CS228515B2

CS228515B2 - Method for producing new derivates of 6a,10a-trans-9beta-subst.-amino-1hydroxyoktahydrobenzo/c/quinoline

Info

Publication number: CS228515B2
Application number: CS815647A
Authority: CS
Inventors: Michael R Johnson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1980-07-28
Filing date: 1981-07-23
Publication date: 1984-05-14
Also published as: IE51426B1; CA1178274A; HU185133B; YU185181A; EP0045171A2; IL63423A0; PT73440A; PL133928B1; PL232331A1; EG15535A; IE811686L; NZ197856A; EP0045171B1; ZA815128B; ATE11775T1; IN158867B; GR75283B; NO812557L; FI812338L; NO854454L

Description

Vynález se týká určitých nových benzofc]chinolinů a zvláště pak určitých 9-amino-l-hydroxyoktahyclrobenzz[c]chinolinů a jejich derivátů, zejména určitých amidických derivátů na 9-aminoskupině, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, použitelných jako činidla působící na centrální nervovou soustavu, zvláště jako analgetika a antiemetika pro aplikaci savcům, včetně lidí, způsobu jejich výroby * a použití, a farmaceutických prostředků obsahujících popisované sloučeniny jako účinné látky.

» Přijatelná alternativní nomenklatura pro popisované sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce I je založena na náhradě výrazu „benzo-c]chinolin“ výrazem „fenanthridin“. Tak dl-trans-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-l-cee-oxy-9/^acetamido-6/?-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolin je možno alternativně nazvat jako dl-trans-5,6,6a,7,8,9,10,l1o-oktahydro-l-aee-xxy-9/ϊ-acetamido-6/3-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxyjfenanthridin.

I když je v současné době k dispozici řada analgetik, pokračuje se stále v hledání nových a lepších prostředků, protože neexistuje činidlo vhodné pro- léčbu širokého rozsahu bolestivých stavů, které by současně mělo jen minimální vedlejší účinky. Nejobvykleji používaná látka, jíž je aspirin, nemá pro léčbu velkých bolestí žádný praktický význam, a mimoto je známo, že vykazuje různé nežádoucí vedlejší účinky. Další, účinnější - analgetika, jako d-propoxyfen, kodein a morfin, jsou návyková. Z výše uvedeného ' jasně ' vyplývá' potřeba lepších a účinnějších analgetik.

V belgickém patentovém spisu č. 854 655, uděleném 16. listopadu 1977, jsou popsány sloučeniny obecných vzorců II a III

kde

Wi znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, nebo představuje zbytek vzorce v nichž

Ri představuje atom vodíku, benzylovou skupinu, benzoylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce —CO— (CH2)_P—NR2R3 , kde p má hodnotu 0 nebo znamená celé číslo o hodnotě 1 až 4 a bud

Rz a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo

R2 a R3 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pěti- či šestičlenný heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidinoskupinu, pyrroloskupinu, pyrrolidinoskupinu, morfolinoskupinu a N-alkylpiperazinoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

Rá znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce — (CH2)_Z-C6H5, kde z je číslo: o hodnotě 1 až 4,

Rs představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

Re znamená atom vodíku, — (CH2)y-alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy · uhlíku, v níž y má hodnotu 0 nebo znamená celé číslo o hodnotě 1 až 4, dále benzyloxykarbonylovou skupinu, formylovou skupinu, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu — (CHzjx—CeHs, kde x je celé číslo o · hodnotě 1 až 4 nebo: skupinu —CO(CH2)x-i—CeH5 , kde x má shora uvedený význam,

Z představuje alkylenovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce — (alki)_m—X— (alk2)n— , kde alki a alk2 nezávisle na sobě znamenají vždy alkylenovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku s tím, že součet uhlíkových atomů ve zbytcích alki a alk2 je nejvýše 9.

man nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1 a

X znamená kyslík, síru, skupinu SO nebo SO2, a

W představuje atom vodíku, methylovou skupinu, pyridylovou skupinu, piperidylovou skupinu, zbytek vzorce

-CH CH-W, v 7 ^хгснХ kde

Wz znamená atom vodíku nebo zbytek vzorce

kde

Wi má shora uvedený význam, a je celé číslo o hodnotě 1 až 5 a b má hodnotu 0 nebo znamená celé číslo o hodnotě 1 až 5 s tím, že součet a + b není vyšší než 5, a odpovídající 9-hydroxysloučeniny. O ketonech obecného vzorce II a o odpovídajících 9-hydroxysloučeninách je uváděno, že jsou užitečné jako činidla působící na centrální nervovou soustavu, zejména jako analgetika a trankvilizační činidla, jako hypotensiva, diuretika a prostředky k léčbě glaukomu. Americký patentový spis č. 4 228 169, vydaný 14. října 1980, popisuje sloučeniny obecného vzorce II a odpovídající 1,9-dihydroxy-oktahydrobennz[c]chinoliny jako antiemetika.

Wilson a May, Abst. Papers, Am. Chem. Soc., 168 Meet., MÉDI 11 (1974), J. Med. Chem. 17, 475 až 476 (1974) a J. Med. Chem. 18, 700 až 703 (1975), popsali analgetické vlastnosti 9-nor-9j3-hydroxyhexahydrokanabinolu a jiných látek kanabinoidní struktury, jako <5-8-tetrahydrokanabinolu a jeho· primárního metabolitu, l--hydroxy-(!>-8-tetrahydt rokanabinolu.

V amerických patentových spisech číslo 3 507 885, 3 636 058, 3 649 650, 3 856 821,

928 598, 3 944 673, 3 953 603 a 4 143 139 je popsána řada strukturně příbuzných dibenzo|b,d']pyranů nesoucích v poloze 9 substituenty, jako alkylovou skupinu, hydroxyskupinu a oxoskupinu. Zvlášť zajímavou látkou je ОМгйпз-ЬЬуОгоху----!,!^methylheptyl)-8,--d imethyl-6,aa ,7,8,10,10a-hexalrydro-gH-dibenzo obd] pyran-9-on, který u živočichů působí jako antiemetikum a látka proti úzkostným stavům vykazující analgetické vlastnosti, nyní známá pod obecným názvem nabilon.

V americkém patentovém spisu číslo 4 152 450 jsou popsány určité 3-alkyl-l-hydroxytetrahydro- a -hexahydrodibenzo[b.djpyrany obsahující v poloze 9 aminoskupinu nebo amidoskupinu, které jsou užitečné jako analgetika, antidepresiva, anxiolytika a hypotensiva.

Americký patentový spis č. 3 878 219 popisuje 5H- [ 1 ] benzopyrano [ 3,4-d ] pyridiny užitečné jako analgetika a americký patentový spis č. 3 888 946 popisuje odpovídající skupinu sloučenin, v nichž uhlíkatý kruh není šestičlenný ale pětičlenný.

Bergel a spol., J. Chem. Soc., 286 (1943) zkoumali vliv náhrady pentylové skupiny v poloze 3 7,8,9,10-tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo(b,d]pyran-l-olu alkoxyskupinami se 4 až 8 atomy uhlíku a zjistili, že tyto sloučeniny v dávce 10 až 20 mg/kg vykazují jen malou nebo vůbec žádnou účinnost hašišového typu.

V novější práci [J. Med. Chem. 16, 1200 až 1206 (1973)] popsali Loev a spol. porovnání účinnosti 7,8,9,10-tetrahydro-3-subst.-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-l-olů, v nichž substituentem v poloze 3 je zbytek —ОСН(СНз)С5Нц, —СНгСН(СНз)С5Н11 nebo —СН(СНз)С5Ни.

