DK149883B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylaminer eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

149883

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmide til fremstilling af hidtil ukendte benzylaminer med den almene formel I: R2 / -fy

Hal OH

hvor

Hal er et chlor- eller bromatom, R·*" er et hydrogen-, chlor- eller bromatom, 2 R er en eventuelt med 1 til 3 hydroxygrupper substitueret, forgrenet alkylgrup- 149883 2 pe med 3-5 carbonatomer eller en gruppe med formlen:

Op hvor 3 R er et hydrogenatom, en hydroxygruppe eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og n er tallet 0, 1 eller 2, og er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller også . 3 . 2 et hydrogenatom, hvis R ikke er et hydrogenatom, eller R er en eventuelt med 1 til 3 hydroxygrupper substitueret, forgrenet alkylgruppe med 3-5 carbonatomer, eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf med uorganiske eller organiske syrer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Forbindelserne med ovennævnte almene formel I og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer har værdifulde farmakologiske egenskaber, navnlig foruden en forøgende virkning på produktionen af den overfladeaktive faktor eller antiatelektasefaktoren hos alveoler, en se-kreotolytisk og hostestillende virkning.

Omsætningen ifølge fremgangsmåden a) foregår hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsom acetone, carbontetrachlorid, chloroform, ethanol, tetrahy-drofuran, benzen, toluen, dioxan, tetralin eller i et overskud af den anvendte amin med den almene formel III og, alt efter reaktionsevnen hos gruppen R , ved temperaturer mellem -70°C og 200°C.

g

Hvis R° er et halogenatom, gennemføres omsætningen fortrinsvis ved temperaturer mellem 0° og 150°C, f.eks. ved kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel, og hensigtsmæssigt i nærværelse af et hydrogenhalogenidbindende middel, f.eks. en uorganisk base, såsom natriumcarbonat eller natriumhydroxid, en ionbytter eller en tertiær organisk base, såsom triethylamin eller pyridin.

Herved kan en anvendt tertiær organisk base også samtidig tjene som opløsningsmiddel .

6 e

Hvis R er en sulfonyloxygruppe, såsom 4-methylphenyl-sulfonyloxygruppen, gennemføres omsætningen fortrinsvis ved temperaturer mellem -70° og 50°C.

g

Hvis R er en acyloxygruppe, såsom en acetoxy- eller benzoyloxygruppe, eller en alkoxy-, aryloxy- eller aralkoxygruppe, gennemføres omsætningen eventuelt i nærværelse af en sur katalysator, såsom ammoniumchlorid, fortrinsvis ved temperaturer mellem 0° og 200°C, 6 3 149883

Hvis R er en hydroxygruppe, gennemføres omsætningen eventuelt i nærværelse af en sur katalysator, såsom hydrogenbromidsyre, p-toluensulfonsyre eller smørsyre, eller eventuelt i nærværelse af en alkalisk katalysator, såsom kaliumhydroxid eller magnesiumoxid, fortrinsvis ved temperaturer mellem 120° og 180°C. Omsætningen kan imidlertid også gennemføres uden opløsningsmiddel.

Omsætningen ifølge fremgangsmåden b) gennemføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 50° og 250°C, eventuelt i et opløsningsmiddel og eventuelt under samtidig afdestillering af det dannede vand. Særlig fordelagtigt er det imidlertid, når ved omsætningen den anvendte amin med den almene formel III og/eller myresyre samtidig tjener som opløsningsmiddel. Hvis R4 i en forbindelse med den almene formel III er et hydrogenatom, bliver den vundne reaktionsblanding efter omsætningen opvarmet med en fortyndet syre, såsom 2N saltsyre under tilbagesvaling.

Reduktionen ifølge fremgangsmåden c) foregår hensigtsmæssigt med katalytisk aktiveret hydrogen, hvis R^ er et hydrogenatom, f.eks. med hydrogen i nærværelse af Raney-nikkel eller Raney-cobalt, med hydrogen dannet in statu nascendi, f.eks. med aktiveret metallisk aluminium og vand, med natriumamalgam og ethanol, med zink og saltsyre, eller navnlig med fordel med et komplekst metalhydrid, såsom lithiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, i et egnet opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, ethanol/vand, tetrahydrofuran, dioxan, dioxan/vand, pyridin eller ether, og ved temperaturer op til kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel, f.eks. ved temperaturer mellem -50° og 100°C. Hvis Ry i en forbindelse med den almene formel V eller Va er en carboxylsyrerest, bliver denne under reduktionen med hydrogen dannet in statu nascendi eller med et komplekst metalhydrid samtidig fraspaltet.

Omsætningen ifølge fremgangsmåden d) gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsom methanol, dioxan eller dimethylformamid, og hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem -20° og 150°C, fortrinsvis dog ved kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel. En methylering kan som angivet også foregå med formaldehyd, hvilket gennemføres i nærværelse af myresyre ved forhøjet temperatur, f.eks. ved kogetemperaturen for reaktionsblandingen.

Omsætningen ifølge fremgangsmåden e) foregår hensigtsmæssigt i nærværelse af et opløsningsmiddel, såsom vand, methanol, ethanol eller dioxan, ved temperaturer mellem 0° og 100°C, fortrinsvis dog ved kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel.

Omsætningen kan også gennemføres på den måde, at eventuelt en in situ dannet forbindelse med den almene formel Illa 4 149883 ' /*2

Alk - O - CH, - N' . Illa

NT

hvor 2 4 R og R har de ovennævnte betydninger, og

Alk er en lavere alkylgruppe, omsættes med en forbindelse med den almene formel VIII.

Halogeneringen ifølge fremgangsmåden f) gennemføres med et halogenerings-middel, f.eks. med chlor, brom, phenylioddichlorid eller tribromphenolbrom, fortrinsvis i et opløsningsmiddel, f.eks. 50-100%’s eddikesyre, i methylenchlorid eller i tetrahydrofuran i nærværelse af en tertiær organisk base, og hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem -20° og 50°C. Per mol af en forbindelse med den almene formen IX, der kan benyttes som base eller også som salt, f.eks. som hydro-chlorid, anvendes hensigtsmæssigt 1 eller 2 mol af et halogeneringsmiddel eller et ringe overskud. Hvis der ved omsætningen dannes et hydrogenhalogenidsurt salt, kan dette isoleres direkte som sådant eller om ønsket renses yderligere via basen.

Hvis ved fremgangsmåden g) X og/eller Y er en vilkårlig acylgruppe, f.eks. en acetyl-, benzoyl- eller p-toluensulfonylgruppe, foregår fraspaltningen af denne gruppe hydrolytisk i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. med ethanolisk saltsyre eller med vandig-alkoholisk natriumhydroxidopløsning, ved temperaturer op til kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel.

Hvis X og/eller Y er en benzylgruppe, foregår fraspaltningen af denne gruppe hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærværelse af en katalysator, fortrinsvis i et opløsningsmiddel, såsom ethanol, methanol/saltsyre eller vand/salt-syre, og ved stuetemperatur.

Hvis Y er en alkyl-, aryl- eller aralkylgruppe, foregår fraspaltningen af denne gruppe fortrinsvis med hydrogenbromid eller hydrogeniodid ved forhøjet temperatur. Den kan imidlertid også gennemføres med syrehalogenider, phosphoroxy-halogenider, phosphorpentahalogenider, aluminiumhalogenider, med svovlsyre eller med metalorganiske forbindelser.

Hvis Y er en carboxylsyrerest, såsom en acetyl- eller benzoylgruppe, kan fraspaltningen af denne gruppe også foregå med komplekse metalhydrider, f.eks. med natriumborhydrid i pyridin eller med lithiumaluminiumhydrid i et indifferent opløsningsmiddel, såsom ether eller tetrahydrofuran, ved temperaturer mellem 0°G og kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel. Hvis i dette tilfælde X betyder en formyl- eller acetylgruppe, bliver denne samtidig reduceret til en methyl-eller ethylgruppe.

5 149883

Reduktionen ifølge fremgangsmåden h) foregår hensigtsmæssigt med katalytisk aktiveret hydrogen, hvis er et hydrogenatom, eller med hydrogen dannet in statu nascendi, f.eks. med et alkalimetal i en alkohol, såsom natrium i ethanol, ved temperaturer mellem stuetemperatur og kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel. Det er dog særlig fordelagtigt at gennemføre omsætningen med et komplekst metalhydrid, f.eks. med natriumborhydrid i pyridin eller med lithiumaluminium- . . . 4" .

hydrid i ether eller tetrahydrofuran. Hvis R i en forbindelse med den almene formen XI er en formyl- eller aeetylgruppe, bliver denne ved reduktionen samtidig medreduceret til den tilsvarende alkylgruppe, og/eller hvis R^ betyder en carboxylsyrerest, bliver denne under omsætningen fraspaltet, hvis omsætningen gennemføres med hydrogen dannet in statu nascendi eller med et komplekst metalhydrid.

Hydrolysen ifølge fremgangsmåden i) foregår hensigtsmæssigt i nærværelse af en syre, såsom saltsyre eller svovlsyre, eller særligt fordelagtigt i nærværelse af en base, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, i et egnet opløsningsmiddel, såsom ethanol, isopropanol, tert.-butanol, acetone eller dioxan, og ved temperaturer op til kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel.

Omsætningen ifølge fremgangsmåden j) gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsom tetralin, eller i et overskud af den anvendte amin med den almene formel III ved temperaturer mellem 100° og 220°C, dog fortrinsvis ved temperaturer mellem 120° og 180°C. Omsætningen kan imidlertid også gennemføres uden opløsningsmiddel.

Q

For de ved definitionen af gruppen R ovenfor nævnte organiske acylgrupper, der fraspaltes under omsætningen, kommer navnlig acetyl-, butyryl-, benzoyl-eller 4-chlorobenzoylgruppen i betragtning.

Omsætningen ifølge fremgangsmåden k) gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsom tetralin, eller i et overskud af den anvendte amin med den almene formel III ved temperaturer mellem 100° og 200°C, fortrinsvis dog ved temperaturer mellem 120° og 180°C. Omsætningen kan imidlertid også gennemføres uden opløsningsmiddel.

Den påfølgende hydrolyse gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en syre, såsom saltsyre eller svovlsyre, i et polært opløsningsmiddel, såsom vand, ethanol/vand eller dioxan/vand, og ved temperaturer op til kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel.

g

For de ved definitionen af gruppen R ovenfor nævnte grupper kommer navnlig methyl-, phenyl- eller benzylgruppen i betragtning.

Hydrolysen ifølge frengangsmåden 1) foregår eventuelt i nærværelse af en syre, såsom saltsyre, svovlsyre eller eddikesyre, hensigtsmæssigt dog uden syre 6 149883 i et polært opløsningsmiddel, såsom vand, methanol/vand eller dioxan/vand, og ved temperaturer mellem 0° og kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel.

Omsætningen ifølge fremgangsmåden m) gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsom tetralin, og ved temperaturer mellem 100° og 250°C, fortrinsvis dog ved temperaturer mellem 120° og 180°C. Omsætningen kan imidlertid også gennemføres uden opløsningsmiddel.

De ved fremgangsmåderne a)-m) som udgangsforbindelser anvendte forbindelser med de almene formler Il-XVIa er delvis kendt fra litteraturen, eller de kan fremstilles ved fra litteraturen kendte fremgangsmåder.

Således kan f.eks. benzylhalogeniderne med den almene formel II fremstilles ud fra de tilsvarende toluen-derivater ved omsætning med N-brom-succinimid henholdsvis med halogen under UV-bestråling.

Således vindes et benzylalkohol-derivat med den almene formel II f.eks. ved omsætning af en tilsvarende benzylalkohol med en tilsvarende syre i nærværelse af saltsyre eller ved omsætning af et tilsvarende benzylhalogenid med en tilsvarende alkohol i nærværelse af bariumcarbonat, og en benzylalkohol med den almene formel II ved halogenering af en tilsvarende benzylalkohol.

Aldehyderne med den almene formel IV vindes f.eks. ved halogenering af de tilsvarende benzaldehyder, og iminerne med de almene formler V og Va vindes ud fra de tilsvarende primære aminer og de tilsvarende carbonylforbindelser. Ved reduktion af en således vundet forbindelse med den almene formel V eller Va, f.eks. med natriumborhydrid, vindes en forbindelse med den almene formel VI.

Benzylaminerne med de almene formler IX og X vindes f.eks. ved omsætning af de tilsvarende benzylhalogenider med de tilsvarende aminer og eventuelt påfølgende acylering.

