には先行する活性
化の後で、不活性溶媒中で塩基及び／又は脱水剤の存在
下で、一般式（III）
【００１４】
【化６】
【００１５】［式中、Ｒ3は、指示された意味を有す
る］のフェニルグリシン誘導体と反応させることによっ
て製造される。
る］のフェニルグリシン誘導体と反応させることによっ
て製造される。
【００１６】本発明による方法は、例として以下の反応
機構によって示すことができる：
機構によって示すことができる：
【００１７】
【化７】
【００１８】本発明の方法のための適切な溶媒は、反応
条件下で変化しない一般的な有機溶媒である。これら
は、好ましくは、エーテル例えばジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエ
ーテル、又は炭化水素例えばベンゼン、トルエン、キシ
レン、ヘキサン、シクロヘキサン若しくは石油留分、又
はハロゲノ炭化水素例えばジクロロメタン、トリクロロ
メタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリ
クロロエチレン若しくはクロロベンゼン、又は酢酸エチ
ル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタンを含
む。上で述べた溶媒の混合物を使用することもまた可能
である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びジメ
チルホルムアミドが好ましい。
条件下で変化しない一般的な有機溶媒である。これら
は、好ましくは、エーテル例えばジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエ
ーテル、又は炭化水素例えばベンゼン、トルエン、キシ
レン、ヘキサン、シクロヘキサン若しくは石油留分、又
はハロゲノ炭化水素例えばジクロロメタン、トリクロロ
メタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリ
クロロエチレン若しくはクロロベンゼン、又は酢酸エチ
ル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタンを含
む。上で述べた溶媒の混合物を使用することもまた可能
である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びジメ
チルホルムアミドが好ましい。
【００１９】一般に、本発明による方法のために用いる
ことができる塩基は無機又は有機塩基である。これら
は、好ましくは、アルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナ
トリウム若しくは水酸化カリウム、アルカリ土類金属水
酸化物例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウ
ム、アルカリ土類金属炭酸塩例えば炭酸カルシウム、又
はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属アルコキシド
例えばナトリウム若しくはカリウムメトキシド、ナトリ
ウム若しくはカリウムエトキシド若しくはカリウムｔｅ
ｒｔ．−ブトキシド、又は有機アミン（トリアルキル
（Ｃ1〜Ｃ6）アミン）例えばトリエチルアミン、又は複
素環式化合物例えば１，４−ジアザビシクロ［２．２．
２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジ
ン、ジアミノピリジン、メチルピペリジン若しくはモル
ホリンを含む。アルカリ金属例えばナトリウム又はそれ
らの水素化物例えば水素化ナトリウムを塩基として用い
ることもまた可能である。水素化ナトリウム、炭酸カリ
ウム、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、カリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド、ＤＢＵ又はＤＡ
ＢＣＯが好ましい。
ことができる塩基は無機又は有機塩基である。これら
は、好ましくは、アルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナ
トリウム若しくは水酸化カリウム、アルカリ土類金属水
酸化物例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウ
ム、アルカリ土類金属炭酸塩例えば炭酸カルシウム、又
はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属アルコキシド
例えばナトリウム若しくはカリウムメトキシド、ナトリ
ウム若しくはカリウムエトキシド若しくはカリウムｔｅ
ｒｔ．−ブトキシド、又は有機アミン（トリアルキル
（Ｃ1〜Ｃ6）アミン）例えばトリエチルアミン、又は複
素環式化合物例えば１，４−ジアザビシクロ［２．２．
２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジ
ン、ジアミノピリジン、メチルピペリジン若しくはモル
ホリンを含む。アルカリ金属例えばナトリウム又はそれ
らの水素化物例えば水素化ナトリウムを塩基として用い
ることもまた可能である。水素化ナトリウム、炭酸カリ
ウム、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、カリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド、ＤＢＵ又はＤＡ
ＢＣＯが好ましい。
【００２０】一般に、塩基は、１モルの式（ＩＩ）の化
合物に対して０．０５モル〜１０モル、好ましくは１モ
ル〜２モルの量で用いる。
合物に対して０．０５モル〜１０モル、好ましくは１モ
ル〜２モルの量で用いる。
【００２１】本発明による方法は、一般に−５０℃〜＋
１００℃、好ましくは−３０℃〜＋６０℃の温度範囲で
実施する。