Sloučenina obsahující etherový postranní řetězec je o 50 % méně účinná na centrální nervovou soustavu než odpovídající sloučenina, v níž je alkylový postranní řetězec navázán na aromatický kruh přímo a ne prostřednictvím atomu kyslíku, a pětinásobně účinnější než sloučenina, v níž je kyslík nahrazen methylenovou skupinou.

Hoops a spol. v J. Org. Chem. 33, 2995 až 2996 (1968) popsali přípravu 5-aza-analogu <5-6a(10a)-tetrahydrokanabinolu, který je zde nazýván jako 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroxy-5,6,6,9-tetramethyl-3-n-pentylfenanthridin, neuvedli však žádné použití pro tuto sloučeninu. Beil v publikaci „Psychomimetic Drugs“ (ed. Efron, Raven Press, New York, 1970, str. 336) pro tuto sloučeninu uvádí, že je ve farmakologii zvířete zcela inertní.

Hardman a spol. v Proč. West. Pharmacol. Soc. 14, 14 až 20 (1971) uvádějí určitou farmakologickou účinnost pro 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroxy-6,6,9-trimethyl-3-n-pentylfenanthridin [ 5-aza-5-6a (10a) -tetrahydrokanabinol ].

Mechoulam a Edery v publikaci „Marijuana“ (ed. Mechoulam, Academie Press New York, 1973, str. 127) uvádějí své pozorování, že větší strukturní změny v molekule tetrahydrokanabinolu pravděpodobně vedou к prudkému poklesu analgetické účinnosti.

Paton v Annual Review of Pharmacology, 15, 192 (1975) popisuje zobecnění vztahů mezi strukturou a účinností látek kanabinoidního typu. Přítomnost geminálního dimethylového seskupení v pyranovém kruhu má pro účinnost kanabinoidu rozhodující význam a náhrada kyslíku v pyranovém kruhu dusíkem má za následek ztrátu účinnosti.

V americkém patentovém spisu číslo 4 087 545 jsou popsány antiemetické a antinauseální vlastnosti l-hydroxy-3-alkyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[ b,d ] pyran-9-onů.

Sallan a spol. v N. E. J. Med. 293, 795 (1975) uvádějí, že u pacientů s protirakovinnou chemoterapií vykazuje d-9-tetrahydrokanabinol při orálním podání antiemetické vlastnosti.

Shannon a spol. (Life Sciences 23, 49 až 54, 1978) popsali, že v případě zvracení vyvolaného u psa apomorfinem nemá <5-9-tetrahydrokanabinol antiemetické účinky. Borison a spol. popsali v N. England J. of Med. 298, 1480 (1978) použití neanestetizovaných koček jako modelových zvířat pro zjišťování antiemetického účinku sloučenin, zejména pokud jde o zvracení vyvolané léčivy používanými к chemoterapii rakoviny. Citovaní autoři zjistili, že premedlkace neanestetizovaných koček l-hydroxy-3-(l‘,l‘-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahyydro-9H-dibenzo [ b,d] pyran-9-(8H)-onem (nabilonem) vysloveně chrání proti zvracení po injekci antineoplasticky účinného léčiva.

Nyní bylo zjištěno, že určité benzo(c)chinoliny, jmenovitě 6a,10a-trans-9/5-subst.amíno-l-hydroxyoktahydro-6H-benzo [ c ] chinollny níže uvedeného obecného vzorce I, jsou účinnými činidly působícími na centrální nervovou soustavu, použitelnými u savců jako trankvilizační činidla, antikonvulsiva, diuretika, antidiarrheální činidla, antltusika a činidla к léčbě glaukomu, přičemž tyto sloučeniny jsou u savců, včetně lidí, zvlášť účinné jako analgetika a jako činidla к léčbě a prevenci zvracení a nausey, zejména vyvolaných antineoplastickými léčivy.

Výše zmíněnými látkami podle vynálezu, které jsou nenarkotické a nenávykové, jsou sloučeniny obecného vzorce I

R znamená skupinu COR7 nebo SO2R8, kde

R7 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a Rs znamená methylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu,

Ri představuje alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

Z představuje zbytek vzorce — (alki)_m—О—(а1кг) )_n— , kde alki a alkz nezávisle na sobě znamenají vždy alkylenovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku s tím, že součet uhlíkových atomů ve zbytcích alki a alka je nejvýše 9 a man nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1 s tím, že alespoň jeden ze symbolů m a n má hodnotu 0, a

W představuje fenylovou skupinu.

V souladu s vynálezem se vyrábějí rovněž farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, z nichž lze jako reprezentativní příklady jmenovat soli s minerálními kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty a fosfáty, a soli s organickými kyselinami, jako citráty, acetáty, sulfosalicyláty, tartráty, glykoláty, malonáty, maleáty, fumaráty, jablečnany, 2-hydroxy-3-naftoáty, psamoáty, salicyláty, stearáty, ftaláty, sukcináty, glukonáty, soli s kyselinou mandlovou, laktáty a methansulfonáty.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I obsahují centra asymetrie v polohách 9, 6a a 10a. Další centra asymetrie se mohou vyskytovat v sustituentu v poloze 3 (—Z—W), v poloze 5, v poloze 6 a v methylovém substituentu v poloze 6. Vzhledem ke kvantitativně větší biologické účinnosti jsou výhodnější diastereoisomery s 9/3-konflgurací než odpovídající 9a-isomery. Z téhož důvodu jsou výhodnější trans [6a,10a)diastereomery obecného vzorce I než příslušné cis(6a,10a)diastereomery. Mezi enantlomery dané sloučeniny se obecně vždy vyskytuje jeden, který je vzhledem к své vyšší účinnosti výhodnější než enantiomer druhý a než racemát. Výhodný enantiomer se zjišťuje dále popsaným způsobem. Tak například d-enantiomer 5,6,6a/3,7,8,8,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9/3-amino-5,6/3-dimethyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolinu je vzhledem ke své vyšší analgetické účinnosti výhodnější než 1-enantiomer a než racemát.

Z diastereomerů, pokud jde o polohu 3 (ZW), je vždy jeden výhodnější než zbývající. Tak například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém ZW představuje zbytek vzorce

H oc-Ich^h, ^CHb jsou vzhledem ke své větší analgetické účinnosti výhodnější než odpovídající sloučeniny, v nichž ZW představuje zbytek vzorce °

H

Pro zjednodušení a z hlediska účelnosti se všechny tyto modifikace sloučenin podle vynálezu označují jediným obecným vzorcem I, který tedy zahrnuje jak racemické formy sloučenin podle vynálezu, tak směsi diastereomerů, čisté enantiomery a diastereomery. Použitelnost a užitečnost racemických směsí, směsí, diastereomerů, jakož i čistých enantiomerů a diastereomerů se zjišťuje níže popsanými biologickými testy.

Zvlášť výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž

R znamená skupinu CORz nebo SOzRe, kde R7 představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu a Re má shora uvedený význam, a

Ri představuje acetylovou skupinu.

Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R znamená skupinu СНзСО, CF3CO nebo CH3SO2, _ť i

Rl představuje skupinu СНзСО,

Z znamená zbytek vzorce ^10

OC(Cfy)_3l

v. němž jeden ze symbolů R10 a Ru znamená atom vodíku a druhý představuje methylovou skupinu, a

W znamená fenylovou skupinu.

Nejvýhodnější z těchto látek je pak individuální enantiomer obecného vzorce I, s absolutní konfigurací [3(1R), 6S, 6aR, 9R, lOaR], kde R a Ri znamenají skupinu СНзСО, R10 znamená atom vodíku a R11 představuje methylovou skupinu.

