SE409699B - Forfarande for framstellning av nya bensylaminer - Google Patents

Description

- ,321~6 ïwršrlzihll betecknar väte, en hydroxigrunn eller en alkylgrunn med 1 - 4 kolatomer, n betecknar 0, 1 eller 2 och de båda grunnerna A och B betecknar väte eller tillsammans grunnen (RB _ C _ RBJTH varvid R5 betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrunp med l eller 2 kolatomer och m utgör heltalet l eller 2, R4 en rak eller grenad alkylgrupo med 1 - 4 kolatomer, en alkenylgrunp med 2 - 4 k0lfiï0mGT, en cykloalkylgrupp med 3 eller 4 kolatomer eller även en väteatom, om R3 inte utgör väte eller RQ en eventuellt med 1 - 3 hydroxigrupper substituerad grenad alkylgrupp med 3 - 5 kolatomer, och 1 betecknar heltalet l eller 2, samt deras fysiologiskt fördragbara syraaddi- tionssalter med oorganiska eller organiska syror. I Föreningarna med den ovan angivna formeln I och deras fysiolo- giskt fördragbara syraadditionssalter med oorganiska eller organiska syror besitter värdefulla farmakologíska egenskaper, speciellt förutor en stegrande effekt på nroduktionen av alveolernas surfaktant eller antiatelektasfaktor,en sekretolytisk och hostdämpande effekt och för- eningarna kan framställas enligt följande förfaranden: a) Omsättning av en förening med den allmänna formeln II, GHz ' H6 H1 (n) (Hel) OH 1 vari Rl, Hal och l har ovan angiven betydelse och R6 betecknar en hydroxigrupp, en klor-, brom- eller jodatom, en acyl- *" oxi-, sulfonyloxi-, alkoxí-, aryloxi- eller aralkoxígrunn, med en amin med den allmänna formeln III, /Rzt H - N\R (III) 4 vari R2 och R4 har ovan angiven betydelse.

Omsättningen sker lämpligen i ett lösningsmedel såsom aceton, tetraklorkolväte, kloroform, etanol, tetrahydrofuran, bensen; toluen, 'dioxan, tetralin eller i ett överskott av den använda aminen med den allmänna formeln III och beroende på reaktionsbenägenheten hos,grunnen H6 vid temneraturer mellan -70° och 200°C. Omsättningen kan dock även genomföras utan lösningsmedel. 3 7314321-'6- Betecknar R6 en halogenatom genomföras omsättningen företrä- desvis Viå temperaturer mellan O - 150°C, t.ex. vid det använda lös- ningsmedlets koktemperatur, och lämpligen i närvaro av ett halogen- vätebindande medel, t.ex. en oorganisk bas såsom natriumkarbonat eller natriumhydroxid, en jonbytare, eller en tertiär organisk bas såsom trietylamin eller pyridin. Härvid kan en använd tertiär organisk bas även samtidigt tjäna såsom lösningsmedel.

Betecknar És en sulfonyloxígrupp såsom exemnelvis 4-metylfenyl- sulfonyloxigrupn, genomföras omsättningen företrädesvis vid tempera- turer mellan -70° och 5000.

Betecknar R6 en acyloxigrunp såsom exempelvis en aeetoxi- el- ler bensoyloxigrupp eller en alkoxi-, aryloxi- eller aralkoxigrupp, genomföras omsättningen eventuellt i närvaro av en sur katalysator såsom ammoniumklorid, företrädesvis vid temperaturer mellan 0 - 200°C.

Beteclcnar H6 en hydroxylgrunp genomföras omsättningen eventu- ellt i närvaro av en sur katalysator såsom bromvätesyra, p-toluensul- fonsyra, smörsyra eller eventuellt i närvaro av en alkalisk katalysa- tor såsom kaliumhydroxid eller magnesiumoxid, företrädesvis vid tem- peraturer mellan 120 - 18000. Omsättningen kan dock även genomföras utan lösningsmedel. b) omsättning av en eiaehya med aenøalimänne formeln Iv, cHo R 1 (Iv) H 1 OH ( a 1 vari Rl, Hal och l har ovan angiven'betydelse¿ med en amin med den allmänna formeln III N/ Ra (III) --_ Rh vari R2 och R4 har ovan angiven betydelse, resp. med motsvarande form- amid, i närvaro av myrsyra.

Den reduktiva amineringen genomföras företrädesvis vid tempera- turer mellan 5O - 25000, eventuellt i ett lösningsmedel och eventuellt under samtidig avdestillation av det bildade vattnet; speciellt för- delaktigt är det dock om vid omsättningen,den använda aminen med den allmänna formeln III och/eller myrsyran samtidigt tjäna såsom lös- ningsmedel. Betecknar R4 i en förening med den allmänna formeln III en väteatomiupphettas den erhållna reaktionsblandningen efter omsätt- ningen med en utspädd syra såsom 2n saltsyra under återflöde.

H _ 7314321 -6 4 c) För framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari R4 betecknar en väteatom: ' Reduktion av en förening med den allmänna formeln V, CH=N R, H2 (vi (Hal)l OR7 eller en förening med den allmänna formeln Va, ' cH_,_-N=Z E11 (Va) . OR (Ha1)l 7 vari Bl, H2, Hal och 1 har ovan angiven betydelse, Z betecknar en eventuellt med en hydroxi- eller en alkylgrupp med 1 - 4 kolatomer substituerad cyklohexylidengrupp, en förgrenad alky- lidengrupp med 3 - 5 kolatomer eller en morfolinokarbonylmetyliden- m grupp och R7 betecknar en väteatom eller en karbonsyragrupp.

Reduktionen sker lämpligen med katalytiskt aktivt väte, om R? utgör en väteatom, t.ex. med väte i närvaro av Raney-nickel eller Raney-kobolt, med atomärt väte , t.ex. med aktiverat metalliskt alu-* minium och vatten, med natriumamalgan och etanol, med zink och salt- syra, eller särskilt fördelaktigt med en komplex metallhydrid såsom litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid i ett lämpligt lösnings- medel sàsom metanol, etanol, etanol/vatten, tetrahydrofuran, dioxan, dioxan/vatten, pyridin eller eter och vid temperaturer upp till det använda lösningsmedlets koktemperatur, exempelvis vid temperaturer mellan -50°och 100°C,B$ecknar R7 i en förening med den allmänna for- meln V och Va en karbonsyragrupp så avspaltas samtidigt denna under reduktionen med atomärt väte eller med en komplex metallhydrid. d) För framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari R¿ icke utgör väte och grunperna H2 och R4 inte grupper som är substituerade med en hydroxigrupp: Alkylering av en förening med den allmänna formeln VI, /,H cnz - N m) 1 ' 112' (Hal) OH 1 731l+321-6 5 vari H1, Hal och 1 har ovan angiven betydelse och R2' betecknar väte eller en alkylgrupp med l - 4 kolatomer och med undantag av den grenade alkylgrupoen med 3 - 5 kolatomer och den med hydroxylgrupner substituerade gruppen som har den ovan för R2 angivna betydelsen, med en förening med den allmänna formeln VII, R4' _ w (VII) vari H4' betecknar en grenad alkylgrupp med 3 - 5 kolatomer, en cy- klohexylgrupp och den för H4, med undantag av väte, ovan angivna be- tydelsen och W betecknar en halogenatom eller en sulfonsyragrupp.

Omsättningen genomföres lämpligen i ett lösningsmedel såsom metanol, dioxan eller dimetylformamid och lämpligen vid temperaturer mellan -20° och l50°C, företrädesvis dock vid det använda lösnings- medlets koktemperatur. En metylering kan även ske med formaldehyd i närvaro av myrsyra vid förhöjd temperatur, t.ex. vid reaktionsbland- ningenslkoktemperatur. e) Omsättning av en fenol med den allmänna formeln VIII, R (viii) 1 OH (Bal) 1 vari Bl, Hal och 1 har ovan angiven betydelse, varvid en av grupper- na Hal befinner sig i 2-ställning i föreningen med den allmänna for- imeln VIII, med formaldehyd eller paraformaldehyd och en amin med den allmänna formeln III, n *'“/ 2 (iii) \R A H _ N vari R2 och R4 har ovan angiven betydelse.

Omsättningen sker lämpligen i närvaro av ett lösningsmedel så- som vatten, metanol, etanol eller dioxan, vid temperaturer mellan 0 - lOO°C, företrädesvis dock vid det använda lösningsmedlets koktempera- tur.

Omsättningen kan även genomföras på så sätt, att eventuellt en i situ bildad förening med den allmänna formeln IIIa, R 1,1” 2 Aik - o - cnz - N \\\\ (iiia) Ru 7711-4321 -6 s vari R2 och R4 har ovan angiven betydelse och alk betecknar en lägre alkylgrupp, omsättes med en förening med den allmänna fonneln VIII. f) Halogenering av en förening med den allmänna formeln IX R 2 /' no _ N , cnz \\\_R ( :11 a on ' ,~ vari Rl, R2 och R4 har ovan angiven betydelse.

Halogeneringen genomföres med ett halogeneringsmedel, t.ex. med klor, brom, fenyljoddiklorid eller tribromfenolbrom, företrädes- vis 1 ett lösningsmedel, t.ex. 1 so - ioo %-ig ättiksyra, 1 metyien- klorid eller i tetrahydrofuran i närvaro av en tertiär organisk bas, och lämpligen vid temperaturer mellan -200 och 5000, Per mol av en förening med den allmänna formeln IX, vilken kan användas såsom bas eller även såsom salt, exempelvis såsom hydroklorid, användes lämp- ligen l eller 2 mol halogeneringsmedel eller ett ringa överskott. Om ett halogenvätesurt salt bildas vid omsättningen kan detta isoleras såsom sådant eller om så önskas ytterligare renas över basen. g) Avspaltning av en eller två skyddsgrupper i en förening med den allmänna formeln X, X CH - N (X) 2 - s R1 _\*\ R 2 (Hal) OY 1 vari Rl, H2, Bal och l har ovan angiven betydelse, X betecknar en skyddsgrupp för en aminogrupp eller har den för R4 ovan angivna betydelsen och s Y betecknar en skyddsgrupp för en hydroxylgrupp eller en väteatom, varvid dock åtminstone en av grupperna X eller Y måste utgöra en skyddsgrupp för en amino- eller hydroxylgrupp.

Betecknar X och/eller Y en godtycklig acylgrupp. t.ex. en ace- tyl-, bensoyl- eller p-toluensulfonylgrupp, så sker avspjälkningen av dessa grupper hydrolytiskt i närvaro av ett lösningsmedel. t.ex. med saltsyra/etanol eller med vatten-alkoholhaltig natriumhydroxid, vid temperaturer upp till det använda lösningsmedlets kokpunkt.

Betecknar X och/eller Y en bensylgrupp, så sker avspjälkningen av denna grupp hydrogenolytiskt, t.ex. med väte i närvaro av en kata- lysator, företrädesvis i ett lösningsmedel såsom etanol, metanol/sa1t- syra, vatten/saltsyra och vid rumstemperatur. Vid omsättningen kan v 73114321 '-6 den vid definitionen av gruppen R4 omnämnda alkenylgruppen samtidigt överföras i den motsvarande alkylgrupnen.

Betecknar Y en alkyl-, aryl- eller aralkylgrupp, sker avspjälk- ningen av dessa grupper företrädesvis med bromväte eller jodväte vid förhöjda temperaturer. Den kan emellertid även genomföras med syraha- logenider, fosforoxihalogenider, fosforpentahalogeníder, aluminium- halogenider, med svavelsyra eller med metallorganiska föreningar.

Betecknar Y resten av en karbonsyra, t.ex. en acetyl- eller bensoylgrupp, så kan avspjälkningen av denna grupp även ske med kom- plexa metallhydrider, t.ex. natriumborhydrid i pyridin eller med li- tiumaluminiumhydrid i ett inert lösningsmedel såsom eter eller tetra- hydrofuran, vid temperaturer mellan O°C och det använda lösningsmed- lets koktemperatur. Betecknar härvid X formyl- eller acetylgruppen, så reduceras denna samtidigt till metyl- eller etylgruppen. h) Reduktion av en förening med den allmänna formeln XI, 0 R n 2. c - N/ (XI) R1 \R4" OR (Ha1)1 7 _ d vari R1,R2 med undantag av morfolinokarbonylmetylgruppen, Hal och 1 har ovan angiven betydelse, _ R4" betecknar formyl- eller acetylgruppen eller den för R4 ovan an- givna betydelsen och R7 betecknar en väteatom eller en karbonsyragrupp.

Reduktionen sker lämpligen med katalytiskt aktivt väte, om R7 utgör en väteatom, eller med atomert väte, t.ex. med en alkalimetall i en alkohol såsom natrium i etanol, vid temperaturer mellan rumstem- peratur och det använda lösningsmedlets koktemperatur; särskilt för- delaktigt genomföras dock omsättningen med en komplex metallhydrid, t.ex. med natriumborhydrid i pyridin eller med litiumaluminiumhydrid i eter eller tetrahydrofuran. Betecknar R4" i en förening med den allmänna formeln XI en formyl- eller acetylgrupp. så medreduceras denna vid reduktionen samtidigt till motsvarande alkylgrupp och/eller R7 en karbonsyragrupp, avspjälkas denna under omsättningen, om om- sättningen genomföres med atomert väte eller med en komplex metallhy- drid. i) Vid framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari hydroxylgruppen befinner sig i 2-ställning och R4 utgör en väte- atom: 73114321-6 a Hydrolys av en förening med den allmänna formeln XII, CH2\ N - R2 R1 I 0 (XII) 0/ (Hel)1 l vari Bl, R2 , hal och 1 har ovan angiven betydelse.

Hydrolysen sker lämpligen i närvaro av en syra såsom saltsyra eller svavelsyra eller särskilt fördelaktigt i närvaro av en bas så- som natriumhydroxid eller kaliumhydroxid i ett lämpligt lösningsmedel såsom etanol, isopropanol, tert.- butanol, aceton eller dioxan och vid temperaturer upp till det använda lösningsmedlets koktemperatur. j) Omsättning av en förening med den allmänna formeln XIII, CHZ- OH R 1 (XIII) (Hel ORB 1 vari Rl, Hel och 1 har ovan angiveš betydelse och H8 betecknar en organisk acy1gTupD. med en amin med den allmänna fonneln III,- R í 2 H - N - (III) vari R2 och H4 har ovan angiven betydelse.

Omsättningen sker lämpligen i ett lösningsmedel såsom tetralin eller i ett överskott av den använda aminen med den allmänna formeln III vid temperaturer mellan 100 ~ 220°C, företrädesvis dock vid tem- peraturer mellan 120 - l80°C. Omsättningen'kan dock även genomföras utan lösningsmedel.

För den vid definitionen av gruppen R8 ovan omnämnda organiska acylgruppen ifrågakommer särskilt en acetyl-, butyryl-, bensoyl- el- ler 4-klorbensoylgrupp. k) För framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari hydroxylgruppen befinner sig i 2-ställning: Omsättning av en förening med den allmänna formeln XIV , cH2_ R1 0 (xiv) (Hel A 1 9 7314321@6 vari R1¿ Hal och l har ovan angiven betydelse och R9 betecknar en alkyl-, aryl- eller aralkylgrupp, med en amin med den allmänna formeln III, R Z 2 H - N (III) aR 4 vari R2 och R4 har ovan angiven betydelse, och efterföljande hydro- lys av reaktionsprodukten.

Omsättningen genomföres lämpligen i ett lösningsmedel såsom tetralin eller i ett överskott av den använda aminen med den allmän- na formeln III vid temperaturer mellan 100 - 200°C, företrädesvis dock vid temperaturer mellan 120 - l80°C, Omsättningen kan dock även genomföras utan lösningsmedel. _ Den efterföljande hydrolysen genomföras företrädesvis i när- varo av en syra såsom saltsyra eller svavelsyra i ett polärt lösnings- medel såsom vatten. etanol/vatten eller dioxan/vatten och vid tempera- turer upp till det använda lösningsmedlets koktemperatur.

