CS228543B2 - Způsob výroby nových trans-(6a,10a) diasteroomerních 9-amino-l- -acetoxyoktahydrobenzo[ c J chinolinových derivátů - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby určitých nových benzofcj-chinolinů, zvláště pak trans-(6a,10a Jdiastereomerních 9-amino-l-acetoxyoktahydrobenzo[c]chinolinů a Jejich derivátů a zejména určitých 5|S-methylamidových derivátů na 9-aminoskupině, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, použitelných jako činidla působící na centrální nervovou soustavu, zvláště jako analgetika a antiemetika pro aplikaci savcům, včetně lidí, způsobu jejich použití a farmaceutických prostředků obsahujících popisované sloučeniny jako účinné látky.

Přijatelná alternativní nomenklatura pro popisované sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce I je založena na náhradě výrazu „benzojcjchinolin“ výrazem „fenanthridln“. Tak dl-trans-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-l-acetoxy-9(S-acetamldo-5,6(3-dimethyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy J benzo [ c ] chinolin je možno alternativně nazvat jako dl-trans-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-l-acetoxy-9jS-acetamido-5,6^-dimethyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy j f enanthr idin.

I když je v současné době k dispozici řada analgetik, pokračuje se stále v hledání nových a lepších prostředků, protože neexistuje činidlo vhodné pro léčbu širokého rozsahu bolestivých stavů, které by současně 228543 mělo jen minimální vedlejší účinky. Neobvykleji používaná látka, jíž je aspirin, nemá pro léčbu velkých bolestí žádný praktický význam a mimoto je známo, že vykazuje různé nežádoucí vedlejší účinky. Další, účinnější analgetika, jako d-propoxyfen, kodein a morfin, jsou návyková. Z výše uvedeného jasně vyplývá potřeba lepších a účinnějších analgetik.

V belgickém patentním spisu č. 854 655, uděleném 16. listopadu 1977, jsou popsány sloučeniny obecných vzorců II a III

i v nichž

Rl, R4, Rs, R6, Z a W mají dále uvedený význam, a odpovídající 9-hydroxysloučeniny. 0 ketonech obecného vzorce II a o odpovídajících 9-hydroxysloučeninách je uváděno, že jsou užitečné jako činidla působící na centrální nervovou soustavu, zejména jako analgetika a trankvilizační činidla, jako hypotensiva, diuretika a prostředky k léčbě glaukomu. Americký patentní spis č. 422 8169, vydaný 14. října 1980, popisuje sloučeniny obecného vzorce II a odpovídající 1,9-dlhydroxy-oktahydrobenzo[c]chinoliny jako antiemetika.

Wilson a May, Abst. Papers, Am. Chem. Soc., 168 Meet., MÉDI 11 (1974), J. Med. Chem. 17, 475 — 476 (1974) a J. Med. Chem. 18, 700 — 703 (1975), popsali analgetické vlastnosti 9-nor-9j3-hydroxyhexahydrokanabinolu a jiných látek kanabinoidní struktury, jako (S-8-tetrahydrokanabinolu a jeho primárního metabolitu, ll-hydroxy-ó-8-tetrahydrokanabinolu.

V amerických patentních spisech číslo

507 885, 3 636 058, 3 649 650, 3 856 821,

928 598, 3 944 673, 3 953 603 a 4 143 139 je popsána řada strukturně příbuzných dibenzo[b,d]pyranů nesoucích v poloze 9 takové substituenty, jako alkylovou skupinu, hydroxyskupinu a oxoskupinu. Zvlášť zajímavou látkou je dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, který u živočichů působí jako antiemetikum a látka proti úzkostným stavům vykazující analgetické vlastnosti, nyní známý pod obecným názvem nabilon.

V americkém patentním spisu č. 4 152 450 jsou popsány určité 3-alkyl-l-hydroxy-tetrahydro- a -bexahydrodibenzo[b,d]pyrany obsahující v poloze 9 aminoskupinu nebo amidoskupinu, které jsou užitečné jako analgetika, antidepresiva, anxiolytika a hypotensiva.

Americký patentní spis č. 3 878 219 popisuje 5H-[l]benzopyrano[ 3,4-d] pyridiny užitečné jako analgetika a americký patentní spis č. 3 888 946 popisuje odpovídající skupinu sloučenin, v nichž uhlíkatý kruh není šestičlenný ale pětičlenný.