Jak již bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny podle vynálezu zvlášť užitečné jako analgetika a jako antiemetika a antinauseální činidla pro aplikaci savcům, včetně lidí. Vynález dále popisuje způsob vyvolávání analgesie u savců a způsob prevence a léčby nausey u savců, který spočívá vždy v orálním nebo parenterálním podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno upravovat na farmaceutické prostředky použitelné jako analgetika, jakož i na farmaceutické prostředky vhodné pro použití к prevenci a léčbě nausey, vyznačující se tím, že obsahují účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 6a,10a-trans-9/3-subst.amino-l-hydroxyoktahydrobenzo [ c ] chinolinových derivátů shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se enon obecného vzorce II

Ri, Z a W mají shora uvedený význam, nechá reagovat s hydroxylaminem nebo s jeho adiční solí s kyselinou, za vzniku intermediárního oximu obecného vzorce III

Ri, Z a W mají shora uvedený význam, tento intermeďární cxim se hydrogenuje v přítomnosti paládiového katalyzátoru, vzniklá sloučenina se popřípadě acyluje sloučeninou obecného vzorce

RzCOOR³ nebo (RyCOjaO , v nichž

R^a znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor nebo brom, a

R7 má shora uvedený význam, nebo sulfonyluje sloučeninou obecného vzorce

R8SO2R^b , ve kterém

R^b znamená hydroxyskupinu, chlor nebo brom, a

R⁸ má shora uvedený význam, načež se výsledný produkt popřípadě převede reakcí s kyselinou na svoji adiční sůl s kyselinou.

Způsob podle vynálezu je možno popsat následujícím reakčním schématem:

I. R = H) i acylace nebo

I sulfonylace i (I)

Postup ilustrovaný shora uvedeným schématem spočívá v redukci enonu obecného vzorce II, nesoucího v poloze 6 β-methylovou skupinu, v alkoholickém rozpouštědle, například v methanolu či ethanolu, ve vo-¹dikové atmosféře v přítomnosti zhruba 0,5 až 2 dílů hmotnostních paládia na uhlí, za vzniku intermediární 6a,10a-trans-9^-aminosloučeniny (I, R = vodík), který se pak shora popsanou acylací nebo sulfonylací převede na finální amid obecného vzorce I.

V souhlase s typickým provedením způsobu podle vynálezu se postupuje tak, že se příslušná sloučenina obecného vzorce II rozpustí v suchém pyridinu a uvede se do styku s ekvimolárním množstvím hydroxylaminu nebo jeho adiční soli s kyselinou, jako hydroxylamin-hydrochloridu Směs se míchá při teplotě místnosti nebo v okolí této teploty až do prakticky úplného ukončení tvorby oximu. Výsledný oxim obecného vzorce III se izoluje standardním způsobem, vyjme se alkoholickým rozpouštědlem, například methanolem nebo ethanolem, a hydrogenuje se v přítomnosti zhruba poloviční až dvojnásobné hmotnosti paládia na uhlí jako katalyzátoru. Z ekonomických důvodů a z hlediska účinnosti se hydrogenace s výhodou provádí při teplotě místnosti a za tlaku pohybujícího se od atmosférického tlaku zhruba cd 0,35 MPa. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát odpaří, čímž se získá odpovídající (I,

R = vodík). Tato sloučenina se pak podrobí reakci s příslušným acylačním nebo sulfonylačním činidlem. ' K acylaci · je možno použít například estery obecného vzorce R7COR^a , kde R^a představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R7 má shora uvedený význam. Amin (I,.R = vodík) . se uvede do styku s alespoň ekvimolárním množstvím esteru obecného vzorce RzCOR^a, s výhodou s větším molárním nadbytkem tohoto esteru, například s takovým množstvím, že ester slouží současně i jako rozpouštědlo.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená zbytek vzorce R7CO, kde R7 má jiný význam než vodík, se s výhodou připravují acylaci odpovídajícího aminu (I. R = = vodík) halogenidem kyseliny obecného vzorce R7CORa, kde R^a znamená chlor nebo brom, nebo anhydridem kyseliny obecného vzorce (R7CO)2O, za použití známých metod. V souladu s typickým provedením acylace se například 9-aminosloučenina uvede do styku s alespoň ekvivalentním množstvím, s výhodou s molárním nadbytkem, halogenidu či anhydridu příslušné kyseliny v přítomnosti inertního organického rozpouštědla a s výhodou v přítomnosti ekvivalentního množství akceptoru kyseliny. Reakci je možno úspěšně provádět v širokém teplotním rozmezí, výhodné jsou však teploty v rozmezí zhruba od —30 do 50 °C, zejména od —20 do 30 °C.

Jako příklady inertních rozpouštědel, která je možno účelně používat k této reakci, lze uvést methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan, ethylether, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen a hexan. Jako příklady vhodných akceptorů kyseliny, použitelných k této reakci, lze uvést terciární aminy, jako triethylamm, pyridin, 4-dimethylammopyridm, Ν,Ν-dimethylanilm, N-methylmorfolm a N-ethylpiperidm, a anorganické báze, jako hydroxid sodný, uhličitan sodný, uhličitan vápenatý, octan draselný a hydrogenuhličitan sodný.

Reakční produkt je možno izolovat známým způsobem, jako roztřepáním mezi vodu a rozpouštědlo nemísitelné s vodou, promytím organické fáze a odpařením rozpouš tědla. Získaný produkt je často dostatečně čistý, v případě potřeby . jej však lze dále čistit standardním způsobem, například krystalizaci nebo sloupcovou chromatografií.

Sulfonamidy obecného vzorce I podle vynálezu, ve kterém R znamená zbytek RsSOž, se obdobně připravují za . použití příslušné kyseliny nebo halogenidu kyseliny obecného vzorce R8SOžR^b, kde Rs a R^b mají shora uvedený význam. Výhodnými činidly jsou halogenidy kyselin posledně uvedeného vzorce, v němž R^b představuje chlor nebo brom. Sulfonylace 9-aminosloučeniny (I, R rovná se vodík) výhodnými halogenidy kyselin se provádí a produkt se izoluje způsobem popsaným výše pro reakci s halogenidy a anhydridy kyselin.

Výchozí enony obecného vzorce II je možno připravit podle postupů popsaných v belgickém patentním spisu č. 854 655. Vhodný postup tohoto typu vychází z příslušně substituovaného anilinu, například z 3-hydroxy₇-5- (Z-W-substituovaného) anilinu (V) . nebo z jeho derivátu, v němž hydroxyskupina v poloze 3 je chráněna chránící skupinou (Yi) snadno odštěpitelnou za regenerace hydroxyskupiny, například methylovou skupinou, ethylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo substituovanou benzylovou skupinou, kde substituentem je například alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu (chlor, brom, fluor, jod) a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku. Yi znamená s výhodou benzylovou nebo substituovanou benzylovou skupinu, protože tuto skupinu je možno ' po provedené reakci odstranit bez škodlivého vlivu na zbytek Z.

Chráněný anilinový derivát (V) se známou technologií, jak je popsáno níže, převede na sloučeninu obecného vzorce VI.

Následující reakční schéma A ilustruje přípravu reprezentativních sloučenin obecného vzorce VIIIC za použití 3-hydroxy-5(Z-W-subs1ituovaného) anilinu (V) s chráněnou hydroxyskupinou, v němž seskupení -Z-W představuje methoxyskuplnu. Pro. zjednodušení se v tomto reakčním schématu používají následující zkratky:

PPA = polyfosforečná kyselina,

HOAc = kyselina octová.

Reakční schéma A

(Vi/I-B) (VlU-C)

Ve shora uvedeném reakčním schématu znamená R° alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Substituentem v poloze 5 sloučenin vzorce V může být seskupení -Z-W, žádoucí ve sloučeninách obecného vzorce II, nebo jím může být skupina snadno přeměnitelná na toto seskupení.