För den vid definitionen av gruppen R9 ovan omnämnda gruppen ifrågakommer särskilt en metyl-, fenyl- eller bensylgrupp. 1) För framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari R4 utgör en väteatom och hydroxylgruppen befinner sig i 2-ställ- ning: Hydrolys av en förening med den allmänna fonmeln XV, HÅN R R1 | _ 2 (XV) o/ GHz (H81 )1 vari Rl, H2, Mal och 1 har ovan angiven betydelse.

Hydrolysen sker eventuellt i närvaro av en syra såsom saltsyra, svavelsyra eller ättiksyra, lämpligen dock utan syra i ett polärt lösningsmedel såsom vatten, metanol/vatten eller dioxan/vatten, och vid temperaturer mellan O° och det använda lösningsmedlets koktempe- ratur. m) För framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari R2 utgör en cyklohexylgrupp och H4 en metylgrupp: Omsättning av en förening med den allmänna formeln IIa, CH2- OH 1' (IIa) a 1 (H 1) 01.* 1s1u321-s lo vari Rl, hal och lhar ovan angiven betydelse, med en amid med den allmänna formeln XVI, / H2 o = P N (XVI) ï RÅ 5 eller en amid med den allmänna formeln XVIa, 0 R u N / 2 (xvia) ._ C *- “10 \ nu vari H2 och H4 har ovan angiven betydelse och RlO betecknar en alkyl-, azyl- eller arallcgflgrupp.

Omsättningen sker lämpligen i ett lösningsmedel såsom tetralin och vid temperaturer mellan lOO - 25000, företrädesvis dock vid tem- *peraturer mellan 120 - 18000. Omsättningen kan dock även genomföras utan lösningsmedel .

De vid förfarandena a-m såsom utgángsämnen använda föreningar- na med den allmänna formeln II-XVIa är delvis kända från litteraturen eller kan framställas enligt förfaranden kända från litteraturen.

Så kan exempelvis bensylhalogenidenmadden allmänna formeln ll framställas från det motsvarande toluenderivatet genom omsättning med N-bromsuksinimid resp. med halogen under UV-bestrålning.

Man erhåller ett bensylalkoholderivat med den allmänna for- meln II exempelvis genom omsättning av en motsvarande bensylalkohol med en motsvarande syra i närvaro av saltsyra eller genom omsättning av en motsvarande bensylhalogenid med en motsvarande alkohol i när- varo av bariurnkarbonat och en bensylalkohol med den allmänna formeln II genom halogenering av en motsvarande bensylalkohol.

. Aldehyden med den allmänna formeln IV erhåller man exempelvis genom halogenering av den motsvarande benzaldehyden, och imínen med den allmänna formeln V och Va erhåller man från den motsvarande 'pri- mära aminen och motsvarande karbonylförening. Genom reduktion av en -sà erhållen förening med den allmänna formeln V eller Va, t.ex. med natriumborhydrid. erhåller man en förening med den allmänna formeln VI. i Bensylaminen med den allmänna formeln IX och X erhåller :nan exempelvis genom omsättning av motsvarande bensylhalogenid med mot- svarande aminer och eventuellt efterföljande acylering.

De såsom utgángsämnen använda benzamiderna med den allmänna formeln XI kan exempelvis framställas genom omsättning av motsvarande syrahalogenid med motsvarande aminer, och eventuellt efterföljande acylering. '73114321-6 De såsom utgàngsämnen använda föreningarna med den allmänna formeln XII erhåller man exempelvis genom halogenering av den motsva- rande bensoxazinen. ll En förening med den allmänna formeln XIII erhåller man exem- pelvis genom reduktion av den motsvarande benzaldehyden med väte och Raney-nickel såsom katalysator.

En förening med den allmänna formeln XIV erhåller man exempel- vis genom halogenering av motsvarande föreningar.

En förening med den allmänna formeln XV utvinner man genom kon- densation av en motsvarande fenol och en amin med den allmänna for- meln III med överskott av formaldehyd.

En syraamid med den allmänna formeln XVI eller XVIa erhåller man exempelvis genom omsättning av en motsvarande syrahalogenid med en motsvarande amin i närvaro av pyridin.

De erhållna föreningarna med den allmänna formeln I kan över- föras med oorganiska eller organiska syror i sina fysiologiskt för- dragbara salter. Såsom syror har exempelvis saltsyra, fosforsyra, bromvätesyra, svavelsyra, mjölksyra, vinsyra eller maleínsyra visat sig särskilt lämpliga. I Såsom redan omnämnts uppvisar de nya föreningarna med den all- männa formeln I värdefulla fannakologiska egenskaper, förutom en steg? rande effekt på produktionen av surfaktanten eller antíatelektasfak- tor, speciellt en sekretolytisk och hostdämpande effekt. I Exempelvis har följande föreningar undersökts med avseende på sin biologiska effekt: A = N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin-hydroklorid, B = N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylamin-hydroklorid, C = 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylaminhydro- klorid, I D = 3-brom-2-hydroxi-N-(trans-4~hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin-hydro- klorid, E = 3-brom-5-klor-N-cyklohexyl-4-hydroxi-N-metyl-bensylamin-hydro- klorid, ~ F = 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-oyklohexyl)-bensylamin- hydroklorid, _G = 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.butyl)-2-hydroxí-bensylamin-hydro- klorid, H = 3,5-diklor-N-(dihydroxí-tert.butyl)-4-hydroxi-bensylamin-hydro- klorid och I-l I - 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-tert.pentyl-bensylamin-hydroklorid.

Hostdämoande effekt: På grupper av vardera 10 vuxna vita råttor, som vardera erhöll H 1314321-6 12 50 mg/kg p.o. av den för undersökning avsedda substansen, utlöstes hostretningar genom inandning av en 7,5 Va-ig vattenhaltig citronsyra- spray. Man mätte den genomsnittliga procentuella förändringen i anta- let hostningar 30 minuter efter applikationen av den för undersökning avsedda substansen gentemot en kontrollgrupp på 10 djur (jämför Engelhorn och Püschmann i Arzneimittelforschung lå, (1963) sid.474 - 480): Substans! Genomsnittlig procentuell förändring i antalet , hostningar 30 minuter efter applikation av § ' 50 mg/kg p.o.

A i - 38 B § - 34 C f - 35 2. Exnektorerande effekt: Expektorationsförsöken genomfördes efter applikation av var- dera 8 mg/kg p.o. av den för undersökning avsedda substansen på 8 - 10 kaniner under narkos eller på 5 marsvin under narkos. Be_ räkningen av sekretionsökningen av 2-timmars värdet skedde efter och före substanstillförseln (jämför Perry och Boyd i Farmakol. exp.Terap. 1;,(1941) sia. 65).

Kretsloppseffekten av substansen på kattor erhölls i kloralos- uretan-narkos efter intravenös applikation av substansen (3 djur per dos): Försök pá,kaniner: Substans Sekretionsökning ; Kretsloppseffekt A + 81 % É 4 mg/kg: ingen förändring f 8 mg/kg: kortvarig rinva ¿ _ bioafryckssänfining B , + 87 % '_ 8 mg/kg: ingen förändring I Försök på narsvin: šåubstans : Sekretionsökning 66 % = ss % 70 % 88 % 88 % 80 % I-I-'IÉGIäPIIU ++++++ 13 -išiikišáí-llšm) 3. Akut toxicitet: Den orienterande akuta toxiciteten bestämdes på grupper av var- dera 5 vita möss efter tillförsel av en dos mellan 500 mg/kg p.o.och 5.000 mg/kg p.o.per djur. (iakttagelsetid: 72 timmar): Éubstans Akut toxicitet | A ^>1 ooo :ng/kg p.o. (o av 5 djur dog) I B >l 000 mg/kg p.o. (0 av 5 djur dog) É C >l 000 mg/kg p.o. (O av 5 djur dog) 1 D }50O mg/kg p.o. (O av 5 djur dog) § E >500 mg/kg p.o. (0 av 5 djur dog) § F >5 ooo mg/kg p.o. (o av 5 djur dog) ¶ G >5 ooo mg/kg p.o. (o av 5 djur dog) i H - I I 1 >5 000 mg/kg p.o. (O av 5 djur dog) De enligt uppfinningen framställda föreningarna med den all- männa formeln I kan eventuellt bearbetas i kombination med andra ak- tiva substanser i sedvanliga farmaceutiska beredningsformer, vari en- keldosen härvid uppgår till l - 20 mg, företrädesvis dock 2 ~ 10 mg.

Uppfinningen àskådliggöres närmare medelst följande exempel vari temperaturerna avser celsiusgrader: Föreningarna enligt föreliggande ansökning kan under iakttagel- se av de vid de enskilda förfarandena angivna inskränkningarna självh klart framställas enligt alla förfaranden.

Exempel l N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin-hydroklorid 17 g 3,5-díbrom-2-hydroxi-bensylbromid och 12,7 g N-etyl-cyklo- hexylamin upphettades i 150 ml etanol 3 timmar vid återflöde. Därefter indunstades blandningen till torrhet. Återstoden skakades med 150 ml kloroform och 200 ml vatten. Kloroformfasen avskildes, filtrerades Och ínäunßtaäês till torrhet. Återstoden löstes i etanol och surgjor- des med saltsyra/etanol. Därvid utkristalliserades N-etyl-N-cyklohe- xyl-3,5-dibrom-2-hydroXi-bensylamin-hydroklorid.

Smältpunkt: 193 - l94° (sönderdelning).

Exempel 2 N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-metyl-bensylamin-hydroklorid 21 g 3,5-dibrom-salicylaldehyd, 56,5 h N-metyl-cyklohexylamin och 23 g myrsyra upphettades 6 timmar till 70 - 80°. Efter avkylning skakade man reaktionsprodukten med kloroform och utspädd ammoniak.

Kloroformfasen avskildes och índunstades till torrhet. Ãterstoden kro- matograferades över 800 g kiselgel med ättikester/kloroform (l:l). ~. 7314321'6 14 Efter 0,5 l topofraktion togs de nästan 0,5 1 upp och indunstades till torrhet. Återstoden löstes i 50 ml etanol och surgjordes med saltsyra/etanol. Därvid utkristalliserades N-cyklohexyl-3,5-dibrom~2- hydroxi-N-metyl-bensylamin-hydroklorid med smältpunkt 189 - 19l° (sönderdelning) Exemgel 3 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin-hydro- klorid. 19 g N-(3.5-dibrom-4-hydroxi-bensylíden)-cis-3-amino-cyklo- hexanol (smältpunkt: 321 233° (sönderdelning)) uppslammades i 0,5 l etanol och försattes med g natriumborhydrid. Blandningen omrördes 1,5 timmar vid rumstemperatur. Därpå tillsatte man 200 ml 2 n natrium- hydroxid och avdestillerade etanolen i vakuum. Den kvarblívande lös- ningen försattes med ammoniumklorid, varvid en kristallin fällning h.) utfälldes. Denna avsögs, tvättades med vatten och löstes i 100 ml 2 n saltsyra under upphettníng. Efter kort tid utkristalliserades 3;5-di- brom-4-hydroxi-N4(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin-hydroklorid, som avsögs och tvättades med aceton. Smältpunkten uppgick till 216 - 218° (sönaeraeining).

Exemnel 4 _ Nßcyklohexyl-3.5-dibrom-2-hydroxi-N-metyl-bensylaminshydroklorid 3,6 g N-cyklohexyl-3,5-dibrom~2-hydroxi-bensylamín, 3,6 g na- triumhydrogenkarbonat och 3,6 g metyljodid kokades i 25 ml tetrahydro- furan och 50 ml metanol 16 timmar vid àterflöde. Därefter filtrerades blandningen och filtratet indunstades till torrhet. Äterstoden skaka- des med kloroform och utspädd ammoniak och kloroformfasen indunstades till torrhet. Den kvarhlivande återstoden kokades med ättikester och efter avkylning avfiltrerades en del olösliga beståndsdelar. Filtratet surgjordes med saltsyra/etanol, varvid hydrokloriden med smältpunkt 189 - l9l° (sönderdelning) utkristalliserades.

Exemnel 5 i N-cyklohexvl-3,5-dibrom-4-hydroxi-N-metyl-bensylamin-hydroklorid 7,2 g N-cyklohexyl-3,5-dibrom-4-hydrozi-bensylamin löstes i 20 ml myrsyra och 2 ml 40 fi-ig formaldehyd tillsattes. Lösningen upp- hettades 3 timmar på kokande vattenbad, utspäddes därefter med vatten och ställdes alkaliskt med koncentrerad ammoniak. Den utfallna basen avsögs, tvättades med vatten och hydrokloriden kristalliserades ur etanol under tillsats av någon eter. smaitpunkfen uppgick till 168 - 17o° (sönaeraeining).

Exemnel 6 N-etyl-N-cyklohexyl-3.5-dihrom-2-hydroxi-bensylamin-hydroklorid 51 g N-etyl-cyklohexylamin och 12 g paraformaldehyd löstes un- der upnvärmning i 200 ml etanol. Efter avkylning tillsatte man 100 g 7314321-6 15 2,4-dibrom-fenol, blandningen fick stå 1 timme vid rumstemperatur och kokade 7 timmar vid återflöde. Lösningen indunstades till torr- het. Ãterstoden löstes i eter och skakades med 2 n ammoniak och där- efter med vatten. Eterfasen försattes under kraftig omrörning med 2 n saltsyra, tills blandningen reagerade starkt surt. Efter kort tid ut- kristalliserades hydrokloriden. Denna avsögs, tvättades med vatten oc? därefter med aceton. Efter omkristallisation ur metanol/eter uppgick smaitpunkten till 193 _ 194° (sanaeraelning).

Exempel 7 N-(4-tert.-butyl-cyklohexvl)-3.5-dibrom-4-hydroxi-bensylamin smäitpunkt för hyarøkioriaenz 229 - 231° (sönaeraelning).

Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och 4-tert.- butyl-cyklohexylamin analogt med exempel l.

Exempel 8 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin _Smältpunkt för hydrokloridenå 212 - 2l8° (sönderdelníng).

Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och trans-4- amino-cyklohexanol analogt med exempel l.

Exempel 9 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 128 - l36° (sönderdelning).

Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och cis-3- amino-cyklohexanol analogt med exempel l.

Exempel 10 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt:.203 - 204,50 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och trans-3- amino-cyklohexanol analogt med exempel 1.

Exempel ll 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-ovklohexyl)-N-metyl-bensylamír Smältpunkt för hydrokloriden: l20° (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-salicylaldehyd, trans-4-metyl-amino- eyklohexanol och myrsyra analogt med exempel 2.

Exempel 12 3,5-aibrom-2-hvdroxi-N-(cis-3-hydroxi-cykiohexyl)-N-metyi-bensyiamin smäitpunkt för hyarokloriaenz so _ s3° (sönaeraeining) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och cis-3- metyl-amino-cyklohexanol analogt med exempel l.

Exempel 13 N-etyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hvdroxi-cyklohexyl)-bensvlamin Smältpunkt för hydrokloriden såsom etanolat: 135 - l37° (sön- 7314321 6 16 derdelning) Framställd av 3,5-díbrom-2-hydroxi-bensylbromid och trans-4- etylamino-cyklohexanol analogt med exempel l.

Exempel 14 N-cyklohexyl-3,5-díbrome2-hydroxi-N-nronyl-bensylamin smälfipmmt för hyarokloriaen: 178 - 18o°.

Framställd av 3,5~dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-propyl- cyklohexylamin analogt med exempel l.

Exempel 15 .

N-allyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin smältpmlkt för hyaromoriaen: 176 - 178° (sönaeraelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-ally1- cyklohexylamín analogt med exempel 1.