De som udgangsforbindelser anvendte benzamider med den almene formel XI kan f.eks. fremstilles ved omsætning med de tilsvarende syrehalogenider med de tilsvarende aminer og eventuelt påfølgende acylering.

De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med den almene formel XII vindes f.eks. ved halogenering af de tilsvarende benzoxaziner.

En forbindelse med den almene formel XIII vindes f.eks. ved reduktion af det tilsvarende benzaldehyd med hydrogen og Raney-nikkel som katalysator.

En forbindelse med den almene formel XIV vindes f.eks. ved halogenering af de tilsvarende forbindelser.

En forbindelse med den almene formel XV vindes ved kondensation af en tilsvarende phenol og en amin med den almene formel III med overskud af formaldehyd.

Et syreamid med den almene formel XVI eller XVIa vindes f.eks. ved omsætning af et tilsvarende syrehalogenid med en tilsvarende amin i nærværelse af pyridin.

De vundne forbindelser med den almene formel I kan med uorganiske eller orga- 7 149883 niske syrer overføres i deres fysiologisk acceptable salte. Som syrer har f.eks. saltsyre, phosphorsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, mælkesyre, vinsyre eller maleinsyre vist sig egnede.

Som allerede nævnt har de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I værdifulde farmakologiske egenskaber, foruden en forøgende virkning på produktionen af den overfladeaktive faktor eller antiatelektasefaktoren navnlig en sekretolytisk og hostestillende virkning.

Eksempelvis er følgende forbindelser undersøgt for deres biologiske virkning: A s* N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom· -2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid, B * N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid, C * 3,5-Dibrora -4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid, D * 3-Brom -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid, E » 3-Brom -5-chlor -N-cyclohexyl-4-hydroxy-N-methyl-benzylamin-hydrochlorid, F * 3,5-Dibrom -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid, G a 3,5-Dibrom -N-(dihydroxy-tert.butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid, H a 3,5-Dichlor -N-(dihydroxy-tert.butyl)-4-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid og I a 3,5-Dibrom »2-hydroxy-N-tert.pentyl-benzylamin-hydrochlorid.

8 149883 1. Hostestillende virkning;

Hos grupper på hver 10 vågne, hvide rotter, der hver fik 50 rag/kg p.o, af forsøgsforbindelsen, blev ved indånding af en 7,5%'s vandig citronsyre-spray udløst hosteirritation. Den gennemsnitlige procentuelle ændring af antallet af hostestød 30 minutter efter indgift af forsøgsforbindelsen sammenlignet med en kontrolgruppe på 10 dyr måltes (se Engelhorn og Ptischmann i Arzneimittelforschung 13, 474-480 (1963)):

Forbindelse Gennemsnitlig procentuel ændring af antallet af hostestød 30 minutter efter indgift af 50 mg/kg p.o.

A - 38 B - 34 C - 35 2. Expektorerende virkning:

Expektorationsforsøgene gennemføres efter indgift af hver gang 8 mg/kg p.o. af forsøgsforbindelsen på 8 til 10 narkotiserede kaninunger eller på 5 narkotiserede marsvineunger. Beregningen af sekretionsstigningen for 2-timersværdier foregik efter og før stofindgift (se Perry og Boyd i Pharmakol.exp.Therap. 73, 65 (1941)).

Forbindelsernes kredsløbspåvirkning på katte blev undersøgt i chloralose-urethan-narkose efter intravenøs indgift af forbindelserne (3 dyr pr. dosis):

Forsøg på kaninunger:

Forbindelse Sekretionsstigning Kredsløbsvirkning (katte) A + 81 % 4 mg/kg: ingen forandring 8 mg/kg: kortvarig ringe blodtrykssænkning B + 87 % 8 mg/kg: ingen forandring

Forsøg på marsvineunger:

Forbindelse Sekretionsstigning D + 66 % E + 65 7.

F + 70 7.

G + 88 % H + 88 % I +80 % 3. Akut toxicitet:

Den orienterende akutte toxicitet blev bestemt på grupper på hver 5 hvide mus efter indgift af en dosis mellem 500 mg/kg p.o. og 5000 mg/kg p.o. pr. dyr (observationstid: 72 timer): 9 149883

Forbindelse Akut toxicitet A >1.000 mg/kg p.o. (0 af 5 dyr døde) B >1.000 mg/kg p.o. (0 af 5 dyr døde) C >1.000 mg/kg p.o. (0 af 5 dyr døde) D >500 mg/kg p.o. (0 af 5 dyr døde) E >500 mg/kg p.o. (0 af 5 dyr døde) F >5.000 mg/kg p.o. (0 af 5 dyr døde) G >5.000 mg/kg p.o. (0 af 5 dyr døde)

H

I >5.000 mg/kg p.o. (0 af 5 dyr døde)

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den almene formel 1 kan eventuelt i kombination med andre virksomme stoffer indarbejdes i de sædvanlige farmaceutiske præparatformer, og enkeltdosen andrager herved 1-20 mg, fortrinsvis dog 2-10 mg.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal beskrives nærmere gennem følgende eksempler.

De omhandlede forbindelser kan, under hensyntagen til de ved de enkelte fremgangsmåder anførte begrænsninger, naturligvis fremstilles ved alle fremgangsmåderne.

Eksempel 1.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid.

17 g 3,5-Dibrom -2-hydroxy-benzylbromid og 12,7 g N-ethyl-cyclohexylamin blev i 150 ml ethanol opvarmet 3 timer under tilbagesvaling. Derefter blev der inddampet til tørhed. In ddampn ing sre s ten blev rystet med 150 ml chloroform og 200 ml vand. Chloroformfasen blev fraskilt, filtreret og inddampet til tørhed, Inddamp-ningsresten blev opløst i ethanol og syrnet med ethanolisk saltsyre. Herved udkrystalliserede N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid, smp. 192-194°C (dek.).

Eksempel 2.

N -Cyclohexy 1-3,5-dibrom^ -2-hydroxy-N-methyl-benzylamin-hydrochlorid.

21 g 3,5-Dibrom -salicylaldehyd, 56,5 g N-methyl-cyclohexylamin og 23 g myresyre blev opvarmet 6 timer ved 70-80°C. Efter afkøling blev reaktionsproduktet udrystet med chloroform og fortyndet ammoniak. Chloroformfasen blev fraskilt og inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev chromatograferet over 800 g kiesel-gel med eddikesyreethylester/chloroform (1:1). Efter 0,5 1 forløb blev de næste 0,5 1 opfanget og inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev opløst i 50 ml ethanol og syrnet med ethanolisk saltsyre. Herved udkrystalliserede N-cyclohexyl- 3,5-dibrom -2-hydroxy-N-methyl-benzylamin-hydrochlorid, smp. 189-191°C (dek.).

149883 ίο

Eksempel 3.

3,5-Dibrom -4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin~hydrochlorid.

19 g N-(3,5-dibrom -4-hydroxy-benzyliden)-cis-3~amino»cyclohexanol (smp. 231-233°G (dek.)) blev opslemmet i 0,5 1 ethanol, og der blev tilsat 2 g natriurabor-hydrid. Blandingen blev omrørt 1,5 timer ved stuetemperatur. Derefter blev der tilsat 200 ml 2N natriumhydroxidopløsning, og ethanolen blev afdestilleret i vakuum. Til den tilbageværende opløsning blev der sat ammoniumchlorid, hvorved et krystallinsk bundfald udfældede. Dette blev frasuget, vasket med vand og opløst i 100 ml 2N saltsyre under opvarmning. Efter kort tid udkrystalliserede 3,5-di-brom -4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid, der blev frasuget og vasket med acetone, smp. 216-218°C (dek.).

Eksempel 4.

N-Cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-N-methyl-benzylamin-hydrochlorid.

3,6 g N-Cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin, 3,6 g natriumbicarbonatog 3,6 g methyliodid blev i 25 ml tetrahydrofuran og 50 ml methanol kogt 16 timer under tilbagesvaling. Derefter blev der filtreret, og filtratet blev inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev rystet med chloroform og fortyndet ammoniak, og chloroformfasen blev inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev kogt med eddikesyreethylester og efter afkøling filtreret fra uopløst materiale. Filtratet blev syrnet med ethanolisk saltsyre, hvorved hydrochloridet med smp. 189-19l°C (dek.) udkrystalliserede.

Eksempel 5.

N-Cyclohexyl-3,5-dibrom -4-hydroxy-N-methyl-benzylamin-hydrochlorid.

7,2 g N-Gyclohexyl-3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylamin blev opløst i 20 ml myresyre, og der blev tilsat 2 ml 40%’s formaldehyd. Opløsningen blev opvarmet 3 ti-" mer i kogende vandbad, derefter fortyndet med vand og indstillet alkalisk med koncentreret ammoniak. Den udfældende base blev frasuget, vasket med vand, og hydrochloridet blev krystalliseret af ethanol under tilsætning af noget ether, smp.168-170°C (dek.).

Eksempel 6.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid.

51 g N-Ethyl-cyclohexylamin og 12 g paraformaldehyd blev under opvarmning opløst i 200 ml ethanol. Efter afkøling blev der tilsat 100 g 2,4-dibrom -phenol, henstillet 1 time ved stuetemperatur og kogt 7 timer under tilbagesvaling. Opløsningen blev inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev opløst i ether og udrystet med 2N ammoniak og derefter med vand. Til etherfasen blev der under stærk omrøring sat 2N saltsyre, indtil blandingen reagerede stærkt surt. Efter kort tid udkrystalliserede hydrochloridet. Dette blev frasuget, vasket med vand og derefter 11 149883 med acetone. Efter omkrystallisation af methanol/ether var smp. 193-194°C (dek.).

Eksempel 7.

N-(4-tert.-butyl-cyclohexyl)-3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochloridet: 229«231°G (dek.).

Fremstillet af 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og 4-tert.-butylcyclohexyl-amin analogt med eksempel 1.

Eksempel 8.

3.5- Dibrom -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 212-218°C (dek,).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylbromid og trans-4-amino-cyclo-hexanol analogt med eksempel 1.

Eksempel 9.

3.5- Dibrom -2-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 128-136°C (dek,).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylbromid og cis-3-amino-cyclo-hexanol analogt med eksempel 1.

Eksempel 10.

3.5- Dibrom -2-hydroxy-N-(trans-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. : 203-204,5°G (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylbromid og trans-3-amino-cyclo-hexanol analogt med eksempel 1.

Eksempel 11.

3.5- Dibrom -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl»benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 120°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -salicylaldehyd, trans-4-methyl-amino-cyclo-hexanol og myresyre analogt med eksempel 2.

Eksempel 12.

3.5- Dibrom- -2-hydroxy-N»(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 80-83°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom·-2-hydroxy-benzylbromid og cis-3-methylamino-cyclohexanol analogt med eksempel 1.

Eksempel 13.

N-Ethyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid som ethanolat: 135-137°C (dek0).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylbromid og trans-4-ethylamino-cyclohexanol analogt med eksempel 1.

149883 12

Eksempel 14.

N-Cyclohexyl-3,5-dibroro -2-hydroxy-N-propyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 178-180°C.

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylbromid og N-propyl-cyclohexyl-amin analogt med eksempel 1.

Eksempel 15.

N-Cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin,

Smp.: 108-110°C.

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylbromid og N-isopropyl-cyclo-hexylamin analogt med eksempel 1.

Eksempel 16.

N-(4-tert.-Butyl-cyclohexyl)-3,5-dibrom -2-hydroxy-N-methyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 2o9-211°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylbromid og N-raethyl-4-tert.-butyl-cyclohexylamin analogt med eksempel 1,

Eksempel 17.

N-Ethyl-N-(trans-4-tert.-butyl-cyclohexyl)-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 175-176°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylbromid og N-ethyl-4-tert.-butyl-cyclohexylamin analogt med eksempel 1. Opdelingen af isomerblandingen foregik søjlechromatografisk.

Eksempel 18.

N-Ethyl-N-(cis-4-tert.-butyl-cyclohexyl)-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 168-169°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylbromid og N-ethyl-4-tert.-butyl-cyclohexylamin analogt med eksempel 17.

Eksempel 19.

N-(trans-4-tert.-butyl-cyclohexyl)-3,5-dibrom -2-hydroxy-N-propyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 173-174°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylbromid og N-propyl»4-tert.-butyl-cyclohexylamin analogt med eksempel 17.