Příslušné 3-hydroxy-5-subst.aniliny s chráněnou hydroxyskupinou v poloze 3 se ne-< chají reagovat s alkylesterem β-ketokyseliny v přítomnosti kyseliny octové v inertním rozpouštědle, jako v benzenu či toluenu, při teplotě pohybující se od cca 50 ^CC do teploty varu reakčního rozpouštědla pod zpětným chladičem, za odstraňování reakční vody vznikající jako vedlejší produkt, čímž se získá odpovídající β-(3-hydroxy-5-subst.anilino]-j3-methyl-akrylát s chráněnou hydroxyskupinou v poloze 3, vzorce VI.

Alkyl-^-anilino-^-methyl-akrylát vzorce VI se pak redukuje na odpovídající alkyl-3-(3-hydroxy-5-subst.anilino)-3-methyl-propionát vzorce VII, v němž hydroxyskupina v poloze 3 je chráněná, a to například natriumborohydridem v kyselině octové nebo katalytickou hydrogenací (v heterogenní nebo homogenní směsi).

Pokud chránící skupinou nebo chránícími skupinami jsou benzylová nebo substituované benzylové skupiny, pak pochopitelně dojde při katalytické hydrogenací к jejich odštěpení. Z tohoto důvodu jsou jako chránící skupiny hydroxylových skupin v poloze 3 nebo/a 5 sloučeniny vzorce V výhodné methylové nebo ethylové skupiny.

Alternativně je možno sloučeniny vzorce

VII připravit přímo ze sloučenin vzorce V reakcí sloučenin vzorce V s alkyl-3,3——СНз. H-akrylátem v kyselině octové při teplotě pohybující se od 0°C do teploty varu pod zpětným chladičem.

Alternativně je možno sloučeniny vzorce VIII-B připravit přímo kondenzací ekvimolárních množství sloučeniny vzorce V a příslušně substituované akrylové kyseliny (CH3. HC = CH—COOH v pyridin-hydrochloridu při teplotě 150 až 200 °C.

Přímé konverze sloučenin vzorce V na sloučeniny vzorce VII se rovněž účelně docílí reakcí 3,5-dihydroxyaniiin-hydrochloridu, v němž jsou obě hydroxyskupiny chráněny, s nadbytkem acetoctanu alkylnatého, například acetoctanu ethylnatého, v přítomnosti natriumkyanborohydridu v rozpouštědle, jako v methanolu.

Alkyl-3-anilino-3-methylpropionát vzorce VII se pak cyklizuje na odpovídající 2-methylchinolin-4-on (vzorec VI-A nebo VI-Bj, a to pomocí vhodného cyklizačního činidla, jako· kyseliny polyfosforečné, bromovodíku v kyselině octové, kyseliny sírové a jiných činidel známých v daném oboru.

Etherické chránící skupiny na hydroxyskupinách v polohách 3 a 5 je možno odštěpit během cyklizace za použití 48% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové jako cyklizačního činidla a současně činidla odštěpujícího zmíněné chránicí skupiny. Je ovšem třeba použít taková cyklizační činidla, jako kyselinu polyfosforečnou nebo kyselinu trifluoroctovou, aby se předešlo štěpení etherové vazby ve zbytku Z. Alternativně je možno chránicí skupinu nebo skupiny odštěpit až po cyklizační reakci. Pokud jsou chránícími skupinami benzylová nebo substituované benzylové skupiny, lze je odštěpit katalytickou hydrogenolýzou za použití paládia nebo platiny na nosiči, nebo solvolýzou za použití kyseliny trifluorocrové.

Sloučeniny obecného vzorce VIII a pochopitelně i obecných vzorců VIII-A až VIII-C · se převádějí na reprezentativní sloučeniny obecného vzorce II postupem podle následujícího reakčního schématu B:

Reakční schéma B

(Vin) αχ) сн$со-сн*сн_гbáze f CH^OH

[ 4- VHúsřonay¹ derivát (X

Chinoliny vzorce VIII se převádějí na hydroxymethylenderiváty vzorce IX reakcí s mravenčanem ethylnatým a natriumhydridem. Na takto vzniklý bis-formylovaný derivát se působí methyl-vinylketonem za vzniku směsi odpovídajícího mono-N-formylovaného Michaelova aduktu (X) a 1,3-bisformylovaného Michaelova aduktu. Tyto dva produkty se účelně oddělí sloupcovou chromatografií na silikagelu.

Aidrlrvou kondenzací monr-N-formyiderivátu obecného vzorce X se získá enon vzorce II.

Zdá se, že hydrrxyketrny vzorce II (sloučeniny, v nichž Ri znamená atom vodíku) jsou poněkud nestálé vůči oxidaci, o čemž svědčí skutečnost, že se tyto látky při stání zbarvují. Zmíněné sloučeniny je možno stabilizovat acylací, zejména acetylací hydroxyskupiny v poloze 1 (ORt) acetanhydridem v pyridinu, a přípravou adičních solí s kyselinami, například hydrochloridů.

1-acyloxyderiváty obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená acylovou skupinu, lze přeměnit na odpovídající hydroxyderiváty (Ri = vodík) odštěpením acetylové skupiny standardními metodami.

3-hydroxy-5- (Z-W-substituované) aniliny vzorce XV se připravují z odpovídajících 5- (Z-W-substituovaných) resorcinolů Buchererovou reakcí, která spočívá v reakci příslušného 5- (Z-W-substituovaného) resorcinolu s vodným siričitanem nebo hydrogensiříčitanem amonným. Reakce se provádí v autoklávu při zvýšené teplotě, například při teplotě zhruba od 150 do 230 °C. Výsledný anilin se izoluje okyselením ochlazené reakční směsi a extrakcí kyselé směsi, například ethylacetátem. Kyselý roztok se pak neutralizuje a extrahuje se vhodným rozpouštědlem, například chloroformem, čímž se izoluje výsledný anilin. Alternativně je možno výsledný anilin izolovat extrakcí ochlazené reakční směsi vhodným rozpouštědlem a následující sloupcovou chromatografií surového produktu.

Celý postup ilustruje následující reakční schéma C:

Reakční schéma C

Výchozí 3,5-dihydroxybenzoová kyselina vzorce XI se přemění na sloučeninu vzorce XII, ve kterém Y2 představuje alkoxyskupinu, vzhledem ke snadné přípravě účelně methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, nebo představuje aminoskupinu, a Yi znamená chránící skupinu hydroxylové funkce, metodami popsanými v literatuře.

Derivát benzoové kyseliny s oběma chráněnými hydroxyskupinami, vzorce XII, se pak známým způsobem převede na sloučeninu vzorce XIV. Podle jednoho z postupů se sloučenina vzorce XII hydrolyzuje neodpovídající kyselinu (Y2 = OH) nebo na příslušnou lithnou sůl, a nechá se reagovat s odpovídajícím alkyllíthiem za vzniku alkyl-disubst.fenylketonu (Y2 = alkyl). Při použití methyllithia se na výsledný acetofenonový derivát působí Grignardovým činidlem vzorce W—Z‘—MgBr. Intermediární adukt se hydrolyzuje na odpovídající alkohol, který se pak podrobí hydrogenolýze к náhradě hydroxyskupiny vodíkem. Tento postup je zvlášť užitečný pro přípravu těch sloučenin, v nichž Z představuje alkylenovou skupinu.

Etherické chránící skupiny se odstraní vhodným způsobem, jako působením pyridin-hydrochloridu (Yi = methyl) nebo katalytickou hydrogenolýzou (Yi = benzyl), nebo působením kyseliny, jako trifluoroctové kyseliny, kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové nebo sírové.

Další způsob převádění sloučenin vzorce XII na sloučeniny vzorce XIV spočívá v reakci ketonu vzorce XII, v němž Y2 znamená alkylovou skupinu, s příslušným trifenylfosfoniumbromidem vzorce [ (СбНз)зР—Z—W]Br v přítomnosti báze, například natriumhydridu. Reakce probíhá přes alken, který se pak katalyticky hydrogenuje na odpovídající alkan (Z—W), z něhož se odštěpením chránících skupin získá dihydroxyderivát vzorce XIV. Je pochopitelné, že představuje-li Yi benzylovou skupinu, dochází při katalytické hydrogenaci rovněž к štěpení těchto benzyletherů.

Alternativně je možno sloučeniny vzorce XII převést na sloučeniny vzorce XIV postupem XII - XIII - XIV. Při práci tímto sledem reakcí se benzamid s oběma hydroxyskupinami v chráněné formě (sloučenina vzorce XII, kde Y2 znamená aminoskupinu) převede na keton (sloučenina vzorce XIII, kde Z‘ = Z bez jedné skupiny CH2), a to reakcí s příslušným Grignardovým činidlem vzorce BrMg—Z‘—W, který se pak následující reakcí s methyl- či ethylmagnesiumhalogenidem přemění na odpovídající karbinol. Dehydratací tohoto karbinolu, například působení p-toluensulfonové kyseliny, se získá odpovídající alken, který pak katalytickou hydrogenaci za použití paládia na uhlí jako katalyzátoru poskytne alkan vzorce XIV. Etherické chránící skupiny se pak shora popsaným způsobem odštěpí za regenerace volných hydroxyskupin.

Yi představuje účelně benzylovou skupinu. Skupina ve významu symbolu Yi má za úkol chránit hydroxylové funkce v průběhu následujících reakcí. Na těchto chránících skupinách je tedy důležitá spíše jejich schopnost plnit specifickou funkci, tj. chránit hydroxyskupiny, než jejich struktura. Výběr a identifikace vhodných chránících skupin nebude odborníkům činit vůbec žádné potíže.

Příprava ZW-substitiovaných resorcinolů vzorce XIV je detailně popsána v americkém patentním spisu č. 4 143 139.

Vhodnost a účinnost určité skupiny jako chránící skupiny hydroxylové funkce je dána použitelností takovéto skupiny v postupech popsaných shora uvedenými reakčními schématy. Chrániči skupina má být snadno odstranitelná za regenerace hydroxyskupin. Výhodnou chránící alkylovou skupinou je skupina methylová, protože ji lze snadno odstranit působením pyrldin-hydrochloridu. Benzylová skupina, pokud se používá jako chránicí skupina, se odstraňuje katalytickou hydrogenolýzou nebo kyselou hydrolýzou.

Yi znamená s výhodou benzylovou nebo substituovanou benzylovou skupinu, protože takovouto skupinu je možno po provedené reakci odstranit bez poškození zbytku ve významu symbolu Z.

Sloučeniny vzorce XV lze alternativně připravit z 3-amino-5-hydroxybenzoových kyselin postupem popsaným níže v reakčním schématu D.

Sloučeniny vzorce XV—A, ve kterém seskupení —Z—W má shora uvedený význam, se připravují postupem podle následujícího schématu D. V tomto reakčním schématu představuje symbol Ac acetylovou skupinu.

Reakční schéma D

W-fa-lk^OH

V ^(С6^Н^5^Р

Ψ

OH

H₂Pd~C (XV-A )

První stupeň shora uvedeného sledu reakcí (Wittigova reakce) poskytuje příležitost volbou vhodných reakčních složek, vyrobit sloučeniny s přímými nebo rozvětvenými alkylenovými skupinami. Aminoskupina se chrání acetylací za použití standardních postupů. Postup podle shora uvedeného reakčního schématu, v němž R“ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, umožňuje vznik sloučeniny substituované alkylem na uhlíkovém atomu sousedícím s fenylovou skupinou. Substituce methylovou nebo ethylovou skupinou na jiných místech, například na β-uhlíku alkylenové skupiny, se dosáhne použitím příslušného al koxykarbonylalkyliden-trifenylf osf oránu, například sloučeniny vzorce (СбН5)зР = C(R“) —COOC2H5

Takto získaný nenasycený ester se redukuje na odpovídající alkohol reakcí s lithiumaluminiumhydridem. Tuto reakci někdy urychlí přítomnost malého množství chloridu hlinitého. Konverzí alkoholu na odpovídající tosylát nebo mesylát následovanou alkylací tosylátu či mesylátu solí příslušného reakčního činidla vzorce

HO—(alk₂)_n—W s alkalickým kovem a konečně odštěpením chránící skupiny (Yi) se získá žádaná sloučenina obecného vzorce XV—A.

Variace shora uvedeného sledu reakcí spočívá v bromaci alkoholu namísto v jeho konverzi na tosylát nebo mesylát. Vhodným bromačním činidlem je bromid fosforitý. Vzniklý bromderivát se pak podrobí reakci s příslušným reakčním činidlem obecného vzorce

HO—(alk2j_n—W v přítomnosti vhodné báze (Williamsonova reakce).

Esterifikované sloučeniny obecných vzorců I a II se snadno připraví reakcí analogů odpovídajících obecným vzorcům I a II, v nichž Ri znamená atom vodíku, s příslušnou alkanovou kyselinou v přítomnosti kondenzačního činidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu. Alternativně se tyto sloučeniny připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I nebo II s chloridem či anhydridem příslušné alkanové kyseliny, například s acetylchloridem či acetanhydridem, v přítomnosti báze, jako pyridinu.

Přítomnost bazické skupiny v esterovém zbytku (ORi) ve sloučeninách podle vynálezu umožňuje přípravu adičních solí s kyselinami na této bazické skupině. Pokud se shora uvedené bazické estery připravují kondenzací hydrochloridu (nebo jiné adiční soli s kyselinou) příslušné aminokyseliny s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I v přítomnosti kondenzačního· činidla, získá se hydrochlorid bazického esteru, který opatrnou neutralizací poskytne volnou bázi. Volnou bázi lze pak známým způsobem převést na jiné adiční soli s kyselinami.

Adiční soli s kyselinami se mohou tvořit na dusíku benzo[c]chinolinového systému. Tyto soli se připravují standardním postupem. Deriváty typu bazických esterů obsahují dvě bazické funkce a mohou proto tvořit adiční mono- nebo disoli a kyselinami.

Analgetické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I se zjišťují testy za použití tepelných dráždivých podnětů, jako je test, při němž myši prudkým pohybem odstraňují ocas z místa tepelného dráždění, nebo za použití chemických dráždivých podnětů, jako je zjišťování schopností testované sloučeniny potlačovat bolestivé křeče (svíjení) vyvolané u myší fenylbenzochinonem. Tyto a další testy jsou uvedeny dále.

Testy za použití tepelných dráždivých podnětů

a) Test analgetické účinnosti na myši na horké desce

Používá se modifikace postupu, který popsali Woolfe a MacDonald [J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300 — 307 (1944)]. Pokusné myši se umístí na hliníkovou desku o tloušť ce 0,3 cm, která se řízeným způsobem zahřívá, takže dochází k dráždění tlapek myší teplem. Pod hliníkovou deskou se nachází infračervený zářič o příkonu 250 W. Činnost zářiče reguluje tepelný regulátor spojený s termistory na povrchu desky tak, že se teplota desky udržuje na konstantní hodnotě 57 °C. Každá pokusná myš se vloží do skleněného válce (průměr 16,5 cm) usazeného na horké desce a v okamžiku, kdy se tlapka zvířete dotkne desky, se začne odečítat čas. Pokusné myši se pozorují za 0,5 a 2 hodiny po podání testované sloučeniny k zjištění prvních škubavých pohybů jedné nebo obou zadních tlapek, nebo po dobu 10 sekund v případě, že k těmto pohybům nedojde. Mor-fin má při tomto testu hodnotu MPEso = 4 až 5,6 mg/kg (subkutánní podání).

b) Test analgetické účinnosti na myších, při němž zvířata prudkým pohybem odstraňují ocas z místa tepelného dráždění

Tento test je modifikací postupu, který popsali D‘Amour a Smith [J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74 — 79 (1941)], a používá se při něm tepelného dráždění ocasu myši o řízené intenzitě. Každá myš se umístí do posuvného kovového válce tak, že její ocas jedním koncem válce vyčnívá. Válec je uspořádán tak, že vyčnívající ocas zvířete se nachází ve vodorovné poloze nad zakrytým tepelným zářičem. Na začátku testu se ze zářiče odstraní hliníková · clona a paprsek světla se štěrbinou a ohniskem usměrní na konec ocasu zvířete. Současně se uvedou do chodu hodiny. Zjišťuje se prodloužení doby potřebné· k tomu, aby myš škubnutím ocasu reagovala na tepelné dráždění. Neošetřené myši obvykle reagují na tepelné dráždění za 3 až 4 sekundy. Koncový bod ochrany poskytované testovanou látkou činí 10 sekund. Každá myš se testuje za 0,5 až 2 hodiny po· podání morfinu nebo testované sloučeniny. Morfin má hodnotu MPEso = = 3,2 až 5,6 mg/kg [subkutánní podání).

c) Test na myších s ponořeným ocasem

Použitá metoda je modifikací postupu, který vyvinuli Benbasset a spol. [Arch. int. Pharmacodyn. 122, 434 (1959)]. Samci bílých myší (kmen Charles River CD-1, hmotnost 19 až 21 g) se zváží a opatří se identifikačními značkami. Každá látka se testuje na skupině vždy 5 zvířat, přičemž každé zvíře slouží jako· vlastní kontrola. Pro obecné zjištění účinnosti se nová testovaná látka nejprve aplikuje intraperitoneálně nebo subkutánně v dávce 56 mg/kg, podávané v objemu 10 ml/kg. Před podáním účinné látky a za 0,5 a 2 hodiny po · podání účinné látky se každé zvíře vloží do válce opatřeného· otvory umožňujícími přiměřené větrá228515 ní uzavřeného· kruhovým nylonovým uzávěrem, jímž ocas zvířete vyčnívá z válce ven. Válec se udržuje ve svislé poloze, přičemž vyčnívající ocas zvířete je úplně ponořen do vodní lázně zahřívané na konstantní teplotu 56 °C. Pokus vždy končí energickým škubnutím nebo vytažením ocasu spojeným s motorickou odezvou.

V některých případech může být po podání testované látky tento jev méně energický. Aby se předešlo nežádoucímu poškození tkáně, ukončí se pokus a ocas zvířete se z lázně vyjme po 10 sekundách. Doba latence odpovědi se zaznamenává v sekundách se zaokrouhlením na 0,5 sekundy. Souběžně se provádí test po· aplikaci pouze nosného prostředí a standardu o známé účinnosti. Pokud účinnost testované látky během 2 hodin po podání účinné látky neklesne na základní hodnotu, zjišťuje se doba latence odpovědi za 4 a 6 hodin po podání. Pokud na konci dne, kdy se provádí test, vykazuje testovaná sloučenina ještě účinnost, provede se finální měření za 24 hodiny po podání.

Test za použití chemických dráždivých podnětů

Potlačení bolestivých křečí (svíjení) vyvolaných fenylbenzochinonem

Skupiny vždy 5 myší (Carworth Farms CF-1) se premedikují subkutánním nebo orálním podáním volného roztoku, morfinu, kodeinu nebo testované sloučeniny. Za 20 minut (v případě subkutánního podání) nebo za 50 minut (v případě orálního podání) se pak všem skupinám pokusných zvířat intraperitoneální injekcí aplikuje fenylbenzochinon, o němž je známo, že vyvolává abdominální kontrakce. Za 5 minut po injekci této látky se myši po dobu 5 minut pozorují a zjišťuje se, zda u nich dochází nebo· nedochází k bolestivým křečím. Stanovují se hodnoty MPEso pro jednotlivé testované látky, při jejichž předběžném podání se zabrání bolestivým křečím.

Testy za použití tlakových dráždivých podnětů

Účinnost při Haffnerově testu (svírání ocasu]

K zjištění účinnosti testované sloučeniny na agresivní odpověď vyvolanou sevřením ocasu se používá modifikace postupu, který popsal Haffner [Experimentalle PrúfungSchmerzstillender Mittel, Deutsch. Med. Wschr., 55, 731 — 732 (19219)].

K testu se používají samci bílých krys (50 — 60 g) kmene Charles River (Sprague-Dawley) CD. Před podáním testované látky a znovu za 0,5 1, 2 a 3 hodiny po podání účinné látky se kořen ocasu krysy sevře svorkou (John-Hopkins, 6,35 cm „Bulldog“ clamp). Konečným bodem každého pokusu je výslovně útočné chování a kousání směřující k nástroji vyvolávajícímu bolestivý podnět, přičemž se zaznamenává doba latence této odpovědi v sekundách. Pokud nedojde k útoku během 30 sekund, svorka se sejme a doba latence odpovědi se zaznamená jako 30 sekund. Morfin je při tomto · testu účinný při intraperitoneálním podání v dávce 17,8 mg/kg.

Testy za použití elektrických dráždivých podnětů

Test, při němž pokusná zvířata odskakují z místa elektrického dráždivého podnětu

K zjištění prahu bolestivosti se používá modifikace postupu, který popsal Tenen [Psychopharmacologia, 12, 278—285 (19613)]. K testu se používají samci bílých krys (175 až 200 g) kmene Charles River (Sprague-Dawley) CD. Před podáním testované látky se tlapky všech krys ponoří do 20% roztoku glycerinu v solném roztoku. Zvířata se pak vnesou do klece a do jejich tlapek se ve třicetisekundových intervalech dávají jednosekundové elektrické šoky při zvyšující se intenzitě proudu. Tyto· vzrůstající intenzity jsou 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 a 3,04 mA. V chování každého zvířete se zaznamenává, zda při elektrickém šoku dochází

a) k odskoku vzad,

b) k pištění nebo./a

c) k výskoku nebo rychlému pohybu vpřed.

Každé kryse se těsně před podáním testované látky a za 0,5, 2, 4 a 24 hodiny po podání testované látky dává jedna série šoků při stoupající intenzitě proudu.

Výsledky shora uvedených testů se zaznamenávají jako maximální možný účinek v % (% MPE). Hodnoty % MPE pro každou skupinu se statisticky porovnávají s hodnotami % MPE pro standard a s kontrolními hodnotami zjištěnými před · podáním účinné látky. Hodnoty % MPE se vypočítávají podle následujícího vzorce:

/o MPE = naměřený čas — — kontrolní čas čas přerušení — — kontrolní čas x · 100

V následující tabulce jsou uvedeny analgetické účinnosti pro reprezentativní trans-5,6,6a,7,8,9,10,l1a-—ktahydro-l-acetoxy-9— -amino-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinoliny podle vynálezu, zjištěné při testu na myších v bolestivých křečích vyvolaných fenylbenzochinonem. Účinnost jednotlivých látek se uvádí v hodnotách MPEso, což jsou dávky, při jejichž aplikaci byla v daném testu pozorována polovina maximálního možného analgetického· účinku.