Exempel _16 N-cyklohexyl-3,5-díbrom-2-hydroxi-N-isopronyl-bensylamin smältpunkt: 108 - 11o°.

Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-isopro- pyl-cyklohexylamin analogt med exempel 1.

Exempel 17 N-cyklohexyl-Nécyklopropyl-3,5-dibrom-2-hydroxí-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 204 - 208° (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxí-bensylbromid och N-cyklo- propyl-cyklohexylamin analogt med exempel l.

Exempel 18 N-(4-tert.-butyl-cyklohexyl)-3,5-díbrom-2-hvdroxi-N-metvl-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 209 - 2ll° (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-metyl- 4-tert.-butyl-cyklohexylamin analogt med exempel l.

Exempel 19 N-etyl-N-(trans-4-tert.ebutyl-cykloäexyl)-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensyl- amin Smältpunkt för hydrokloríden: 175 - 1760 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-etyl-4- tert.-butyl-cyklohexylamin analogt med exempel l. Separatíonen av ísomerblandníngen skedde kolonnkromatografiskt.

Exempel 20 _ I Nßetyl-N-(cis-4-tert.-butyl-cyklohexyl)-3,5-dibrom-2-hydroxíébensyl- amin ~ ' Smältpunkt för hydrokloriden: 168 - l69° (sönderdelníng) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-etyl-4- tert.-butyl-cyklohexylamin analogt med exempel 19. 17 73111321 “6 Exemnel 21 N-(trans-4-tert,-butyl-cyklohexyl)-3,5-dibrom-2-hydroxí-N-nropyl- bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 173 - 1740 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-pronyl- 4-tert.-butyl-cyklohexylamin analogt med exempel 19.

Exemnel 22 _ e - N-(cis-4-tert.-butyl-cyklohexyl)-3,5~díbrom-2-hydroxi-N-oropyl-ben- sylamin Smältuunkt för hydrokloriden: 148 - l50° (sönderdelning) Framställd av 3,F-díbrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-nronyl- 4-tert_-butyl-cyklohexylamin analogt med exemnel 19.

Exemnel 23 N-(4-tert.-butyl-cyklohexyl)-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-ísonropylbensyl~ amín Smältnunkt för hydrokloriden: 152 - 1540 (sönderdelning) Fremstalla av 3.s-aibrom-a-nyaroxi-bensylbrómia och N-isonro- pyl-4-tert.-butyl-cyklohexylamín analogt med exemnel 1.

Exemnel 24 N-cyklonentyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-metyl-bensylamin smältpunkt: 61 - 63° Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-mety1- cyklopentylamin analogt med exemnel 1.

Exemnel 25 N-etyl-N-cyklooentyl-3,5-díbrom-2-kydroxi-bensylamin Smältnunkt för hydrokloriden: 124 - l28° (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxí-bensylbromid och N-etyl- oyklopentylamin analogt med exempel 1.

Exemoel 26 “ N-cyklonentyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-nronyl-bensylamin smalmunkt för hyarokloriaen: 113 - 12o° Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensvlbromid och N-propyl- cyklopentylamin analogt med exemoel 1.

Exemnel 27 N-cyklonentyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-isonroovl-bensvlamin Smältnunkt för hydrokloriden: 154 - 157° (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-isooro- nyl-cyklopentylamin analogt med exempel 1.

Exemnel 28 N-cyklohentyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-metyl-bensylamin Smältnunkt för hydrokloriden: IQ6 - 1980 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-metyl- cyklohentylamin analogt med exemoel 1. 7314321 -6 18 Exemoel 20 N-etyl-N-cyklohentyl-3.5-díbrom-2-hydroxí-bensylamin Smältnunkt för hydrokloríden: 130 - 1330 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromíd och N-ety1- cykloheptylamin analogt med exempel 1.

Exemoel 30 N-cyklohentyl-3.5-dibrom-2-hydroxí-N-nronyl-bensylamin smältnunk: -för hyarokloriaen: 134 - 139° Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-prony1- cykloheptylamin analogt med exemoel 1.

Exemnel 31 N-cyklohentyi-3.5-dibrom-2-hydroxi-N-isonrooyl-bensylamin Smältnunkt för hydrokloriden: 156 - 1590 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxí-bensylbromid och N-isopro- I pyl-cykloheptylamin analogt med exemnel 1.

Exemnel 32 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensvlamin Smältounkt för hydrokloriden: 220 - 225° (sönderielning) Framställd av 3,5-dibrom-A-hydroxi-bensylbromid och trans-4- amino-cyklohexanol analogt med exemnel 1.

Exemoel 33 3,5-dibrom-4-hydroxí-N-(trans-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältounkt för hydrokloríden: 215 - 215,50 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och trans-3- amino-cyklohexanol analogt med exemnel 1. ' Exemoel 34 , N-cyklohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-N-metyl-bensylamin 1 Smälinunkt för hydrokloriden: 168 - l70° (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxí-bensylbromíd och N-metyl- cyklohexylamin analogt med exemnel 1.

Exemnel 35 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-N-mety1-bensyl- amin Smältnunkt för hydrokloriden' 160 - 1620 (sönderdelning) Framställd av 3,5-díbrom-á-hydroxi-bensylbromid och trans-4- metylamino-cyklohexanol analogt med exemoel 1.

Exemvel 36 ' 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-N-metyl-bensylamin smärmunkfi: 133 - 13s° Framställd av 3,5-díbrom-4-hydroxi-bensylbromid och cís-3-me- tylamino-cyklohexanol analogt med exemnel l. 7314321-6 19 Exemfiel 37 N-etyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(trans-4-hïdroXi-cyklohexyl)-bensylamín ' Smältnunkt för hydrokloridenz 176 - l?3° (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxí-bensylbromid och trans-4- etylamino-cyklohexanol analogt med exempel 1.

Exemnel 38 N-etyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-oyklohexyl)-bensylamin smältpunkt: 134 - 13e° (sasnaeraelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och cis-3-etyl- amino-cyklohexanol analogt med exempel l.

Exemgel 39 N-cyklohexyl-315'librom-4-hydroxi-N-nroovl-bensylamin smältpwmt: 115 - 116° (sönaeraelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och N-nropyl- cyklohexylamin analogt med exempel l.

Exemnel 40 N-allyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxí-bensylamin smältpunkt för hyarokloriaen: 184 - 156° (sönder-delning) Framställd av 3,5-díbrom-4-hydroxi-bensylbromid och N-a11y1- oyklohexylamín analogt med exempel 1.

Exembel 41 N-cyklohexyl-N-cyklouronyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 197 - 1980 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4~hydroxi-bensylbromid och N-oyk1o- propyl-cyklohexylamin analogt med exemoel 1.

Exemnel 42 N-(4-tert.-butyl-cyklohexyl)-3,5-dibrom-4-hydroxi-N-metyl-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 153 - 1590 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och N-metyl- 4-tert.-butyl-cyklohexylamin analogt med exempel 1.

Exemgel 43 N-etyl-N-(4-tert.-butyl-cyklohexyl)-3,5-dibrom-4-hydroxí-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 170 - 170,50 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och N-etyl-4- tert.-butyl-cyklohexylamin analogt med exemoel 1. fExemgel 44 _ N-(4-tert.-butyl-çyklohexyl)-3.5-dibrom-d-hydroxi-N-nronyl-bensylamín Smältnunkt för hydrokloriden: 159 - l60° (sönderdelníng) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och N-brouy1- 4-tert.-butyl-cyklohexylamin analogt med exemnel 1. 1314321-6 20 Exemnel 45 N-cvklopentyl-3,5-díbrom-4-hydroxi-N-metyl-bensylamin smältpunkf för hyarokloriaen: 185 _ 1s8° (sunaerae1n1ng) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromíd och N-metyl- cyklopentylamin analogt med exempel l.

Exemnel 46 N-etyl-N-cyklonentyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 164 - 1650 (sönderdelning) Framställd av 3,5-díbrom-4-hydroxi-bensylbromid och N-etyl- cyklopentylamin analogt med exempel 1.

Exemnel 47 ' N-cyklonentyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-N-nronyl-bensylamin Smältnunkt för hydrokloriden: 156 - 1580 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromíd och N-pronyl- cyklopentylamín analogt med exempel l.

Exemoel 48 N-cyklopentyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-N-ísonronyl-bensylamín smä1tpunkt för hyarok1oriaen= 151 - 152° (sönaeraelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och N~isonro- pyl-cyklopentylamin analogt med exempel 1.

ExemnelA 49 N-cyklohentyl-3.5-dibrom-4~hydroxi-N-metyl-bensylamin smältpunkt för hyaroxloriaenz 175 _ 179° (sönaerae1ning) _ Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och N-mety1- cykloheptylamin analogt med exempel 1.

Exemgel 50 N;ety,-N-cyklohentyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylamín , Smälfipunkt för hydrokloriden: 176 - 1770 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och N-etyl- cykloheptylamín analogt med exempel 1.

Exemgel 51 N-cyklohentyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-N-nronyl-bensylamin smältpunkt för hyar0k10riaen= 135 - 136° Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och N-propyl- cykloheptylamin analogt med exempel l.

Exemnel 52 N-(2-bicyk10[2,2,1]henty1)-3,5-aibr0m-4-hyaroxi-N-metyl-bensy1amin smältpunkt för nyar0k1°riaen= 181 - 182° (sönaeraelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och 2-metyl- amino-bicyklof2,2,l]-heptan analogt med exempel l. 21 e 7314321-6 Exemnel 53 N-cyklohexyl-3,5-dík1or~2-hydroxi-N-metyl-bensylamin Smältpunkt för hydrokloridenz 174 - l78° Framställd av 3,5-díklor~2-hydroxi-bensylbromid och N-metyl- cyklohexylamin analogt med exempel 1.

Exemgel 54 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5~dik1or-2-hydroxí-bensylamin smaltpunkt-för nyarokloriaen: 185 _ 188° (sunaeraelníng) Framställd av 3,5-diklor-2-hydroxi-bensylbromíd och N-mety1- cyklohexylamin analogt med exempel 1.

Exemgel 55 N-etyl-3,5-diklor-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxí-cyklohexyl)-bensylamin smältpunkt för hyar°k10riaen= 147 - 152° Framställd av 3,5-diklor-2-hydroxi-bensylbromid och trans-4- etylamíno-cyklohexanol analogt med exempel 1.

Exemnel 56 N-cvklohexyl-3.5-diklor-2-hydroxí-N-nronyl-bensvlamin Smältpunkt för hydrokloridenz 168 - 170° Framställd av 3,5-diklor-2-hydroxí-bensylbromid och N-nrony1- cyklohexylamin analogt med exempel 1.

Exemnel 57 ¶ N-cyklohexyl-3.5-diklor-2-hydroxi-N-isonronyl-bensylamín smältpunktz 86 - 89° Framställd av 3,5-diklor-2-hydroxi-bensylbromid och N-isonro- pyl-cyklohexylamin analogt med exempel 1.

Exempel 58 N-etvl-N-cyklohexyl-3,5-diklor-4-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloríden: 190 - 1910 (sönderdelning) Framställd av 3,5-diklor-4-hydroxi-bensylbromid och N-etyl- cyklohexylamin analogt med exempel 1.

Exemnel 59 N-etyl-3-brom-5-klor-N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 194 - l97° (sönderdelning) Framställd av 3-brom-5-klor»2-hydroxi-beneylbromid och N-ety1- cyklohexylamin analogt med exempel 1.* Exemgel 60 N-etyl-5-brom-3-klor-N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 188 - l91° (sönderdelning) Framställd av 5-brom-3-klor-2-hydroxi-bensylbromid och N-ety1- cyklohexylamin analogt med exempel 1.

Exemnel 61 5-brom-N-cyklohexyl-2~hydroxi-N~mefiyl-bensylamin smalænunkt för hyar0k10riaen= 194 _ 1Q7° Framställd av 5-brom-salicylaldehyd, N-metyl-cyklohexylamin 7314321-6 e zwz och myrsyra analogt med exempel 2.

I Exempel 62 N-etyl-5-brom-N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin smä1tpunkt för hyarokloriaen: 175 _ 178° Framställd av 5-brom-salicylaldehyd, N-etyl-cyklohexylamin och myrsyra analogt med exempel 2.

Exempel 63 . _ N-etyl-5-brom-2-hydroxí~N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin smä1tpunkt för nyar0k10r1aen= 190 - 193° (sönaerae1ning) Framställd av 5-brom-salicylaldehyd, trans-4-etylamino-cyklo- hexanol och myrsyra analogt med exempel 2.

Exempel 64 l 5-brom-N-cyklolexyl-2-hydroxí-N-nropyl-bensylamin smä1tpunkt för hyar°k1oriaen= 166 _ 169° (sanaerae1ning) Framställd av 5-brom-salícylaldehyd, N-nropyl-cyklohexylamin och myrsyra analogt med exempel 2. l Exempel 65 _ 5-brom-N-cyklohexyl-2-hydroxi-N-isopronyl-beneylamin smältpunkt: 90 - 93° Framställd av 5-brom-salicylaldehyd, N-isopropyl-cyklohexyl- amin och myrsyra analogt med exempel 2. ' Exempel 66 p 5-klor~N-cyklohexyl-2-hydroxi-N-metyl-bensylamin smältpunkt för hyar°k1°r1aen= 194 - 198° Fxamställd av 5-klorhsalicylaldehyd, N-metylfcyklohexylamin och myrsyra analogt med exempel 2.

Exempel 67 eN-etyl-5-klor-N-oyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin smä1tpunkt för hya;0k10r1aen: 169 - 171° Framställd av 5-klor-salicylaldehyd, N-etyl-cyklohexylamin l och myrsyra analogt med exempel 2.

Exempel 68 5-klor~N;cyklohexyl-2-hydroxí-N-nronyl-bensylamin smä1tpunkt för hyar0k1oriaen= 140 - 142° Framställd av 5-klor~salicylaldehyd, K-prooyl-oyklohexylamin och myrsyra analogt med exempel 2.

.Exempel 69 5-klor-N-cyklohexyl-2-hydroxi-N-ísopropyl-bensylamin sma1tpunkt= 85 - 88° Framställd av 5-klor-salicylaldehyd, R-isopropy1-cyklohexyl- amin och myrsyra analogt med exempel 2. 7314321-6 23 Exempel 70 3-brom-N-cyklohexvl-4-hydroXi-N-metyl-bensylamin Smältpunkt för hydrokloridenz 165 - 1690 (sönderdelning) Framställd av 3-brom-4-hydroxi-bensylbromid och N-mety1- cyklohexylamin analogt med exempel l.

Exemgel 71 N-(4-tert.-butyl-cyklohexyl)-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin smaitpuzmtš 188 - 191° Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och 4-tert.- butyl-cyklohexylamin analogt med exempel 1.

Exemgel 72 I-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylamin smäitpunxt för hyar0k10riaen= 180 - 181° (sönaeraeining) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och N-etyl- cyklohexylamin analogt med exempel l.

Exemnel 73 N-etyl-2-brom-N-cyklohexyl-5-hydroxi-bensylamin 54 g 2-brom-5~hydroxí-bensylbromid försattes i 800 ml tetra- klorkolväte med 51 g N-etyl-cyklohexylamin och kokades l timme under återflöde. Reaktionsblandningen skakades därefter två gånger med vatten, den organiska fasen torkades och indunstades med natriumsul- fat. Återstoden renades kolonnkromatografiskt över kiselgel med ättik- * ester. Den råa basen löstes i ättikester och surgjordes med saltsyra/ absolut etanol, varefter N-etyl-2-brom-N-oykloheàyl-5-hydroxi-bensyl- amin-hydrokloriden utkrístalliserades.

I Smältpunkt: l83 - 1880 (sönderdelning) Exemgel 74 8 2,4-dibrom-5-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin 3,5 g N-(2,4-dibrom-5-hydroxi-bensyliden)-trans-4-amino-cyk1o- hexanol försattes i 70 ml etanol under omrörning droppvist med en lösning av 0,4 g natriumborhydrid i 5 ml vatten. Efter en timmes om- rörning tillsattes 10 ml 2n natriumhydroxid och 30 ml vatten och lös- ningen indunstades till ungefär hälften. Därefter försatte man lös- ningen med mättad ammoniumkloridlösning, varvid 2,4-dibrom-5-hydroxi- N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylaminen utfälldes. Fällningen av- sögs, suspenderades i aceton, uppvärmdes och surgjordes med saltsyra/ absolut etanol, varvid basen gick i lösning och hydrokloriden genast utkristalliserades. sma1tpunk:= 268 - 27o° (sönaeraeining) Exemgel 75 3-Hrom-5-k1or-N-cyklohexvl-4-hydroxi-N-metyl-bensylamin .3,6 g 3-trom-N-cyklohexyl-4-hydroxi-N-metyl-bensylamin-hydro- 7s1az21-6 l 24 klorid löstes i 50 ml 90 %-ig ättiksyra och försattes med en lösning av 0,75 g klor i 15 ml isättika under is/vattenkylning. Efter en om- rörning en kort tid hällde man lösningen på en blandning av is och 10 n natriumhydroxid, skakade tre gånger med metylenklorid och indun- stade den organiska fasen till torrhet. Återstoden renades genom ko- lonnkromatografi.över kiselgel med ättikester och den erhållna 3-brom» 5-klor-N-cyklohexyl-4-hydroxiåN-metyl-bensylaminen kristalliserades ur etanol-eter. smäitnunkt= 136 - 138° Exemnel 76 N-etvl-5-brom-N-oyklohexyl-3-klor-4-hvdroxi-bensylamin 2,3 g N-etyl-3-klor-N-cyklohexyl-4-hydroxi-bensylamin löstes Ii 20 ml 75 %-ig ättiksyra och försattes under omrörning droppvis med e 1,6 g brom. Lösningen späddes med vatten, ställdes alkaliskt med kon- centrerad ammoniak och skakades två gånger med kloroform. Den orga- niska fasen torkades och indunstades över natriumsulfat. Återstoden löstes i absolut etanol, surgjordes med saltsyra/absolut etanol och N;etylá5-brom-N-cyklohexyl-3-klor-4-hydroxi-bensylamin-hydrokloriden bringades till kristallisation genom tillsats av eter; sme1tpunkt= 165 - 168° (sanaeraeining) Exemnel 77 N-etyl-3-klor-N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin 13 g N-etyl-cyklohexylamin och 3 g paraformaldehyd löstes i 100 ml etanol under upphettning, avkyldes åter och försattes med 13 g 2-klor-fenol, fick stå 1,5 timmar vid rumstemperatur och kokades till sist ytterligare 3 timmar under àterflöde. Därefter indunstades lös- ningen och återstoden renades kolonnkromatografiskt över kiselgel med ättikester. Den råa basen löste man i absolut etanol, surgjorde med saltsyra/absolut etanol och N-etyl-3-klor-N-cyklokexyl-2-hydroxi-ben- sylamin-hydrokloriden bringades till krístallisation genom tillsats av ättikester.

Smältpunkt: 177 - l78° (sönderdelning) 7Ezemnel 79 3,5-diklor-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexvl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 216 - 2220 (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(3,5-diklor-2-hydroxi-bensyli- den)-trans-4-amino-cyklohexanol med natriumborhydrid analogt med exempel 74.

Exemnel 79 3.5-diklor-4-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältnunkt för hydrokloriden: 222 - 225° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(3,5-diklor-4-hydroxí-bensyli- den)-trans-4-amino-cyklohexanol med natriumborhydrid analogt med exempel 74. zs 7314321-6 Exemgel 80 3-brom-5-k1or~2-hvdroxi-N-(trans-4-hvdroxi-cvklohexyl)-bensylamín smältpunkt för hyamkloriaen: 214 - 221° (sänaeraelning) Framställd genom reduktion av N-(3-brom-5-klor-2-hydroxiben- syliden)-trans-4-amino-cyklohexano1 med natriumborhydrid analogt med exempel 74.

Exemnel 81 5-brom-3-klor-2-hjdroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 193 - l97° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(5-brom-3-klor~2-hydroxi-ben- syliden)-trans-4-amino-cyklohexanol med natriumborhydrid analogt med exempel 74. I Exemnel 82 5-brom-3-k1or-4-hydroxi-N-(trans-A-hydroxi-cyklohexvl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 220 - 226° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(5-brom-3-klor-4-hydroxi-ben- syliden)-trans-4-amino-cyklohexanol med natríumborhydríd analogt med exempel 74.

Exemnel 83 _ 5-brom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 222 - 2300 (sönderdelníng) Framställd genom reduktion av N-(5-brom-2-hydroxi-bensyliden)- trans-4-amino-cyklohexanol med natriumborhydrid analogt med exempel 74.

Exemgel 84 2-brom-5-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 220 - 225° (sönderdelning) Framställd av 2-brom-5-hydroxi-bensylbromid och trans-4-amino- cyklohexanol analogt med exempel 73.

Exemgel 85 3-brom-4-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 225 - 227° (sänderdelning) Framställd genom reduktion av N-(3~brom-4-hydroxi-bensyliden)- trans-4-amíno-cyklohexanol med natriumborhydrid analogt med exempel 74.

Exemnel 86 3-brom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-oyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 194 - l96° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(3-brom-2-hydroxi-bensylíden)- 7 trans-4-amino-cyklohexanol med natriumborhydrid analogt med exemnel 74. '1314321-6 I 26 Exemnel 87 2,6-dibrom-3-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamín Smältpunkt för hydrokloríden: 269 - 27l° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(2,6-dibrom-3-hydroxi-bensylí- den)-trans-4-amino-cyklohexanol analogt med exemnel 74.

Exemnel 88 3,5-diklor-2-hydroxí-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 209 - 2140 (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(3,5-diklor-2-hydroxi-bensyli- den)-cis-3-amino-cyklohexanol analogt med exempel 74.

Exemnel 89 3,5-dik1or-4-hydroxi-F-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin smäitpunkt för hyar°k10riaen¿ 219 - 224° (sönaeraeining) Framställd genom reduktion av N-(3,5-díklor-4-hydroxi-bensyli- den)-cis-3-amino-cyklohexanol analogt med exempel 74.

Exemnel 90 _ 3-brom-5-klor-2-hydroxi-N-(cis-3-hydroxí-cykloheïïl)-bensylamín Smältpunkt för hydrokloriden: 197 - 2010 (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(3-brom-5-klor-2-hydroxiben- syliden)-cis-3-amino-cyklohexanol analogt med exempel 74.

Exemnel 91 5-brom-3-klor-2-hydroxí-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 219 - 222° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(5-brom-3-klor-2-hydroxí-ben- syliden)-cis-3-amino-cyklohexanol analogt med exempel 74. g Exemnel 92 5-brom-3-klor-4-hvdroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 216 - 2l8° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(5-brom-3-klor-4-hydroxiben- y sylíden)-cis-3-amino-cyklohexanol analogt med exempel 74.

Exemnel 93 5-brom-2-hydroxi4N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin smäitpunkt för hyar°k10riaen= 148 - 151° (sönaeraeining) Framställd genom reduktion av N-(5-brom-2-hydroxi-bensylíden)- cis-3-amino-cyklohexanol analogt med exempel 74.

Exemgel 94 2-brom-5-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-beneylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 245 - 250° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(2-brom-5-hydroxi-bensyliden)- cis-3-amino-cyklohexanol analogt med exempel 74.

Exemnel 95 224-dibrom-5-hydroxi-N-(Gis-3-hydroxí-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 278 - 2800 (sönderdelning) 21 7314321 “6 Framställd genom reduktion av N-(2,4-díbrom-5-hydroxi-bensy- 1iden)-Cis-3-amino-cyklohexanol analogt med exempel 74.

Exempel Q6 3-brom- 4-hydroxi-N-( c is-B-hydroxi-cgfklohexyl )-bensylamin ' Smältpunkt för hydrokloriden: 214 ~ 220° (sönderdelning) Framställd genom bromering av 4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxícy- klohexyl)-bensylamin analogt med exempel 76.

Exempel 97 4 3-brom-2-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 163 - 1670 (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(3-brom-2-hydroxi-bensyliden)- cis-3-amíno-cyklohexanol analogt med exempel 74.

Exempel 98 2,6-dibrom-3-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensrlamin Smältpunkt för hydrokloriden: 255 - 259° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(3-brom-2-hydroxi-bensyliden)- cis-3-amino-cyklohexanol analogt med exempel 74.

Exempel 99 N-etyl-2-brom-4-klor-N-cyklohexyl-5-hydroxi-bensylamin smältpunkt för hyarokloriaen: 132,5 - 137° (sanaerae1ning) Framställd genom bromering av N~ety1-4-klor-N-cyklohexyl-3- hydroxi-bensylamin analogt med exempel 76.

Exempel lOO N-etyl-4-klor~N-oyklohexyl-3-hydroxi-bensylamín _ smältpunkt för hyar0k1oriaen= 126 - 132° (sönaeraelning) Framställd av 4-klor-3-hydroxi-bensylbromid och N-etyl-cyklo- hexylamin analogt med exempel 73.

Exempel 101 N-etyl-2-klor~N-cyklohexyl-5-hydroxi-bensylamšn smältpunkt för hyar0k10r1aen= 210 _ 211° Framställd av 2-klor-5-hydroxi-bensylbromid och N-ety1-cyklo- hexylamin analogt med exempel 73.

Exempel 102 N-etyl-N-cyklohexyl-2.4-diklor-5-hydroxi-bensylamín 7 smältpunkt för hyar°k1oriaen= 179 - 186° (sanderaelning) Framställd genom klorering av N-etyl-N-cyklohexyl-3-hydroxi- bensylamin analogt med exempel 75. 7 Exempel 103 _ N-etyl-3-brom-N-cyklohexyl-4-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 185 - 1900 (zönderdelning) Framställd av 2-brom-fenol, paraformaldehyd och N-etyl-cyklo- hexylamin analogt med exempel 77. l 13117321-6 28 Exemnel 104 N-etyl-4-klor~N-cyklohexyl-2-hydroxí-beneylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 144 - 1460 Framställd av 3-klor-fenol, paraformaldehyd och ï-etyl-cyklo- hexylamín analogt med exempel 77.

Exemgel 105 - N-etyl-3-brom-N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin smä1tpunkt'för nyar0k10riaen= 171 - 173° Framställd av 2-brom-fenol, paraformaldehyd och ï-etyl-cyklo- hexylamin analogt med exempel 77.

Exemnel 106 7 N-etyl-4-brom-N-oyklohexyl-2-hydroxí-bensylamin smältpunkt fär hyar°k10r1aen= 175 - 177° Framställd av 3-brom-fenol, paraformaldehyâ och K-etyl-cyklo- hexylamin analogt med exempel 77.

Exemuel 107 N-etyl-3-klor-N-cyklohexyl-4-hydroxí-bensylamin smä1tpunkt för hyar°k10riaen= 181 _ 183° Framställd genom kloreríng av N-etyl-N-cyklohexy1-4-hyäroxi- bensylamín analogt med exempel 75.

Exemnel 105 N-etyl-2-klor~N-cyklohexyl-4-hydroxi-bensylamin smältpunkt för nyarokloriaen: 165 _ 166,5° Framställd av 3-klor-fenol, paraformaldehyd och N-ety1-cyklo- hexylamin analogt med exempel 77.

Exemne1 1o9 N>etyl-2-brom-4-klor~N-cyklohexyl-3-hydroxi-bensylamín Smältpunkt för hydrokloríden: 130 - l37° (sönderdelning) Framställd genom bromering av N-etyl-4-klor~N-cyklohexyl-3- hydroxi-bensylamin ahalogt med exempel 76.

Exempel 110 ' 1 N;etyl-N-cyklohexyl-2.6-dibrom-3-hydroxi-bensylamin sma1tpunkt= 123 - 12e° _ Framställd genom bromering av N-etyl-N-cyklohexyl-3-hydroxi- bensylamin analogt med exempel 76.

Exemnel lll N-etyl-N-cyklohexyl-2.4-diklor~3-hydroxi-bensylamin Smältpunkf för hydrokloriden: 127 - l32° (sönderdelning) Framställd genom klorering av N-etyl-N-cyk1ohexyl-3-hydroxi- bensylamin analogt med exempel 75.

Exemnel 112 3,5-dibrom-2-flydroxi-N-metyl-N-morfolinokarbonylmetyl-hensvlamin smältpunkt för hyarok10riaen= 196 - 2o1° 29 7314321 '-6 Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromíd och sarkosin~ morfolid analogt med exempel 73.

Exemnel 113 3,5-dibrom-4-hydroxí-N~metyl-N-morfolinokarbonylmetyl-bensylamin smältpunkt för hyarokloriaen: 214 - 218° Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och earkosin- morfolid analogt med exempel 73.

Exemgel 114 ' ' 4-klor-2-hydroxi-N-metyl-N-morfolinokarhonylmetyl-hensylamín Smältpunkt för hydrokloriden: 210 - 2130 (sönderdelning) Framställd av 3-klor-fenol, paraformaldehyd och sarkosinmorh folid analogt med exempel.77.

Exemoel 115 2-klor-4-hydroxi-N-metyl-N-morfolinokarbonylmetyl-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 216 - 2l7° (sönderdelning) Framställd av 3-klor-fenol, paraformaldehyd och sarkosinmorß folid analogt med exempel 77.

Exemgel 116 N-etyl-N-cyklohexyl-3.5-dibrom-4-hydroxi-bensylemin Smältpunkt för hydrokloriden: 180 - 1810 (sönderdelning) Framställd av N-etyl-N-cyklohexyl-4-hydroxi-bensylamin och brom analogt med exempel 76.

Exemnel 117 N-etyl-6-klor-NLcyk1ohexy1-2,4-dibrom-3-hydroxi-bensylamin smältpurlkt: 138 - 14o° b Framställä av N-ëtyl-2-klor~N-cyk1ohexy1-5-hydroxi-bensylamin- hydroklorid och brom analogt med exempel 76.

Exemnel 118 N-etyl-4-klor~N-cyklohexyl-2,6-dibrom-3-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 189 - 190° (sönderdelning) Framställd av N-etyl-4-klor-N-cyklohexyl-3-hydroxi-bensy1amin- hydroklorid och brom analogt med exempel 76.

Exemnel 119 N-etyl-N-cyklonexyl-3-nydroxi-2,4,6-tribrom-bensylamin smäupunkt: 172 _ 175° Framställd av N-ety1-2-brom-N-cyklohexy1-5-hydroxi-bensylamin och brom analogt med exempel 76.

Exemgel 120 3-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-2.4,6-tribrom-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 228 - 228,50 (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(3-hydroxi-2,4,6-tribrom-ben- syliden)-cis-3-amino-cyklohexanol med natriumborhydrid analogt med exempel 74. I 1314321-6 w Exemgel l2l 3-hvdroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-2,4,6-tribrom-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 259 - 2610 (sönderdelning) Framställd genom reduktion av H-(3-hydroxi-2,4-6-tribrom-ben- syliden)-trans-4-amino-cyklohexanol med natriumborhydrid analogt med exempel 74.

Exemnel 122 N-etyl-5-klor-N-cgklohexyl-2-hydroxi-bensylamin g 3,5 g N-etyl-N-cyklohexyl-2-hgdroxi-bensylamin-hydroklorid löstes i 50 ml isättika. Under kraftig omrörning ihälldes viå rumS_ temperatur en lösning av 0,85 g klor i 10 ml isättika. Man omrörde ytterligare l minut och hällde därefter blandningen på is, tillsatte därefter till svagt sur alkalisk reaktion 10 n natriumhydroxid och extraherade två gånger med 100 ml kloroform. De förenade kloroform- lösningarna tvättades med vatten, torkades över natriumsulfat och indunstades i vakuum till torrhet. Den oljiga återstoden upptogs i en smula absolut etanol. Efter tillsats av saltsyra/eter till tydligt sur reaktion avskildes färglösa kristaller. Hydrokloriden avsögs och omkristalliserades två gånger ur isopropanol. smä1tpunkt= 169 - 71° Exemnel 123 e N-etyl-N-cyklohexyl-3.5-diklor-2-hydroxi-bensylamin 3,1 g N-etyl¥N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin löstes i 100 ml absolut tetrahydrofuran och 4 ml pyridin. Lösningen kyldes till -50.

Vid denna temperatur infördes under stark omrörning portionsvis 7,2 g fenyljoddiklorid och blandningen omrördes ytterligare 2 timmar vid -5 till 00. Därefter indunstades blandningen i vakuum till torrhet och återstoden extraherades mellan vatten och kloroform. De förenade kloroformfaserna torkades över_natriumsulfat och indunstades i vakuum till torrhet. Den oljiga återstoden löstes i en smula absolut etanol.

Efter tillsats av saltsyra/eter till tydligtsur reaktion avskilda sig färglösa kristaller, som avsögs och omkristalliserades ur isopronanol. smaitpunkt för hyar0k10riaen= 185 _ 1s8° (sönaeraeining) Exemnel låg N-etyl-N-cyklohexvl-3.5-dibrom-2-hydroxí-bensylamin 2,7 g N-etyl-E-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin-hydroklorid löstes i 50 ml isättika. Under kraftig omrörning vid rumstemperatur indroppades en lösning av 1 ml brom i 10 ml isättika långsamt. Efter avslutad tillsats hälldes blandningen på is, ställdes svagt alkaliskt med 10 n natriumhydroxid och extraherades tre gånger med vardera 100 ml kloroform. De förenade klorqformläsningarna tvättaies med vat- ten. torkades över natriumsulfat och indunstades i vakuum till torr- 7314321-6 ~ 31 het. Den oljiga återstoden upptogs i en smula absolut etanol. Efter tillsats av saltsyra/eter till tydligt sur reaktion avskildes färg- lösa kristaller, som avsögs och omkristalliserades ur absolut etanol. smäitpunkt for hyarokidriaen; 193 - 194° (sönaeraeining) Exemnel 125 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin 3 g N-etyl-N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin löstes i'50 ml metylenklorid. Lösningen kyldes till -50. Vid denna temperatur droppa- de man under kraftig omrörning långsamt en lösning av 10,6 g tribrom- fenolbrom i 200 ml metylenklorid, omrörde ytterligare 2 timmar efter avslutad tillsats och indunstade blandningen i vakuum till torrhet. Återstoden renades kolonnkromatografiskt över kiselgel med kloroform.

Efter fraktioneringen indunstades lösningsmedlet i vakuum. Ãterstoden löstes i en smula absolut etanol. Efter tillsats av saltsyra/eter till tydligt sur reaktion avskildes färglösa kristaller, som avsögs och omkristalliserades ur absolut etanol.

Smältnunkt för hydrokloriden: 193 - l94° (sönderdelning) Exemnel 126 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin O,l5 g 2-acetoxi-N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-bensylamin kokades med 10 ml 4n saltsyra/etanol l timme. Man avkylde blandningen, hällde den på is, gjorde den alkalisk med konc.ammoniak, skakade med kloroform, torkade kloroformextraktet över natriumsulfat och índun- stade i vakuum. Återstoden löstes i etanol och efter tillsats av salt» syra/etanol kristalliserades hydrokloriden.

Smältpunkt: 193 - 1940 (sönderdelning) Exemnel 127 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cvklohexyl)-bensylamin 4,7 g N-bensyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklo- hexyl)-bensylamin löstes i 350 ml metanol och 6 ml 2n saltsyra och hydrerades i närvaro av 350 mg palladium (lO %) på kol. Hydreringen avbröts när l mol väte upptagits; man avfiltrerade från katalysator och indunstade filtratet i vakuum. Återstoden omkristalliserades ur etanol; man erhöll 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl) -bensyl-amin-hydroklorid med en smältpunkt 212 - 2l8° (sönderdelning).

Exemnel 128 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin 0,2 g N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-metoxi-bensylamin-hydro- klorid kokades 3 timmar med 3 ml av en 40 %-ig lösning av bromväte i isättika. Man avkylde, hällde blandningen nå is, ställde den alka- lisk med ammoniak, extraherade med kloroform, torkade kloroformex- traktet över natriumsulfat och indunstade i vakuum. Återstoden löstes 1314321-6 32 i etanol och genom tillsats av saltsyra/etanol bringades hydroklori- den till krístallisation. smäitpunkt: 193 - 194° (sönaeraeininr) Exemnel 129 N-(4-tert.-butyl-cyklohexyl)-3,5-dibrom-?-hydroxi-bensylamin 2,8 g 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin och 1,6 g 4-tert.-bu- 'tyl-cyklohexanon upphettades i 250 ml toluen 4 timmar vid àterflöde.

Efter avkylning spädde man med 250 ml metanol och försatte blandnin gen under omrörning portionsvis med 2,8 g natriumborhydrid. Efter en timme indunstades blandningen i vakuum till torrhet. Återstoden skakades med 2n natriumhydroxid. Substansen avsögs, tvättades med vatten och omkristalliserades ur metanol. Isomerblandningen kan man avskilja genom kolonnkromatografi över kiselgel med kloroform/ättik- ester (2:l). ~ smäitpunkt för cis-formen: 159 - 16o° smältpuruft för trans-formen: 186 - 189° (sönaemeining) Exemnel 130 N-etyl-N-cvklohexyl-3.5-dibrom-2-hydroxi-bensylamín 0,4 g N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxí-bensamid ko! kades 5 timmar med 0,12 g natriumborhydrid i 20 ml torr pyridín. För íörstöring av överskott natriumborhydrid tillsatte man någon aceton, avdestillerade därefter pyridinen i vakuum, fördelade återstoden mellan vatten och kloroform, torkade kloroformfasen över natríum- sulfat och indunstade i vakuum. Återstoden kromatograferades till rening över kiselgel med ättikester. Man erhöll en olja, som löstes i etanol och överfördes med saltsyra/etanol i N-etyl-N-cyk1ohexy1- 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin-hydroklorid. 7 Smältpunkt: 193 - l94° (sönderdelning) å Exemnel 131 .

N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin l g N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensamid koka- des en timme med 0,17 g litíumaluminiumhydrid i 80 ml absolut tetra- hydrofuran. Man avkylde blandningen, sönderdelade försiktigt med vatten, avskilde fällningen, kokade ur den med tetrahydrofuran, för- enade tetrahydrofuranlösningarna, indunstade dessa i vakuum, förde- lade återstoden mellan vatten och kloroform, torkade kloroformfasen över natríumsulfat och indunstade den i vakuum. Man erhöll en olja som löstes i etanol och överfördes med saltsyra/etanol i N-etyl-N- cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin-hydroklorid.

Smältpunkt: 193 - 1940 (sönderdelning) Exemnel 132 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin 2,25 g 2-acetoxi-N-etyl-N-cyklohexyl-3.5-dibrom-bensamíd sa 731lr321-6 löstes i 30 ml absolut tetrahydrofuran och under omrörning droppades till en suspension av 0,8 g litiumaluminiumhydrid i 120 ml absolut tetrahydrofuran. Blandningen kokades 75 minuter, kyldes därefter till ungefär lO° och sönderdelades med vatten. Den bildade fällninger avskildes och tvättades en gång med tetrahydrofuran. De förenade 7 vattenhaltiga tetrahydrofuranlösningarna indunstades för att avlägs- na det organiska lösningsmedlet. Den så erhållna vattenlösningen extraherades tre-gånger med kloroform, de förenade kloroformextrak- ten torkades över natriumsulfat och indunstades. Man erhöll N-etyl- N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin såsom olja, som löstes i etanol och överfördes i hydrokloriden med saltsyra/etanol.

Smältpunkt: 193 - 1940 (sönderdelning) Exemnel 133 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin 1,2 g 2-acetoxi-N-acetyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-bensylamin kokades med 0,5 g litiumaluminiumhydrid i lOO ml absolut tetrahydro- furan ungefär l timme; överskott litiumaluminiumhydrid sönderdelades genom försiktig tillsats av vatten. Den bildade fällningen avsögs och tvättades med tetrahydrofuran. De förenade tetrahydrofuranlös- ningarna som är vattenhaltiga indunstades och den kvarvarande vatten- haltiga återstoden extraherades med kloroform. Kloroformlösningen torkades över natriumsulfat och indunstades. Den så erhållna oljan löstes i etanol, och efter tillsats av saltsyra/etanol erhöll man N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin-hydroklorid med smältpunkt 193 - 1940 (sönderdelning) Exemnel 134 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin l,Q g 6.8-dibrom-3-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-3,4-dihydro- 2H-1,3-bensoxazin-2-on kokades i en blandning av 30 ml tert.-butanol och 25 ml 2n natriumhydroxid en timme under återflöde. Man avkylde blandningen, försatts den först med 30 ml 2n saltsyra och därefter med överskott natriumvätekarbonatlösning. Man avdestillerade alko- holen i vakuum och extraherade vattenfasen två gånger med en bland- ning av tetrahydrofuran och eter (l:l). De organiska extrakten tor- kades med magnesiumsulfat och indunstades i vakuum till liten volym..

Man försatte blandningen under stark värme med petroliumeter till begynnande grumling och lät under kyla den ovan nämnda produkten ut- kristaiiisera, smältpunkt 191 - 193°.

Smältpunkt för hydrokloriden: 212 - 2l8° (sönderdelning) Exemnel 135 N-etyl-5-brom-N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: l75 - 1780 _ Wramställd av N-etyl-N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin-hydro- klorid och brom analogt med exempel 124. 1314321-6 34 Exemnel 136 N-etvl-3-brom-5-klor~N-cvklohexyl-2-hydroxi-bensylamín Smältpunkt för hydrokloríden: 194 - 1970 (sönderdelning) Framställd av N-etyl-5-klor~N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin- hydroklorid och brom analogt med exempel 124.

Exemnel 137 N-etvl-N-cyklohexyl-3,5-díklor~4-hydroxi-bensylamín smältpunkt för nyarokloriaen: 190 _ 191° (sönaeraelning) Framställd av N;etyl-N-cyk1ohexy1-4-hydroxi-bensylamin och klor analogt med exempel 122.

Exemnel 138 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloríden: 216 - 2180 (sönderdelning) Framställd av 4-hydroxí-N-(cis-3-hydroxí-cyklohexyl)-bensy1- amin-hydroklorid och brom analogt med exempel 124.

Exemoel 139 3.5-dibrom-2-hvdroxi-N-(trans-4-hydroxí-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 212 - 2l8° (sönderdelning) Framställd av 2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensy1- amín~hydroklorid och brom analogt med exempel 124.

Exemnel 140 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(trans-4-hydroki-cyklohexyl)-bensylamín smärßpmlkt för hyarokloriaen: 215 - 215,5° (sönaeraelning) Framställd av 4-hydroxi-N-(trans-3-hydroxi-cyklohexyl)-ben- sylamín-hydrokloríd och brom analogt med exempel 124.

Exemnel 141 ¶3.5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloríden: 212 - 2180 (sönderdelning) Framställd genom spaltning av 3,5-dibrom-N-(trans-4-hydroxi- cyklohexyl)-2-metoxi-bensylamin-hydroklorid med 40 %-íg bromvätelös- ning i isättika analogt med exempel 128.

Exemnel 142 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamín Smältpunkt för hydrokloriden: 212 - 2180 (sönderdelning) Framstälm av 3,s-aibrom-z-hyaroxi-bensylamin, ßz-hyaroxi-cy- klohexanon och natriumborhydríd analogt med exempel 129.

Exempel 143 1 3,5-díbrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältnunkt för hydrokloridenz 212 - 218° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av 3,5-díbrom-2-hydroxi-N-(trans- 4-hydroxí-cyklohexyl)-bensamid med litiumaluminiumhydrid analogt med exempel 131. ss 7314321-6 Exempel 144 . 3.5-dibrom-2-hvdroxí-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexvl)-bensylamin smaitpunkt för hyarokioriaenz 212 - 218° (sönaeraelning) Framställd genom reduktion av 2-acetoxi-3,5-dibrom-N-(trans- 4-hydroxi-cyklohexyl)-bensamid med litiumaluminiumhydrid analogt med exempel 132.

Exemnel 145 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3~hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smaltpunkt för hydrokloriden: 216 - 2180 (sönderdelning) Framställd genom debensylering av N-bensyl-3,5-dibrom-4-hy- droxi-I-(cis-3-hydroxí-cyklohexyl)-bensylamin-hydroklorid med väte i närvaro av palladium på aktivt kol analogt med exemnel 1272 Exemnel 146 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 216 - 2180 (sönderdelning) Framställd genom spaltning av 3,5-dibrom-N-(cis-3-hydroxí- xyklohexyl)-4-metoxi-bensylamin-hydroklorid med 40 %4ig bromvätelös- ning i isättika analogt med exemnel 128.

Exemnel 147 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 216 - 2180 (sönderdelníng) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxí-bensylamin, 3-hydroxi-cy- klohexanon och natriumborhydrid analogt med exempel 129.

Exempel 148 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin smaizpunkt för hyar0x10r1aen= 216 - 218° (sönaeraeining) Framställd genom reduktion av 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3- hydroxi-cyklohexyU-bensamid med litiumaluminiumhydrid analogt med exempel 131. ' Exemnel 149 3,5-dihrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt fdr hydrokloriden: 216 - 2180 (sönderdelning) Framställd genom reduktion av 4-acetoxi-3,5-dibrom-N-(cis-3- hydroxi-cyklohexyl)-bensamid med litiumaluminiumhydrid analogt med exempel 132.

Exemgel 150 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(trans-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 215 - 2l5,5° (sönderdelning) Framställd genom debensyleríng av N-bensyl-3,5-dibrom-4-hy- droxi-N-(trans-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin-hydroklorid med väte i närvaro av nalladium pà aktivt kol analogt med exempel 127. 731lß321 'G _ 36 Exemnel 151 3.5-dibrom-4-hvdroxí-N-(trans-3-hvdroxí-cyklohexyl)-bensylamin 7 Smâltpunkt för hydrokloríden: 215 - 215,50 (sönderdelning) Framställd genom spaltning av 3,5-dibrom-N-(trane-3-hydroxi- cyklohexyl)-4-metoxi-bensylamin-hyarokloria med 40 70-14; brømvätelös- ning i isättika analogt med exempel 128.

Exemnel 152 _ 3,5-dibrom-4-hydioxi-N-(trans-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältnunkt för hydrokloriden: 215 - 2l5,5° (sünderdelning) Framställd av 3.5-dibrom-4-hydroxi-bensylamin, 3-hydroxi-cy- klohexanon och natriumborhydrid analogt med exempel 129.

Exempel 153 3,5-dibrom-4-hvdroxí-N-(trans-3-hydroxi-cyklohexyl)-benevlamín Smältpunkt för hydrokloridenz 215 - 2l5,5° (sönderdelning) Fremställd genom reduktion av 3,5-díbrom-4-hydroxi-N-(trans- 4-hydroxi-cyklohexyl)-bensamid med litíumaluminiumhydrid analogt med exempel 131.

Exemnel 154 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(trans-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamín Smältpunkt för hydrokloridenz 215 - 215,50 (sönderdelning) Framställd genom reduktion av 4-acetoxi-3,5-díbrom-N-(trans-" 3-hydroxi-cyklohexyl)-bensamid med litiumalumíniumhydrid analogt med exempel 132.

Exemnel 155 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamín smältpmuft för hyarokloriaen: 220 - 225° (szsnaeraelning) Framställd av 4-hydroxi-N;(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-ben- syl-amin-hydroklorid och brom analogt med exempel 124.

Exemnel 156 ^ 2 3,5-dibrom-4-hydroxí-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-N-metyl-bensyl- amin I 2 Smältpunkt för hydrokloriden: 160 - l62° (sönderdelning) _ Framställd av 4-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-N- metyl-bensylamin-hydroklorid och brom analogt med exempel 124.

Exempel 157 _ N-ety1-5-brom-3-klor~N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 188 - 1910 (sönderdelning) Framställd av N-etyl-5-brom-N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamine hydroklorid och klor analogt med exempel 122.

Exemgel 158 ' N-etyl-},5-dík1or-2-hydroxí-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamín Smältnunkt för hydrokloriden: 147 - 1520 Framställd av N-etyl-2-hydroxi-W-(trans-4~hydroxi-cyklohexyl)- 37 '?25¿|li2s:!1 -1 bensylamin och fenyljoddiklorid analogt med exeLoe1 123.

Exemoel 159 N-(4-tert.-butyl-cyklohexyl)-3.5-dibrom-4-hydroxi-bensylamin Smältnunkt för hydrokloridenz 158 - l59° (sönderdelníng) Framställd av N-(4-tert.-butyl-cyklohexyl)-4-hydroxí-bensy1- amin-hydroklorid och brom analogt med exempel 124.

Exemnel 160 N-ety1-5-brom-2-hydroxí-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamín smärcpmkt för hyaromoriaen: 190 - 193° (szsnaeraelnirlg) Framställd av N-etyl-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)- bensylamin-hydroklorid och brom analogt med exempel 124.

Exemgel 161 5-brom-N-cyklohexyl-2-hydroxí-N-isonropvl-bensvlamin Smältpunkt: 90 - 93° Framställd av N-cyklohexyl-2-hydroxi-N-isopropyl-bensylamin och brom analogt med exempel 124.

Exemnel 162 N-cyklonentyl-3,5-díbrom-4-hydroxi-N-metyl-bensylamín ¶ smältpmlkr för warokloriaen: 135 - 188° (sönaerauning) Framställd av N-cyk1openty1-4-hydroxi-N-metyl-bensy1amin- hydroklorid och brom analogt med exempel 124.

Exemgel 163 N-etyl-N-cyklopentyl-3.5-díbrom-2-hydroxi-bensylamin _ Smältpunkt för hydroklorídenz 124 - l28° (sönderdelning) Framställd av N-etyl-N-cyklopentyl-2-hydroxí-bensylamín-hydro- kloríd och brom analogt med exempel 124. ^ Exemnel- 164 N-cykloheutyl-3,5-dibrom-4-hydroxí-N-nronyl-beneylamín smaltpunkt för hyarokloriaen: 176 _ 177° (sönaeraelning) _ Framställd av N-cyk1ohepty1-4-hydroxi-N-propyl-bensylamin- hydroklorid och brom analogt med exempel 124.

Exemnel 165 N-cyklohentyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-isopronyl-bensylamín Smältpunkt för hydrokloriden: 156 - 1590 (sönderdelning) Framställd av N-cykloheptyl-2-hydroxi-N-isopropy1-bensy1amin- hydroklorid och brom analogt med exempel 124.

Exemnel 166 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin 6 g ättiksyra- (3,5-díbrom-2-hydroxi-bensyl)-ester och 7 g N- etyl-cyklohexylamín upnhettedes 1 timme till 1400. Reaktionsproduk- ten omrördes med 2n saltsyra och eter, varvid N-etyl-N-cyk10hexyl- 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin-hydrokloriden utkristalliserades.

Denna avsögs och tvättades med vatten och aceton. 7314321-6 38 smäitpmlkt: 193 - 194° (isönaeraeining) Exemnel 167 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin 7 g 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylalkohol och 2,8 5 natriumhy- driddispersion (50 %-ig i olja) kokades 6 timmar i 150 ml absolut tetrahydrofuran under återflöde. Därefter avkyldes blandningen till _60 till -700, och under omrörning tilldroppadee 9,5 g p-toluensul- fonsyraklorid i 100 ml absolut tetrahydrofuran. Blandningen värmdes till -30° och kyldes åter till -70°. Därefter dropnades 12,7 g N- etyl-cyklohexylamin i 100 ml eter. Man omrörde vidare, lät reaktions- blandningen långsamt uppvänmas till rumstemperatur och skakade två gånger med 200 ml vatten. De förenade vattenhaltiga faserna skakade? en gäng med klorofozm. Kloro“ormfasen förenades med etertetrahydro- furanfasen och indunstades till torrhet. För rening kromatograferade man över en kiselgelkolonn med kloroform~ättikester (9:l). De mot- svarande fraktionerna förenades och indunstades till torrhet. Åter- stoden omrördes med 2n saltsyra och eter, därvid utkristalliserades N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin-hydrokloriden.

Denna avsögs och tvättades med vatten och aceton. smäitpurnft: 193 - i94° (sönaeraeining) Exemnel 168 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-díbrom-2-hydroxi-bensylamin 1,3 g 2-bensoyloxi-3,5-dibrom-bensylalkohol och 1,3 g N-etyl- cyklohexylamin upphettades i timme till 1400. Reaktionsprodukten om- rördes med 2n saltsyra och eter, varvid N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-di- brom-2-hydroxi-bensylamin-hydrokloriden utkristalliserades. Den av- sögs och tvättades med vatten och aceton. smäitpurlkt: 193 - 194° (sönaeraeining) Exemnel 169 N-etyl-N-cyklohexyl-3.5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin 2,8 g 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylalkohol och 3,8 g N-etyl-cy- klohexylamin upphettades l timme till l40°. Reaktionsprodukten om- rördes med 2n saltsyra och eter, varvid N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-di- brom-2-hydroxi-bensylamin-hydrokloriden utkristalliserades. Den av- sögs och tvättades med vatten och aceton.

Smältpunkt: 193 - l94° (sönderdelning) Exempel 170 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin 2,8 g 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylalkohol, 3,8 g N-etyl-cyklo- hexylamin och 1,2 ml 48 %-ig bromvätesyra upphettades 1 timme till 1400. Reakticnsblandninnen skakades med kloroform och vetten. Kloro- formfasen avskildes och indunstades till torrhet. Ãterstoden omrör- 39 1314321 »å des med 2n saltsyra och eter, varvid N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom- 2-hydroxi-bensylamin-hydrokloriden utkristalliserades. Den avsögs och tvättades med vatten och aceton. smäitpunkt: 193 - 194° (sönaeraeining) Exemnel 171 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin 5,6 g 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylalkohol, 8,8 g smörsyra och 12,7 g N-etyl-cyklohexylamin upphettades l timme till l40°, avkyldes därefter, löstes i 200 ml eter och skakades fyra gånger med vatten.

Den organiska fasen torkades med natriumsulfat och indunstades. Åter» stoden löstes i någon absolut etanol, lösningen surgjordes med salt- syra/etanol och kristallisationen av N-etyl-N-cyklohezyl-3,5-dibrom- 2-hydroXi-bensylamin-hydrokloríden gjordes fullständig genom tillsats avieter. smäitpunkt: 193 - 194° (eönaeraelning) Exemnel 172 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin 5,6 g 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylalkohol, 12,7 g N-etyl-cyklo- hexylamin och 0,4 g magnesiumoxid upnhettades 8 timmar till 1200, försattes därefter med eter och vatten, surgjordes med 2n saltsyra och ställdes åter alkaliskt med koncentrerad ammoniak. Blandningen skakades, den organiska fasen avskildes, tvättades ytterligare fyra gånger med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades. Åter- stoden löstes i absolut etanol, surgjordes med saltsyra/etanol och genom tillsats av eter bringades N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2- hydroxi~bensylamin-hydrokloriden till kristallisation. smäitpwakt: 193 - 194° (azsnaeraeining) Exemnel 173 3,5-dibrom-2-hvdroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin 0,9 g 6,8-dibrom-2-metyl~l,3-benzdioxan och 1,0 g trans-4-ami- no-cyklohexanol upphettades 17 timmar till 1400. Därefter kokades reaktionsprodukten med 100 ml utspädd saltsyra. Lösningen behandlades med aktivt kol och indunstades i vakuum till ungefär 5 ml. Därvid utkristalliserades 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohe- xyl)-bensylamin-hydrokloriden. Den avsögs, tvättades med vatten och aceton och torkades vid 800 i vakuum. smäitpunkt: 212 _ 218° (eönaeraelning) Exemnel 174 N-etyl-N-cvklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin 2,9 5 3,5-dibrom~¿L-metoxi-o-kresol och 3,8 g ï-etyl-cyk1o- hexylamin uoohettades 1 timme till l40°. Reaktionsprodukten omrördes med 2n saltsyra och eter, varvid N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2- 7311o321-6 40 hydroxi-bensylamin-hydrokloriden kristalliserades. Den avsögs och tvättades med vatten och aceton. smarapufuft: 193 - 194° (sönaerafnning) Exemnel 175 N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-metyl-bensylamin 1.4 5 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylalkohol och 11,5 g N,N',N"- tricyklohexyl-N,Nf,N"-trimetyl-fosforsyratriamid upphettades 10 tim- mar till l50° och reaktioneprodukten kromatograferades över en ki- selgelkolonn med kloroform-ättikester (l:1). De motsvarande fraktio- nerna förenades, indunstades, återstoden löstes i petroleumeter, surgjordes med saltsyra/etanol, skakades och lösningen dekanterades.

Den oljiga återstoden löstes i en smula absolut etanol och försattes med eter, varpå N-cycklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-metyl-bensyl- amin-hydrokloriden kristalliserades. smältpunkt: 189 - 191° Exemnel 176 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin 2 g 6,8-dibrom-3,4-dihydro-3-(trans-4~hydroxi-cyklohexyl)-2HL 1,3-beneoxazin löstes vid rumstemperatur i 20 ml metanol och för- sattes med 5 ml vatten. Efter 15 minuter tillsatte man ytterligare 10 ml metanol, avsög den bildade kristallina fällningen och tvättade den med metanol. Basen löstes i absolut etanol, surgjordes med salt- syra/etanol, varvid 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklo- hexyl)-bensylamin-hydrokloriden kristalliserades. _ smäupurmt: 212 - 218° (sönaeraehling) Exemgel 177 7 3,5-dibrom-2-kydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 212 -_2l8° (sönderdelning) Framställd av ättiksyra-(3,5-dibrom-2-hydroxi-bensyl)-ester och trans-4-amino-cyklohexanol analogt med exempel 166.

Exemnel 178 N-etyl-F-cyklohexyl-3,5-dihrom-4-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 180 - 1810 (sönderdelning) Framställd av ättiksyra-(3,5-dibrom-4-hydroxi-bensyl)-ester och N-etyl-cyklohexylamin analogt med exempel 166.

Exemgel 179 _ 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 215 - 215,50 (sönderdelning) Framställd av ättiksyra-(3,5-dibrom~4-hydroxi-bensyl)-ester och cis-3-amino-cyklohexanol analogt med exempel 166.

Exemnel 180 N-etyl-H-cyklohexylè3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin smeitpmmt för hyarokloriaen: 193 - 194°e( sönaeraelning) 41 73fll321'6 Framställd av bensoesyra-(3,5-dibrom-2«hydroxí-bensyl)-ester och N-etyl-cyklohexylamin analogt med exempel 166.

Exemnel 181 3,5-dibrom-2-hydroxi~N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamín Smältpunkt för hydroklorídenz 212 - 2l8° (sönderdelning) Framställd av 2-hensoyloxi-3,5-dibrom-bensylalkohol och trans- 4-amino-cyklohexanol analogt med exempel 168.

Exemgel 182 Nèetyl-N-cyklohexyl-3,5-díbrom-4-hydroxí-bensylamín Smältpunkt för hydroklorídenz 180 - 181° (sönderdelning) Framställd av 4-acetoxi-3,5-dibrom-bensylalkohol och N-ety1- cyklohexylamin analogt med exempel 168.

Exemnel 183 3,5-dibrom-4-hydroxí-H-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-beneylamïn Smältpunkt för hydrokloridenz 215 - 215,50 (sönderdelning) Framställd av 4-acetoxi-3,5-dibrom-bensylalkohol och cís~3- amino-cyklohexanol analogt med exempel 168.

Exemnel 184 F 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hfdroxí-cyklohexyl)-bensrlamin Smältpunkt för hydrokloriden:_212 - 2180 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylalkohol och trans- 4-amino-cyklohexanol analogt med exempel 169.

Exemnel 185 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hvdroxi-cyklohexyl)-bensvlamín Smältpunkt för hydrokloriden: 215 - 215,50 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylalkohol och cis-3- amíno-cyklohexanol analogt med exempel 169.

Exemgel 186 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 193 - 1940 (sönderdelníng) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxí-bensylalkohol, N-ety1-cy- klohexylamin och p-toluensulfonsyra analogt med exempel 170.

Exemgel 187 N-etyl-N-cyklohexïl-3,5-dibrom-4-hvdroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloríden: 180 - 181° (sönderdelníng) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylalkohol, N-etyl-cy- klohexylamin och smörsyra analogt med exempel 171.

Exemnel 188 3,5~dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 212 - 218°(sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylalkohol, smörsyra och trans-4-amino-cyklohexanol analogt med exempel 171. 731l+321 -6 Exempel 189 3 . E-dib rom- 4-hvdro xi-N- ( c i s- B-hvd roxi-cyltloh e xvl )-b ensylamin Smältpunkt för hydrokloríden: 215 - 2l5.5° (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxí-lensylalkohol, cis-3-amino- cyklohexanol och smörsyra analogt med exempel 171.

Exempel 190 9 3.5-díbrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloríden: 212 - 2180 (sönderdelníng) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxí-bensylalkohol, trans-4- amino-cyklohexanol och magnesiumoxid analogt med exempel 172.

Exempel 191 N-etyl-Nëcyklohexyl-3.5-dibrom-2-hydroxí-bensvlamin Smältpunkt för hydrokloridenz 193 - 1940 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxí-bensylalkohol, N-etyl-cy- klohexylamin och kalíumhydroxiâ analogt med exempel 172.

Exempel 192 3,5-díbrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smälfpunkt för hydrokloriden: 215 - 2l5,5° (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxiqbensylalkohol, cís-3-amino- cyklohexanol och magnesiumoxid analogt med exempel 172.

Exempel 193 N-etyl-Nßcyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloridene 193 - 1940 (sönderdelning) Framställd av 6,8-dibrom-2-metyl-l,3-bensdioxan och N-etyl- cyklohexylamin analogt med exempel 173.

Exempel 194 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylemín _Smä1tpunkt för hydrokloríden: 212 - 2180 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-cl-metoxi-o-kresol och trans-4-amíno- cyklohexanol analogt med exempel 174.» Exempel 195 Nhetyl-N-cyklohexyl-3;5-díbrom-4-hydroxí-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 180 - 1310 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-O:-metoxi-p-kresol och N-etyl-cyk1o- hexylamin analogt med exempel 174.

Exempel 196 - 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 215 - 2l5,5° (sönderdelning) Framställd av 3,5-díbrom-C{~metoxi-p-kresol och cís-3-amino- cyklohexanol analogt med exempel 174. J Exempel 197 N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-metyl-bensylamín Smältpunkt för hydroklorídenz 189 - 19l° 42 4, 7314321-6 Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bens¿la1kohol och N-cyk1o- hexyl-N-metyl-ättiksyraamid analogt med exempel 175.