Bergel a spol., J. Chem. Soc., 286 (1943) zkoumali vliv náhrady pentylové skupiny v poloze 3 7,8,9,10-tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-l-olu alkoxyskupinami se 4 až 8 atomy uhlíku a zjistili, že tyto sloučeniny v dávce 10 až 20 mg/kg vykazují jen malou nebo vůbec žádnou účinnost hašišového typu.

V novější práci [J. Med. Chem. 16, 1200— —1206 (1973)j popsali Loev a spol. porovnání účinnosti 7,8,9,10-tetrahydro-3-subst.-6,6,9-trlmethyl-6H-dibenzo [ b,d ] pyran-l-olů, v nichž substituentem v poloze 3 je zbytek —OCH(CH3)C5Hii, — CH2CH(CH3]C5Hll nebo —CH(CH3)C5Hií.

Sloučenina obsahující etherový postranní řetězec je o 50 % méně účinná na centrální nervovou soustavu než odpovídající sloučenina, v níž je alkylový postranní řetězec navázán na aromatický kruh přímo a ne prostřednictvím atomu kyslíku, a pětinásobně účinnější než sloučenina, v níž je kyslík nahrazen methylenovou skupinou.

Hoops a spol. v J. Org. Chem. 33, 2995— —2996 (1968) popsali přípravu 5-aza-analogu 5-6a(10a j-tetrahydrokanabinolu, který je zde nazýván jako 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroxy-5,6,6,9-tetramethyl-3-n-pentylfenanthridin, neuvedli však žádné použití pro tuto sloučeninu. Beil v publikaci „Psychomimetic Drugs“ (ed. Efron, Raven Press, New York, 1970, str. 336) pro tuto sloučeninu uvádí, že je ve farmakologii zvířete zcela inertní.

Hardman a spol. v Proč. West. Pharmacol. Soc. 14, 14 — 20 (1971) uvádějí určitou farmakologickou účinnost pro 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroxy-6,6,9-trimethyl-2-n-pentylfenanthridin [ 5-aza-á-6a (10a j-tetrahydrokanabinol].

Mechoulam a Edery v publikaci „Marijuana“ (ed. Mechoulam, Academie Press, New York, 1973, str. 127) uvádějí své pozorování, že větší strukturní změny v molekule tetrahydrokanabinolu pravděpodobně vedou k prudkému poklesu analgetické účinnosti.

Paton v Annual Review of Pharmacology, 15, 192 (1975) popisuje zobecnění vztahů mezi strukturou a účinností látek kanabinoidního typu. Přítomnost geminálního dimethylového seskupení v pyranovém kruhu má )ro účinnost kanabinoidu rozhodující význam a. náhrada kyslíku v pyranovém kruhu dusíkem má za následek ztrátu účinnosti.

V americkém patentním spisu č. 4 087 545 jsou popsány antiemetlcké a antinauseální vlastnosti l-hydroxy-3-alkyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [ b,d ] pyran-9-onů.

Sallan a spol. v N. E. J. Med. 293, 795 (1975) uvádějí, že u pacientů s protirakovinnou chemoterapií vykazuje 5-9-tetrahydrokanabinol při orálním podání antiemetické vlastnosti.

Shannon a spol. (Life Sciences 23, 49 — 54, 1978) popsali, že v případě zvracení vyvolaného u psa apomorfinem nemá 5-9-tetrahydrokanabinol antiemetické účinky. Borisnn a spol. popsali v N. England J. of Med. 298, 1480 (1978) použití neanestetizovaných koček jako modelových zvířat pro zjišťování antiemetického účinku sloučenin, zejména pokud jde o zvracení vyvolané léčivy používanými k chemoterapii rakoviny. Citovaní autoři zjistili, že premedikace neanestetizovaných koček l-hydroxy-3-(l‘,l‘-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6, 6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [ b,d ] pyran-9 (9H) -oněm (nabilonemj vysloveně chrání proti zvracení po injekci antineoplasticky účinného léčiva.

V našem souvisejícím československém patentním spisu č. 228 515 je popsáno, že určité benzo[c] chinoliny, jmenovitě 9-amino-l-hydr oxyoktahydro-6H-benzo [ c ] chinoliny a jejich amidy, níže uvedeného obecného vzorce I, jsou účinnými činidly působícími na centrální nervovou soustavu, použitelnými u savců jako trankvih'zační činidla, antikonvulsiva, diuretika, antidiarrheální činidla, antitusika a činidla k léčbě glaukomu, přičemž tyto sloučeniny jsou u savců, včetně lidí, zvlášť účinné jako analgetika a jako činidla k léčbě a prevenci zvracení a nausey, zejména vyvolaných antineoplastickými léčivy. Výše zmíněnými látkami, které jsou nenarkotické a nenávykové, jsou sloučeniny obecného vzorce I nhr

ve kterém

R znamená atom vodíku, skupinu COR7 nebo SO2R8, kde R7 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a R8 znamená methylovou nebo p-tolylovou skupinu,

Ri představuje atom vodíku, benzylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

Rd znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

Rs představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R6 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

Z představuje zbytek vzorce

-(alki)_m-O-(alk2)_nkde alki a alk2 nezávisle na sobě znamenají vždy alkylenovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku s tím, že součet uhlíkových atomů ve zbytcích alki a alk2 je nejvýše 9, man nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1 a

W představuje fenylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.

Jako reprezentativní příklady farmaceuticky použitelných adičních solí sloučenin 0becného vzorce I s kyselinami lze uvést soli s minerálními kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy,

B sulfáty, nitráty a fosfáty, a soli s organickými kyselinami, jako citráty, acetáty, sulfosalicyláty, tartráty, glykoláty, malonáty, maleáty, fumaráty, jablečnany,

2-hydroxy-3-naftoáty, pamoáty, salicyláty, stearáty, ftaláty, sukcináty, glukonáty, soli s kyselinou mandlovou, laktáty a methansulfonáty.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I obsahují centra asymetrie v polohách 9, 6a a 10a. Další centra asymetrie se mohou vyskytovat v substituentu v poloze 3 f—Z—W] a v poloze 6. Vzhledem ke kvantitativně větší biologické účinnosti jsou obecně výhodnější diastereoisomery s 9j3-konfigurací než odpovídající 9a-isomery. Z téhož důvodu jsou obecně výhodnější trans(6a,lOajdiastereomery sloučenin obecného vzorce I než příslušné cis(6a,10a)diastereomery. Mezi enantiomery dané sloučeniny se obecně vždy vyskytuje jeden, který je vzhledem ke své vyšší účinnosti výhodnější než enantiomer druhý a než racemát. Výhodný enantiomer se zjišťuje dále popsaným způsobem. Tak například d-enantiomer 5,8,6«β,7,8,9,10,10aa:-oktahydro-l-acetoxy-9/3-.amino-5,6j3-dimethyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolinu je vzhledem ke své vyšší analgetické účinnosti výhodnější než 1-enantiomer a než racemát.

Z diastereomerů pokud jde o polohu 3 (ZWJ je vždy jeden výhodnější než zbývající. Tak například sloučeniny obecného vzorvzorce 1, ve kterém ZW představuje zbytek vzorce

H

ÓC-lCH^Cfls jsou vzhledem ke své větší analgetické účinnosti výhodnější než odpovídající sloučeniny, v nichž ZW představuje zbytek vzorce

CHz

Τ

-O-C-ÍCH^C^s

Η

Pro zjednodušení a z hlediska účelnosti se všechny tyto modifikace označují jediným obecným vzorcem I, který tedy zahrnuje jak racemické formy sloučenin, tak směsi diastereomerů, čisté enantiomery a diastereomery. Použitelnost a užitečnost racemických směsí, směsí diastereomerů, jakož i čistých enantiomerů a diastereomerů se zjišťuje níže popsanými biologickými testy.

Předložený vynález popisuje způsob výroby těch sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém substituentem R6 v poloze 5 je /3-methylová skupina, přičemž další substituenty nacházející se ve sloučeninách vyráběných způsobem podle vynálezu jsou dány níže uvedeným vzorcem II.

V souhlase s tím je tedy předmětem vynálezu způsob výroby nových trans (6a,10a) diastereomerních 9-amino-l-acetoxyoktahydrobenzo[c]chinolinových derivátů obecného vzorce II

ve kterém jeden ze symbolů Rio a Rh znamená atom vodíku a druhý představuje methylovou skupinu a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se trans-(6a,10 a jdiastereomerní sloučenina obecného vzorce III

ve kterém

Rio a Ru mají shora uvedený význam, methyluje na dusíku za vzniku žádaného 5/j-methylderivátu obecného vzorce II, a získaný produkt se popřípadě převede působením kyseliny na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.

Methylace podle vynálezu se s výhodou provádí za použití formaldehydu a vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu a v přítomnosti inertního rozpouštědla. Ještě výhodněji pak se používá molárního nadbytku formaldehydu v přítomnosti paládia na uhlí jako katalyzátoru a methanolu jako inertního rozpouštědla, přičemž reakce se provádí při teplotě místnosti za tlaku 0,1 až 0,3 MPa.