NHR

sloučenina z příkladu číslo	—NHR	R10	Rii	MPE50 (mg/kg) (křeče vyvolané fenylbenzochinonem)
a)	NHCOCH3	H	CH3	0,42
	NHSO2CH3	CH3	H
2* * a)	H	CH3	4,25
		CH3	H
3B** a)	NHCOCF3	H	CH3	77% účinek při dávce
		CH3	H	56 mg/kg
3C·** a)	NHCO[CH2)3CH3	H	СИз	80% účinek při dávce
		CHs	H	56 mg/kg
4*	NHCOCH3	H	CH3	0,0032

Legenda:

*' = racemická směs * = pravotočivý enantiomer [a]_D = +154,88° ⁹ⁱ = směs stejných dílů diastereomerů na postranním řetězci v poloze 3

Jak již bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny obecného vzorce I zvlášť užitečné jako antiemetika a antinauseální činidla u savců. Popisované látky jsou zvlášť vhodné k prevenci zvracení a nausey, vyvolaných aplikací antineoplastických prostředků.

Antiemetické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I se stanovují na neanestetizovaných kočkách za použití postupu popsaného v Proč. Soc. Exptl. Blol. and. Med., 160, 437 — 440 (1979).

Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnými analgetiky, antiemetíky a. antinauseálními činidly jak při orální, tak parenterální aplikaci a k těmto aplikacím se účelně používají ve formě vhodných prostředků. Tyto prostředky obsahují farmaceutický nosič zvolený s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu aplikace a k standardní farmaceutické praxi. Účinné - látky je možno aplikovat například ve formě tablet, pilulek, prášků nebo granulí obsahujících jako nosiče a pomocné látky například škrob, mléčný cukr nebo určité typy hlinek. Zmíněné látky lze dále aplikovat v kapslích, v nichž jsou obsaženy ve směsi z výše uvedenými nebo ekvivalentními nosnými a pomocnými látkami. Popisované účinné látky lze rovněž aplikovat ve formě suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů a elixírů k orálnímu podání, kteréžto lékové formy mohou obsahovat aromatické látky a barvlva. Pro velkou většinu orálních . aplikací účinných látek podle vynálezu . vyhovují tablety či kapsle ob sahující zhruba od 0,01 do 100 mg účinné látky.

Suspenze a roztoky popisovaných sloučenin se obecně připravují těsně před použitím, aby se předešlo problémům ohledně stability účinné látky (například oxidace) nebo suspenzí či roztoků (například srážení pevných látek) účinné látky při skladování. Prostředky vhodnými pro takovéto použití jsou obecně suché pevné prostředky, které se pro injekční aplikaci rekonstituují.

Dávkování, které bude pro toho kterého pacienta nejvhodnější, stanoví ošetřující lékař, přičemž toto dávkování se bude měnitv závislosti na věku pacienta, jeho hmotnosti a odezvě na léčivo, jakož i na způsobu podání. Obecně se však počáteční analgetické dávky, jakož i počáteční dávky při aplikaci účinných látek k prevenci nebo léčbě nausey u dospělců mohou pohybovat od 0,01 do 500 mg denně, přičemž tuto celkovou dávku je možno podat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. V mnoha případech není nutno překročit denní dávku 100 mg. Vhodné rozmezí dávek při orálním podání se pohybuje zhruba od 0,01 do 300 mg/den, s výhodou zhruba od 0,10 do 50 mg/den. Vhodné rozmezí dávek při parenteráLní aplikaci . se pohybuje zhruba od 0,01 do 100 mg/den, výhodně pak zhruba od 0,01 do 20 mg/den.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se ' však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo[ c ] chinolin-9 (8H) -onoxim

K roztoku 10,0 g (0,023 mol) dl-l-acetoxy-5,6,6a/-,7-tetrahydr o-6/Smethyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolin-9 (8H) -onu (teplota tání 136 až 140 °C, připraven postupem popsaným v belgickém patentním spisu č. 854 655) ve 25 ml suchého pyridinu se v dusíkové atmosféře v jediné dávce přidá 2,36 g (0,034 mol) hydroxylamin-hydrochloridu. Výsledný roztok se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, reakční směs se zředí 500 ml ethylacetátu a 5 minut se míchá s 250 ml 10% (hmotnost/objem) kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí a ještě třikrát se promyje 10% kyselinou chlorovodíkovou. Při každém promytí se vysráží oranžový pevný materiál, který se před následujícím promýváním odfiltruje. Spojené oranžově zbarvené materiály se 10 minut míchají v 75 ml methylenchloridu, pevný produkt se odfiltruje a vysuší se ve vakuu nad kysličníkem fosforečným. Získá se 7,8 g (výtěžek 75 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající při 182 až 185 °C.

Hmotnostní spektrum: m/e = 448 (M+).

IC spektrum (KBr-technika, hodnoty v μη):

2,94 (OH), 6,13 (COO), 6,4 (C=N), 8,0 (-O-).

(b) dl-9/?-acetamido-l-acetxyy-5,6,6a/í,7,8,9,10,10aa-oktahydro-6/?-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolin-hydrochltrid

3,2 g (0,007' mool dl-l-acetoxy-5,6,6a/?7-tetrahydr o-íVy-methyl^- (5-f enyl^-pentyl· oxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-tnoximu se v tlakové nádobě smísí s 1,5 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru a 100 ml methanolu, a směs se 3 hodiny hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvičku křemeliny a důkladně se promyje methanolem. Spojené methanolické filtráty se odpaří ve vakuu na pěnovitý zbytek, který se okamžitě acyluje tak, že se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a k roztoku se přidá nejprve 3,03 g (0,03 mol = 3 ekvivalenty) triethylaminu a pak 3,66 g (0,03 mol) 4-dimethalamtnopydidinu. K reakční směsi se za chlazení na 0°C ve směsi vody a ledu přikape v dusíkové atmosféře 3,06 g (0,03 mol) acetanhydridu, reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se promyje čtyřikrát vždy 50 ml 10% (hmotnost/objem] kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 50 ml vody a jednou 50 ml roztoku chloridu sodného, a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 2,7 g nahnědlého pěnovitého zbytku, který se chromatografuje na 50 hmotnostních dílech silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a toluenu jako elučního činidla. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se vyjme ditthyltthertm a roztok se v dusíkové atmosféře okyselí suchým chlorovodíkem. Vyloučený pevný produkt se odfiltruje a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 0,91 g (celkový výtěžek ze dvou stupňů 25 procent) sloučeniny uvedené v názvu, tající při 188 až 190 ^cC.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 478 (M+).

IČ spektrum (KBr-technika, hodnoty v μη):

5,6 (CH3CO),

5,96 (CH3CONH).

XH-NMR (deuttrochloroform, hodnoty δ v ppm):

2,06 (—NHCOCH3),

2,5 (CH3CO).

K prakticky stejnému výsledku se dojde i v případě, že se použije 6,5 g paládia na uhlí jako katalyzátoru a hydrogenace se provádí za atmosférického tlaku.

Příklad 2 dl-9//-methylsulfonylamino-l-acetoxy-5,6,6a/i,7_l8,9,10,11^aa-olktahydro-6--methyl-3- (5-f eny--2-penty-oxy) benzojcjchinolin

0,8 g (0,0018 molu) dl-l-acetoxy-5,6,6a/-,7-tetrahydty-6/--methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolin-9 (8H) -onoximu se smísí s 0,4 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru ve 40 ml methanolu a směs se 2 hodiny hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 6a,10a-trans-9_ιβ-yminotloučenina ve formě světlé ' červenohnědé pěny. Tento pěnovitý materiál se rozpustí ve 30 ml methyltnchloridu, přidá se 0,21 g (0,0021 molu) triethylaminu a 0,256 g (0,0021 molu) 4-dimethylamlnopyridinu, směs se ochladí na 0 °C a během 3 minut se k ní přikape 0,24 g (0,0021 molu) methansulfonylchloridu. Reakční směs se v dusíkové atmosféře 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C, pak se vylije do směsi 50 ml vody a 50 ml methylenchloridu, vodná vrstva se extrahuje 20 ml methylenchloridu, spojené organické vrstvy se promyjí čtyřikrát vždy 20 ml 10% (hmotnostní %) kyseliny chlorovodíkové, 40 ml vody, 40 ml nasyceného roztoku hydrogemuhličitanu sodného, 20 ml vody a 20 ml roztoku chloridu sodného. Promyté extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,520 g (56,2 %) surového produktu, který se vyčistí chromatogra228515 fií na sloupci 20 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu (3:1 objemově) jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se ve vakuu. Získá se 300 mg (výtěžek 32 °/o) čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pěnovitého materiálu.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 514 (M⁺).

Z ^XH-NMR spektra (deuterochloroform) vyplývá, že vodík v poloze 9 vyvolává signál při <5 4,78 (multiplet, IH, který odpovídá α-vodíku. 9-methylsulfonylaminoskupina má tedy orientaci β.

Příklad 3

Opakují se postupy popsané v příkladech l(b) a 2 s tím, že se acetanhydrid, resp. methansulfonylchlorid, používané v těchto příkladech, nahradí anhydridem kyseliny benzoové, anhydridem kyseliny trifluoroctové, anhydridem kyseliny valerové nebo p-toluensulfonylchloridem. Získají se následující sloučeniny:

A. dl-9./3-benzamido-l-acetoxy-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-6(3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolin-hydrochlorid

Hmotnostní spektrum:

m/e = 540 (M⁺), 518, 497.

Analýza: pro C34H40O4N2. HC1 vypočteno:

70,75 % C, 7,16 % H, 4,85 % N, nol 07Pn Π¹

71,29 % C, 7,04 % H, 4,91 % N.

B. dl-9/?-trifluoracetylamino-l-acetoxy-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-6/3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolin ^XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,02 — 3,15 (multiplet),

4,3 (singlet),

4,7 (singlet),

5,72 — 6,76 (multiplet).

IČ (KBr-technika, hodnoty v μΐη):

3,0, 3,43, 5,65, 5,85, 8,3 — 8,67 (široký pás), 12,5, 13,4 — 13,8, 14,35.

Analýza: pro C29H35O4N2F3 vypočteno:

65,40 % C, 6,62 % H, 5,26 % N, nolp7pnл*

64,20 0/p C, 6,67 % H, 4,82 % N.

C. dl-9/3-valeroylamino-l-acetoxy-5,6,8a/3,-

7,8,9,10,10aa-oktahydro-6/3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolin ^XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty 5 v ppm):

0,928 — 3,12 (multiplet),

4,3 (multiplet, IH),

4,66 (multiplet, axiální vodík, v poloze 9),

5,94 (multiplet, 2H),

6,83 (singlet, 2H, aromatické protony). Hmotnostní spektrum: m/e = 520 (M⁺).

D. dl-9/S-(4-methylfenylsulfonyl) amino-1-

-acetoxy-5,6,6a(3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-6/S-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo[ c] chinolin

Produkt rezultuje ve výtěžku 20 % ve formě červenožlutých krystalů.

Příklad 4 [ 3- (IR) ,6S,6aR,9R,10aR ] -9-acetamido-l-acetoxy-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-6-methyl-3- (l-methyl-4-f enylbutoxy) benzo[ c ] chinolin-hydrochlorid

%

A. 0,776 g (1,98 mmol) ( —)[3(1R),6S,6aR ] -l-hydroxy-5,6,6a,7-tetrahydro-6-methyl-3- (l-methyl-4-f enylbutoxy) benzo [ c ] chinolin-9(8H)-onu j[a]_D ²⁵ = —396,37° (c = = 1, methanoljj se rozpustí ve 3 ml pyridinu а к roztoku se přidá 0,206 g (2,97 mmol) hydroxylamln-hydrochloridu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do 50 ml ethylacetátu, výsledný roztok se promyje šestkrát vždy 30 ml 0,5 N kyseliny chlorovodíkové, 30 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se odpovídající oxim, který se okamžitě použije v následujícím reakčním stupni.

B. Shora získaný oxim se rozpustí ve 25 ml methanolu, přidá se 0,3 g 5°/o paládia na uhlí a směs se přes noc hydrogenuje za tlaku 0,352 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v 15 ml methylenchloridu, přidá se 0,464 g (4,55 mmol) triethylaminu, roztok se 0chladí na 0°C, přidá se к němu 0,555 g (4,55 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 0,46 g (4,55 mmol) acetanhydridu, a výsledná směs se 1 hodinu míchá v dusíkové atmosféře při teplotě 0 °C. Reakční směs se vylije do 50 ml methylenchloridu, promyje se pětkrát vždy 20 ml 0,5 N kyseliny chlorovodíkové, 20 ml vody a 20 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem horečnatým. Vysušený roztok se odpaří ve vakuu, zbytek se nanese na sloupec 50 g silikagelu (0,63 — 0,2 a sloupec se vymývá směsí ethyletheru a methanolu (97 : 3 objemově). Frakce obsahující žádaný pro dukt se spojí a odpaří se ve vakuu na malý objem. Uváděním chlorovodíku do tohoto koncentrátu se vysráží 89 mg pevného produktu o teplotě tání 138 až 142 °C.

Analýza: pro C23H38N2O4 vypočteno:

67,62 % C, 7,63 % H, 5,44 % N, nalezeno:

68,05 % C, 7,55 % H, 5,45 % N.

Claims

PREDMET vynalezu

1. Způsob výroby nových 6a,10a-trans-9(3-subss.amino-l-hydroxyoktahydrobenzo [ c ] chinolinových derivátů obecného· vzorce I

NHR ve kterém

R znamená skupinu COR.7 nebo SO2R8, kde R7 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a Rs znamená methylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu,

Ri představuje alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

Z představuje zbytek vzorce — (alki) _m—O — (alkz) _n— kde alki a alk2 nezávisle na sobě znamenají vždy alkylenovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku s tím, že součet uhlíkových atomů ve zbytcích alki a alk2 je nejvýše 9 a man nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1 s tím, že alespoň jeden ze symbolů m a n má hodnotu 0, a

W představuje fenylovou skupinu a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se enon obecného vzorce II ve kterém

Ri, Z a W mají shora uvedený význam, nechá reagovat s hydroxylaminem nebo s jeho adiční solí s kyselinou, za vzniku intermediárního oximu obecného vzorce III

NOH ^H (!!!) ve kterém

Ri, Z a W mají shora uvedený význam, tento intermediární oxim se hydrogenuje v přítomnosti paládiového katalyzátoru, vzniklá sloučenina se popřípadě acyluje sloučeninou obecného vzorce

R7COR^a nebo (RzCOJzO v nichž

Ra znamená hydroxyskupinu nebo, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor nebo brom a

R7 má shora uvedený význam, nebo sulionyluje sloučeninou obecného vzorce

ReSOzR^b ve kterém

R^b znamená hydroxyskupinu, chlor nebo brom a

Rs má shora uvedený význam, načež se výsledný produkt popřípadě převede reakcí s kyselinou na svoji adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se enon shora uvedeného obecného vzorce II nechá reagovat s ekvimolárním množstvím hydroxylaminu nebo hydroxylamin-hydrochloridu v přítomnosti pyridinu při teplotě místnosti a izolovaný , intermediární oxim se v alkoholickém rozpouštědle