NO138251B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzylaminer - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzylaminer Download PDF

Info

Publication number
NO138251B
NO138251B NO4087/73A NO408773A NO138251B NO 138251 B NO138251 B NO 138251B NO 4087/73 A NO4087/73 A NO 4087/73A NO 408773 A NO408773 A NO 408773A NO 138251 B NO138251 B NO 138251B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
dibromo
general formula
cyclohexyl
benzylamine
Prior art date
Application number
NO4087/73A
Other languages
English (en)
Other versions
NO138251C (no
Inventor
Johannes Keck
Sigfrid Pueschmann
Gerd Krueger
Klaus-Reinhold Noll
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19722251891 external-priority patent/DE2251891C3/de
Priority claimed from DE2316325A external-priority patent/DE2316325A1/de
Priority claimed from DE19732337932 external-priority patent/DE2337932A1/de
Priority claimed from DE2346743A external-priority patent/DE2346743C3/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO138251B publication Critical patent/NO138251B/no
Publication of NO138251C publication Critical patent/NO138251C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåte for
fremstilling av terapeutisk aktive benzylaminer med den generelle formel I:
hvor
Hal betyr et klor- eller bromatom,
R^ betyr et hydrogen-, klor- eller bromatom,
R2 betyr en eventuelt med 1 til 3 hydroksylgrupper substituert forgrenet alkylrest med 3 til 5 karbonatomer eller en gruppe med formelen
hvor
R., er et hydrogenatom, en hydroksygruppe eller en alkylgruppe
med 4 karbonatomer,
n er 0, 1 eller 2
R. betyr en lineær eller forgrenet alkylrest med 1 til 4 karbonatomer, en alkenylrest med 2 til 4 karbonatomer, en cyklo-alkylrest med 3 eller 4 karbonatomer eller også et hydrogenatom hvis R^ ikke betyr et hydrogenatom eller R2 betyr en eventuelt med 1 til 3 hydroksylgrupper substituert forgrenet
alkylrest med 3 til 5 karbonatomer,
og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
Forbindelsene med den ovennevnte generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer har verdifulle farmakologiske egenskaper, og spesielt ved siden av en forøkende innvirkning på produksjonen av den overflateaktive eller antiatelektasefaktoren fra alveolene,
en sekretolytisk og hostestillende virkning.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med formel I er særegen ved at
a) en forbindelse med den generelle formel II
hvor
R^.og Hal er som ovenfor angitt og
R6 betyr.en hydroksylgruppe, et klor-, brom- eller jodatom, eller en acyloksy-, sulfonyloksy-, alkoksy-, aryloksy- eller aralkoksyrest, omsettes med et amin med den generelle formel III
hvor
R2 og R^ er som ovenfor angitt.
Omsetningen foregår hensiktsmessig i et løsningsmiddel, som f.eks. aceton, karbontetraklorid, kloroform, etanol, tetrahydrofuran, benzen, toluen, dioksan, tetralin eller i et overskudd av det anvendte amin med den generelle formel III og avhengig av reaksjonsevnen til resten Rg ved temperaturer mellom -70 og 200°C.
Betyr. Rg et halogenatom gjennomføres omsetningen fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 150°C, f.eks. ved koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddel, og hensiktsmessig i nærvær av et halogenhydrogenbindende middel, f.eks. en uorganisk base som f.eks. natriumkarbonat eller natriumhydroksyd, en ioneveksler eller en tertiær organisk base som f.eks. trietylamin eller pyridin. Herved kan en anvendt tertiær organisk base også samtidig tjene som løsningsmiddel.
Betyr R^ en sulfonyloksyrest som eksempelvis 4-metyl-fenyl-sulfonyloksygruppen, gjennomføres omsetningen fortrinnsvis ved temperaturer mellom -70 og 50°C.
Betyr R^ en acyloksyrest som eksempelvis acetoksy- eller benzoyloksyresten eller en alkoksy-, aryloksy- eller aralkoksyrest gjennomføres omsetningen eventuelt i nærvær av en sur katalysator som f.eks. ammoniumklorid fortrinnsvis ved temperaturer mellom O og 200°C.
Betyr R^ en hydroksylgruppe gjennomføres omsetningen eventuelt i nærvær av en sur katalysator som f.eks. bromhydrogensyre, p-toluensulfonsyre, smørsyre eller eventuelt i nærvær av en alkalisk katalysator som f.eks. kaliumhydroksyd eller magnesiumoksyd, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 120 og 180°C. Omsetningen kan imidlertid også gjennomføres uten løsningsmiddel.
Fremgangsmåten er videre særegen ved at
b) et aldehyd med den generelle formel IV
hvor
R og Hal er som ovenfor angitt, omsettes med et amin med den generelle formel III
hvor
R2 og R^ er som ovenfor angitt, eller med det tilsvarende formamid,
i nærvær av maursyre.
Den reduktive aminering gjennomføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50 og 250°C, eventuelt i et løsningsmiddel og eventuelt under samtidig avdestillering av det dannede vann.
Særlig fordelaktig er det imidlertid når det anvendte amin med den generelle formel III og/eller maursyre ved omsetningen kan tjene som løsningsmiddel. Betyr R^.i forbindelsen med den generelle formel III et hydrogenatom, oppvarmes den erholdte reaksjons-
blanding efter omsetningen med en fortynnet syre som f.eks.
2n saltsyre på tilbakeløp.
Fremgangsmåten er videre særegen ved at
c) for fremstilling av forbindelser med den generelle
formel I hvor R^ betyr et hydrogenatom, reduseres en forbindelse
med den generelle formel V
eller en forbindelse med den generelle formel Va
hvor
Rl' R2 °^ Ha"*" er som ovenf°r angitt
Z en eventuelt med en hydroksy- eller en alkylgruppe med 1 til 4
karbonatomer substituert cykloheksylidenrest, en forgrenet alkylidenrest med 3 til 5 karbonatomer eller en morfolinokarbonyl-metylidenrest og
R7 betyr et hydrogenatom eller en karboksylsyrerest•
Reduksjonen foregår hensiktsmessig med katalytisk aktivert hydrogen, dersom R^ betyr et hydrogenatom, f.eks. med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel eller Raney-kobolt, med nascerende hydrogen, f.eks. med aktivert metallisk aluminium og vann, med natrium-
amalgam og etanol, med sink og saltsyre, eller særlig foretrukket med et kompleks metallhydrid som f.eks. litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid i et egnet løsningsmiddel som f.eks. metanol, etanol, etanol/vann, tetrahydrofuran, dioksan, dioksan/vann, pyridin eller eter og ved temperaturer opp til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, eksempelvis ved temperaturer mellom -50 og 100°C. Betyr R^ i en forbindelse med den generelle formel V
eller Va en karboksylsyrerest, så blir denne samtidig avspaltet under reduksjonen med nascerende hydrogen eller med et kompleks metallhydrid.
Fremgangsmåten er videre særegen ved at
d) for fremstilling av forbindelser med den generelle
formel I hvor R4 ikke betyr et hydrogenatom og restene R2 og R4
ikke betyr rester som er substituert med en hydroksylgruppe,
alkyleres en forbindelse med den generelle formel VI
hvor
og Hal er som ovenfor angitt, og
R2' betyr et hydrogenatom eller en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer og med unntagelse av de forgrenede alkylrester med 3 til 5 karbonatomer og de rester som er substituert med hydroksylgrupper, har de for R2 innledningsvis nevnte betydninger, med en forbindelse med den generelle formål VII
hvor
R4" betyr en forgrenet alkylrest med 3 til 5 karbonatomer, en cykloheksylrest og de for R^ med unntagelse av hydrogen innledningsvis nevnte betydninger, og W betyr et halogenatom eller en sulfonsyrerest.
Omsetningen gjennomføres hensiktsmessig i et løsningsmiddel som f.eks. metanol, dioksan eller dimetylformamid og hensiktsmessig ved temperaturer mellom -20 og 150°C, fortrinnsvis dog ved koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddel. En metylering kan også skje med formaldehyd i nærvær av maursyre ved forhøyede temperaturer, f.eks. ved koketemperaturen for reaksjonsblandingen.
Fremgangsmåten er videre særegen ved at
e) en fenol med den generelle formel VIII
hvor
R^ og Hal er som ovenfor angitt, idet resten Hal
befinner seg i 2-stilling i forbindelsen med den generelle formel VIII, omsettes med formaldehyd eller paraformaldehyd og et amin med den generelle formel III
hvor
R2 og R4 er som ovenfor angitt.
Omsetningen foregår hensiktsmessig i nærvær av et løsnings-middel som f.eks. vann, metanol, etanol eller dioksan ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis imidlertid ved koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddel.
Omsetningen kan også gjennomføres på den måte at eventuelt en in situ erholdt forbindelse med den generelle formel Illa,
hvor
R2 og R^ er som tidligere angitt og
alk betyr en lavere alkylrest,
omsettes med en forbindelse med den generelle formel VIII.
Fremgangsmåten er videre særegen ved at
f) en forbindelse med den generelle formel IX
hvor
Rl' R2°^ R4 er som ovenfor angitt, halogeneres.
Halogeneringen gjennomføres med et halogeneringsmiddel,
f.eks. med klor, brom, fenyljod-diklorid eller tribromfenolbrom, fortrinnsvis i et løsningsmiddel, f.eks. i 50%ig eddiksyre, i metylenklorid eller i tetrahydrofuran i nærvær av en tertiær organisk base, og hensiktsmessig ved temperaturer mellom -20 og 50°C. Pr. mol av en forbindelse med den generelle formel IX, som kan anvendes som base eller også som salt, eksempelvis som hydroklorid, anvendes hensiktsmessig 1 eller 2 mol halogeneringsmiddel eller et lite overskudd. Dersom det ved omsetningen oppstår et halogenhydrogensurt salt, kan dette isoleres som sådant direkte
eller om ønsket renses videre over basen.
Fremgangsmåten er videre særegen ved at
g) fra en forbindelse med den generelle formel X
hvor
R-^, R2 og Hal er som ovenfor angitt,
X betyr en beskyttelsesrest for en aminogruppe eller har de for
R^ innledningsvis angitte betydninger, og
Y betyr en beskyttelsesrest for en hydroksylgruppe eller et hydrogenatom, idet minst en av restene X eller Y betyr en beskyttelsesrest for en amino- eller hydroksylgruppe,
avspaltes en eller to beskyttelsesrester.
Betyr X og/ell er Y en vilkårlig acylrest, f.eks. en acetyl—, benzoyl- eller p-toluensulfonylrest, skjer avspaltningen av disse restene hydrolytisk i nærvær av et løsningsmiddel, f.eks. med etanolisk saltsyre eller med vandig-alkoholisk natronlut ved temperaturer opp til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel.
Dersom X og/eller Y betyr en benzylrest, så skjer
avspaltningen av denne resten hydrogendlytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator, fortrinnsvis i et løsningsmiddel som f.eks. etanol, metanol/saltsyre, vann/saltsyre og ved romtemperatur. Ved omsetningen kan de under definisjonen av R4 nevnte alkenyl-
restene samtidig overføres til de tilsvarende alkylrestene.
Dersom Y betyr en alkyl-, aryl- eller aralkylrest, så
skjer avspaltningen av disse restene fortrinnsvis med bromhydrogen eller jodhydrogen ved forhøyede temperaturer. Den kan imidlertid også gjennomføres med syrehalogenider, fosforoksyhalogenider, fosforpentahalogenider, aluminiumhalogenider, med svovelsyre eller med metallorganiske forbindelser.
Dersom Y betyr en karboksylsyrerest, f.eks. en acetyl-
eller benzoylgruppe, så kan avspaltningen av denne resten også foregå med komplekse metallhydrider,f. eks. natriumborhydrid i pyridin eller med litiumaluminiumhydrid i et inert løsningsmiddel som f.eks. eter eller tetrahydrofuran, ved temperaturer mellom 0°C
og kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel. Dersom herved X
betyr en formyl- eller acetylrest, så reduseres denne samtidig til en metyl- eller etylgruppe.
Fremgangsmåten er videre særegen ved at
h) en forbindelse med den generelle formel XI
hvor
Rl' R2°g Hai
er som ovenfor angitt,
R4"' betyr en formyl- eller acetylgruppe eller har de innledningsvis
for R. angitte betydninger og
R7 betyr et hydrogenatom eller en karboksylsyrerest, reduseres.
Reduksjonen foregår hensiktsmessig med katalytisk aktivert hydrogen, dersom.R7 betyr et hydrogenatom, eller med nascerende hydrogen, f.eks. med et alkalimetall i en alkohol som f.eks. natrium i etanol, ved temperaturer mellom romtemperatur og koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddel. Særlig fordelaktig gjennomføres imidlertid omsetningen med et kompleks metallhydrid, f.eks. med natriumborhydrid i pyridin eller med litiumaluminiumhydrid i eter eller tetrahydrofuran. Dersom R^'<1> i en forbindelse med den generelle formel XI betyr en formyl- eller acetylgruppe, så blir denne ved reduksjonen samtidig medredusert til den tilsvarende alkylgruppe og/eller R^ en karboksylsyrerest, så blir denne avspaltet under omsetningen, dersom omsetningen gjennomføres med nascerende hydrogen eller med et kompleks metallhydrid.
Fremgangsmåten er videre særegen ved at
i) for fremstilling av forbindelser med den generelle
formel I hvor hydroksylgruppen befinner seg i 2-stilling og R^
betyr et hydrogenatom, hydrolyseres en forbindelse med den generelle formel XII
hvor
Rl' R2°^ Hal er Som oven^or angitt.
Hydrolysen foregår hensiktsmessig i nærvær av en syre, som f.eks. saltsyre eller svovelsyre eller særlig fordelaktig i nærvær av en base som f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i et egnet løsningsmiddel som f.eks. etanol, isopropanol, tert.-butanol, aceton eller dioksan, og ved temperaturer opp til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel.
Fremgangsmåten er videre særegen ved at
j) en forbindelse med den generelle formel XIII
hvor
r og Hal er som ovenfor angitt, og
Rg betyr en organisk acylrest, omsettes med et amin med den generelle formel III
hvor
R2 og er som ovenfor angitt.
Omsetningen gjennomføres hensiktsmessig i et løsningsmiddel som tetralin eller i et overskudd av det anvendte amin med den generelle formel III ved temperaturer mellom 100 og 220°C, fortrinnsvis ved temperaturer 120 og 180°C. Omsetningen kan imidlertid også gjennomføres uten løsningsmiddel.
For de ved definisjonen av resten Rg ovenfor nevnte organiske acylrester kommer særlig acetyl-, butyryl-, benzoyl-eller 4-klorbenzoylresten i betraktning.