Příprava výchozích látek obecného vzorce III je popsána v našem souvisejícím československém patentním spisu č. 228 515.

Zvlášť výhodnou sloučeninou obecného vzorce II je individuální enantiomer s absolutní konfigurací [3(lR),6S,6aR,9R,10aR], v němž Rio představuje atom vodíku a Ru znamená methylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou zvlášť užitečné jako analgetika, a jako antiemetika a antinauseální činidla pro savce, včetně lidí. Tyto sloučeniny je možno použít k vyvolání analgesie u savce a k prevenci nebo léčbě nausey u savců, a to vždy orální nebo parenterální aplikací účinného množství sloučeniny obecného vzorce II nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli.

Popisované sloučeniny je možno jako analgetika, jakož i jako činidla k prevenci a léčbě nausey podávat ve formě farmaceutických prostředků obsahujících účinné množství sloučeniny obecného vzorce II a farmaceuticky upotřebitelný nosič.

Přítomnost bazické skupiny v esterovém zbytku (OCOCH3) ve sloučeninách obecného vzorce II umožňuje přípravu adičních solí s kyselinami na této bazické skupině. Pokud se shora uvedené bazické estery připravují kondenzací hydrochloridu (nebo jiné adiční soli s kyselinou) příslušné aminokyseliny s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I v přítomnosti kondenzačního činidla, získá se hydrochlorid bazického esteru, který opatrnou neutralizací poskytne volnou bázi. Volnou bázi lze pak známým způsobem převést na jiné adiční soli s kyselinami.

Adiční soli s kyselinami se mohou tvořit na dusíku benzo[c]chinollinového systému. Tyto soli se připravují standardním postupem. Deriváty typu bazických esterů ovšem myši prudkým pohybem odstraňují ocas z tvořit adiční mono- nebo disoli s kyselinami.

Analgetické vlastnosti sloučenin obecného vzorce II se zjišťují testy za použití tepelných dráždivých podnětů, jako je test, při němž myši prudkým pohybem odstraňují ocas z místa tepelného dráždění, nebo za použití chemických dráždivých podnětů, jako je zjišťování schopností testované sloučeniny po228543 tlačovat bolestivé křeče (svíjení) vyvolané u myší fenylbenzochinonem. Tyto a další testy jsou uvedeny dále.

Testy za použití tepelných dráždivých podnětů

a) Test analgetické účinnosti na myši na horké desce

Používá se modifikace postupu, který popsali Woolfe a MacDonald [J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300 — 307 (1944)]. Pokusné myši se umístí na hliníkovou desku o tloušťce 0,3 cm, která se řízeným způsobem zahřívá, takže dochází k dráždění tlapek myší teplem. Pod hliníkovou deskou se nachází infračervený zářič o příkonu 250 W. Činnost zářiče reguluje tepelný regulátor spojený s termistory na povrchu desky tak, že se teplota desky udržuje na konstantní hodnotě 57 °C. Každá pokusná myš se vloží do skleněného válce (průměr 16,5 cm] usazeného na horké desce a v okamžiku, kdy se tlapka zvířete dotkne desky, se začne odečítat čas. Pokusné myši se pozorují za 0,5 a 2 hodiny po podání testované sloučeniny k zjištění prvních škubavých pohybů jedné nebo obou zadních tlapek, nebo po dobu 10 sekund v případě, že k těmto pohybům nedojde. Morfin má při tomto testu hodnotu MPE50 = 4 až 5,6 mg/kg (subkutánní podání).

b) Test analgetické účinnosti na myších, při němž zvířata prudkým pohybem odstraňují ocas z místa tepelného dráždění

Tento test je modifikací postupu, který popsali D‘Amour a Smith [J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74 — 79 (1941)], a používá se při něm tepelného dráždění ocasu myši o řízené intenzitě. Každá myš se umístí do posuvného kovového válce tak, že její ocas jedním koncem válce vyčnívá. Válec je uspořádán tak, že vyčnívající ocas zvířete se nachází ve vodorovné poloze nad zakrytým tepelným zářičem. Na začátku testu se ze zářiče odstraní hliníková clona a paprsek světla se štěrbinou a ohniskem usměrní na konec ocasu zvířete. Současně se uvedou do chodu hodiny. Zjišťuje se prodloužení doby potřebné k tomu, aby myš škubnutím ocasu reagovala na tepelné dráždění. Neošetřené myši obvykle reagují na tepelné dráždění za 3 až 4 sekundy. Koncový bod ochrany poskytované testovanou látkou činí 10 sekund. Každá myš se testuje za 0,5 až 2 hodiny po podání morfinu nebo testované sloučeniny. Morfin má hodnotu MPEso = 3,2 až 5,6 mg/kg (subkutánní podání).

c) Test na myších s ponořeným ocasem

Použitá metoda je modifikací postupu, který vyvinuli Benbasset a spol. [Arch. int. Pharmacodyn. 122, 434 (1959)]. Samci bílých myší (kmen Charles River CD-I, hmotnost 19 až 21 g) se zváží a opatří se identifikačními značkami. Každá látka se testuje na skupině vždy 5 zvířat, přičemž každé zvíře slouží jako vlastní kontrola. Pro obecné zjištění účinnosti se nová testovaná látka nejprve aplikuje intraperitoneálně nebo subkutánně v dávce 56 mg/kg, podávané v objemu 10 ml/ /kg. Před podáním účinné látky a za 0,5 a 2 hodiny po podání účinné látky se každé zvíře vloží do válce opatřeného otvory umožňujícími přiměřené větrání a uzavřeného kruhovým nylonovým uzávěrem, jímž ocas zvířete vyčnívá z válce ven. Válec se udržuje ve svislé poloze, přičemž vyčnívající ocas zvířete je úplně ponořen do vodní lázně zahřívané na konstantní teplotu 56 °C. Pokus vždy končí energetickým škubnutím nebo vytažením ocasu spojeným s motorickou odezvou. V některých případech může být po podání testované látky tento jev méně energický. Aby se předešlo nežádoucímu poškození tkáně, ukončí se pokus a ocas zvířete se z lázně vyjme po 10 sekundách. Doba letence odpovědi se zaznamenává v sekundách se zaokrouhlením na 0,5 sekundy. Souběžně se provádí test po aplikaci pouze nosného prostředí a standardu o známé účinnosti. Pokud účinnost testované látky během 2 hodin po podání účinné látky neklesne na základní hodnotu, zjišťuje se doba latence odpovědi za 4 až 6 hodin po podání. Pokud na konci dne, kdy se provádí test, vykazuje testovaná sloučenina ještě účinnost, provede se finální měření za 24 hodiny po podání.

Test za použití chemických dráždivých podnětů

Potlačení bolestivých křečí (svíjení) vyvolaných fenylbenzochinonem

Skupiny vždy 5 myší (Carworth Farms CF-1) se premedikují subkutánním nebo orálním podáním solného roztoku, morfinu, kodeinu nebo testované sloučeniny. Za 20 minut (v případě subkutánního podání) nebo za 50 minut (v případě orálního podání) se pak všem skupinám pokusných zvířat intraperitoneální injekcí aplikuje fenylbenzochinon, o němž je známo, že vyvolává abdomínální kontrakce. Za 5 minut po injekci této látky se myši po dobu 5 minut pozorují a zjišťuje se, zda u nich dochází nebo nedochází k bolestivým křečím. Stanovují se hodnoty MPEso pro jednotlivé testované látky, při jejichž předběžném podání se zabrání bolestivým křečím.

Testy za použití tlakových dráždivých podnětů

Účinnost při Haffnerově testu (svírání ocasu)

K zjištění účinnosti testované sloučeniny lí na agresivní odpověď vyvolanou sevřením ocasu se používá modifikace postupu, který popsal Haffner [Experimentelle Prufung Schmerzstillender Mittel, Deutsch, Med. Wschr., 55, 731 - 732 (1929)].

K testu se používají samci bílých krys (50 až 60 gj kmene Charles River (Sprague-Dawley) CD. Před podáním testované látky a znovu za 0,5, 1, 2 a 3 hodiny po podání účinné látky se kořen ocasu krysy sevře svorkou (John-Hopkins, 6,35 cm „bulldog“ clamp). Konečným bodem každého pokusu je vysloveně útočné chování a kousání směřující k nástroji vyvolávajícímu bolestivý podnět, přičemž se zaznamenává doba latence této odpovědi v sekundách. Pokud nedojde k útoku během 30 sekund, svorka se sejme a doba latence odpovědi se zaznamená jako 30 sekund. Morfin je přimto testu účinný při intraperitoneálním podání v dávce 17,8 miligramu/kg.

Testy za použití elektrických dráždivých podnětů

Test při němž pokusná zvířata odskakují z místa elektrického dráždivého podnětu

K zajištění prahu bolestivosti se používá modifikace postupu, který popsal Tenen [Psychopharmacologia, 12, 278 — 285 (1968]]. K testu se používají samci bílých krys (175 — 200 g) kmene Charles River (Sprague-Dawley) CD. Před podáním testované látky se tlapky všech krys ponoří do 20% roztoku glycerinu v solném roztoku. Zvířata sc pak vnesou do klece a do jejich tlapek se ve třicetisekundových intervalech dávají jednosekundové elektrické šoky při zvyšující se intenzitě proudu. Tyto vzrůstající intenzity jsou 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 a 3,04 mA. V chování každého zvířete se zaznamenává, zda při elektrickém šoku dochází

a) k odskoku vzad,

b) pištění nebo/a cj k výskoku nebo rychlému pohybu vpřed.

Každé kryse se těsně před podáním testované látky a za 0,5, 2, 4 a 24 hodiny po podání testované látky dává jedna série šoků při stoupající intenzitě proudu.

Výsledky shora uvdených testů se zaznamenávají jako maximální možný účinek v % (% MPE). Hodnoty % MPE pro každou skupinu se statisticky porovnávají s hodnotami procent MPE pro standard a s kontrolními hodnotami zjištěnými před podáním účinné látky. Hodnoty % MPE se vypočítávají podle následujícího vzorce:

_n/ namereny cas — kontrolní cas % MPE= -z--—;-;--—cas přerušeni — kontrolní cas

V následující tabulce jsou uvedeny analgetické účinnosti pro reprezentativní trans-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-l-acetoxy-9-amido-3- (5-fenyl-2-pentyloxy jbenzo [ c ] chinoliny podle vynálezu, zjištěné při testu na myších v bolestivých křečích vyvolaných fenylbenzochinonem. Účinnost jednotlivých látek se uvádí v hodnotách MPE50, což jsou dávky, při jejichž aplikaci byla v daném testu pozorována polovina maximálního možného analgetického účinku.

csloučenina ~NHR^b> z příkladu číslo

Rio Rii MPEso (mg/kg) (křeče vyvolané fenylbenzochinonem

NHCOCH^

		NHCOCHt. 1	H CH3 CH3	CH3 H H
		NHCOCHa 1	H CH3	CH3 H
3*>		Bl NHCOCH^	H	CH3
Legenda:		sa
	b) =racemická směs « x = pravotočivý enantiomer, fi [a]D= +154,88°	=i/3-konfigurace
			—<3-konfigurace

a) = směs stejných dílů diastereomerů na postranním řetězci v poloze 3

Jak již bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny obecného vzorce II zvlášť užitečné jako antiemetika a antinauseální činidla u savců. Popisované látky jsou zvlášť vhodné k prevenci zvracení a nausey, vyvolaných aplikací antineoplastických prostředků.

Antiemetické vlastnosti sloučenin obecného vzorce II se stanovují na neanestetizovaných kočkách za použití postupu popsaného v Proč. Soc. Exptl. Biol. and Med., 180, 437 — 440 (1979).

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými analgeťky, antiemetiky a antinauseálními činidly jak při orální, tak parenterální aplikaci a k těmto aplikacím se účelně používají ve formě vhodných prostředků. Tyto prostředky obsahují farmaceutický nosič zvolený s přihlédnutím. k zamýšlenému způsobu aplikace a k standardní farmaceutické praxi. 0činné látky je možno aplikovat například ve formě tablet, pilulek, prášků nebo granulí obsahujících jako nosiče a pomocné látky například škrob, mléčný cukr, určité typy hli228543 nek apod. Zmíněné látky lze dále aplikovat v kapslích, v nichž jsou obsaženy ve směsi s výše uvedenými nebo ekvivalentními nosnými a pomocnými látkami. Popisované účinné látky lze rovněž aplikovat ve formě suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů a elixírů k orálnímu podání, kteréžto lékové formy mohou obsahovat aromatické látky a barviva. Pro velkou většinu orálních aplikací účinných látek podle vynálezu vyhovují tablety či kapsle obsahující zhruba od 0,01 do 100 miligramů účinné látky.

Suspenze a roztoky popisovaných sloučenin se obecně připravují těsně před použitím, aby se předešlo problémům ohledně stability účinné látky (například oxidace) nebo suspenzí či roztoků (například srážení pevných látek) účinné látky při skladování. Prostředky vhodnými pro takovéto použití jsou obecně suché pevné prostředky, které se pro injekční aplikaci rekonstituují.

Dávkování, které bude pro toho kterého pacienta nejvhodnější, stanoví ošetřující lélékař, přičemž toto dávkování se bude měnit v závislosti na věku pacienta, jeho hmotnosti a odezvě na léčivo, jakož i na způsobu podání. Obecně se však počáteční analgetické dávky, jakož i počáteční dávky při aplikaci účinných látek k prevenci nebo léčbě nausey u dospělců mohou pohybovat od 0,01 do 500 mg denně, přičemž tuto celkovou dávku je možno podat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. V mnoha případech není nutno překročit denní dávku 100 mg. Vhodné rozmezí dávek při orálním podání se pohybuje zhruba od 0,01 do 300 mg/den, s výhodou zhruba od 0,10 do 50 mg/den. Vhodné rozmezí dávek při parenterální aplikaci se pohybuje zhruba od 0,01 do 100 mg/ /den, výhodně pak zhruba od 0,01 do 20 mg/ /den.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1 dl-9a-acetamido-l-acetoxy-5,6,6a^,7,8,9,10,10aof-oktahydro-5,6(3-dimethyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolinhydrochlorid

K směsi 475 mg 5% paládia na uhlí a 10 mililitrů methanolu, propláchnuté dusíkem, se přidá roztok 475 mg (0,99 mmol) dl-9a-acetamido-l-acetoxy-5,6,6aí3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-6/?-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolinu, připraveného postupem popsaným v československém patentním spisu č. 228 515 v 10 ml methanolu, 7,5 ml 37% formaldehydu a 0,5 ml kyseliny octové. Výsledná směs se hydrogenuje za atmosférického tlaku při normální teplotě. Teoretické množství vodíku (22 ml) se spotřebuje během 20 minut. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se vylije do směsi 100 mililitrů vody a 50 ml methylenchloridu. Vodná fáze se oddělí, extrahuje se 50 ml methylenchloridu, spojené organické vrstvy se promyjí vždy 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po vysušení se odpaří. Bezbarvý olejovitý zbytek se vyčistí chromatografií na 60 g silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů toluenu a ethyletheru jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se. Bezbarvý olejovitý odparek se rozpustí ve 20 ml etheru, roztok se zfiltruje a k filtrátu se přidává ethylacetátový roztok chlorovodíku až do kyselé reakce směsi na lakmusový papírek. Vysrážený produkt se odfiltruje a 2 dny se suší při teplotě 24 °C ve vakuu 6,7 Pa. Výtěžek žádaného produktu činí 316 mg (75,7 %), teplota tání 115 až 116 °C.

Hmotnostní spektrum: m/e = 492 (M+),

478, 391, 375, 286, 244, 230, 190.

IČ (KBr-technika, hodnoty v ,um):

2,95, 3,45, 4,20, (široký pás),

5,65, 6,00, 6,14, 6,52, 7,30, 8,35.

Analýza:

pro C30H40N2O4. HC1 vypočteno:

68,08 % C, 7,81 % H, 5,30 % N, n oloypvifi·

65,97 % C, 7,88 % H, 5,28 % N. Příklad 2

Diastereomerní dl-trans-9(3-acetamido-l-acetoxy-5,6,6ai(3,7,8,9,10,10a«-oktahydro-5,6^-dimethyl-3-(l/?-methyl-4-fenylbutoxy)benzo[c]chinolinhydrochlorid a jeho směs s odpovídajícím -3- (ía-methyl-4-f enylbutoxy) diastereomerem

Směs 741 mg dl-trans-9j3-acetamido-l-acetoxy-S^.ea^eAlOJOaa-oktahydro-eiS-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolinu, připraveného postupem popsaným v československém patentním spisu č. 228 515, 25 ml čerstvě destilovaného tetrahydrofuranu, 7,5 ml 37 % formaldehydu. 550 miligramů paládia na uhlí a 0,55 ml kyseliny octové se 1 hodinu hydrogenuje za tlaku 0,281 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se ethylacetátem, filtrát se promyje čtyřikrát vždy 150 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vždy 150 ml vody, 200 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 800 mg bezbarvé pěnovité látky obsahující směs racemických diastereomerů 9/f-acetamido-l-acetoxy-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-5,6j3-dimethyl-3- (l-methyl-4-fenylbutoxy)benzo[c]chinolinu. Tato směs se chromatografuje na sloupci 40 g silikagélu, který se zpočátku vymývá směsí stejných objemových dílů ethyletheru a toluenu, přičemž se odebírají frakce o objemu 15 ml. Po odebrání 170 frakcí se jako eluční činidlo začne používat směs stejných objemových dílů ethylacetátu a toluenu. Odebere se celkem 350 frakcí.

A. Frakce 171 až 300 se spojí a zahustí se ve vakuu k suchu, čímž se získá 445 mg bezbarvého oleje, který po přidání ethyletheru poskytne 175 mg volné báze 3-(ljS-methyl-4-fenylbutoxy) diastereomerů o teplotě tání 120 až 121 °C. Tato volná báze se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a roztok se nasytí suchým chlorovodíkem. Po přidání etheru se vysráží 190 mg hydrochloridu o teplotě tání 105 až 120 °C. Podle !H-NMR spektroskopie je produktem -3- (l[(5-methyl-4-f enylbutoxy) diastereomer (racemický).

Analýza:

pro C30H40O4N2. HC1 vypočteno:

68,11 % C, 7,81 % H, 5,30 % N, nalezeno:

67,52 % C, 8,01 % H, 5,26 % N.

B. Etherický matečný louh z výše popsané izolace se odpaří k suchu, čímž se získá 300 miligramů olejovitého zbytku, který se rozpustí v 50 ml etheru a roztok se nasytí suchým chlorovodíkem. Získá se 240 mg hydrochloridu směs^; [ 3- (Ια-methyl- a Ιι/3-methyl-4-fenylbutoxy) ] diastereomerů sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 105 až 120 °C. Podle iH-NMR spektroskopie se jedná o směs stejných dílů výše zmíněných dvou racemických diastereomerů.

Analýza:

pro C30H40O4N2 . HC1 vypočteno:

68,11 % C, 7,81 % H, 5,30 % N, γιαΙρτρώπ'

67,'50% C, 7,58% H, 5,24% N.

Strukturu obou shora izolovaných produktů potvrzuje hmotnostní spektroskopie.

Příklad 3 ( + ) [ 3 (IR) ,6S,6aR,9R,10aR ] -9-acetamido-l-acetoxy-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-5,6-dimethyl-3- (l-methyl-4-f enoxybutoxy) benzo[c]chinolin

Hydrogenací směsi 0,71 g (1,48 mmol) [ 3 (IR) ,6S,6aR,9R,10aR ] -9-acetamido-l-acetoxy-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-6-methyl-3- (l-methyl-4-fenylbutoxy) benzo [ c ] chinolinu připraveného postupem popsaným v československém patentním spisu č. 228 515, 0,71 g 5% paládia na uhlí, 12,0 g 37% formaldehydu a 0,7 ml kyseliny octové za použití postupu popsaného v příkladu 1 se získá 750 mg surového olejovitého produktu, který se vyčistí chromatografii na sloupci 35 g silikagélu (0,04 — 0,063 μπι), který se vymývá ethyletherem obsahujícím 2 % objemová methanolu. Z frakcí obsahujících produkt se získá 0,27 g (37 %) žádaného N-methylderivátu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 120 až 122 °C. Hmotnostní spektrum: m/e = 492 (M⁺),

304, 230.

IČ (KBr-technika, hodnoty v ^m):

3,02, 3,41, 5,71, 6,15, 8,17, 13,41, 14,36.

[a)d²⁵=+154,88 ⁰ (c = 0,l, methanol).

Analýza:

pro C30H40N2O4 vypočteno:

73,14% C, 8,18% H, 5,69% N, nalezeno:

72,67 % C, 8,00 % H, 5,58 % N.

Claims (3)

1. PREDMET

   VYNALEZU

   1. Způsob výroby nových trans (6a,10a) diastereomerních 9-amino-l-acetoxyoktahydrobenzo[c]chinolinových derivátů obecného vzorce II ve kterém

   Rio a Ru mají shora uvedený význam, methyluje na dusíku za vzniku žádaného 5/J-methylderivátu obecného vzorce II a získaný produkt se popřípadě převede působením kyseliny na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že methylace na dusíku se provádí za použití formaldehydu a vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, a v přítomnosti inertního rozpouštědla.
3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použije molární nadbytek formaldehydu v přítomnosti paládia na uhlí jako katalyzátoru, jako rozpouštědlo se použije methanol a reakce se provádí při teplotě místnosti za tlaku 0,1 až 0,3 MPa.

   ve kterém jeden ze symbolů Rio a Rn znamená atom vodíku a druhý představuje methylovou skupinu a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se trans-(6a,10a Jdiastereomerní sloučenina obecného vzorce III