Exemnel 198 3,5-dibrom-N-(dihydroxí-tert.-butyl)-2-hydrozi-bensylamin 5,6 g 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylalkohol och 6,3 5 dihydroxi- tert.-butylamin upnhettades 1 timme till l40°, därefter löstes smäl- tan i absolut etanol, surgjordes med saltsyra/etanol och 3,5-dibrom- N-(dihydrcxi-tertl-butyl)-2-hydroxi-bensylamin-hydrokloríden bringa- des till kristallisation genom tillsats av eter. smaitpunkt: 187 - 189° (ur absolut etanoi-eter) Exemnel 199 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin 21,6 g 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid löstes i 0,5 1 tetra- klorkolväte, försattes med en lösning av 26,4 g dihydroxi-tert.-bu- tylamin i 100 ml etanol och kokades 30 minuter under återflöde. Där- vid utfälldes en fällning som avsögs och eftertvättades med tetra- klorkolväte och vatten. Räprodukten löstes i absolut etanol, lös- ningen surgjordes med saltsyra/etanol och 3,5-dibrom-N-(dihydroxi- tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin-hydrokloriden bringades till kri- stallisation genom tillsats av eter. smäitpunkt: 187 - 189° Exemuel 200 13,5-aibrom-N-(aihyaroxi-tera.-butyi)-2-hyaroxi-bensyiamin 4,0 g ättiksyra-(3,5~dibrom-2-hydroxi-bensylester) och 4,0 g ainyaroxi-tert.-butyiamin uppneftaaes 1 timme till 14o°. neaktions- produkten löstes i absolut etanol, surgjordes med saltsyra/etanol och genom tillsats av eter bringades 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.- butyl)-2-hydroxi-bensylamin-hydrokloriden till kristallisation. smä1tpunkt= 187 - 189° Exemuel 201 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-tert.-nentyl-bensylamin 3,5 g 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylalkohol och 1,4 g natriumhy- driddispersion (50 %-ig i olja) kokades 6 timmar i 100 ml absolut te- trahydrofuran under återflöde. Därefter kyldes blandningen till -60 till -700, och under omrörning tilldroppades 4,8 g p-toluensu1fon- syraklorid i 50 ml absolut tetrahydrofuran. Blandningen fick värmas till -3o° och kyiaes åter t111 -7o°. Därefter fiiiaroppaaes 4,4 g tert.-pentylamin i 50 ml eter och omrördes så länge tills reaktions- blandningen långsamt uppvärmts till rumstemperatur. Därefter skakar man två gånger med vatten, extraherade vattenfasen med kloroform, förenade de organiska faserna och indunstade dessa.Efter kolonnkro- matografisk rening av ráprodukten över kiselgel med kloroform-ättik- 1314321-6 n 4,, ester (2:l) kristalliserades 3,5-dibrom-2-hydrbxi-N-tert.-pentyl-ben- sylanin-hydrokloriden ur aceton-eter efter surgörning med saltsyra/ etanol.

Smältpunkt: 202 - 2060 (sönderdelning, ur vatten) Exemnel 202 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-?-hydroxi-bensylamin 2,9 g 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensyl-metyleter och 3,3 g dihydro- xi-tert.-butylamin upnhettades 1 timme till 1400. Råprodukten löstes i absolut etanol, surgjordes med saltsyra/etanol och försattes med eter till begynnande kristallisation av 3,S-dibrom-N-(dihydroxi-tert. -butyl)-2-hydroXi-bensylamin-hydrokloriden. smaitnunkt: 187 - 189° Exemnel 203 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin 7 g 3,5-dibrom-salicylaldehyd, l?,5 g dihydroxi-tert,-butyl- amin och 7,7 g myrsyra unnhettades 6 timmar till 70 - 80°. Därefter försattes blandningen med 2 n ammoniak, genomskakade kraftigt och avsög fällningen. Återstoden löstes i absolut etanol, surgjordes med saltsyra/etanol och försattes till kristallisation med eter. Ef- ter omkristallisation ur absolut etanol/eter smälte 3,5-dibrom-N- (dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroXi-bensylamin-hydrokloriden vid 187 - 1s9°.

Exemnel 204 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin 7,3 g N-(3,5-dibrom-2-hydroxi-bensyliden)-dihydroxi-tert.-bu- tylamin omrördes med l g natriumborhydrid i 200 ml etanol 2 timmar.

Därefter tillsatte man någon aceton för sönderdelning av överskottet natriumborhydrid, surgjorde med 2 n saltsyra och indunstade till en mindre volym. Efter tillsats av 2 n ammoniak till alkalisk reaktion avsög man den gulaktiga fällningen. Återstoden löstes i absolut eta- nol, surgjordes med saltsyra/etanol och försattes till kristallisa- tion av 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin- hydrokloriden med eter. smäitnunkt: 187 - 189° Exemnel 205 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-isonronyl-bensylamin 0 16 g N-isopropyliden-(3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin) för- sattes i l20 ml etanol med 2 g natriumborhydrid, blandningen omrör- des 3 timmar, filtrerades därefter, försattes med 40 ml 2 n natrium- hydroxid och 200 ml vatten och indunstades till ungefär halva voly- men. Lösningen försattes nu med mättad ammoniumkloridlösning, var- vid râbasen utfälldes. Fällníngen avsögs och tvättades väl med vat- ten. Produkten löstes i aceton och surgjordes med saltsyra/etanol. 45 7314321 -6 Därvid utkristalliserades 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-isonropyl-bensylamin- hydrokloriden.

Smältnunkt: 195 - 1990 (sönderdelning Exemnel 206 3.5-díbrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin 4,2 3 dihydroxi-tert.-butylamin och l,2 g naraformaldehyd löstes under upovärmning i 20 ml absolut etanol, försattes vid rumstemperatur med 10,0 g 2,4-dibrom-fenol och kokades efter att ha stått en timme ytterligare 7 timmar under återflöde. Reaktionslösningen surgjordes där- efter med saltsyra/etanol och genom tillsats av eter bringades 3,5-di- brom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin-hydrokloriden till kristallisation.

Smältounkt: 187 - 1890 (ur absolut etanol-eter) Exemnel 2C7 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin 2,5 g N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin-hydroklorid löstes i 50 ml isättíka och 5 ml vatten och försattes under omrörning dronnvis med 3,2 g brom i 10 ml isättika. Därefter soäddes reaktions- blandningen med vatten, ställdes alkaliskt med koncentrerad ammoniak och den utfallna råbasen avsögs. Basen löstes i absolut etanol, sur- gjordes med saltsyra/etanol och försattes till begynnande kristallisa- tion av 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin-hydro- kloriden med eter. smäitpunkt: 187 _ 1s9° (ur absolut etanol-emo Exemnel- 208 3,S-dibrom-N-(aihyaroxi-tert.-butyiLahyaroki-bensylamm 2,5 g N-bensyl-3,5-dibrom-N-(dihydroxí-tert.-butyl)-2~hydroxi- bensylamin-hydroklorid löstes i 200 ml metanol och hydrerades i närvaro av ungefär 0,1 g palladium (10 %) på kol. När den beräknade mängden väte upotagits avbröts hydreringen, katalysatorn avfiltrerades och lösningen indunstades. Efter omkristallisation två gånger ur absolut etanol/eter erhöll man ren 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensyl- amin-hyarøkioria maa smalmmkt 187 - 189° Exempel 209 3,5-dibrom-2-hydroxi-tert.-nentyl-bensylamin 0,8 g 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-tert.-pentyl-bensamid kokades med 0,3 g natriumborhydrid i 30 ml torr nyridin 5 timmar under àterflöde.

Efter sönderdelning av överskott natriumborhydrid tillsatte man någon aceton och avdestíllerade pyridinen i vakuum. Återstoden upptogs i het 2 n saltsyra, filtrerades, ställdes alkaliskt med 2 n ammoniak och ska- kades tre gånger med kloroform. Den organiska fasen torkades med natrí- umsulfat och indurstades. För ytterligare rening kromatograferade man 7314321-6 46 råprodukten över kiselgel med kloroform-ättikester (2:l). Den erhållna basen löstes i en smula aceton, surgjorde med saltsyra/etanol och ge- nom tillsats av eter bringades 3,5-dibrom-2-hydroxi-tert.-nentyl-ben- sylamin-hydrokloriden till kristallisation.

Smältnunkt: 202 - 2060 (sönderdelning, ur vatten) Exemnel 210 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin 1,8 g 6,8-dibrom-3,4-dihydro-3-(dihydroxi-tert.-butyl)-2H-l,3- bensoxazin-2-on kokades i en blandning av 50 ml tert.-butanol och 40 ml 2 n natriumhydroxid l timme under återflöde. Man avkylde blandningen, försatts den med 50 ml 2 n saltsyra, avdestillerade alkoholen i vakuum och tillsatte därefter överskottet natriumvätekarbonatlösning. Den ut- fallna basen avsögs och tvättades med vatten. Återstoden löstes i ab- esolut etanol, surgjordes med saltsyra/etanol och 3,5-dibrom-N-(dihydro- xi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin-hydrokloriden bringades till kristallisation genom tillsats av eter. smäitpmkt: 187 - 189° ' Exemnel 2ll 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin 0,9 g 2-bensoyloxi-3,5-dibrom-bensylalkohol och 0,6 g dihydro- xi-tert.-butylamin upphettades 1 timme till 1400. Reaktionsprodukten löstes i absolut etanol, surgjordes med saltsyra/etanol och försattes till kristallisation av 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi- bensylamin-hydrokloriden med eter.

Smältpunkt: 187 - l89° (ur absolut etanol-eter) Exemnel 212 > 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butvl)-2-hgdroxi-bensylamin 1,8 g 6,8-dibrom-2-metyl-l,3-benzdioxan och 1,8 g dihydroxi-tert, butylamin upnhettades 20 timmar till l40°. Därefter kokades reaktions- produkten med 100 ml 2 n saltsyra, försattes med aktivt kol, filtrera- des och indunstades. Återstoden omkristallíserade man till rening av 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin-hydrokloriden 'två gånger ur absolut etanol-eter. smäitpunkt: 187 - 189° Exemnel 213 3,5-dibrom-N-(dihydroxivtert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin 3 s 6 , S-dibrom-B , 4-aihyaro-3-(aihyaroxi-tert.-buty1 )-2H-1 , 3-ben-S- oxazin löstes i 30 ml metanol och försattes med 10 ml vatten. Därvid började en fällning avskiljas. Efter 1 timme avsög man fällningen och eftertvättade den med en smula metanol. Basen löstes i en smula absolut etanol, surgjordes med saltsyra/etanol och förrattes till kristallisa~ tion av 3.5-dibrom-N-(dihydrnxi-tert.-butyl)-2¿hydroxi-bensylamin-hydro- 47 7314321 -6 kloriden med eter. smä1tpunkt= 137 - 189° Exemnel 214 3,5-diklor-2-hydroxí-Y-isonronyl-beneylamín Smältpunkt för hydrokloriden: 133 - 189,50 Framställd av 3,5-diklor-2-hydroxí-beneylbromid och isonrooyl- amin analogt med exemoel 199.

Exemgel 215 N-tert.-butyl-3.5-dibrom-4-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 234 - 2360 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och tert.-buty1- amin analogt med exempel 199.

Exemgel 216 N-tert.-butyl-3.5-díklor-2-hydroxi-bensylamin smä1tpunkt= 172 _ 174° Framställd av 3,5-diklor-2-hydroxi-bensylbromid och tert.-butyl- amin analogt med exempel 199.

Exemoel 217 N-tert.-butyl-3.5-diklor-4-hvdroxi-bensylamin Smältnunkt för hydrokloriden: 222 - 223° (sönderdelning) Framställd av 3,5-diklor-4-hydroxi-bensylbromid och tert.-buty1- amin analogt med exempel 199.

Exemnel 218 3,5-dibrom-4-hydroxi-H-tert.-nentyl-bensylamin smältpunkt för hyaroxloriaenz 176 - 18o° (sönaeraelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och tert.-pentyl- amin analogt med exempel 199.

Exempel 219 3,5-diklor-4-hydroxi-H-tert.-oentyl-bensylamin Smältpunkt fär hydrokloridenz 203 - 207° (sönderdelning) Framställd av 3,'j-diklor-4-hydroxi-bensylbromid och *certfplëntçyl- amin analogt med exempel 199.

Exemnel 220 3,5-dibrom-2-hydroxi-K-(hydroxi-tert.-butyl)-bensylamin smältpunkr för nyar0k10riaen= 189 _ 191° Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromíd och hydroxi-tertf butylamin analogt med exempel 199.

Exemnel 221 3,5-díbrom-4-hydroxí-N-(hydroxi-tert.-butyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloridenz 200 - 2020 Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxí-bensylbromid ocí hydroxi- tert.-butylamin analogt med exempel 193. 7314321 -6 48 Exemnel 222 345-dik1or-4-hydroxí-N-(hydroxí-tert.-butyl)-bensylamin smaltpunkt för hyarokloriaen: 208 - 212° (sönaeraelning) Framställd av 3,5-diklor-4-hydroxi-bensylbromid och hydroxi- tert.-butylamin analogt med exempel 199.

Exemnel 223 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-4~hydroxi-bensylamin smältmmkt fasi- nyamkloriaen: 182 - 183,5° Framställd av 3,5~dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och dihydroxí- tert.-butylamin analogt med exempel 199.

Exemnel 224 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(trihydroxi-tert.-butyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 139 - l91,5° Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och trihydroxí- tert.-butylamin analogt med exempel 199.

Exemnel 225 3,5-diklor-N-(dihydroxi-tert.-butvl)-4-kvdroxí-bensylamín Smältpunkt för hydrokloríden: 166 - 1690 (sönderdelning) Framställd av 3,5-díklor-4-hydroxi-bensylbromid och dihydroxi_ tert.-butylamin analogt med exempel 199.

Exemnel 226 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trihydroxi-tert.-butyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloridenz 185 - 1870 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxí-bensylbromid och trihydroxi- tert.-butylamin analogt med exempel 199.

Exemnel 227 3,5-diklor-4-hydroxí-N-(trihydroxi-tert.-butyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 170 - 1740 (sönderdelning) Framställd av 3,5-diklor-4-hydroxi-bensylbromid och trihydroxi- tert.-bntylamin analogt med exempel 199. I Exempel 228 N-tert.-butyl-3.5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 216 - 220° (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-salicylaldehyd, tert.-butylamin och myrsyra analogt med exempel 203.

Exemnel 229 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-isonropyl-bensylamín Smältpunkt för hydrokloriden: 229 - 2330 (sönderdelníng) Framställd genom reduktion av N-(3,5-dibrom-4-hydroxí-bensy1i- den)-isopropylamin med natriumborhydrid analogt med exemnel 204.

Exemnel 230 3,5-diklor-4-hydroxí-K-isonronyl-bensylamin Smältnunkt för hydrokloriden: 223 - 2310 (söndgrdelning) 1314321-6 49 Framställd genom reduktion av N-(3,5-diklor-4-hydroxi-bensyli- den)-isopropylamin med natriumborhydrid analogt med exempel 204.

Exemnel 231 ' 3,5-diklor-2-hydroxí-N-tert.-nentyl-beneylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 211 - 2l3° (sönderdelníng) Framställd genom reduktion av N-(3,5-diklor-2-hydroxi-bensylí- den)-tert.-pentylamin med natriumborhydrid analogt med exempel 204, Exemnel 232 3,5-díklor-2-hydroxí-N-(hydroxi-tert.-butyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 200 ~ 204,50 (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(3,5~diklor-2-hydroxi-bensyli- den)-hydroxi-tert.-butylamin med natriumborhydrid analogt med exempel 204.

Exemgel 233 3,5-diklor~N-(díhydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin smältpvrmf för hyarokloriaen: 184 - 188° (eönaeraelning) Framställd genom reduktion av N-(3,5-diklor~2-hydroxí-bensyli. den)-dihydroxi-tert.-butylamin med natriumborhydríd analogt med exempel 204. I Exempel 234 3,5-diklor-2-hydroxi-N-(trihydroxi-tert.-butyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 172 - 176° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(3,5-diklor-2-hydroxi-bensyli- den)-trihydroxi-tert.-butylamin med natriumborhydrid analogt med exempel 204.