Fremgangsmåten er videre særegen ved at
k) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor hydroksylgruppen befinner seg i 2-stilling, omsettes en forbindelse med den generelle formel XIV
hvor
R^ og Hal er som ovenfor angitt, og
Rg betyr en alkyl-, aryl- eller aralkylrest,
med et amin med den generelle formel III
hvor
R2 og R4 er som ovenfor angitt, og det erholdte reaksjonsprodukt hydrolyseres derefter.
Omsetningen gjennomføres hensiktsmessig i et løsningsmiddel som f.eks. tetralin eller i et overskudd av det anvendte amin med den generelle formel III ved temperaturer mellom 100 og 200°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 120 og 180°C. Omsetningen kan imidlertid også gjennomføres uten løsningsmiddel.
Den tilhørende hydrolyse gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en syre som f.eks. saltsyre eller svovelsyre i et polart løsningsmiddel som f.eks. vann, etanol/vann eller dioksan/vann og ved temperaturer opp til koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddel.
For de ved definisjonen av resten Rg ovenfor nevnte grupper kommer spesielt metyl-, fenyl- og hydroksylgruppen i betraktning.
Fremgangsmåten er videre særegen ved at
1) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogenatom og hydroksylgruppen befinner seg i 2-stilling, hydrolyseres en forbindelse med den generelle formel XV
hvor
Rl' R2 og Ha^" er SOm oven^or angitt.
Hydrolysen foregår eventuelt i nærvær av en syre som f.eks. saltsyre, svovelsyre eller e,ddiksyre, hensiktsmessig imidlertid uten syre i et polart løsningsmiddel som f.eks. vann, metanol/vann eller dioksan/vann, og ved temperaturer mellom 0°C og koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddel.
Fremgangsmåten er endelig særegen ved at
m) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R. betyr et hydrogenatom og hydroksylgruppen befinner seg i 2-stilling, hydrolyseres en forbindelse med den generelle formel Ila
hvor
r^ og Hal er som ovenfor angitt, med et amid med den generelle formel XVI
eller et amid med den generelle formel XVIa
hvor
R^ og R^ er som ovenfor angitt og
R^ q betyr en alkyl-, aryl- eller aralkylrest, og en i henhold til fremgangsmåtene a-m erholdt forbindelse med den generelle formel I overføres eventuelt derefter til sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer.
Omsetningen gjennomføres hensiktsmessig i et løsnings-middel som f.eks. tetralin og ved temperaturer mellom 100 og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 120 og 180°c. Omsetningen kan imidlertid også gjennomføres uten løsningsmiddel.
De ved fremgangsmåtene a-m som utgangsmaterialer anvendte forbindelser med de generelle formlene II-XVIa er delvis kjent fra litteraturen eller kan fremstilles efter metoder som er kjent fra litteraturen.
Således kan eksempelvis benzylhalogenidene med den generelle formel II fremstilles fra de tilsvarende toluenderivatene ved omsetning med N-brom-suksinimid henh. med halogen under UV-bestråling.
Således erholdes et benzylalkoholderivat med den generelle formel II eksempelvis ved omsetning av et tilsvarende benzylalkohol med en tilsvarende syre i nærvær av saltsyre eller ved omsetning av et tilsvarende benzylhalogenid med en tilsvarende alkohol i nærvær av bariumkarbonat og en benzylalkohol med den generelle formel II ved halogenering av en tilsvarende benzylalkohol.
Aldehydene med den generelle formel IV erholdes eksempelvis ved halogenering av det tilsvarende benzaldehyd, og iminene med de generelle formlene V og Va erholdes fra de tilsvarende primære aminene og de tilsvarende karbonylforbindelsene. Ved reduksjon av en således erholdt forbindelse med den generelle formel V eller Va, f.eks. med natriumborhydrid, erholdes en forbindelse med den generelle formel VI.
Benzylaminene med de generelle formlene IX og X erholdes eksempelvis ved omsetning av de tilsvarende benzylhalogenidene med de tilsvarende aminene og eventuelt påfølgende acylering.
De som utgangsmaterialer anvendte benzamidene med den generelle formel XI kan fremstilles eksempelvis ved omsetning av de tilsvarende syrehalogenidene med de tilsvarendé aminene, og eventuelt derpå følgende acylering.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelsene med den generelle formel XII erholdes eksempelvis ved halogenering av de
-tilsvarende benzoksazinene.
En forbindelse med den generelle formel XIII erholdes eksempelvis ved reduksjon av det tilsvarende benzaldehyd med hydrogen og Raney-nikkel som katalysator.
En forbindelse med den generelle formel XIV erholdes eksempelvis ved halogenering av de tilsvarende forbindelsene.
En forbindelse med den generelle formel XV erholdes ved kondensasjon av en tilsvarende fenol og et amin med den generelle formel III med overskudd formaldehyd.
Et syreamid med de generelle formlene XVI og XVIa erholdes eksempelvis ved omsetning av et tilsvarende syrehalogenid med et tilsvarende amin i nærvær av pyridin.
De erholdte forbindelser med den generelle formel I kan som nevnt overføres i sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske og organiske syrer. Som syrer har eksempelvis saltsyre, fosforsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, melkesyre, vinsyre eller maleinsyre vist seg egnet.
Som allerede nevnt oppviser de nye forbindelsene med den generelle formel I verdifulle farmakologiske egenskaper, ved siden av en forøkende virkning på produksjonen av den overflateaktive eller antiatelektasefaktoren spesielt en sekretolytisk og hostestillende virkning.
Eksempelvis ble forbindelsene:
A = N-etyl-N-cykloheksyl-3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylamin hydroklorid,
B = N-etyl-N-cykloheksyl-3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylaminhydroklorid,
C = 3,5-dibrom-4-hydroksy-N-(cis-3-hydroksy-cykloheksyl)-benzylaminhydroklorid,
D = 3-brom-2-hydroksy-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-benzylaminhydroklorid,
E = 3-brom-5-klor-N-cykloheksyl-4-hydroksy-N-metyl-benzylaminhydroklorid,
F = 3,5-dibrom-2-hydroksy-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-benzylaminhydroklorid,
G = 3,5-dibrom-N-(dihydroksy-tert.butyl)-2-hydroksy-benzylaminhydroklorid,
H = 3,5-diklor-N-(dihydroksy-tert.butyl)-4-hydroksy-benzylaminhydroklorid og
I = 3,5-dibrom-2-hydroksy-N-tert.pentyl-benzylamin-hydroklorid undersøkt på sin biologiske virksomhet.
1. Hostestillende virkning:
Hos grupper på hver 10 våkne hvite rotter, som hadde fått 50 mg/kg p.o. av de forbindelser som skulle undersøkes, ble hoste-irritasjon utløst ved innånding av en 7,5%ig vandig citronsyre-spray. Den gjennomsnitlige prosentuelle forandring i antallet hostestøt ble målt 30 minutter efter applikasjonen av de forbindelser som skulle undersøkes, sammenlignet med en kontrollgruppe på 10 dyr (se Engelhorn og Puschmann i Arzneimittelforschung 13, 474-480 (1963)) :
2. Ekspektorierende virkning:
Ekspektorasjonsforsøkene ble gjennomført efter applikasjon
av hver 8 mg/kg p.o. av forsøkssubstansene til 8 til 10 narkotiserte kaniner eller til 5 narkotiserte marsvin. Beregningen av sekresjons-stigningen fra 2-timers verdier skjedde efter og før substanstilsetning (se Perry og Boyd i Pharmakol. exp. Therap.
73, 65 (1941)).
Kretsløpsvirkningen av substansene på katter ble fastslått
i kloralose-uretan-narkose efter intravenøs applikasjon av substansene (3 dyr pr. dose):
Forsøk på kaniner:
Forsøk på marsvin:
3. Akutt toksisitet:
Den orienterende akutte toksisitet ble bestemt på grupper
av hver 5 hvite mus efter tilsetning av en dose mellom 500 mg/kg p.o. og 5000 mg/kg p.o. pr. dyr (observasjonstid: 72 timer):
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I kan også innarbeides i kombinasjon med andre aktivstoffer i de vanlige farmasøytiske tilberedningsformer, enkeltdosen oppgår herved til 1-20 mg, fortrinnsvis 2-10 mg.
De efterfølgende eksempler skal forklare oppfinnelsen nærmere: Forbindelsene i foreliggende søknad kan under hensyntagen til de ved den enkelte fremgangsmåte angitte begrensning naturligvis fremstilles ifølge alle fremgangsmåter-
Eksempel 1
N- etvl- N- cvkloheksvl- 3, 5- dibrom- 2- hvdroksy- benzylaminhydroklorid
17 g 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og 12,7 g N-etyl-cykloheksylamin oppvarmes i 150 ml etanol i 3 timer på tilbakeløp. Derpå inndampes til tørrhet. Resten rystes med 150 ml kloroform
og 200 ml vann. Kloroformfasen avskilles, filtreres og inndampes til tørrhet. Resten løses i etanol og ansyres med etanolisk saltsyre. Derved utkrystalliserer N-etyl-N-cykloheksyl-3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylamin-hydroklorid.
Smeltepunkt: 193-194°C (spaltn.).
Eks empel 2
N- cvkloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N- metyl- benzylamin- hydroklorid
21 g 3,5-dibrom-salicylaldehyd, 56,5 g N-metyl-cykloheksylamin og 23 g maursyre oppvarmes i 6 timer ved 70-80°C. Efter av-kjøling rystes reaksjonsproduktet med kloroform og fortynnet ammoniakk. Kloroformfasen avskilles og inndampes til tørrhet.
Resten kromatograferes over 800 g silikagel med eddiksyreetylester/kloroform (1:1). Efter 0,5 1 forløp oppsamles de neste 0,5 1 og inndampes til tørrhet. Resten løses i 50 ml etanol og ansyres med etanolisk saltsyre. Derved utkrystalliserer N-cykloheksyl-3,5-dibrom-2-hydroksy-N-metyl-benzylamin-hydroklorid med smeltepunktet 189-191°C (spaltn.).
Eksempel 3
3,5-dibrom-4-hydroksy-N-(cis-3-hydroksy-cykloheksyl)-benzylaminhydroklorid
19 g N-(3,5-dibrom-4-hydroksy-benzyliden)-cis-3-amino-cykloheksanol (smeltepunkt: 231-233°C (spaltn.)) oppslemmes i 0,5 1 etanol og tilsettes 2 g natriumborhydrid. Blandingen røres i 1,5 timer ved romtemperatur. Derpå tilsettes 200 ml 2N natronlut og etanolen avdestilleres i vakuum. Den gjenværende løsning tilsettes ammoniumklorid, hvorved det utfelles et krystallisk bunnfall. Dette avsuges, vaskes med vann og løses under oppvarming i 100 ml
2n saltsyre. Efter kort tid krystalliserer 3,5-dibrom-4-hydroksy-N-(cis-3-hydroksy-cykloheksyl)-benzylaminhydroklorid, som avsuges
og vaskes med aceton.
Smeltepunkt: 216-218°C (spaltn.).
Eksempel 4
N- cvkloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N- metyl- benzylamin- hydroklorid
3,6 g N-cykloheksyl-3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylamin,
3,6 g natriumhydrogenkarbonat og 3,6 g metyljodid kokes i 25 ml . tetrahydrofuran og 50 ml metanol i 16 timer på tilbakeløp. Derpå filtreres og filtratet inndampes til tørrhet. Resten rystes med kloroform og fortynnet ammoniakk og kloroformfasen inndampes til tørrhet. Den gjenværende rest kokes med eddiksyreetylester og avfiltreres efter avkjøling fra eventuelt uløst. Filtratet ansyres med etanolisk saltsyre hvorved hydrokloridet med smeltepunktet 189-191°C (spaltn.) utkrystalliseres.
Eksempel 5
N- cykloheksyl- 3, 5- dibrom- 4- hvdroksy- N- metyl- benzylamin- hydroklorid
7,2 g N-cykloheksyl-3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylamin løses i 20 ml maursyre og 2 ml 40%ig formaldehyd tilsettes. Løsningen oppvarmes i 3 timer på kokende vannbad, fortynnes derpå med vann og gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk. Den utfelte base avsuges, vaskes med vann og hydrokloridet utkrystalliseres fra etanol under tilsetning av noe eter.
Smeltepunkt: 168-170°C (spaltn.).
Eksempel 6
N- etyl- N- cykloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksv- benzylamin- hydroklorid. 51 g N-etyl-cykloheksylamin og 12 g paraformaldehyd løses under oppvarming i 200 ml etanol. Efter avkjøling tilsettes 100 g 2.4- dibromfenol, blandingen får stå ved romtemperatur i 1 time og kokes i 7 timer på tilbakeløp. Løsningen inndampes til tørrhet. Resten løses i eter og utrystes med 2n ammoniakk og derpå med vann. Eterfasen tilsettes 2n saltsyre under sterk omrøring inntil blandingen reagerer sterkt surt. Efter kort tid utkrystalliserer hydrokloridet. Dette avsuges, vaskes med vann og derefter med aceton. Efter omkrystallisering fra metanol/eter blir smeltepunktet 193-194°C (spaltn.).
Eksempel 7
N-( 4- tert.- butyl- cykloheksvl)- 3, 5- dibrom- 4- hydroksy- benzvlamin
Smeltepunkt for hydrokloridet: 229-231°C (spaltn.). Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og 4-tert.-butyl-cykloheksylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 8
3. 5- dibrom- 2- hvdroksy- N-( trans- 4- hvdroksy- cvkloheksvl)- benzylamin
Smeltepunkt for hydrokloridet: 212-218°C (spaltn.).. Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og trans-4-amino-cykloheksanol analogt eksempel 1.
Eksempel 9
3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N-( cis- 3- hydroksy- cvkloheksyl)- benzylamin
Smeltepunkt for hydrokloridet: 128-136°C (spaltn.).
Fremstilt av 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og cis-3-amino-cykloheksanol analogt eksempel 1.
Eksempel 10
3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N-( trans- 3- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Smeltepunkt: 203-204,5°C (spaltn.).
Fremstilt av 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og trans-3-amino-cykloheksanol analogt eksempel 1.
Eksempel 11
3, 5- dibrom- 2- hvdroksy- N-( trans- 4- hydroksycykloheksyl)- N- metylbenzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 120°C (spaltn.).
Fremstilt av 3,5-dibrom-salicylaldehyd, trans-4-metyl-aminocyklo-heksanol og maursyre analogt eksempel 2.
Eksempel 12
3, 5- dibrom- 2- hydroksv- N-( cis- 3- hydroksycykloheksyl)- N- metylbenzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 80-83°C (spaltn.).
Fremstilt av 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og cis-3-metyl-aminocykloheksanol analogt eksempel 1.
Eksempel 13
N-etyl-3,5-dibrom-2-hydroksy-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-benzylamin
Smeltepunkt for hydrokloridet som etanolat: 135-137°C (spaltn.).
Fremstilt av 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og trans-4-etyl-aminocykloheksanol analogt eksempel 1.
Eks empel 14 N- cvkloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N- propyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 178-180°C.
Fremstilt av 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og N-propyl-cykloheksylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 15
N- allyl- N- cvkloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 176-178°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og N-allyl-cykloheksylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 16
N- cykloheksvl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N- isopropvl- benzylamin
Smeltepunkt: 108-110°C.
Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og N-isopropyl-cykloheksylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 17
N- cvkloheksyl- N- cvklopropyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 204-208°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og N-cyklopropyl-cykloheksylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 18
N-( 4- tert.- butyl- cykloheksyl)- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N - metyl - benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 209-211°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og N-metyl-4-tert.-butyl-cykloheksylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 19
N-etyl-N-(trans-4-tert.-butyl-cykloheksyl)-3,5-dibrom-2-hydroksybenzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 175-176°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og N-etyl-4-tert.-butyl-cykloheksylamin analogt eksempel 1. Oppdelingen av isomerblandingen skjer søylekromatografisk.
Eksempel 20
N-etyl-N-(cis-4-tert.-butyl-cykloheksyl)-3,5-dibrom-2-hydroksy-benzvlamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 168-169 c (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og N-etyl-4-tert.-butyl-cykloheksylamin analogt eksempel 19.
Eksempel 21
N-(trans-4-tert.-butyl-cykloheksyl)-3,5-dibrom-2-hydroksy-N-propyl-benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 173-174°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og N-propyl-4-tert.-butyl-cykloheksylamin analogt eksempel 19.
Eksempel 22
N-(cis-4-tert.-butyl-cykloheksyl)-3,5-dibrom-2-hydroksy-N-propyl-benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 148-150°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og N-propyl-4-tert.-butyl-cykloheksylamin analogt eksempel 19.
Eks empel 2 3
N-(4-tert.-butyl-cykloheksyl)-3,5-dibrom-2-hydroksy-N-isopropyl-benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 152-154°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og N-isopropyl-4-tert.-butyl-cykloheksylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 24
N- cyklopentvl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N- metyl- benzylamin
Smeltepunkt: 61-63°C.
Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og N-metyl-cyklopentylamin analogt eksempel 1.
Eks empel 2 5
N- etyl- N- cyklopentyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 124-128°c (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og N-etyl-cyklo-pentylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 2 6
N- cvklopentyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N- propyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 113-120°C.
Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og N-propyl-cyklopentylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 27
N- cvklopentyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksv- N- isopropyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 154-157°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og N-isopropyl-cyklopentylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 28
N- cvkloheptyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N- metyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 196-198°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og N-metyl-cyklo-heptylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 29
N- etyl- N- cyklohéptyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 180-183°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og N-etyl-cyklo-heptylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 30
N- cvkloheptvl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksv- N- propvl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 134-139°c.
Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og N-propyl-cykloheptylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 31
N- cykloheptyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N- isopropyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 156-159°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og N-isopropyl-cykloheptylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 32
3, 5- dibrom- 4- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 220-225°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og trans-4-amino-cykloheksanol analogt eksempel 1.
Eksempel 33
3, 5- dibrom- 4- hydroksv- N-( trans- 3- hvdroksy- cvkloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 215-215,5°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og trans-3-amino-cykloheksanol analogt eksempel 1.
Eksempel 34
N- cykloheksyl- 3, 5- dibrom- 4- hydroksy- N- metyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 168-170°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og N-metyl-cykloheksylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 35
3,5-dibrom-4-hydroksy-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-N-metylbenzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 160-162°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og trans-4-metyl-amino-cykloheksanol analogt eksempel 1.
Eksempel 36
3,5-dibrom-4-hydroksy-N-(cis-3-hydroksy-cykloheksyl)-N-metylbenzylamin
Smeltepunkt: 133-136°C.
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og cis-3-metyl-amino-cykloheksanol analogt eksempel 1.
Eksempel 37
N-etyl-3,5-dibrom-4-hydroksy-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 176-178°c (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og trans-4-etyl-amino-cykloheksanol analogt eksempel 1.
Eksempel 38
N-etyl-3,5-dibrom-4-hydroksy-N-(cis-3-hydroksy-cykloheksyl)-benzylamin
Smeltepunkt: 134-136°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og cis-3-etyl-amino-cykloheksanol analogt eksempel 1.
Eksempel 39
N- cykloheksyl- 3, 5- dibrom- 4- hydroksy- N- propyl- benzylamin
Smeltepunkt: 115-116°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og N-propyl-cykloheksylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 40
N- allyl- N- cykloheksyl- 3, 5- dibrom- 4- hydroksv- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 184-186°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og N-allyl-cykloheksylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 41
N- cykloheksyl- N- cvklopropvl- 3, 5- dibrom- 4- hydroksybenzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 197-198°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og N-cyklopropyl-cykloheksylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 42
N-(4-tert.-butyl-cykloheksyl)-3,5-dibrom-4-hydroksy-N-metylbenzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 158-159°C (spaltn»).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og N-metyl-4-tert.-butyl-cykloheksylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 43
N-etyl-N-(4-tert.-butyl-cykloheksyi)-3,5-dibrom-4-hydroksy-
benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 170-170,5°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og N-etyl-4-
tert.-butyl-cykloheksylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 44
N-(4-tert.-butyl-cykloheksyl)-3,5-dibrom-4-hydroksy-N-propyl-benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 159-160°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og N-propyl-4-tert.-butyl-cykloheksylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 45
N- cyklopentyl- 3, 5- dibrom- 4- hydroksy- N- metyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 185-188°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og N-metyl-cyklopentylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 46
N- etyl- N- cyklopentyl- 3, 5- dibrom- 4- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 164-165°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og N-etyl-cyklo-pentylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 47
N- cyklopentyl- 3, 5- dibrom- 4- hydroksy- N- propyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 156-158°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og N-propyl-cyklopentylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 48
N- cyklopentyl- 3, 5- dibrom- 4- hydroksy- N- isopropyl- benzvlamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 151-152°C (spaltn.). Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og N-isopropyl-cyklopentylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 49
N- cykloheptvl- 3, 5- dibrom- 4- hydroksy- N- metyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 175-179°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og N-metyl-cykloheptylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 50
N- etyl- N- cykloheptvl- 3, 5- dibrom- 4- hydroksv- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 176-177°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og N-etyl-cyklo-heptylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 51
N- cykloheptvl- 3, 5- dibrom- 4- hvdroksy- N- propyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 135-136°C.
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og N-propyl-cykloheptylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 5 2
N- cykloheksyl- 3, 5- diklor- 2- hydroksy- N- metyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 174-178°C.
Fremstilt fra 3,5-diklor-2-hydroksy-benzylbromid og N-metyl-cykloheksylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 53
N- etyl- N- cykloheksyl- 3, 5- diklor- 2- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 185-188°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-diklor-2-hydroksy-benzylbromid og N-etyl-cykloheksylamin analogt.eksempel 1.
Eksempel 54
N-etyl-3,5-diklor-2-hydroksy-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 147-152°C.
Fremstilt fra 3,5-diklor-2-hydroksy-benzylbromid og trans-4-etyl-amino-cykloheksanol analogt eksempel 1.
Eksempel 55 N- cykloheksyl- 3, 5- diklor- 2- hvdroksy- N- propyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 168-170°c.
Fremstilt fra 3,5-diklor-2-hydroksy-benzylbromid og N-propyl-cykloheksylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 56
N- cvkloheksyl- 3, 5- diklor- 2- hvdroksy- N- isopropyl- benzylamin
Smeltepunkt: 86-89°C.
Fremstilt fra 3,5-diklor-2-hydroksy-benzylbromid og N-isopropyl-cykloheksylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 57
N- etyl- N- cykloheksyl- 3, 5- diklor- 4- hvdroksv- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 190-191°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-diklor-4-hydroksybenzylbromid og N-etyl-cykloheksylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 58
N- etyl- 3- brom- 5- klor- N- cykloheksyl- 2- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 194-197°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3-brom-5-klor-2-hydroksy-benzylbromid og N-etyl-cykloheksylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 59
N- etyl- 5- brom- 3- klor- N- cykloheksyl- 2- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 188-191°C (spaltn.).
Fremstilt fra 5-brom-3-klor-2-hydroksy-benzylbromid og N-etyl-cykloheksylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 60
5- brom- N- cvkloheksyl- 2- hvdroksv- N- metvl- benzvlamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 194-197°C (spaltn.).
Fremstilt fra 5-brom-salicylaldehyd, N-metyl-cykloheksylamin og maursyre analogt eksempel 2.
Eksempel 61
N- etyl- 5- brom- N- cykloheksyl- 2- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 175-178°C.
Fremstilt fra 5-brom-salicylaldehyd, N-etyl-cykloheksylamin og
maursyre analogt eksempel 2.
Eksempel 6 2
N- etyl- 5- brom- 2- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksv- cvkloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 190-193°C (spaltn.).
Fremstilt fra 5-brom-salicylaldehyd, trans-4-etylamino-cyklo-
heksanol og maursyre analogt eksempel 2.
Eksempel 63
5- brom- N- cykloheksyl- 2- hydroksy- N- propyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 166-169°C (spaltn.).
Fremstilt fra 5-brom-salicylaldehyd, N-propyl-cykloheksylamin og maursyre analogt eksempel 2.
Eksempel 64
5- brom- N- cykloheksyl- 2- hvdroksv- N- isopropyl- benzylamin
Smeltepunkt: 90-93°C.
Fremstilt fra 5-brom-salicylaldehyd, N-isopropyl-cykloheksylamin og maursyre analogt eksempel 2.
Eksempel 65
5- klor- N- cykloheksyl- 2- hydroksy- N- metyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 194-198°C.
Fremstilt fra 5-klor-salicylaldehyd, N-metyl-cykloheksylamin og maursyre analogt eksempel 2.
Eksempel 6 6
, N- etvl- 5- klor- N- cykloheksyl- 2- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 169-171°C.
Fremstilt fra 5-klor-salicylaldehyd, N-etyl-cykloheksylamin og maursyre analogt eksempel 2.
Eksempel 67
5- klor- N- cykloheksyl- 2- hydroksv- N- propyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 140-142°C.
Fremstilt fra 5-klor-salicylaldehyd, N-propyl-cykloheksylamin og maursyre analogt eksempel 2.
Eks empel 6 8
5- klor- N- cyklohéksyl- 2- hvdroksy- N- isopropyl- benzylamin
Smeltepunkt: 85-88°C.
Fremstilt fra 5-klor-salicylaldehyd, N-isopropyl-cykloheksylamin og maursyre analogt eksempel 2.
Eks empel 6 9
3- brom- N- cykloheksyl- 4- hydroksy- N- metyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 165-169°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3-brom-4-hydroksy-benzylbromid og N-metyl-cykloheksyl amin analogt eksempel 1.
Eksempel 70
N-( 4- tert.- butvl- cykloheksyl)- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
Smeltepunkt: 188-191°C.
Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og 4-tert.-butyl-cykloheksylamin analogt eksempel 1.
Eksempel 71
N- etyl- N- cykloheksyl- 3, 5- dibrom- 4- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 180-181°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og N-etyl-cykloheksylamin analogt eksempel 1.
Eks empel 7 2
N- etvl- 2- brom- N- cvkloheksvl- 5- hydroksv- benzvlamin
54 g 2-brom-5-hydroksy-benzylbromid tilsettes 51 g N-etyl-cykloheksylamin i 800 ml karbontetraklorid og kokes i 1 time på tilbakeløp. Reaksjonsblandingen utrystes derefter med vann to ganger, den organiske fase tørkes med natriumsulfat og inndampes. Resten renses søylekromatografisk over silikagel med eddiksyreetylester. Råbasen løses i eddiksyreetylester og ansyres med absolutt etanolisk saltsyre, hvorefter N-etyl-2-brom-N-cykloheksyl -5 -hydroksy-benzyl amin -hydroklorid utkrystalliserer. Smeltepunkt: 183-188°C (spaltn.).
Eksempel 73
2, 4- dibrom- 5- hvdroksv- N-( trans- 4- hydroksy- cykloheksvl)- benzylamin
3.5 g N-(2,4-dibrom-5-hydroksy-benzyliden)-trans-4-amino-cykloheksanol tilsettes under omrøring dråpevis en løsning av 0,4 g natriumborhydrid i 5 ml vann. Efter 1 times omrøring til-
settes 10 ml 2n natronlut og 30 ml vann og løsningen inndampes til ca0 halvparten. Derpå tilsettes løsningen mettet ammoniumklorid-løsning, hvorved 2,4-dibrom-5-hydroksy-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-benzylamin utfelles. Bunnfallet avsuges, suspenderes i aceton, oppvarmes og ansyres med absolutt etanolisk saltsyre hvorved basen går i oppløsning og hydrokloridet straks utkrystalliserer. Smeltepunkt: 2 68-270°C.
Eks empel 7 4
3- brom- 5- klor- cykloheksvl- 4- hydroksv- N- metyl- benzylamin
3.6 g 3-brom-N-cykloheksyl-4-hydroksy-N-metyl-benzylaminhydroklorid løses i 50 ml 90%ig eddiksyre og tilsettes en løsning av 0,75 g klor i 15 ml iseddik under isvann-kjøling. Efter kort omrøring helles løsningen på en blanding av is og 10n natronlut, utrystes tre ganger med metylenklorid og den organiske fase inndampes til tørrhet. Resten renses søylekromatografisk over silikagel med eddiksyre og det erholdte 3-brom-5-klor-N-cykloheksyl-4-hydroksy-N-metyl-benzylamin krystalliserer fra etanol-eter. Smeltepunkt: 136-138°C.
Eksempel 75
N- etyl- 5- brom- N- cykloheksvl- 3- klor- 4- hydroksv- benzylamin
2,3 g N-etyl-3-klor-N-cykloheksyl-4-hydroksy-benzylamin
løses i 20 ml 75%ig eddiksyre og tilsettes dråpevis under omrøring 1,6 g brom. Løsningen fortynnes med vann, gjøres alkalisk med
konsentrert ammoniakk og utrystes to ganger med kloroform. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten løses i absolutt etanol, ansyres med absolutt etanolisk saltsyre og N-etyl-5-brom-N-cykloheksyl-3-klor-4-hydroksy-benzylaminhydroklorid bringes til krystallisasjon ved tilsetning av eter. Smeltepunkt: 165-168°C (spaltn.).
Eksempel 76
N- etyl- 3- klor- N- cykloheksyl- 2- hydroksy- benzylamin
13 g N-etyl-cykloheksylamin og 3 g paraformaldehyd løses • under oppvarming i 100 ml etanol, avkjøles igjen, tilsettes 13 g 2- klor-fenol, får stå 1,5 timer ved romtemperatur og kokes til slutt enda 3 timer på tilbakeløp. Så inndampes løsningen og resten renses søylekromatografisk over silikagel med eddiksyreetylester. Råbasen løses i absolutt etanol, ansyres med absolutt etanolisk saltsyre, og N-étyl-3-klor-N-cykloheksyl-2-hydroksybenzylamin-hydroklorid bringes til å krystallisere ut ved tilsetning av eddiksyreetylester.
Smeltepunkt: 177—178°C (spaltn.)„
Eks empel 77
3, 5- diklor- 2- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 216-222°C (spaltn.).
Fremstilt fra N-(3,5-diklor-2-hydroksy-benzyliden)-trans-4-amino-cykloheksanol ved reduksjon med natriumborhydrid analogt eksempel 7 3.
Eksempel 78
3, 5- diklor- 4- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksv- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 222-225°C (spaltn.).
Fremstilt ved reduksjon av N-(3,5-diklor-4-hydroksy-benzyliden)-trans-4-amino-cykloheksanol med natriumborhydrid analogt eksempel 73.
Eksempel 79
3- brom-5-klor-2-hydroksy-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 214-221°C (spaltn.).
Fremstilt ved reduksjon av N-(3-brom-5-klor-2-hydroksy-benzyliden)-trans-4-amino-cykloheksanol med natriumborhydrid analogt eksempel 73.
Eksempel 80
5- brom- 3- klor- 2- hvdroksv- N-( trans- 4- hvdroksy- cykloheksvl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 193-197°C (spaltn.). Fremstilt ved reduksjon av N-(5-brom-3-klor-2-hydroksy-benzyliden)-trans-4-amino-cykloheksanol med natriumborhydrid analogt eksempel 73.
Eksempel 81
5- brom- 3- klor- 4- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 220-226°C (spaltn.).
Fremstilt ved reduksjon av N-(5-brom-3-klor-4-hydroksy-benzyliden)-trans-4-amino-cykloheksanol med natriumborhydrid analogt eksempel 73.
Eksempel 82
5- brom- 2- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 222-230°C (spaltn.).
Fremstilt ved reduksjon av N-(5-brom-2-hydroksy-benzyliden)-trans-4-amino-cykloheksanol med natriumborhydrid analogt eksempel 73.
Eksempel 8 3
2- brom- 5- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksy- cvkloheksyl)- benzylamin.
Hydrobromidets smeltepunkt: 220-225°C (spaltn.).
Fremstilt fra 2-brom-5-hydroksy-benzylbromid og trans-4-amino-cykloheksanol analogt eksempel 72.
Eksempel 84
3- brom- 4- hvdroksy- N-( trans- 4- hydroksy- cykloheksvl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 225-227°C (spaltn.).
Fremstilt ved reduksjon av N-(3-brom-4-hydroksy-benzyliden)-trans-4- amino-cykloheksanol med natriumborhydrid analogt eksempel 7 3.
Eksempel 35
3- brom- 2- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksy- cvkloheksyl)- benzylamin.
Hydrokloridets smeltepunkt: 194-196°C (spaltn.).
Fremstilt ved reduksjon av N-(3-brom-2-hydroksy-benzyliden)-trans-4- amino-cykloheksanol med natriumborhydrid analogt eksempel 73.
Eksempel Sb
2. 6- dibrom- 3- hvdroksv- N-( trans- 4- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 269-271°C (spaltn.).
Fremstilt ved reduksjon av N-(2,6-dibrom-3-hydroksy-benzyliden)-trans-4-amino-cykloheksanol analogt eksempel 73.
Eksempel 87
3. 5- diklor- 2- hydroksy- N-( c is- 3- hydroksy- cykloheksyl)- ben zyl amin
Hydrokloridets smeltepunkt: 209-214°C (spaltn.).
Fremstilt ved reduksjon av N-(3,5-diklor-2-hydroksy-benzyliden)-cis-3-amino-cykloheksanol analogt eksempel 73:.
Eksempel 88
3, 5- diklor- 4- hydroksy- N-( c is- 3- hvdroksy- cykloheksyl)- benzylamin.
Hydrokloridets smeltepunkt: 219-224°C (spaltn..).
Fremstilt ved reduksjon av N-(3,5-diklor-4-hydroksy-benzyliden)-cis-3-amino-cykloheksanol analogt eksempel 73.
Eksempel 89
3- brom- 5- klor- 2- hydroksy- N-( cis- 3- hvdroksy- cvkloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 197-201°C (spaltn.).
Fremstilt ved reduksjon av N-(3-brom-5-klor-2-hydroksy-benzyliden)-cis-3-amino-cykloheksanol analogt eksempel 73..
Eksempel 90
5- brom- 3- klor- 2- hydroksy- N-( c is- 3- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 219-222°C (spaltn.).
Fremstilt ved reduksjon av N-(5-brom-3-klor-2-hydroksy-benzyliden)-cis-3-amino-cykloheksanol analogt eksempel 73.
Eksempel 91
5- brom- 3- klor- 4- hydroksy- N-( cis- 3- hydroksv- cvkloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 216-218°C (spaltn.).
Fremstilt ved reduksjon av N-(5-brom-3-klor-4-hydroksy-benzyliden)-cis-3-amino-cykloheksanol analogt eksempel 73.
Eksempel 9 2
5- brom- 2- hydroksy- N-( cis- 3- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 148-151°C (spaltn.).
Fremstilt ved reduksjon av N-(5-brom-2-hydroksy-benzyliden)-cis-3-amino-cykloheksanol analogt eksempel 73.
Eks empel 9 3
2- brom- 5- hydroksy- N-( c is- 3- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 245-250°C (spaltn.).
Fremstilt ved reduksjon av N-(2-brom-5-hydroksy-benzyliden)-cis-3-amino-cykloheksanol analogt eksempel 73.
Eksempel 94
2, 4- dibrom- 5- hvdroksy- N-( cis- 3- hvdroksv- cvkloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 278-280 C (spaltn.).
Fremstilt ved reduksjon av N-(2,4-dibrom-5-hydroksy-benzyliden)-cis-3- amino-cykloheksanol analogt eksempel 73.
Eksempel 9 5
3- brom- 4- hydroksy- N-( cis- 3- hydroksv- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 214-220 C (spaltn.).
Fremstilt ved bromering av 4-hydroksy-N-(cis-3-hydroksy-cykloheksyl)-benzylamin analogt eksempel 75.
Eksempel 96
3- brom- 2- hydroksv- N-( cis- 3- hydroksv- cykloheksyl)- benzylamin Hydrokloridets smeltepunkt: 163-167°C (spaltn.).
Fremstilt ved reduksjon av N-(3-brom-2-hydroksy-benzyliden)-cis-3-amino-cykloheksanol analogt eksempel 73.
Eksempel 9 7
2, 6- dibrom- 3- hydroksy- N-( cis- 3- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 255-259°C (spaltn.).
Fremstilt ved reduksjon av N-(2,6-dibrom-3-hydroksy-benzyliden)-cis-3-amino-cykloheksanol analogt eksempel 73.
Eksempel 9 8
N- etyl- 2- brom- 4- klor- N- cykloheksyl- 5- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 132,5-137°c (spaltn.). Fremstilt ved bromering av N-etyl-4-klor-N-cykloheksyl-3-hydroksybenzylamin analogt eksempel 75.
Eks empel 9 9
N- etyl- 4- klor- N- cykloheksyl- 3- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 128-132°C (spaltn.).
Fremstilt fra 4-klor-3-hydroksy-benzylbromid og N-etyl-cykloheksylamin analogt eksempel 72.
Eksempel 100
N- etyl- 2- klor- N- cykloheksyl- 5- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 210-211°C.
Fremstilt fra 2-klor-5-hydroksy-benzylbromid og N-etyl-cykloheksylamin analogt eksempel 72.
Eksempel 101
N- etvl- N- cvkloheksvl- 2, 4- diklor- 5- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 179-186°C (spaltn.).
Fremstilt ved klorering av N-etyl-N-cykloheksyl-3-hydroksy-benzylamin analogt eksempel 74.
Eksempel 102
N- etyl- 3- brom- N- cvkloheksyl- 4- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 185-190°C (spaltn.).
Fremstilt fra 2-brom-fenol, paraformaldehyd og N-etyl-cykloheksylamin analogt eksempel 76.
Eksempel 103
N- etvl- 4- klor- N- cvkloheksyl- 2- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 144-146°C.
Fremstilt fra 3-klor-fenol, paraformaldehyd og N-etyl-cykloheksylamin analogt eksempel 76 .
Eksempel 104
N- etyl- 3- brom- N- cvkloheksyl- 2- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 171-173°C.
Fremstilt fra 2-brom-fenol, paraformaldehyd og N-etyl-cykloheksylamin analogt eksempel 76.
Eksempel 105
N- etyl- 4- brom- N- cvkloheksyl- 2- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 175-177°C.
Fremstilt fra 3-brom-fenol, paraformaldehyd og N-etyl-cykloheksylamin analogt eksempel 76.
Eksempel 106
N- etyl- 3- klor- N- cykloheksyl- 4- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 181-183°C.
Fremstilt ved klorering av N-etyl-N-cykloheksyl-4-hydroksybenzylamin analogt eksempel 74.
Eksempel 107
N- etyl- 2- klor- N- cykloheksyl- 4- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 165-166,5°C.
Fremstilt fra; 3-klor-fenol, paraformaldehyd og N-etyl-cykloheksylamin analogt eksempel 76.
Eksempel 108
N- etyl- 2- brom- 4- klor- N- cykloheksyl- 3- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 130-137°C (spaltn.). Fremstilt ved bromering av N-etyl-4-klor-N-cykloheksyl-3-hydroksybenzylamin analogt eksempel 75.
Eksempel 109
N- etyl- N- cykloheksyl- 2, 6- dibrom- 3- hydroksy- benzylamin
Smeltepunkt: 123-126°C.
Fremstilt ved bromering av N-etyl-N-cykloheksyl-3-hydroksybenzylamin analogt eksempel 75.
Eksempel 110
N- etyl- N- cvkloheksyl- 2, 4- diklor- 3- hydroksv- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 127-132°C (spaltn.). Fremstilt ved klorering av N-etyl-N-cykloheksyl-3-hydroksy-benzylamin analogt eksempel 74.
Eksempel 111
N- etyl- N- cykloheksyl- 3, 5- dibrom- 4- hvdroksv- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 180-181°C (spaltn.). Fremstilt fra N-etyl-N-cykloheksyl-4-hydroksy-benzylamin og brom analogt eksempel 7 5.
Eksempel 112
N- etyl- 5- klor- N- cvkloheksyl- 2- hydroksy- benzylamin
3,5 g N-etyl-N-cykloheksyl-2-hydroksy-benzylamin-hydroklori løses i 50 ml iseddik. Under sterk omrøring innhelles en løsning av 0,85 g klor i 10 ml iseddik ved romtemperatur. Det røres ytterligere 1 minutt og helles så på is, derpå tilsettes til svakt alkalisk reaksjon 10n natronlut og det ekstraheres to ganger med
100 ml kloroform. De forente kloroformløsningene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Oljeresten opptas i litt absolutt alkohol. Efter tilsetning av eterisl saltsyre til tydelig sur reaksjon utskilles farveløse krystaller. Hydrokloridet avsuges og omkrystalliseres to ganger fra isopropano] Smeltepunkt: 169-171°C.
Eksempel 113
N- etyl- N- cykloheksyl- 3, 5- diklor- 2- hydroksy- benzylamin
3,1 g N-etyl-N-cykloheksyl-2-hydroksy-benzylamin løses i 100 ml absolutt tetrahydrofuran og 4 ml pyridin. Løsningen avkjøle til -5°C. Ved denne temperatur tilsettes under sterk røring porsjonsvis 7,2 g fenyljod-diklorid og det omrøres videre i 2 time] ved -5°C. Derpå inndampes til tørrhet i vakuum og resten ekstraheres med vann og kloroform. De forente kloroform-fåsene tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Oljeresten løses i litt absolutt etanol. Efter tilsetning av eterisk saltsyre til tydelig sur reaksjon utskilles farveløse krystaller, som avsuges og omkrystalliseres fra isopropanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 185-188°C (spaltn.).
Eksempel 114
N- etyl- N- cykloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
2,7 g N-etyl-N-cykloheksyl-2-hydroksy-benzylamin-hydroklorid løses i 50 ml iseddik. Under kraftig omrøring tildryppes langsomt ved romtemperatur en løsning av 1 ml brom i 10 ml iseddik. Efter avsluttet.tilsetning helles på is, gjøres svakt alkalisk med 10n natronlut og ekstraheres tre ganger med hver 100 ml kloroform.
De forente kloroformløsningene vaskes med vann, tørkes over
natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Oljeresten opptas i litt absolutt etanol. Efter tilsetning av eterisk saltsyre til tydelig sur reaksjon utskilles farveløse krystaller, som avsuges og omkrystalliseres fra absolutt etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 193-194°C (spaltn.).
Eksempel 115
N- etyl- N- cvkloheksvl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
3 g N-etyl-N-cykloheksyl-2-hydroksy-benzylamin løses i 50 ml metylenklorid. Løsningen avkjøles til -5°C. Ved denne temperatur l tildryppes under kraftig omrøring langsomt en løsning av 10,6 g tribromfenolbrom i 200 ml metylenklorid, efter avsluttet tilsetning omrøres videre i 2 timer og inndampes til tørrhet i vakuum. Resten renses søylekromatografisk over silikagel med kloroform. Efter på-følgende fraksjonering avdampes løsningsmidlet i vakuum. Resten løses i litt absolutt etanol. Efter tilsetning av eterisk saltsyre til tydelig sur reaksjon utskilles farveløse krystaller som av-
suges og omkrystalliseres fra absolutt etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 193-194°C (spaltn.).
Eksempel 116
N- etyl- N- cvkloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
0,15 g 2-acetoksy-N-etyl-N-cykloheksyl-3,5-dibrom-
benzylamin kokes med 10 ml etanolisk saltsyre i 1 time. Det av-
kjøles, helles på is, gjøres alkalisk med kons. ammoniakk, ut-
rystes med kloroform, kloroformekstrakten tørkes over natrium-
sulfat og inndampes i vakuum. Resten løses i etanol og
hydrokloridet bringes til å krystallisere ved tilsetning av
etanolisk saltsyre.
Smeltepunkt: 193-194°C (spaltn.).
Eksempel i- 17
3, 5- dibrom- 2- hvdroksv- N-( trans- 4- hvdroksv- cykloheksyl)- benzylamin
4,7 g N-benzyl-3,5-dibrom-2-hydroksy-N-(trans-4-hydroksy-
cykloheksyl)-benzylamin løses i 350 ml metanol og 6 ml 2n saltsyre og hydreres i nærvær av 350 mg palladium (10%) på kull.
Hydreringen avbrytes efter opptak av 1 mol hydrogen. Katalysatoren avfiltreres og filtratet inndampes i vakuum. Resten omkrystalliseres fra etanol. Det erholdes 3,5-dibrom-2-hydroksy-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-benzylamin-hydroklorid med smeltepunkt 212-218°C (spaltn.).
Eksempel 118
N- etyl- N- cykloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
0,2 g N-etyl-N-cykloheksyl-3,5-dibrom-2-metoksy-benzylaminhydroklorid kokes i 3 timer med 3 ml av en 40%ig løsning av bromhydrogen i iseddik. Det avkjøles, helles på is, gjøres alkalisk med ammoniakk, ekstraheres med kloroform, kloroformekstrakten tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten løses i etanol og ved tilsetning av etanolisk saltsyre bringes hydrokloridet til å krystallisere.
Smeltepunkt: 193-194°C (spaltn.).
Eksempel 119
N-( 4- tert.- butyl- cykloheksyl)- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
2,8 g 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylamin og 1,6 g 4-tert.-butyl-cykloheksanon oppvarmes i 250 ml tbluen i 4 timer på tilbake-løp. Efter avkjøling fortynnes med 250 ml metanol og 2,8 g natriumborhydrid tilsettes porsjonsvis under omrøring for reduksjon av det dannede N-(4-tert.-butyl-cykloheksyliden)-3,5-dibrom-2-hydroksybenzylamin. Efter en times
forløp inndampes til tørrhet i vakuum. Resten rystes med 2n natronlut. Substansen avsuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra metanol. Isomerblandingen kan skilles ved søylekromatografi over silikagel med kloroform/eddiksyreetylester (2:1).
Smeltepunkt for cis-formen: 159-160°C,
Smeltepunkt for trans-formen: 186-189°c (spaltn.).
Eksempel 120
N- etvl- N- cvkloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
0,4 g N-etyl-N-cykloheksyl-3,5-dibrom-2-hydroksy-benzamid kokes i 5 timer med 0,12 g natriumborhydrid i 20 ml tørr pyridin. For å ødelegge overskudd natriumborhydrid tilsettes noe aceton, hvorefter pyridinet avdestilleres i vakuum, resten fordeles mellom vann og kloroform, kloroformf asen tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten renses ved kromatografering på silikagel med eddiksyreetylester. Det erholdes en olje som løses i etanol og med etanolisk saltsyre overføres til N-etyl-N-
cykloheksyl-3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylamin-hydroklorid.
Smeltepunkt: 193-194°C (spaltn.).
Eksempel 121
N- etvl- N- cvkloheksvl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
1 g N-etyl-N-cykloheksyl-3,5-dibrom-2-hydroksy-benzamid
kokes i en time med 0,17 g litiumaluminiumhydrid i 80 ml absolutt tetrahydrofuran. Det avkjøles, tilsettes forsiktig vann, bunn-
fallet avskilles, det utkokes med tetrahydrofuran, tetrahydrofuran-løsningene forenes, inndampes i vakuum, resten fordeles mellom vann og kloroform, kloroformfasen tørkes over natriumsulfat og inn-
dampes i vakuum. Det erholdes en olje som løses i etanol og over-føres til N-etyl-N-cykloheksyl-3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylaminhydroklorid med etanolisk saltsyre.
Smeltepunkt: 193-194°C (spaltn.).
Eksempel 12 2
N- etyl- N- cvkloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
2,25 g 2-acetoksy-N-etyl-N-cykloheksyl-3,5-dibrom-benzamid løses i 30 ml absolutt tetrahydrofuran og tildryppes under omrøring til en suspensjon av 0,8 g litiumaluminiumhydrid i "120 ml absolutt tetrahydrofuran. Blandingen kokes i 75 minutter, avkjøles så til ca. 10°C og spaltes med vann. Det dannede bunnfallet avskilles og vaskes en gang med tetrahydrofuran. De forente vannholdige tetrahydrofuranløsningene inndampes for å fjerne organisk løsningsmiddel. Den således erholdte vandige løsning ekstraheres tre ganger med kloroform, de forente kloroformekstraktene tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det erholdes N-etyl-N-cykloheksyl-3 ,5-dibrom-2-hydroksy-benzylamin som olje og denne løses i etanol og overføres til hydrokloridet med etanolisk saltsyre.
Smeltepunkt: 193-194°C (spaltn.).
Eksempel 12 3
N- etyl- N- cykloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
1,2 g 2-acetoksy-N-acetyl-N-cykloheksyl-3,5-dibrom-benzylamin kokes med 0,5 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml absolutt tetrahydrofuran i ca. 1 time. Overskudd litiumaluminiumhydrid spaltes ved forsiktig tilsetning av vann. Det dannede bunnfall avsuges og vaskes med tetrahydrofuran. De forenede tetrahydro-furanløsningene, som er vannholdige, inndampes, og den gjen-
værende vandige rest ekstraheres med kloroform. Kloroformløsningen tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den således erholdte olje
løses i etanol, og efter tilsetning av etanolisk saltsyre erholdes N-etyl-N-cykloheksyl-3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylamin-hydroklorid med smeltepunkt 193-194°C (spaltn.).
Eksempel 12 4
3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksv- cvkloheksyl)- benzylamin
1,0 g 6,8-dibrom-3-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-3,4-dihydro-2H-l,3-benzoksazin-2-on kokes i en blanding av 30 ml tert.-butanol og 25 ml 2n natronlut i en time på tilbakeløp. Blandingen avkjøles, tilsettes først 30 ml 2n saltsyre og så overskudd natriumhydrogenkarbonatløsning. Alkoholen avdestilleres i vakuum og den vandige fase uttrekkes to ganger med en blanding av tetrahydrofuran og eter (1:1). De organiske ekstraktene tørkes med magnesiumsulfat og inndampes til et lite volum i vakuum.
I varmen tilsettes petroleter til begynnende uklarhet og det ovennevnte produkt utkrystalliseres i kulde, og dette produkt smelter ved 191-193°C.
Hydrokloridets smeltepunkt var 212-218°C (spaltn.).
Eksempel 1^ 5
N- etvl- 5- brom- N- cvkloheksyl- 2- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 175-178°C.
Fremstilt fra N-etyl-N-cykloheksyl-2-hydroksy-benzylaminhydroklorid og brom analogt eksempel 114.
Eksempel 12 6
N- etyl- 3- brom- 5- klor- N- cykloheksyl- 2- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 194-197°C (spaltn.).
Fremstilt fra N-etyl-5-klor-N-cykloheksyl-2-hydroksy-benzylaminhydroklorid og brom analogt eksempel 114.
Eksempel 12 7
N- etvl- N- cykloheksyl- 3, 5- diklor- 4- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 190-191°C (spaltn.).
Fremstilt fra N-etyl-N-cykloheksyl-4-hydroksy-benzylamin og klor analogt eksempel 112.
Eksempel 12 8
3, 5- dibrom- 4- hydroksy- N-( cis- 3- hydroksv- cykloheksvl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 216-2_8°C (spaltn.).
Fremstilt fr^i 4-hydroksy-N-(cis-3-hydroksy-cykloheksyl) -benzylaminhydroklorid og brom analogt eksempel 114.
Eksempel 12 9
3,5- dibrom- 2- hydroksy- N-( trans- 4- hvdroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 212-218°C (spaltn.).
Fremstilt fra 2-hydroksy-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-benzylamin-hydroklorid og brom analogt eksempel 114.
Eks empel 130
3, 5- dibrom- 4- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 215-215,5°C (spaltn.).
Fremstilt fra 4-hydroksy-N-(trans-3-hydroksy-cykloheksyl)-benzylaminhydroklorid og brom analogt eksempel 114.
Eksempel 131
3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 212-218°C (spaltn.).
Fremstilt ved spaltning av 3,5-dibrom-N-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-2-metoksy-benzylamin-hydroklorid med 40%ig brom-hydrogenløsning i iseddik analogt eksempel 118.
Eksempel 132
3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 212-218°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylamin, 4-hydroksy-cyklo-heksanon og natriumborhydrid analogt eksempel 119.
Eksempel 133
3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksycykloheksyl) - benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 212-218°C (spaltn.).
Fremstilt ved reduksjon av 3,5-dibrom-2-hydroksy-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-benzamid med litiumaluminiumhydrid som i eksempel 121.
Eksempel 134
3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksv- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 212-218°C (spaltn.).
Fremstilt ved reduksjon av 2-acetoksy-3,5-dibrom-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-benzamid med litiumaluminiumhydrid som i eksempel 12 2.
Eksempel 135
3, 5- dibrom- 4- hydroksy- N-( cis- 3- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 216-218°C (spaltn.).
Fremstilt ved entbenzylering av N-benzyl-3,5-dibrom-4-hydroksy-N-(cis-3-hydroksy-cykloheksyl)-benzylamin-hydroklorid med hydrogen i nærvær av palladium, på aktivkull som i eksempel 117.
Eksempel 13 6
3, 5- dibrom- 4- hvdroksv- N-( cis- 3- hvdroksy- cvkloheksvl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 216-218°C (spaltn.).
Fremstilt ved spaltning av 3,5-dibrom-N-(cis-3-hydroksy-cykloheksyl)-4-metoksy-benzylamin-hydroklorid med 40%ig bromhydrogen-løsning i iseddik som i eksempel 118.
Eksempel 137
3, 5- dibrom- 4- hydroksv- N-( cis- 3- hydroksv- cvkloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 216-218°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylamin, 3-hydroksy-cykloheksanon og natriumborhydrid som i eksempel 119.
Eksempel 138
2, 5- dibrom- 4- hydroksy- N-( cis- 3- hvdroksv- cvkloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 216-218°C (spaltn.).
Fremstilt ved reduksjon av 3,5-dibrom-4-hydroksy-N-(cis-3-hydroksycykloheksyl)-benzamid med litiumaluminiumhydrid som i eksempel 121.
Eks empel 139
3, 5- dibrom- 4- hydroksy- N-( cis- 3- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 216-218°C (spaltn.). Fremstilt ved reduksjon av 4-acetoksy-3,5-dibrom-N-(cis-3-hydroksy-cykl oheksyl ) -benzamid med litiumaluminiumhydrid som i eksempel 122.
Eksempel 14 0
3, 5- dibrom- 4- hydroksy- N-( trans- 3- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 215-215,5°C (spaltn.). Fremstilt ved entbenzylering av N-benzyl-3,5-dibrom-4-hydroksy-N-(trans-3-hydroksy-cykloheksyl)-benzylamin-hydroklorid med hydrogen i nærvær av palladium på aktivkull som i eksempel 117.
Eksempel 141
3, 5- dibrom- 4- hvdroksy- N-( trans- 3- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 215-215,5°C (spaltn.). Fremstilt ved spaltning av 3,5-dibrom-N-(trans-3-hydroksy-cykloheksyl)-4-metoksy-benzylamin-hydroklorid med 40%ig bromhydrogen-løsning i iseddik som i eksempel 118.
Eksempel 142
3, 5- dibrom- 4- hydroksy- N-( trans- 3- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 215-215,5°C (spaltn.). Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylamin, 3-hydroksy-cyklo-heksanon og natriumborhydrid som i eksempel 119.
Eksempel 14 3 3 , 5- dibrom- 4- h. ydroksv- N-( trans- 3- hydroksy- cykloheksyl) - benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 215-215,5°C (spaltn.).
Fremstilt ved reduksjon av 3,5-dibrom-4-hydroksy-N-(trans-3-hydroksy-cykloheksyl)-benzamid med litiumaluminiumhydrid som i eksempel 121.
Eksempel 14 4
3, 5- dibrom- 4- hydroksv- N-( trans- 3- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 215-215,5°C (spaltn.).
Fremstilt ved reduksjon av 4-acetoksy-3,5-dibrom-N-(trans-3-hydroksy-cykloheksyl)-benzamid med litiumaluminiumhydrid som i eksempel 12 2.
Eksempel 145
3, 5- dibrom- 4- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksv- cvkloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 220-225°C (spaltn.).
Fremstilt fra 4-hydroksy-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-benzylamin-hydroklorid og brom som i eksempel 114.
Eksempel 146
3,5-dibrom-4-hydroksy-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl) -N-metylbenzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 160-162°C (spaltn.).
Fremstilt fra 4-hydroksy-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-N-metylbenzylamin-hydroklorid og brom som i eksempel H4.
Eksempel 14 7
N- etvl- 5- brom- 3- klor- N- cykloheksyl- 2- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 188-191°C (spaltn.).
Fremstilt fra N-etyl-5-brom-N-cykloheksyl-2-hydroksy-benzylaminhydroklorid og klor som i eksempel 112.
Eksempel 14 8
N-etyl-3,5-diklor-2-hydroksy-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 147-152°C.
Fremstilt fra N-etyl-2-hydroksy-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-benzylamin og fenyljod-diklorid analogt eksempel 113»
Eksempel 14 9 N-( 4- tert.- butyl)- cykloheksyl)- 3, 5- dibrom- 4- hvdroksy- benzvlamiri
Hydrokloridets smeltepunkt: 158-159°C (spaltn.). Fremstilt fra N-(4-tert.-butyl-cykloheksyl)-4-hydroksy-benzylaminhydroklorid og brom analogt eksempel 114.
Eksempel 150
N- etvl- 5- brom- 2- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 190-193°C (spaltn.).
Fremstilt fra N-etyl-2-hydroksy-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-benzylamin-hydroklorid og brom analogt eksempel H40
Eksempel 151
5- brom- N- cvkloheksyl- 2- hydroksy- N- isopropyl- benzylamin
Smeltepunkt: 90-93°C.
Fremstilt fra N-cykloheksyl-2-hydroksy-N-isopropyl-benzylamin og brom analogt eksempel 114.
Eksempel 152
N- cvklopentvl- 3, 5- dibrom- 4- hydrpksy- N- metyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 185-188°C (spaltn.).
Fremstilt fra N-cyklopentyl-4-hydroksy-N-metyl-benzylaminhydroklorid og brom analogt med eksempel H4.
Eksempel 153
N- etyl- N- cyklopentyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 124-128°C (spaltn.).
Fremstilt fra N-etyl-N-cyklopentyl-2-hydroksy-benzylamin-hydroklorid og brom analogt eksempel 114.
Eksempel 154
N- cvkloheptvl- 3, 5- dibrom- 4- hvdroksy- N- propyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 176-177°C (spaltn.).
Fremstilt fra N-cykloheptyl-4-hydroksy-N-propyl-benzylaminhydroklorid og brom analogt eksempel 114.
Eksempel 15 5
N- cvkloheptvl- 3, 5- dibrom- 2- hvdroksv- N- isopropyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 156-159°C (spaltn.).
Fremstilt fra N-cykloheptyl-2-hydroksy-N-isopropyl-benzylaminhydroklorid og brom analogt eksempel 114.
Eksempel 156
N- etyl- N- cykloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
6 g eddiksyre-(3,5-dibrom-2-hydroksy-benzyl)-ester og 7 g N-etyl-cykloheksylamin oppvarmes ved 140°C i 1 time. Reaksjonsproduktet røres med 2n saltsyre og eter hvorved N-etyl-N-cykloheksyl-3 ,5-dibrom-2-hydroksy-benzylamin-hydroklorid utkrystalliseres Det avsuges og vaskes med vann og aceton.
Smeltepunkt: 193-194°C (spaltn.).
Eksempel 15 7
N- etyl- N- cykloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
7 g 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylalkohol og 2,8 g natrium-hydriddispersjon (50%ig i olje) kokes på tilbakeløp i 6 timer i 150 ml absolutt tetrahydrofuran. Derpå avkjøles til -60 til -70°C,
og under omrøring tildryppes 9,5 g p-toluensulfonsyreklorid i 100 ml absolutt tetrahydrofuran. Det oppvarmes til -30°C og det avkjøles igjen til -70°C. Derpå tildryppes 12,7 g N-etyl-cykloheksylamin i 100 ml eter. Det røres videre, reaksjonsblandingen får varme seg langsomt til romtemperatur og den utrystes to ganger med 200 ml
vann. De forenede vandige fasene utrystes en gang med kloroform. Kloroformfasen forenes med tetrahydrofuranfasen og inndampes til
tørrhet. For rensing kromatograferes over en silikagelsøyle med kloroform-eddiksyreetylester (9:1). De tilsvarende fraksjoner forenes og inndampes til tørrhet. Resten røres med 2n saltsyre og eter og derved utkrystalliseres N-etyl-N-cykloheksyl-3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylamin-hydroklorid. Det avsuges og vaskes med vann og aceton.
Smeltepunkt: 193-194°C (spaltn.).
Eksempel 158
N- etvl- N- cvkloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
1,3 g 2-benzoyloksy-3,5-dibrom-benzylalkohol og 1,3 g N-etyl-cykloheksylamin oppvarmes i 1 time ved 140°C. Efter avkjøling utrøres produktet med 2n saltsyre og eter hvorved N-etyl-N-cykloheksyl-3 ,5-dibrom-2-hydroksy-benzylamin-hydroklorid utkrystalliseres.
Det avsuges og vaskes med vann og aceton.
Smeltepunkt: 193-194°C.
Eksempel 159 N- etyl- N- cykloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
2,8 g 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylalkohol og 3,8 g N-etyl-cykloheksylamin oppvarmes i 1 time ved 140°C. Reaksjonsproduktet røres med 2n saltsyre og eter hvorved N-etyl-N-cykloheksyl-3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylamin-hydroklorid utkrystalliseres. Det avsuges og vaskes med vann og aceton.
Smeltepunkt: 193-194°C (spaltn.).
Eksempel 160
N- etvl- N- cykloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
2,8 g 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylalkohol, 3,8 g N-etyl-cykloheksylamin og 1,2 ml 48%ig bromhydrogensyre oppvarmes ved
140 C i 1 time. Reaksjonsblandingen rystes med kloroform og vann. Kloroformfasen avskilles og inndampes til tørrhet. Resten røres med 2n saltsyre og eter hvorved N-etyl-N-cykloheksyl-3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylamin-hydroklorid utkrystalliseres. Det avsuges og vaskes med vann og aceton.
Smeltepunkt: 193-194°C (spaltn.).
Eksempel 161
N- etvl- N- cykloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hvdroksy- benzvlamin
5,6 g 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylalkohol, 8,8 g smørsyre og 12,7 g N-etyl-cykloheksylamin oppvarmes i 1 time ved 140°C, avkjøles så, løses i 200 ml eter og utrystes fire ganger med vann. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat og inndampes. Resten løses i noe absolutt etanol, ansyres med etanolisk saltsyre og krystallisasjonen av N-etyl-N-cykloheksyl-3,5-dibrom-2-hydroksybenzylamin-hydroklorid fullstendiggjøres ved tilsetning av eter.
Smeltepunkt: 193-194°C (spaltn.).
Eksempel 16 2
N- etvl- N- cvkloheksvl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
5,6 g 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylalkohol, 12,7 g N-etyl-cykloheksylamin og 0,4 g magnesiumoksyd oppvarmes i 8 timer ved 120°C, tilsettes så eter og vann, ansyres med 2n saltsyre og gjøres igjen alkalisk med konsentrert ammoniakk. Blandingen rystes, den organiske fase avskilles, vaskes fire ganger med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Resten løses i absolutt etanol, ansyres med etanolisk saltsyre og N-etyl-N-cykloheksyl-3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylamin-hydroklorid bringes til å krystallisere ved tilsetning av eter.
Smeltepunkt: 193-194°C (spaltn.).
Eksempel 163
3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
0,9 g 6,8-dibrom-2-metyl-l,3-benzdioksan og 1,0 g trans-4-aminocykloheksanol oppvarmes i 17 timer ved 140°C. Derefter kokes reaksjonsproduktet med 100 ml fortynnet saltsyre. Løsningen behandles med aktivkull og inndampes i vakuum til ca. 5 ml. Derved utkrystalliseres 3,5-dibrom-2-hydroksy-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-benzylamin-hydroklorid. Det avsuges, vaskes med vann og aceton og tørkes ved 80°C i vakuum.
Smeltepunkt: 212-218°C (spaltn.).
Eksempel 16 4
N- etvl- N- cykloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
2,9 g 3,5-dibrom-a-metoksy-o-kresol og 3,8 g N-etyl-cykloheksylamin oppvarmes i 1 time ved 140°C. Reaksjonsproduktet røres med 2n saltsyre og eter, hvorved N-etyl-N-cykloheksyl-3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylamin-hydroklorid utkrystalliseres. Det avsuges og vaskes med vann og aceton.
Smeltepunkt: 193-194°C (spaltn.).
Eksempel 16 5
N- cvkloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N- metyl- benzylamin
1,4 g 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylalkohol og 11,5 g N,N<1>,N"-tricykloheksyl-N,N',N"-trimetyl-fosforsyretriamid oppvarmes
i 10 timer ved 150°C og reaksjonsproduktet kromatograferes over en silikagelsøyle med kloroform-eddiksyreetylester (1:1). De tilsvarende fraksjoner forenes, inndampes, resten løses i petroleter, ansyres med etanolisk saltsyre, rystes og løsningen dekanteres. Oljeresten løses i litt absolutt etanol og tilsettes eter, hvorpå N-cykloheksyl-3,5-dibrom-2-hydroksy-N-metyl-benzylamin-hydroklorid utkrystalliseres.
Smeltepunkta 189-191°C.
Eksempel 16 6
3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksy- cvkloheksyl)- benzylamin
2 g 6,8-dibrom-3,4-dihydro-3-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-2H-1,3-benzoksazin løses ved romtemperatur i 20 ml metanol og tilsettes 5 ml vann. Efter 15 minutter tilsettes ytterligere 10 ml metanol, det krystalliske bunnfallet avsuges og vaskes med metanol. Basen løses i absolutt etanol, ansyres med etanolisk saltsyre og 3,5-dibrom-2-hydroksy-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-benzulamin-hydroklorid utkrystalliseres.
Smeltepunkt: 212-218°C (spaltn.).
Eksempel 16 7
3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksy- cykloheksyl) - benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 212-218°C (spaltn.).
Fremstilt fra eddiksyre-(3,5-dibrom-2-hydroksy-benzyl)-ester og trans-4-amino-cykloheksanol analogt eksempel 156.
Eksempel 168
N- etyl- N- cykloheksyl- 3, 5- dibrom- 4- hydroksv- benzylamin
Hvdrokloridets smeltepunkt: 180-181°C (spaltn.).
Fremstilt fra eddiksyre-(3,5-dibrom-4-hydroksy-benzyl)-ester og N-etyl-cykloheksylamin analogt eksempel 156.
Eksempel 16 9
3, 5- dibrom- 4- hydroksy- N-( cis- 3- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 215-215,5°C (spaltn.). Fremstilt fra eddiksyre-(3,5-dibrom-4-hydroksy-benzyl)-ester og cis-3-amino-cykloheksanol analogt eksempel 156.
Eksempel 170
N- etyl- N- cykloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 193-194°C (spaltn.).
Fremstilt fra benzosyre-(3,5-dibrom-2-hydroksy-benzyl)-ester og N-etyl-cykloheksylamin analogt eksempel 15 6.
Eksempel 171
3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 212-218°C (spaltn.).
Fremstilt fra 2-benzoyloksy-3,5-dibrom-benzylalkohol og trans-4-aminocykloheksanol analogt eksempel 158.
Eksempel 172
N- etyl- N- cykloheksvl- 3, 5- dibrom- 4- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 180-181°c (spaltn.).
Fremstilt fra 4-acetoksy-3,5-dibrom-benzylalkohol og N-etyl-cykloheksylamin analogt eksempel 15>8.
Eksempel 17 3
3, 5- dibrom- 4- hydroksy- N-( cis- 3- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 215-215,5°C (spaltn.). Fremstilt fra 4-acetoksy-3,5-dibrom-benzylalkohol og cis-3-amino-cykloheksanol analogt eksempel 15,8.
Eksempel 174
3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 212-218°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylalkohol og trans-4-amino-cykloheksanol analogt eksempel 159.
Eksempel 17 5
3, 5- dibrom- 4- hvdroksv- N-( cis- 3- hydroksv- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 215-215,5 C (spaltn.). Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylalkohol og cis-3-amino-cykloheksanol analogt eksempel 159.
Eksempel 17 6
N- etyl- N- cvkloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 193-194°C (spaltn..). Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylalkohol, N-etyl-cykloheksylamin og p-toluensulfonsyre analogt eksempel 160.
Eksempel 17 7
N- etyl- N- cvkloheksyl- 3, 5- dibrom- 4- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 180-181°C (spaltn.)» Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylalkohol, N-etyl-cykloheksylamin og smørsyre analogt eksempel 161.
Eksempel 178
3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 212-218°C (spaltn.). Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylalkohol, smørsyre og trans-4-amino-cykloheksanol analogt eksempel 161.
Eks empel 17 9
3, 5- dibrom- 4- hydroksy- N-( cis- 3- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 215-215,5°C (spaltn.). Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylalkohol, cis-3-amino-cykloheksanol og smørsyre analogt eksempel 161.
Eksempel 180
3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 212-218°C (spaltn.). Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylalkohol, trans-4-amino-cykloheksanol og magnesiumoksyd analogt eksempel 162.
Eksempel 131
N- etvl- N- cykloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 193-194°C (spaltn.). Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylalkohol, N-etyl-cykloheksylamin og kaliumhydroksyd analogt eksempel 162.
Eksempel 182
3, 5- dibrom- 4- hydroksv- N-( cis- 3- hydroksv- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 215-215,5°C (spaltn.). Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylalkohol, cis-3-amino-cykloheksanol og magnesiumoksyd analogt eksempel 162.
Eksempel 18 3
N- etyl- N- cvkloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzvlamin Hydrokloridets smeltepunkt: 193-194°C (spaltn.). Fremstilt fra 6,8-dibrom-2-metyl-1,3-benzdioksan og N-etyl-cykloheksylamin analogt eksempel 163.
Eksempel 18 4
3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N-( trans- 4- hydroksv- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 212-218°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-a-metoksy-o-kresol og trans-4-amino-cykloheksanol analogt eksempel 16 4.
Eksempel 185
N- etyl- N- cvkloheksyl- 3, 5- dibrom- 4- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 180-181°C (spaltn.).
Fremstilt fra 3,5-dibrom-a-metoksy-p-kresol og N-etyl-cykloheksylamin analogt eksempel 164.
Eksempel 18 6
3, 5- dibrom- 4- hydroksy- N-( cis- 3- hydroksv- cykloheksyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 215-215,5°C (spaltn.). Fremstilt fra 3,5-dibrom-a-metoksy-p-kresol og cis-3-amino-cyklo-heksanol analogt eksempel 164.
Eksempel 187
N- cvkloheksyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N- metyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 189-191°C.
Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylalkohol og N-cykloheksyl-N-metyl-eddiksyreamid analogt eksempel 165.
Eksempel 188
3, 5- dibrom- N-( dihydroksy- tert.- butyl)- 2- hydroksy- benzylamin
5,6 g 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylalkohol og 6,3 g dihydroksy-tert.-butylamin oppvarmes i 1 time ved 140°C, smeiten løses så i absolutt etanol, ansyres med etanolisk saltsyre og ved tilsetning av eter bringes 3,5-dibrom-N-(dihydroksy-tert.-butyl)-2-hydroksy-benzylamin-hydroklorid til å krystallisere.
Smeltepunkt: 187-189°C (fra absolutt etanol-eter).
Eksempel 18 9
3, 5- dibrom- N-( dihydroksy- tert.- butyl)- 2- hydroksy- benzylamin
21,6 g 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid, løst i 0,5 1 karbontetraklorid, tilsettes en løsning av 2 6,4 g dihydroksy-tert.-butylamin i 100 ml etanol og kokes i 30 minutter på tilbakeløp. Derved utfelles et bunnfall som avsuges og vaskes med karbontetraklorid og vann. Råproduktet løses i absolutt etanol, løsningen ansyres med etanolisk saltsyre og ved tilsetning av eter bringes
3,5-dibrom-N-(dihydroksy-tert.-butyl)-2-hydroksy-benzylaminhydroklorid til å krystallisere.
Smeltepunkt: 187-189°C.
Eksempel 19 0
3, 5- dibrom- N-( dihydroksy- tert.- butyl)- 2- hydroksy- benzylamin
4,0 g eddiksyre-(3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylester) og
4,0 g dihydroksy-tert.-butylamin oppvarmes i 1 time ved 140°C. Reaksjonsproduktet løses i absolutt etanol, ansyres med etanolisk saltsyre og ved tilsetning av eter bringes 3,5-dibrom-N-(dihydroksy-tert.-butyl)-2-hydroksy-benzylamin-hydroklorid til å krystallisere.
Smeltepunkt: 187-189°C.
Eksempel 191
3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N- tert.- pentyl- benzylamin
3,5 g 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylalkohol og 1,4 g natrium-hydriddispersjon (50%ig i olje) kokes i 6 timer i 100 ml absolutt tetrahydrofuran på tilbakeløp. Derefter avkjøles til -60 til -70°C og under omrøring tildryppes 4,8 g p-toluensulfonsyreklorid i 50 ml absolutt tetrahydrofuran. Derefter oppvarmes til -30°C og igjen
avkjøles til -70°C. Derpå tildryppes 4,4 g tert.-pentylamin i 50 ml eter og omrøres så lenge at reaksjonsblandingen langsomt har varmet seg opp til romtemperatur. Derefter utrystes to ganger med vann, den vandige fase ekstraheres med kloroform, de organiske fasene forenes og inndampes. Efter søylekromatografisk rensing av råproduktet over silikagel med kloroform-eddiksyreetylester (2:1) krystalliserer 3,5-dibrom-2-hydroksy-N-tert.-pentyl-benzylaminhydroklorid fra aceton-eter efter ansyring med etanolisk saltsyre.
Smeltepunkt: 202-206°C (spaltning, fra vann).
Eksempel 19 2
3, 5- dibrom- N-( dihydroksy- tert.- butyl)- 2- hydroksy- benzylamin
2,9 g 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzyl-metyleter og 3,3 g dihydroksy-tert.-butylamin oppvarmes i 1 time ved 140°C. Råproduktet løses i absolutt etanol, ansyres med etanolisk saltsyre og tilsettes eter til begynnende krystallisasjon av 3,5-dibrom-N-(dihydroksy-tert.-butyl)-2-hydroksy-benzylamin-hydroklorid.
Smeltepunkt: 187-189°C.
Eksempel 19 3
3, 5- dibrom- N-( dihydroksy- tert.- butyl)- 2- hydroksy- benzylamin
7 g 3,5-dibrom-salicylaldehyd, 17,5 g dihydroksy-tert.-butylamin og 7,7 g maursyre oppvarmes i 6 timer ved 70-80°C.
Derefter tilsettes 2n ammoniakk, rystes kraftig og bunnfallet avsuges. Resten løses i absolutt etanol, ansyres med etanolisk saltsyre og tilsettes eter for utkrystallisering. Efter omkrystallisasjon fra absolutt etanol/eter smelter'3,5-dibrom-N-(dihydroksy-tert.-butyl)-2-hydroksy-benzylamin-hydroklorid ved 187-189°C.
Eksempel 194
3, 5- dibrom- N-( dihydroksy- tert.- butyl)- 2- hydroksy- benzylamin
7,3 g N-(3,5-dibrom-2-hydroksy-benzyliden)-dihydroksy-tert.-butylamin omrøres med 1 g natriumborhydrid i 200 ml etanol i 2 timer. Derefter tilsettes litt aceton for å spalte overskudd natriumborhydrid, blandingen ansyres med 2n saltsyre og inndampes til et lite volum. Efter tilsetning av 2n -ammoniakk til alkalisk reaksjon avsuges det dannede gulfarvede bunnfall. Resten løses i absolutt etanol, ansyres med etanolisk saltsyre, og eter tilsettes for krystallisasjon av 3,5-dibrom-N-(dihydroksy-tert.-butyl)-2-hydroksy-benzylamin-hydroklorid.
Smeltepunkt: 187-189°C.
Eksempel 3. 9 5
3, 5- dibrom- 2- hvdroksy- N- isopropvl- benzylamin
16 g N-isopropyliden-(3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylamin) tilsettes i 120 ml etanol 2 g natriumborhydrid, røres i 3 timer, tilsettes 40 ml 2n natronlut og 200 ml vann og inndampes til ca. det halve volum. Løsningen tilsettes nå mettet ammoniumklorid-løsning hvorved råbasen utfelles. Bunnfallet avsuges og \a skes godt med vann. Produktet løses i aceton og ansyres med etanolisk saltsyre. Derved utkrystalliseres 3,5-dibrom-2-hydroksy-N-isopropyl-benzylaminhydroklorid.
Smeltepunkt: 195-199°C (spaltning).
Eksempel 19 6
3, 5- dibrom- N-( dihydroksy- tert— butyl)- 2- hydroksy- benzylamin
4,2 g dihydroksy-tert.-butylamin og 1,2 g paraformaldehyd løses under oppvarming i 20 ml absolutt etanol, tilsettes ved romtemperatur 10,0 g 2,4-dibromfenol og kokes efter 1 times henstand i 7 timer på tilbakeløp. Reaksjonsløsningen ansyres derefter med etanolisk saltsyre og ved tilsetning av eter bringes 3,5-dibrom-N-(dihydroksy-tert.-butyl)-2-hydroksy-benzylamin-hydroklorid til å krystallisere.
Smeltepunkt: 187-189°C (fra absolutt etanol-eter).
JL X
Eksempel 19 7
3, 5- dibrom- N-( dihydroksy- tert.- butyl)- 2- hydroksy- benzylamin
2,5 g N-(dihydroksy-tert.-butyl)-2-hydroksy-benzylaminhydroklorid løses i 50 .ml iseddik og 5 ml vann og under omrøring tilsettes dråpevis 3,2 g brom i 10 ml iseddik. Derefter fortynnes reaksjonsblandingen med vann, gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk og den utfelte råbasen avsuges. Basen løses i absolutt etanol, ansyres med etanolisk saltsyre og eter tilsettes til begynnende utkrystallisasjon av 3,5-dibrom-N-(dihydroksy-tert.-butyl)-2-hydroksy-benzylamxn-hydroklorid.
Smeltepunkt: 187-189°C (fra absolutt etanol-eter).
Eksempel 19' 8.
3, 5- dibrom- N-( dihydroksy- tert.- butyl)- 2- hydroksy- benzylamin
2,5 g N-benzyl-3,5-dibrom-N-(dihydroksy-tert.-butyl)-2-hydroksy-benzylamin-hydroklorid løses i 200 ml metanol og hydreres i nærvær av ca. 0,1 g palladium (10%) på kull. Efter opptak av beregnet mengde hydrogen avbrytes hydreringen, katalysatoren avfiltreres og løsningen inndampes. Efter to gangers omkrystallisasjon fra absolutt etanol-eter erholdes rent 3,5-dibrom-N-(dihydroksy-tert.-butyl)-2-hydroksy-benzylamin-hydroklorid med smeltepunkt 187-189°C.
Eksempel 19 9
3, 5- dibrom- 2- hydroksy- tert.- pentyl- benzylamin
0,8 g 3,5—dibrom-2-hydroksy-N-tert.-pentyl-benzamid kokes
med 0,3 g natriumborhydrid i 30 ml tørr pyridin i 5 timer på tilbake-løp. For spaltning av overskudd natriumborhydrid tilsettes litt aceton, og pyridin avdestilleres i vakuum. Resten opptas i varm 2n saltsyre, filtreres, gjøres alkalisk med 2n ammoniakk og utrystes tre ganger med kloroform. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat og inndampes. For ytterligere rensing kromatograferes råproduktet over silikagel med kloroform-eddiksyreetylester (2:1).
Den erholdte base løses i litt aceton, ansyres med etanolisk saltsyre og ved etertilsats bringes 3,5-dibrom-2-hydroksy-tert.-pentyl-benzylamin-hydroklorid til å krystallisere.
Smeltepunkt: 202-206°C (spaltning, fra vann).
Eksempel 200
3, 5- dibrom- N-( dihvdroksy- tert.^ butyl)- 2- hydroksy- benzylamin
1,8 g 6,8-dibrom-3,4-dihydro-3-(dihydroksy-tert.-butyl)- . 2H-1,3-benzoksazin-2-on kokes i en blanding av 50 ml tert.-butanol
og 40 ml 2n natronlut i 1 time på tilbakeløp. Det avkjøles, tilsettes 50 ml 2n saltsyre, alkoholen avdestilleres i vakuum og det tilsettes overskudd natriumhydrogenkarbonat-løsning. Den utfelte base avsuges og vaskes med vann. Resten løses i absolutt etanol, ansyres med etanolisk saltsyre og ved tilsats av eter bringes 3,5-dibrom-N-(dihydroksy-tert.-butyl)-2-hydroksy-benzylaminhydroklorid til å krystallisere.
Smeltepunkt: 187-189°C.
Eksempel 201
3, 5- dibrom- N-( dihydroksy- tert.- butyl)- 2- hydroksy- benzylamin
0,9 g 2-benzoyloksy-3,5-dibrom-benzylalkohol og 0,6 g dihydroksy-tert.-butylamin oppvarmes i 1 time ved 140°c. Sfter avkj løses produktet i absolutt etanol, ansyres med etanolisk saltsyre og eter tilsettes for krystallisasjon av 3,5-dibrom-N-(dihydroksy-tert. -butyl) -2-hydroksy-benzylamin-hydroklorid.
Smeltepunkt: 187-189°C (fra absolutt etanol-eter).
Eksempel 202
3. 5- dibrom- N-( dihydroksy- tert.- butyl)- 2- hydroksy- benzylamin
1,8 g 6,8-dibrom-2-metyl-1,3-benzdioksan og 1,8 g dihydroksy-tert.-butylamin oppvarmes i 20 timer ved 140°C. Derefte kokes reaksjonsproduktet med 100 ml 2n saltsyre, tilsettes aktivkull, filtreres og inndampes. Resten omkrystalliseres for rensing av 3,5-dibrom-N-(dihydroksy-tert.-butyl)-2-hydroksybenzylamin-hydroklorid to ganger fra absolutt etanol-eter.
Smeltepunkt: 187-189°C.
Eksempel 203
3, 5- dibrom- N-( dihydroksy- tert.- butyl)- 2- hydroksy- benzylamin
3 g 6,8-dibrom-3,4-dihydro-3-(dihydroksy-tert.-butyl)-2H-1,3-benzoksazin løses i 30 ml metanol og tilsettes 10 ml vann. Derved begynner det å utskilles et bunnfall. Efter 1 time avsuges bunnfallet og vaskes med litt metanol. Basen løses i litt absolutt etanol, ansyres med etanolisk saltsyre og eter tilsettes for krystallisasjon av 3,5-dibrom-N-(dihydroksy-tert.-butyl)-2-hydroksy-benzylamin-hydroklorid.
Smeltepunkt: 187-189°C.
Eksempel 204
3, 5- diklor- 2- hvdroksy- N- isopropyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 188-189,5 C.
Fremstilt fra 3,5-diklor-2-hydroksy-benzylbromid og isopropylamin
analogt eksempel 189.
Eksempel 205
N- tert.- butyl- 3, 5- dibrom- 4- hydroksy- benzvlamin
Hydrokloridets smeltepunkt-: 234-236°C (spaltning) . Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og tert.-butylamin analogt eksempel 18'9.
Eksempel 206
N- tert.- butyl- 3, 5- diklor- 2- hydroksy- benzylamin
Smeltepunkt: 172-174°C.
Fremstilt fra 3,5-diklor-2-hydroksy-benzylbromid og tert.-butylamin analogt eksempel 189.
Eksempel 207
N.- tert. - butyl- 3 , 5- diklor- 4- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 222-223°C (spaltning). Fremstilt fra 3,5-diklor-4-hydroksy-benzylbromid og tert.-butylamin analogt eksempel 18 9.
Eksempel 208
3, 5- dibrom- 4- hydroksy- N- tert.- pentyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 176-180°C (spaltning). Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og tert.-pentylamin analogt eksempel 189.
Eksempel 20. 9
3, 5- diklor- 4- hydroksy- N- tert.- pentyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 203-207°C (spaltning). Fremstilt fra 3,5-diklor-4-hydroksy-benzylbromid og tert.-pentylamin analogt eksempel 189.
Eksempel 2lQ
3, 5- dibrom- 2- hydroksy- N-( hydroksy- tert.- butyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 189-191°C.
Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og hydroksy-tert.-butylamin analogt eksempel 18 9.
Eksempel 211
3, 5- dibrom- 4- hvdroksy- N-( hvdroksv- tert.- butyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 200-202°C.
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og hydroksy-tert.-butylamin analogt eksempel 18 9.
Eksempel 212
3, 5- diklor- 4- hydroksy- N-( hydroksv- tert.- butyl) - benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 208-212°C (spaltning). Fremstilt fra 3,5-diklor-4-hydroksy-benzylbromid og hydroksy-tert.-butylamin analogt eksempel 18 9.
Eksempel 213
3, 5- dibrom- N-( dihydroksy- tert.- butyl)- 4- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 182-183,5°C.
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og dihydroksy-tert i -butylamin analogt eksempel 189.
Eksempel 214
3, 5- dibrom- 4- hydroksy- N-( trihydroksy- tert.- butyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 189-191,5°C.
Fremstilt fra 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzylbromid og trihydroksy-tert . -butylamin analogt eksempel 189.
Eksempel 215
3, 5- diklor- N-( dihydroksy- tert.- butyl)- 4- hvdroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 166-169°c (spaltning). Fremstilt fra 3,5-diklor-4-hydroksy-benzylbromid og dihydroksy-tert . -butylamin analogt eksempel 189.
Eksempel 216
3, 5- dibrom- 2- hvdroksy- N-( trihydroksy- tert.- butyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 185-187°C (spaltning). Fremstilt fra 3,5-dibrom-2-hydroksy-benzylbromid og trihydroksy-tert . -butylamin analogt eksempel 189.
Eksempel 217
3, 5- diklor- 4- hydroksy- N-( trihydroksy- tert.- butyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 170-174°C (spaltning). Fremstilt fra 3,5-diklor-4-hydroksy-benzyIbromid og trihydroksy-tert .-butylamin analogt eksempel 1S'9.
Eksempel 218
N- tert.- butyl- 3, 5- dibrom- 2- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 216-220°C (spaltning). Fremstilt fra 3,5-dibrom-salicylaldehyd, tert.-butylamin og maursyre analogt eksempel 193.
Eksempel 219
3, 5- dibrom- 4- hydroksy- N- isopropyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 229-233°C (spaltning).
Fremstilt ved reduksjon av N-(3,5-dibrom-4-hydroksy-benzyliden)-isopropylamin med natriumborhydrid analogt eksempel 194.
Eksempel 22 0
3, 5- diklor- 4- hydroksy- N- isopropyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 223-231°C (spaltning).
Fremstilt ved reduksjon av N-(3,5-diklor-4-hydroksy-benzyliden)-isopropylamin med natriumborhydrid analogt eksempel 194.
Eksempel 221
3, 5- diklor- 2- hydroksy- N- tert.- pentyl- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 211-213°C (spaltning).
Fremstilt ved reduksjon av N-(3,5-diklor-2-hydroksy-benzyliden)-tert.-pentylamin med natriumborhydrid analogt eksempel 194.
Eksempel 222
3, 5- diklor- 2- hydroksy- N-( hydroksy- tert.- butyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 200-204,5°C (spaltning).
Fremstilt ved reduksjon av N-(3,5-diklor-2-hydroksy-benzyliden)-hydroksy-tert.-butylamin med natriumborhydrid analogt eksempel 19 4.
Eksempel 2 23
3, 5- diklor- N-( dihydroksy- tert.- butyl)- 2- hydroksy- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 184-188°C (spaltning).
Fremstilt ved reduksjon av N-(3,5-diklor-2-hydroksy-benzyliden)-dihydroksy-tert.-butylamin med natriumborhydrid analogt eksempel 194.
Eksempel 224
3, 5- diklor- 2- hydroksy- N-( trihydroksy- tert.- butyl)- benzylamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 172-176°C (spaltning).
Fremstilt ved reduksjon-av N-(3,5-diklor-2-hydroksy-benzyliden)-trihydroksy-tert.-butylamin med natriumborhydrid analogt eksempel 194.—
Eksempel 22 5
5- brom- N- tert.- butvl- 2- hvdroksy- benzvlamin
Hydrokloridets smeltepunkt: 255-258 C (spaltning).
Fremstilt ved reduksjon av N-(5-brom-2-hydroksy-benzyliden)-tert.-butylamin med natriumborhydrid analogt eksempel 194.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzylaminer med den generelle formel I hvor Hal betyr et klor- eller bromatom, R^ betyr et hydrogen-, klor- eller bromatom,R^ betyr en eventuelt med 1 til 3 hydroksylgrupper substituert forgrenet alkylrest med 3 til 5 karbonatomer eller en gruppe med formelen hvor R^ er et hydrogenatom, en hydroksygruppe eller en alkylgruppe med 4 karbonatomer, n er 0, 1 eller 2, R^ betyr en lineær eller forgrenet alkylrest med 1 til 4 karbon atomer, en alkenylrest med 2 til 4 karbonatomer, en cykloalkyl- rest med 3 eller 4 karbonatomer eller også et hydrogenatom hvis R^ ikke betyr et hydrogenatom eller R^ betyr en eventuelt med 1 til 3 hydroksylgrupper substituert forgrenet alkylrest med 3 til 5 karbonatomer, og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel II hvor R^ og Hal er som ovenfor angitt og Rg betyr en hydroksylgruppe, et klor-, brom- eller jodatom, eller en acyloksy-, sulfonyloksy-, alkoksy-, aryloksy- eller aralkoksyrest, omsettes med et amin med den generelle formel III — hvor R2 og R^ er som ovenfor angitt, eller b) et.aldehyd med den generelle formel IV, hvor R^ og Hal er som ovenfor angitt, omsettes med et amin I med den generelle formel III, hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt, eller med det tilsvarende formamid, i nærvær av maursyre, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogenatom, reduseres en forbindelse med den generelle formel V, eller en forbindelse med den generelle formel Va, hvor Rl' R2 og Ha-1" €r som ovenf°r angitt, Z betyr en eventuelt med en hydroksy- eller en. alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer substituert cykloheksylidenrest, en forgrenet alkylidenrest med 3 til 5 karbonatomer eller en morfolinokarbonylmetylidenrest,og R_ betyr et hydrogenatom eller en karboksylsyrerest, eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel i hvor R4 ikke betyr et hydrogenatom og restene R2 og R4 ikke betyr rester som er substituert med en hydroksylgruppe, alkyleres en forbindelse med den generelle formel VI hvor R^ og Hal er som ovenfor angitt, og R2' betyr et hydrogenatom eller en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer og med unntagelse av de forgrenete alkylrester med 3 til 5 karbonatomer og restene substituert med hydroksylgrupper , de for R2 innledningsvis nevnte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel VII hvor R4' betyr en forgrenet alkylrest med 3 til 5 karbonatomer, en cykloheksylrest og de for R4 med unntagelse av hydrogen innledningsvis nevnte betydninger, og W betyr et halogenatom eller en sulfonsyrerest, eller e) en fenol med den generelle formel VIII hvor Rj^ og Hal er som ovenfor angitt, idet resten Hal befinner seg 2-stilling i forbindelsen med den generelle formel VIII, omse med formaldehyd eller paraformaldehyd og et amin med den generelle formel III hvor R2 og R4 er som ovenfor angitt, eller f) en forbindelse med den generelle formel IX hvor Rl' <R>2 °9 R4 er som ovenfor angitt, halogeneres, eller g) fra en forbindelse med den generelle formel X hvor Rl' R2 og Hal er som ovenfor angitt, X betyr en beskyttelsesrest for en aminogruppe eller har de for R^ innledningsvis angitte betydninger, og Y betyr en beskyttelsesrest for en hydroksylgruppe eller et hydrogenatom, idet minst en av restene x eller Y betyr en beskyttelsesrest for en amino- eller hydroksylgruppe, avspaltes en eller to beskyttelsesrester, eller h) en forbindelse med den generelle formel XI hvor Rl' R2°9 Ha"*" er som ovenf°r angitt, R4" betyr en formyl- eller acetylgruppe eller har de innledningsvis for R4 angitte betydninger, og R_ betyr et hydrogenatom eller en karboksylsyrerest, reduseres, eller i) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor hydroksylgruppen befinner seg i 2-stilling og R4 betyr et hydrogenatom, hydrolyseres en forbindelse med den generelle formel XII hvor Rl' R2 oq * a^ er som ovenf°r angitt, eller j) en forbindelse med den generelle formel XIII hvor R^ og Hal er som ovenfor angitt, og Rg betyr en organisk acylrest, omsettes med et amin med den generelle formel in hvor R2 og R^ er som ovenfor angitt, eller k) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor hydroksylgruppen befinner seg i 2-stilling, omsettes en forbindelse med den generelle formel (XIV) hvor R-L og Hal er som ovenfor angitt, og Rg betyr en alkyl-, aryl- eller aralkylrest, med et amin med den generelle form« III hvor R og R^ er som ovenfor angitt, og det erholdte reaksjonsprodukt hydrolyseres derefter, eller for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogenatom og hydroksylgruppen befinner seg i 2-stilling, hydrolyseres en forbindelse med den generelle formel (XV) hvor R^, R2 og Hal er som ovenfor angitt, eller i) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en cykloheksylrest og R^ en metylgruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel Ila hvor R^ og Hal. er som ovenfor angitt, med et amid med den generelle formel XVI eller et amid med den generelle formel XVIa hvor R2 og R4 er som ovenfor angitt og R1Q betyr en alkyl-, aryl- eller aralkylrest, og in i henhold til fremgangsmåtene a-m erholdt forbindelse med 3en generelle formel I overføres eventuelt deretter til sine fysio- .ogisk forlikelige: salter med uorganiske eller organiske syrer.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ og Hal betyr 2 bromatomer i 3- og 5-stilling, OH-gruppen står i 2-stilling, R2 betyr cykloheksyl og R4 etyl, eller utgangsmaterialer hvor tilsvarende grupper omdannes til nevnte betydninger.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmateriale hvor R^ og Hal betyr to bromatomer i 3- og 5-stilling, OH-gruppen står i 2-stilling, R2 betyr cis-3-hydroksy-cykloheksyl og R^ hydrogen, eller utgangsmaterialer hvor tilsvarende grupper omdannes til nevnte betydninger.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ og Hal betyr to bromatomer i 3- og 5-stilling, OH-gruppen står i 2-stilling, R2 betyr trans-3-hydroksy-cykloheksyl og R^ hydrogen, eller utgangsmaterialer hvor tilsvarende grupper omdannes til nevnte betydninger.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ og Hal betyr to bromatomer i 3- og 5-stilling, OH-gruppen står i 2-stilling, R2 betyr trans-4-hydroksy-cykloheksyl og R^ hydrogen, eller utgangsmaterialer hvor tilsvarende grupper omdannes til nevnte betydninger.
NO4087/73A 1972-10-23 1973-10-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzylaminer NO138251C (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19722251891 DE2251891C3 (de) 1972-10-23 Benzylamine, deren physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2316325A DE2316325A1 (de) 1972-10-23 1973-04-02 Neue verfahren zur herstellung von benzylaminen
DE19732320967 DE2320967C3 (de) 1973-04-26 Neue Benzylamine, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE19732337932 DE2337932A1 (de) 1972-10-23 1973-07-26 Neue verfahren zur herstellung von benzylaminen
DE2346743A DE2346743C3 (de) 1972-10-23 1973-09-17 2- oder 4-Hydroxy-3,5-dihalogenbenzylamine, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO138251B true NO138251B (no) 1978-04-24
NO138251C NO138251C (no) 1978-08-02

Family

ID=27510276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO4087/73A NO138251C (no) 1972-10-23 1973-10-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzylaminer

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JPS5535374B2 (no)
AT (1) AT330149B (no)
BE (1) BE806375A (no)
CA (1) CA1092113A (no)
CH (11) CH605620A5 (no)
DD (1) DD108974A5 (no)
DK (1) DK149883C (no)
FI (1) FI62051C (no)
FR (1) FR2203639B1 (no)
GB (1) GB1450702A (no)
HU (1) HU168131B (no)
IE (1) IE38961B1 (no)
NL (1) NL180978C (no)
NO (1) NO138251C (no)
SE (1) SE409699B (no)
SU (1) SU530638A3 (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT332863B (de) * 1973-01-02 1976-10-25 Gerot Pharmazeutika Verfahren zur herstellung von neuen 2-aminomethyl-4,6-dihalogenphenolderivaten sowie deren additionssalzen mit sauren
WO1980000561A1 (en) * 1978-09-06 1980-04-03 Sandoz Ag Alpha-alkyl-o-oxy-benzylamin derivatives,preparation thereof and remedies containing them
US4578390A (en) * 1981-12-14 1986-03-25 Merck & Co., Inc. Hydroxybenzylamino derivatives as anti-inflammatory agents
GB8606066D0 (en) * 1986-03-12 1986-04-16 Ici Plc Bromine-containing polyols
DE3820292A1 (de) * 1988-06-15 1990-04-12 Basf Ag Aminomethylphenole und diese enthaltende fungizide
EP2179651A4 (en) * 2007-06-29 2012-07-11 Sumitomo Chemical Co MEANS FOR THE CONTROL OF PLANT DISEASES AND METHOD FOR THE CONTROL OF PLANT DISEASES
PL3215485T3 (pl) * 2014-11-05 2020-06-15 Dow Global Technologies Llc Poliol zmniejszający palność

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB836934A (en) * 1957-10-03 1960-06-09 Monsanto Chemicals Phenolic amino compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CH611871A5 (en) 1979-06-29
CH602576A5 (no) 1978-07-31
DD108974A5 (no) 1974-10-12
NL180978C (nl) 1987-06-01
JPS4972224A (no) 1974-07-12
AU6170273A (en) 1975-04-24
NO138251C (no) 1978-08-02
CH602574A5 (no) 1978-07-31
CH605620A5 (no) 1978-09-29
CH602575A5 (no) 1978-07-31
DK149883B (da) 1986-10-20
CH597148A5 (no) 1978-03-31
FI62051B (fi) 1982-07-30
CH602573A5 (no) 1978-07-31
ATA309675A (de) 1975-09-15
HU168131B (no) 1976-02-28
BE806375A (fr) 1974-04-22
FR2203639B1 (no) 1978-02-03
FI62051C (fi) 1982-11-10
NL180978B (nl) 1987-01-02
IE38961B1 (en) 1978-07-05
CH603550A5 (no) 1978-08-31
CH602571A5 (no) 1978-07-31
IE38961L (en) 1974-04-23
FR2203639A1 (no) 1974-05-17
SE409699B (sv) 1979-09-03
CH602572A5 (no) 1978-07-31
CA1092113A (en) 1980-12-23
SU530638A3 (ru) 1976-09-30
JPS5535374B2 (no) 1980-09-12
GB1450702A (en) 1976-09-29
NL7314216A (no) 1974-04-25
AT330149B (de) 1976-06-10
CH605621A5 (no) 1978-10-13
DK149883C (da) 1987-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO126014B (no)
DK145260B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-acylamino-phenyl-ethanolaminer eller syreadditionssalte heraf
NO116055B (no)
FI62052C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta2-mimetisk och ala1-blockerande verkan
IL32278A (en) 3-aryloxyalkyl or aralkyl piperidines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO138251B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzylaminer
HU202853B (en) Process for producing 3-aminodihydrobenzo(b)pyran and benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
PL133928B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 6a,10a-trans-9-beta-amino-1-hydroxyoctahydrobenzo/c/quinoline
NO141160B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 3,4-dihydro-2(1h)-isokinolinkarboksamider
NO169835B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive katecholkarboksylderivater
NO138250B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzylaminer
US4537975A (en) 1-Phenylindazol-3-one compounds
JPS6011901B2 (ja) 新規の脂肪族置換された４−フエニル−ピペリジン
HU180916B (hu) Eljárás benzo[c]kinolin-származékok előállítására
US2994700A (en) Acetamide derivatives
Green et al. Synthesis and pharmacological properties of a series of 2-substituted aminomethyl-1, 4-benzodioxanes
King et al. The preparation and properties of some β-aminopropionic acid derivatives
NO124163B (no)
NO147911B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinazolinon- og ftalazinon-derivater som er substituert med en substituert n-fenylalkylaminoalkylrest
IL43457A (en) Benzylamines a process for their preparation and pharmaceutical products containing them
NO150553B (no) Oppblaasbar baat
NO122840B (no)
Goldschmidt et al. Diphenyl derivatives I. Basic 2‐diphenyl compounds related to the morphine molecule
HU187675B (en) Process for preparing new indole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
NO144212B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive arylalkylaminer