１００℃、好ましくは−３０℃〜＋６０℃の温度範囲で
実施する。
【００２２】本発明による方法は一般に常圧で実施す
る。しかしながら、本発明の方法を高められた圧力で又
は減圧で（例えば０．５〜５ｂａｒの範囲で）実施する
こともまた可能である。
る。しかしながら、本発明の方法を高められた圧力で又
は減圧で（例えば０．５〜５ｂａｒの範囲で）実施する
こともまた可能である。
【００２３】塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、
三臭化リン又は塩化オキサリル又は塩化メタンスルホニ
ルとの反応によって対応する酸から製造することができ
る酸ハロゲン化物又は混合無水物の活性化段階を経由し
て、アミド化が随時進行する可能性がある。
三臭化リン又は塩化オキサリル又は塩化メタンスルホニ
ルとの反応によって対応する酸から製造することができ
る酸ハロゲン化物又は混合無水物の活性化段階を経由し
て、アミド化が随時進行する可能性がある。
【００２４】適切な脱水剤は、適切な場合には塩基例え
ばトリエチルアミン又はＮ−エチルモルホリン又はＮ−
メチルピペリジン又はジシクロヘキシルカルボジイミド
及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下での、カル
ボジイミド例えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド若しくはＮ−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸
塩、又はカルボニル化合物例えばカルボニルジイミダゾ
ール、又は１，２−オキサゾリウム化合物例えば２−エ
チル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−ス
ルホネート、プロパンホスホン酸無水物又はイソブチル
クロロホルメート又はベンゾトリアゾリルオキシ−トリ
ス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート又はジフェニルホスホルアミデート又はメタ
ンスルホニルクロリドである。
ばトリエチルアミン又はＮ−エチルモルホリン又はＮ−
メチルピペリジン又はジシクロヘキシルカルボジイミド
及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下での、カル
ボジイミド例えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド若しくはＮ−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸
塩、又はカルボニル化合物例えばカルボニルジイミダゾ
ール、又は１，２−オキサゾリウム化合物例えば２−エ
チル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−ス
ルホネート、プロパンホスホン酸無水物又はイソブチル
クロロホルメート又はベンゾトリアゾリルオキシ−トリ
ス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート又はジフェニルホスホルアミデート又はメタ
ンスルホニルクロリドである。
【００２５】式（ＩＩ）の化合物は新規であり、そして
一般式（ＩＶ）
一般式（ＩＶ）
【００２６】
【化８】
【００２７】［式中、Ｌは、典型的な離脱基例えば塩
素、臭素、ヨウ素、トシラート又はメシラート、好まし
くは臭素を表し、そしてＲ4は、直鎖の又は分岐したＣ1
〜Ｃ4−アルコキシ又はカルボキシルを表す］の化合物
をまず一般式（V）
素、臭素、ヨウ素、トシラート又はメシラート、好まし
くは臭素を表し、そしてＲ4は、直鎖の又は分岐したＣ1
〜Ｃ4−アルコキシ又はカルボキシルを表す］の化合物
をまず一般式（V）
【００２８】
【化９】
【００２９】［式中、Ｒ1は、上で指示された意味を有
し、そしてＲ2’は、水素を表す］の化合物と不活性溶
媒中で、適切な場合には塩基の存在下で反応させ、そし
て、Ｒ2≠Ｈの場合には、引き続いて慣用的な方法に従
ってアルキル化することによって製造される。
し、そしてＲ2’は、水素を表す］の化合物と不活性溶
媒中で、適切な場合には塩基の存在下で反応させ、そし
て、Ｒ2≠Ｈの場合には、引き続いて慣用的な方法に従
ってアルキル化することによって製造される。
【００３０】使用される溶媒及び塩基は、上で指示され
た溶媒及び塩基で良い。ジメチルホルムアミド及びカリ
ウムｔｅｒｔ．−ブトキシドが好ましい。
た溶媒及び塩基で良い。ジメチルホルムアミド及びカリ
ウムｔｅｒｔ．−ブトキシドが好ましい。
【００３１】アルキル化は、一般に、０℃〜室温の温度
範囲でそして常圧で、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルハロゲン化
物、好ましくはヨウ化物を使用して、上で述べた溶媒の
一種、好ましくはジメチルホルムアミド中で実施され
る。
範囲でそして常圧で、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルハロゲン化
物、好ましくはヨウ化物を使用して、上で述べた溶媒の
一種、好ましくはジメチルホルムアミド中で実施され
る。
【００３２】式（III）、（ＩＶ）及び（V）の化合物は
それ自体は知られている。
それ自体は知られている。
【００３３】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、予
知できない有用な範囲の薬理学的な作用を示す。
知できない有用な範囲の薬理学的な作用を示す。
【００３４】驚くべきことに、それらは平滑筋細胞の増
殖を抑制する。それ故、それらは、動脈硬化症の及び再
発狭窄症の治療のために用いることができる。
殖を抑制する。それ故、それらは、動脈硬化症の及び再
発狭窄症の治療のために用いることができる。
【００３５】本発明による化合物による平滑筋細胞の増
殖の抑制の検討 本発明の化合物の増殖抑制作用を測定するために、ブタ
の大動脈から培地移植技術によって得られた平滑筋細胞
を使用する［Ｒ．Ｒｏｓｓ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．
５０，１７２，１９７１］。細胞を適切な培養皿、一般
には９６個の穴のプレート中に接種し、そして５％のＣ
Ｏ2中で、７．５％のＦＣＳ及び７．５％のＮＣＳ、２
ｍＭのＬ−グルタミン及び１５ｍＭのＨＥＰＥＳを含み
ｐＨ７．４の培地１９９中で２〜３日間３７℃で培養す
る。次に、細胞を、２〜３日間血清の取り出し（ｗｉｔ
ｈｄｒａｗａｌ）によって同期させ（ｓｙｎｃｈｒｏｎ
ｉｚｅｄ）、そして次に血清又はその他の物質を使用し
て成長するように刺激する。同時に、試験化合物を添加
する。１６〜２０時間後に、3Ｈ−チミジンを添加し、
そして更に４時間後に、細胞のＴＣＡ沈殿性ＤＮＡ中へ
のこの物質の取り込み（ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
を測定する。ＩＣ50値を決定するために、活性化合物の
逐次の希釈が１０％のＦＣＳによってもたらされるチミ
ジン取り込みの最大の半分の抑制を引き起こす活性化合
物濃度を計算する。
殖の抑制の検討 本発明の化合物の増殖抑制作用を測定するために、ブタ
の大動脈から培地移植技術によって得られた平滑筋細胞
を使用する［Ｒ．Ｒｏｓｓ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．
５０，１７２，１９７１］。細胞を適切な培養皿、一般
には９６個の穴のプレート中に接種し、そして５％のＣ
Ｏ2中で、７．５％のＦＣＳ及び７．５％のＮＣＳ、２
ｍＭのＬ−グルタミン及び１５ｍＭのＨＥＰＥＳを含み
ｐＨ７．４の培地１９９中で２〜３日間３７℃で培養す
る。次に、細胞を、２〜３日間血清の取り出し（ｗｉｔ
ｈｄｒａｗａｌ）によって同期させ（ｓｙｎｃｈｒｏｎ
ｉｚｅｄ）、そして次に血清又はその他の物質を使用し
て成長するように刺激する。同時に、試験化合物を添加
する。１６〜２０時間後に、3Ｈ−チミジンを添加し、
そして更に４時間後に、細胞のＴＣＡ沈殿性ＤＮＡ中へ
のこの物質の取り込み（ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
を測定する。ＩＣ50値を決定するために、活性化合物の
逐次の希釈が１０％のＦＣＳによってもたらされるチミ
ジン取り込みの最大の半分の抑制を引き起こす活性化合
物濃度を計算する。
【００３６】
【表１】
【００３７】本発明による化合物による平滑筋細胞のｃ
−ｆｏｓ遺伝子発現の抑制の検討 本発明の化合物の増殖抑制作用を、平滑筋細胞レポータ
ーラインにおける血清−及び成長物質−媒介の信号伝達
並びにｃ−ｆｏｓ遺伝子発現の誘導に関して検討した。
ここで使用されるレポーターは、その発現がヒトのｃ−
ｆｏｓプロモーターによって制御されるルシフェラーゼ
である。ｃ−ｆｏｓプロモーター／ルシフェラーゼ構成
体（ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ）を、ラットの平滑筋細胞ライ
ンＡ１０（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４７６）の染色体のＤ
ＮＡ中に安定的に統合する（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ）。
レポーター細胞を９６個の穴のプレート中に接種し、そ
して５％のＣＯ2中で血清含有培地（１０％のＦＣＳ、
２ｍＭのＬ−グルタミン及び１５ｍＭのＨＥＰＥＳを含
みｐＨ７．４のＤ−ＭＥＭ）中で１〜２日間３７℃で培
養する。ｃ−ｆｏｓプロモーター活性を基底の値に抑制
するために、血清の取り出しによって細胞を２４時間阻
止する（ａｒｒｅｓｔｅｄ）。次に、試験化合物を添加
し、そしてルシフェラーゼ活性を誘発するためにＦＣＳ
又は成長物質によって刺激する。この処理期間（４時
間）の後で、細胞を溶解させ、そしてそれらの抽出物を
ルシフェラーゼの測定のために用いる。ＩＣ50値を、活
性化合物の逐次の希釈に際して特別な刺激によってもた
らされるルシフェラーゼ活性の最大の半分の抑制を引き
起こす活性化合物濃度から計算する。
−ｆｏｓ遺伝子発現の抑制の検討 本発明の化合物の増殖抑制作用を、平滑筋細胞レポータ
ーラインにおける血清−及び成長物質−媒介の信号伝達
並びにｃ−ｆｏｓ遺伝子発現の誘導に関して検討した。
ここで使用されるレポーターは、その発現がヒトのｃ−
ｆｏｓプロモーターによって制御されるルシフェラーゼ
である。ｃ−ｆｏｓプロモーター／ルシフェラーゼ構成
体（ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ）を、ラットの平滑筋細胞ライ
ンＡ１０（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４７６）の染色体のＤ
ＮＡ中に安定的に統合する（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ）。
レポーター細胞を９６個の穴のプレート中に接種し、そ
して５％のＣＯ2中で血清含有培地（１０％のＦＣＳ、
２ｍＭのＬ−グルタミン及び１５ｍＭのＨＥＰＥＳを含
みｐＨ７．４のＤ−ＭＥＭ）中で１〜２日間３７℃で培
養する。ｃ−ｆｏｓプロモーター活性を基底の値に抑制
するために、血清の取り出しによって細胞を２４時間阻
止する（ａｒｒｅｓｔｅｄ）。次に、試験化合物を添加
し、そしてルシフェラーゼ活性を誘発するためにＦＣＳ
又は成長物質によって刺激する。この処理期間（４時
間）の後で、細胞を溶解させ、そしてそれらの抽出物を
ルシフェラーゼの測定のために用いる。ＩＣ50値を、活
性化合物の逐次の希釈に際して特別な刺激によってもた
らされるルシフェラーゼ活性の最大の半分の抑制を引き
起こす活性化合物濃度から計算する。
【００３８】空気潅流された（ｐｅｒｆｕｓｅｄ）ラッ
ト頸動脈モデルにおける管平滑筋細胞増殖の抑制の生体
内検討 空気潅流されたラット頸動脈モデルにおける管平滑筋細
胞増殖の抑制の生体内検討を、Ｆｉｓｈｍａｎら（Ｌａ
ｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．３２，３３９〜３５１，１９７５）
を少し変更した方法によって実施した。動物への手術は
Ｎｅｍｂｕｔａｌ(R)麻酔下で実施した。右の共通頸動
脈を露出させ、そして約１．５ｃｍの尾部から頭部への
距離で二つの管クランプによって止める。この管の体節
（ｓｅｇｍｅｎｔ）の頭部端にカニューレを挿入し、そ
して針で刺すことによって尾部端に穴を開ける。生理学
的食塩水でリンスした後で、空気の流れ（２５ｍｌ／ｍ
ｉｎ、４分間）をこの体節を通して潅流させる。次に、
クランプを取り外し、僅かな圧力によって出血を止め、
そして手術領域を傷クランプによって閉じる。手術の８
日後に動物を犠牲にし、そして前に空気潅流されたそし
て、対照として、対応する対側の頸動脈体節を除去す
る。
ト頸動脈モデルにおける管平滑筋細胞増殖の抑制の生体
内検討 空気潅流されたラット頸動脈モデルにおける管平滑筋細
胞増殖の抑制の生体内検討を、Ｆｉｓｈｍａｎら（Ｌａ
ｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．３２，３３９〜３５１，１９７５）
を少し変更した方法によって実施した。動物への手術は
Ｎｅｍｂｕｔａｌ(R)麻酔下で実施した。右の共通頸動
脈を露出させ、そして約１．５ｃｍの尾部から頭部への
距離で二つの管クランプによって止める。この管の体節
（ｓｅｇｍｅｎｔ）の頭部端にカニューレを挿入し、そ
して針で刺すことによって尾部端に穴を開ける。生理学
的食塩水でリンスした後で、空気の流れ（２５ｍｌ／ｍ
ｉｎ、４分間）をこの体節を通して潅流させる。次に、
クランプを取り外し、僅かな圧力によって出血を止め、
そして手術領域を傷クランプによって閉じる。手術の８
日後に動物を犠牲にし、そして前に空気潅流されたそし
て、対照として、対応する対側の頸動脈体節を除去す
る。
【００３９】試験物質の投与（ｐ．ｏ．、ｉ．ｖ．、
ｉ．ｐ．又はｓ．ｃ．）を手術の２日前に開始し、そし
て次にこの処置は実験期間全体にわたって実施した（全
部の処置の継続期間：１０日）。
ｉ．ｐ．又はｓ．ｃ．）を手術の２日前に開始し、そし
て次にこの処置は実験期間全体にわたって実施した（全
部の処置の継続期間：１０日）。
【００４０】空気誘導された平滑筋細胞増殖を、Ｈｅｌ
ｍｓら（ＤＮＡ ４３，３９〜４９，１９８５）に従っ
て頸動脈体節のＤＮＡ含量によって測定した。これを行
うためには、プロティナーゼＫを使用して管の片を酵素
的に分解し（ｄｅｇｒａｄｅｄ）、そしてＤＮＡを単離
しそしてビスベンズイミドを使用して蛍光光度的に測定
する（ニシンの精液からのＤＮＡを標準として）。管の
ＤＮＡ含量は、最後に、１ｍｍの頸動脈あたりのＤＮＡ
のμｇで示される。
ｍｓら（ＤＮＡ ４３，３９〜４９，１９８５）に従っ
て頸動脈体節のＤＮＡ含量によって測定した。これを行
うためには、プロティナーゼＫを使用して管の片を酵素
的に分解し（ｄｅｇｒａｄｅｄ）、そしてＤＮＡを単離
しそしてビスベンズイミドを使用して蛍光光度的に測定
する（ニシンの精液からのＤＮＡを標準として）。管の
ＤＮＡ含量は、最後に、１ｍｍの頸動脈あたりのＤＮＡ
のμｇで示される。
【００４１】本発明による化合物の増殖抑制作用を測定
するために、気球カテーテルをラットの頸動脈中に挿入
しそしてふくらませ、そしてカテーテルを動かすことに
よって血管の内側を傷つけた［Ｃｌｏｗｅｓ Ａ．Ｗ．
ら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．４９巻、Ｎｏ．３、３２７
頁、１９８３］。この傷は新内膜（ｎｅｏｉｎｔｉｍａ
ｌ）平滑筋増殖を引き起こし、そしてこれは狭窄症を引
き起こす。動物における管狭窄の程度を、管断面での増
殖組織の表面積を測定することによって血管の組織学的
な作業によって約２週間後に測定する。
するために、気球カテーテルをラットの頸動脈中に挿入
しそしてふくらませ、そしてカテーテルを動かすことに
よって血管の内側を傷つけた［Ｃｌｏｗｅｓ Ａ．Ｗ．
ら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．４９巻、Ｎｏ．３、３２７
頁、１９８３］。この傷は新内膜（ｎｅｏｉｎｔｉｍａ
ｌ）平滑筋増殖を引き起こし、そしてこれは狭窄症を引
き起こす。動物における管狭窄の程度を、管断面での増
殖組織の表面積を測定することによって血管の組織学的
な作業によって約２週間後に測定する。
【００４２】本発明の新規な活性化合物は、既知のやり
方で、不活性な無毒性の製薬上活性な賦形剤又は溶媒を
使用して慣用的な調製物、例えば錠剤、コートされた錠
剤、丸薬、顆粒、エーロゾル、シロップ、乳液、懸濁液
及び溶液に転換することができる。治療上の活性化合物
は、各々の場合において、全混合物の約０．５〜９０重
量％の濃度で、即ち指示された投薬量範囲を達成するた
めに十分である量でここに存在しなければならない。
方で、不活性な無毒性の製薬上活性な賦形剤又は溶媒を
使用して慣用的な調製物、例えば錠剤、コートされた錠
剤、丸薬、顆粒、エーロゾル、シロップ、乳液、懸濁液
及び溶液に転換することができる。治療上の活性化合物
は、各々の場合において、全混合物の約０．５〜９０重
量％の濃度で、即ち指示された投薬量範囲を達成するた
めに十分である量でここに存在しなければならない。
【００４３】これらの調製物は、例えば、溶媒及び／又
は賦形剤を使用して、適切な場合には乳化剤及び／又は
分散剤を使用して活性化合物を増量することによって製
造され、そして希釈剤としての水の使用の場合には、補
助溶媒として有機溶媒を使用することも必要に応じて可
能である。
は賦形剤を使用して、適切な場合には乳化剤及び／又は
分散剤を使用して活性化合物を増量することによって製
造され、そして希釈剤としての水の使用の場合には、補
助溶媒として有機溶媒を使用することも必要に応じて可
能である。
【００４４】投与は、慣用的なやり方で、好ましくは経
口的に又は非経口的に、特に舌を経て（ｐｅｒｌｉｎｇ
ｕａｌｌｙ）又は静脈注射で実施される。
口的に又は非経口的に、特に舌を経て（ｐｅｒｌｉｎｇ
ｕａｌｌｙ）又は静脈注射で実施される。
【００４５】非経口的投与の場合には、適切な液体賦形
剤物質を使用した活性化合物の溶液を用いることができ
る。
剤物質を使用した活性化合物の溶液を用いることができ
る。
【００４６】一般に、静脈注射投与の場合には、効果的
な結果を達成するためには約０．００１〜２０ｍｇ／ｋ
ｇ体重、好ましくは約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重の量
を投与することが有利であることが証明された。一方経
口投与の場合には、投薬量は、約０．０１〜５０ｍｇ／
ｋｇ体重、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
な結果を達成するためには約０．００１〜２０ｍｇ／ｋ
ｇ体重、好ましくは約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重の量
を投与することが有利であることが証明された。一方経
口投与の場合には、投薬量は、約０．０１〜５０ｍｇ／
ｋｇ体重、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００４７】それにも拘わらず、適切な場合には、即ち
体重又は投与経路のタイプに依存して、薬物に対する個
体の挙動、その調製のやり方及び投与を行う時間又は間
隔に依存して、上で述べた量から逸脱することも必要で
あろう。かくして、ある場合には、上で述べた最低量未
満で行うことで十分であろうし、一方他の場合には、上
で述べた上限を越えなければならない。比較的大量の投
与の場合には、これらを一日の間にわたって数個の個々
の投薬に分割することが推奨されるであろう。
体重又は投与経路のタイプに依存して、薬物に対する個
体の挙動、その調製のやり方及び投与を行う時間又は間
隔に依存して、上で述べた量から逸脱することも必要で
あろう。かくして、ある場合には、上で述べた最低量未
満で行うことで十分であろうし、一方他の場合には、上
で述べた上限を越えなければならない。比較的大量の投
与の場合には、これらを一日の間にわたって数個の個々
の投薬に分割することが推奨されるであろう。
【００４８】
【実施例】出発化合物 実施例I ｔｅｒｔ．−ブチルトランス−２−［４−（２−フェニ
ルインドール−３−イル−メチル）−フェニル］シクロ
ヘキサン−１−カルボキシレート
ルインドール−３−イル−メチル）−フェニル］シクロ
ヘキサン−１−カルボキシレート
【００４９】
【化１０】
【００５０】２．８ｇ（２５ミリモル）のカリウムｔｅ
ｒｔ．−ブトキシドを、０℃で２０ｍｌのＤＭＦ中で
５．１ｇ（２５ミリモル）の２−フェニルインドールの
溶液によって滴々と処理し、そしてこの混合物を３０分
間撹拌する。次に、１３０ｍｌのＤＭＦ中の１３．４ｇ
（２５ミリモル、６０％濃度）のｔｅｒｔ．−ブチルト
ランス−２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）シクロヘキ
サン−１−カルボキシレートの溶液を３０分の過程にお
いて滴加し、そしてこの混合物を一晩室温にする。濃縮
後に、残渣をＥｔ2Ｏ／Ｈ2Ｏ中に取り、そして沈殿を分
離しそしてＥｔ2Ｏで三回抽出する。Ｎａ2ＳＯ4の上で
の乾燥及び濃縮後に、生成物をシリカゲル６０の上で精
製する（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）。
ｒｔ．−ブトキシドを、０℃で２０ｍｌのＤＭＦ中で
５．１ｇ（２５ミリモル）の２−フェニルインドールの
溶液によって滴々と処理し、そしてこの混合物を３０分
間撹拌する。次に、１３０ｍｌのＤＭＦ中の１３．４ｇ
（２５ミリモル、６０％濃度）のｔｅｒｔ．−ブチルト
ランス−２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）シクロヘキ
サン−１−カルボキシレートの溶液を３０分の過程にお
いて滴加し、そしてこの混合物を一晩室温にする。濃縮
後に、残渣をＥｔ2Ｏ／Ｈ2Ｏ中に取り、そして沈殿を分
離しそしてＥｔ2Ｏで三回抽出する。Ｎａ2ＳＯ4の上で
の乾燥及び濃縮後に、生成物をシリカゲル６０の上で精
製する（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）。
【００５１】収量：２．２１ｇ（理論の１９％） Ｒf＝０．２７（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）実施例II トランス−２−［４−（２−フェニルインドール−３−
イル−メチル）−フェニル］シクロヘキサン−１−カル
ボン酸
イル−メチル）−フェニル］シクロヘキサン−１−カル
ボン酸
【００５２】
【化１１】
【００５３】２．２ｇ（４．７ミリモル）の実施例Iか
らの化合物を、１５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の１５ｍｌのト
リフルオロ酢酸と共に室温で２時間撹拌する。濃縮後
に、残渣をＥｔ2Ｏで二回処理し、抽出物を濃縮し、残
渣を再びＥｔ2Ｏ中に取り、そして溶液を０．５ＮのＮ
ａＯＨで一回そしてＨ2Ｏ（ｐＨ５）で二回抽出する。
合わせた水相を１Ｎ酢酸を使用してｐＨ４に調節し、そ
して酢酸エチルで二回抽出する。合わせた酢酸エチル相
をＮａ2ＳＯ4の上で乾燥しそして濃縮する。
らの化合物を、１５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の１５ｍｌのト
リフルオロ酢酸と共に室温で２時間撹拌する。濃縮後
に、残渣をＥｔ2Ｏで二回処理し、抽出物を濃縮し、残
渣を再びＥｔ2Ｏ中に取り、そして溶液を０．５ＮのＮ
ａＯＨで一回そしてＨ2Ｏ（ｐＨ５）で二回抽出する。
合わせた水相を１Ｎ酢酸を使用してｐＨ４に調節し、そ
して酢酸エチルで二回抽出する。合わせた酢酸エチル相
をＮａ2ＳＯ4の上で乾燥しそして濃縮する。
【００５４】収量：１．８ｇ（理論の１００％） Ｒf＝０．３１（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3＝９：
１：０．１）実施例III ｔｅｒｔ．−ブチルトランス−２−［４−（１−メチル
−２−フェニルインドール−３−イル−メチル）−フェ
ニル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
１：０．１）実施例III ｔｅｒｔ．−ブチルトランス−２−［４−（１−メチル
−２−フェニルインドール−３−イル−メチル）−フェ
ニル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【００５５】
【化１２】
【００５６】０．４ｇ（１３．２ミリモル）のＮａＨ
（８０％）を２０ｍｌのＤＭＦ中に懸濁させ、そして懸
濁液を０℃に冷却し、そして５０ｍｌのＤＭＦ中の５．
６ｇ（１２ミリモル）の実施例Iからの出発化合物の溶
液によって滴々と処理する。３０分間撹拌後に、２．０
ｇ（１４．４ミリモル）のＭｅＩを滴加する。０℃で１
時間撹拌後に、混合物をゆっくりとＲＴに加温し、そし
てこの温度で更に１時間撹拌する。後処理のために、混
合物を注意して水によって処理し、そして酢酸エチルで
三回抽出する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4の上で乾燥
し、濾過しそして濃縮し、そして生成物をシリカゲル６
０の上でクロマトグラフ処理する（石油エーテル／酢酸
エチル＝１０：１）。
（８０％）を２０ｍｌのＤＭＦ中に懸濁させ、そして懸
濁液を０℃に冷却し、そして５０ｍｌのＤＭＦ中の５．
６ｇ（１２ミリモル）の実施例Iからの出発化合物の溶
液によって滴々と処理する。３０分間撹拌後に、２．０
ｇ（１４．４ミリモル）のＭｅＩを滴加する。０℃で１
時間撹拌後に、混合物をゆっくりとＲＴに加温し、そし
てこの温度で更に１時間撹拌する。後処理のために、混
合物を注意して水によって処理し、そして酢酸エチルで
三回抽出する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4の上で乾燥
し、濾過しそして濃縮し、そして生成物をシリカゲル６
０の上でクロマトグラフ処理する（石油エーテル／酢酸
エチル＝１０：１）。
【００５７】収量：１．２ｇ（理論の４０％） Ｒf＝０．４７（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）製造実施例 実施例１ トランス−２−［４−（２−フェニルインドール−３−
イル−メチル）−フェニル］シクロヘキサン−１−カル
ボニル（Ｌ−フェニルグリシノールアミド）
イル−メチル）−フェニル］シクロヘキサン−１−カル
ボニル（Ｌ−フェニルグリシノールアミド）
【００５８】
【化１３】
【００５９】０．１４ｇ（１ミリモル）のＬ−フェニル
グリシノールを、アルゴン下で１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中
で０．４１ｇ（１ミリモル）の実施例IIからの化合物及
び０．１６ｇの１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ールによって処理し、そしてこの混合物を−１０℃に冷
却し、次に０．３ｍｌのトリエチルアミン（２ミリモ
ル）及び０．２３ｇ（１．２ミリモル）のＮ−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩
酸塩によって処理し、そして室温で一晩撹拌する。ＣＨ
2Ｃｌ2で希釈した後で、この混合物をＮＨ4Ｃｌ、Ｎａ
ＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ及びＮａＣｌで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4の上
で乾燥しそして濃縮し、そして生成物をシリカゲル６０
の上で精製する（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ＝１００：
５）。
グリシノールを、アルゴン下で１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中
で０．４１ｇ（１ミリモル）の実施例IIからの化合物及
び０．１６ｇの１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ールによって処理し、そしてこの混合物を−１０℃に冷
却し、次に０．３ｍｌのトリエチルアミン（２ミリモ
ル）及び０．２３ｇ（１．２ミリモル）のＮ−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩
酸塩によって処理し、そして室温で一晩撹拌する。ＣＨ
2Ｃｌ2で希釈した後で、この混合物をＮＨ4Ｃｌ、Ｎａ
ＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ及びＮａＣｌで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4の上
で乾燥しそして濃縮し、そして生成物をシリカゲル６０
の上で精製する（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ＝１００：
５）。
【００６０】収量：８５．４ｍｇのトランス ジアＢ
（理論の５１．６％） Ｒf＝０．４４（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９５：５） 表１中に示す化合物を、実施例１の手順と同様にして製
造する：
（理論の５１．６％） Ｒf＝０．４４（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９５：５） 表１中に示す化合物を、実施例１の手順と同様にして製
造する：
【００６１】
【表２】
【００６２】実施例３ トランス−２−［４−（２−フェニルインドール−３−
イル−メチル）−フェニル］シクロヘキサン−１−カル
ボニル（フェニルグリシンアミド）アミド
イル−メチル）−フェニル］シクロヘキサン−１−カル
ボニル（フェニルグリシンアミド）アミド
【００６３】
【化１４】
【００６４】０．１６ｇ（１ミリモル）のフェニルグリ
シンアミドを、１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁させ、
０．４１ｇ（１ミリモル）の実施例IIからの化合物及び
０．１６ｇ（１．１ミリモル）の１−ヒドロキシ−１Ｈ
−ベンゾトリアゾールによって処理し、この混合物を−
１０℃に冷却しそして、０．３ｍｌのトリエチルアミン
及び０．３ｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩の添加の後で、室温で
一晩撹拌する。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した後で、この混合物
をＮＨ4Ｃｌ、ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ及びＮａＣｌと共に
振り、有機相をＮａ2ＳＯ4の上で乾燥しそして濃縮し、
そして生成物をシリカゲル６０の上で精製する（ＣＨ2
Ｃｌ2／ＥｔＯＨ／ＮＨ3＝１００：５：０．１）。
シンアミドを、１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁させ、
０．４１ｇ（１ミリモル）の実施例IIからの化合物及び
０．１６ｇ（１．１ミリモル）の１−ヒドロキシ−１Ｈ
−ベンゾトリアゾールによって処理し、この混合物を−
１０℃に冷却しそして、０．３ｍｌのトリエチルアミン
及び０．３ｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩の添加の後で、室温で
一晩撹拌する。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した後で、この混合物
をＮＨ4Ｃｌ、ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ及びＮａＣｌと共に
振り、有機相をＮａ2ＳＯ4の上で乾燥しそして濃縮し、
そして生成物をシリカゲル６０の上で精製する（ＣＨ2
Ｃｌ2／ＥｔＯＨ／ＮＨ3＝１００：５：０．１）。
【００６５】収量：０．２９ｇのトランス ジアＢ（理
論の５１．６％） Ｒf＝０．３（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９５：５） 表２中に示す化合物を、実施例３の手順と同様にして製
造する：
論の５１．６％） Ｒf＝０．３（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９５：５） 表２中に示す化合物を、実施例３の手順と同様にして製
造する：
【００６６】
【表３】
【００６７】表３中に示す化合物を、実施例１及び２の
製造と同様にして製造する：
製造と同様にして製造する：
【００６８】
【表４】
【００６９】表４中に示す化合物を、実施例３及び４の
製造と同様にして製造する：
製造と同様にして製造する：
【００７０】
【表５】
【００７１】本発明の主なる特徴及び態様は以下の通り
である。
である。
【００７２】１． 一般式（Ｉ）
【００７３】
【化１５】
【００７４】［式中、Ｒ1は、フェニル、３〜６個の炭
素原子を有するシクロアルキル、又は５個までの炭素原
子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキルを表し、Ｒ
2は、８個までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐
したアルキル、又は水素を表し、Ｒ3は、式−ＣＯ−Ｎ
Ｈ2又は−ＣＨ2−ＯＨの基を表す］の置換インドール誘
導体及びそれらの塩。
素原子を有するシクロアルキル、又は５個までの炭素原
子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキルを表し、Ｒ
2は、８個までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐
したアルキル、又は水素を表し、Ｒ3は、式−ＣＯ−Ｎ
Ｈ2又は−ＣＨ2−ＯＨの基を表す］の置換インドール誘
導体及びそれらの塩。
【００７５】２． 上記１記載の式（Ｉ）［式中、Ｒ1
は、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル又は４個までの炭素原子を有する直鎖の若し
くは分岐したアルキルを表し、Ｒ2は、６個までの炭素
原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキル、又は水
素を表し、Ｒ3は、式−ＣＯ−ＮＨ2又は−ＣＨ2−ＯＨ
の基を表す］の置換インドール誘導体及びそれらの塩。
は、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル又は４個までの炭素原子を有する直鎖の若し
くは分岐したアルキルを表し、Ｒ2は、６個までの炭素
原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキル、又は水
素を表し、Ｒ3は、式−ＣＯ−ＮＨ2又は−ＣＨ2−ＯＨ
の基を表す］の置換インドール誘導体及びそれらの塩。
【００７６】３． 上記１記載の式（Ｉ）［式中、Ｒ1
は、フェニル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル
又はｎ−ブチルを表し、Ｒ2は、５個までの炭素原子を
有する直鎖の若しくは分岐したアルキル、又は水素を表
し、Ｒ3は、式−ＣＯ−ＮＨ2又は−ＣＨ2−ＯＨの基を
表す］の置換インドール誘導体及びそれらの塩。
は、フェニル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル
又はｎ−ブチルを表し、Ｒ2は、５個までの炭素原子を
有する直鎖の若しくは分岐したアルキル、又は水素を表
し、Ｒ3は、式−ＣＯ−ＮＨ2又は−ＣＨ2−ＯＨの基を
表す］の置換インドール誘導体及びそれらの塩。
【００７７】４． 治療用途のための上記１から３のい
ずれか一つに記載の置換インドール誘導体。
ずれか一つに記載の置換インドール誘導体。
【００７８】５． 上記１から３のいずれか一つに記載
の置換インドール誘導体の製造方法であって、一般式
（ＩＩ）
の置換インドール誘導体の製造方法であって、一般式
（ＩＩ）
【００７９】
【化１６】
【００８０】［式中、Ｒ1及びＲ2は、指示された意味を
有し、そしてＲ4は、直鎖の若しくは分岐したＣ1〜Ｃ4
−アルコキシ又はヒドロキシルを表す］の化合物を加水
分解し、そしてこの酸を、適切な場合には先行する活性
化の後で、不活性溶媒中で塩基及び／又は脱水剤の存在
下で、一般式（III）
有し、そしてＲ4は、直鎖の若しくは分岐したＣ1〜Ｃ4
−アルコキシ又はヒドロキシルを表す］の化合物を加水
分解し、そしてこの酸を、適切な場合には先行する活性
化の後で、不活性溶媒中で塩基及び／又は脱水剤の存在
下で、一般式（III）
【００８１】
【化１７】
【００８２】［式中、Ｒ3は、指示された意味を有す
る］のフェニルグリシン誘導体と反応させることを特徴
とする方法。
る］のフェニルグリシン誘導体と反応させることを特徴
とする方法。
【００８３】６． 上記１から３のいずれか一つに記載
の少なくとも一種の置換インドール誘導体を含む薬物。
の少なくとも一種の置換インドール誘導体を含む薬物。
【００８４】７． 動脈硬化症及び再発狭窄症の治療の
ための上記６記載の薬物。
ための上記６記載の薬物。
【００８５】８． 適切な場合には適切な補助剤及び賦
形剤を使用して、置換インドール誘導体を適切な投与形
に転換することを特徴とする、上記６又は７記載の薬物
の製造方法。
形剤を使用して、置換インドール誘導体を適切な投与形
に転換することを特徴とする、上記６又は７記載の薬物
の製造方法。
【００８６】９． 薬物の製造のための上記１から３の
いずれか一つに記載の置換インドール誘導体の使用。
いずれか一つに記載の置換インドール誘導体の使用。
【００８７】１０． 動脈硬化症及び再発狭窄症の治療
のための薬物の製造のための上記９記載の使用。
のための薬物の製造のための上記９記載の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マルテイン・ボイク アメリカ合衆国コネチカツト州06460ミル フオード・アコンレイン511 (72)発明者 ジークフリート・ツアイス ドイツ42113ブツペルタール・フアルンベ ーク３ (72)発明者 クリストフ・ゲルデス ドイツ51373レーフエルクーゼン・クリス テイアン−ヘス−シユトラーセ81 (72)発明者 アンケ・ドムダイ−ベツテ ドイツ42499ヒユツケスバゲン・バルカー ベーク13 (72)発明者 ルデイ・グリユツツマン ドイツ42657ゾーリンゲン・ヘルシンキシ ユトラーセ20 (72)発明者 シユテフアン・ローマー イタリア・アイ−20133ミラノ・ビアレア ルゴネ26 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ40724ヒルデン・トウヒヤーベーク 25 (72)発明者 エツカン・ヤルキノグル ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク５ (72)発明者 ジエイムス・エルテイング アメリカ合衆国コネチカツト州06443マデ イソン・ヘザーウツドドライブ５ (72)発明者 デイルク・デンツアー ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク７
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 Ｒ1は、フェニル、３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキル、又は５個までの炭素原子を有する直鎖の若し
くは分岐したアルキルを表し、 Ｒ2は、８個までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分
岐したアルキル、又は水素を表し、 Ｒ3は、式−ＣＯ−ＮＨ2又は−ＣＨ2−ＯＨの基を表
す］の置換インドール誘導体及びそれらの塩。 - 【請求項２】 請求項１記載の置換インドール誘導体の
製造方法であって、一般式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、 Ｒ1及びＲ2は、指示された意味を有し、そしてＲ4は、
直鎖の若しくは分岐したＣ1〜Ｃ4−アルコキシ又はヒド
ロキシルを表す］の化合物を加水分解し、そしてこの酸
を、適切な場合には先行する活性化の後で、不活性溶媒
中で塩基及び／又は脱水剤の存在下で、一般式（III） 【化３】 ［式中、 Ｒ3は、指示された意味を有する］のフェニルグリシン
誘導体と反応させることを特徴とする方法。 - 【請求項３】 請求項１記載の少なくとも一種の置換イ
ンドール誘導体を含む薬物。 - 【請求項４】 薬物の製造のための請求項１記載の置換
インドール誘導体の使用。
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