Exemnel 235 5-brom-N-tert.-butyl-2-hydroxí-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 255 - 258° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(5-brom-2-hydroxi-bensyliden)- tert.-butylamin med natriumborhydrid analogt med exempel 204.

Exemgel 236 Sirap med 4 mg N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylamin- hydroklorid Sammansättning: 100 ml innehåller: aktiv substans - 0,04 g .vinsyra 0,5 g bensoesyra 0,2 g ammoniumklorid 0,4 g glycerin I 10,0 g sorbit 4 50,0 g 1ívsmede1srött¶ 0,01 g -6 59 hallonarom 4824 0,25 g (Fa. Boake, Roberts & Co.) etanol ' 10,0 g dest. vatten ad 100,0 ml Framställningsförfarande: Ungefär 45 g destillerat vatten uppvärmdes till 80° och däri löstes eftervarandra vinsya, bensoesyra, aktiv substans, färgämne och 4 sorbit. Därefter tillsatte man glycerin och en 20 %-ig lösning av ammo- niumkloriden. I den till rumstemperatur avkylda blandningen nedrörde man etanol samt hallonaromen. Sirapen fylldes till angiven volym och filtrerades på lämpligt sätt. 10 ml sirap innehåller 4 mg N-etyl-N-cyklohexyl- 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylamín-hydroklorid.

Exemuel 237 Droppar med 4 mg N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylamin- hydroklorid.

Sammansättning: 100 ml dronplösning innehåller: aktiv substans I 0,4 g p-oxibensoesyrametylester 0,07 g p-oxibensoesyrapropylester 0,03 g polyvínylpyrrolidon 5,0 g ' anisona 0,01 g fänkolsolja 0,001 g etanol 10,0 g àest. vatten aa 100,0 m1 ' Framställningsförfarande: I det till 80° uppvärmda vattnet löstes eftervarandra p-oxiben- soesyraester, polyvinylpyrrolidon och den aktiva substansen. Lösningen avkyldes och därefter nedrördes blandningen av arom med etanol. Man fyllde med vatten till angiven volym och filtrerade genom ett lämpligt filter. l ml dropplösning innehåller 4 mg N-etyl-H-cyklohe- xyl-3,5-dibrom-4-hydroxí-bensylamin-hydroklorid.

Exempel 238 tabletter med 4 mg N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylamín- hydroklorid Sammansättning: 1 tablett innehåller: aktiv substans 4,0 mg mjölksocker 60,0 mg potatisstärkelse 41,0 mg polyvinyloyrrolidon 4,0 mg magnesiumstearat 1 0 mt 0 - ïïöyö H5 si 7314321 -6 Framställningsförfarande: Den aktiva substansen blandades med mjölksocker samt med pota- tisstärkelse och granulerades med en 20 %-ig vattenlösning av polyvi- nylpyrrolidon genom en sikt med maskvidden l mm. Det fuktiga granulatet torkades vid 400, revs ytterligare en gång genom den ovan angivna sik- ten och blandades med magnesiumstearat. Blandningen nressades till ta- bletter. tabietrvikn ' 110 rng stans: 7 mm Exemnel 239 Dragëer med 4 mg N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-4~hydroxi-bensylamín- hydroklorid De enligt exempel 238 framställda tabletterna överdrogs på känt sätt med ett hëlje, som väsentligen bestod av socker och talk. De fär- diga dragéerna polerades med hjälp av bivax. dragèevikt: 200 mg Exemnel 240 Supnositoria med 4 mg N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-bensyl- amin-hydroklorid Sammansättning: 1 suppositoríum innehåller: aktiv substans 4,0 mg ätzzftïzzëêïïifialn f__ß1;gg¿g gg Framställningsförfarande: Den finpulveríserade substansen nedrördes och homogeniserades i den smälta och till 40° avkylda auppositoriamassan. Massa: göts vid cirka 359 i lätt kylda formar.

Exemnel 241 Ampuller med 4 mg N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylamin- hvdroklorid Sammansättning: l amnull innehåller: aktiv substans 4,0 mg vinsyra 2,0 mg druvsocker 95,0 mg~ dest. vatten ad 2,0 ml Framställningsförfarande: Destillerat vatten uppvärmdes till 80° och däri löstes under om- rörning vinsyra: samt den aktiva substansen. Efter avkylning till rums- temperatur löste man druvsocker och fyllde till angiven volym. Lösningen filtrerades sterilt. fyllning: i vita 2 ml-amnuller sterilisering: 20 minuter vid l20°.

Claims (13)

1. '731lr321 -6 52 PATENTKRAV. l. Förfarande för framställning av nya bensylaminer med dens allmänna formeln I, R CH N/ 2 2 ¶R H1 a (I) OH (Hal)l vari Hal betecknar klor eller brom, Rl betecknar väte, klor eller brom, R2 betecknar en.morfiflinokarbxmímetylgrupp, en eventuellt med l - 3 hydroxylgrupper substituerad grenad alkylgrupp med 3 - 5 kolatomer eller en grupp med formeln (angr, R B 3 vari R3 betecknar väte, en hydroxigrupp eller en alkylgrupp med l - 4 kolatomer, n betecknar heltalet 0, l eller 2 och de båda grupperna A och B betecknar väte eller tillsammans gruppen (R5 _ ï _ R5)m vari R5 betecknar väte eller en lägre alkylgrupp med l eller 2 kol- atomer och m utgör'heltalet l eller 2, R4 en rak eller grenad alkylgrupp med l - 4 kolatomer, en alkenyl- grupp med 2 - 4 kolatomer, en cykloalkylgrupp med 3 eller 4 kol- atomer eller även en väteatom, om R3 inte utgör väte eller R2 en I eventuellt med 1 - 3 hydroxigrupper substituerad grenad alkylgrupp med 3 - 5-kolatomer, och l betecknar heltalet 1 eller 2, samt deras fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter med oorganiska eller organiska syror, k ä n n e t e c k n a t därav, att a) en förening med den allmänna formeln II, 7314321-é 53 CH-R (II) on (klßfll vari Bl, Hal och 1 har ovan angiven betydelse, och H6 betecknar en hydroxylgrupp, en klor-, brom- eller jodatom, en acyloxi-, sulfonyloxi-, alkoxi-, aryloxi- eller aralkoxigrupp om- sättas med en amin med den allmänna formeln III, (RQ H - N\R (In) - 4 vari RQ och H4 har ovan angiven betydelse, eller b) en aldehyd med den allmänna formeln IV, CHO R 1 (lv) (xml °H vari Rl, Hal och l har ovan angiven betydelse, omsättes med en amin med den allmänna formeln III, /RZ r H - N\R (III) 4 vari RQ och H4 har ovan angiven betydelse, resp. med motsvarande- form- amid, i närvaro av myrsyra och att därefter den erhållna reaktionsblandxñngen upphettas med en utspädd syra om H4 i föreningen med formel III utgör en väteatom eller c) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari H4 betecknar väte, reduceras en förening med den allmänna for- meln V, CH = N n, \ R 2 (V) (Hal) OR? eller en förening med den allmänna formeln Va, 7314321-6 1 I dvd) (Hanl 7 i vilka Rl, Ra, Hal och l har ovan angiven betydelse, Z betecknar en eventuellt med en hydroxi- eller en alkylgrupp med l - 4 kolatcmer substituerad cyklohexylidengrupp, en grenad alkyli- dengrupp med 3 - 5 kolatomer eller en morfolinokarbonylmetylidengrupp och E? betecknar väte eller en karbonsyragrupp, eller d) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari H4 inte betecknar väte och grupperna BZ och H4 inte utgör en med en hydroxigrupp substituerad grupp, alkyleras en' förening med den allmänna formeln VI, H cH / N H1 \ Ra: (H 1 OH a )l vari H1, Hal och 1 har ovan angiven betydelse och H2' betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med l - 4 kolatomer och har med undantag för den grenade alkylgruppen med l - 3 kolatomer och de genom hydrozçylgrupper substituerade grupperna, den för H2 ovan angivna betydelsen, med en förening med den allmänna formeln VII, H4' - '-'-' (VII) vari H4' betecknar en grenad alkylgrupp med 3 - 5 kolatomer, en cykle- hexylgrupp och den för R4,med undantag av väte, ovan angivna betydel- sen och W betecknar en halogenatom eller en sulfonsyragrupp, eller e) omsätter en fenol med den allmänna formeln VIII, H1 (VIII) OH (Ha1)1 nvá14321-6 55 vari Rl, Hal och l har ovan angiven betydelse, och varvid en av grupperna Hal befinner sig i 2-ställning i föreningen med den all- männa formeln VIII, med formaldehyd eller paraformaldehyd och en amin med den allmänna formeln III, R 2 N'”/ \\\ R4 H - (VIII) vari R2 och R4 har ovan angiven betydelse eller en in situ bildad förening med den allmänna formeln IIIa Alk - O - CH - N\\\ _ (IIIa) vari R2 och R4 har ovan angiven betydelse och Alk betecknar en lägre alkylgrupp eller f) halogenerar en förening med den allmänna formeln IX, R NI/ 2 CH - R 2 \ (IX) 1 aa . on _ vari Rl, R2 och R4 har ovan angiven betydelse, eller g) från en förening med den allmänna formeln X, X ca N'// (X) R 2 \\\R 1 4 (Ha1)l °Y vari Bl, R2, Hal och 1 har ovan angiven betydelse, X betecknar en skyddsgrupp för en aminogrupp eller har den för R4 ovan angivna betydelsen och Y betecknar en skyddsgrupp för en hydroxylgrupp eller en väteatom, varvid dock åtminstone en av grupperna X eller Y måste utgöra en skyddsgrupp för en amino- eller hydroxylgrupp, avspaltas en eller två skyddsgrupper, eller ' h) reducerar en förening-med den allmänna formeln XI, 7314321-6 56 H2 G10 R / ' Nyh.. om 1 ___ W on (He1)1 7 4 vari Rl, H2, med undantag för morfolinokarbonylmetylgruppen, Hal och l har ovan angiven betydelse, R4" betecknar en_formyl- eller acetylgrupp eller har den för R4 ovan angivna betydelsen och R7 betecknar väte eller en karbonsyragrupp, eller i) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari hydroxylgruppen befinner sig i 2-ställning och R4 utgör en väteatom, hydrolyseras en förening med den allmänna formeln XII, R cH2\ N _ R 1 I 2 (XII) O,c=o H 1 ( a )l vari Rl, R2, Hal och l har ovan angiven betydelse, eller j) en förening med den allmänna formeln XIII, - GH (XIII) vari Bl, Hal och l har ovan angiven betydelse, och R8 betecknar en organisk aeylgrupp, omsättes med en amin med den allmänna formeln III, R2 H _ n<:: (III) R4 ' - 'vari R2 och H4 har ovan angiven betydelse, eller k) ä för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, _Lj”vari hydroxylgruppen befinner sig i 2-ställning, omsättes en före- iïning«med den allmänna formeln XIV, 57 CH2\ R o 1 I (XIV) \\O/ca-H9 (Hal) 1 vari Bl, Hal och l har ovan angiven betydelse, och R9 betecknar en alkyl-, aryl- eller aralkylgrupp, med en amin med den allmänna formeln III, Re N'”/ (III) \\\ R H ._ 4 vari R2 och R4 har ovan angiven betydelse och den erhållna reaktions- produkten hydrolyseras därefter eller 1) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari R4 betecknar en väteatom och hydroxylgruppen befinner sig i 2- ställning, hydrolyseras en förening med den allmänna formeln XV, m&\ ”// N- R 1 I ~ < O,cH 2 2 (Ha1)l vari Bl, R2, Hal och 1 har ovan angiven betydelse, eller m) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari R2 betecknar en cyklohexylgrupp och R4 en metylgrupp, omsättes en förening med den allmänna formeln IIa, CH2 - OH H1 (IIa) (Hel) 1 OH vari El, Hal och 1 har ovan angiven betydelse, med en amid med den Iallmänna formeln XVI, R u '/// 2 #3 I\- H _ a 'b 0 = P (xvï) 7314321-6 58 eller en amid med den allmänna formeln XVIa, R /// 2 \Ruc 0 .1 N (xvia) .. C - E10 'vari R2 och R4 har ovan angiven betydelse, och H10 betecknar en alkyl-, aryl- eller aralkylgrupp, och en enligt förfarandena a - m erhållen förening med den allmänna for- meln I överföras om så önskas därefter i sina fysiologiskt fördrag- bara salter med oorganiska eller organiska syror.

2. Förfarande enligt patentkravet la, k ä n n e t e c k n a t därav, att omsättningen genomföres i närvaro av ett halogenväte- bindande medel eller en jonbytare och vid temperaturer mellan o - 150%, een 126 betecknar en neiegenetem.

3.d Förfarande enligt patentkravet la, k ä n n e t e c k n a t därav, att omsättningen genomföres vid temperaturer mellan -700 och 5000, om R6 utgör en sulfonyloxigrupp.

4. Förfarande enligt patentkravet la, k ä n n e t e c k n a t därav, att omsättningen eventuellt genomföras i närvaro av en sur katalysator såsom ammoniumklorid och vid temperaturer mellan O - 200%; om Eg betecknar en acyloxi-, alkoxi-, aryloxi- eller aralkoxigrupp.

5.“*“ Förfarande enligt patentkravet la, k ä n n e t e c k n_a t därav; att omsättningen eventuellt genomföras i närvaro av en sur - katalysator eller en alkalisk katalysator och vid temperaturer mellan 120 och l80°C, om R6 utgör en hydroxylgrupp.

6. Förfarande enligt patentkravet lc, k ä n n e t e c k n a t därav, att reduktionen genomföras med katalytiskt aktiverat väte, om H7 utgör en väteatom, med atomärt väte eller med en komplex metallhydrid, om R7 utgör en väteatom eller en karbonsyragrupp, och vid temperaturer mellan -5o° een 1oo°c.

7. Förfarande enligt patentkravet ld, k ä n n e t e c k n a t därav, att metyleringen genomföras med formaldehyd i närvaro av myrsyra.

8. Förfarande enligt patentkravet lg, k ä n n e t e c k n a t därav, att skyddsgruppen avspaltas hydrolytiskt, om X och/eller Y betecknar en acylgrupp.

9. Förfarande enligt patentkravet lg, k ä n n e t e c k n a t därav, att avspjälkningen av skyddsgruppen sker hydrogenolytiskt, om X och/eller Y är en bensylgrupp. 7314321-6 59g

10. Förfarande enligt patentkravet lg, k ä n n e t e c k n a t därav, att skyddsgruppen Y avspjälkas med bromväte, jodväte, en syrahalogenid, fosforoxihalogenid, fosforpentahalogenid, aluminium- halogenid, med svavelsyra eller med en metallorganisk förening, om Y utgör en alkyl-, aryl- eller aralkylgrupp.

11. ll. Förfarande enligt patentkravet lg, k ä n n e t e c k n a t därav, att skyddsgruppen Y avspjälkas med komplexa metallhydrider, om Y utgör en karbonsyragrupp.

12. Förfarande enligt patentkravet lh, k ä n n e t e c k n a t därav, att reduktionen genomföras med katalytiskt aktivt väte om R7 utgör en väteatom, med atomärt väte eller med en komplex metall- hydrid, om R7 utgör en väteatom eller en karbonsyragrupp, och vid temperaturer mellan rumstemperatur och det använda lösningsmedlets koktemperatur.

13. iFörfarande enligt patentkravet lk, k ä n n e t e c k n a t därav, att den efterföljande hydrçlysen genomföras i närvaro av en syra och i ett polärt lösningsmedel. ANFÜRDA PUBLIKATIONER: