Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 6a, 10a-trans-9-P-ami- no-1-hydroksyoktahydrobenzo/c7ch.inol.iny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze CORy, w którym R„ oznacza atom wodoru, grupe Oj-Cc-alkilowa, grupe trój- fluorometylowa lub grupe fenylowa, wzglednie R oznacza grupe o wzorze S02Rq» w którym Rq oznacza grupe metylowa lub p-tolilowa, R. oznacza atom wodoru, grupe benzylowa lub grupe Cj-Cc-alkanoilowa, "R» oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R^ oznacza atom wodoru lub gru~ pe metylowa, Z oznacza grupe o wzorze -/alk^/ -0-/'alk2/n-, w którym grupy /alk^/ i /alk2/ sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe C^-Cg-alkilenowa, przy czym calkowita liczba atomów we¬ gla w grupach /alk^/ i /alk2/ lacznie nie przewyzsza 9» amin oznaczaja zero lub 1, a W oznacza grupe fenylowa, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków z kwasami.Zwiazki o wzorze 1 dzialaja na osrodkowy uklad nerwowy i sa uzyteczne jako srodki prze¬ ciwbólowe i srodki przeclwwymlotne przeznaczone dla ssaków, w tym równiez dla ludzi* Stosowana w niniejszym opisie alternatywna nomenklatura zwiazków o wzorze 1 oparta jest na zastepowaniu rdzenia "benzo/c/chinolina11 rdzeniem "fenantrydyna"* Tak wiec, np» dl-trans- -5f6,6a,7f8,9t10,10a^ktahydro-1-acetoksy-9/}-acet^ benzo/c/chinolina nazywana jest takze dl-trans-5t6t6at7»8,9f10t10a-oktahydro-1-acatokBy-9^» acetamidom^ ««etylo-3*/5-fenylo-2-pentyloksy/-fenentrydy na» Znanych i stosowanych jest wiele srodków przeciwbólowych, jednak nadal trwaja prace nad znalezieniem srodków nowych badz ulepszonych* Dzieje sie tak ze wzgledu na brak leków, która usmiercalyby hole o róznych stopniach natezenie, przy minimalnym dzialaniu ubocznym* Najczes¬ ciej stosowany srodek, to jest aspiryna, jest praktycznie bez wartosci w przypadku silnyeh bó¬ lów, przy czym znane sa rózne niepozadane efekty uboczne dzialania tego srodka* Mocniejsze irodki przeciwbólowe, takia jak 6-propoksyfen, kodeina i morfina, powoduja uzaleznienie* tak wiec Istnienie zapotrzebowania na srodki przeciwbólowe o wiekszej mocy jest oczywiste42 153 928 Z belgijskiego opisu patentowego nr 854 655 znane sa zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym linia przerywana oznacza ewentualnie obecne wiazanie podwójne, fU oznacza atom wodoru lub gru¬ pe metylowa, a Hi, R^f Rg, Z i W maja wyzej podane znaczenie, a takze ich 9-hydroksypocbodne* Keteny o wzorze 2 1 Ich 9-hydroksy-pochodne opisano Jako srodki dzialajace na osrodkowy uklad nerwowy, zwlaszcza jako leki przeciwbólowe 1 trankwilizery, a takze jako leki hlpotensyjne, diu- retykl i srodki przeciwjaskrowe4 W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 226 169 ujawniono zwiazki o wzorze 2 i odpowiednie 1f9-dwuhydroksyoktahydrobtnzo/c7chinoliny jako srod¬ ki przeciwwymiotne* Dzialanie przeciwbólowe 9-nor-9/3-hydroksy-heksahydrokanabilonu 1 innych zwiazków kana- binoidowych, takich jak A-8-tetrahydrokanabinol/ A-8-THC/ opisali Wilson i May w Abste* Papers* Am* Chem* Soc*, 168 Meet*, MHDI 11/1974/, J* Med* Chem* 17, 475-476 /1974/ i J* Med* Chem., 18, 700-703 /1975/* Grupe dwubenzo/b,d7piranów podstawionych w pozycji 9 takimi podstawnikami Jak grupa alki* Iowa, grupa hydroksylowa lub grupa keto ujawniono w opisach patentowych St* Zjedn* Ameryki nr nr 3 507 885, 3 636 958, 3 649 650, 3 856 821, 3 928 598, 3 944 673, 3 953 603 i 4 143 139* Szcze¬ gólnie interesujacym srodkiem przeclwwymlotnym 1 przedwiekowym, a takze usmierzajacym ból u zwierzat Jest dl-trans-1-hydroksy-3-/l,1-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,TOa-heksa- hydro-9H-dwubenzo/b,d^piranon-9 zwany zwykle nabilonem* W opisie patentowym St# Zjedn* Ameryki nr 4 152 450 ujawniono pewna 3-alkilo-1-hydroksy- tetrahydro- i heksahydrodlbenzo/b,d/plrany podstawione w pozycji 9 grupa aminowa, uzyteczne ja¬ ko leki przeciwbólowe, przeciwdepresyjne, przedwiekowe i hlpotensyjne* W opisie patentowym St* Zjedn* Ameryki nr 3 878 219 ujawniono 5H-/*l/benzopirano/3,4-d/pi- rydyny uzyteczne jako srodki przeciwbólowe, zas z opisu patentowego St* Zjedn* Ameryki nr 3 888 896 znana Jest grupa podobnych zwiazków, w których czasteczkach pierscien C jest raczej piacio- a nie szescloczlonowy* Bergel i inni opisali w J* Chenu Soc*, 286 /1943/ badania na wymiane grupy pentylowej w pozycji 3,7,8,9,10-tetrahydro-3*pentylo-6,6,9-tróJmetylo-6H-dwubenzo/D,d^-piranolu-1 na grupe C.-Cg-alkoksylowa* Stwierdzili oni, ze zwiazki tego typu w dawce 10-20 mg/kg wykazuja slabe dzialanie zblizone do haszyszu lub nie wykazuja go wcale* Loev i inni w J* Med* Ghesn, 16, 1200-1206 /1973/ opisali 7,8i9,10-tetrahydro-3-podsta- wione-6,6,9-trójmetylo-6H-dwubenzo/b,^piranole-1, w których podstawnikiem w pozycji 3 byly grupa -OCH/CH^/CcH^, grupa -a^CH/CH^/CcRj^ lub grupa -CH/CIU/CcH^* Dzialanie zwiazków za¬ wierajacych boczny lancuch eterowy na osrodkowy uklad nerwowy bylo o 50tf slabsze od dzialania zwiazków, w których lancuch alkilowy przylaczony byl bezposrednio do pierscienia aromatycznego, zas pieciokrotnie silniejsze od dzialania zwiazków zawierajacych w pozycji 3 grupe -CH2CH/CH,/ Hoops i inni opisali w J* Org. Chenu 33, 2995-2996 /1968/ wytwarzanie analogu 5-aza-A-6e— /lOa/-tetrahydrokanabinolu zwanego 7*8,9,10-tetrahydro-1 -hydroksy-5, 6,6,9-czterometylo-3-n-pen- tylofenatrydyna, przy czym nie podano zadnych uzytkowych wlasciwosci tego zwiazku* Ifedlug "psy- chomlmetio Drugs", wyd* Efron* Ravan Press, Nowy Jork, 1970, powyzszy zwiazek jest calkowicie nieczynny w farmakologii weterynaryjnej* Hardman i inni w Proc* West* Pharmacol*, Soc* 14, 14-20 /1971/ doniesli o pewnym stopniu dzialania farmakologicznego 7,8,9,10-tetrahydro-1-hydroksy-6,60-trójmetylo-3-n-pentylo-fena- trydyny, czyli 5-aza-4-6a/l0a/-tetrabydrokanabinolu* Mechoulman 1 Edery w publikacji "Harijuana* wydanej przez Mechaulana, Academio Press, Nowy Jork, /1973/, stwierdzili, ii wydaje sie, ze wieksze zmiany w strukturze czasteczki tetra- hydrokanablnolu powoduja ostry spadek dzialania przeciwbólowego* .Paton w Annual Rewiew of Snarmacology, 15, 192 /1975/ omówil ogólnie zaleznosc miedzy bu¬ dowa kanablnoldów a Ich dzialaniem* Obecnosó grupy gem-dwumetylowej w pierscieniu piranu ma de¬ cydujace znaczenie dla dzialania kanabinoldu* przy czym zamiana atomu tlenu w pierscieniu pira¬ nu na atom azotu znosi dzialanie zwiazku*133 928 3 W opisie patentowym St. Zjedn* Ameryki nr 4 087 545 ujawniono przeciwwymiotne i przeciw- mdlosclowe dzialanie 1-hydroksy-3-alkilo-6,6af7,8f 10,1Oa-heksanydro-9H-dwubenzo/b,d/piranonów-9« Salen i inni w N.R* J* Med*, 293, 795 /1975/ opisali dzialanie przeciwwymiotne A-9-tetra- hydrokanabinolu przy podawaniu doustnym chorym w chemoterapii raka* Shannon i inni w Life Sciences, 23, 49-54 /1978/ podali, iz A-9-tetrahydrokanablnol nie wykazuje dzialania przeciwwymlotnego przy podawaniu psu, u którego wywolano wymioty podaniem apomorfiny.Harison i inni w Ni England J* of Med*, 298, 1480 /1978/ uzyli nieuspione koty Jako mode¬ le zwierzece sluzace do okreslenia dzialania przeciwwymlotnego zwiazków chemicznych, zwlaszcza w przypadku wymiotów wywolanych chemicznymi srodkami przeciwrakowymi* Stwierdzili, ze przy po¬ dawaniu kotom srodka przeciwrakowego droga wstrzykniecia znaczny stopien ochrony przed wymiota¬ mi zapewnia uprzednie podanie In nabilonu* Obecnie stwierdzono, ze srodkami dzialajacymi na osrodkowy uklad nerwowy, uzytecznymi wo- - bec ssaków Jako trankwilizery, srodki przeclwdrgawkowe, diuretyki, srodki przeciwbiegunkowe, srodki przeclwkaszlowe a zwlaszcza Jako przeznaczone dla ssaków, w tym dla ludzi, srodki prze¬ ciwbólowe przeciwwymiotne i przeciwmdlosciowe, szczególnie w przypadku mdlosci wywolanych leka¬ mi przeciwrakowymi, sa zwiazki o wzorze 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku.Zwiazki te nie maja wlasciwosci narkotycznych, a zatem nie powoduja uzaleznienia pacjentów.Takie samo dzialanie maja farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole zwiazków o wzorze 1 z kwa¬ sami. Przykladami tego typu soli sa sole kwasów mineralnych, takie Jak chrlowodorek, bromowodo- rek, siarczan, azotan 1 fosforan, a takze sole kwasów organicznych, takie Jak cytrynian, octan, sulfosalicylan, winian, glikolan, malonian, maeleinian, fumaran, Jablczan, 2-hydroksy-3-nafto- esan, ambonian, salicylan, stearynian, ftalan, bursztynian, glukonlan, migdalan, mleczan i me¬ tanosulfoniani Zwiazki o wzorze 1 zawieraja centra asymetrii w pozycjach 9, 6a i 10a* Dodatkowe centra asymetrii moga znajdowac sie w podstawniku w pozycji 3 /-ZW/, w pozycji 5 l^J', w pozycji 6 i w podstawniku w pozycji 6. Diastereoizomery o konfiguracji 9/3 sa na ogól korzystniejsze od izo¬ merów 9ot, ze wzgledu na wieksze /ilosciowo/ dzialanie biologiczne* Z tej samej przyczyny dia¬ stereoizomery trans-6a,10a sa korzystniejsze od diastereoizomerów cis-6a,10a* Zazwyczaj ko¬ rzystniejsze dzialanie ma Jeden z enancjomerów zwiazku o wzorze 1, przy czym dzialanie to jest równiez korzystniejsze od dzialania racematu* Korzystniejszy enancjomer ustala sie metoda opi¬ sana w niniejszym opisie* Przykladowo, d-enancjomer 5,6,6a,/3 ,7,8,9f10,10a(£-oktahydro-1-acetoksy-9^ -amino-5,6^- dvnimetylo-3-/5OTfenylo-2~pentyloksy/benzo/c/chinoliny jest pod wzgledem dzialania przeciwbólo¬ wego korzystniejszy od 1-enancJomeru i racematu* Wsród dlastereoizomerów wystepujacych w zwiazku z konfiguracja w podstawniku w pozycji 3 /-ZW/, jeden jest z reguly korzystniejszy od drugiego* Przykladowo, zwiazki o wzorze 1, w k'tó- m rym ZW oznacza grupe o wzorze 5 sa korzystniejsze od zwiazków o wzorze 1, w którym ZW oznacza grupe o wzorze 5a, gdyz ich dzialanie przeciwbólowe jest silniejsze* Dla wygody przyjmuje sie, iz ogólny wzór 1 obejmuje racematy zwiazków o wzorze 1, ich mieszaniny diastereoizomeryczne, a takze czyste diastereoizomery i enancjomery. Uzytecznosc tych form zwiazków o wzorze 1 okresla sie za pomoca metody opisanej w dalszej czesci opisu* Specjalnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe o wzo¬ rze CORy, w którym R~ oznacza grupe C^-Cc-alkilowa lub grupe CF,, lub tez R oznacza grupe o wzo¬ rze S02R3# w którym Rg ma wyzej podane znaczenie, R* oznacza atom wodoru lub grupe C-.-Ce-alka- noilowa, R^ i Rg sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa, Z oznacza grupe o wzorze -/alk^^-O-Zalkg/jj-, a V oznacza grupe fenylowa, korzystnym znaczeniem ZW jest grupa -OCH/CH3//CH2/3C6H5*4 153 928 Szczególnie korzystne sa te zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza Ol^CO, CF^CO lub GH5S02t oznacza CH,CO, R^ oznacza grupe metylowa, Rg oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, Z oznacza grupe o wzorze 6, w którym jeden z podstawników R.q i R^ oznacza atom wodoru, a drugi z nich oznacza grupe metylowa, za* W oznacza grupe fenylowa, Najkorzystniejsze sa zwiaz¬ ki bedace pojedynczymi enancjomerami o konfiguracji bezwzglednej /3/1R/, 6S, 6aR, 9R, 10ac/, w których R i R1 oznaczaja CH^CO, R^ oznacza grupe metylowa, R^ oznacza grupe metylowa, a Z oznacza grupe o wzorze 6, w którym R^ oznacza atom wodoru, a R^ oznacza grupe metylowa* Usmierzanie bólów u ssaków, w tym u ludzi, oraz zapobieganie wymiotom u ssaków polega na doustnym lub pozajelitowym podawaniu skutecznej ilosci zwiazku o wzorze 1 lub Jego farma¬ kologicznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem* Jako srodki przeciwbólowe i przeciwwymiotne stosuje sie preparaty zawierajace skuteczna ilosc zwiazku o wzorze 1 lub jego soli'oraz farmakologicznie dopuszczalny nosnik* Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R^, R^, R^t Z i W maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z hydroksyloamina lub addycyjna sola hy¬ droksyloaminy z kwasem, po czym powstala pochodna oksymowa o wzorze k uwodornia sie w obecnos¬ ci katalizatora palladowego i powstaly zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru ewen¬ tualnie poddaje sie acylowaniu za pomoca zwiazku o ogólnym wzorze RyCORa, w którym Ra oznacza grupe hydroksylowa, grupe C^-C^-alkoksylowa, atom chloru lub atom bromu, a Rn na wyzej podane znaczenie albo za pomoca zwiazku o ogólnym wzorze /RyCOO/pO, w którym R~ ma wyzej podane zna¬ czenie, wzglednie zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru ewentualnie poddaje sie sulfonowaniu za pomoca zwiazku o wzorze RgSC^R , w którym R° oznacza grupe hydroksylowa, atom chloru lub atom bromu, a Rg ma wyzej podane znaczenie* Typowa metoda realizacji sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze odpowiedni zwiazek o wzorze 3 rozpuszcza sie w bezwodnej pirydynie i poddaje reakcji z równomolowa iloscia hydro¬ ksyloaminy* Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze zblizonej do pokojowej do zasadniczo calkowitego zakonczenia reakcji powstawania oksymu o wzorze 4* Oksym wyodrebnia sie znanymi me¬ todami 1 roztwarza w rozpuszczalniku alkoholowym, np* w metanolu lub etanolu, a nastepnie uwodor¬ nia w obecnosci okolo 0,3-2 czesci wagowych /w przeliczeniu na wage oksymu katalizatora Pd/C* Uwodornienie korzystnie prowadzi sie w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem od atmosfe¬ rycznego do 3^3,2 kPa* Takie warunki reakcji sprawiaja, Iz proces Jest wydajny i tani* Po od¬ saczeniu katalizatora przesacz odparowuje sie, otrzymujac odpowiedni 9-amlno-zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru* Zwiazek ten poddaje sie reakcji z odpowiednim zwiazkiem o wzo¬ rze RX#, otrzymujac odpowiedni zacylowany lub zsulfonowany zwiazek o wzorze 1* Mianem zwiazków o wzorze RX# okresla sie, tu srodki sluzace do przeprowadzania amin w ami¬ dy. Korzystnie stosuje sie zwiazki o wzorach R^COR*, /RyCO^O lub RgSOgR*, w których to wzorach Ra oznacza grupe hydroksylowa, grupe C^C^-alkoksylowa, atom chloru lub atom bromu, R oznacza grupe hydroksylowa, atom chloru lub atom bromu, a R~ i RQ maja wyzej podane znaczenie* Zwiazki o wzorze 1t w którym R oznacza grupe o wzorze RyCO, w którym R« ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru, korzystnie wytwarza sie przez acylowanie aminopochodnej o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru za pomoca halogenku acylu o wzorze RyC0Ra, w którym Ra oznacza atom cjoloru lub bromu albo bezwodnika kwasowego o wzorze /R^CO^O* Acylowanie pro¬ wadzi sie znanymi metodami* Przykladowo, zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji z co najmniej równomolowa iloscia a korzystnie molowym nadmiarem, odpowiedniego halogenku lub bez¬ wodnika kwasowego w obecnosci obojetnego w srodowisku reakcji rozpuszczalnika organicznego, ko¬ rzystnie w obecnosci równowaznej ilosci akceptora kwasu* Reakcje prowadzi sie z zadowalajacymi wynikami w szerokim zakresie temperatur, przy czym korzystnie stosuje sie temperature od okolo -30°C do 50°C, zwlaszcza od t20°C do 30°C* Rrzykladami odpowiednich rozpuszczalników sa chlorek metylenu, chloroform, 1,2-dwuchloroetan, eter etylowy, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, heksan, ltp* Przykladami odpowiednich akceptorów kwasu sa trójetyloamina, pirydyna, 4-dwume- tyloamlnoplrydyna, N,N~dwumetyloanilina, N-metylomorfolina i N-etylopiperydyna oraz zasady nie¬ organiczne, takie jak NaOH, KgCO^, CaCO^, octan potasu i NaHCO,*133 928 5 Produkt wyodrebnia sie znana metoda, np* przez rozdzielenie faz miedzy wode i ciecz nie mieszajaca sie z woda, przemycie fazy organicznej 1 odparowanie rozpuszczalnika* Produkt ma zazwyczaj dostateczna czystosc, lecz w razie potrzeby mozna go dalej oczyszczac znanymi spo¬ sobami, np* droga krystalizacji lub chromatografii kolumnowej* Krystalizacja i chromatografie kolumnowa mozna takze stosowac, ewentualnie w polaczeniu, w celu rozdzielenia mieszaniny dia- stereoizomerów* Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe RgS02 mozna otrzymac droga sulfonowania zwiaz¬ ku o wzorze 1, w którym H oznacza atom wodoru, za pomoca odpowiedniego kwasu lub halogenku kwa¬ sowego o wzorze RqS02R $ w którym Rg i R* maja wyzej podane znaczenie* Korzystnie stosuje sie halogenki kwasowe o wzorze RqS02R • w którym R oznacza atom chlo¬ ru lub bromu* Reakcje oraz wyodrebnianie produktu prowadzi sie w sposób opisany dla procesu realizowanego z uzyciem halogenków i bezwodników kwasowych* Wyjsciowe zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie sposobami podanymi w belgijskim opisie paten¬ towym nr 85^ 655 • Zwiazkiem wyjsciowym Jest w tym przypadku odpowiednio podstawiona anilina o wzorze 7, np* 3-hydroksy-5-/z-W-podstawiona/anilina lub jej pochodne, w których grupa hydroksy¬ lowa w pozycji 3 Jest zabezpieczona latwo usuwalna grupa Y,., np* grupa metylowa, etylowa, ben¬ zylowa lub benzylowa podstawiona takim podstawnikiem jak np* grupa C^-C^-alkilowa, atom chlo¬ rowca (Cl, Br, F lub J) lub grupa C^-Ci-alkoksylowa* Zabezpieczony zwiazek o wzorze 7 przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 8 znanymi sposobami* Na schemacie przedstawiono wytwarzanie przykladowych zwiazków o wzorze 10c z uzyciem jako zwiazków wyjsciowych 3-hydroksy-5-^Z-W-podstawionychJanilin o wzorze 7, w którym grupa hydro¬ ksylowa Jest zabezpieczona grupa metylowa, a ZW oznacza grupe metoksylowa* Na schemacie tym R° oznacza grupe Cj-C^-alkilowa* Podstawnikiem w pozycji 5 zwiazku o wzorze 7 moze byc grupa -ZW, która ma wystepowac w zwiazku o wzorze 3, wzglednie grupa latwa do przeprowadzania w taka zadana grupe* Gdy Z w ugru¬ powaniu ZW oznacza grupe -/alk1/m-0-/alk2/n, w której min oznaczaja zera, to wówczas pod¬ stawnikiem w pozycji 5• gdy W oznacza atom wodoru, jest grupa -OH, wzglednie zabezpieczona gru¬ pa -OH, to jest grupa -0-Y^ Gdy ZW oznacza grupe o wzorze -/alk1/n-0-/alk2/n,-f w którym m ozna¬ cza 1, n oznacza zero, a W oznacza atom wodoru, podstawnikiem w pozycji 5 jest grupa -/alk/1-OH* Grupa -OH korzystnie zabezpiecza sie* Odpowiednia 3-hydroksy-5-podstawiona-anilina o zabezpieczonej grupie hydroksylowej podda¬ je sie reakcji z /3-ketoestrem alkilu w obecnosci kwasu octowego, w obojetnym w srodowisku reakcji rozpuszczalniku, takim jak benzen lub toluen, w temperaturze od okolo 50°C do temperatury wrze¬ nia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna, z usuwaniem wody* Otrzymuje sie odpowiedni- /3-/3-za- bezpieczony-hydroksy/-5-podstawiony-anilino/- fi -/R^/-akrylan alkilu o wzorze 8, który poddaje sie redukcji do odpowiedniego 3-/3-zabezpieczonego-hydroksy-5-podstawionego-anilano/-3-/RA/-pro- pionianu alkilu o wzorze 9, np* za pomoca mieszaniny borowodorku sodu i kwasu octowego lub dro¬ ga uwodorniania katalitycznego (heterogennego lub homogennego)• Oczywiscie Jesli grupami za¬ bezpieczajacymi sa grupy benzylowe lub podstawione grupy benzylowe, to wówczas w przypadku uwodor¬ niania katalitycznego nastapi ich odszczepienie* Z tego powodu korzystnymi grupami zabezpie¬ czajacymi podstawniki w pozycjach 3 i 5 zwiazku o wzorze 7 sa grupy metylowe i etylowe* Alternatywnie, zwiazek o wzorze 9 mozna wytworzyc bezposrednio ze zwiazku o wzorze 7f pod¬ dajac zwiazek o wzorze 7 reakcji z 3-R^-akrylanem alkilu w kwasie octowym, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia pod chlodnicazwrotna* J Alternatywnie, zwiazki o wzorze 10b mozna otrzymac bezposrednio droga kondensacji równo- molowych ilosci zwiazku o wzorze 7 i odpowiedniego podstawionego kwasu akrylowego /R^HC-CH-COOH/ w chlorowodorku pirydyny, w temperaturze 150-200°Ci Bezposrednia przemiane zwiazku o wzorze 7 w zwiazek o wzorze 9 mozna równiez zrealizowac dzialajac na chlorowodorek 3,5- dwuhydroksyaniliny o zabezpieczonych grupach hydroksylowych ace- tooctanem metylu w obecnosci borowodorku sodowego, w takim rozpuszczalniku jak metanol*6 133 926 Zwiazek o wzorze 9 poddaje sie cyklizacji, otrzymujac odpowiedni 2-/R^/-chinolinon-4 o wzorze 10a lub 10b* Odpowiednimi srodkami cyklizujacymi sa kwas polifosforowy (PPA), mie¬ szanina bromowodorku i kwasu octowego, kwas siarkowy i inne znane srodki tego typu* Eterowe grupy zabezpieczajace grupy hydroksylowe w pozycjach 3 15 mozna usunac pod¬ czas oyklizacji stosujac Jako srodek cyklizujacy PPA lub kwas trójfluorooctowy w celu uniknie¬ cia rozerwania wiazania eterowego lub tioeterowego* Alternatywnie, grupy zabezpieczajace mozna usunac po przeprowadzeniu cyklizacji* Gdy gru¬ pami zabezpieczajacymi sa grupy benzylowe lub podstawione grupy benzylowe, mozna je usuwac dro¬ ga katalitycznej hydrogtnolizy z uzyciem palladu na weglu lub platyny na weglu jako kataliza* tora, wzglednie droga solwolizy z uzyciem kwasu trójfluorooctowego* Jesli zwiazki o wzorach 10a, 10b lub 10c nie zawieraja grupy R^ (Rg oznacza atom wodoru), to mozna te grupe wprowadzic droga reakcji ze zwiazkami o wzorze Cl-Rg lub Br-R^, prowadzonej znanymi sposobami* Zwiazki o wzorze 10 (10a, 10b, 10c) przeprowadza sie nastepnie w zwiazki o wzorze 3* Pro¬ ces ten ilustruje schemat 2, na którym Rg we wzorach zwiazków Jest atomem wodoru, a zwiazek 3 przedstawiono w postaci szczególnego jego przypadku, to jest zwiazku o wzorze 3*4 Chinoline o wzorze 10 przeprowadza sie w pochodna hydroksymetylenowa o wzorze 11 droga reakcji z mrówczanem etylu i wodorkiem sodu* Zwiazek o wzorze 11 poddaje sie dzialaniu ketonu winylowe metylowego, otrzymujac mieszanine mono-N-formylowanego adduktu Michaela o wzorze 12 oraz 1,3-dwuformylowany addukt Michaela* Oba produkty rozdziela sie na kolumnie chromatograficz¬ nej wypelnionej zelem krzemionkowym* W wyniku kondensacji aldolowej zwiazku o wzorze 12 otrzymuje sie enon o wzorze 3#* Zwiazki o wzorze 3, w których R^ oznacza atom wodoru wydaja sie byc nieodporne na utle¬ nianie o czym swiadczy zmiana koloru podczas przechowywania* Mozna je stabilizowac droga acy- lowania, a zwlaszcza acylowanla przy grupie hydroksylowej w pozycji 1, za pomoca np* bezwodni¬ ka octowego w pirydynie, wzglednie droga przeprowadzania w addycyjne sole z kwasami, np* chlo¬ rowodorki* Pochodne 1-acyloksylowe zwiazków o wzorze 1 (R^ oznacza grupe alkanoilowa), przeprowadza sie w odpowiednie hydroksypochodne przez odszczeplenie grupy acylowej znanymi metodami* 3-hydroksy-5-/ZW-podstawione/aniliny o wzorze 17 wytwarza sie z odpowiednich 5-/ZW-podsta- wionych/rezorcynoll o wzorze 16 w reakcji Bucherera polegajacej na poddawaniu odpowiedniego rezorcynolu dzialaniu siarczku lub dwusiarczku amonowego* Reakcje prowadzi sie w autoklawie, w podwyzszonej temperaturze, np. okolo 150-230°C* Zwiazki o wzorze 17 wyodrebnia sie przez za¬ kwaszenie ochlodzonej mieszaniny reakcyjnej i wyekstrahowanie Jej np* octanem etylu* Kwasowy roztwór zobojetnia sie i ekstrahuje odpowiednim rozpuszczalnikiem, np* chloro¬ formem, otrzymujac zwiazek o wzorze 17* Alternatywnie, zwiazek o wzorze 17 wyodrebnia sie ekstra¬ hujac mieszanine reakcyjna po Jej ochlodzeniu, a nastepnie chromatografuje surowy produkt na kolumnie* 5-/ZV-podstawione/rezorcynole o wzorze 16 sa albo znane, albo wytwarza sie Je z kwasu 3»5-dwuhydroksybenzoesowego o wzorze 13* Kwas ten estryfikuje sie po zabezpieczeniu grupy hy¬ droksylowych np. grupami metylowymi, etylowymi lub benzylowymi, wzglednie amiduje* Powyzszy proces ilustruje schemat 3* Zwiazek wyjsciowy, kwas 3,5-dwuhydroksybenzoesowy o wzorze 13, przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 14, w którym Y2 oznacza grupe alkoksylowa, np* metoksylowa lub etoksylowa (grupy te latwo jest wprowadzic) lub grupe aminowa, a Y^ oznacza grupe zabezpieczajaca grupe hydroksylowa* Przemiane prowadzi sie znanymi metodami* Zwiazek o wzorze 14 przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 15* Zgodnie z jednym wariantem zwiazek ten hydrolizuje sie, otrzymujac odpowiedni kwas /Yg^OH/ lub sól litowa i poddaje reakcji z odpowiednim alkilolitem otrzymujac keton /dwupodstawiony fe¬ nyIowo/alkilowy (Y2«alkil) . V przypadku stosowania metylolitu powstala pochodna acetofenonowa poddaje sie reakcji z odczynnikiem Grignarda (TtfZ*-MgBr)* Przejsciowy addukt hydrolizuje sie do odpowiedniego alkoholu, który nastepnie hydrolizuje sie w celu zastapienia grupy wodorotlenowej atomem wodoru*133 928 7 Grupy eterowe odszczepla sie znanymi metodami9 np* w reakcji z chlorowodorkiem pirydyny (Y1«metyl) lub droga katalitycznej hydrogenollzy (Y^-benzyl)* Inna metoda przeprowadzania zwiazków o wzorze 14 w zwiazki o wzorze 16 polega na reakcji zwiazku o wzorze 14, w którym Y2 oznacza grupe alkilowa, z odpowiednia pochodna bromku trójfe- nylofosfoniowego /fc^Hc/lP^-Z-Y/Br", w obecnosci zasady, np. wodorku sodu* Produktem posrednim reakcji Jest alken, który uwodornia sie katalitycznie do odpowiedniego alkami (ZW) i poddaje - reakcji odszczepiania grup zabezpieczajacych, otrzymujac zwiazek o wzorze 16* Oczywiscie, gdy Y<| oznacza grupe benzylowa, to wówczas w wyniku katalitycznej hydrogenollzy nastapi odszczepie- nie ugrupowania estru benzylowego* Alternatywnie, przemiane zwiazku o wzorze 14 w zwiazek o wzorze 16 mozna zrealizowac przeprowadzajac zwiazek o wzorze 14 w zwiazek o wzorze 15* a ten z kolei w zwiazek o wzorze 16* Zgodnie z tym wariantem postepowania benzamid o wzorze 14, w którym Y2 oznacza grupe aminowa, przeprowadza sie w keton o wzorze 15f w którym Z# zawiera o Jedna grupe metylenowa mnieji Realizuje sie te przemiane droga reakcji z odpowiednim odczynnikiem Grignarda (BrMg-Z#-W), po czym prowadzi sie reakcje z halogenkiem metylo- lub etylomagnezowym, otrzymujac odpowiedni karbinol* W wyniku odwodnienia karbinolu, np* za pomoca kwasu p-toluenosulfonowego, otrzymuje sie odpowiedni laken, który uwodornia sie katalitycznie (Pd/c), otrzymujac zwiazek o wzorze 16* Grupy zabezpieczajace odszczepla sie wyzej opisanym sposobemi wytwarzanie ZW-podstawionych rezorcynoli o wzorze 16 ujawniono szczególowo w opisie pa¬ tentowym St. ZJedn. Ameryki nr 4 143 139* Wlasciwe dobranie i skutecznosc dzialania grupy zabezpieczajacej grupe hydroksylowa okre¬ sla sie stosujac dana grupe zabezpieczajaca w sekwencji reakcji zilustrowanej schematem 3* Gru¬ pa taka powinna dawac sie latwo usuwac* Korzystna alkilowa grupa zabezpiezacjaca Jest grupa me¬ tylowa, gdyz latwo Jest Ja usunac w reakcji z chlorowodorkiem pirydyny* Grupe benzylowa usuwa sie droga katalitycznej hydrogenollzy lub hydrolizy kwasowej* Grupe zabezpieczajaca Y Jest korzystnie grupa benzylowa, która mozna latwo usunac bez naruszania grupy Z.Alternatywnie, zwiazki o wzorze 17 mozna wytwarzac z kwasów 3-amino-5-hydroksybenzoeso- wych, Jak to ilustruje schemat 4* Zgodnie z tym schematem wytwarza sie zwiazki o wzorze 17a, w którym -ZW oznacza grupe -/alk1/-0-/alk2/n-Wf w której /alk^, /alk2/, Win maja wyzej poda¬ ne znaczenie* We wzorach na schemacie r" oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, a Ac oznacza grupe acetylowa* Pierwszym etapem sekwencji reakcji przedstawionej na schemacie 4 Jest reakcja Wittinga, w której w zaleznosci od doboru reagentów otrzymuje sie zwiazki o prostych lub rozgalezionych grupach alkilenowych* Grupe aminowa zabezpiecza sie znana metoda przez acetylowanie* Gdy R## oznacza grupe metylowa, to wówczas otrzymuje sie zwiazek podstawiony grupa alkilowa w lancuchu bocznym przy atomie wegla sasiadujacym z pierscieniem* Podstawienie grupa metylowa lub etylowa przy innych atomach wegla, np* przy atomie wegla w grupie alkilenowej uzyskuje sie dobierajac wlasciwy trójfenylofosforan, np* /CgHe/-«P»C/R#VcOOC2H5« Tak powstaly nienasycony ester reduku¬ je sie do odpowiedniego nasyconego alkoholu droga reakcji z glinowodorkiem litu* Przebieg tej reakcji mozna czasem przyspieszyc prowadzac Ja w obecnosci niewielkiej ilos¬ ci chlorku glinowego* Alternatywnie, gdy Y, ma inne znaczenie niz grupa benzylowa (np* Y^»CH*) alkohol wytwarza sie droga katalitycznej redukcji nienasyconego estru (Pd/C), a nastepnie dro¬ ga reakcji otrzymanego estru nasyconego z glinowodorkiem litu* Alkohol przeprowadza sie w p-to- luenosulfonian lub metanosulfonian, po czym sól alkiluje sie za pomoca soli metalu alkaliczne¬ go i odpowiedniego reagenta o wzorze H0«-/alk2/n-W* Po usunieciu zabezpieczonych grup Y^ otrzy¬ muje sie zadany zwiazek o wzorze 17a* Odmiana powyzszego postepowania polega na bromowaniu alkoholu zamiast przeprowadzania go w p-tolueno- lub metanosulfonian* Odpowiednim srodkiem bromujacym jest trójbromek fosforu* Bromopochodna poddaje sie nastepnie reakcji z HZ#-/alk2/n-W w obecnosoi odpowiedniej zasady (reakcja Willamsona)* Bromopochodna jest równiez cennym zwiazkiem wyjsciowym w reakcji przedlu-6 133 928 zania lancucha ugrupowania alkilenowego, prowadzacej do otrzymania zwiazków, w którym Z ozna¬ cza grupe -alkilen-W. Proces ten polega nadzielaniu na bromopochodna trójfenylofosfina* Fbwstaly bromek trójfenylofoefoniowy poddaje sie reakcji z odpowiednim aldehydem lub ke¬ tonem w obecnosci zasadyf takiej Jak wodorek sodu lub n-butylolit, otrzymujac nienasycona po¬ chodna, która uwodornia si$ katalitycznie do odpowiedniego zwiazku nasyconego* Zgodnie z tym wariantem rodzaj zabezpieczajacej grupy Y* zalezy od sekwencji reakcji nastepujacych po za¬ bezpieczeniu grup hydroksylowych* Gdy stosuje sie sekwencje zilustrowana po prawej stronie sche¬ matu 4, korzystna grupa zabezpieczajaca, ze wzgledu na etap katalitycznej hydrogenolizy, Jest grupa benzylowa* Gdy stosuje sie sekwencje zilustrowana z lewej strony schematu 4, grupa za¬ bezpieczajaca jest korzystnie grupa metylowa, która latwo jest usunac w reakcji z kwasem* Estry zwiazków o wzorze 1 lub 3f w których R^ oznacza grupe alkanoilowa wytwarza sie lat¬ wo poddajac zwiazki o wzorze 1 lub 3, w których R^ oznacza atom wodoru, reakcji z odpowiednim kwasem alkanokarboksylowym w obecnosci srodka kondensujacego, takiego Jak dwucykloheksylokar- bodwuimid* Alternatywnie, estry wytwarza sie w reakcji z odpowiednim chlorkiem lub bezwodnikiem kwasu alkanokarboksylowego, np* chlorkiem metylenu lub bezwodnikiem octowym, w obecnosci takiej zasady jak pirydyna* Obecnosc zasadowego ugrupowania (OFl.) w zwiazkach o wzorze 1 pozwala na wytwarzanie addy¬ cyjnych soli tych zwiazków z kwasami* Gdy zasadowe estry wytwarza sie droga kondensacji odpo¬ wiedniego chlorowodorku aminokwasu (lub innej addycyjnej soli kwasu) i odpowiedniego zwiazku o wzorze 1 w obecnosci srodka kondensujacego, produkt ma postac chlorowodorku zasadowego estru* W wyniku ostroznie prowadzonego zobojetniania otrzymuje sie wolna zasade, która mozna przepro¬ wadzic znana metoda w addycyjna sól z kwasem* Addycyjne sole z kwasem mozna oczywiscie otrzymywac równiez w wyniku reakcji przy atomie ; azotu banzo/c/chinoliny. Reakcje otrzymywania takich soli prowadzi sie znanymi metodami* Po¬ chodne typu estrów zasadowych moga tworzyc mono- lub dwusole addycyjne, ze wzgledu na obecnosc dwu ugrupowan zasadowych* Przeciwbólowe dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku okresla sie w te¬ stach, w których stosuje sie wywolujace ból bodzce termiczne, takie jak test drgania ogony my¬ szy, badz wywolujace ból bodzce chemiczne, takich jak test zdolnosci zwiazku do znoszenia skre¬ cania sie myszy wywolywanego podaniem fenylobenzochinonu* Powyzsze testy oraz inne testy ilu¬ strujace dzialanie zwiazków o wzorze 1 opisano ponizej* I* Testy z uzyciem termicznych bodzców wywolujacych ból a) Test myszy na goracej plycie Stosowano metode bedaca modyfikacja metody ¥oolfe*a i MacDonalda opisanej w J* Fharaacol* Exp* Ther*, 80, 300-307 (1944)* W tescie tym lapy myszy poddaje sie dzialaniu kontrolowanego bodzca termicznego* Pod aluminiowa plyta o grubosci 0,32 cm umieszczono reflektor o mocy 250 W, emitujacy promieniowanie podczerwone* Termoregulator podlaczony do termistorów na powierzchni ply¬ ty utrzymywal stala temperature wynoszaca 57°C* Kazda mysz wpuszczano do szklanego cylindra o srednicy 16,7 cm umieszczonego na plycie i kontrole czasu rozpoczynano w chwili zetkniecia sie lap zwierzecia z plyta* Po uplywie 0,5-2 godzin od podawania myszy badanego zwiazku obserwowa¬ no zwierze do chwili stwierdzenia pierwszego drgajacego ruchu jednej lub obu tylnych lap lub do trwajacego 10 sekund okresu, w ciagu którego ruchy takie nie wystepowaly* Wartosc MPEc0 dla mor¬ finy wynosi przy podaniu podskórnym 4-5t6 mg/kg* b) Test drgania ogona myszy Zastosowano modyfikacje metody D#Amour#a i Smitha opisanej w J* Riarmacol* Exp* Ther., 72j74-79 (1941), zgodnie z która do ogona doprowadza sie kontrolowana ilosc intensywnego ciepla* Kazda mysz umieszczono w dopasowanym do rozmiarów zwierzecia Metalowym cylindrze tak, aby ogon wystawal z Jednego konca tego cylindra. Cylinder ulozono tak, by ogon lezal na promienniku, za¬ slonietym aluminiowa przykrywka* Na poczatku próby przykrywke odsunieto tak, by przez szczeline przedostawal sie promien swietlny zesrodkowujacy sie na koncu ogona*133 928 9 W tescie okreslano okres czasu, który uplywal do chwili naglego drgniecia ogonai Myszy nie poddane zabiegowi reaguja zazwyczaj w ciagu 3-4 sekund, a najpózniej w ciagu 10 minut* Myszy badane obserwowano po uplywie 0,5-2 godzin od podania morfiny lub badanego zwiazku* War¬ tosc MPEcq dla morfiny przy podaniu podskórnym wynosila 3,2-5,6 mg/kg. c) Test zanurzenia ogona Stosowano metode bedaca modyfikacja metody Benbasseta i innych opisanej w Arch* Int* Riar- macodyn*, 122, 434 (1959)* Samce myszy albinosów o wadze 19-21 g (szczep Charles River CD-1) zwazono i oznaczono, tak by mozna je bylo zidentyfikowac** W grupie sluzacej do badania danego zwiazku znajdowalo sie na ogól 5 myszy, przy czym kazde zwierze sluzylo samemu sobie Jako osob¬ nik kontrolny* Najpierw, dla ogólnego zorientowania sie, badane zwiazki podano w dawce 56 mg/kg, dootrzewnowe lub podskórnie, z uzyciem 10 ml/kg* Przed podaniem leku oraz po uplywie 0,5 godzi¬ ny z 2 godzin po podaniu leku kazde zwierze umieszczono w cylindrze* Cylinder zawieral otwory zapewniajace odpowiednia wentylacje, a zamkniety byl okraglym nylonowym korkiem, przez który wystawal ogon zwierzecia* Cylinder ustawiono pionowo, przy czym ogon byl calkowicie zanurzony w lazni wodnej o stalej temperaturze (56°C)* Momentem zakonczenia próby bylo silne drgniecie lub skrecenie ogona polaczone z odruchem ruchowym* W pewnych przy¬ padkach, przy próbach po podaniu leku, reakcja byla nieco slabsza* Dla zapobiegniecia uszkodze¬ niom tkanek próba trwala przez okreslony okres czasu i ogon wyciagano z lazni w ciagu 10 sekund* Opóznienie reakcji rejestrowano w sekundach, przy czym najmniejsze opóznienie wynosilo 0,5 se¬ kundy* Dla kontroli, próby prowadzono równiez po podaniu nosnika lub znanego leku o ustalonej mocy dzialania* Jesli po uplywie 2 godzin dzialanie leku wystepowalo nadal, opóznienie reakcji badano po 4 i 6 godzinach* Jesli pod koniec dnia testu obserwowano nadal dzialanie leku, konco¬ wy pomiar wykonywano w 24 godziny po podaniu tego leku.II* Testy z uzyciem chemicznych bodzców wywolujacych ból a) Test zdolnosci zwiazku do znoszenia skrecania sie myszy wywolanego podaniem fenylobenzochinonu Grupom myszy ze szczepu Carworth Farms CF-1 (po 5 osobników w grupie) podano podskórnie lub doustnie solanke, morfine, kodeine lub badany zwiazek* W 20 minut (zabieg podskórny) lub w 50 minut (zabieg doustny) pózniej kazdemu zwierzeciu podano dootrzewnowo fenylobenzenochinon, to jest zwiazek znany jako srodek wywolujacy kurcze zoladka* Myszy obserwowano w ciagu 5 minut dla stwierdzenia braku lub wystepowania skrecania sie (wicia) po uplywie 5 minut po podaniu srodka wywolujacego ból* Okreslono wartosc MPEcq dla badanych zwiazków* III* Testy z uzyciem naciskowych bodzców wywolujacych ból a) Test szczypania ogona Zastosowano zmodyfikowana metode Kaffnera opisana w Experimentelle Erufung Schmerzstillen- der, Mittel IXitcb Med* Wschr., 55* 731-732 (1929)* W tescie tym oceniono wplyw badanego zwiazku na agresywne zachowanie wywolywane szczypaniem ogona* Badano samce szczurów albinosów o wadze 50-60 g (szczep Charles River /Sprague-Dawley/ CD), umieszczajac nasady ogonów zwierzat w 6,3 cm pulapce Johns-Hopkinsa przed podaniem leku iw0,5, 1, 2i3 godziny po podaniu leku* Momentem zakonczenia próby jest wyrazny atak i próba gryzienia pulapki, przy czym opóznienie reakcji re~ jestruje sie w sekundach* Jesli atak nie nastepuje, pulapke usuwa sie po 30 sekundach, a opóz¬ nienie rejestruje sie Jako wynoszace 30 sekund* Morfina przy podaniu dootrzewnowym dziala przy dawce 17*8 mg/kg* III* Testy z uzyciem elektrycznych bodzców wywolujacych ból a) Test skoku unikajacego Zastosowano zmodyfikowana metode Tenena opisana w Psychopharmacologia, 12, 278-285 (1968) dla okreslenia progów bólu* Lapy samców szczurów albinosów o wadze 175*200 g (szczep Charles River /Sprague-Dawley/ CD) zanurzono przed podaniem leku w 20# roztworze gliceryny w solance* Po umieszczeniu zwierzat w komorze zaaplikowano im serie jednosekundowych wstrzasów, których natezenie wzrastalo co 30 sekund* Intensywnosc kolejnych wstrzasów odpowiadala 0,26, 0,39* 0,52, 0,78, 1,05, 131, 1,58, 1,86, 2,13, 2.42, 2,72 i 3,04 mA.10 133 928 Zachowanie kazdego zwierzecia obserwowano pod katera wystapienia a) uniku, b) pisku i c) skoku lub szybkiego ruchu do przodu* iSerie wstrzasów aplikowano szczurom tuz przed podaniem leku oraz w 0,5, 2, 4 i 24 godziny po podaniu leku* \tyniki powyzszych testów zarejestrowano jako wartosci procentowego maksymalnego mozliwe¬ go efektu (% MPE)• Wartosc' % MPE dla kazdej grupy porównano metoda statystyczna z wartoscia % MPE dla standardowych zwiazków znanych i prób przed podaniem lekówi Wartosc % MPE obliczono ze wzoru; czas próby - czas próby kontrolnej % MPE - — . ¦ ~ ¦ ¦ ¦ ¦ x 100 czas zaniku - czas próby kontrolnej V tablicy 1 podano wyniki testu zdolnosci zwiazku do znoszenia skrecania sie myszy wywo¬ lanego podaniem fenylobenzochlnonu, przy czym zwiazkiem badanym byl zwiazek o wzorze 1b* Wyniki testu podano w wartosciach MPE5Q /dawka, przy której obserwuje sie pól maksymalnego mozliwego efektu/i Tablica 1 I Numer przykladu II / a III l a IYB / a IVC ^ a VI* a \ixt a ! XA t XB* a XI rf * -NHRb wzór 18 wzór 19 l wzór 20 wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzór 18 wzór 18 wzór 18 V .I H H H i H H CH3 j CH3 CH3 R10 i H I H CH3 H CH3 H CH3 H CH3 H , CH3 CH3 H CH3 H I ^ I m3 H *3 H H CH3 H CH3 U H i H CH3 I H CH3 I MPE5Q (mg/kg) I 0,42 4,25 11% przy 56 mg/kg 80# przy i 56 mg/kg 35,5 2,67 0,1 0,01 0,0032 I Znaczenie symboli w tablicy 1 / - mieszanina racemiczna x/ - enancjomer dekstro, [dj^ +154,88° a - mieszanina /50/50 diastereoizomerów /diastereoizomeria zwiazana z lancuchem bocznym w pozycji 3/ b - trójkat oznacza konfiguracje f}f linia przerywana (kreskowana) konfiguracje fi , a linia falista mieszanine izomerów133 928 11 Jak wspomniano powyzej, zwiazki o wzorze 1 sa szczególnie uzyteczne Jako srodki przeciw- wymiotne i przeciwmdlosciowe przeznaczone dla ssaków* Sa one uzyteczne zwlaszcza w zapobiega¬ niu wymiotom i mdlosciom wywolywanym przez srodki przeciwrakowe* Dzialanie przeciwwymiotne zwiazków o wzorze 1 badano na nieuspionych majacych swobode ruchów kotach, przy uzyciu metody opisanej w Proc* Soc* Exptl**Blol* and Med*, 160, 437-440 (1979)* Zwiazki o wzorze 1 dzialaja przeciwbólowo, przeclwwymiotnle i przeciwmdlosciowo przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym, przy czym wygodnie podaje sie Je w postaci odpowiednich preparatów* Takie preparaty zawieraja farmaceutyczny nosnik, którego dobór zalezy od drogi po¬ dawania leku* Przykladowo, zwiazki o wzorze 1 mozna podawac w postaci tabletek,, pigulek, prosz¬ ków lub granulatów zawierajacych takie zarobki Jak skrobia, laktoza, pewne typy ilów, Itp* Mozna takze stosowac doustne zawiesiny, roztwory, emulsje, syropy i eliksiry, ewentualnie zawierajace srodki smakowe i barwniki* W wiekszosci przypadków odpowiednia^ dawka zwiazku o wzo¬ rze 1 w przeznaczonej do podawania doustnego tabletce lub kapsulce wynosi okolo 0,01-100 mg.Zawiesiny i roztwory zwiazków o wzorze 1, zwlaszcza tych, w których R^ oznacza grupe hy¬ droksylowa, sporzadza sie zazwyczaj tuz przed uzyciem, dla unikniecia problemów z niezbyt do¬ bra odpornoscia zwiazków (np* na utlenianie) lub wytracaniem sie substancji czynnej z zawiesiny lub roztworu podczas przechowywania* W takich przypadkach zwiazkom nadaje sie zazwyczaj postac stalych bezwodnych preparatów, które roztwarza sie przed wstrzyknieciem* Najkorzystniejsza dla pacjenta dawke leku okresla lekarz, biorac pod uwage wiek, wage i reakcje pacjenta na lek oraz droge podawania* Na ogól poczatkowa dawka srodka przeciwbólowego, a takze zapobiegajacego wymiotom i mdlosciom, wynosi u osób doroslych okolo 0,01-500 mg dziennie, w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych* W wiekszosci przypadków przekraczanie dawki dzien¬ nej 100 mg jest zbedne* Korzystna dawka doustna wynosi okolo 0,01-300 mg/dzien, a zwlaszcza oko¬ lo 0,10-50 mg/dzien. Korzystna dawka pozajelitowa wynosi.okolo 0,01-100 mg/dziennie, a zwlaszcza okolo 0,01-20 mg dziennie* Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady, w których skrót tt* oznacza temperature topnienia* Przyklad I* Wytwarzanie 9/8H/-oksymu dl-1-acetoksy-5,6,6a /3,7-tetrahydro-6/*-mety- lo-3-/5-fenylo-2-pentyloksy/-benzo/c/chinoliny? Do roztworu 10,Og (0,023 mola) dl-1-acetoksy-5f6,6a /3,7-tetrahydro-6^-metylo-3-/5-feny- lo-2-pentyloksy-benzo/"c7chinolinonu-9/8H/ (zwiazek o tt* 136-140°C, otrzymany sposobem podanym w belgijskim opisie patentowym nr 854 655) rozpuszczonego w atmosferze azotu w 25 ml bezwodnej pirydyny, dodaje sie w jednej porcji 2,36 g (0,034 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy, po czym powstaly roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin* Mieszanine reakcyjna rozciencza £ie 500 ml octanu etylu i miesza w ciagu 5 minut z 250 ml 10?6 HC1* Po oddzieleniu fazy organicznej przemywa sie ja trzykrotnie 10# HC1, odsaczajac przed kolejnym przemywaniem wytracony pomaranczowy osad* Polaczone osady miesza sie w ciagu 10 minut w 75 ml chlorku metylenu, a nastepnie odsacza 1 suszy pod zmniejszonym cisnieniem nad piecio¬ tlenkiem fosforu; otrzymujac 7,8 g (78# wydajnosci teoretycznej) tytulowego zwiazku o tt* 182- 185°C. Widmo masowe (m/e): 448 (M4)* Ifidmo IR (KBr)* 2,94 (OH), 6,13 (C00), 6,4 (ON), 6,0 (-O-)yunu Przyklad II* Wytwarzanie chlorowodorku dl-9/3-acetamido-1-acetoksy-5,6,6a/5,7,8, 9* 10,10a W autoklawie umieszcza sie 3,2 g (0,007 mola) 9/8H/-oksymu dl-1-acetoksy-5,6,6a /3,7-te- trahydro-6^-metylo-3-/5-fenylo-2-pentyloksy/benzo/c7chinoliny, 1,5 g 5< palladu na weglu i 100 ml metanolu, po czym w ciagu 3 godzin prowadzi sie uwodornianie pod cisnieniem 3,6 ko/cm * Po odsaczeniu katalizatora przez ziemie okrzemkowa przemywa sie go dokladnie metanolem* Prze¬ sacze metanolowe laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac piane, która natychmiast poddaje sie acetylowaniu przez rozpuszczenie w 200 ml chlorku metylenu 1 dodanie najpierw 3,03 g (0,03 mola- 3 równowazniki) trójetyloaminy, a potem 3,66 g (0,03 mola) 4-dwu- metyloaminopirydyny*12 133 928 Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej w lazni wodno-lodowej do temperatury 0 C wkrapla sie w atmosferze azotu 3,06 g (0,03 mola) bezwodnika octowego, a nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 0°C w oiagu 30 minut, przemywa kolejno 10# HCl (4 x 50 ml), woda (2 x 50 ml) i solanka (1 x 50 ml), a nastepnie su«zy nad bezwodnym MgSO^* Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 2,7 g Jasnobra- zowej plany, która chromatografuJe sie na 50 czesciach wagowych telu krzemionkowego, stosujac Jako eluent mieszanine octanu etylu i toluenu (1s1 objetosciowo)* Itodobne frakcje laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem* Stanowiacy pozostalosc olej roztwarza sie w eterze etylowym 1 zakwasza w atmosferze azotu bezwodnym chlorowodorem* Wy¬ tracony osad odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 0,91 g (ogólna wydaj- nosc z dwóch etapów - 25#) tytulowego zwiazku o tt* 188-190°C* Widmo masowe (m/e): 476 (M+)* Widmo IR (KBr)i 5,6 (CHjCO), 5,96 (CH3C0NH)/urn* Widmo 1H-NMR (CDCl3): 2,06 (-NHCOCHj), 2,5 (CHjCO) ppnu Powtarza sie powyzszy tok postepowania, stosujac 6,5 g katalizatora Pd/C 1 prowadzac uwodornianie pod cisnieniem atmosferycznym* Wyniki sa zasadniczo identyczne* Przyklad III* Wytwarzanie dl-6^-metylosulfonylo-amlno-1-acetoksy-5,6,6ay3B,7,8, 9,10-10a^ -oktehydro-6 fi-metylo-3/5-fenylo-2-pentyloksy/benzo/c7chinoliny * Mieszanine 0,8 g (0,0018 mola) 9/8H/-oksymu dl-1-acetoksy-5-6-6a£,7-tetrahydro-6/3-mety- lo-3-/5-fenylo/2-pentyloksy/benzo/c/chinoliny i 0,4 g 5# Pd/C w 40 ml metanolu uwodornia sie w ciagu 2 godzin pod cisnieniem 343,2 kPa, a po odsaczeniu katalizatora odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem przesacz, otrzymujac pochodna 6a,10a-trans-9-aminowa w postaci JasnobrazoweJ piany* Piane rozpuszcza sie w 30 ml chlorku metylenu 1 do roztworu dodaje 0,21 g (0,0021 mola) trójetyloaminy 1 0.256 g (0,0021 mola) 4-dwumetyloeminopirydyny* Po ochlodzeniu mieszaniny do temperatury 0°C wkrapla sie w ciagu 3 minut 0,24 g (0.0021 mola) chlorku metenosulfonylu* Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 0°C w atmosferze azotu w ciagu 1 godziny i wlewa do mieszaniny wody (50 ml) 1 chlorku metylenu (50 ml)* Warstwe wodna ekstrahuje sie 20 ml chlorku metylenu, po czym polaczone warstwy organiczne przemywa kolejno 10# HCl (4 x 20 ml), 40 ml wo¬ dy, 40 ml nasyconego roztworu NaHC0,f 20 ml wody 1 20 ml solanki* Przemyte ekstrakty suszy sie nad bezwodnym MgSO^ po czym rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 0,520 g (56,2tf wydajnosci) surowego produktu, który oczyszcza sie na kolumnie chromato¬ graficznej zawierajacej 20 g zelu krzemionkowego, stosujac Jako eluent mieszanine 3:1 objeto¬ sciowo octanu etylu 1 cykloheksanu* Frakcje zawierajace produkt laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu¬ jac 300 mg (odzyskanie 58#, 32# wydajnosci teoretycznej) oczyszczonego tytulowego zwiazku w po¬ staci piany. Widmo masowe (m/e)t 514 (M+). Widmo 1H-NMR (CDCl^) wykazalo pik od atomu wodoru w pozycji 9 przy 5 4,78 (m. 1H), co oznacza, ze ma on polozenie oC* Tak wiec grupa 9-metylo- sulfonyloaminowa ma polozenie /3* Przyklad IV* Stosujac tok postepowania z przykladów II 1 III, z zastapieniem bez¬ wodnika octowego lub chlorku metanosulfonylu bezwodnikiem benzoesowym, bezwodnikiem trójfluoro- oetowym, bezwodnikiem kwasu walerianowego lub chlorkiem p-toluenosulfonylu, otrzymuje sie odpo¬ wiednie: A* Chlorowodorek dl-9^-benzamido-1-acetoksy-5,6,6a^,7,8,9-10,10a(i-oktahydro-6/3 -metylo-3-/fe- nylo-2-pentyloksy/-benzo/c/chinoliny Widmo masowe (m/e): M+ 540, 518, 497 Analiza elementarna dla C^H^gO^Ng HCL obliczono: C 70,75, H 7,16, N 4,85 stwierdzono: C 71,29, H 7,04, N 4,91*133 928 13 B* dl-9j3 -trójfluoroacetyloamino-1-acetoksy-5,6f6afi ,7,8f9,10,10acC-oktahydro-6/3 -metylo-3- /5-fenylo-2-pentyloksy/-benzo/"c7chinoline* Widmo 1h-NMR 9CDCl3/t S 1,02-3*15 (m), 4,3 (s), 4,7 (s), 5,72-6.76 (m) ppm Widmo IR (KBr): 3,0, 3,43, 5,65, 5,85, 8,3-8,67 (szerokie), 12t5, 13,4-13,8, 14.35/urn* Analiza elementarna dla C29H35°4N2F3 obliczono: C 65,40 H 6,62„ N 5,26 stwierdzono: C 64,20 H 6,67, N 4*82.C* dl-9/3 -waleroiloamino-1-acetoksy-5-6-6a fi,7,8,9» 10,10a<£ -oktahydro-6 J0-metylo-3-/5-fenylo- -2-pentyloksy/benzo/q/-chinoline* Widmo 1H-NMR (CDC13): 5 (0,928 - 3,12 (m), 4,3 (m, 1H), 4,66 (m, wodór aksjalny w pozycji 9), 5,94 (m, 2H), 6,82 (s, 2H aromatyczne) ppm* Widmo masowe: (m/e): M+ 520 D. dl-9fi-/4-metylofenylosulfonylo/amino-1-acetoksy-5,6,6a^-7,8,9,10,10acC-oktahydro-6 fi-mety- lo-3-/5-fenylo-2-pentyloksy/benzo/c7cninolin^ (2o# wydajnosci) w postaci brazowo zóltej piany* Przyklad V* Wytwarzanie mieszaniny diastereoizomerów 9-8kmino-1-acetoksy-5,6,6a/$,7, 8,9,10,10aoC -oktahydro-6 fi-metylo-3-/5-fenylo-2-pentyloksy/benzo/c/chinoliny* Mieszanine 300 mg dl-trans-1~-acetoksy~»5-6-6a #,7,10,10ac£-heksahydro-6/J-metylo-3-/5-fe- nylo-2-pentyloksy/benzo/c7chinolincnu-9/8H),300 mg 5% W/C i 480 mg chlorku amonowego w 25 ml metanolu uwodornia sie pod cisnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin* Po odsaczeniu katalizatora i przemyciu go chlorkiem metylenu przesacze odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac Jako pozostalosc bezbarwna substancje krystaliczna* Substancje te miesza sie z 10 ml chlorku metylenu, po czym odsacza sie chlorek amonowy, a przesacz odparowuje do sucha* Pozostalosc rozciera sie w 20 ml eteru etylowego, po czym pro¬ dukt odsacza sie i suszy w temperaturze 56°C (0,5 om) w ciagu 24 godzin* Otrzymuje sie 262 mg (87,396 wydajnosci) produktu o tt* 194-195,5°C* widmo masowe (m/e): M* 436* Widmo IR (KBr): 2,80, 290, 2,97, 3,43, 5,64, 570, 6,13, 6,57, 7,25, 8,20 (szerokie), 8,87, 9,65, 12,05 (szerokie)/um* Analiza elementarna dla C2 obliczono: C 68,50 H 7,89 N 5,93 stwierdzono: C 67,93 H 7,87 N 5,97 Przyklad VI* Wytwarzanie mieszaniny diastereoizomerów 9-metylosuofonyloamino-1- acetoksy-5,6,6a fi ,7,8,9,10,10a« noliny* Do 10 ml chlorku metylenu dodaje sie 218 mg (0,5 mola) mieszaniny diastereoizomerów 9-ami- no-1-acetoksy-5,6,6a (i ,7,8,9,10,10a chinoliny i 0,083 ml (0,6 mola) trójetyloaminy* Pd ochlodzeniu roztworu do temperatury -20°C wkrapla sie don w ciagu 8 minut roztwór 57,3 mg (0,5 mola) chlorku metanosulfonylu w 5 ml chlor¬ ku metylenu4 Mieszanine pozostawia sie na okres 30 minut do ogrzania sie do temperatury 0°C, a nastep¬ nie wlewa do mieszaniny wody z lodem (20 ml) i chlorku metylenu (20 ml)* Po rozdzieleniu warstw warstwe wodna ekstrahuje sie tym samym rozpuszczalnikiem i polaczone warstwy organiczne przemy¬ wa kolejno woda (20 ml), nasyconym roztworem NaHCO,, woda (10 ml) i solanka (10 ml), a nastep¬ nie suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym* Po odparowaniu bezwodnych ekstraktów otrzymuje sie pozostalosc, która chromatografuJe sie na 10 g zelu krzemionkowego, stosujac Jako eluent mieszanine 1:3/eteru etylowego 1 cykloheksanu.Frakcje zawierajace produkt laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a powstala rózo¬ wa piane roztwarza sie w 10 ml eteru i przesacza* Po odparowaniu przesaczu otrzymuje sie 205 mg (79,8?.) tytulowego zwiazku* Widmo masowe (m/e): 514 M+, 472, 433, 324, 230, 216, 204, 91.Widmo IR (KBr): 2,95, 3,00, 3,08, 3,46, 5,60, 5,75,. 6,17, 6,35, 6,88, 7,30, 7,55, 8,25, 8,75, 9,70yum.Analiza elementarna dla C28H38N2°5 obliczono: C 65,35, H 7,44, N 5,44 ¦twierdzono: C 65,24, K 7,37, N 5,32*14 133 928 Przyklad VII* wytwarzanie mieszaniny diastereolzomerów 9-acetamido-1-acetoksy- 5,6,6a /i ,7,8,9,10,10acC-oktahydro-6/3 -metylo-3-/5-fenylo-2-pentyloksy/benzo/c7chinoliny* 336 mg (0,77 mmola) mieszaniny diastereoizomerycznej 9-amino-1-acetoksy-5,6,6ay?,7,8,9, 10,10a^-oktaiiydrc^6/J-metylo-3V5-fenylo-2-pentyloksy/c7chinoliny rozpuszcza sie w 10 ml chlorku metylenu, po czym dodaje sie 0,804 ml (10 mmoli) pirydyny i roztwór chlodzi sie do tern* peratury -20°C* W ciagu 3 minut wkrapla sie roztwór 0,075 ml (0,77 mmola) bezwodnika octowego w 5 ml chlorku metylenu* Mieszanine pozostawia sie do ogrzania do temperatury 5°C, a nastepnie wlewa do mieszaniny wody z lodem i chlorku metylenu (20 ml kazdego skladnika)* Produkt wyodreb¬ nia sie sposobem podanym w przykladzie VI, otrzymujac 315 mg (86# wydajnosci) bezpostaciowej substancji* Widmo masowe (m/e): 478 M+, 433, 376, 290, 230, 215, 176, 91* Widmo IR (KBr): 2,96, 3,43, 3,51, 5,64, 5,72, 6,04, 6,15, 7,28, 8,20 (szerokie), 8,63* Analiza elementarna dla C29H38N2°4 obliczono: C 72,77, H 8,00, N 5,85 stwierdzono: C 72,58, H 7,95, N 5,71* Przyklad VIII* Wytwarzanie dl-9oC-acetamido-1-acetoksy-5,6,6a)S,7,8,9,10,10a^-okta- hydro-6^-metylo-3-/5-^nylo-2-pentyloksy/benzo/c/chinoliny i diastereoizomeru 9^-acetyloami- nowego* Stosuje sie tok postepowania z przykladu VII na skale 3,4 mmoli* Otrzymuje sie 1,577 g mieszaniny diastereizomerów* Surowa mieszanine roztwarza sie w eterze etylowym, a roztwór prze¬ sacza • Odsaczona substancje przemywa sie eterem i suszy w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 0,05 mm w ciagu 20 godzin, otrzymujac 964 mg izomerii 9o0-acetamidowego o tt. 154-155°C* Widmo masowe (m/e): 478 M+, 377, 360, 290, 230, 91* Widmo IR (KBr): 2,94, 3,00, 3,42, 5,72, 6,00, 6,14, 6,24, 6,52, 7,27, 8,08, 8,18, 8,64 yum* Analiza elementarna dla C29H38N2°4 obliczono: C 72,77, H 8,00, H 5,85, stwierdzono: C 72,70, H 7,87, N 5,85* Po doparowaniu przesaczu macierzystego otrzymuje sie biala piane, która identyfikuje sie Jako mieszanine izomerów 9ct-acetamido i 9/^-acetemido* Piane te oczyszcza sie chromatograficz¬ nie na 75 g zelu krzemionkowego, stosujac Jako eluent mieszanine (9:1 objetosciowo) eteru ety¬ lowego i octanu etylu* Frakcje zawierajace mniej polarny izomer 9 -acetyloaminowy laczy sie, odparowuje i suszy, otrzymujac 58 g produktu identycznego z otrzymanym Jak w przykladzie II, co po¬ twierdzaja widma 1H-NMR (CDCU), masowe i IR (KBr)* Analiza elementarna dla C29H38N2°4 obliczono: C 72,77, H 8,00, N 5,85 stwierdzono: C 72,35, H 8,15, N 5,83* Przyklad IX* Wytwarzanie chlorowodorku dl-9cC-acetamido-1-acetoksy-5-6-6a/3,7,8, 9,10 f 10ad, -oktahydro-5$6/i —dwumetylo-*3-/5-fenylo-2-pentyloksy/benzo/c/chinoliny* Do mieszaniny 475 mg 5tf Hi/c i 10 ml metanolu dodaje sie w atmosferze azotu roztwór 475 mg (0,99 mmola) dl-9A-acetamido-1-acetoksy-5,6,6a/?,7,8,9,10,10a<^^ktahydro^^-metylo-3«/5-feny- lo-2-pentyloksy/benzo/c/chinoliny w 10 ml metanolu oraz 7,5 ml 37# formaldehydu o 0,5 kwasu octowego* Powstala mieszanine uwodornia sie w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosfe¬ rycznym* Teoretyczna ilosc wodoru (22 ml) zostaje wchlonieta W ciagu 20 minut* Mieszanine prze¬ sacza sie, a przesacz wlewa do mieszaniny 100 ml wody 1 50 ml chlorku metylenu* Po oddzieleniu fazy wodnej przemywa sie Ja 50 ml chlorku metylenu, po czym polaczone war¬ stwy organiczne przemywa sie kolejno 50 ml porcjami roztworu NaHCO,, wody i solanki i suszy nad bezwodnym MgSO^* Po odparowaniu bezwodnego ekstraktu otrzymuje sie bezbarwny olej, który oczyszcza sie droga chromatografowania na 60 g zelu krzemionkowego, stosujac Jako eluent mie¬ szanine (1:1 objetosciowo) toluenu i eteru etylowego* Frakcje zawierajace produkt laczy sie i odparowuje, otrzymujac bezbarwny olej, który rozpuszcza sie w 20 ml eteru* Po przesaczeniu133 928 15 roztworu na przysacz dziala sie roztworem chlorowodoru w octanie etylu do stwierdzenia za pomoca papierka lakmusowego, ze mieszanina ma odczyn kwasowy* Wytracony produkt odsacza sie 1 suszy w temperaturze 24°C (0,05 mm) w ciagu 2 dni, otrzymujac 361 mg (75,79f wydajnosci) tytulowego zwiaz¬ ku o tt* 115-116°* Widmo masowe (m/e): 492 M+, 478, 391, 375, 186, 244, 230, 190* Widmo IR (KBr) 2,95, 3,45, 4,20 (szerokie), 5,65, 6,00, 6,14, 6,52, 7,30, 8,35* Analiza elementarna dla C^H^^O^HCl obliczono: C 68,08, H 7,81, N 5f30 stwierdzono: C 65,97, H 7,88, N 5,20* Przyklad X* Wytwarzanie diastereomerycznej dl-trans-9/3-acetamido-1-acetoksy-5,6, 6a #,7,8,9,10,10a^-oktahydro-5,6/3 -dwumetylo-3-/l/3 -metylo-4-fenylobutokf3y/benzo/c/chinoliny i Jej mieszaniny z dlastereoizomerem 3-/lcA-metylo-4-fenylobutoksytok8ylowym)* Mieszanine 742 mg dl-trans-9^3-acetamido-1-acetoksy-5,6,6ay3,7,8,9f 10,10acA-oktahydro-6/S- metylo-3-/5-fenylo-2-pentyloksy/benzo/c/chinoliny, 25 ml swiezo przedestylowanego tetrahydro- fUranu, 7,5 ml 3796 formaldehydu, 550 mg 5% Bl/C i 0,55 ml kwasu octowego uwodornia sie pod cis¬ nieniem 2,81 kc/cm w ciagu 1 godziny* Katalizator odsacza sie 1 przemywa octanem etylu a prze¬ sacz przemywa kolejno roztworem NaHCO, (2 x 150 ml), woda (2x150 ml) 1 solanka (200 ml) i su¬ szy (MgS04)* Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie bezbarwna piane zawierajaca racemat diastereoizomerów 9/3-acetamido-1-acetoksy-5,6,6a/3f7,8,9,10,10a<*-okta- hydro 5t6^-dwumetylo-3-/l-metylo-4-fenylobutoksylbenzo/"c7cbinoliny* Mieszanine te chromatogra- fuje sie w kolumnie zawierajacej 40 g zelu krzemionkowego, stosujac JaKc eluent mieszanine (1:1 objetosciowo) eteru etylowego i toluenu* Zbiera sie frakcje po 15 ml* Po zebraniu 170 frakcji stosuje sie jako eluent mieszanine (1*1 objetosciowo) octanu etylu i toluenu* Ogólem zbiera sie 350 frakcjia A* Frakcje 171-300 laczy sie i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 445 mg bezbarwnego oleju* Po dodaniu do oleju eteru etylowego otrzymuje sie 175 mg diastereoizomeru 3-/1/3 -metylo-4-fenylobutoksylowego/ w postaci wolnej zasady o tt« 120-121°C* Wolna zasade rozpuszcza sie w 20 ml octanu etylu i nasyca bezwodnym chlorowodorem• Po dodaniu eteru wytra¬ ca sie chlorowodorek* Otrzymuje sie 190 mg produktu o tt* 105-120°C* Widmo H-NMR wykazuje! ie jest to racemiczny diastereoizomer 3-/1^-metylo-4-fenylo-butoksylowy/* Analiza elementarna dla C^H^O^B^HCl obliczono: C 68,11, H ^7,81, N 5,30 stwierdzono: C 67,52, M 8,01, N 5,26* B* Eterowy przesacz macierzysty odparowuje sie do sucha» otrzymujac 300 mg oleju, który rozpusz¬ cza sie w eterze (50 ml)* Roztwór nasyca sie bezwodnym chlorowodorem, otrzymujac 240 mg chlo¬ rowodorku mieszanych diastereoizomerów tytulowego zwiazku o tt* 105-120°C* Widmo H-NMR wy¬ kazuje, ii jest to racemiczna mieszanina (50:50) dwóch diastereoizomerów* Analiza elementarna dla C^H^O^iHCl obliczono: C 68,11, - H 7f81, N 5,30 stwierdzono: G 76,50, H 7,58, H 5f24* Strukture produktów wyodrebnionych jak w punktach A i B potwierdzaja ich widma masowe* Przyklad XI* Wytwarzanie chlorowodorku /3/lR/6S,RaR,9R,10aJj7-9-acetamido-1-ace- toksy-5,6,6a,7,8,9t 10,10a-oktahydro-6-metylo-3-/l-metylo-4-fenylobutoksy/benzo/c/chinoliny o wzorze 24* A* 0,776 g (1,98 mmola) /-//3/lR/,6S,6a^-1-hydixksy-5,6,6a,7-tetrahydro-6-metylo-3-'/l-metylo- -4-fenylobutoksy/benzo/c7-chlnollnonu-9/8H/ ([<^]^-396,37°, c »1 metanol) rozpuszcza sie w 3 ml pirydyny, po czym dodaje sie 0,206 g (2,97 mmola) chlorowodorku hydroksyloaminy* Mie¬ szanine; miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, a nastepnie wlewa do 50 ml octanu etylu* Powstly roztwór przemywa sie kolejno 0,5n HC1 (6 x 30 ml) i solanka (30 ml) i suszy16 133 928 nad bezwodnym MgSO,* Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac oksym, który stosuje sie bezposrednio w nastepnym etapie* B. Oksym rozpuszcza sie w 25 ml metanolu, a po dodaniu 0,3 g 3% Pd/C mieszanine uwodornia sie pod cisnieniem 3,52 kc/cm2 w ciagu nocy* Pozostalosc rozpuszcza sie w 15 ml chlorku metyle¬ nu, a po dodaniu 0,464 g (4,55 mola) trójetyloaminy roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C i dodaje don 0,555 g (4,55 osmola) 4-dwumetyloamlnopirydyny i 0,46 g (4,55 mmola) bezwodnika octowego* Powstala mieszanine miesza sie w temperaturze 0°C i w atmosferze azotu w ciagu 1 godziny, a nastepnie wlewa do 50 ml chlorku metylenu 1 przemywa kolejno 0,5n HC1 (5 x 20 ml), woda (20 ml) i solanka (20 ml) i suszy nad bezwodnym MgSO.* Wysuszony roztwór odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem a pozostalosc chromatografuje w kolumnie na 50 g zelu krzemionkowego o ziar¬ nach wielkosci 0f63 - 0,2yum, stosujac jako eluent mieszanine (97:3 objetosciowo) eteru etylo¬ wego i metanolu* Frakcje zawierajace produkt laczy sie 1 odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do niewielkiej objetosci* W wyniku przepuszczenia chlorowodoru wytraca sie 89 mg stalego pro¬ duktu o tt* 138-142°C* Analiza elementarna dla C29H38N2°4 obliczono: C 67,62, H 7,63, N 5,44, stwierdzono: C 68,05, H 7,55, N 5,45* Przyklad XII* Wytwarzanie /+//3/lR/,6S,6aR,9R,10a^-9-acetamido-1-acetoksy-5,6, 6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-5f6-dwumetylo-3-/l-nletylo-4-fenylobutoksy/benzo/c7chinoliny o wzorze 25* W wyniku przeprowadzonego metoda z przykladu IX uwodornienia mieszaniny 0,71 g (1,48 mmola) /3/lR/6S,6aRf9R,10a^-9-acetamido-1-acetoksy-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-6-metylo-3Vl-metylo- -4-fenylobutoksy/benzo/c/chinoliny, 0,71 g 5% Ri/c, 12,0 g 37# formaldehydu o 0,7 ml kwasu octo¬ wego, otrzymuje sie 750 mg surowego oleju* Olej oczyszcza sie na kolumnie chromatograficznej za¬ wierajacej 35 g zelu krzemionkowego o ziarnach wielkosci 0,04-0,063 m, stosujac jako eluent eter etylowy zawierajacy 2% objetosciowe metanolu* Z frakcji zawierajacych produkt otrzymuje sie 0,27 g (37# wydajnosci) zadanego zwiazku w postaci bezbarwnej substancji stalej o tt* 120-122°C* Widmo masowe (m/e): 492 M*, 304, 230. Widmo IR (KBr): 3,02, 3,41, 5,71, 6,15, 8,17, 13,41, 14,36/um /k/£5 +154,88 (c-0,1 metanol)* Analiza elementarna dla C3qh4on2°4 obliczono: C 73,14, H 8,18, N 5,69 stwierdzono: C 72,67, H 8,00, N 5,58* Przyklad XIII* Wytwarzanie dl-trans-9-formamido-1-hy4roksy-3-/2-heptyloksy/-5,6, 6a,7,8,9,10,10a-oktahydrobenzo/c7chinoliny* A* 3,73 g (0,01 mola) dl-1-acetoksy-3-/2-heptyloksy/-5,6,6a/3-7,10,10ao(-heksahydrobenzo/c7 chinolinonu-9/8H/ o tt* 65,6-68°C (wytworzonego jak w belgijskim opisie patentowym nr 854 655) 1 1,0 g (0,014 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy rozpuszcza sie w 70 ml etanolu i 10 ml wody, po czym w trakcie mieszania dodaje sie w jednej porcji 3,8 ml 5n NaOH* Powstala mieszanine ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, a nastepnie chlodzi i wylewa na lód* Po ekstrakcji eterem etylowym ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym MgSO^ i odparowuje do sucha, otrzymujac 9/8H-oksym dl-trans-1-hydroksy-3-/2-heptyloksy/-5,6,6a, 7,10,10a-heksahydrobenzo/c/chinoliny* B* Roztwór 1,94 g (5 mmoli) powyzszego oksymu w 100 ml etanolu i 25 ml bezwodnego amoniaku, za¬ wierajacy 1 g niklu Raneya, uwodornia sie w temperaturze 100°C pod cisnieniem 50 atm w ciagu 4 godzin* Po ochlodzeniu powstalej mieszaniny do temperatury pokojowej odsacza sie katalizator, a przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem* Pozostalosc rozpuszcza sie w 75 ml mrówczanu etylu i roztwór ogrzewa w ciagu nocy w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna* Mieszanine odparowuje sie do sucha, otrzymujac zadany produkt w postaci mieszaniny diastereoizomerów, które w razie potrzeby mozna rozdzielac droga chromatografowania na zelu krzemionkowymi133 928 17 Alternatywnie, otrzymuje sie odpowiednia 9-acetamido-1-hydroksybenzo/c7chinoline acety- lujac pozostalosc uzyskana po uwodornieniu z uzyciem bezwodnika octowego, jak opisano w przy¬ kladzie VII. V przypadku stosowania molowego nadmiaru' bezwodnika octowego otrzymuje sie odpo¬ wiednia 9-ecetaiaido-1-acetoksybenzo/c7chinoline* Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6a#10a-trans-9/3-amino-1-hydroksyoktahyclrobenzo fcjchinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze COFU, w któ¬ rym Kj oznacza atom wodoru, grupe C^-CU-alkilowa, grupe trój fluorometyIowa lub grupe fenylowaf wzglednie R oznacza grupe o wzorze S02Rq, w którym Rg oznacza grupe metylowa lub p-tolilowa, R^ oznacza atom wodoru, grupe benzylowa lub grupe CL-C,--alkanoilowa, R, oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, Rg oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, Z oznacza grupe o wzorze -/alk^/m- -0-/alk2/ , w którym grupy /alk^/ i /alk2/ sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe C^-Cg-alki- lenowa, przy czym calkowita liczba atomów wegla w grupach /alk../ i /alk,,/ lacznie nie przewyz¬ sza 9f a m i n oznaczaja zero, lub 1, a W oznacza grupe fenyIowa, a takze farmakologicznie do¬ puszczalnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R^, R^, Rg, Z 1 W maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z hydroksyloamina lub addycyjna sola hydroksyloaminy z kwasem, po czym powstala pochodna oksymowa o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym R-, R^, Rg, W i Z maja wyzej podane znaczenie uwodornia sie w obecnosci katali¬ zatora platynowego 1 ewentualnie poddaje sie acylowaniu za pomoca zwiazku o ogólnym wzorze FUCORa, w którym Ra oznacza grupe hydroksylowa, grupe C^-C^«alkoksylowa, atom chloru lub atom bromu, a Ry ma wyzej podane znaczenie albo za pomoca zwiazku o ogólnym wzorze /R«CO/20, w którym R» ma wyzej podane znaczenie, wzglednie zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru ewentu¬ alnie poddaje sie sulfonowaniu za pomoca zwiazku o wzorze RgS02R , w którym R oznacza grupe hydroksylowa, atom chloru lub atom bromu, a Rg ma wyzej podane znaczenie* 2# Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze enon o wzorze 3 poddaje sie reakcji z równomolowa iloscia hydroksyloaminy lub chlorowodorku hydroksyloaminy, w obecnosci pirydyny, w temperaturze pokojowej, po czym wyodrebniony zwiazek o wzorze k uwodornia sie w obec¬ nosci palladu na weglu jako katalizatora, zastosowanego w ilosci odpowiadajacej 0,1-2 wagi zwiazku o wzorze 4, w rozpuszczalniku alkoholowym* 3« Sposób wedlug zafitrz. 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze k uwodornia sie w temperaturze pokojowej pod cisnieniem od atmosferycznego do 343,2 kPa* Wzór f Wzór2 Wzór Z133 928 NOH H CK OC- CH2^C6H5 -0-C-(CH2)3C6H5 CH 3 nzór 5 H Yizór5a ^10 0C(CH2)3 R11 Wzór 6 NHCOCH3 NHSOfH. NHCOCF, * Al3 /Yzdr /0 nzór 19 Wzór 20 NHCO(CH2£H3 NHSO^ NHCOCH.Wzór 21 Wzór 22 Wzór 23133 928 NHCOCH3 [Ahocochh CHTlT^0 CH3 H Wzór 2U NHCOCH3 OCOCH H i n/ C^lCHa/aCsHs CR Wzór 25 0CH3 Wpy NR, OCH, Br-la%l-W OH O K0H JOM W- (dy- WzórlOc Schemat 1133 928 w-z Wzór W 9 H-C-OC9H 2n5 NaH KOH CH,OH Schemat 2 OH o OH 0 W CHO Wzór 11 CHjCOCH-CHg zasada.CHaOH O Wzór 12 (oraz pochodna l^-dwuformytowa") OH A hof^ncooH Wzór 13 OH hA Z-W Wzór 16 OH HjN^^ Z-W Wzór 17 ^o^co- Wzór 14 OYi Y,o^^c-r-w Wzór 15 Schemat 3133 928 AcNH^-^C-R" (CgH^P-CHCOOgHs AcNH rc^ OY, AcN OYf CsHsN R" COOC2H, l- 'CH2VCH2OH AcNHA chlorek ^ 3 tosylu CH-CHr I R* CH2-OTs AcNH W-falk^-TH l OH R*' (a!kj)n kwas yy OYj I R" I LWsP OY, r ^CH2-P(C6H5)3 R" Rre R"-c-(ch2)v-w AcNH AcNH OY, Hg/Pd-C AcNH AcH Wzór 1?a i CH-c-fan-w Schemat - • * 2'V R" PL PL