CS228543B2 - Method for the production of new trans-/6a,10a/diastereomeric 9-amino-1-acetoxyoktahydrobenzo/c/quinoline derivates - Google Patents
Method for the production of new trans-/6a,10a/diastereomeric 9-amino-1-acetoxyoktahydrobenzo/c/quinoline derivates Download PDFInfo
- Publication number
- CS228543B2 CS228543B2 CS824285A CS428582A CS228543B2 CS 228543 B2 CS228543 B2 CS 228543B2 CS 824285 A CS824285 A CS 824285A CS 428582 A CS428582 A CS 428582A CS 228543 B2 CS228543 B2 CS 228543B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- methyl
- test
- administration
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby určitých nových benzofcj-chinolinů, zvláště pak trans-(6a,10a Jdiastereomerních 9-amino-l-acetoxyoktahydrobenzo[c]chinolinů a Jejich derivátů a zejména určitých 5|S-methylamidových derivátů na 9-aminoskupině, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, použitelných jako činidla působící na centrální nervovou soustavu, zvláště jako analgetika a antiemetika pro aplikaci savcům, včetně lidí, způsobu jejich použití a farmaceutických prostředků obsahujících popisované sloučeniny jako účinné látky.BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the preparation of certain novel benzofin-quinolines, in particular trans- (6a, 10a) diastereomeric 9-amino-1-acetoxyoctahydrobenzo [c] quinolines and derivatives thereof, and particularly certain 5S-methylamide derivatives on pharmaceutically acceptable acid addition salts useful as central nervous system agents, particularly as analgesics and antiemetics for administration to mammals, including humans, methods of use thereof, and pharmaceutical compositions containing the disclosed compounds as active agents.
Přijatelná alternativní nomenklatura pro popisované sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce I je založena na náhradě výrazu „benzojcjchinolin“ výrazem „fenanthridln“. Tak dl-trans-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-l-acetoxy-9(S-acetamldo-5,6(3-dimethyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy J benzo [ c ] chinolin je možno alternativně nazvat jako dl-trans-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-l-acetoxy-9jS-acetamido-5,6^-dimethyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy j f enanthr idin.An acceptable alternative nomenclature for the disclosed compounds of Formula I below is based on the replacement of the term "benzoquinoline" by "phenanthridine". Thus dl-trans-5,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydro-1-acetoxy-9 (5-acetamido-5,6 (3-dimethyl-3- (5-phenyl-2- pentyloxy] benzo [c] quinoline may alternatively be called dl-trans-5,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydro-1-acetoxy-9,6-acetamido-5,6'-dimethyl-3 - (5-Phenyl-2-pentyloxy) -phenanthridine.
I když je v současné době k dispozici řada analgetik, pokračuje se stále v hledání nových a lepších prostředků, protože neexistuje činidlo vhodné pro léčbu širokého rozsahu bolestivých stavů, které by současně 228543 mělo jen minimální vedlejší účinky. Neobvykleji používaná látka, jíž je aspirin, nemá pro léčbu velkých bolestí žádný praktický význam a mimoto je známo, že vykazuje různé nežádoucí vedlejší účinky. Další, účinnější analgetika, jako d-propoxyfen, kodein a morfin, jsou návyková. Z výše uvedeného jasně vyplývá potřeba lepších a účinnějších analgetik.Although a number of analgesics are currently available, there is a continuing search for new and improved formulations, as there is no agent suitable for the treatment of a wide range of pain conditions that at the same time would have minimal side effects. The most commonly used substance, aspirin, is of no practical significance for the treatment of major pain and, moreover, is known to exhibit various undesirable side effects. Other, more potent analgesics, such as d-propoxyphene, codeine, and morphine, are addictive. This clearly implies a need for better and more effective analgesics.
V belgickém patentním spisu č. 854 655, uděleném 16. listopadu 1977, jsou popsány sloučeniny obecných vzorců II a IIIBelgian Patent Specification No. 854,655, issued November 16, 1977, discloses compounds of formulas II and III.
i v nichžin which
Rl, R4, Rs, R6, Z a W mají dále uvedený význam, a odpovídající 9-hydroxysloučeniny. 0 ketonech obecného vzorce II a o odpovídajících 9-hydroxysloučeninách je uváděno, že jsou užitečné jako činidla působící na centrální nervovou soustavu, zejména jako analgetika a trankvilizační činidla, jako hypotensiva, diuretika a prostředky k léčbě glaukomu. Americký patentní spis č. 422 8169, vydaný 14. října 1980, popisuje sloučeniny obecného vzorce II a odpovídající 1,9-dlhydroxy-oktahydrobenzo[c]chinoliny jako antiemetika.R 1, R 4, R 5, R 6, Z and W are as defined below, and the corresponding 9-hydroxy compounds. The ketones of formula II and the corresponding 9-hydroxy compounds are said to be useful as central nervous system agents, particularly as analgesics and tranquilizers, such as hypotensives, diuretics and glaucoma treatment agents. U.S. Pat. No. 4,222,816, issued October 14, 1980, discloses compounds of Formula II and the corresponding 1,9-dlhydroxy-octahydrobenzo [c] quinolines as antiemetics.
Wilson a May, Abst. Papers, Am. Chem. Soc., 168 Meet., MÉDI 11 (1974), J. Med. Chem. 17, 475 — 476 (1974) a J. Med. Chem. 18, 700 — 703 (1975), popsali analgetické vlastnosti 9-nor-9j3-hydroxyhexahydrokanabinolu a jiných látek kanabinoidní struktury, jako (S-8-tetrahydrokanabinolu a jeho primárního metabolitu, ll-hydroxy-ó-8-tetrahydrokanabinolu.Wilson and May, Abst. Papers, Am. Chem. Soc., 168 Meet., Medi 11 (1974), J. Med. Chem. 17, 475-476 (1974) and J. Med. Chem. 18, 700-703 (1975), described the analgesic properties of 9-nor-9β-hydroxyhexahydrocanabinol and other cannabinoid structures such as (S-8-tetrahydrocanabinol and its primary metabolite, 11-hydroxy-δ-8-tetrahydrocanabinol).
V amerických patentních spisech čísloU.S. Pat
507 885, 3 636 058, 3 649 650, 3 856 821,507 885, 3,636,058, 3,649,650, 3,856,821,
928 598, 3 944 673, 3 953 603 a 4 143 139 je popsána řada strukturně příbuzných dibenzo[b,d]pyranů nesoucích v poloze 9 takové substituenty, jako alkylovou skupinu, hydroxyskupinu a oxoskupinu. Zvlášť zajímavou látkou je dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, který u živočichů působí jako antiemetikum a látka proti úzkostným stavům vykazující analgetické vlastnosti, nyní známý pod obecným názvem nabilon.Nos. 928,598, 3,944,673, 3,953,603 and 4,143,139 disclose a series of structurally related dibenzo [b, d] pyranes bearing substituents at the 9-position such as alkyl, hydroxy and oxo. Of particular interest is dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6,6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-one, which in animals acts as an anti-emetic and an anxiety agent exhibiting analgesic properties, now known by the generic name nabilone.
V americkém patentním spisu č. 4 152 450 jsou popsány určité 3-alkyl-l-hydroxy-tetrahydro- a -bexahydrodibenzo[b,d]pyrany obsahující v poloze 9 aminoskupinu nebo amidoskupinu, které jsou užitečné jako analgetika, antidepresiva, anxiolytika a hypotensiva.U.S. Pat. No. 4,152,450 discloses certain 3-alkyl-1-hydroxy-tetrahydro- and -bexahydrodibenzo [b, d] pyranes containing an amino or amido group at the 9-position which are useful as analgesics, antidepressants, anxiolytics and hypotensives .
Americký patentní spis č. 3 878 219 popisuje 5H-[l]benzopyrano[ 3,4-d] pyridiny užitečné jako analgetika a americký patentní spis č. 3 888 946 popisuje odpovídající skupinu sloučenin, v nichž uhlíkatý kruh není šestičlenný ale pětičlenný.U.S. Patent No. 3,878,219 discloses 5H- [1] benzopyrano [3,4-d] pyridines useful as analgesics, and U.S. Patent No. 3,888,946 discloses a corresponding group of compounds in which the carbon ring is not six-membered but five-membered.
Bergel a spol., J. Chem. Soc., 286 (1943) zkoumali vliv náhrady pentylové skupiny v poloze 3 7,8,9,10-tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-l-olu alkoxyskupinami se 4 až 8 atomy uhlíku a zjistili, že tyto sloučeniny v dávce 10 až 20 mg/kg vykazují jen malou nebo vůbec žádnou účinnost hašišového typu.Bergel et al., J. Chem. Soc., 286 (1943) investigated the effect of substitution of the pentyl group at the 3-position 7,8,9,10-tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo [b, d] pyran-1-ol C 4 -C 8 alkoxy groups have been found to have little or no hashish activity at a dose of 10 to 20 mg / kg.
V novější práci [J. Med. Chem. 16, 1200— —1206 (1973)j popsali Loev a spol. porovnání účinnosti 7,8,9,10-tetrahydro-3-subst.-6,6,9-trlmethyl-6H-dibenzo [ b,d ] pyran-l-olů, v nichž substituentem v poloze 3 je zbytek —OCH(CH3)C5Hii, — CH2CH(CH3]C5Hll nebo —CH(CH3)C5Hií.In a newer work [J. Copper. Chem. 16, 1200-1206 (1973) described by Loev et al. comparison of the activity of 7,8,9,10-tetrahydro-3-substituted-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo [b, d] pyran-1-ol, in which the 3-position substituent is -OCH ( CH3) C5H11, - CH2CH (CH3) C5H11, or —CH (CH3) C5H11.
Sloučenina obsahující etherový postranní řetězec je o 50 % méně účinná na centrální nervovou soustavu než odpovídající sloučenina, v níž je alkylový postranní řetězec navázán na aromatický kruh přímo a ne prostřednictvím atomu kyslíku, a pětinásobně účinnější než sloučenina, v níž je kyslík nahrazen methylenovou skupinou.A compound containing an ether side chain is 50% less effective on the central nervous system than the corresponding compound in which the alkyl side chain is attached to the aromatic ring directly and not through an oxygen atom and five times more potent than the compound in which the oxygen is replaced by a methylene group.
Hoops a spol. v J. Org. Chem. 33, 2995— —2996 (1968) popsali přípravu 5-aza-analogu 5-6a(10a j-tetrahydrokanabinolu, který je zde nazýván jako 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroxy-5,6,6,9-tetramethyl-3-n-pentylfenanthridin, neuvedli však žádné použití pro tuto sloučeninu. Beil v publikaci „Psychomimetic Drugs“ (ed. Efron, Raven Press, New York, 1970, str. 336) pro tuto sloučeninu uvádí, že je ve farmakologii zvířete zcela inertní.Hoops et al. in J. Org. Chem. 33, 2995-2996 (1968) described the preparation of the 5-aza-analog 5-6a (10α) -tetrahydrocannabinol, which is referred to herein as 7,8,9,10-tetrahydro-1-hydroxy-5,6,6, 9-tetramethyl-3-n-pentylphenanthridine, but reported no use for this compound, Beil in "Psychomimetic Drugs" (ed. Efron, Raven Press, New York, 1970, p. 336) reports that it is the pharmacology of the animal is completely inert.
Hardman a spol. v Proč. West. Pharmacol. Soc. 14, 14 — 20 (1971) uvádějí určitou farmakologickou účinnost pro 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroxy-6,6,9-trimethyl-2-n-pentylfenanthridin [ 5-aza-á-6a (10a j-tetrahydrokanabinol].Hardman et al. v Why. West. Pharmacol. Soc. 14, 14-20 (1971) report some pharmacological activity for 7,8,9,10-tetrahydro-1-hydroxy-6,6,9-trimethyl-2-n-pentylphenanthridine [5-aza-a-6a (10a). j-tetrahydrocannabinol].
Mechoulam a Edery v publikaci „Marijuana“ (ed. Mechoulam, Academie Press, New York, 1973, str. 127) uvádějí své pozorování, že větší strukturní změny v molekule tetrahydrokanabinolu pravděpodobně vedou k prudkému poklesu analgetické účinnosti.Mechoulam and Edery in "Marijuana" (ed. Mechoulam, Academic Press, New York, 1973, p. 127) report their observation that major structural changes in the tetrahydrocannabinol molecule are likely to lead to a sharp decrease in analgesic efficacy.
Paton v Annual Review of Pharmacology, 15, 192 (1975) popisuje zobecnění vztahů mezi strukturou a účinností látek kanabinoidního typu. Přítomnost geminálního dimethylového seskupení v pyranovém kruhu má )ro účinnost kanabinoidu rozhodující význam a. náhrada kyslíku v pyranovém kruhu dusíkem má za následek ztrátu účinnosti.Paton in the Annual Review of Pharmacology, 15, 192 (1975) describes a generalization of the structure-activity relationships of cannabinoid-type agents. The presence of a geminal dimethyl moiety in the pyran ring is critical for cannabinoid activity and the replacement of oxygen in the pyran ring with nitrogen results in a loss of activity.
V americkém patentním spisu č. 4 087 545 jsou popsány antiemetlcké a antinauseální vlastnosti l-hydroxy-3-alkyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [ b,d ] pyran-9-onů.U.S. Pat. No. 4,087,545 discloses anti-methyl and antinauseal properties of 1-hydroxy-3-alkyl-6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-ones .
Sallan a spol. v N. E. J. Med. 293, 795 (1975) uvádějí, že u pacientů s protirakovinnou chemoterapií vykazuje 5-9-tetrahydrokanabinol při orálním podání antiemetické vlastnosti.Sallan et al. in N. E. J. Med. 293, 795 (1975) report that 5-9-tetrahydrocannabinol exhibits anti-emetic properties when administered orally in patients receiving anticancer chemotherapy.
Shannon a spol. (Life Sciences 23, 49 — 54, 1978) popsali, že v případě zvracení vyvolaného u psa apomorfinem nemá 5-9-tetrahydrokanabinol antiemetické účinky. Borisnn a spol. popsali v N. England J. of Med. 298, 1480 (1978) použití neanestetizovaných koček jako modelových zvířat pro zjišťování antiemetického účinku sloučenin, zejména pokud jde o zvracení vyvolané léčivy používanými k chemoterapii rakoviny. Citovaní autoři zjistili, že premedikace neanestetizovaných koček l-hydroxy-3-(l‘,l‘-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6, 6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [ b,d ] pyran-9 (9H) -oněm (nabilonemj vysloveně chrání proti zvracení po injekci antineoplasticky účinného léčiva.Shannon et al. (Life Sciences 23, 49-54, 1978) have reported that 5-9-tetrahydrocannabinol has no anti-emetic effects in the case of dog-induced vomiting by apomorphine. Borisnn et al. described in N. England J. of Med. 298, 1480 (1978) the use of non-anesthetized cats as model animals for detecting the antiemetic effect of the compounds, particularly with regard to vomiting induced by drugs used for cancer chemotherapy. The cited authors found that premedication of non-anesthetized cats 1-hydroxy-3- (1 ', 1'-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9 (9H) -one (nabilone) explicitly protects against vomiting after injection of an antineoplastic drug.
V našem souvisejícím československém patentním spisu č. 228 515 je popsáno, že určité benzo[c] chinoliny, jmenovitě 9-amino-l-hydr oxyoktahydro-6H-benzo [ c ] chinoliny a jejich amidy, níže uvedeného obecného vzorce I, jsou účinnými činidly působícími na centrální nervovou soustavu, použitelnými u savců jako trankvih'zační činidla, antikonvulsiva, diuretika, antidiarrheální činidla, antitusika a činidla k léčbě glaukomu, přičemž tyto sloučeniny jsou u savců, včetně lidí, zvlášť účinné jako analgetika a jako činidla k léčbě a prevenci zvracení a nausey, zejména vyvolaných antineoplastickými léčivy. Výše zmíněnými látkami, které jsou nenarkotické a nenávykové, jsou sloučeniny obecného vzorce I nhrIn our related Czechoslovak patent specification 228 515, certain benzo [c] quinolines, namely 9-amino-1-hydroxy-oxy-octahydro-6H-benzo [c] quinolines and their amides, of formula I below, are effective. central nervous system agents useful in mammals as tranquilizers, anticonvulsants, diuretics, antidiarrheal agents, antitussives, and glaucoma treatment agents, which are particularly effective as analgesics and as treatment agents in mammals, including humans, and prevention of vomiting and nausea, in particular induced by antineoplastic drugs. The above-mentioned substances, which are non-narcotic and non-addictive, are compounds of formula I nhr
ve kterémin which
R znamená atom vodíku, skupinu COR7 nebo SO2R8, kde R7 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a R8 znamená methylovou nebo p-tolylovou skupinu,R is hydrogen, COR 7 or SO 2 R 8, wherein R 7 is hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, trifluoromethyl or phenyl, and R 8 is methyl or p-tolyl,
Ri představuje atom vodíku, benzylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,R1 represents a hydrogen atom, a benzyl group or an alkanoyl group having 1 to 5 carbon atoms,
Rd znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,Rd represents a hydrogen atom or a methyl group,
Rs představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group,
R6 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,R6 represents a hydrogen atom or a methyl group,
Z představuje zbytek vzorceZ represents the remainder of the formula
-(alki)m-O-(alk2)nkde alki a alk2 nezávisle na sobě znamenají vždy alkylenovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku s tím, že součet uhlíkových atomů ve zbytcích alki a alk2 je nejvýše 9, man nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1 a- (alki) m -O- (alk2) n wherein alki and alk2 each independently represent an alkylene group having 1 to 9 carbon atoms, provided that the sum of the carbon atoms in the alki and alk2 radicals is at most 9, and m independently of one another have always 0 or 1 a
W představuje fenylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.W represents a phenyl group, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
Jako reprezentativní příklady farmaceuticky použitelných adičních solí sloučenin 0becného vzorce I s kyselinami lze uvést soli s minerálními kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy,Representative examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I) include salts with mineral acids such as hydrochlorides, hydrobromides,
B sulfáty, nitráty a fosfáty, a soli s organickými kyselinami, jako citráty, acetáty, sulfosalicyláty, tartráty, glykoláty, malonáty, maleáty, fumaráty, jablečnany,B sulfates, nitrates and phosphates, and salts with organic acids such as citrates, acetates, sulfosalicylates, tartrates, glycolates, malonates, maleates, fumarates, malts,
2-hydroxy-3-naftoáty, pamoáty, salicyláty, stearáty, ftaláty, sukcináty, glukonáty, soli s kyselinou mandlovou, laktáty a methansulfonáty.2-hydroxy-3-naphthoates, pamoates, salicylates, stearates, phthalates, succinates, gluconates, salts with mandelic acid, lactates and methanesulfonates.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I obsahují centra asymetrie v polohách 9, 6a a 10a. Další centra asymetrie se mohou vyskytovat v substituentu v poloze 3 f—Z—W] a v poloze 6. Vzhledem ke kvantitativně větší biologické účinnosti jsou obecně výhodnější diastereoisomery s 9j3-konfigurací než odpovídající 9a-isomery. Z téhož důvodu jsou obecně výhodnější trans(6a,lOajdiastereomery sloučenin obecného vzorce I než příslušné cis(6a,10a)diastereomery. Mezi enantiomery dané sloučeniny se obecně vždy vyskytuje jeden, který je vzhledem ke své vyšší účinnosti výhodnější než enantiomer druhý a než racemát. Výhodný enantiomer se zjišťuje dále popsaným způsobem. Tak například d-enantiomer 5,8,6«β,7,8,9,10,10aa:-oktahydro-l-acetoxy-9/3-.amino-5,6j3-dimethyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolinu je vzhledem ke své vyšší analgetické účinnosti výhodnější než 1-enantiomer a než racemát.The compounds of formula I above have asymmetric centers at the 9, 6a, and 10a positions. Other centers of asymmetry may exist in the substituent at the 3-position — Z-W] and at the 6-position. Because of the quantitatively greater biological activity, diastereoisomers with a β-configuration are generally preferable to the corresponding 9α-isomers. For the same reason, the trans (6a, 10a) diastereomers of the compounds of formula (I) are generally more preferred than the corresponding cis (6a, 10a) diastereomers, and generally one of the enantiomers of the compound is more preferred than the other enantiomer and racemate. For example, the d-enantiomer of 5,8,6'-, 7,8,9,10,10aa-octahydro-1-acetoxy-9,3-amino-5,6,3-dimethyl -3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [c] quinoline is superior to the 1-enantiomer and to the racemate due to its higher analgesic activity.
Z diastereomerů pokud jde o polohu 3 (ZWJ je vždy jeden výhodnější než zbývající. Tak například sloučeniny obecného vzorvzorce 1, ve kterém ZW představuje zbytek vzorceOf the diastereomers with respect to the 3-position (ZWJ is always one more preferred than the remaining one) For example, compounds of formula 1 in which ZW is a radical of formula
HH
ÓC-lCH^Cfls jsou vzhledem ke své větší analgetické účinnosti výhodnější než odpovídající sloučeniny, v nichž ZW představuje zbytek vzorceBecause of their greater analgesic activity, the OC-1CH2Cfls are preferable to the corresponding compounds in which ZW represents a radical of formula
CHzCHz
ΤΤ
-O-C-ÍCH^C^s-O-C-CH3C4s
ΗΗ
Pro zjednodušení a z hlediska účelnosti se všechny tyto modifikace označují jediným obecným vzorcem I, který tedy zahrnuje jak racemické formy sloučenin, tak směsi diastereomerů, čisté enantiomery a diastereomery. Použitelnost a užitečnost racemických směsí, směsí diastereomerů, jakož i čistých enantiomerů a diastereomerů se zjišťuje níže popsanými biologickými testy.For simplicity and convenience, all of these modifications are designated by a single general formula (I), which thus includes both racemic forms of the compounds and mixtures of diastereomers, pure enantiomers and diastereomers. The usefulness and usefulness of racemic mixtures, mixtures of diastereomers as well as pure enantiomers and diastereomers are determined by the biological assays described below.
Předložený vynález popisuje způsob výroby těch sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém substituentem R6 v poloze 5 je /3-methylová skupina, přičemž další substituenty nacházející se ve sloučeninách vyráběných způsobem podle vynálezu jsou dány níže uvedeným vzorcem II.The present invention describes a process for the preparation of those compounds of the above general formula (I) in which the R6 substituent at the 5-position is a β-methyl group, wherein the additional substituents present in the compounds produced by the process of the invention are given by Formula II below.
V souhlase s tím je tedy předmětem vynálezu způsob výroby nových trans (6a,10a) diastereomerních 9-amino-l-acetoxyoktahydrobenzo[c]chinolinových derivátů obecného vzorce IIAccordingly, the present invention provides a process for the preparation of novel trans (6a, 10a) diastereomeric 9-amino-1-acetoxyoctahydrobenzo [c] quinoline derivatives of formula II
ve kterém jeden ze symbolů Rio a Rh znamená atom vodíku a druhý představuje methylovou skupinu a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se trans-(6a,10 a jdiastereomerní sloučenina obecného vzorce IIIwherein one of R 10 and R 10 is hydrogen and the other is methyl and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, characterized in that the trans- (6a, 10a) is a di-stereoisomeric compound of formula III
ve kterémin which
Rio a Ru mají shora uvedený význam, methyluje na dusíku za vzniku žádaného 5/j-methylderivátu obecného vzorce II, a získaný produkt se popřípadě převede působením kyseliny na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.R 10 and R 11 are as defined above, methylated on nitrogen to give the desired 5 H -methyl derivative of the general formula II, and optionally converted by acid treatment to its pharmaceutically acceptable acid addition salt.
Methylace podle vynálezu se s výhodou provádí za použití formaldehydu a vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu a v přítomnosti inertního rozpouštědla. Ještě výhodněji pak se používá molárního nadbytku formaldehydu v přítomnosti paládia na uhlí jako katalyzátoru a methanolu jako inertního rozpouštědla, přičemž reakce se provádí při teplotě místnosti za tlaku 0,1 až 0,3 MPa.The methylation according to the invention is preferably carried out using formaldehyde and hydrogen in the presence of a noble metal catalyst and in the presence of an inert solvent. Even more preferably, a molar excess of formaldehyde is used in the presence of palladium on carbon as a catalyst and methanol as an inert solvent, the reaction being carried out at room temperature at a pressure of 1 to 50 bar.
Příprava výchozích látek obecného vzorce III je popsána v našem souvisejícím československém patentním spisu č. 228 515.The preparation of the starting materials of the general formula III is described in our related Czechoslovak patent specification 228 515.
Zvlášť výhodnou sloučeninou obecného vzorce II je individuální enantiomer s absolutní konfigurací [3(lR),6S,6aR,9R,10aR], v němž Rio představuje atom vodíku a Ru znamená methylovou skupinu.A particularly preferred compound of formula (II) is the individual enantiomer with the absolute configuration [3 (1R), 6S, 6aR, 9R, 10aR] in which R 10 represents a hydrogen atom and Ru represents a methyl group.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou zvlášť užitečné jako analgetika, a jako antiemetika a antinauseální činidla pro savce, včetně lidí. Tyto sloučeniny je možno použít k vyvolání analgesie u savce a k prevenci nebo léčbě nausey u savců, a to vždy orální nebo parenterální aplikací účinného množství sloučeniny obecného vzorce II nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli.The compounds of formula II are particularly useful as analgesics, and as antiemetics and antinauseal agents for mammals, including humans. The compounds can be used to induce analgesia in a mammal and to prevent or treat nausea in mammals, either by oral or parenteral administration of an effective amount of a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Popisované sloučeniny je možno jako analgetika, jakož i jako činidla k prevenci a léčbě nausey podávat ve formě farmaceutických prostředků obsahujících účinné množství sloučeniny obecného vzorce II a farmaceuticky upotřebitelný nosič.The present compounds may be administered as analgesics as well as agents for the prevention and treatment of nausea in the form of pharmaceutical compositions comprising an effective amount of a compound of Formula II and a pharmaceutically acceptable carrier.
Přítomnost bazické skupiny v esterovém zbytku (OCOCH3) ve sloučeninách obecného vzorce II umožňuje přípravu adičních solí s kyselinami na této bazické skupině. Pokud se shora uvedené bazické estery připravují kondenzací hydrochloridu (nebo jiné adiční soli s kyselinou) příslušné aminokyseliny s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I v přítomnosti kondenzačního činidla, získá se hydrochlorid bazického esteru, který opatrnou neutralizací poskytne volnou bázi. Volnou bázi lze pak známým způsobem převést na jiné adiční soli s kyselinami.The presence of a basic group in the ester moiety (OCOCH 3) in the compounds of formula II allows the preparation of acid addition salts on this basic group. When the above basic esters are prepared by condensation of the hydrochloride (or other acid addition salt) of the corresponding amino acid with the corresponding compound of formula I in the presence of a condensing agent, the base ester hydrochloride is obtained which by careful neutralization affords the free base. The free base can then be converted into other acid addition salts in a known manner.
Adiční soli s kyselinami se mohou tvořit na dusíku benzo[c]chinollinového systému. Tyto soli se připravují standardním postupem. Deriváty typu bazických esterů ovšem myši prudkým pohybem odstraňují ocas z tvořit adiční mono- nebo disoli s kyselinami.Acid addition salts may be formed on the nitrogen of the benzo [c] quinoline system. These salts are prepared by standard procedures. However, derivatives of the basic ester type abruptly move mice to remove the tail from forming acid addition mono- or disalts.
Analgetické vlastnosti sloučenin obecného vzorce II se zjišťují testy za použití tepelných dráždivých podnětů, jako je test, při němž myši prudkým pohybem odstraňují ocas z místa tepelného dráždění, nebo za použití chemických dráždivých podnětů, jako je zjišťování schopností testované sloučeniny po228543 tlačovat bolestivé křeče (svíjení) vyvolané u myší fenylbenzochinonem. Tyto a další testy jsou uvedeny dále.The analgesic properties of the compounds of formula (II) are determined using thermal irritant stimulation tests, such as a test in which mice abruptly remove the tail from the thermal irritation site, or using chemical irritant stimuli such as the ability of test compound po228543 to ) induced in mice by phenylbenzoquinone. These and other assays are set forth below.
Testy za použití tepelných dráždivých podnětůTests using thermal stimuli
a) Test analgetické účinnosti na myši na horké desce(a) Hot plate analgesic efficacy test
Používá se modifikace postupu, který popsali Woolfe a MacDonald [J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300 — 307 (1944)]. Pokusné myši se umístí na hliníkovou desku o tloušťce 0,3 cm, která se řízeným způsobem zahřívá, takže dochází k dráždění tlapek myší teplem. Pod hliníkovou deskou se nachází infračervený zářič o příkonu 250 W. Činnost zářiče reguluje tepelný regulátor spojený s termistory na povrchu desky tak, že se teplota desky udržuje na konstantní hodnotě 57 °C. Každá pokusná myš se vloží do skleněného válce (průměr 16,5 cm] usazeného na horké desce a v okamžiku, kdy se tlapka zvířete dotkne desky, se začne odečítat čas. Pokusné myši se pozorují za 0,5 a 2 hodiny po podání testované sloučeniny k zjištění prvních škubavých pohybů jedné nebo obou zadních tlapek, nebo po dobu 10 sekund v případě, že k těmto pohybům nedojde. Morfin má při tomto testu hodnotu MPE50 = 4 až 5,6 mg/kg (subkutánní podání).A modification of the procedure described by Woolfe and MacDonald [J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300-307 (1944)]. The test mice are placed on a 0.3 cm thick aluminum plate, which is heated in a controlled manner to irritate the mouse paws with heat. Under the aluminum plate there is an infrared radiator with a power input of 250 W. The radiator operation is controlled by a thermal regulator connected to the thermistors on the surface of the plate so that the plate temperature is maintained at a constant value of 57 ° C. Each experimental mouse is placed in a glass cylinder (16.5 cm diameter) seated on a hot plate and time is counted as soon as the animal's paw touches the plate, and are observed 0.5 and 2 hours after administration of the test compound. Morphine has an MPE50 value of 4 to 5.6 mg / kg (subcutaneous administration) in this test.
b) Test analgetické účinnosti na myších, při němž zvířata prudkým pohybem odstraňují ocas z místa tepelného dráždění(b) Mouse analgesic efficacy test, in which animals vigorously remove the tail from the site of thermal irritation
Tento test je modifikací postupu, který popsali D‘Amour a Smith [J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74 — 79 (1941)], a používá se při něm tepelného dráždění ocasu myši o řízené intenzitě. Každá myš se umístí do posuvného kovového válce tak, že její ocas jedním koncem válce vyčnívá. Válec je uspořádán tak, že vyčnívající ocas zvířete se nachází ve vodorovné poloze nad zakrytým tepelným zářičem. Na začátku testu se ze zářiče odstraní hliníková clona a paprsek světla se štěrbinou a ohniskem usměrní na konec ocasu zvířete. Současně se uvedou do chodu hodiny. Zjišťuje se prodloužení doby potřebné k tomu, aby myš škubnutím ocasu reagovala na tepelné dráždění. Neošetřené myši obvykle reagují na tepelné dráždění za 3 až 4 sekundy. Koncový bod ochrany poskytované testovanou látkou činí 10 sekund. Každá myš se testuje za 0,5 až 2 hodiny po podání morfinu nebo testované sloučeniny. Morfin má hodnotu MPEso = 3,2 až 5,6 mg/kg (subkutánní podání).This test is a modification of the procedure described by D‘Amour and Smith [J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74-79 (1941)], and utilizes thermal irritation of the tail of a controlled intensity mouse. Each mouse is placed in a sliding metal cylinder such that its tail protrudes at one end of the cylinder. The cylinder is arranged such that the protruding tail of the animal is in a horizontal position above the covered heat emitter. At the beginning of the test, the aluminum screen is removed from the emitter and the beam of light with the slit and focus is directed to the end of the animal's tail. At the same time the clocks start. An increase in the time required for the mouse to respond to thermal irritation by tail twitching is observed. Untreated mice usually respond to thermal irritation in 3 to 4 seconds. The endpoint of protection provided by the test substance is 10 seconds. Each mouse is tested at 0.5 to 2 hours after administration of morphine or test compound. Morphine has an MPE 50 value of 3.2 to 5.6 mg / kg (subcutaneous administration).
c) Test na myších s ponořeným ocasemc) Tests in submerged tail mice
Použitá metoda je modifikací postupu, který vyvinuli Benbasset a spol. [Arch. int. Pharmacodyn. 122, 434 (1959)]. Samci bílých myší (kmen Charles River CD-I, hmotnost 19 až 21 g) se zváží a opatří se identifikačními značkami. Každá látka se testuje na skupině vždy 5 zvířat, přičemž každé zvíře slouží jako vlastní kontrola. Pro obecné zjištění účinnosti se nová testovaná látka nejprve aplikuje intraperitoneálně nebo subkutánně v dávce 56 mg/kg, podávané v objemu 10 ml/ /kg. Před podáním účinné látky a za 0,5 a 2 hodiny po podání účinné látky se každé zvíře vloží do válce opatřeného otvory umožňujícími přiměřené větrání a uzavřeného kruhovým nylonovým uzávěrem, jímž ocas zvířete vyčnívá z válce ven. Válec se udržuje ve svislé poloze, přičemž vyčnívající ocas zvířete je úplně ponořen do vodní lázně zahřívané na konstantní teplotu 56 °C. Pokus vždy končí energetickým škubnutím nebo vytažením ocasu spojeným s motorickou odezvou. V některých případech může být po podání testované látky tento jev méně energický. Aby se předešlo nežádoucímu poškození tkáně, ukončí se pokus a ocas zvířete se z lázně vyjme po 10 sekundách. Doba letence odpovědi se zaznamenává v sekundách se zaokrouhlením na 0,5 sekundy. Souběžně se provádí test po aplikaci pouze nosného prostředí a standardu o známé účinnosti. Pokud účinnost testované látky během 2 hodin po podání účinné látky neklesne na základní hodnotu, zjišťuje se doba latence odpovědi za 4 až 6 hodin po podání. Pokud na konci dne, kdy se provádí test, vykazuje testovaná sloučenina ještě účinnost, provede se finální měření za 24 hodiny po podání.The method used is a modification of the procedure developed by Benbasset et al. [Sheet. int. Pharmacodyn. 122, 434 (1959)]. Male white mice (Charles River CD-I strain, weighing 19-21 g) were weighed and labeled. Each substance was tested per group of 5 animals, each animal serving as its own control. For general efficacy, the new test substance is first administered intraperitoneally or subcutaneously at a dose of 56 mg / kg administered in a volume of 10 ml / kg. Before administration of the drug and at 0.5 and 2 hours after drug administration, each animal is placed in a cylinder provided with adequate ventilation openings and closed with a circular nylon closure through which the animal's tail protrudes from the cylinder. The cylinder is held in an upright position, with the animal's protruding tail fully immersed in a water bath heated to a constant temperature of 56 ° C. The experiment always ends with an energetic twitch or tail-pull associated with the motor response. In some cases, this may be less vigorous after administration of the test substance. To prevent unwanted tissue damage, the experiment is terminated and the animal's tail is removed from the bath after 10 seconds. The response time is recorded in seconds, rounded to 0.5 seconds. In parallel, the test is performed after application of only the vehicle and standard of known efficacy. If the efficacy of the test substance does not decrease to baseline within 2 hours after administration, the latency of the response is determined 4 to 6 hours after administration. If, at the end of the test day, the test compound still shows efficacy, a final measurement is made 24 hours after administration.
Test za použití chemických dráždivých podnětůTest using chemical stimuli
Potlačení bolestivých křečí (svíjení) vyvolaných fenylbenzochinonemSuppression of painful convulsions (writhing) induced by phenylbenzoquinone
Skupiny vždy 5 myší (Carworth Farms CF-1) se premedikují subkutánním nebo orálním podáním solného roztoku, morfinu, kodeinu nebo testované sloučeniny. Za 20 minut (v případě subkutánního podání) nebo za 50 minut (v případě orálního podání) se pak všem skupinám pokusných zvířat intraperitoneální injekcí aplikuje fenylbenzochinon, o němž je známo, že vyvolává abdomínální kontrakce. Za 5 minut po injekci této látky se myši po dobu 5 minut pozorují a zjišťuje se, zda u nich dochází nebo nedochází k bolestivým křečím. Stanovují se hodnoty MPEso pro jednotlivé testované látky, při jejichž předběžném podání se zabrání bolestivým křečím.Groups of 5 mice (Carworth Farms CF-1) are each pre-treated by subcutaneous or oral administration of saline, morphine, codeine or test compound. Phenylbenzoquinone, which is known to induce abdominal contractions, is then administered intraperitoneally to all groups of test animals after 20 minutes (for subcutaneous administration) or 50 minutes (for oral administration). Five minutes after injection of the compound, mice are observed for 5 minutes to determine whether or not they experience painful convulsions. MPE50 values are determined for each test substance to prevent painful convulsions when administered prematurely.
Testy za použití tlakových dráždivých podnětůTests using pressure stimuli
Účinnost při Haffnerově testu (svírání ocasu)Efficiency in the Haffner test
K zjištění účinnosti testované sloučeniny lí na agresivní odpověď vyvolanou sevřením ocasu se používá modifikace postupu, který popsal Haffner [Experimentelle Prufung Schmerzstillender Mittel, Deutsch, Med. Wschr., 55, 731 - 732 (1929)].A modification of the procedure described by Haffner [Experimentelle Prufung Schmerzstillender Mittel, Deutsch, Med. Wschr., 55, 731-732 (1929)].
K testu se používají samci bílých krys (50 až 60 gj kmene Charles River (Sprague-Dawley) CD. Před podáním testované látky a znovu za 0,5, 1, 2 a 3 hodiny po podání účinné látky se kořen ocasu krysy sevře svorkou (John-Hopkins, 6,35 cm „bulldog“ clamp). Konečným bodem každého pokusu je vysloveně útočné chování a kousání směřující k nástroji vyvolávajícímu bolestivý podnět, přičemž se zaznamenává doba latence této odpovědi v sekundách. Pokud nedojde k útoku během 30 sekund, svorka se sejme a doba latence odpovědi se zaznamená jako 30 sekund. Morfin je přimto testu účinný při intraperitoneálním podání v dávce 17,8 miligramu/kg.Male white rats (50-60 µg Charles River (Sprague-Dawley) CD) are used for the test. Before the test substance is administered and again at 0.5, 1, 2 and 3 hours after drug administration, the rat's tail is clamped ( John-Hopkins, 6.35 cm "bulldog" clamp) The end point of each experiment is explicitly offensive behavior and biting towards a pain-inducing tool, recording the latency of the response in seconds, unless the attack takes 30 seconds, the clamp The morphine is effective in intraperitoneal administration at a dose of 17.8 milligrams / kg.
Testy za použití elektrických dráždivých podnětůTests using electrical stimuli
Test při němž pokusná zvířata odskakují z místa elektrického dráždivého podnětuTest in which test animals bounce from the site of an electrical irritant stimulus
K zajištění prahu bolestivosti se používá modifikace postupu, který popsal Tenen [Psychopharmacologia, 12, 278 — 285 (1968]]. K testu se používají samci bílých krys (175 — 200 g) kmene Charles River (Sprague-Dawley) CD. Před podáním testované látky se tlapky všech krys ponoří do 20% roztoku glycerinu v solném roztoku. Zvířata sc pak vnesou do klece a do jejich tlapek se ve třicetisekundových intervalech dávají jednosekundové elektrické šoky při zvyšující se intenzitě proudu. Tyto vzrůstající intenzity jsou 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 a 3,04 mA. V chování každého zvířete se zaznamenává, zda při elektrickém šoku docházíA modification of the procedure described by Tenen [Psychopharmacologia, 12, 278-285 (1968)] is used to provide a threshold of pain, using male white rats (175-200 g) of the Charles River (Sprague-Dawley) CD strain to test. the test substances are immersed in the paws of all rats in a 20% glycerin solution in saline, and the animals are then introduced into the cage and pawed at 30-second intervals with one second electric shocks at increasing current intensity. 39, 0.52, 0.78, 1.05, 1.31, 1.58, 1.86, 2.13, 2.42, 2.72 and 3.04 mA. whether electric shock occurs
a) k odskoku vzad,a) to bounce backwards,
b) pištění nebo/a cj k výskoku nebo rychlému pohybu vpřed.b) screeching and / or cj to jump or fast forward.
Každé kryse se těsně před podáním testované látky a za 0,5, 2, 4 a 24 hodiny po podání testované látky dává jedna série šoků při stoupající intenzitě proudu.One rat of shocks at increasing current intensity is given to each rat just prior to administration of the test substance and at 0.5, 2, 4 and 24 hours after administration of the test substance.
Výsledky shora uvdených testů se zaznamenávají jako maximální možný účinek v % (% MPE). Hodnoty % MPE pro každou skupinu se statisticky porovnávají s hodnotami procent MPE pro standard a s kontrolními hodnotami zjištěnými před podáním účinné látky. Hodnoty % MPE se vypočítávají podle následujícího vzorce:The results of the above tests are recorded as the maximum possible effect in% (% MPE). The% MPE values for each group are statistically compared to the percent MPE values for the standard and the control values observed prior to drug administration. The% MPE values are calculated using the following formula:
n/ namereny cas — kontrolní cas % MPE= -z--—;-;--—cas přerušeni — kontrolní cas n / measured time - check time% MPE = -z --—; -; -; break time - check time
V následující tabulce jsou uvedeny analgetické účinnosti pro reprezentativní trans-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-l-acetoxy-9-amido-3- (5-fenyl-2-pentyloxy jbenzo [ c ] chinoliny podle vynálezu, zjištěné při testu na myších v bolestivých křečích vyvolaných fenylbenzochinonem. Účinnost jednotlivých látek se uvádí v hodnotách MPE50, což jsou dávky, při jejichž aplikaci byla v daném testu pozorována polovina maximálního možného analgetického účinku.The following table shows analgesic activities for representative trans-5,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydro-1-acetoxy-9-amido-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [c] The quinolines according to the invention, which were found in a mouse test in painful cramps induced by phenylbenzoquinone, were reported as MPE50 values, the doses at which half the maximum possible analgesic effect was observed in the test.
csloučenina ~NHRb> z příkladu číslothe compound ~ NHR b> from example number
Rio Rii MPEso (mg/kg) (křeče vyvolané fenylbenzochinonemRio Rii MPE 50 mg / kg (phenylbenzoquinone - induced convulsions)
NHCOCH^NHCOCH2
a) = směs stejných dílů diastereomerů na postranním řetězci v poloze 3(a) = mixture of equal parts of the side chain diastereomers in position 3
Jak již bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny obecného vzorce II zvlášť užitečné jako antiemetika a antinauseální činidla u savců. Popisované látky jsou zvlášť vhodné k prevenci zvracení a nausey, vyvolaných aplikací antineoplastických prostředků.As mentioned above, the compounds of formula II are particularly useful as antiemetics and antinauseal agents in mammals. The disclosed compounds are particularly suitable for preventing vomiting and nausea induced by the application of antineoplastic agents.
Antiemetické vlastnosti sloučenin obecného vzorce II se stanovují na neanestetizovaných kočkách za použití postupu popsaného v Proč. Soc. Exptl. Biol. and Med., 180, 437 — 440 (1979).The anti-emetic properties of the compounds of formula II are determined on non-anesthetized cats using the procedure described in Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med., 180, 437-440 (1979).
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými analgeťky, antiemetiky a antinauseálními činidly jak při orální, tak parenterální aplikaci a k těmto aplikacím se účelně používají ve formě vhodných prostředků. Tyto prostředky obsahují farmaceutický nosič zvolený s přihlédnutím. k zamýšlenému způsobu aplikace a k standardní farmaceutické praxi. 0činné látky je možno aplikovat například ve formě tablet, pilulek, prášků nebo granulí obsahujících jako nosiče a pomocné látky například škrob, mléčný cukr, určité typy hli228543 nek apod. Zmíněné látky lze dále aplikovat v kapslích, v nichž jsou obsaženy ve směsi s výše uvedenými nebo ekvivalentními nosnými a pomocnými látkami. Popisované účinné látky lze rovněž aplikovat ve formě suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů a elixírů k orálnímu podání, kteréžto lékové formy mohou obsahovat aromatické látky a barviva. Pro velkou většinu orálních aplikací účinných látek podle vynálezu vyhovují tablety či kapsle obsahující zhruba od 0,01 do 100 miligramů účinné látky.The compounds of the present invention are potent analgesics, antiemetics, and antinauseal agents for both oral and parenteral administration, and are conveniently used in the form of suitable compositions. These compositions comprise a pharmaceutical carrier selected with consideration. the intended mode of administration and standard pharmaceutical practice. The active compounds may be administered, for example, in the form of tablets, pills, powders or granules containing as carriers and excipients, for example, starch, milk sugar, certain types of sugar, etc. The said compounds may further be administered in capsules containing them or equivalent carriers and excipients. The active compounds described may also be administered in the form of suspensions, solutions, emulsions, syrups and elixirs for oral administration, which dosage forms may contain flavoring and coloring agents. Tablets or capsules containing from about 0.01 to 100 milligrams of active ingredient are suitable for the vast majority of oral applications of the active ingredients.
Suspenze a roztoky popisovaných sloučenin se obecně připravují těsně před použitím, aby se předešlo problémům ohledně stability účinné látky (například oxidace) nebo suspenzí či roztoků (například srážení pevných látek) účinné látky při skladování. Prostředky vhodnými pro takovéto použití jsou obecně suché pevné prostředky, které se pro injekční aplikaci rekonstituují.Suspensions and solutions of the disclosed compounds are generally prepared just prior to use to avoid storage stability problems (e.g., oxidation) or suspensions or solutions (e.g., solid precipitation) of the active ingredient. Compositions suitable for such use are generally dry solid compositions which are reconstituted for injection.
Dávkování, které bude pro toho kterého pacienta nejvhodnější, stanoví ošetřující lélékař, přičemž toto dávkování se bude měnit v závislosti na věku pacienta, jeho hmotnosti a odezvě na léčivo, jakož i na způsobu podání. Obecně se však počáteční analgetické dávky, jakož i počáteční dávky při aplikaci účinných látek k prevenci nebo léčbě nausey u dospělců mohou pohybovat od 0,01 do 500 mg denně, přičemž tuto celkovou dávku je možno podat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. V mnoha případech není nutno překročit denní dávku 100 mg. Vhodné rozmezí dávek při orálním podání se pohybuje zhruba od 0,01 do 300 mg/den, s výhodou zhruba od 0,10 do 50 mg/den. Vhodné rozmezí dávek při parenterální aplikaci se pohybuje zhruba od 0,01 do 100 mg/ /den, výhodně pak zhruba od 0,01 do 20 mg/ /den.The dosage most appropriate for each patient will be determined by the attending physician, and will vary depending upon the age, weight and response of the patient as well as the route of administration. In general, however, the initial analgesic doses, as well as the initial doses for use in the prevention or treatment of nausea in adults, may range from 0.01 to 500 mg per day, the total dose being administered in single or divided doses. In many cases it is not necessary to exceed a daily dose of 100 mg. A suitable dosage range for oral administration is from about 0.01 to 300 mg / day, preferably from about 0.10 to 50 mg / day. A suitable dosage range for parenteral administration is from about 0.01 to 100 mg / day, preferably from about 0.01 to 20 mg / day.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
Příklad 1 dl-9a-acetamido-l-acetoxy-5,6,6a^,7,8,9,10,10aof-oktahydro-5,6(3-dimethyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolinhydrochloridExample 1 dl-9α-acetamido-1-acetoxy-5,6,6a, 7,8,9,10,10aof-octahydro-5,6 (3-dimethyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) ) benzo [c] quinoline hydrochloride
K směsi 475 mg 5% paládia na uhlí a 10 mililitrů methanolu, propláchnuté dusíkem, se přidá roztok 475 mg (0,99 mmol) dl-9a-acetamido-l-acetoxy-5,6,6aí3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-6/?-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolinu, připraveného postupem popsaným v československém patentním spisu č. 228 515 v 10 ml methanolu, 7,5 ml 37% formaldehydu a 0,5 ml kyseliny octové. Výsledná směs se hydrogenuje za atmosférického tlaku při normální teplotě. Teoretické množství vodíku (22 ml) se spotřebuje během 20 minut. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se vylije do směsi 100 mililitrů vody a 50 ml methylenchloridu. Vodná fáze se oddělí, extrahuje se 50 ml methylenchloridu, spojené organické vrstvy se promyjí vždy 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po vysušení se odpaří. Bezbarvý olejovitý zbytek se vyčistí chromatografií na 60 g silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů toluenu a ethyletheru jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se. Bezbarvý olejovitý odparek se rozpustí ve 20 ml etheru, roztok se zfiltruje a k filtrátu se přidává ethylacetátový roztok chlorovodíku až do kyselé reakce směsi na lakmusový papírek. Vysrážený produkt se odfiltruje a 2 dny se suší při teplotě 24 °C ve vakuu 6,7 Pa. Výtěžek žádaného produktu činí 316 mg (75,7 %), teplota tání 115 až 116 °C.To a mixture of 475 mg of 5% palladium on carbon and 10 ml of nitrogen purged methanol was added a solution of 475 mg (0.99 mmol) of dl-9α-acetamido-1-acetoxy-5,6,6a3,7,8,9, 10,10aa-octahydro-6H-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [c] quinoline, prepared as described in Czechoslovak Patent Specification No. 228 515 in 10 ml methanol, 7.5 ml 37 % formaldehyde and 0.5 ml acetic acid. The resulting mixture is hydrogenated at atmospheric pressure at normal temperature. The theoretical amount of hydrogen (22 mL) was consumed in 20 minutes. The reaction mixture is filtered and the filtrate is poured into a mixture of 100 ml of water and 50 ml of methylene chloride. The aqueous phase was separated, extracted with 50 ml of methylene chloride, the combined organic layers were washed with 50 ml of sodium bicarbonate solution, water and brine each time, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. The colorless oily residue is purified by chromatography on 60 g of silica gel using a mixture of equal volumes of toluene and ethyl ether as eluent. Product containing fractions were combined and evaporated. The colorless oily residue is dissolved in 20 ml of ether, filtered and ethyl acetate solution of hydrogen chloride is added to the filtrate until the mixture is acidic to litmus paper. The precipitated product is filtered off and dried at 24 DEG C. under a vacuum of 6.7 Pa for 2 days. The yield of the desired product is 316 mg (75.7%), mp 115-116 ° C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 492 (M+),Mass Spectrum: m / e = 492 (M < + >),
478, 391, 375, 286, 244, 230, 190.478, 391,375,286,244,230,190.
IČ (KBr-technika, hodnoty v ,um):IR (KBr-technique, values in, um):
2,95, 3,45, 4,20, (široký pás),2.95, 3.45, 4.20, (wide band),
5,65, 6,00, 6,14, 6,52, 7,30, 8,35.5.65, 6.00, 6.14, 6.52, 7.30, 8.35.
Analýza:Analysis:
pro C30H40N2O4. HC1 vypočteno:for C30H40N2O4. HCl calculated:
68,08 % C, 7,81 % H, 5,30 % N, n oloypvifi·% C, 68.08;% H, 7.81;% N, 5.30%;
65,97 % C, 7,88 % H, 5,28 % N. Příklad 2H, 7.88; N, 5.28. Example 2
Diastereomerní dl-trans-9(3-acetamido-l-acetoxy-5,6,6ai(3,7,8,9,10,10a«-oktahydro-5,6^-dimethyl-3-(l/?-methyl-4-fenylbutoxy)benzo[c]chinolinhydrochlorid a jeho směs s odpovídajícím -3- (ía-methyl-4-f enylbutoxy) diastereomeremDiastereomeric dl-trans-9 (3-acetamido-1-acetoxy-5,6,6a1 (3,7,8,9,10,10a-octahydro-5,6'-dimethyl-3- (1 H-) -) methyl-4-phenylbutoxy) benzo [c] quinoline hydrochloride and its mixture with the corresponding -3- (N-methyl-4-phenylbutoxy) diastereomer
Směs 741 mg dl-trans-9j3-acetamido-l-acetoxy-S^.ea^eAlOJOaa-oktahydro-eiS-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolinu, připraveného postupem popsaným v československém patentním spisu č. 228 515, 25 ml čerstvě destilovaného tetrahydrofuranu, 7,5 ml 37 % formaldehydu. 550 miligramů paládia na uhlí a 0,55 ml kyseliny octové se 1 hodinu hydrogenuje za tlaku 0,281 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se ethylacetátem, filtrát se promyje čtyřikrát vždy 150 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vždy 150 ml vody, 200 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 800 mg bezbarvé pěnovité látky obsahující směs racemických diastereomerů 9/f-acetamido-l-acetoxy-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-5,6j3-dimethyl-3- (l-methyl-4-fenylbutoxy)benzo[c]chinolinu. Tato směs se chromatografuje na sloupci 40 g silikagélu, který se zpočátku vymývá směsí stejných objemových dílů ethyletheru a toluenu, přičemž se odebírají frakce o objemu 15 ml. Po odebrání 170 frakcí se jako eluční činidlo začne používat směs stejných objemových dílů ethylacetátu a toluenu. Odebere se celkem 350 frakcí.A mixture of 741 mg of dl-trans-9,3-acetamido-1-acetoxy-5α, 4α, 4α, 10α, 10α-octahydro-15S-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [c] quinoline, prepared as described in Czechoslovak Patent Specification No. 228,515, 25 ml of freshly distilled tetrahydrofuran, 7.5 ml of 37% formaldehyde. 550 mg of palladium on carbon and 0.55 ml of acetic acid were hydrogenated at 50 psi for 1 hour. The catalyst is filtered off, washed with ethyl acetate, the filtrate is washed four times with 150 ml each of sodium bicarbonate solution, twice with 150 ml of water each, with 200 ml of sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off under vacuum. 800 mg of a colorless foam are obtained, containing a mixture of racemic diastereomers 9 / β-acetamido-1-acetoxy-5,6,6a / 3,7,8,9,10,10aa-octahydro-5,6,3-dimethyl-3- ( 1-methyl-4-phenylbutoxy) benzo [c] quinoline. This mixture is chromatographed on a column of 40 g of silica gel, which is initially eluted with a mixture of equal volumes of ethyl ether and toluene, collecting 15 ml fractions. After 170 fractions were collected, a mixture of equal volumes of ethyl acetate and toluene was used as eluent. A total of 350 fractions were collected.
A. Frakce 171 až 300 se spojí a zahustí se ve vakuu k suchu, čímž se získá 445 mg bezbarvého oleje, který po přidání ethyletheru poskytne 175 mg volné báze 3-(ljS-methyl-4-fenylbutoxy) diastereomerů o teplotě tání 120 až 121 °C. Tato volná báze se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a roztok se nasytí suchým chlorovodíkem. Po přidání etheru se vysráží 190 mg hydrochloridu o teplotě tání 105 až 120 °C. Podle !H-NMR spektroskopie je produktem -3- (l[(5-methyl-4-f enylbutoxy) diastereomer (racemický).A. Fractions 171-300 were combined and concentrated in vacuo to dryness to give 445 mg of a colorless oil which, upon addition of ethyl ether, yielded 175 mg of 3- (1S-methyl-4-phenylbutoxy) diastereomer free base m.p. 121 ° C. This free base was dissolved in 20 mL of ethyl acetate and the solution was saturated with dry hydrogen chloride. After addition of ether, 190 mg of hydrochloride with a melting point of 105 DEG-120 DEG C. are precipitated. 1 H-NMR spectroscopy is the product of the 3- (1 [(5-methyl-4-phenylbutoxy) diastereomer (racemic)).
Analýza:Analysis:
pro C30H40O4N2. HC1 vypočteno:for C30H40O4N2. HCl calculated:
68,11 % C, 7,81 % H, 5,30 % N, nalezeno:H, 7.81; N, 5.30. Found:
67,52 % C, 8,01 % H, 5,26 % N.H, 8.01; N, 5.26.
B. Etherický matečný louh z výše popsané izolace se odpaří k suchu, čímž se získá 300 miligramů olejovitého zbytku, který se rozpustí v 50 ml etheru a roztok se nasytí suchým chlorovodíkem. Získá se 240 mg hydrochloridu směs; [ 3- (Ια-methyl- a Ιι/3-methyl-4-fenylbutoxy) ] diastereomerů sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 105 až 120 °C. Podle iH-NMR spektroskopie se jedná o směs stejných dílů výše zmíněných dvou racemických diastereomerů.B. The ethereal mother liquor from the above isolation was evaporated to dryness to give 300 mg of an oily residue which was dissolved in 50 ml of ether and saturated with dry hydrogen chloride. 240 mg of hydrochloride mixture are obtained ; Of the [3- (N-methyl- and N-3-methyl-4-phenylbutoxy)] diastereomers of the title compound, m.p. 105-120 ° C. 1 H-NMR spectroscopy is a mixture of equal parts of the above two racemic diastereomers.
Analýza:Analysis:
pro C30H40O4N2 . HC1 vypočteno:for C30H40O4N2. HCl calculated:
68,11 % C, 7,81 % H, 5,30 % N, γιαΙρτρώπ'% C, 68.11;% H, 7.81;% N, 5.30.
67,'50% C, 7,58% H, 5,24% N.67, 50% C, 7.58% H, 5.24% N.
Strukturu obou shora izolovaných produktů potvrzuje hmotnostní spektroskopie.The structure of the two products isolated above was confirmed by mass spectroscopy.
Příklad 3 ( + ) [ 3 (IR) ,6S,6aR,9R,10aR ] -9-acetamido-l-acetoxy-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-5,6-dimethyl-3- (l-methyl-4-f enoxybutoxy) benzo[c]chinolinExample 3 (+) [3 (IR), 6S, 6aR, 9R, 10aR] -9-Acetamido-1-acetoxy-5,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydro-5,6- dimethyl-3- (1-methyl-4-phenoxybutoxy) benzo [c] quinoline
Hydrogenací směsi 0,71 g (1,48 mmol) [ 3 (IR) ,6S,6aR,9R,10aR ] -9-acetamido-l-acetoxy-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-6-methyl-3- (l-methyl-4-fenylbutoxy) benzo [ c ] chinolinu připraveného postupem popsaným v československém patentním spisu č. 228 515, 0,71 g 5% paládia na uhlí, 12,0 g 37% formaldehydu a 0,7 ml kyseliny octové za použití postupu popsaného v příkladu 1 se získá 750 mg surového olejovitého produktu, který se vyčistí chromatografii na sloupci 35 g silikagélu (0,04 — 0,063 μπι), který se vymývá ethyletherem obsahujícím 2 % objemová methanolu. Z frakcí obsahujících produkt se získá 0,27 g (37 %) žádaného N-methylderivátu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 120 až 122 °C. Hmotnostní spektrum: m/e = 492 (M+),Hydrogenation of a mixture of 0.71 g (1.48 mmol) of [3 (IR), 6S, 6aR, 9R, 10aR] -9-acetamido-1-acetoxy-5,6,6a, 7,8,9,10,10a -octahydro-6-methyl-3- (1-methyl-4-phenylbutoxy) benzo [c] quinoline prepared according to the procedure described in Czechoslovak patent specification 228 515, 0.71 g 5% palladium on carbon, 12.0 g 37 % formaldehyde and 0.7 ml of acetic acid, using the procedure described in Example 1, gave 750 mg of a crude oil which was purified by chromatography on a column of 35 g of silica gel (0.04-0.063 μπι) eluting with ethyl ether containing 2% by volume. of methanol. Fractions containing product gave 0.27 g (37%) of the desired N-methyl derivative as a colorless solid, mp 120-122 ° C. Mass Spectrum: m / e = 492 (M & lt ; + & gt ; ),
304, 230.304, 230.
IČ (KBr-technika, hodnoty v ^m):IR (KBr-technique, values in m):
3,02, 3,41, 5,71, 6,15, 8,17, 13,41, 14,36.3.02, 3.41, 5.71, 6.15, 8.17, 13.41, 14.36.
[a)d25=+154,88 0 (c = 0,l, methanol).[α] D 25 = + 154.88 0 (c = 0.1, methanol).
Analýza:Analysis:
pro C30H40N2O4 vypočteno:Calcd for C30H40N2O4:
73,14% C, 8,18% H, 5,69% N, nalezeno:% C, 73.14;% H, 8.18;% N, 5.69.
72,67 % C, 8,00 % H, 5,58 % N.H, 8.00; N, 5.58.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/173,207 US4309545A (en) | 1980-07-28 | 1980-07-28 | Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof |
CS815647A CS228515B2 (en) | 1980-07-28 | 1981-07-23 | Method for producing new derivates of 6a,10a-trans-9beta-subst.-amino-1hydroxyoktahydrobenzo/c/quinoline |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS228543B2 true CS228543B2 (en) | 1984-05-14 |
Family
ID=25746223
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS824285A CS228543B2 (en) | 1980-07-28 | 1981-07-23 | Method for the production of new trans-/6a,10a/diastereomeric 9-amino-1-acetoxyoktahydrobenzo/c/quinoline derivates |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS228543B2 (en) |
-
1981
- 1981-07-23 CS CS824285A patent/CS228543B2/en unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI71120C (en) | FREQUENCY REFRIGERATION OF ANALYTICAL ANALYZER 1,9-DIHYDROXIOKTAHYDROFENANTRENER | |
NL192451C (en) | Process for the preparation of phthalan derivatives and process for the preparation of pharmaceutical preparations containing a phthalan derivative. | |
US20100081651A1 (en) | R(-)-11-hydroxyaporphine derivatives and uses thereof | |
FI67686B (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANIMAL PRODUCTS | |
Ginos et al. | Cholinergic effects of molecular segments of apomorphine and dopaminergic effects of N, N-dialkylated dopamines | |
EP0045171B1 (en) | 9-amino-1-hydroxyoctahydrobenzo(c)quinolines and derivatives thereof | |
MXPA03006265A (en) | Method of treatment of dopamine-related dysfunction. | |
WO1989002740A1 (en) | 4-aminopyridine derivatives | |
Wikstroem et al. | Monophenolic octahydrobenzo [f] quinolines: central dopamine-and serotonin-receptor stimulating activity | |
JPS5943957B2 (en) | Novel dibenzopyrans | |
WO1990012574A1 (en) | Dopamine agonist compounds | |
CA1250582A (en) | Tetrahydrocorynantheine derivatives and process for their preparation | |
US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
GB1569251A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
DE2722383C2 (en) | ||
Cannon et al. | P-dimethoxy-substituted trans-octahydrobenzo [f]-and-[g] quinolines: synthesis and assessment of dopaminergic agonist effects | |
CS228543B2 (en) | Method for the production of new trans-/6a,10a/diastereomeric 9-amino-1-acetoxyoktahydrobenzo/c/quinoline derivates | |
US4351833A (en) | 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics | |
HU196983B (en) | Process for producing new bicyclic 5-hydroxy-7-substituted-3,4-dihydro-2h-benzopyrenes, tetraline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US3488354A (en) | Substituted 7,8 - dihydro - 6-hydroxy-6,14-endo (etheno or ethano)codide - 7-ketones and substituted 7,8 - dihydro-6-hydroxy-6,14-endo (etheno or ethano) morphide-7-ketones | |
US4376779A (en) | N-(Substituted)-2-aza-2'-hydroxy-5,6-benzotricyclo[6.3.01,8.04,11 ] undecane centrally-acting analgesics | |
US4003936A (en) | 2-Hydrocinnampyl-1,3-cyclopentanediones | |
US5955493A (en) | Thiamorphinans with neuroprotective activity | |
JPS6158456B2 (en) | ||
US5240935A (en) | Substituted 2-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and compositions and method of use thereof |