Eksempel 20« N-(cis-4-tert.-butyl-cyclohexyl)-3,5-dibrom -2-hydroxy-N-propyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 148-150°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylbromid og N-propyl-4-tert.« butyl-cyclohexylamin analogt med eksempel 17.

13 149883

Eksempel 21.

N-(4-tert.-butyl-cyclohexyl)-3,5-dibrom -2-hydroxy-N»isopropyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 152-154°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylbromid og N-isopropyl-4«tert.-butyl-cyclohexylamin analogt med eksempel 1.

Eksempel 22.

N-Cyclopentyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-N-methyl-benzylamin.

Smp.s 61-63°C.

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylbromid og N-methyl-cyclopentyl-amin analogt med eksempel 1.

Eksempel 23.

N-Ethyl-N-cyclopentyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 124-128°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylbromid og N-ethyl-cyclopentyl-amin analogt med eksempel 1,

Eksempel 24.

N-Cyclopentyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-N-propyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 113-120°C.

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom· -2-hydroxy-benzylbromid og N-propyl-cyclopentyl-amin analogt med eksempel 1.

Eksempel 25.

N-Cyclopentyl-3,5-dibrom ,-2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin.

Smp, af hydrochlorid: 154-157°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylbromid og N-isopropyl-cyclo-pentylamin analogt med eksempel 1.

Eksempel 26.

N-Cycloheptyl-3,5-dibrom· -2-hydroxy-N-methyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 196-198°C (dek,).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylbromid og N-methyl-cycloheptyl-amin analogt med eksempel 1.

Eksempel 27.

N-Ethyl-N-cycloheptyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 180-183°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylbromid og N-ethyl-cycloheptyl-amin analogt med eksempel 1.

14 149883

Eksende1 28.

N-Cycloheptyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-N-propyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid; 134-139°C.

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylbromid og N-propyl-cycloheptyl-amin analogt med eksempel 1.

Eksempel 29.

N-Cycloheptyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 156-159°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylbromid og N-isopropyl-cyclo-heptylamin analogt med eksempel 1.

Eksempel 30.

3.5- Dibrom -4-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 220-225°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og trans-4-amino-cyclo-hexanol analogt med eksempel 1,

Eksempel 31.

3.5- Dibrom. -4-hydroxy-N-(trans-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp, af hydrochlorid: 215-215,5°G (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og trans-3-amino-cyclo-hexanol analogt med eksempel 1.

Eksempel 32.

N-Cyclohexyl-3,5-dibrom -4-hydroxy-N-methyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 168-170°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og N-methyl-cyclohexyl-amin analogt med eksempel 1.

Eksempel 33.

3.5- Dibrom -4-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -N-methyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 160-162°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og trans-4-methylamino-cyclohexanol analogt med eksempel 1.

Eksempel 34.

3.5- Dibrom -4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl-benzylamin.

Smp. 133-136°C.

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og cis-3-methylamino-cyclohexanol analogt med eksempel 1.

15 149883

Eksempel 35, N-Ethyl-3,5-dibrom -4-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 176-178°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom. -4-hydroxy-benzylbromid og trans-4-ethylamino-cyclohexanol analogt med eksempel 1.

Eksempel 36.

N-Ethyl-3,5-dibrom -4-hydroxy-N«(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp.: 134-136°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og cis-3-ethylamino-cyclohexanol analogt med eksempel 1.

Eksempel 37.

N-Cyclohexyl-3,5-dibrom. -4-hydroxy-N-propyl-benzylamin.

Smp.: 115-H6°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og N-propyl-cyclohexyl-amin analogt med eksempel 1.

Eksempel 38.

N-(4-tert.-butyl-cyclohexyl)-3,5-dibrom -4-hydroxy-N-methyl-benzylamin.

Smp, af hydrochlorid: 158-159°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og N-methyl-4-tert.-butyl-cyclohexylamin analogt med eksempel 1.

Eksempel 39.

N-Ethyl-N-(4-tert.-butyl-cyclohexyl)-3,5-dibrom —4-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 170-170,5°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og N-ethyl-4-tert.-butyl-cyclohexylamin analogt med eksempel 1.

Eksempel 40.

N-(4-tert.-butyl-cyclohexyl)-3,5-dibrom. -4-hydroxy-N-propyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid; 159-160°C (dek,).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og N-propyl-4-tert.-butyl-cyclohexylamin analogt med eksempel 1.

Eksempel 41, N-Cyclopentyl-3,5-dibrom -4-hydroxy-N-methyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 185-188°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og N-methyl-cyclopentyl-amin analogt med eksempel 1.

16 149883

Eksempel 42.

N-Ethyl-N-cyclopentyl-3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 164-165°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og N-ethyl«cyclopentyl-amin analogt med eksempel 1.

Eksempel 43.

N-Cyclopentyl-3,5-dibrom —4-hydroxy-N-propyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 156-158°G (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og N-propyl-cyclopentyl-amin analogt med eksempel 1.

Eksempel 44.

N-Cyclopentyl-3,5-dibrom -4-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 151-152°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og N-isopropyl-cyclo-pentylamin analogt med eksempel 1.

Eksempel 45.

N-Cycloheptyl-3,5-dibrom -4-hydroxy-N-methyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 175-179°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og N-methyl-cycloheptyl-amin analogt med eksempel 1.

Eksempel 46.

N-Ethyl-N-cycloheptyl-3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 176-177°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og N-ethyl-cycloheptyl-amin analogt med eksempel 1.

Eksempel 47.

N-Cyclohepty1-3,5-dibrom -4-hydroxy-N-propyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 135-136°C.

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og N-propyl-cycloheptyl-amin analogt med eksempel 1,

Eksempel 48.

N-Cyclohexyl-3,5-dichlor -2-hydroxy-N-methyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 174-178°C.

Fremstillet ud fra 3,5-dichlor -2-hydroxy-benzylbromid og N-methyl-cyclohexyl-amin analogt med eksempel 1.

17 149883

Eksempel 49.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dichlor -2-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 185-188°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dichlor· -2-hydroxy-benzylbromid og N-ethyl-cyclohexyl-amin analogt med eksempel 1.

Eksempel 50.

N-Ethyl-3,5-dichlor -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 147-152°C.

Fremstillet ud fra 3,5-dichlor -2-hydroxy-benzylbromid og trans-4-ethylaraino-cyclohexanol analogt med eksempel 1.

Eksempel 51.

N-Cyclohexyl-3,5-dichlor -2-hydroxy-N-propyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 168-170°G.

Fremstillet ud fra 3,5-dichlor -2-hydroxy-benzylbromid og N-propyl-cyclo-hexylamin analogt med eksempel 1.

Eksempel 52.

N-Cyclohexyl-3,5-dichlor -2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin.

Smp.: 86-89°C.

Fremstillet ud fra 3,5-dichlor -2-hydroxy-benzylbromid og N-isopropyl-cyclo-hexylamin analogt med eksempel 1.

Eksempel 53.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dichlor -4-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 190-191°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dichlor -4-hydroxy-benzylbromid og N-ethyl-cyclohexyl-amin analogt med eksempel 1.

Eksempel 54.

N-Ethy1-3-brom- -5-chlor -N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin,

Smp. af hydrochlorid: 194-197°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3-brom -5-chlor -2-hydroxy-benzylbromid og N-ethyl-cyclo-hexylamin analogt med eksempel 1.

Eksempel 55.

N-Ethyl-5-brom -3-chlor -N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 188-191°C (dek.).

Fremstillet ud fra 5-brom· -3-chlor -2-hydroxy-benzylbromid og N-ethyl-cyclo-hexylamin analogt med eksempel 1.

18 149883

Eksempel 56.

5-Brom -N-cyclohexyl-2-hydroxy-N-methyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 194-197°C.

Fremstillet ud fra 5-brom -salicylaldehyd, N-methyl-cyclohexylamin og myresyre analogt med eksempel 2.

Eksempel 57.

N-Ethyl-5-brom -N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 175-178°C.

Fremstillet ud fra 5-brom -salicylaldehyd, N-ethyl-cyclohexylamin og myresyre analogt med eksempel 2.

Eksempel 58.

N-Ethyl-5-brom -2-hydroxy»N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp, af hydrochlorid: 190-193°C (dek.).

Fremstillet ud fra 5-brom -salicylaldehyd, trans-4-ethylamino-cyclohexanol og myresyre analogt med eksempel 2.

Eksempel 59.

5-Brom -N-cyclohexyl»2-hydroxy-N-propyl-benzylamin,

Smp. af hydrochlorid: 166-169°G (dek.).

Fremstillet ud fra 5-brom -salicylaldehyd, N-propyl-cyclohexylamin og myresyre analogt med eksempel 2.

Eksempel 60.

5-Brot -N-cyclohexyl-2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin.

Smp.: 90-93°G.

Fremstillet ud fra 5-brom -salicylaldehyd, N-isopropyl-cyclohexylamin og myresyre analogt med eksempel 2.

Eksempel 61.

5-Chlor -N-cyclohexyl-2-hydroxy-N-methyl-benzylamin,

Smp. af hydrochlorid: 194-198°C.

Fremstillet ud fra 5-chlor -salicylaldehyd, N-methyl-cyclohexylamin og myresyre analogt med eksempel 2.

Eksempel 62.

N-Ethyl-5-chlor -N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 169-17l°G.

Fremstillet ud fra 5-chlor -salicylaldehyd, N-ethyl-cyclohexylamin og myresyre analogt med eksempel 2.

19 149883

Eksempel 63, 5-Chlor '-N-cyclohexyl-2-hydroxy-N-propyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 140-142°C.

Fremstillet ud fra 5-chlor -salicylaldehyd, N-propyl-cyclohexylamin og myresyre analogt med eksempel 2.

Eksempel 64.

5-Chlor -N-cyclohexyl-2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin.

Smp.: 85-88°C.

Fremstillet ud fra 5-chlor -salicylaldehyd, N-is opropyl-cyclohexylamin og myresyre analogt med eksempel 2.

Eksempel 65.

3-Brom -N-cyclohexyl-4-hydroxy-N-methyl-benzylamin.

Smp, af hydrochlorid: 165-169°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3-brom -4-hydroxy-benzylbromid og N-methyl-cyclohexylamin analogt med eksempel 1.

Eksempel 66.

N-(4-tert.-butyl-cyclohexyl)-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin.

Smp.: 188-191°C.

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylbromid og 4-tert.-butyl-cyclo-hexylamin analogt med eksempel 1.

Eksempel 67.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylamin.

Smp, af hydrochlorid; 180-181°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og N-ethyl-cyclohexyl-amin analogt med eksempel 1.

Eksempel 68, N-Ethyl-2-brom -N-cyelohexyl-5-hydroxy-benzylamin.

Til 54 g 2-brom -5-hydroxy-benzylbromid i 800 ml carbontetrachlorid blev der sat 51 g N-ethyl-cyclohexylamin og kogt 1 time under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev derefter udrystet to gange med vand, den organiske fase blev tørret med natriumsulfat og inddampet. Inddampningsresten blev renset søjlechromato-grafisk over silicagel med eddikesyreethylester. Råbasen blev opløst i eddikesyre-ethylester og syrnet med absolut ethanolisk saltsyre, hvorefter N-ethyl-2-bromo-N-cyclohexyl-5-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid udkrystalliserede, smp, 183-188°C (dek.).

20 149883

Eksempel 69.

2.4- Dibrom· -5-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Til 3,5 g N-(2,4-dibrom -5-hydroxy-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexanol i 70 ml ethanol blev der under omrøring dråbevis sat en opløsning af 0,4 g natrium-borhydrid i 5 ml vand. Efter en times omrøring blev der tilsat 10 ml 2n natriumhydroxidopløsning og 30 ml vand, og opløsningen blev inddampet til ca. det halve. Derefter blev der til opløsningen sat mættet ammoniumchloridopløsning, hvorved 2.4- dibrom -5-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin udfældede. Bundfaldet blev frasuget, suspenderet i acetone, opvarmet og syrnet med absolut ethano-lisk saltsyre, hvorved basen gik i opløsning, og hydrochloridet straks udkrystalliserede, smp. 268-270°C (dek.).

Eksempel 7Θ.

3-Bromt-5-chloro-N-cyclohexyl-4-hydroxy-N-methyl-benzylamin.

3,6g 3-Brom-N-cyclohexyl-4-hydroxy-N-methyl-benzylamin-hydrochlorid blev opløst i 50 ml 90%*s eddikesyre, og der blev tilsat en opløsning af 0,75 g chlor i 15 ml iseddike under is-vandkøling. Efter kort tids omrøring blev opløsningen hældt på en blanding af is og lON natriumhydroxidopløsning, udrystet tre gange med methylenchlorid, og den organiske fase blev inddampet til tørhed. Inddampnings-resten blev renset ved søjlechromatografi over silicagel med eddikesyreethylester, og den vundne 3-brom -5-chlor -N-cyclohexyl-4-hydroxy-N-methyl-benzylarain udkrystalliserede af ethanol-ether, smp. 136-138°C,

Eksempel 71.

N-Ethyl-5-brom -N-cyclohexyl-3-chlor -4-hydroxy-benzylamin.

2,3 g N-Ethyl-3-chlor -N»cyclohexyl-4-hydroxy-benzylamin blev opløst i 20 ml 75%'s eddikesyre, og under omrøring blev der dråbevis tilsat 1,6 g brom. Opløsningen blev fortyndet med vand, indstillet alkalisk med koncentreret ammoniak og udrystet to gange med chloroform. Den organiske fase blev tørret over natriumsulfat og inddampet. Inddampningsresten blev opløst i absolut ethanol, syrnet med absolut ethanolisk saltsyre, og N-ethyl-5-brom -N-cyclohexyl-3-chlor -4-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid blev bragt til krystallisation ved tilsætning af ether, smp. 165-168° C (dek.).

Eksempel 72.

N-Ethyl-3-chlor -N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin.

13 g N-Ethyl-cyclohexylamin og 3 g paraformaldehyd blev opløst i 100 ml ethanol under opvarmning, igen afkølet, og der blev tilsat 13 g 2-chlor -phenol, henstillet 1,5 timer ved stuetemperatur og til slut kogt yderligere 3 timer under tilbagesvaling. Derefter blev opløsningen inddampet, og inddampningsresten blev renset søjlechromatografisk over silicagel med eddikesyreethylester. Råbasen blev opløst 21 149883 i absolut ethanol, syrnet med absolut ethanolisk saltsyre, og N-ethyl-3-chloro-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid blev bragt til krystallisation ved tilsætning af eddikesyreethylester, smp. 177-178°C (dek.).

Eksempel 73, 3.5- Dichlor-2-hydroxy-N -(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp, af hydrochlorid: 216-222°C (dek,).

Fremstillet ved reduktion af N-(3,5-dichlor -2-hydroxy-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexanol med natriumborhydrid analogt med eksempel 69.

Eksempel 74.

3.5- Dichlor -4~hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 222-225°C (dek.).

Fremstillet ved reduktion af N-(3,5-dichlor -4-hydroxy-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexanol med natriumborhydrid analogt med eksempel 69.

Eksempel 75.

3- Brom -5-chlor -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp, af hydrochlorid: 214-221°C (dek,).

Fremstillet ved reduktion af N-(3-brom -5-chlor -2-hydroxy-benzyliden)-trans- 4- amino-cyclohexanol med natriumborhydrid analogt med eksempel 69.

Eksempel 76.

5- Brom· -3-chlor -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-behzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 193-197°C (dek,).

Fremstillet ved reduktion af N-(5-brom -3-chlor -2-hydroxy-benzyliden)-trans- 4- amino-cyclohexanol med natriumborhydrid analogt med eksempel 69.

Eksempel 77.

5- Brort. -3-chlor -4-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 220-226°C (dek.).

Fremstillet ved reduktion af N-(5-brom -3-chlor -4-hydroxy-benzyliden)-trans- 4- amino-cyclohexanol med natriumborhydrid analogt med eksempel 69.

Eksempel 78.

5- Brom -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 222-230°C (dek.).

Fremstillet ved reduktion af N-(5-brom«-2-hydroxy-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexanol med natriumborhydrid analogt med eksempel 69.

Eksempel 79.

2-Bromi -5-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrobromid; 220-225°C (dek.).

22 149883

Fremstillet ud fra 2-brom· -5-hydroxy-benzylbromid og trans-4-amino-cyclohexa-nol analogt med eksempel 68.

Eksempel 80.

3-Brom -4-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzy lamin.

Smp, af hydrochlorid: 225=227°C (dek.).

Fremstillet ved reduktion af N-(3-brom -4-hydroxy-benzy1iden)-trans-4-amino-cyclohexanol med natriumborhydrid analogt med eksempel 69.

Eksempel 81.

3-Brom -2-hydroxy-N~(trans-4-hydroxy-cyclohexy1)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 194-196°C (dek.).

Fremstillet ved reduktion af N-(3-brom -2-hydroxy-benzyliden)-trans-4-araino-cyclohexanol med natriumborhydrid analogt med eksempel 69.

Eksempel 82.

2,6 -Dibromi -3-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexy1)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 269-271°C (dek.).

Fremstillet ved reduktion af N-(2,6-dibrom -3-hydroxy-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexanol analogt med eksempel 69.

Eksempel 83.

3.5- Dichlor -2-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin,

Smp. af hydrochlorid: 209-214°C (dek.).

Fremstillet ved reduktion af N-(3,5-dichlor -2-hydroxy-benzyliden)-cis-3-amino-cyclohexanol analogt med eksempel 69.

Eksempel 84.

3.5- Dichlor -4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 219-224°C (dek.).

Fremstillet ved reduktion af N-(3,5-dichlor -4-hydroxy-benzyliden)-cis-3-amino-cyclohexanol analogt med eksempel 69.

Eksempel 85.

3-Brom -5-chlor -2-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 197-20l°C (dek.).

Fremstillet ved reduktion af N-(3-brom -5-chlor -2-hydroxy-benzyliden)-cis-3-amino-cyclohexanol analogt med eksempel 69.

Eksempel 86.

5-Brom -3-chlor -2-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 219-222°C (dek.).

Fremstillet ved reduktion af N-(5-brom -3-chlor -2-hydroxy-benzyliden)-cis-3-amino-cyclohexanol analogt med eksempel 69.

23 149883

Eksempel 87.

5-Brom -3-chlor -4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 216-218°C (dek·).

Fremstillet ved reduktion af N-(5-brom -3-chlor -4-hydroxy-benzyliden)-cis-3-amino-cyclohexanol analogt med eksempel 69,

Eksempel ?8.

5-Brom -2-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 148-151°C (dek.).

Fremstillet ved reduktion af N-(5-brom -2-hydroxy-benzyliden)-cis-3-amino-cyclohexanol analogt med eksempel 69.

Eksempel 89.

2- Brom -5-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 245-250°C (dek.).

Fremstillet ved reduktion af N-(2-brom -5-hydroxy-benzyliden)-cis-3-amino-cyclohexanol analogt med eksempel 69.

Eksempel 90.

2,4-Dibrom -5-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

. Smp. af hydrochlorid: 278-280°C (dek.).

Fremstillet ved reduktion af N-(2,4-dibrom -5-hydroxy-benzyliden)-cis-3-amino-cyclohexanol analogt med eksempel 69.

Eksempel 91, 3- Brom -4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 214-220°C (dek.).

Fremstillet ved bromering af 4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin analogt med eksempel 71,

Eksempel 92, 3-Brom·-2-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 163-167°C (dek.).

Fremstillet ved reduktion af N-(3-brom -2-hydroxy-benzyliden)-cis-3-amino-cyclohexanol analogt med eksempel 69.

Eksempel 93.

2,6-Dibrom·-3-hydroxy-N-(cis-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 255-259°C (dek.).

Fremstillet ved reduktion af N-(2,6-dibrøm -3-hydroxy-benzyliden)-cis-3-amino-cyclohexanol analogt med eksempel 69, 24 149883

Eksempel 94.

N-Ethyl-2-brom( -4-chlor -N-cyclohexyl-5-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 132,5-137°C (dek.).

Fremstillet ved bromering af N-ethyl-4-chlor -N-cyclohexyl-3-hydroxy-benzyl-amin analogt med eksempel 71.

Eksempel 95.

N-Ethyl-4-chlor -N-cyclohexyl-3-hydroxy-benzylamin.

Smp, af hydrochlorid: 128-132°C (dek.).

Fremstillet ud fra 4-chlor -3-hydroxy-benzylbromid og N-ethyl-cyclohexylamin analogt med eksempel 68.

Eksempel 96.

N-Ethyl-2-chlor -N-cyclohexyl-5-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 2l0-211°C.

Fremstillet ud fra 2-chlor -5-hydroxy-benzylbromid og N-ethyl-cyclohexylamin analogt med eksempel 68.

Eksempel 97.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-2,4-dichlor -5-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 179-186°G (dek.).

Fremstillet ved chlorering af N-ethyl-N-cyclohexyl-3-hydroxy-benzylamin analogt med eksempel 70,

Eksempel 98.

N-Ethyl-3-brom -N-cyclohexyl-4-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 185-190°C (dek.).

Fremstillet ud fra 2-brom -phenol, paraformaldehyd og N-ethyl-cyclohexylamin analogt med eksempel 72,

Eksempel 99.

N-Ethyl-4-chlor -N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 144-146°C.

Fremstillet ud fra 3-chlor -phenol, paraformaldehyd og N-ethyl-cyclohexylamin analogt med eksempel 72,

Eksempel 100, N-Ethyl-3-brom -N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 171-173°C.

Fremstillet ud fra 2-brom -phenol, paraformaldehyd og N-ethyl-cyclohexylamin analogt med eksempel 72.

149833 25

Eksempel ιοί.

N-Ethyl-4-brom -N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 175-177°C.

Fremstillet ud fra 3-brom -phenol, paraformaldehyd og N-ethyl-cyclohexylamin analogt med eksempel 72.

Eksempel 102.

N-Ethyl-3-chlor -N-cyclohexyl-4-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 181-183°C.

Fremstillet ved chlorering af N-ethyl-N-cyclohexyl-4-hydroxy-benzylamin analogt med eksempel 70.

Eksempel 103.

N-Ethyl-2-chlor -N-cyclohexyl-4-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 165-166,5°G.

Fremstillet ud fra 3-chlor--phenol, paraformaldehyd og N-ethyl-cyclohexylamin analogt med eksempel 72.

Eksempel 104.

N-Ethyl-2-brom -4-chlor -N-cyclohexyl-3-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 130-137°C (dek.).

Fremstillet ved bromering af N-ethyl-4-chlor -N-cyclohexyl-3-hydroxy-benzyl-amin analogt med eksempel 71.

Eksempel 105.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-2,6-dibrom -3-hydroxy-benzylamin.

Smp. 123-126°C.

Fremstillet ved bromering af N-ethyl-N-cyclohexyl-3-hydroxy-benzylamin analogt med eksende! 71.

Eksempel 106.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-2,4-dichlor -3-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 127-132°C (dek.).

Fremstillet ved chlorering af N-ethyl-N-cyclohexyl-3-hydroxy-benzylamin analogt med eksempel 70.

Eksempel 107.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 180-181°C (dek.).

Fremstillet ud fra N-ethyl-N-cyclohexyl-4-hydroxy-benzylamin og brom analogt med eksempel 71· 26 149883

Eksempel 108.

N-Ethyl-5-chlor -N-cyclohexyl-2-tiydroxy-benzylamin.

3,5 g N-ethyl-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid blev opløst i 50 ml iseddike. Under stærk omrøring blev der ved stuetemperatur indhældt en opløsning af 0,85 g chlor i 10 ml iseddike. Der blev omrørt endnu 1 minut og derefter hældt på is, hvorefter der blev tilsat ION natriumhydroxidopløsning indtil svagt alkalisk reaktion og ekstraheret to gange med 100 ml chloroform. De samlede chloroformopløsninger blev vasket med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet i vakuum til tørhed. Den olieagtige inddampningsrest blev optaget i lidt absolut ethanol. Efter tilsætning af etherisk saltsyre indtil tydeligt sur reaktion udskiltes farveløse krystaller. Hydrochloridet blev frasuget og omkrystalliseret to o gange af isopropanol, smp. 169-171 C.

Eksempel 109.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dichlor -2-hydroxy-benzylamin.

3,1 g N-Ethyl-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin blev opløst i 100 ml absolut tetrahydrofuran og 4 ml pyridin. Opløsningen blev afkølet til -5°C. Ved denne temperatur indførtes under stærk omrøring portionsvis 7,2 g phenylioddichlorid, og der blev omrørt videre 2 timer ved -5° til 0°G. Derefter blev der inddampet i vakuum til tørhed, og inddampningsresten blev ekstraheret mellem vand og chloroform. De samlede chloroformfaser blev tørret over natriumsulfat og inddampet i vakuum til tørhed. Den olieagtige inddampningsrest blev opløst i lidt absolut ethanol. Efter tilsætning af etherisk saltsyre indtil tydeligt sur reaktion udskiltes farveløse krystaller, der blev frasuget og omkrystalliseret af isopropanol, smp. af hydrochlorid 185-188°C (dek.).

Eksempel 110.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin.

2,7 g N-Ethyl-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid blev opløst i 50 ml iseddike. Under stærk omrøring blev der ved stuetemperatur langsomt tildryppet en opløsning af 1 ml brom i 10 ml iseddike. Efter endt tilsætning blev der hældt på is, gjort svagt alkalisk med 10N natriumhydroxidopløsning og ekstraheret tre gange med hver gang 100 ml chloroform. De samlede chloroformopløsninger blev vasket med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet i vakuum til tørhed.

Den olieagtigeInddampningsrest blev optaget i lidt absolut ethanol. Efter tilsætning af etherisk saltsyre indtil tydeligt sur reaktion udskiltes farveløse krystaller, der blev frasuget og omkrystalliseret af absolut ethanol, smp. af hydrochlorid: 193-194°C (dek.).

149883 27

Eksempel 111.

N-Ethyl-N-cyclohexy1-3,5-dibrora-.2-hydroxy-benzylamin.

3 g N-Ethyl-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin blev opløst i 50 ml methy-lenchlorid. Opløsningen blev afkølet til -5°C. Ved denne temperatur blev der under stærk omrøring langsomt tildryppet en opløsning af 10,6 g tribromphenolbrom i 200 ml methylenchlorid, og efter endt tilsætning blev der omrørt yderligere 2 timer og inddampet i vakuum til tørhed. Inddampningsresten blev renset søjlechroma-tografisk over silicagel med chloroform. Efter gennemført fraktionering blev opløsningsmidlet afdampet i vakuum. Inddampningsresten blev opløst i lidt absolut ethanol. Efter tilsætning af etherisk saltsyre indtil tydeligt sur reaktion udskiltes farveløse krystaller, der blev frasuget og omkrystalliseret af absolut ethanol, smp. af hydrochlorid: 193-194°C (dek.).

Eksempel 112.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin.

0,15 g 2-Acetoxy-N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom benzylamin blev kogt 1 time med 10 ml 4N ethanolisk saltsyre. Der blev afkølet, hældt på is, gjort alkalisk med koncentreret ammoniak, udrystet med chloroform, og chloroformekstrakten blev tørret over natriumsulfat og inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev opløst i ethanol og bragt til krystallisation ved tilsætning af ethanolisk saltsyre, smp. 193-194°C (dek.).

Eksempel 113, 3.5- Dibrom -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

4,7 g N-Benzyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin blev opløst i 350 ml methanol og 6 ml 2N saltsyre og hydrogeneret i nærværelse af 350 mg palladium (10%) på kul. Hydrogeneringen blev afbrudt efter optagning af 1 mol hydrogen. Katalysatoren blev frafiltreret, og filtratet blev inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev omkrystalliseret af ethanol, og der vandtes 3.5- dibromo-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid, smp. 212-218°C (dek.).

Eksempel 114.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin.

0,2 g N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-methoxy-benzylamin-hydrochlorid blev kogt 3 timer med 3 ml af en 40 %*s opløsning af hydrogenbromid i iseddike.

Der blev afkølet, hældt på is, indstillet alkalisk med ammoniak, ekstraheret med chloroform, og chloroformekstrakten blev tørret over natriumsulfat og inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev opløst i ethanol, og hydrochloridet blev bragt til 149883 28 o krystallisation ved tilsætning af ethanolisk saltsyre, smp. 193-194 C (dek.).

Eksempel 115.

N-(4-tert.-Butyl-cyclohexyl)-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamin.

2,8 g 3,5-Dibrom -2-hydroxy-benzylamin og 1,6 g 4-tert.-butyl-cyclo-bexanon blev opvarmet under tilbagesvaling 4 timer i 250 ml toluen. Efter afkøling blev der fortyndet med 250 ml methanol, og der blev under omrøring portionsvis tilsat 2,8 g natriumborhydrid. Efter 1 time blev der inddampet i vakuum til tørhed. Inddampningsresten blev udrystet med 2N natriumhydroxidopløsning. Produktet blev frasuget, vasket med vand og omkrystalliseret af methanol. Tsomerblandingen kunne opdeles ved søjlechromatografi^ over silicagel med chloroform/eddikesyreethylester (2:1).

Smp. af cis-form: 159-160°G

Smp. af trans-form: 186-189°C (dek.).

Eksempel 116.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin.

0,4 g N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzamid blev kogt 5 timer med 0,12 g natriumborhydrid i 20 ml tør pyridin. Til dekomponering af overskud af natriumborhydrid blev der tilsat noget acetone, hvorefter pyridin blev af-destilleret i vakuum, og inddampningsresten blev fordelt mellem vand og chloroform, og chloroformfasen blev tørret over natriumsulfat og inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev med henblik på rensning chromatograferet over silicagel med eddikesyreethylester. Der vandtes en olie, der blev opløst i ethanol og ved hjælp af ethanolisk saltsyre overført i N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid, smp. 193-194°C (dek.).

Eksempel 117.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin.

1 g N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzamid blev kogt i en time med 0,17 g lithiumaluminiumhydrid i 80 ml absolut tetrahydrofuran. Der blev afkølet, forsigtigt tilsat vand, og bundfaldet blev fraskilt,udkogt med tetrahydrofuran, tetrahydrofuranopløsningerne blev samlet og inddampet i vakuum, og inddampningsresten blev fordelt mellem vand og chloroform, og chloroformfasen blev tørret over natriumsulfat og inddampet i vakuum. Der vandtes en olie, der blev opløst i ethanol og ved hjælp af ethanolisk saltsyre overført i N-ethyl-N-cyclohexyl- 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin-hydrogenchlorid, smp. 193-194°G (dek.).

149883 29

Eksempel 118.· N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin.

2,25 g 2-Acetoxy-N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibron. -benzamid blev oplast i 30 ml absolut tetrahydrofuran og under omrøring dryppet til en suspension af 0,8 g lithiumaluminiumhydrid i 120 ml absolut tetrahydrofuran. Blandingen blev kogt 75 minutter, derefter afkølet til ca. 10°C og dekomponeret med vand. Det dannede bundfald blev fraskilt og vasket £n gang med tetrahydrofuran. De samlede vandholdige tetrahydrofuranopløsninger blev inddampet til fjernelse af det organiske opløsningsmiddel. Den herved vundne vandige opløsning blev ekstraheret tre gange med chloroform, de samlede chloroformekstraker blev tørret over natriumsulfat og inddampet. Der vandtes N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibron -2-hydroxy-benzylamin som olie, der blev opløst i ethanol og ved hjælp af ethanolisk saltsyre overført i hydrochloridet, smp. 193-194°C (dek.).

Eksenpel H9.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin.

1,2 g 2-Acetoxy-N-acetyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -benzylamin blev kogt ca. 1 time med 0,5 g lithiumaluminiumhydrid i 100 ml absolut tetrahydrofuran. Overskud af lithiumaluminiumhydrid blev dekomponeret ved forsigtig tilsætning af vand. Det dannede bundfald blev frasuget og vasket med tetrahydrofuran. De samlede tetrahydrofuranopløsninger, der var vandholdige, blev inddampet, og den tilbageværende vandige inddampningsrest blev ekstraheret med chloroform. Chloroformopløs-ningen blev tørret over natriumsulfat og inddampet. Den herved vundne olie blev opløst i ethanol, og efter tilsætning af ethanolisk saltsyre vandtes N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid, smp. 193-194°C (dek.).

Eksempel 120.

3,5-Dibrom -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

1,0 g 6,8-Dibrom -3-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-3,4-dihydro-2H-l,3-benzoxazin-2-on blev kogt en time under tilbagesvaling i en blanding af 30 ml tert.-butanol og 25 ml 2N natriumhydroxidopløsning. Der blev afkølet, først tilsat 30 ml 2N saltsyre og derefter overskud af natriumbicarbonatopløsning. Alkoholen blev afdestilleret i vakuum, og den vandige fase blev udtrukket to gange med en blanding af tetrahydrofuran og ether (1:1). De organiske ekstrakter blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet til lille volumen i vakuum. I varm tilstand blev der tilsat petroleumsether indtil begyndende uklarhed, og titelforbindelsen fik lov at udkrystallisere i kulden, smp. 191-193°C. Hydrochloridet havde smp. 212-218°C (dek.).

30 149883

Eksempel 121.

N-Ethyl-5-brom -N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 175-178°G.

Fremstillet ud fra N-ethyl-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylarain-hydro-chlorid og brom analogt med eksempel 110.

Eksempel 122.

N-Ethyl-3-brom. -5-chloi -N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 194-197°C (dek.).

Fremstillet ud fra N-ethyl-5-chlor -N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin-hydrocblorid og brom analogt med eksempel 110.

Eksempel 123.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dichlor -4-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 190-19l°C (dek.).

Fremstillet ud fra N-ethyl-N-cyclohexyl-4-hydroxy-benzylamin og chlor analogt med eksempel 10S.

Eksempel 124, 3.5- Dibrom -4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 216-218°C (dek.).

Fremstillet ud fra 4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid og brom analogt med eksempel 110.

Eksempel 125.

3.5- Dibrom -2-hydroxy-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 212-218°C (dek.).

Fremstillet ud fra 2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid og brom analogt med eksempel 110.

Eksempel 126.

3.5- Dibrom -4-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 215-215,5°G (dek.).

Fremstillet ud fra 4-hydroxy-N-(tr.ans-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid og brom analogt med eksempel lio.

Eksempel 127.

3.5- Dibrom -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 212-218 C (dek.).

31 149883

Fremstillet ved spaltning af 3,5-dibrom· -N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)- 2- methoxy-benzylamin-hydrochlorid med 40 7.*s hydrogenbromidopløsning i iseddike analogt med eksempel 114.

Eksempel 128» 3.5- Dibrom -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 212-218°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin-4-hydroxy-cyclo-hexanon og natriumborhydrid analogt med eksempel 115.

Eksempel 129, 3.5- Dibrom -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 212-218°C (dek.).

Fremstillet ved reduktion af 3,5-dibrom· -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzamid med lithiumaluminiumhydrid analogt med eksempel 117.

Eksempel 130.

3.5- Dibrom -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 212-218°G (dek.).

Fremstillet ved reduktion af 2-acetoxy-3,5-dibrom -N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzamid med lithiumaluminiumhydrid analogt med eksempel 118.

Eksempel 131.

3.5- Dibrom -4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 216-218°G (dek.).

Fremstillet ved afbenzylering af N-benzyl-3,5-dibrom· -4-hydroxy-N-(cis- 3- hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid med hydrogen i nærværelse af palladium på aktivt kul analogt med eksempel 113.

Eksempel 132, 3.5- Dibrom -4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 216-218°C (dek.).

Fremstillet ved spaltning af 3,5-dibrom -N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)~ 4- methoxy-benzylamin-hydrochlorid med 40 7.1s hydrogenbromid-opløsning i iseddike analogt med eksempel 114,

Eksempel 133.

3.5- Dibrom -4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 216-218°C (dek.).

32 149883

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylamin, 3-hydroxy-cyclo-hexanon og natriumborhydrid analogt med eksempel 115.

Eksempel 134.

3.5- Dibrom -4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 216-218°C (dek.).

Fremstillet ved reduktion af 3,5-dibrom -4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzamid med lithiumaluminiumhydrid analogt med eksempel 117.

Eksempel 135.

3.5- Dibrom -4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochloridi 216-218°C (dek.).

Fremstillet ved reduktion af 4-acetoxy-3,5-dibrom -N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzamid med lithiumaluminiumhydrid analogt med eksempel 118.

Eksempel 136.

3 ,5-Dibrom -4-hydroxy-N-(trans-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 215-215,5°C (dek.).

Fremstillet ved afbenzylering af N-benzyl-3,5-dibrom -4-hydroxy-N-(trans-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid med hydrogen i nærværelse af palladium på aktivt kul analogt med eksempel 113.

Eksempel 137.

3.5- Dibromi -4-hydroxy-N-(trans-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 215-215,5°C (dek.).

Fremstilling ved spaltning af 3,5-dibrom -N-(trans-3-hydroxy-cyclohexyl)-. 4-methoxy-benzylamin-hydrochlorid med 40 %*s hydrogenbromid-oplffsniiig i iseddike analogt med eksempel 114.

Eksempel 188.

3.5- Dibrom -4-hydroxy-N-(trans-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 215-215,5°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylamin, 3-hydroxy-cyclo-hexanon og natriumborhydrid analogt med eksempel 115.

Eksempel 139.

3.5- Dibrom 4-hydroxy-N-(trans-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 215-215,5°C (dek.).

Fremstillet ved reduktion af 3,5-dibrom -4-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy- U98S3 33 cyclohexyl)-benzamid med lithiumaluminiumhydrid analogt med eksempel Ilt.

Eksempel 140.

3.5- Dibrom. -4-hydroxy-N-(trans-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 215-215,5°C (dek.).

Fremstilling vec* reduktion af 4-acetoxy-3,5-dibrom-N-(trans-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzamid med lithiumaluminiumhydrid analogt med eksempel 118.

Eksempel 141.

3.5- Dibrom -4-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 220-225°C (dek.).

Fremstillet ud fra 4-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid og brom analogt med eksempel110.

Eksempel 142.

3.5- Dibrom -4-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl-benzylamin.

Smp, af hydrochlorid: 160-162°C(dek.).

Fremstillet ud fra 4-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl-benzylamin-hydrochlorid og brom analogt med eksempel 110.

Eksempel 143.

N-Ethyl-5-brom -3-chloro-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 188-191°C (dek.).

Fremstillet ud fra N-ethyl-5-brom -N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid og chlor analogt med eksempel 108.

Eksempel 144.

N-Ethyl-3,5-dichlor -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 147-152°C.

Fremstillet ud fra N-ethyl-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin og iphenylioddichlorid analogt med eksempel 109.

Eksempel 145.

N-(4-tert.-Butyl-cyclohexyl)-3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 158-159°C (dek.).

Fremstillet ud fra N-(4-tert.-butyl-cyclohexyl)-4-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid og brom analogt med eksempel 110.

149883 34

Eksempel 146, N-Ethyl-5-brom «-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 190-193°C (dek.).

Fremstillet ud fra N-ethyl-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid og brom analogt med eksempel 110.

Eksempel 147.

5-Brom -N-cyclohexyl-2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin,

Smp.r 90-93°C.

Fremstillet ud fra N-cyclohexyl-2-hydroxy-4-isopropyl-benzylamin og brom analogt med eksempel lio.

Eksempel 148.

N-Cyclopentyl-3,5-dibrom -4-hydroxy-N-methyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 185-188°C (dek.).

Fremstillet ud fra N-cyclopentyl-4-hydroxy-N-methyl-benzylamin-hydro-chlorid og brom analogt med eksempel no.

Eksempel 149, N-Ethyl-N-cyclopentyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochloride 124-128°C (dek.).

Fremstillet ud fra N-ethyl-N-cyclopentyl-2-hydroxy-benzylamin-hydro-chlorid og brom analogt med eksempel 110.

_ Eksempel 150.

N-Cycloheptyl-3,5-dibrom -4-hydroxy-N-propyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 176-177°C (dek.).

Fremstillet ud fra N-cycloheptyl-4-hydroxy-N-propyl-benzylamin-hydro-chlorid og brom analogt med eksempel 110,

Eksempel 151.

N-Cycloheptyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 156-159°C (dek.).

Fremstillet ud fra N-cycloheptyl-2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin-hydro-chlorid og brom analogt med eksempel 110.

Eksempel 152.

N-Ethyl-N-.cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin.

6 g Eddikesyre-(3,5-dibrom -2-hydroxy-benzyl)-ester og 7g N-ethyl-N-cyclo- U9883 35 hexylamin blev opvarmet 1 time ved 140°C. Reaktionsproduktet blev omrørt med 2N saltsyre og ether, hvorved N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid udkrystalliserede. Det blev frasuget og vasket med vand og acetone, smp. 193-194°C (dek.).

Eksempel 153.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom< -2-hydroxy-benzylamin.

7 g 3,5-Dibrom -2-hydroxy-benzylalkohol og 2,8 g natriumhydrid-dispersion (50 %*s i olie) blev kogt under tilbagesvaling 6 timer i 150 ml absolut tetra-hydrofuran. Derefter blev der afkølet til -60 til -70°C, og under omrøring blev der tildryppet 9,5 g p-toluensulfonsyrechlorid i 100 ml absolut tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen fik lov at opvarme til -30°C, og der blev atter afkølet til -70°C. Derefter blev der tildryppet 12,7 g N-ethyl-cyclohexylamin i 100 ml ether. Der blev omrørt videre, og reaktionsblandingen fik lov til langsomt at opvarme til stuetemperatur og blev udrystet to gange med 200 ml vand. De samlede vandige faser blev udrystet én gang med chloroform. Chloroformfasen blev forenet med ether-tetrahydrofuran-fasen og inddampet til tørhed. Til rensning blev der chroma-tograferet over en silicagelsøjle med chloroform-eddikesyreethylester (9:1). De pågældende fraktioner blev samlet og inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev omrørt med 2N saltsyre og ether, hvorved N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom· 2-hydro-xy-benzylamin-hydrochlorid udkrystalliserede. Det blev frasuget og vasket med vand og acetone, smp. 193-194°C (dek.).

Eksempel 154.

N-Ethyl"'N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin.

1,3 g 2-Benzoyloxy-3,5-dibrom -benzylalkohol og 1,3 g N-ethyl-cyclohexylamin blev opvarmet 1 time ved 140°C. Reaktionsproduktet blev omrørt med 2N saltsyre og ether, hvorved N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom· -2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid udkrystalliserede. Det blev frasuget og vasket med vand og acetone, smp. 193-194°C (dek.).

Eksempel 155, N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromi- -2-hydroxy-benzylamin.

2,8 g 3,5-Dibrom· -2-hydroxy-benzylalkohol og 3,8 g N-ethyl-cyclohexylamin blev opvarmet 1 time ved 140°C. Reaktionsproduktet blev omrørt med 2N saltsyre og ether, hvorved N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibroim -2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid udkrystalliserede. Det blev frasuget og vasket med vand og acetone, smp. 193-194°C (dek.).

149883 36

Eksempel 156, N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom· -2-hydroxy-benzylamin.

2,8 g 3,5-dibrom -2-bydroxy-benzylalkobol, 3,8 g N-ethyl-cyclohexylamin og 1,2 ml 48 %rs hydrogenbromidsyre blev opvarmet 1 time ved 140°C. Reaktionsblandingen blev udrystet med chloroform og vand, Chloroformfasen blev fraskilt og inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev omrørt med 2N saltsyre og ether, hvorved N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid udkrystalliserede. Det blev frasuget og vasket med vand og acetone, smp. 193-194°C (dek.).

Eksempel 157.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin.

5,6 g 3,5-Dibrom -2-hydroxy-benzylalkohol, 8,8 g smørsyre og 12,7 g N-ethyl-N-cyclohexylamin blev opvarmet 1 time ved 140°C og derefter afkølet, opløst i 200 ml ether og udrystet fire gange med vand. Den organiske fase blev tørret med natriumsulfat og inddampet. Inddampningsresten blev opløst i noget absolut ethanol, og opløsningen blev syrnet med ethanolisk saltsyre, og krystallisationen af N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom· -2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid blev fuldendt ved tilsætning af ether, smp. 193-194°C (dek.).

Eksempel 158.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom· -2-hydroxy-benzylamin.

5,6g 3,5 Dibrom-2-hydroxy-benzylalkohol, 12,7g N-ethyl-N-cyclohexyl- amin og 0,4 g magnesiumoxid blev opvarmet 8 timer ved 120°G, hvorefter der blev tilsat ether og vand, syrnet med 2N saltsyre og igen indstillet alkalisk med koncentreret ammoniak. Blandingen blev rystet, den organiske fase blev fraskilt, vasket yderligere fire gange med vand, tørret med natriumsulfat og inddampet. Inddampningsresten blev opløst i absolut ethanol, syrnet med ethanolisk saltsyre, og ved tilsætning af ether blev N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzyl-amin-hydrochlorid bragt til krystallisation, smp. 193-194°C (dek.).

Eksempel 159.

3,5-Dibrom -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

0,9 g 6,8-Dibrom -2-methyl-l,3-benzdioxan og 1,0 g trans-4-amino-cyclo-hexanol blev opvarmet i 17 timer ved 140 C. Derefter blev reaktionsproduktet kogt med 100 ml fortyndet saltsyre. Opløsningen blev behandlet med aktivt kul og inddampet i vakuum til ca. 5 ml. Herved udkrystalliserede 3,5-dibrom -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid. Det blev frasuget, vasket med vand og acetone og tørret ved 80°G i vakuum, smp. 212-218°C (dek.).

149883 37

Eksempel 160.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin.

2,9 g 3,5-Dibrom -eC-methoxy-o-cresol og 3,8 g N-ethyl-cyclohexylamin blev opvarmet 1 time ved 140°C. Reaktionsproduktet blev omrørt med 2N saltsyre og ether, hvorved N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom' -2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid krystalliserede. Det blev frasuget og vasket med vand og acetone, smp. 193-194°C (dek.).

Eksempel 161.

N-Cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-N-methyl-benzylamin.

1,4 g 3,5-Dibrom -2-hydroxy-benzylalkohol og 11,5 g N,N*,N,,-tricyclo- hexyl-N,N*,NN-trimethyl-phosphorsyretriamid blev opvarmet 10 timer véd 150°C, og reaktionsproduktet blev chromatograferet over en silicagelsøjle med chloroform- eddikesyreethylester (1:1). De pågældende fraktioner blev samlet og inddampet, og inddampningsresten blev opløst i petroleumsether, syrnet med ethanolisk saltsyre, rystet, og opløsningen blev dekanteret. Den olieagtige rest blev opløst i lidt absolut ethanol, og der blev tilsat ether, hvorefter N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2- o hydroxy-N-methyl-benzylamin-hydrochlorid krystalliserede,smp. 189-191 C.

Eksempel 162, 3.5- Dibrom -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

2 g 6,8-Dibrom· -3,5-dihydro-3-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-2H-l,3-benzoxazin blev ved stuetemperatur opløst i 20 ml methanol, og der blev tilsat 5 ml vand. Efter 15 minutter blev der tilsat yderligere 10 ml methanol, og det dannede krystallinske bundfald blev frasuget og vasket med methanol. Basen blev opløst i absolut ethanol, og der blev syrnet med ethanolisk saltsyre, hvorved 3.5- dibrom -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid krystalliserede, smp. 212-218°C (dek.).

Eksempel 163.

3.5- Dibrom -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin,

Smp. af hydrochlorid: 212-218°C (dek.).

Fremstillet ud fra eddikesyre-(3,5>-dibrom-2-hydroxy-benzyl)-ester og trans-4-amino-cyclohexanol analogt med eksempel 152,

Eksempel 164.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 180-181°C (dek.).

Fremstillet ud fra eddikesyre-(3,5-dibrom -4-hydroxy-benzyl)-ester og 38 149883 N-ethyl-N-eyclohexylamin analogt med eksempel 152.

Eksempel 165.

3 ,5-Dibrom -4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 215-215,5°C (dek.).

Fremstillet ud fra eddikesyre-(3,5-dibrom -4-hydroxy-benzyl)-ester og cis-3-amino-cyclohexanol analogt med eksempel 152.

Eksempel 166.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 193-194°C (dek.).

Fremstillet ud fra benzoesyre-(3,5-dibrom -2-hydroxy-benzyl)-ester og N-ethyl-N-cyclohexylamin analogt med eksempel 152.

Eksempel 167.

3.5- Dibrom -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 212-218°G (dek.).

Fremstillet ud fra 2-benzoyloxy-3,5-dibrom -benzylalkohol og trans-4-amino-cyclohexanol analogt med eksempel 154.

Eksempel 168.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3j5-dibrom -4-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 180-181°G (dek.).

Fremstillet ud fra 4-acetoxy-3,5-dibrom-benzylalkohol og N-ethyl-N-cyclo-.hexylamin analogt med eksempel 154.

Eksempel 169.

3.5- Dibrom -4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 215-215,5°G (dek.).

Fremstillet ud fra 4-acetoxy-3,5-dibrom -benzylalkohol og cis-3-amino-cyclohexanol analogt med eksempel 154.

Eksempel 170.

3.5- Dibrom. -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 212-218°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylalkohol og trans-4-amino-cyclohexanol analogt med eksempel 155>

Eksempel 171.

3.5- Dibrom -4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

39 149883

Smp. af hydrochlorid: 215-215,5°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylalkohol og cis-3-amino-cyclohexanol analogt med eksempel 155,

Eksempel 172.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 193-194 C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylalkohol, N-ethyl-N-cyclo-hexylamin og p-toluensulfonsyre analogt med eksempel 156.

Eksempel 173, N~Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 180-181 C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom-4-hydroxy-benzylalkohol, N-ethyl-N-cyclo-hexylamin og smørsyre analogt med eksempel 157.

Eksempel 174, 3.5- Dibrom -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 212-218°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylalkohol, smørsyre og trans-4-amino-cyclohexanol analogt med eksempel 157.

Eksempel 175.

3.5- Dibrom -4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 215-215,5°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylalkohol, cis-3-amino-cyclohexanol og smørsyre analogt med eksempel 157.

Eksempel 176.

3.5- Dibrom· -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 212-218°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylalkohol, trans-4-amino-cyclohexanol og magnesiumoxid analogt med eksempel 158.

Eksempel 177.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 193-194°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5 dibrom-2-hydroxy-benzylalkohol, N-ethyl-N-cyclo-hexylamin og kaliumhydroxid analogt med eksempel 158.

149883 40

Eksempel 178.

3.5- Dibrom -4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 215-215,5°G (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibroim -4-hydroxy-benzylalkohol, cis-3-amino-cyclobexanol og magnesiumoxid analogt med eksempel 158,

Eksempel 179, \ N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid! 193-194°C (dek.).

Fremstillet ud fra 6,8 dibrom-2-methyl-l,3-benzdioxan og N-ethyl-N-cyclo-bexylamin analogt med eksempel 159.

Eksempel 180.

3.5- Dibrom -2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid! 212-218°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -oC-methoxy-o-cresol og trans-4-amino-cyclohexanol analogt med eksempel 160.

Eksempel 181.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid! 180-181°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom-a-methoxy-p-cresol og N-ethyl-N-cyclo-hexylamin analogt med eksempel 160,

Eksempel 182.

3.5- Dibrom· -4-hydroxy-N-(cis-3-hydrøxy-cyclohexyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 215-215,5°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom> -cC-methoxy-p-cresol og cis-3-amino-cyclo-hexanol analogt med eksempel 160.

Eksempel 183.

N-Cyclohexyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-N-methyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 189-191°C.

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylalkohol og N-cyclohexyl-N-methyl-eddikesyreamid analogt med eksempel 161.

Eksempel 184.

3.5- Dibrom -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin.

5,6 g 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylalkohol og 6,3 g dihydroxy-tert.-butyl- 41 149883 amin blev opvarmet 1 time ved 140°C, hvorefter smelten blev opløst i absolut ethanol, syrnet med ethanolisk saltsyre, og 3,5-dibrom· -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid blev bragt til krystallisation ved tilsætning af ether, smp. 187-189°G (af absolut ethanol-ether).

Eksempel 185.

3.5- Dibrom. -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin.

Til 21,6 g 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylbromid, opløst i 0,5 1 carbon-tetrachlorid, blev der sat en opløsning af 26,4 g dihydroxy-tert.-butylamin i 100 ml ethanol, og der blev kogt 30 minutter under tilbagesvaling. Herved udfældede et bundfald, der blev frasuget og eftervasket med carbontetrachlorid og vand. Råproduktet blev opløst i absolut ethanol, og opløsningen blev syrnet med ethanolisk saltsyre, og 3,5-dibrom -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid blev bragt til krystallisation ved tilsætning af ether, smp. 187-189°C.

Eksempel 186.

3.5- Dibrom -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin.

4,0 g Eddikesyre-(3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylester) og 4,0 g dihydroxy-tert. -butylamin blev opvarmet 1 time ved 140°C. Reaktionsproduktet blev opløst i absolut ethanol, syrnet med ethanolisk saltsyre, og 3,5-dibrom -N-(di-hydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid blev bragt til krystallisation ved tilsætning af ether,smp. 187-189°G.

Eksempel 187, 3.5- Dibrom -2-hydroxy-N-tert.-pentyl-benzylamin.

3,5 g 3,5-dibrom·-2-hydroxy-benzylalkohol og 1,4 g natriumhydrid-dis-persion (50 7o*s i olie) blev kogt under tilbagesvaling 6 timer i 100 ml tetra-hydrofuran. Derefter blev der afkølet til -60° til -70°C, og under omrøring blev 4,8 g p-toluensulfonsyrechlorid i 50 ml tetrahydrofuran tildryppet. Reaktions-blandingen fik lov at opvarme til -30°G og blev derefter atter afkølet til -70°G. Derefter blev 4,4 g tert.-pentylamin i 50 ml ether tildryppet, og der blev omrørt, indtil reaktionsblandingen langsomt havde opvarmet sig til stuetemperatur. Derefter blev der udrystet to gange med vand, den vandige fase blev ekstraheret med chloroform, de organiske faser blev samlet og inddampet. Efter søjlechromatografisk rensning af råproduktet over silicagel med chloroform-eddikesyreethylester (2:1) udkrystalliserede 3,5-dibrom -2-hydroxy-N-tert.-pentyl-benzylamin-hydrochlorid af acetone-ether efter syrning med ethanolisk saltsyre, smp. 202-206°C (dek., af vand).

42 149883

Eksempel 188.

3.5- Dibrom -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin.

2,9 g 3,5-Dibrom -2-hydroxy-benzyl-methylether og 3,3 g dihydroxy-tert.-butylamin blev opvarmet 1 time ved 140°G. Råproduktet blev opløst i absolut ethanol, syrnet med ethanolisk saltsyre, og der blev tilsat ether indtil begyndende krystallisation af 3,5-dibrom -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid, smp. 187-189°G.

Eksempel 189.

3.5- Dibrom -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin.

7 g 3,5-Dibrom -salicylaldehyd, 17,5 g dihydro-tert.-butylamin og 7,7 g myresyre blev opvarmet 6 timer ved 70-80°C. Derefter blev der tilsat 2N ammoniak, gennemrystet kraftigt, og bundfaldet blev frasuget. Dette blev opløst i absolut ethanol, syrnet med ethanolisk saltsyre, og der blev tilsat ether til krystallisation. Efter omkrystallisation af absolut ethanol/ether havde 3,5-dibrom ~N-(di- o hydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid smp. 187-189 G,

Eksempel 190.

3.5- Dibrom -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin.

7,3 g N-(3,5-dibrom -2-hydroxy-benzyliden)-dihydroxy-tert.-butylamin blev omrørt 2 timer med 1 g natriumborhydrid i 200 ml ethanol. Derefter blev der tilsat noget acetone til dekompnnering af overskud af natriumborhydrid, syrnet med 2N saltsyrecg inddampet til lille volumen. Efter tilsætning af 2N ammoniak til alkalisk reaktion blev det gullige bundfald frasuget. Frasugningsresten blev opløst i absolut ethanol, syrnet med ethanolisk saltsyre, og der blev tilsat ether indtil krystallisation af 3,5-dibrom -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid, smp. 187-189°C.

Eksempel 191.

3.5- Dibrom -2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin.

Til 16 g N-isopropyliden-(3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin) i 120 ml ethanol blev der sat 2 g natriumborhydrid,omrørt 3 timer, derefter filtreret, tilsat 40 ml 2N natriumhydroxidopløsning og 200 ml vand og inddampet til det halve volumen. Til opløsningen blev der derefter sat mættet aramoniumchloridopløsning, . hvorved råproduktet udfældede. Bundfaldet blev frasuget og vasket godt med vand. Produktet blev opløst i acetone og syrnet med ethanolisk saltsyre. Herved udkrystalliserede 3,5-dibrom -2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin-hydrochlorid, smp. 195-199°G (dek.).

149883 43

Eksempel 192.

3,5-Dibrom -N-(dihydroxy-ter t.»butyl)-2-hydroxy-benzylamin.

4,2 g Dihydroxy-tert.-butylamin og 1,2 g paraformaldehyd blev under opvarmning opløst i 20 ml absolut ethanol, og ved stuetemperatur blev der tilsat 10, g 2.4- dibrom- -phenol, og efter 1 times henstand blev der kogt yderligere 7 timer under tilbagesvaling« Reaktionsopløsningen blev derefter syrnet med ethanolisk saltsyre, og ved tilsætning af ether blev 3,5-dibrom -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid bragt til krystallisation, smp. 187-189°C (af absolut ethanol-ether).

Eksempel 193, 3.5- Dibrom -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin.

2.5 g N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid blev opløst i 50 ml iseddike og 5 ml vand, og under omrøring blev der dråbevis tilsat 3,2 g brom i 10 ml iseddike. Derefter blev reaktionsblandingen fortyndet med vand, indstillet alkalisk med koncentreret ammoniak, og den udfældede råbase blev frasuget. Basen blev opløst i absolut ethanol, syrnet med ethanolisk saltsyre, og der blev tilsat ether til begyndende krystallisation af 3,5-dibrom -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid, smp. 187-189°C (af absolut ethanol-ether) .

Eksempel 194.

3.5- Dibrom -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin.

2.5 g N-benzyl-3,5-dibrom -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid blev opløst i 200 ml methanol og hydrogeneret i nærværelse af ca.

0,1 g palladium (10%) på kul. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen blev hydrogeneringen afbrudt, katalysatoren blev frafiltreret, og opløsningen blev inddampet. Efter to omkrystallisationer af absolut ethanol-ether vandtes rent 3.5- dibrom -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid, smp. 187-189°C.

Eksempel 195.

3.5- Dibrom-2-hydroxy-N-tert.-pentyl-benzylamin.

0,8 g 3,5-Dibrom -2-hydroxy-N-tert.-pentyl-benzamid blev kogt 5 timer under tilbagesvaling med 0,3 g natriumborhydrid i 30 ml tør pyridin. Til dekomponering af overskud af natriumborhydrid blev der tilsat noget acetone, og pyridin blev afdestilleret i vakuum. Inddampningsresten blev optaget i varm 2N saltsyre, filtreret, indstillet alkalisk med 2N ammoniak og udrystet tre gange med chloroform.

Den organiske fase blev tørret over natriumsulfat og inddampet. Til yderligere rensning blev råproduktet chromatograferet over silicagel med chloroform-eddike- 44 149883 syreethylester (2:1). Den vundne base blev opløst i lidt acetone, syrnet med etha-nolisk saltsyre, og 3,5-dibrom -2-hydroxy-tert.-pentyl-benzylamin-hydrochlorid blev bragt til krystallisation ved tilsætning af ether, smp. 202-206°C (dek., af vand).

Eksempel 196, 3.5- Dibrom -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin.

1.8 g 6,8-Dibrom -3,4-dihydro-3-(dihydroxy-tert.butyl)-2H-l,3-benzoxazin-2-on blev kogt 1 time under tilbagesvaling i en blanding af 50 ml tert.-butanol og 40 ml 2N natriumhydroxidopløsning. Der blev afkølet, tilsat 50 ml 2N saltsyre, alkoholen blev afdestilleret i vakuum, hvorefter der blev tilsat overskud af na-triumbicarbonatopløsning. Den udfældede base blev frasuget og vasket med vand.

Det tilbageværende stof blev opløst i absolut ethanol, syrnet med ethanolisk saltsyre, og 3,5-dibrom -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydroehlorid blev bragt til krystallisation ved tilsætning af ether, smp. 187-189°C.

Eksempel 197.

3.5- Dibrom -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin.

0,9 g 2-Benzoyloxy-3,5-dibrom -benzylalkohol og 0,6 g dihydroxy-tert.-butyl-amin blev opvarmet 1 time ved 140°C. Reaktionsproduktet blev opløst i absolut ethanol, syrnet med ethanolisk saltsyre, og der blev tilsat ether til krystallisation af 3,5-dibrom -N-(dihydroxy-tert.~butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid, smp. 187-189°C (af absolut ethanol-ether).

Eksempel 198.

3.5- Dibrom -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin.

1.8 g 6,8-Dibrom -2-methyl-l,3-benzdioxan og 1,8 g dihydroxy-tert.-butylamin blev opvarmet 20 timer ved 140°C. Derefter blev reaktionsproduktet kogt med 100 ml 2N saltsyre, der blev tilsat aktivt kul, filtreret og inddampet. Inddampningsre-sten blev til rensning af 3,5-dibrom -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzyl-amin-hydrochlorid omkrystalliseret to gange af absolut ethanol-ether, smp. 187-189°C.

Eksempel 199.

3,5 - Dibrom -N- ( dihydroxy-tert. -butyl) - 2-hydroxy-benzylamin.

3 g 6,8-Dibrom -3,4-dihydro-3-(dihydroxy-tert.-butyl)-2H-l,3-benzoxazin blev opløst i 30 ml methanol, og der blev tilsat 10 ml vand. Derved begyndte et bundfald at udskilles. Efter 1 time blev bundfaldet frasuget og eftervasket med noget methanol. Basen blev opløst i noget absolut ethanol, syrnet med ethanolisk saltsyre, og der blev tilsat ether til krystallisation af 3,5-dibrom -N-(dihydroxy- 45 149883 tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid, smp. 187-189°G.

Eksempel 200.

3.5- Dichlor -2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 188-189,5°G.

Fremstillet ud fra 3,5-dichlor -2-hydroxy-benzylbromid og isopropylamin analogt med eksempel 185.

Eksempel 201.

N-tert.-Bytyl-3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 234-236°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og tert.-butylamin analogt med eksempel 185.

Eksempel 202, N-tert.-Butyl-3,5-dichlor -2-hydroxy-benzylamin.

Smp.: 172-174°C.

Fremstillet ud fra 3,5-dichlor -2-hydroxy-benzylbromid og tert.-butylamin analogt med eksempel 185,

Eksempel 203.

N-tert.-Butyl-3,5-dichlor -4-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 222-223°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dichlor -4-hydroxy-benzylbromid og tert.-butylamin analogt med eksempel 185.

Eksempel 204, 3.5- Dibrom -4-hydroxy-N-tert.-pentyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 176-180°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og tert.-pentylamin analogt med eksempel 185.

Eksempel 205.

3.5- Dichlor -4-hydroxy-N-tert.-pentyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 203-207°C (dek.)»

Fremstillet ud fra 3,5-dichlor -4-hydroxy-benzylbromid og tert.-pentylamin analogt med eksempel 185.

Eksempel 206, 3.5- Dibrom -2-hydroxy-N-(hydroxy-tert.-butyl)-benzylamin.

46 149883

Smp. af hydrochloric!:

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylbromid og hydroxy-tert.-butylamin analogt med eksempel 185.

Eksempel 207.

3.5- Dibrom -4-hydroxy-N-(hydroxy-tert.-butyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 200-202°C.

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og hydroxy-tert.-butylamin analogt med eksempel 185.

Eksempel 208.

3.5- Dichlor -4-hydroxy-N-(hydroxy-tert.-butyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 208-2l2°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dichlor· -4-hydroxy-benzylbromid og hydroxy-tert.-butylamin analogt med eksempel 185.

Eksempel 209, 3.5- Dibrom -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-4-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 182-183,5°C.

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og dihydroxy-tert.-butylamin analogt med eksempel 185,

Eksempel 210.

3.5- Dibrom -4-hydroxy-N-(trihydroxy-tert.-butyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 189-191,5°C.

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -4-hydroxy-benzylbromid og trihydroxy-tert.-butylamin analogt med eksempel 185.

Eksempel 211.

3 »5-Dichlor -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-4-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 166-169°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dichlor -4-hydroxy-benzylbromid og dihydroxy-tert.-butylamin analogt med eksempel 185.

Eksempel 212.

3.5- Dibrom -2-hydroxy-N-(trihydroxy-tert.-butyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 185-187°G (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylbromid og trihydroxy-tert.-butylamin analogt med eksempel 185.

47 149883

Eksempel 213, 3.5- Dichlor -4-hydroxy-N-(trihydroxy-tert.-butyl)-benzylamin.

Snip. af bydrochlorid: 170-174°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dichlor -4-hydroxy-benzylbromid og trihydroxy-tert.-butylamin analogt med eksempel 185.

Eksempel 214.

N-tert.-Butyl-3,5-dibrom -2-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrocblorid: 2l6-220°C (dek.).

Fremstillet ud fra 3,5-dibrom· -salicylaldehyd, tert.-butylamin og myresyre analogt med eksempel 189,

Eksempel 215.

3.5- Dibrom -4-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 229-233°C (dek.).

Fremstillet ved reduktion af N-(3,5-dibrom -4-hydroxy-benzyliden)-isopropyl-amin med natriumborhydrid analogt med eksempel 190.

Eksempel 216, 3.5- Dichlor -4-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 223-231°C (dek.).

Fremstillet ved reduktion af N-(3,5-dichlor -4-hydroxy-benzyliden)-isopropyL-amin med natriumborhydrid analogt med eksempel 190.

Eksempel 217.

3,5 Dichlor-2-hydroxy-N-tert.-pentyl-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 2ll-2l3°C (dek.).

Fremstillet ved reduktion af N-(3,5-dichlor -2-hydroxy-benzyliden)-tert.-pentylamin med natriumborhydrid analogt med eksempel 190.

Eksempel 218, 3.5- Dichlor -2-hydroxy-N-(hydroxy-tert.-butyl)-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 200°-204,5OC (dek.).

Fremstillet ved reduktion af N-(3,5-dichlor -2-hydroxy-benzyliden)-hydroxy-tert.-butylamin med natriumborhydrid analogt med eksempel 190.

Eksempel 219.

3.5- Dichlor -N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin.

Smp. af hydrochlorid: 184-188°C (dek.).

Fremstillet ved reduktion af N-(3,5-dichlor -2-hydroxy-benzyliden)-dihy-

Claims (2)

149883 droxy-tert.-butylamin med natriumborhydrid analogt med eksempel 190. Eksempel 220, 3,5-Dichlor -2-hydroxy-N-(trihydroxy-tert.-butyl)-benzylamin. Smp. af hydrochloridi 172-176°C (dek»). Fremstillet ved reduktion af N-(3,5-dichlor -2-hydroxy-benzyliden)-trihy-droxy-tert.-butylamin med natriumborhydrid analogt med eksempel 190. Eksempel 221. 5- Brom· -N- tert · -butyl- 2-hydroxy-benzylamin. Smp. af hydrochlorids 255-258°C (dek.). Fremstillet ved reduktion af N-(5-brom -2-hydroxy-benzyliden)-tert.butylamin med natriumborhydrid analogt med eksempel 190. Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzylaminer med den almene formel I: R2 _ / ' ^ CH„ - N I Hal ^ OH hvor Hal er et chlor- eller bromatom, R^- er et hydrogen-, chlor- eller bromatom, 2 R er en eventuelt med 1-3 hydroxygrupper substitueret, forgrenet alkylgruppe med 3-5 carbonatomer eller en gruppe med formlen: γ^(0Η2)„ Η hvor 3 R er et hydrogenatom, en hydroxygruppe eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og ni er tallet 0, 1 eller 2, og 4 R er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller også 149883 . 3 . 2 et hydrogenatom, hvis R ikke er et hydrogenatom, eller R er en eventuelt med 1 til 3 hydroxygrupper substitueret, forgrenet alkylgruppe med 3-5 car-bonatomer eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel II: CH0 - R6 X fY r-- n Hal OH hvor R og Hal har de ovenfor angivne betydninger, og 6 R er en hydroxygruppe, et chlor-, brom- eller iodatom, en acyloxy-, sulfonyloxy-, alkoxy-, aryloxy- eller aralkoxy-gruppe, omsættes med en amin med den almene formel III: H - III 2 4 hvor R og R har de ovennævnte betydninger, eller b) et aldehyd med den almene formel IV: . (^y'cw R1-- IV M Hal OH hvor R* og Hal har de ovennævnte betydninger, omsættes med en amin med den almene formel III: ~ h - rrf in N,4 hvor R og har de ovennævnte betydninger, henholdsvis med det tilsvarende formamid, i nærværelse af myresyre, eller 149883 c) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor er et hydrogenatom, en forbindelse med den almene formel V: CH = N V v W7 Hal OR eller en forbindelse med den almene formel Va: ’ .CH - N = Z i R-- Va Hal OR i hvilke formler: 1 2 R , R og Hal har de ovennævnte betydninger, Z er en eventuelt med en hydroxy- eller en alkylgruppe med 1-4 car-bonatomer substitueret cyclohexylidengruppe eller en forgrenet alkylidengruppe med 3-5 carbonatomer, og R^ er et hydrogenatom eller en carboxylsyrerest, reduceres, eller d) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor R^ 2 ikke er et hydrogenatom, og R ikke er en med en hydroxygruppe substitueret gruppe, en forbindelse med den almene formel VI: γγ0"2- "O R1-- VI AK Hal OH .hvor R^ og Hal har de ovennævnte betydninger, og 2’ R er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller, med undtagelse af de forgrenede alkylgrupper med 3-5 carbonatomer og de med hydroxygrupper substituerede grupper, har de for 2 R ovenfor anførte betydninger, alkyleres med en forbindelse med den almene formel VII: 149883 4' R - W VII hvor R^' er en forgrenet alkylgruppe med 3-5 carbonatomer eller en cyclohexylgruppe, o i λ « 4 når R er alkyl med 1-4 carbonatomer, eller R har de for R , med undta- 21 gelse af hydrogen, ovenfor anførte betydninger, når R er forskellig fra alkyl med 1-4 carbonatomer, og 4' W er et halogenatom eller en sulfonsyregruppe, eller R - W kan, når alkyle-ringen er en methylering, repræsentere CH^O, eller e) en phenol med den almene formel VIII: i XX E v vm M Hal OH hvor R og Hal har de ovennævnte betydninger, hvorhos én af grupperne Hal foreligger i 2-stilling af forbindelsen med den almene formel VIII, omsættes med formaldehyd eller paraformaldehyd og en amin med den almene formel III: vR2 H - < 4 111 R hvor 2 4 R og R har de ovennævnte betydninger, eller f) en forbindelse med den almene formel IX: X V

1 IX R-- SX OH hvor 12 4 R , R og R har de ovennævnte betydninger, halogeneres, eller g) tilstedeværende beskyttelsesgrupper fraspaltes fra en forbindelse med den almene formel X: ^v”2 - »0 1__ 7*1 Hal OY 149883 hvor 1

2 R , R og Hal har de ovennævnte betydninger, 4 X er en beskyttelsesgruppe for en aminogruppe eller har de for R ovenfor anførte betydninger, Y er en beskyttelsesgruppe for en hydroxygruppe eller et hydrogenatom, hvorhos mindst én af grupperne X eller Y er en beskyttelsesgruppe for en amino- eller hydroxygruppe, eller h) en forbindelse med. den almene formel XI: 0 2 » /R c - ΓΓ 1 ^R4" R-- R XI X, Hal OR hvor 1 2 R , R og Hal har de ovennævnte betydninger, 4" 4 R er en formyl- eller acetylgruppe eller har de for R ovenfor anførte betydninger, og R/ er et hydrogena'tom eller en carboxylsyrerest, reduceres, eller i) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor hydroxy-gruppen foreligger i 2-stilling, og R^ er et hydrogenatom, en forbindelse med den almene formel XII: , - R2 R-- I XII Hal hvor 1 2 R , R og Hal har de ovennævnte betydninger, hydrolyseres, eller j) en forbindelse med den almene formel XIII: ‘0H , ^ I XIII R —- I Hal OR hvor 149883 R·*· og Hal har de ovennævnte Betydninger, og R° er en organisk acylgruppe, omsættes med en amin med den almene formel III: ..R2 H - Ν'” III \r4 2 4 hvor R og R har de ovennævnte betydninger, eller k) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor hydroxy-gruppen foreligger i 2-stilling, en forbindelse med den almene formel XIV: /VC“2X° *--- I xiv χΛο/01 R Hal hvor R^ og Hal har de ovennævnte betydninger, og R9 er en alkyl-, aryl- eller aralkylgruppe, omsættes med en amin med den almene formel III: H - NC 111 2 4 hvor R og R har de ovennævnte betydninger, og det vundne reaktionsprodukt derefter hydrolyseres, eller l) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor R^ er et hydrogenatom, og hydroxygruppen foreligger i 2-stilling, en forbindelse med den almene formel XV: R1-- ί XV XAo/H2 Hal hvor 1 2 R , R og Hal har de ovennævnte betydninger, hydrolyseres, eller , 2 m) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor R er en cyclohexylgruppe, og R^ er en methylgruppe, en forbindelse med den almene formel Ila: