FI62051B - Foerfarande foer framstaellning av hydroxihalogenbensylaminderivat med hostlindrande sekretolytisk och bildning av ytaktiva aemnen underlaettande verkan - Google Patents

Description

·*£*»·} ΓεΙ tm KUULUTUSJULKAISU . onc.

J&Tq IJ (11) UTLAGG N I NQSSKRI FT 620 51 (4¾ Patentti myönnetty 10 11 1902 (51) Kv.lk?/tnt.CI.3 C 07 C 91/30 SUOMI—FINLAND (*> Ptt*nttlh»k»mu» — Pttwrtaiw5knJng 325^+/73 (22) HakamlipUvt — AMOknlngadtg 19.10.73 * * (23) AlkupUvt — Glklghatadaf 19.10.73 (41) Tulkit luikituksi — Bllvlt offuntllf 2k. OU . 7¾.

Patentti· )a rekisterihallitus .... _ ... _. . .....

_ ' (44) Nihttvlkilpanon ]a kuuLhilkalaun pvm. —

Patent· och registerstyrelsen ' Antoktn utit(d odi uti.tkrift*n pubiicmd 30.07.82 (32)(33)(31) Pjry4«ejr*tuolk*u*—Begird prtorluc 23.10.72 02.Oil.73, 26.Oil.73, 26.07.73, 17.09.73

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lysklandiDE) P 2251891.8, P 2310325-9 . p 2320967.8, P 2337932.0, p 23^671+3.8 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Johannes Keck, Biberach/Riss, Sigfrid Puschmann, Biberach/Riss,

Gerd Kruger, Biberach/Riss, Klaus-Reinhold Noll, Warthausen-Oberhöfen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (7I+) Leitzinger Oy (5I+) Menetelmä hydroksihalogeenibentsyyliamiinijohdaimaisten valmistamiseksi, joilla on yskää lieventävä, sekretolyyttinen ja pinta-aktiivisen aineen muodostusta edistävä vaikutus - Förfarande för framställning av hydroxi-halogenbensylaminderivat med hostlindrande, sekretolytisk och bildning av ytaktiva ämnen underlättande verkan

Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä hydroksihaloqeenibentsvyli-amiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yskää lieventävä, sekretolyyttinen ja pinta-aktiivisen aineen muosdostusta edistävä vaikutus, jonka yhdisteen kaava I on

(Hali OH

k jossa

Hai on kloori- tai bromiatomi, on vety-, kloori- tai bromiatomi, R2 on mahdollisesti 1-3 hydroksyyliryhmällä substituoitu haarautunuty alkyyliryhmä, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, tai ryhmä jonka kaava on 2 62051 'Qtfn *3 jolloin on vetyatomi, hydroksiryhmä tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, n on luku 0, 1 tai 2 R^ on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, 2-4 hiiliatominen alkenyyliryhmä, 3 tai 4 hiiliatominen sykloalkyyliryhmä tai myös vetyatomi, jos R^ ei ole vetyatomi tai R2 mahdollisesti 1-3 hydroksyyliryhmällä substituoitu haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, ja k tarkoittaa lukua 1 tai 2, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epärogaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.

Edellä olevan yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloilla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti pinta-aktiivisen aineen muodostumiseen tai alveolien antiatelektraasifaktoriin kohdistuvan vaikutuksen lisäksi sekretolyyttinen ja yskää hillitsevä vaikutus.

Keksinnön mukaan kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä: a) Yleiskaavan II mukainen yhdiste 3 62051 ^\/Cn2 ' R6

Rl~kJ

<Kal)k OK

j ossa R^ , Hal ja k tarkoittavat samaa kuin edellä ja

Rg on hydroksyyliryhmä, kloori-, bromi- tai jodiatomi, asyylioksi-, sulfonyylioksi-, alkoksi-, aryylioksi- tai aralkoksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa H - ή'' 2 (III) jossa

Rj ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä.

Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, joita ovat esimerkiksi asetoni, hiilitetrakloridi, kloroformi* etanoli, tetra-hydrofuraani, bentseeni, tolueeni, dioksaani, tetraliini, tai yleiskaavan III mukaisen käytetyn amiinin ylimäärässä ja ryhmän Rg reaktiivisuudesta riippuen lämpötiloissa välillä - 70°C ja 200°C. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta.

Jos Rg tarkoittaa halogeeniatomia, niin reaktio suoritetaan parhaiten lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, esimerkiksi käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa, ja tarkoituksenmukaisesti halogeenivetyä sitovan aineen läsnäollessa, joita ovat esimerkiksi epäorgaaniset emäkset, kuten natriumkarbonaatti tai natriumhydroksidi, ioninvaihtimet, tai tertiäärinen orgaaninen emäs, kuten trietyyliamiini tai pyridiini. Tällöin voi käytetty tertiäärinen orgaaninen emäs toimia myös samanaikaisesti liuottimena.

Jos Rg tarkoittaa sulfonyylioksiryhmää, kuten esimerkiksi U-metyylife-nyyli-sulfonyylioksiryhftää, niin reaktio suoritetaan parhaiten lämpötiloissa välillä -70° ja 50°C.

Jos Rg tarkoittaa asyylioksiryhmää, kuten esimerkiksi asetoksi- tai· 62051 bentsoyylioksiryhmää tai alkoksi-, aryylioksi- tai aralkoksiryhmää, niin reaktio suoritetaan mahdollisesti happamen katalyytin, kuten ammoniumkloridin läsnäollessa parhaiten lämpötiloissa välillä 0 ja 200°C.

Jos R„ tarkoittaa hydroksyyliryhmää, niin reaktio suoritetaan mahdol-lisesti happamen katalyytin, kuten bromivetyhapon, p-tolueenisulfo-nihapon, voihapon tai mahdollisesti alkalisen katalyytin, kuten kaliumhydroksidin tai rnagnesiumoksidin läsnäollessa, parhaiten lämpötiloissa 120 ja 180°C. Reaktio voidaan suorittaa kuitenkin myös ilman liuotinta.

b) Saatetaan yleiskaavan IV mukainen aldehydi

CHO

‘iCT

(Hai) , OH k j ossa R^, lial ja k tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa m^R2 (III)

ti - N

jossa ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai vastaavan formamidin kanssa, muurahaishapon läsnäollessa.

Pelkistävä aminointi suoritetaan parhaiten lämpötiloissa välillä 50 ja 250°C, mahdollisesti liuottimessa ja mahdollisesti tislaamalla samalla kertaa pois muodostunut vesi; erityisen edullista se on kuitenkin silloin, kun yleiskaavan III mukainen käytetty amiini ja/tai muurahaishappo toimii samanaikaisesti reaktiossa liuottimena. Jos R^ tarkoittaa yleiskaavan III mukaisessa yhdisteessä vetyatomia, niin reaktion jälkeen kuumennetaan saatua reaktioseosta refluksoiden laimean hapon, kuten 2n suolahapon kanssa.

s 62051 c) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa tarkoittaa vetyatomia:

Pelkistetään yleiskaavan V mukainen yhdiste

^ ,CH = N

* iCT ’ (Hal 0R? tai yleiskaavan Va mukainen yhdiste

CH2 - N = Z

Hgr (Hai) °R7 k joissa R^ , R2, Hai ja k tarkoittavat samaa kuin edellä, Z on mahdollisesti hydroksi- tai alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, substituoitu sykloheksylideeniryhmä tai haarautunut alky-lideeniryhmä, jossa on 3 - 5 hiiliatomia ja Rη on vetyatomi tai karboksyylihapporyhmä.

Pelkistäminen tapahtuu tarkoituksenmukaisesti katalyyttisestä aktivoidulla vedyllä, jos R? on vetyatomi, esimerkiksi vedyllä Raney-nikkelin tai Raney-koboltin läsnäollessa, kehittyvällä vedyllä, esimerkiksi aktivoidulla metallisella alumiinilla tai vedellä, natriumamalgaamalla ja etanolilla, sinkillä ja suolahapolla, tai erityisen edullisesti kompleksisella metallihydridillä, kuten litium-alumiinihydridillä tai natriumboorihydridillä sopivassa liuottimessa, joita ovat esimerkiksi metanoli, etanoli, etanoli/vesi, tetrahydro-furaani, dioksaani, dioksaani/vesi, pyridiini tai eetteri, ja lämpötiloissa käytetyn liuottimen kiehumislämpötilaan asti, esimerkiksi lämpötiloissa välillä -50 ja 100°C. Jos R7 tarkoittaa yleiskaavan 6 62051 V tai Va mukaisessa yhdisteessä karboksyylihapporyhmä, niin kehitty" väliä vedyllä tai kompleksisella metallihydridillä pelkistämisen aikana tämä lohkeaa samanaikaisesti pois.

d) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ei tarkoita vetyatomia ja ryhmät R£ ja R^ eivät tarkoita hydroksiryhmällä substituoitua ryhmää:

Alkyioidaan yleiskaavan VI mukainen yhdiste

H

CH - N (VI) *-y '-·

(Hai)k OH

jossa R-^, Hai ja k tarkoittavat samaa kuin edellä ja R21 tarkoittaa vetyatomia tai alkyyliryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai samaa kuin rynmä R0 edellä lukuunottamatta haarautunutta 4mt alkyyliryhmää, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, ja hyöroksyyliryhrnillä substituoitua ryhmää, yleiskaavan VII mukaisella yhdisteellä R4' - W (VII) j ossa I<4 ’ tarkoittaa haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 3 - 5 hiiliatomia , sykloheksyyliryhmää ja samaa kuin R^ lukuunottamatta vetyä ja W tarkoittaa halogeeniatomia $ai sulfonihapporyhmää.

Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten meta-nolissa, dioksaanissa tai dimetyyliformamidissa, ja tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä -20°C ja 150°C, parhaiten kuitenkin käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa. Metylointi voi tapahtua myös formaldehydillä muurahaishapon läsnäollessa korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.

e) Yleiskaavan VIII mukainen fenoli 7 62051 ' -ζλ.

' OH

(Hal) k joSSd , Hal ja k tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin yksi nal-rynma on yleiskaavan VIII mukaisen yhdisteen 2-asemassa, saatetaan reagoimaan formaldehydin tai paraformaldehydin ja yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa K - (III> k j ossa R2 ja tarkoittavat samaa kuin edellä.

Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti liuottimen, kuten veden, metanolin, etanolin tai dioksaanin läsnäollessa, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten kuitenkin käytetyn liuottimen kiehunislär tliassa.

Reaktio voidaan suorittaa myös sillä tavoin, että mahdollisesti yleiskaavan lila mukainen in situ syntyvä yhdiste

Alk - 0 - Ch„ - N ^ 2 (Ula) * \ R4 jossa R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja

Alk tarkoittaa aLempaa alkyyliryhmää, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VIII mukaisen yhdisteen kanssa.

f) Halogenoidaan yleiskaavan IX mukainen yhdiste β 62051 /R2 (IX) CH2 - N ^

OH

jossa.

, ^2 ^14 tarkoittavat samaa kuin edellä.

Halogenointi suoritetaan halogenointiaineella, esimerkiksi kloorilla, bromilla, fenyylijodididikloridilla tai tribromifenolibrcrill a, parhaiten liuottLaessa, esimerkiksi 50-100-prosenttisessa etikka-hapossa, metyleenikloridissa tai t e t r ahy dro f uraan is s a tert iäärisen orgaanisen emäksen läsnäollessa ja parhaiten lämpötiloissa välillä -20°C ja 50°C. Yleiskaavan IX mukaisen yhdisteen, jota voidaan käyttää emäksenä tai suolana, esimerkiksi hydrokloridina, moolia kohden käytetään tarkoituksenmukaisesti 1 tai 2 moolia halcgenointi-ainetta tai pieni ylimäärä. Jos reaktiossa syntyy halogeenivedyn suolaa, tämä voidaan eristää sellaisenaan suoraan tai haluttaessa vielä puhdistaa emäksen kautta.

g) Lohkaistaan yksi tai kaksi suojaryhmää yleiskaavan X mukaisesta yhdisteestä

X

J

-CT

(Hai), OY k j ossa R^ , R£, Hai ja k tarkoittavat samaa kuin edellä, X on aminoryhnän suojaryhmä tai tarkoittaa samaa kuin edellä R ja Y on hydroksyyliryhmän suojaryhmä tai vetyatomi, jolloin kuitenkin ainakin toisen ryhmän X tai Y on tarkoitettava amino- tai hydroksyy-1 iryhmän s uoj aryhmää.

Jos X ja/ta.i Y tarkoittaa mielivaltaista asyylirynmää, esimerkiksi asetyyli-, bentsoyyli- tai p-tolueenisulfonyyliryhmää, niin tämän 9 62051 ryhmiin lohkaiseminen tapahtuu hydrolyyttisesti liuottimen läsnäollessa, esimerkiksi etanolipitoisella suolahapolla tai vesi-alkoholipitoi-sella natriumhydroksidilla lämpötiloissa aina käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen asti.

Jos X ja/tai Y tarkoittaa bentsyy1iryhmää, niin tämän ryhmän lohkaiseminen tapahtuu hydrogenolyyttisesti, esimerkiksi vedyllä katalyytin läsnäollessa, parhaiten liuottimessa, kuten etanolissa, metanoli/ suolahapossa, vesi/suolahapossa, ja huoneen lämpötilassa. Ryhmää määritettäessä mainitut alkenyyliryhmät voivat reaktiossa muuttua samanaikaisesti vastaaviksi alkyyliryhmiksi.

Jos Y tarkoittaa alkyyli-, aryyli tai aralkyyliryhmää, niin näiden ryhmien lohkaiseminen tapahtuu parhaiten bromivedyllä tai jodivedyllä korotetuissa lämpötiloissa. Se voidaan kuitenkin suorittaa myös happohalogenideilla, fosforioksihalogenideilla , fosforipentahaloge-nideilla, alurciinihalogenideilla, rikkihapolla tai metalliorgaani-silla yhdisteillä.

Jos Y tarkoittaa karbo,ksyylihapon jäännöstä esimerkiksi asettyli- tai bentsyyliryhmää, niin voidaan tämän ryhmän lohkaiseminen suorittaa myös kompleksisilla metallihydrideillä, esimerkiksi natriumboorinyd-ridillä pyridiinissä tai litiumalumiinihydridillä inertissä liuottimessa, kuten eetterissä tai tetrahydrofuraanissa, lämpötiloissa välillä 0°C ja käytetyn liuottimen kiehumislämpctila. Jos tällöin X tarkoittaa formyyli- tai asetyyliryhmää, niin tämä pelkistyy samanaikaisesti metyyli- tai etyyliryhmäksi.

h) Pelkistetään yleiskaavan XI mukainen yhdiste 0 II / Ro (Hai) 0R~ k 7 jossa ίο 62051 R^ 5 · Hal ja k tarkoittavat samaa kuin edellä, '' on formyyli- tai asetyyliryhmä tai tarkoittaa samaa kuin edellä r4 ia R? on vetyatomi tai karbGksyylihapporyhmä.

Pelkistäminen tapahtuu tarkoituksenmukaisesti katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, jos R? tarkoittaa vetyatomia tai kehittyvällä vedyllä, esimerkiksi alkalimetallilla alkoholissa kuten natriumilla etanolissa, lämpötiloissa välillä huoneen lämpötila ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila; erityisen edullisesti reaktio suoritetaan kuitenkin kompleksisella metallihydridillä, esimerkiksi nat-riumboorihydridillä pyridiinissä tai litiumaluminiumhydridillä eetterissä tai tetrahydrofuraanissa. Jos R^'* tarkoittaa yleiskaavan XI mukaisessa yhdisteessä formyyli- tai asetyyliryhmää, niin pelkistettäessä tämä pelkistyy mkana vastaavaksi alkyyliryhmäksi, ja/tai R^ tarkoittaa karbonihapporyhmää, niin tämä lohkeaa reaktion aikana pois, jos pelkistäminen suoritetaan kehittyvällä vedyllä tai kompleksisella metallihydridillä.

i) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on 2-asemassa nydroksyyliryhmä ja R^ on vetyatomi:

Hydrolysoidaan yleiskaavan XII mukainen yhdiste R1--M ? " R2 (XII) 0'c =0 (Hal j ossa

Ri> R2, Hai ja k tarkoittavat samaa kuin edellä.

Hydrolyysi tapahtuu tarkoituksenmukaisesti hapon, kuten suolahapon tai rikkihapon, läsnäollessa ja erityisen edullisesti emäksen, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa sopivassa liuot-timessa, joita ovat esimerkiksi etanoli, isopropanoli, tert.-butanoli, asetoni tai dioksaani, ja lämpötiloissa käytetyn liuottimen kiehumis-lämpötilaan asti.

11 62051 j) Yleiskaavan XIII mukainen yhdiste

CH2 - OH

(Hai) 0Ro k ö jossa

, Hai ja k tarkoittavat samaa kuin edellä ja R„ on orgaaninen asyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III

O

mukaisen amiinin kanssa / R2 H " N \ (III) R4 jossa R ja Ru tarkoittavat samaa kuin edellä.

Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten tetraliinissa tai käytetyn yleiskaavan III mukaisen amiinin ylimäärässä lämpötiloissa välillä 100 ja 220°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 120 ja 180°C. Reaktio voidaan suorittaa kuitenkin myös ilman liuotinta.

Määritettäessä ryhmää Rg tulevat edellä mainittuina orgaanisina asyy-liryhminä kysymykseen erityisesti asetyyli-, butyryyli-, bentsoyyli-tai 4-klooribentsoyyliryhmä.

k) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa hydroksyyliryhmä on 2-asemassa:

Saatetaan yleiskaavan XIV mukainen yhdiste 12 62051 ..-fhYh '-*_Λ“ - *.

(Hal), k j ossa R^> rial ja k tarkoittavat samaa kuin edellä, ja

Rg on alkyyli-, aryyli- tai aralkyyliryhmä, reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa ___' ^2 h ~ N \ (III) j ossa R2 ja tarkoittavat samaa kuin edellä, ja sen jälkeen hydrolysoidaan reaktiotuote.

Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten tetraliinissa tai käytetyn yleiskaavan III mukaisen amiinin ylimäärässä lämpötiloissa välillä 100 ja 200°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 120 ja 180°C. Reaktio voidaan suorittaa kuitenkin myös käyttämättä liuotinta.

Myöhemmin tapahtuva hydrolyysi suoritetaan parhaiten hapon, kuten suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa polaarisessa liuottimessa, kuten vedyssä, etanoli/vedessä tai dioksaani/vedessä ja lämpötiloissa käytetyn liuottimen kiehumislämpötilaan asti.

Ryhmää Rg määritettäessä tulevat edellä mainittuina ryhminä kysymykseen erityisesti metyyli-, fenyyli- tai bentsyyliryhmä.

1) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on vetyatomi ja hydroksyyliryhmä on 2-asemassa:

Hydrolysoidaan yleiskaavan XV mukainen yhdiste ; 1 13 62051 κ,-f^if Ch2'N -R* 0/Ch2 (XV) (Hal) k jossa R » R2, Hal ja k tarkoittavat samaa kuin edellä.

?Iydrolyysi tapahtuu mahdollisesti hapon, kuten suolahapon, rikkihapon tai etikkahapon läsnäollessa, tarkoituksenmukaisesti kuitenkin ilman happoa polaarisessa liuottimessa, kuten vedessä, metanoli/vedessä tai dioksaani/vedessä, ja lämpötiloissa välillä 0°C ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila.

m) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa tarkoittaa sykloheksyyliryhmää ja R^ metyyliryhmää:

Yleiskaavan Ha mukainen yhdiste H-cr · S>Or <IIa) (Hai), OH k jossa , rial ja k tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan XVI mukaisen amidin kanssa

( /M

0 = P t N I (XVI) V R4 / 3 tai yleiskaavan XVIa mukaisen amidin kanssa , llt 62051

0 R

R10 - C - N ^ <XVIa) ^ Rr joissa

Rj ja Rl+ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R10 on alkyyli-, aryyli- tai aralkyyliryhmä.

Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten tettaliinissa lämpötiloissavälillä 100 ja 250°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 120 ja 180°C. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta.

Menetelmissä a-m lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen II-XVIa mukaiset yhdisteet ovat osaksi tunnettuja kirjallisuudesta tai ne voidaan valmistaa kirjallisuudessa tunnetuilla menetelmillä.

Siten esimerkiksi yleiskaavan II mukaiset bentsyylihalogenidit voidaan valmistaa vastaavista tolueenijohdannaisista saattamalla ne reagoimaan N-bromi-sukkinimidin tai halogeenin kanssa UV-säteilyn alaisena.

Siten saadaan yleiskaavan II mukaista bentsyylialkoholi-johdannaista esimerkiksi saattamalla vastaava bentsyylialkoholi reagoimaan vastaavan hapon kanssa suolahapon läsnäollessa tai saattamalla vastaava bentsyylihalogenidi reagoimaan vastaavan alkoholin kanssa barium-karbonaatin läsnäollessa ja yleiskaavan II mukainen bentsyylialkoholi halogenoimalla vastaava bentsyylialkoholi.

Yleiskaavan IV mukainen aldehydi saadaan esimerkiksi halogenoimalla vastaava bentsaldehydi, ja yleiskaavojen V ja Va mukaiset amiinit saadaan vastaavista primäärisistä amiineista ja vastaavista karbo-nyyliyhdisteistä. Pelkistämällä näin saatu yleiskaavan V tai Via mukainen yhdiste, esimerkiksi natriumboorihydridillä, saadaan yleiskaavan VI mukainen yhdiste.

Yleiskaavojen IX ja X mukaisia bentsyyliamiineja saadaan esimerkiksi saattamalla Vastaavat bentsyylihalogenidit reagoimaan vastaavien amiinien kanssa ja mahdollisesti sen jälkeen asyloimalla.

15 62051 Lähtöaineena käytetyt yleiskaavan XI mukaiset bentsamidit voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla vastaavat nappohalogenidit reagoimaan vastaavien amiinien kanssa ja mahdollisesti sen jälkeen asyloimalla.

Lähtöaineena käytetyt yleiskaavan XII mukaiset yhdisteet saadaan esimerkiksi halogenoimalla vastaavat bentsoksatsiinit.

Yleiskaavan XIII mukainen yhdiste· saadaan esimerkiksi pelkistämällä vastaava bentsaldehydi vedyllä ja käyttämällä katalyyttinä Raney-nikkeliä.

Yleiskaavan XIV mukainen yhdiste saadaan esimerkiksi halogenoimalla vastaavia yhdisteitä.

Yleiskaavan XV mukainen yhdiste saadaan kondensoimalla vastaava fenoli ja yleiskaavan III mukainen amiini ylimäärällä formaldehydiä.

Yleiskaavojen XVI tai XVIa mukainen happoamici saadaan esimerkiksi saattamalla vastaava happohalogenidi reagoimaan vastaavan amiinin kanssa pyridiinin läsnäollessa.

Yleiskaavan I mukaiset saadut yhdisteet voidaan muuntaa fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla, happoina ovat osoittautuneet sopiviksi esimerkiksi suolahappo, fosrorihappo, bromivetyhappo, rikkihappo, maitohappo, viini-happo tai maleiinihappo.

Kuten jo on mainittu, on yleiskaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti niillä on pinta-aktiivisen aineen tai antiatelektaasifaktorin muodostumiseen kohdistuvan kasvavan tehon lisäksi sekretolyyttinen ja yskää hillitsevä vaikutus.

Esimerkiksi tutkittiin seuraavien yhdisteiden biologinen tehokkuus: Λ = M-etyyli-N-sykloheksyyli-j3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridi, B = N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-L-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridi, 1C 62051 lb C = 3 , 5-dibromi-ti-hydroksi-N- (cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli-amiini-hydrokloridi, D = 3-bromi-2-hydroksi-N- (trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli-amiini-hydrokloridi, E = 3-bromi-5-kloori-N-sykloheksyyli-4-hydroksi-H-metyyli-bentsyyli-amiini-hydrokloridi, F = 3 3 5-dibromi-2-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyy-lianiini-hydrokloridi, G = 3,5-dibromi-N-(dihydroksi-tert .butyyli)-2-hydroksi-bentsyylianiini-hydrokloridi , H = 3, 5--dikloori-N-(dihydroksi-tert .butyyli)-4-hydroksi-bentsyyli-aniini-hycirokloridi ja 1=3,5-dibromi-2-hydroksi-N-tert.pentyyli-bentsyyliamiini-hydro-kloridi.

1. Yskää hillitsevä vaikutus:

Ryhmissä, joissa oli 10 valpasta valkoista rottaa, joille oli kulloinkin annettu 50 mg/kg p.o. tutkittavaa ainetta, laukaistiin yskän-ärsytys hengittämällä 7 ,5-prosenttista vesipitoista sitruunahappo-suihketta. 30 minuutin kuluttua tutkittavien yhdisteiden antamisen jälkeen mitattiin 10 eläimen vertailuryhmään verrattuna yskänkohtausten määrän keskimääräinen muuttuminen prosenteissa (kts. Engelhorr. ja Puschman, Arzneimittelforschung 13^ 474 - 480 (1963)): ---1.......— — — ' - ---------- --

Aine Yskäkohtausten määrän keskimääräinen muutos prosenteissa 30 min. 50 mg/kg p.o.-annoksen __antamisesta_____ A - 38 3 - 34 C - 35

_________________________J

2. Ysköksiä poistava vaikutus:

Yskösten poistokokeet suoritettiin sen jälkeen, kun oli annettu 8 mg/kg p.o. tutkittavia aineita 8-10 narkotisoidulle kaniinille tai 5 narkotisoidulle marsulle. 2 tunnin arvojen erityksen nousun laskeminen tapahtui ennen ja jälkeen aineiden antamisen (kts. Perry ja 3oud, Pharmakol. exp. Thaap. 7_3> 65 (1941)).

17 62051

Tutkittiin yhdisteiden vaikutus kissojen verenkiertoon kloroloosi-uretaani-narkoosissa sen jälkeen, kun aineita oii annettu laskimonsisäisesti (3 eläintä pro annos):

Kokeet kaniineilla:

Aine Erityksen kasvu Vaikutus verenkiertoon A + 81 % '4 mg/kg: ei vaikutusta 8 mg/kg: lyhytaikainen pieni verenpaineen lasku B + 87 % 8 mg/kg: ei vaikutusta 3. Akuutti toksisuus:

Orientoitu akuutti toksisuus määritettiin ryhmissä, joissa oli 5 valkoista hiirtä, sen jälkeen, kun oli eläintä kohden annettu annos välillä 500 - 5000 mg/kg p.o. (tarkkailuaika: 72 tuntia).

Farmakologiset vertailukokeet

Keksinnön mukaan valmistettujen, edellä mainittujen yhdisteiden A-I sekä yhdisteiden K-0 sekä DE-kuulutusjulkaisusta 1 593 579 (yhdisteet P, Q ja R) ja julkaisusta Chim. Therap. 3, 97 (1968) (S ja T) tunnettujen yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia on verrattu seuraavassa taulukossa, jolloin kysymykseen tulee yhdisteiden ysköksiä poistava vaikutus sekä niiden myrkyllisyys. Ysköksiä poistava vaikutus suoritettiin edellä kuvatun kohdan 2. mukaisesti, jolloin koe-eläiminä käytettiin marsuja.

Yhdisteet ovat edellä mainittuja yhdisteitä A-I lisäksi seuraavat yhdisteet: K = 3,5-dibromi-2-hydroxi-N-(hydroksi-tert.butyyii)-bentsyyliamiini-hydrokioridi, L = 3,5-dibromi-N-(dihydroksi-tert.butyyii)-4-hydroksi-bentsyyli-amiinihydrokloridi, M = 3,5-dikloori-N-(dihydroksi-tert.butyyii)-2-hydroksi-bentsyyli-amiini-hydrokloridi, N = 3,5-dikloori-2-hydroksi-N-(trihydroksi-tert.butyyii)-bentsyyli-amiini-hydrokioridi ja 10 62051 0=3,5-dikloori-4-hydroksi-N-(hydroksi-tert.butyyli)-bentsyyliamii-ni-hydrokloridi

Vertailuyhdisteet: P = 2-amino-3,5-dibromi-N-(cis-3'-hydroksisykioheksyyli)-bentsyyli-amiini-hydrokloridi, Q = 2-amino-3,5-dibromi-N-(trans-3'-hydroksisykioheksyyli)-bentsyyli-amiini-hydrokloridi, R = 2-amino-3,5-dibromi-N-(trans-3'-hydroksisykioheksyyli)-N-metyyli-bentsyyliamiini-hydrokloridi, S = 3,5-dikloori-2-hydroksi-N-(n-2-hydroksipropyyli)-bentsyyliamiini-hydrokloridi ja T = 3,5-dikloori-2-hydroksi-N-sykloheksyyii-bentsyyliamiini-hydro-kloridi.

Kokeissa saatiin seuraavassa taulukossa esitetyt arvot

Yhdiste Erityksen kasvu Myrkyllisyys (hiiri) A + 67 % >10 g (eläimistä kuollut 1) B + 61 % >10 g ( " " 1) C + 71 % > 5 g ( "0) D + 88 % > 5 g ( ”0) E + 67 % >10 g ( " " 0) F + 88 % > 4 g ( "0) G + 64 % > 4 g ( "0) H + 61 % > 4 g ( ”0) I + 80 % > 1 g ( ”0) K + 66 % > 4 g ( "0) L + 62 % > 4 g ( "0) M + 75 % > 4 g ( "0) N + 62 % > 4 g ( "0) 0 + 61 % > 4 g ( " 0) P + 24 % < 4 g ( "5) Q + 29 % < 3 g ( "3) R + 18 % <2,5 g ( "3) S + 38 % < 5 g ( "3) T + 19 % > 4 g ( " "0) 1# 62051

Aine Akuutti toksisuus A >1000 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuollut 0) B >1000 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuollut 0) C >1000 mg/kg p.o. (& eläimestä kuollut 0) D >500 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuollut 0) E >500 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuollut 0) F >5000 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuollut 0) G >5000 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuollut 0)

H

I >5000 mg/kg p.o. (5 däimestä kuollut 0)

Keksinnön mukaisesti valmistetut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, työstää tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmistemuodoiksi, jolloin yksittäis-annos on 1-20 mg, parhaiten kuitenkin 2-10 mg.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:

Oheisen keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa luonnollisesti kaikilla menetelmillä ottaen huomioon eri menetelmissä annetut rajoitukset.

Esimerkki 1 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini- hydrokloridi__ 17 g 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyylibromidia ja 12,7 g N-etyyli-sykloheksyyliamiinia kuumennettaan refluksoiden 3 tuntia 150 ml:ssa etanolia. Sen jälkeen ravistellaan jäännöstä, 150 ml kloroformia ja 200 ml vettä. Kloroformifaasi erotetaan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etanoliin ja tehdään happameksi etanolipitoisella suolahapolla. Tällöin N-etyyli-N-sykloheksyyli- 3,5-dibromi-2-hydroksibentsyyliamiini-hydrokloridi kiteytyy. Sulamispiste: 193 - 19U°C (hajoaa).

20 62051

Esimerkki 2 N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-N-metyyli-bent£ yyliamiini-hydrokloridi_ 21 g 3,5-dibromi-salisyylialdehydiä, 565 , g N-metyylii*sykloheksyyli-amiinia ja 23 g muurahaishappoa kuumennetaan 6 tuntia 70-80°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen ravistellaan reaktiotuotetta yhdessä kloroformin ja laimean ammoniakin kanssa. Kloroformifaasi erotetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös käsitellään kromatograafisesti 800 g:11a piihappogeeliä käyttäen ety^liasetaatti/kloroformia (1:1). 0,5 1 etuliuoksen jälkeen otetaan talteen seuraavat 0,5 1 ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan etanolia ja tehdään happameksi etanolipitoisella suolahapolla. Tällöin kiteytyy N-sykloheksyyliT3,5-dibromi-2-hydroksi-N**metyyli-bentsyyliamiini-hydrokloridi, sulamispiste 189 - 191°C (hajoaa).

Esimerkki 3 3.5- dibromi-H-hydroksi-N-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli- amiini-hydrokloridi______ 19 g N-(3,5-dibromi-ä-hydroksi-bentsylideeni)-cis-3-amino-syklo-heksanolia (sulamispiste 231-233°C)(hajoaa)) lietetään 0,5 litraan etanolia ja lisätään 2 g natriumboorihydridiä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Sen jälkeen lisätään 200 ml 2 n natriumhydroksidia ja tislataan etanoli pois tyhjiössä. Jäljelle jääneeseen liuokseen lisätään ammoniumkloridia, jolloin saostuu kiteinen sakka. Tämä erotetaan imulla, pestään vedellä ja liuotetaan 100 ml:aan 2 n suolahappoa kuumentaen. Lyhyen ajan kuluttua kiteytyy 3.5- dibromi-H-hydroks i-N-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli-amiini-hydrokloridi, joka erotetaan imulla ja pestään asetonilla. Sulamispiste on 216 - 218°C (hajoaa).

Esimerkki 4 N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-N-metyyli-bentsyyliamiini-hyarokloridi___ 3,6 g N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiinia, 3,6 g 21 62051 natriumvetykarbonaattia ja 3,6 g metyylijodidia keitetään refluksoi-den 16 tuntia seoksessa, jossa on 25 ml tetrahydrofuraania ja 50 ml metanolia. Sen jälkeen suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä ravistellaan kloroformin ja laimean ammoniakin kanssa ja kloroformifaasi haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäänyt jäännös keitetään etyyliasetaatin kanssa ja jäähdyttämisen jälkeen erotetaan pieni määrä liukenemattomia aineita suodattamalla. Suodos tehdään happameksi etanolipitoisella suolahapolla, jolloin kiteytyy hydro-kloridi, sulamispiste 189 - 191°C Ihajoaa).

Esimerkki 5 N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-H-hydroksi-N-metyyli-bentsyyliamiini- hydrokloridi_ 7,2 g N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-ä-hydroksi-bentsyyliamiinia liuotetaan 20 ml:aan muurahaishappoa ja lisätään 2 ml äO-prosenttista formaldehydiä. Liuosta kuumennetaan 3 tuntia kiehuvalla vesihauteella, laimennetaan sen jälkeen vedellä ja säädetään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla. Saostunut emäs erotetaan imulla, pestään vedellä ja hydrokloridi kiteytetään etanolista lisäämällä hieman eetteriä. Sulamispiste on 168 - 170°C (hajoaa).

Esimerkki 6 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini- hydrokloridi___ 51 g N-etyyli-syklohieksyyliamiinia ja 12 g paraformaldehydiä liuotetaan lämmittäen 200 ml:aan efenolia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 100 g 2,4-dibromi-fenolia, annetaan seistä 1 tunti huoneen lämpötilassa ja keitetään refluksoiden 7 tuntia. Liuos haihdutetaan kuviin. Jäännös liuotetaan eetteriin ja ravistellaan 2 n ammoniakin kanssa ja sen jälkeen veden kanssa. Voimakkaasti sekoittaen lisätään eetteri-faasiin 2 n suolahappoa, kunnes seos reagoi vahvasti happamesti.

Lyhyen ajan kuluttua kiteytyy hydrokloridi. Tämä erotetaan imulla, pestään vedellä ja sen jälkeen asetonilla. Etanoli/eetteristä uudel-leenkiteyttämisen jälkeen sulamsipiste on 193 - 194°C (hajoaa).

22 62051

Esimerkki 7 N -(4-tert.butyyli-sykloheksyyli)-3,5-dibromi-jt-hydroksi-bent syy 1 jam i im' Hydrokloridin sulamispiste: 229 - 231°C (hajoaa).

Valmiäretaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja 4-tert.-butyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 8 3.5- dibromi-2-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli- £Iίiΐiili___________-______________________^____-____________________

Hydrokloridin sulamispiste: 212 - 218°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja trans-4-amino-sykloheksanolista.

Esimerkki 9 3.5- dibromi-2-hydroksi-N-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli- amiini_________

Hydrokloridin sulamsipiste 128 - 136°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja cis-3-amino-sykloheksanolista.

Esimerkki 10 3.5- dibromi-2-hydroksi-N-(trans-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli- amiini_________

Sulamispiste: 203 - 204,5°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja trans-3-amino-sykloheksanolista.

Esimerkki 11 3.5- dibromi-2-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-N-metyyli- bent syy 1 jämiini_______ iiydrokloriciin sulamispiste: 120°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 3,5-dibromi-salisyylialdehydistä, trans-4-metyyli-aminosykloheksanolista ja muurahaishaposta.

„ 62051

Esimerkki 12 3,5-dibromi-2-hydroksi-N-(cis-3-hyaroksi-sykloheksyyli)-h-metyyli-bent syy 1 jämiini__ iiydrokloridin sulamispiste: 80 - 83°C (.hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyli-bromiaista ja cis-3-metyyliamino-sykloheksanolista.

Esimerkki 13 N-etyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)~ bentsyyljämiini_____ iiydrokloridin sulamispiste etanolaattina: 135 - 137°C Chajoaa). Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyli-bromidsta ja trans-4-etyyliamino-sykloheksanaiista.

Esimerkki 14 N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-N-pro?yyli-bentsyyljämiini iiydrokloridin sulamispiste: 17 8 - 180°C.

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja E-propyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 15 N-allyyli-N-sykloheksyyli-3 . 5-dibromi-2-hydroksi-bertsyyl jämiini Iiydrokloridin sulamispiste: 176 - 178°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja iJ-allyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 16 24 62051 N-sykIoheksyyli-3 > 5-dibromi-2“hydroksi-N-isot>ropyyli-bentsyyliamiin-; Sulamispiste: 108 - 110°C.

Valmisetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibroni-2-hydroksi-bentsyyip„ bromidista ja N-isopropyylisykloheksyylianiinista.

Esimerkki 17 N-sykloheksyyli-N-syklopropyyli-3, 5-dibromi-2-hydroksi-bent syy Ilarin^ .· Hydrokloridin sulamispiste: 204 - 208°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyp·^ bromidista ja ii-syklopropyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 18 N-(4-tert.-butyyli-sykloheksyyli)-3,5-dibromi-2-hydroksi'N-metyyli-bentsyyliamiini______

Hydrokloridin sulamispiste: 209 - 211°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hyoroksi-ben tsyyip_ bromidista ja N-metyyli-4-tert.~butyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 19 N-etyyli-N-(trans-4-tert.-butyyli-sykloheksyyli)-3,5-dibromi-2-hyd-roksi-bent syyliamiini________

Hydrokloridin sulamispiste: 175 - 176°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja N-etyyli-4-tert.-butyyli-sykloheksyyliamiinista. Iso-· meeriseoksen erottaminen tapahtuu pylväskromatograafisesti.

Esimerkki 20 N-etyyli-N-(cis-4-tert.-butyyli-sykloheksyyli)-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini____

Hydrokloridin sulamispiste: 168 - 169°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 19 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyy 1 i- bromidista ja N-etyyli-4-tert.-butyyli-sykloheksyyliamiinista.

25 62051

Esimerkki 21 N-(trans-4-tert. **butyyli-sykloheksyyli)-3,5-dibromi-2-hydroksi-u-propyyli-bentsyy1jämiini ___

Hydrokloridin sulamispiste: 173 - 174°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 19 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja N-propyyli-4-tertd-butyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 22 N-(cis-4-tert.-butyyli-sykloheksyyli)-3,5-dibromi-2-hydroksi-N-propyyli-pentsyyliamiini_

Hydrokloridin sulamispiste: 148 - 150°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 19 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyy-iibromidista ja N-propyyli-4-tert.-butyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 23 N-(4-tert.-butyyli-sykloheksyyli)-3,5-dibromi-2-hydroksi-N-iso-propyyli-bentsyyliamiini_

Hydrokloridin sulamispiste: 152 - 154°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibro;ni-2-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja N-isopropyyli-4-tert.-butyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 24

N-syklopentyyli-3 > 5-dibromi-2-hydroksi-N-metyyli-bent3yyliamiini Sulamispiste: 61 - 63°C

Valmistetaan 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyylibromidista ja N-metyyli-syklopentyyliamiinista esimerkin 1 mukaisesti.

Esimerkki 25 62051 26 iM-etyyli-N-syklopentyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyl jämiini ilydrokloridin sulamispiste: 12U - 128°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyli-bromidista.ja N-etyylisyklopentyyliamiinista.

Esimerkki 26 N-syklopentyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-N-propyyli-bentsyyliamiini ilydrokloridin sulamispiste: 113 - 120°C.

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja N-propyylisyklopentyyliamiinista.

Esimerkki 27 N-syklopentyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-N-isopropyyli-bentsyyliamiini Ilydrokloridin sulamispiste: 151* - 157°C (hajoaa).

Valmistetaan 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyylibromidista ja N-iso-propyylisyklopentyyliamiinista esimerkin 1 mukaisesti.

Esimerkki 28 N-sykloheptyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-N-metyyli-bentsyyliamiini hydrokloridin sulamispiste: 196 - 198°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibrcmi-2-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja N-metyylisykloheptyyliamiinista.

Esimerkki 29 N-etyyli-N-sykloheptyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyy1jämiini Hydrokloridin sulamispiste: 180 - 183°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja N-etyyli-sykloheptyyliamiinista.

27 62051

Esimerkki 30 N-sykloheptyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-N-propyyli-bentsyyljämiini Hydrokloridin sulamispiste: 13*1 - 139°C.

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja N-propyyli-sykloheptyyliamiinista.

Esimerkki 31 N-sykloheptyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-N-iropropyyli-bentsyyIlamiini Hydrokloridin sulamispiste: 156 - 159°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja N-isopropyyli-sykloheptyyliamiinista.

Esimerkki 32 3.5- dibromi-4-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli- amiini_

Hydrokloridin sulamispiste: 220 - 225°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-^-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja trans-4-amino-sykloheksanolista.

Esimerkki 33 3.5- dibromi-4--hydroksi-N-(trans-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli- amiini__

Hydrokloridin sulamispiste: 215 - 215,5°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-4-hyaroksi-bentsyyli-bromidista ja trans-3-amino-sykloheksanolista.

Esimerkki 3U

H-sykloheksyyli-3,5-dibromi-U-hydroksi-N-metyyli-bentsyy1jämiini Hydrokloridin sulamispiste: 168 - 170°C (hajoaa).

Valmistetaan 3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyylibromidista ja N-metyyli-sykloheksyyliamiinista esimerkin 1 mukaisesti.

Esimerkki 35 28 62051 3,S-dibromi-4-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-N-metyyli-bent s wl jämiini-- nydrokloridin sulamispiste: 160 - 162°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja trans-4-metyyliamino-sykloheksanolista.

Esimerkki 36 3 ,5-dibrom.i-E-hydroksi-N- (cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-N-metyyli-bentsyy1jämiini_

Sulamispiste: 133 - 136°C.

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,S-dibromi-^-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja cis-3-metyyliamino-sykloheksanolista.

Esimerkki 37 N-etyyli-3 , 5-dibromi-E-hydroksi-rJ- (trans-M--hydroksi-sykloheksyy l^-bent syy 1 jämiini_

Hydroklaidin sulamispiste: 176 - 178°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja trans-H-etyyliamino-sykloneksanolista.

Esimerkki 38 N-etyyli-3,5-dibromi-E-hydroksi-N-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyljämiini___

Sulamispiste: 13E - 136°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja cis-3-etyyliamino-sykloheksanolista.

Esimerkki 39 ^_~sykloheksyyij-3 ? 5-dibromi-H-hydroksi-N-propyyli-bentsyyliamiini

Sulamispiste: 115 - 116°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyyli“ bromidista ja N-propyyli-sykloheksyyliamiinista.

29 62051

Esimerkki 40 N-allyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyyljämiini hydrokloridin sulamispiste: 184- - 186°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja N-allyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 41 N-sykloheksyyli-N-syklopropyyli-3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyy1jämiini. Hydrokloridin sulamispiste: 197 - 198°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja N-syklopropyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 42 iM-( 4-tert. -butyyli-sykloheksyy&i)-3,5-dibroni-4-hydroksi-N-metyyli-bent syy läntiini_____

Hydrokloridin sulamispiste: 158 - 159°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja N-metyyli-4-tert.-butyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esinsrkki 43 N-etyyli-N-(4-tert.-butyyli-sykloheksyyli)-3,5-dibromi-4-hydroksi-bent syy 1 jämiini______

Hydrokloridin sulamispiste: 170 - 170,5°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja N-etyyli-4-tert.-butyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki *+*+ 30 62051 N- (4-tert. -butyyli-sykloheksyyli)-3,5-dibromi-4-hydroksi-N-propyyli-bentsyyliamiini_________ hydrokloridin sulamispiste: 159 - 160°C (hajoaa).

'.Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,S-dibromi-U-hydröksi-bentsyyli-bromiaista ja N-propyyli-*+-tert.-butyyli-sykloheksyyliamiinistä.

Esimerkki Ho N-syklopentyyli-35-dibromi-U-hydroksi-K-metyyli-bentsyyljämiini hydrokloridin sulamispiste: 185 - 188°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja N-metyyli-syklopentyyliamiinista.

Esimerkki M-6 N-etyyli-H-syklopentyyli-» 3 > Sdibromi-U-hydroksi-bentsyyliamiini hydrokloridin sulamispiste: 16*+ - 165°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-U-hycroksi-bcntsyyli-bromidista ja N-etyyli-syklopentyyliamiinista.

Esimerkki +7 N-syklopentyyli-3,5-dibromi-U-hydroksi-M-propyyli-bentsyy!jämiini Hydrokloridin sulamispiste: 156- 158°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-U-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja N-propyyli-syklopentyyliamiinista.

Esimerkki 48 .\T-svklopentyyli-3,5-dibromi-+-hydroksi-N-isopropyyii-bentsvvliamiini

Hydrokloridin sulamispiste: 151 - 152°C (hajoaa).

Valmistetaan 3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyylibromiaista ja N-iso-propyyli-syklopentyyliamiinista esimerkin 1 mukaisesti.

31 62051

Esi. lerkki 49_ N-sykloheptyyli··3,5-dibromi-4-hydraksl-N-metyyli-bentr;yyl j,«<ί in

Hydrokloriclin sulamispiste: 17 5 - ,179°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3 , 5-dibromi-4-hyGroksi-bentsyyli-bromidista ja N-metyyli-sykloheptyyliamiinista.

L s_i me rkki 5 0 N-etyyli-N-sykloheptyyli-3 ,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyyliemiini Hyurokloridin sulamispiste: 176 - 177°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyyl::-bromidista ja N-etyyli-sykloheptyyliamiinista.

us imer kki _5_1 N-sykloheptyyli-3 , 5-dibroiui-4-hydroksi-i\T-propyyli-bent5yyliamilni Lydrokloridin sulamispiste: 135 - 166°C.

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3 ,5-äibroirii-4-hydroksi-bentsyyIi--bromidista ja N-propyyli-sykloheptyyliamiinista.

Esimerkki 52 N- ( 2-bisyklo/2 , 2 ,l/heptyyli)-3,5-dibromi-4-hydroksi-.'i-metyyli-bentsyy-liamiini_________ hydro!lorisin sulamispiste: 181 - 182°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-4-hyuroksi-bentsyyli-bromidista ja 2-metyyli-amino-bisyklo/2,2,l/-heptaanista.

Esimerkki 53 N-sykloneksyyli- 3,5-difaloori-2-hydroksi-fl-metyyli-bentsyyliäniini Hyurokloridin sulamispiste: 174 - 178°C.

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dikloori-2-nydroksi-bentsyy-libromidista ja N-metyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 5H

32 62051 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dikloori-2-hydroksi-bentsyyliamiini Hydrokloridin sulamispiste: 185 - 188°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dikloari-2-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja N-etyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 55 N-etyyli-3,5-dikloori-2-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyy1jämiini_

Hydrokloridin sulamispiste: 147 - 152°C.

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dikloori-2-hydroksi-bentsyyli-brornidista ja trans-4-etyyliamino-sykloheksanolista.

Esimerkki 56 N-sykloheksyyli-3,5-dikloori-2-hydroksi-N-propyyli-bentsyyliamiifti Hydrokloridin sulamispiste: 168 - 170°C.

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dikloori-2-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja N-propyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 57 N-sykloheksyyli-3,5-dikloori-2-hygroksi-N-isopropyyli-bentsyy1jämiini Sulamispiste: 86 - 89°C.

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dikloori-2-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja N-isopropyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 58 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dikloori-4-hydroksi-bentsyyliamiini Hydrokloridin sulamispiste: 190 - 191°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dikloori-4-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja N*=>etyyli-sykloheksyyliamiinista.

33 62051

Esimerkki 59 N-etyyli-3-bromi-5-kloori-N-sykloheksyyli-2-hydroksi-bentsyyliamiini

Hydrokloridin sulamispiste: 194 - 197°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-bromi-5-kloori-2-hydroksi-bentsyylibromidista ja N-etyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 60 N-e tyyli-5-bromi- 3-kloori-N-syk3.oheksyyli-2-hydroksi-bentsyyliamiini

Hydrokloridin sulamispiste: 188 - 19l°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 5-bromi-3-kloori-2-hydroksi-bentsyylibromidista ja N-etyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 61 5-bromi-N-sykloheksyyli-2~hydroksi-N-metyyli-bentsyyliamiini Hydrokloridin sulamispiste: 194 - 197°C.

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 5-bromi-salisyylialdehydistä, N-metyyli-sykloheksyyliamiinista ja muurahaishaposta.

PPsimerkki 6 2 N-etyyli-5-bromi-N-sykloheksyyli-2-hydroksiw-bentsyyliamiini Hydrokloridin sulamispiste: 175 - 178°C.

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 5-bromi-salisyylialdehyaistä, N-etyyli-sykloheksyyliamiinista ja muurahaishaposta.

Esimerkki 63 N-etyyli-5-bromi-2-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyy-liainiini_________

Hydrokloridin sulamispiste: 190 - 193°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 5-bromi-salisyylialdehydistä, trans-4-etyyliamino-sykloheksanolista ja muurahaishaposta.

3* 62051

Esimerkki 64 5-bromi-N-sykloheksyyli-2-hydroksi-N-propyyli-bentsyyljämiini Hydrokloridin sulamispiste: 166 - 169°C (hajoaa).

Valmistetaan esinerkin 2 mukaisesti 5-bromi-salisyylialdehydistä, II-propyyli-sykioheksyyliamiinista ja muurahaishaposta.

Esimerkki 65 5-bromi-N-sykloheksyyli-2-hydrpksi-N-isopropyyli-bentsyyljämiini Sulamispiste: 90 - 93°C.

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 5-bromi-salisyylialaehydistä, N-isopropyyli-sykloheksyyliamiinista ja muurahaishaposta.

Esimerkki 66 5-kloori-N-sykloheksyyli-2-hydroksi-N-metyyli-bentsyyliamiini Hydrokloridin sulamispiste: 194 - 198°C.

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 5-kloori-salisyylialdehydistS, N-metyyli-sykloheksyyliamiinista ja muurahaishaposta.

Esimerkki 67 N-etyyli-5-kloori-N-sykloheksyyli-2-hydroksi-bentsyyliamiini Hydrokloridin sulamispiste: 169 - 171°C.

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 5-kloori-salisyylialdehydistä, M-etyyli-sykloheksyyliamiinista ja muurahaishaposta.

Esimerkki 68 5-kloori-N-sykloheksyyli-2-hydroksi-N-propyyli-bentsyyliamiini Hydrokloridin sulamispiste: IHO - 142°C.

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 5-kloori-salisyylialdehydistä, H-propyyli-sykloheksyyliamiinista ja muurahaishaposta.

35 62051

Esimerkki 69 5-kloori-N-sykioheksyyli-2-hydroksi-N-isopropyyli-bentsyyliamiini Sulamispiste: 85 - 88°C.

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 5-kloori-salisyylialdehydistä, i\-isopropyyli-sykloheksyyliamiinista ja muurahaishaposta.

Esimerkki 70 3-bromi-N-sykloheksyyli-4-hydroksi-N-metyyli-bentsyyliamiini

Hydrokloridin sulamispiste: 165 - 169°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-bromi-H-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja N-metyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 71 N-(4-tert.-butyyli-sykloheksyyli)-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyli-amiini___

Sulamispiste: 188 - 191°C.

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyi£^ bromidista ja 4-tert.-butyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 72 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyy1jämiini Hydrokloridin sulamispiste: 180 - 181°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,5-dibromi-4-hydroksi~bentsyyli-bromidista ja N-etyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 73 N-etyyli-2-bromi-N-sykloheksyyli-5-hydroksi-bentsyyliamiini 54- g: aan 2-bromi-S-hydroksi-bentsyylibromidia 800 ml:ssa hiilitetra-kloridia lisätään 51 g N-etyyli-sykloheksyyliamiinia ja keitetään 1 tunti refluksoiden. Sen jälkeen reaktioseos ravistellaan kaksi 3s 62051 kertaa veden kanssa, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti pii-happogeelillä ja käyttäen etyyliasetaattia. Raaka emäs liuotetaan etyyliasetaattiin ja tehdään happameksi absoluuttisella etanolipitoi-sella suolahapolla, jonka jälkeen N-etyyli-2-bromi-N-sykloheksyyli-5-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridi kiteytyy.

Sulamispiste: 183 - 188°C (hajoaa).

Esimerkki 7k 2,4-dibromi-5-hydroksi-N-(tran-s-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli-amiini__ 3.5 g:aan N-(2,4-dibromi-5-hydroksi-bentsylideeni)-trans-4-amino-sykloheksanolia 70 ml:ssa etanolia lisätään tipottain samalla sekoittaen liuos, jossa on 0,U g n atriumboorihydridiä 5 ml:ssa vettä.

Sen jälkeen kun on sekoitettu 1 tunti, lisätään 10 ml 2 n natrium-hydroksidia ja 30 ml vettä ja liuos haihdutetaan noin puoleen tilavuuteen. Sen jälkeen lisätään liuokseen kyllästettyä ammoniumkloridi-liuosta, j olioin 2 , 4--dibromi-5-hydroksi-N- (trans-^-hyaroksi-syklo-heksyyli)-bentsyyliamiini saostuu. Sakka erotetaan imulla, suspendoi-daan asetoniin, lämmitetään ja tehdään happameksi absoluuttisella etanolipitoisella suolahapolla, jolloin emäs liukenee ja hydrokloridi saostuu pian.

Sulamispiste: 268 - 270°C (hajoaa).

Esimerkki 73 3-bromi-5-kloori-N-sykloheksyyli-^-hydroksi-N-metyyli-bentsyyliamiini 3.6 g 3-bromi-M-sykloheksyyli-4-hydroksi-N-metyyli-bentsyyliamiini-hydrokloridia liuotetaan 50 ml:aan 90-prosenttista etaikkahappoa ja lisätään jää-vesiseoksessa jäähdyttäen liuos, jossa on 0,75 g klooria 15 ml:ssa jääetikkaa. Sen jälkeen kun on sekoitettu hetki, kaadetaan liuos jään ja 10 n natriumhydroksidin seokseen, ravistellaan kolme kertaa metyleenikloridin kanssa ja haihdutetaan orgaaninen faasi kuiviin. Jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti piihappogee-lillä käyttäen etyyliasetaattia ja saatu 3-bromi-5-kloori-N-syklo-heksyyli-k-hydroksi-N-metyyli-bentsyyliamiini kiteytetään etanoli-eetteristä.

Sulamispiste: 136 - 138°C.

Esinerkki 76 37 6 2 0 51 N-etyyli-S-bromi-U-sykloheksyyli- 3-kloori-H-hy Eroksi-bent syyl jämiini 2,3g il—etyyli-3-kloori-N-syklohek3yyli-4-hyeroksi-bentsyyliamiinia liuotetaan 20 ml:aan 75-pr0senttista etikkanappoa ja lisätään samalla sekoittaen tipottain 1,6 g bromia. Liuos laimennetaan vedellä, tehdään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla ja ravistellaan kaksi kertaa kloroformin kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan absoluuttiseen etanoliin, tehdään happameksi absoluuttisella etanolipitoisella suolahapolla ja kiteytetään N-etyyli-S-bromi-N-sykloheksyyli-S-kloori-ä-hydroksi-bentsyy-lismiini-hydrokloridi lisäämällä eetteriä.

Sulamispiste: 165 - 168°C (hajoaa).

Esimerkki 77 N-etyyli-3-kloori-N-sykloheksyyli-2-hydroksi-bentsyyliäniini 13 g ii-etyyli-sykloheksyyliamiinia ja 3 g paraformaldehydiä liuotetaan 100 ml:aan etanolia kuumentamalla, jäähdytetään uudelleen, lisät'hän 13 g 2-k loori-f enolia, annetaan seistä 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja keitetään lopuksi refluksoiden vielä 3 tuntia. Sen jälkeen liuos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan pylvä skromato-graafisesti piihappogeelillä käyttäen etyyliasetaattia. Laaka emäs liuotetaan absoluuttiseen etanoliin, tehdään happameksi absoluuttisella etanolipitoisella suolahapolla ja kiteytetään N-etyyli-3-kloori-N-sykloheksyyli-2-hydroksi-bentsyyliamiini-nydrokloridi lisäämällä etyyliasetaattia.

Sulamispiste: 177 - 178°C (hajoaa).

Esimerkki 78 3 , 5-dikloori-2-hydroksi-N-(trans-b-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli_ amiir.i______________________

Hydrok1or id in sulamispiste: 216- 222^0 (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 74 mukaisesti pelkistämällä N-(3,5-dikloori- 2-hydroksi-bentsylideeni)-trans-4-amino-sykloheksanoli natriumboori-hydridillä.

38 62051

Esimerkki 79 3,5-dikloori-4-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyliäni iin i_______________

Hydrokloridin sulamispiste: 222 - 225°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 74 mukaisesti pelkistämällä N-(3,5-diklonri- 4- hydroksi-bentsylideeni)-trans-4-amino-sykloheksanoli natriumboori-hydridillä.

Esimerkki 80 3-bromi-5-kloori-2-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyy- liamiini____

Hydrokloridin sulamispiste: 214 - 221°C (hajoaa).

Valmis.tetaan esimerkin 74 mukaisesti pelkistämällä N-(3-bromi-5-kloo-ri-2-hydroksi-beitsylideeni)-trans-4-amino-sykloheksanoli natriumboo-rihydridillä.

Esimerkki 81 5- bromi-3-kloori-2-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)- bentsyyljämiini_

Mydrokloridin sulamispiste: 193 - 197°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 74 mukaisesti pelkistämällä N-(5-bromi-3-kloori-2-hydroksi-bentsylideeni)-trans-4-amino-sykloheksanoli nat-riumboorihydridillä.

Esimerkki 82 5-bromi-3-kloori-4-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyljämiini_ hydrokloridin sulamispiste: 220 - 226°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 74 mukaisesti pelkistämällä N-(5-bromi-3-kloori-4-hydroksi-bentsylideeni)-trans-4-amino-sykloheksanoli natrium-boorihydridillä.

62051

Esimerkki 33 39 f 5-bromi-2-hydroksi-N- (trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyliemiini iiyörokloridin sulamispiste: 22 2 - 2 30°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 74 mukaisesti pelkistämällä N-(5-bromi-2-hydroksi-bentsylideeni)-trans-4-amino-sykloheksanoli natriumboori-hydridillä.

Esimerkki 8H

2- bromi-5-hydroksi-N-(trans-4-hydroks i-sykloheksyyli)-bentsyyljämiini Hydrobromidin sulamispiste: 220 - 225°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 73 mukaisesti 2-bromi-5-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja trans-4-amino-sykloheksanolista.

Esimerkki 85 3- bromi-4-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyy1jämiini

Kydrokloridin sulamispiste: 225 - 227°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 7 4 mukaisesti pelkistämällä N-( 3-bromi-f)-hydroksi-bentsylideeni)-trans-4-amino-sykloheksanoli natriumboorihyd-ridillä.

Esimerkki 86 3-bromi-2-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyy1jämiini riydrokioridin sulamispiste: 194 - 196°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 74 mukaisesti pelkistämällä N-(3-bromi-2-hydroksi-bnetsylideeni)-trans-4-amino-sykloheksanoli natriumboori-hydridillä.

Esimerkki 87 2,6-dibromi-3-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli-amiini____ 40 62051

Hydrokloridin sulamispiste: 269 - 271°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 74 mukaisesti pelkistämällä N-(2,6-dibromi- 3- hydroksi-bentsylideeni)-tr,ans-4-amino-sykloheksanoli.

Esimerkki 88 3.5- dikloori-2-hydroksi-N-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli- amiini___________

Hydrokloridin sulamispiste: 209 - 214°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 74 mukaisesti pelkistämällä N-(3,5-dikloori-2-hydroksi-bentsylideeni)-cis-3-amino-sykloheksanoli.

Esimerkki 89 3.5- dikloori-4-hydroksi-N-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli- amiini_______________

Hydrokloridin sulamispiste: 219 - 224°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 74 mukaisesti pelkistämällä N-(3,5-dikloori- 4- nydroksi-bentsylideeni)-cis-3-amino-sykloheksanoli.

Esimerkki 90 3-bromi-5-kloori-2-hydroksi-N-(cis-3-hyuroksi-sykloheksyyli)-bentsyy- liamilni_

Hydrokloridin sulamispiste: 197 - 201°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 74 mukaisesti pelkistämällä N-(3-bromi-5-kloori-2-hyuroksi-bentsylideeni)-cis-3-amino-sykloheksanoli.

Esimerkki 91 5- bromi-3-kloori-2-hydroksi-N-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyy- liamiini_______________ hydrokloridin sulamispiste: 219 - 222°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 74 mukaisesti pelkistämällä N-(5-bromi-3-kloo-ri-2-hycroksi-bentsyliäeeni)-cis-3-amino-sykloheksanoli.

Esimerkki 92 « 62051 5-bromi-3-kloori-4-hydroksi-N-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyy-liamiini___________

Hydrokloridin sulamispiste: 216 - 218°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 74 mukaisesti pelkistämällä N-(5-bromi-3-kloori-4-hydroksi-bentsylideeni)-cis-3-amino-sykloheksanoli.

Esimerkki 93 5-bromi-2-hydroksi-N-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyljämiini

Hydrokloridin sulamispiste: 148 - 151°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 74 mukaisesti pelkistämällä N-(5-bromi-2-hydroks i-bentsylideeni)-cis-3-amino-sykloheksanoli.

Esimerkki 94 2- bromi-5-hydroksi-N-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyliamiini

Hydrokloridin sulamispiste: 245 - 250° (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 74 mukaisesti pelkistämällä N-(2-bromi-5-hydroksi-bentsylideeni)-cis-3-amino-sykloheksanoli.

Esimerkki 95 2,4-dibromi-5-hydroksi-N-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyliamiini Hydrokloridin aiamispiste: 278 - 280°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 74 mukaisesti pelkistämällä N-(2,4-dibromi-5-hydroks i-bentsylideeni)-cis-3-amino-sykloheksanoli.

Esimerkki 96 3- bromi-4-hydroksi-N-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyliamiini Hydrokloridin sulamispiste: 214 - 220°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 7 6 mukaisesti bronr.aamalla 4-hydroksi-H-(cis- 3-hydroksi-sykdoheksyyli)-bentsyyliamiini.

42 62051

Esimerkki 97 3-bromi-2-hydroksi-N-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyy1jämiini

Kydrokloridin sulamispiste: 163 - 167°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 74· mukaisesti pelkistämällä N-(3-bromi-2-hydroksi-bentsylideeni)-cis-3-amino-sykloheksanoli.

Esimerkki 98 2,6-dibromi-3-hydroksi-N-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli-amiini_______

Kydrokloridin sulamispiste: 255 - 259°C (hajoaa).

Valmistetaan esinerkin 74 mukaisesti pelkistämällä N-(2,6-dibromi- 3-hydroksi-bentsylideeni)-cis-3-amino-sykloheksanoli.

Esimerkki 99 N-etyyli-2-bromi-4-kloori-N-sykloheksyyli-5-hydroksi-bentsyyliamiini Kydrokloridin sulamispiste: 132,5 - 137°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 7 6 mukaisesti broaamalla N-etyyli-4-kloori-i\r-sykloheksyyli-3-hydroksi-bentsyyliamiini.

Esimerkki 100 N-etyyli-4-kloori-N-sykloheksyyli-3-hydroksi-bentsyyliamiini Kydrokloridin sulamispiste: 128 - 132°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 73 mukaisesti 4-kloori-3-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja N-etyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 101 N-etyyli-2-kloori-N-sykloheksyyli-5-hydroksi-bentsyyliamiini Kydrokloridin sulamispiste: 210 - 211°C.

Valmistetaan esimerkin 73 mukaisesti 2-kloori-5-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja N-etyyli-sykloheksyyliamiinista.

43 62051

Esimerkki 102 N-etyyli-N-sykloheksyyli-2, H-dikloori-5-hydroksi-bentsyy1jämiini Hydrokloridin sulamispiyte: 179 - 186°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 75 mukaisesti klooraamalla N-etyyli-N-syklo-heksyyli-3-hydroksi-bentsyyliamiini.

Esimerkki 103 N-etyyli-3-bromi-N-sykloheksyyli-U-hydroksi-bentsyyliamiini nyarokloridin sulamispiste: 185 - 190°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 77 mukaisesti 2-bromi-fenolista, paraformalde-hydistä ja N-etyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 104 N-etyyli-4-kloori-N-sykloheksyyli-2-hyQroksi-bentsyyliamiini iiydrokloridin sulamispiste: 144 - 146°C.

Valmistetaan esimerkin 77 mukaisesti 3-kloori-fenolista, parafornal^e-hydistä ja U-etyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 105 N~etyyli-3-bromi-N-sykloheksyyli-2-hydroksi-bentsyyliamiini Mydrokloridin sulamispiste: 171 - 173°C.

Valmistetaan esimerkin 77 mukaisesti 2-bromi-fenolista, praformalde-hydistä ja N-etyyli-sykloheksyyliamiiriista.

Esimerkki 106 N-e tyyli-Lt-bromi-k-sykloheksvvl i-2-hydroksi-bent syy 1 jämiini hydrokloridin sulamispiste: 175 - 177°C.

Valmistetaan esimerkin 77 mukaisesti 3-bromi-fenolista, paraformalde-hydistä ja k-etyyli-sykloheksyyliamiinista.

44 62051

Esimerkki 107 N-etyyli - 3-kloor j-~N~syki°heksyy li-‘i-hydroksi-bent syy 1 jämiin i Hydroklorioin sulamispiste: 181 - 183°C.

Valmistetaan esimerkin 75 mukaisesti klooraamalla N-etyyli~N-sykio-heksyyli -H-hydroksi-bentsyyliamiini.

Esimerkki 108 N-etyyli^-klooti-M-sykloheksyyli-^-hydroksi-bentsyyliamiini Himiroklor idin sulamispiste: 165 - 166,5°C.

Valmistetaan esimerkin 77 mukaisesti 3-kloori-fenolista, paraforn-aldehydistu ja N-etyyli-sykloheksyyliamiinista.

us imerkkj 10 9 H-e tyyli-2 -bromi -t4-kloori-N-sykloheksyyli-3-hydroksi-bent syy liemiini

Hycrcklorid in sulamispiste: 130 - 137°C (hajoaa).

Valmistetaan bromaamalla N-etyyli-4-kloori-N-sykloheksyyii-3-hydroksi-ijontsyyliamiini esimerkin 7 6 mukaisesti.

Esimerkki 110 N-etyy li-N-sykloheksyyli-2 , 6-dibroiai-3-hydroks i-bentsyyllan i i n i Sulamispite: 123 - 126°C.

Valmistetaan bromaamalla N-etyyli-N-sykloheksyyli-3-hydroksi-bentsyy-liamiini esimerkin 76 mukaisesti.

Esimerkki 111 N- etyyli-N-sykloheksyyli-2 ?ii-dikloori-3-hydroksi-bentsyv} -jamiini nyurokloridin sulamispiste: 127 - 132°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 7 5 mukaisesti klooraamalla N-etyyii_;..f_Sy}cp0_ heksyyli- 3-hydroksi-bentsyyliair.iini.

Esimerkki 112 45 62051 3.5- dibromi-2-hydroksi-N-metyyli-N-morfoliinokarbonyyiimetyyli- bentsyyljämiini_

Hydrokloridin sulamispiste: 196 - 201°C.

Valmistetaan esimerkin 73 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja sarkosiinimorfolidista.

Esimerkki 113 2.5- dibromi-4-hydroksi-N-metyyli-N-morfoliinokarbonyylimetyyli- bentsyyliamiirti__

Hydrokloridin sulamispiste: 214 - 218°C.

Valmistetaan esimerkin 73 mukaisesti 3,5-dibromi-H-hydroksi-bentsyyli-bromidista ja sarkosiinimorfolidista.

Esimerkki 114 4-kloori-2-hydroksi-N-metyyli-N-morfoliinokarbonyylimetyyli-bentsyy- liamiini_____

Hydrokloridin sulamispiste: 210 - 213°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 7 7 mukaisesti 3-kloori-fenolista, paraform-aldehydistä ja sarkosiinimorfolidista.

Esimerkki 115 2-kloori-4-hydroksi-N-metyyli-N-morfoliinokarbonyylimetyyli-bentsyy-liamiini_______ .

Hydrokloridin sulamispiste: 216 - 217°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 77 mukaisesti 3-kloori-fenolista, paraformalde-hydistä ja sarkosiinimorfolidista.

Esimerkki 11G

46 62051 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyyliamiini

Hydrokloridin sulamispiste: 180 - 181°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 76 mukaisesti N-etyyli-N-sykloheksyyli-4-hydroksi-bentsyyliamiinista ja bromista.

Esimerkki 117 N-etyyli-ö-klooi^i-N-sykloheksyyli^ ,4-dibromi-3-hydroksi-bentsyyli- amiini__

Sulamispiste: 138 - 140°C.

Valmistetaan esimerkin 76 mukaisesti N-etyyli-2-kloori-N-sykloheksyy-li~5-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridista ja bromista.

Esimerkki 118 N-etyyli-4-kloori-N-sykloheksyyli-2, 6-dibromi-3-hydroksi-bentsyyli-amiini_ hydrokloridin sulamispiste: 183 - 190°C (hajoaa).

Valmistetaan N-etyyli-U-kloori-N-sykloheksyyli-3-hydroksi-bBntsyyli-amiini-hydrokloridista ja bromista esimerkin 76 mukaisesti.

Esimerkki 119 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3-hydroksi-2,4,6-tribromi-bentsyy1jämiini Sulamispiste: 172 - 175°C.

Valmistetaan esimerkin 76 mukaisesti N-etyyli-2-bromi-N-sykloheksyyli- 5-hydroksi-bentsyyliamiinista ja bromista.

Esimerkki 120 3-hydroks i-N-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-2,4,6-tribromi-bentsyyli-amiini___________ ____ 47 62051

Kydrokloridin sulamispiste: 228 - 228,5°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 74 mukaisesti pelkistämällä N-(3-hydroksi- 2.4.6- tribromi-bentsylideeni)-cis-3-amino-sykloheksanoli natriumboo-rihydridillä.

Esimerkki 121 3-hyaroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-2,4,6-tribromi-bentsyy-liamiini___

Hydrokloridin sulamispiste: 259 - 261°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 74 mukaisesti pelkistämällä N-(3-hydroksi- 2.4.6- tribromi-bentsylideeni)-trans-4-amino-sykloheksanoli natrium-boorihydridillä.

Esimerkki 122 N-etyyli-5-kloori-N-sykloheksyyli-2-hydroksi-bentsyyliamiini 3,5 g N-etyyli-N-sykloheksyyli-2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydroklo-ridia liuotetaan 50 mitään jääetikkaa. Voimakkaasti sekoittaen kaadetaan liuokseen huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 0,85 g klooria 10 ml:ssa jääetikkaa. Sekoitetaan vielä 1 minuutti ja kaadetaan sen jälkeen jäiden päälle, lisätään sen jälkeen 10 n natriumhydroksidia, kunnes reaktio on heikosti alkälinen, ja uutetaan kaksi kertaa 100 ml :11a kloroformia. Yhdistetyt kloroforrniliuokset pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin, uljymäinen jäännös otetaan pieneen määrään absoluuttista etanolia. Lisätään eetteripitoista suolahappoa, kunnes reaktio on selvästi hapan, jolloin erottuu värittömiä kiteitä. Hydrokloridi erotetaan imulla ja kiteytetään kahdesti isopropanolista.

Sulamispiste: 159 - 171°C.

Esimerkki 123 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dikloori-2-hydroksi-bentsyyliamiini 3,1 g N-etyyli-N-sykloheksyyli-2-hydroksi-bentsyyliamiinia liuotetaan 100 ml:aan aosoluuttista tetrahydrofuraania ja 4 ml:aan pyri-diiniä. Liuos jäähdytetään lämpötilaan -5°C. Tässä lämpötilassa li- ie 62051 sätään voimakkaasti sekoittaen ja annoksittain 7,2 p, f enyyl i jodidi-dikloridia ja sekoitetaan vielä 2 tuntia -5 - 0°C:ssa. Len jälkeen haihdutetaan tyhjiössä kuiviin ja jäännös jaetaan uuttamalla veden ja kloroformin kesken. Yhdistetyt kloroformifaasit kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Öljymäinen jäännös liuotetaan pieneen määrään abosluuttista etanolia. Sen jälkeen kun on lisätty eetteripitoista liuosta, kunnes reaktio on selvästi hapan, erottautuu värittömiä kiteitä, jotka erotetaan imulla ja kiteytetään uudelleen isopropanolista.

Iiydrokloridin sulamispiste: 185 - 188°C (hajoaa).

Esimerkki 124 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini 2 ,7 g iä-etyyli-N-sykloheksyyli-2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydroklo-ridia liuotetaan 50 ml:aan jääetikkaa. Voimakkaasti sekoittaen lisätään iiuoneen lämpötilassa hitaasti tiputtaen liuos, jossa on 1 ml bromia 10 m.l:ssa jääetikkaa. Lisäyksen jälkeen kaadetaan jäille, säädetään 10 n natriumhydroksidilla heikosti alkaliseksi ja uutetaan kolme kertaa 100 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiliuokset pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Öljymäinen jäännös otetaan pieneen määrään absoluuttista etanolia. Lisätään eetterpitoista suolahappoa, kunnes reaktio on selvästi hapan, jolioin erottautuu värittömiä kiteitä, jotka erotetaan imulla ja kiteytetään uudelleen absoluuttisesta etanolista, iiydrokloridin sulamispiste: 193 - 194°C (hajoaa).

Esimerkki 125 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydrok'si-bentsyyliamiini 3 g N-etyyli-N-sykloheksyyli-2-hycroksi-bentsyyliamiinia liuotetaan 50 ml:aan metyleanikloridia. Liuos jäähdytetään -5°C:een. Tässä lämpötilassa tiputetaan samalla voimakkaasti sekoittaen hitaasti liuos, jossa on 10,ö g tribromifenolibromidia 200 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitetaan lisäyksen Ilahduttua edelleen 2 tuntia ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti 49 62051 piihappogeelillä käyttäen klorofirmia. Tämän jälkeisen fraktioinnin jälkeen liuotin haihdutetaan pois tyhjiössä. Jäännös liuotetaan pieneen määrään absoluuttista etanolia. Lisätään eetteripitoista suolahappoa, kunnes reaktio on selvästi hapan, jolloin erottautuu värittömiä kiteitä, jotka erotetaan imulla ja kiteytetään uudelleen absoluuttisesti etanolista.

nydrokloridin sulamispiste: 193 - 194°C (hajoaa).

Esimerkki 126 N-etyyli-h-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyljämiini 0,15 g 2-asetoksi-N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-bentsyyliamii-nia ja 10 ml 4n etanolipitoista suolahappoa keitetään yksi tunti. Jäähdytetään, kaadetaan jäille, tehdään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla, ravistellaan klorofrmin kanssa, kuivataan kloroformi uute natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös liuotetaan etanoliin ja lisätään etanolipitoista suolahappoa, jolloin hydroklo-ridi saostuu.

Sulamispiste: 193 - 194°C (hajoaa).

Esimerkki 127 3.5- dibromi-2-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli- amiini__ 4,7 g E-bentsyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-syklo-heksyyli)-bentsyyliamiinia liuotetaan seokseen, jossa on 350 ml metanolia ja 6 ml 2n suolahappoa. Liuos hydrataan 2 50 mg :11a palladiumia (10 %) hiilellä. Hydraus lopetetaan sen jälkeen, kun vetyä on kulunut 1 mooli; katalyytti suodatetaan pois ja suoaos haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista; saadaan 3.5- dibromi-2-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli-amiini-hydrokloridia, jonka sulamispiste on 212 - 218°C (hajoaa).

Esimerkki 128 N-etyyli-E-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini 0,2 g iM-etyyli-h-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-metoksi-bentsyyliamiini- so 62051 hydrokloridia ja 3 ml bromivedyn 40-prosenttista liuosta jääetikassa keitetään 3 tuntia. Jäähdytetään, kaadetaan jäälle, säädetään alka-liseksi ammoniakilla, uutetaan kloroformilla, kuivataan kloroformi-uute natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös liuotetaan pieneen määrään etanolia ja hydrokloridi kiteytetään lisäämällä eta-noliptioista suolahappoa.

Suaimispiste: 193 - 194°C (hajoaa).

Esimerkki 129 N-(4-tert.-butyyli-sykloheksyyli)-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyylääniäni______ 2,3 g 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiinia ja 1,6 g 4-tert.-bu-tyylisykloheksanonia kuumennetaan reluksoiden 4 tuntia 250 ml:ssa tolueenia. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan 250 ml:11a metanoiia ja lisätään samalla sekoittaen annoksittain 2,8 g natriumboorihydridiä. Tunnin kuluttua haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännöstä ravistellaan 2n natriunhydroksidin kanssa. Aine erotetaan imulla, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen metanolista. Isomeeriseos voidaan erottaa pylvuskromatograafiseeti piihappogeelillä. käyttäen kloroformi/etyy-liasetaattia (2:1).

cis-muodon sulamispiste : 159 - 160°C; trans-muodon sulamiqiste: 186 - 189°C (hajoaa).

Esimerkki 130

Njetyyli-N-sykloheksyyli-3 , 5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini 0,4 g ΐϊ-etyyli-N-sykloheksyyli- 3 ,5-dibromi-2-hydroksi-bentsamidia ja 0,12 g natriumboorihydridiä 20 ml:ssa kuivaa pyridiiniä keitetään 5 tuntia. Ylimääräisen natriumboorihydridin hävittämiseksi lisätään hieman asetonia, tislataan sen jälkeen pyridiini pois tyhjiössä, jaetaan jäännös veden ja kloroformin kesken, kuivataan kloroformi-faasi natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiösscä. Jäännös käsitellään kromatograafisesti puhdistusta varten piihappogeelillä käyttäen etyyliasetaattia. Saadaan öljy, joka liuotetaan etanoliin ja muunnetaan etanolipitoisella suolahapolla N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-d ibr omi-2-hydr oksi-bent syy liarniini-hydroklor idiksi.

Sulamispiste: 193 - 194°C (hajoaa).

Esimerkki 131 si 62051 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3, 5-dilbromi-2-hydroksi-bgntsyyliamiini 1 g N-etyyli-N-sykloheksyyli-3 ,5-dibromi-2-hydroksi-bentsamidia ja 0,17 g litiumalumiinihydridiä 80 ml:ssa absoluuttista tetrahydro-furaania keitetään tunti. Jäähdytetään, hajotetaan varovasti vedellä, erotetaan sakka, keitetään sitä tetrahydrofuraanin kanssa, haihdutetaan tetrahydrofuraaniliuos, haihdutetaan liuos tyhjiössä, jaetaan jäännös veden ja kloroformin kesken, kuivataan kloroformifaasi natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Saadaan öljy, joka liuotetaan etanoliin ja muunnetaan etanolipitoisella suolahapolla N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridiksi.

Sulamispiste: 193 - 194°C (hajoaa).

Esimerkki 132 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini 2,25 g 2-asetoksi-N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-ber.tssmidia liuotetaan 30 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja tiputetaan sekoittaen suspensioon, jossa on 0,8 g litiumalumiinihydridiä 120 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Seosta keitetään 75 minuuttia, jäähdytetään sen jälkeen 10°C:een ja hajotetaan vedellä. .Muodostunut sakka erotetaan imulla ja pestään kerran tetrahydrofu-raanilla. Yhdistetyt vesipitoiset tetrahydrofuraaniliuokset haihdutetaan orgaaisen liuottimen poistamiseksi. Näin saatu vesiliuos uutetaan kolme kertaa kloroformilla, yhdistetyt kloroformiuutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan öljynä N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiinia, joka liuotetaan etanoliin, ja muunnetaan hydrokloridiksi etanolipitoisella suolahapolla.

Sulamispiste: 193 - 194°C.(hajoaa).

52 62051

Esimerkki 133 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini 1,2 g 2-asetoksi-N-asetyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-bentsyyli-amiinia ja 0,5 g litiumalumiinihdyridiä 100 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania keitetään noin 1 tunti; ylimääräinen litium-alumiinihydridi hajotetaan lisäämällä varovasti vettä. .Muodostunut sakka erotetaan imulla ja pestään tetrahydrofuraanilla. Yhdistetyt tetrahydrofuraaniliuokset, jotka sisältävät vettä, haihdutetaan ja jäljelle jäänyt vesipitoinen jäännös uutetaan kloroformilla.

Kloroformiliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Näin saatu öljy liuotetaan etanoliin ja lisäämällä etanolipitoista suolahappoa saadaan N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridi, sulamispiste 193 - 194°C (hajoaa).

Esimerkki 134 3,5-dibromi-2-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli- amiini_ 1,0 g 6,8-dibromi-3-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-3 ,4-dihydro-2H- 1,3-bentsoksatsin-2-onia keitetään reluksoiden 1 tunti seoksessa, jossa on 30 ml tert.-butanolia ja 25 ml 2n natriumhydroksidia. Jäähdytetään, lisätään ensin 30 ml 2n suolahappoa ja sen jälkeen ylimäärä natriumvetykarbonaattiliuosta. Alkoholi tislataan pois tyhjiössä ja vesifaasi uutetaan kahdesti tetrahydrofuraanin ja eetterin (1:1) seokseslla. Orgaaniset uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä pieneen tilavuuteen. Lisätään lämmitettäessä petrolieetteriä, kunnes liuos alkaa sameta, ja annetaan edellä mainitun tuotteen kiteytyä kylmässä,

Sulamispiste: 191 - 193°C.

Hydrokloridin sulamispiste: 212 - 218 C (hajoaa).

Esimerkki 135 zl -bromi-N-sykloheksyy1i-2-hydroksi-bentsyyljämiini Hydrokloridin sulamispiste: 175 - 178°C.

Valmistetaan esimerkin 124 mukaisesti N-etyyli-N-sykloheksyyli-2-hyuroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridista ja bromista.

53 62051

Esimerkki 136 N-etyyli-3-bromi-5-kloori-N-svkloheksyyli-2-hydroksi-bentsyyliamiini Hydrokloridin sulamispiste: 194 - 197°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 124 mukaisesti N-etyyli-5-kloori-N-sykloheksyy- li-2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridista ja bromista.

Simerkki 137 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3 »5-dikloori-4-hydroksi-befttsyy1jämiini

Hydrokloridin sulamispiste: 190 - 191°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 122 mukaisesti N-etyyli-N-sykloheksyyli-4-hydroksi-bentsyyliamiinista ja kloorista.

Esimerkki 138 3.5- dibromi-4-hydroksi-N-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyii)· bentsyyil· amiini

Hydrokloridin sulamispiste: 216- 218°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 124 mukaisesti 4-hydroksi-N-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyliamiini-hydrokloridista ja bromista.

Esimerkki 139 3.5- dibromi-2-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli- amiini________

Hydrokloridin sulamispiste: 212 -i 218°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 124 mukaisesti 2-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyliamiini-hydrokloridista ja bromista.

Esimerkki 140 3.5- dibromi-4-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli- amiini_ 54 62051

Hydrokloridin sulamispiste: 215 - 215,5°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 12¼ mukaisesti 4-hydroksi-W-(trans-3-hydroksi-sykloheksyyli)-behtsyyliamiini-hydrokloridista ja bromista.

Esimerkki 141 3.5- dibromi-2-hyaroksi-W-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli- aniini _______

Hydrokloridin sulamispiste: 212 - 218°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 128 mukaisesti lohkaisemalla 3,5-dibromi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-2-metoksi-bentsyyliamiini-hydro-kloridi 40-prosenttisella bromivety-liuoksella jääetikassa.

Esimerkki 142 3.5- dibromi-2-hyroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli- amiini_______

Hydrokloridin sulamispiste: 212 - 218°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 129 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiinista, 4-hydroksi-sykloheksanonista ja natriumboori-hydridistä.

Esimerkki 143 3.5- dibromi-2-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-ben tsyyli- amiini__

Hydrokloridin sulamispiste: 212 - 218°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 131 mukaisesti pelkistämällä 3,5-dibromi-2-hydroksi-N-(trans-4-nydroksi-sykloheksyyli)-bentsamidi litiumalumiini-hydridillä.

Esimerkki 144 3.5- dibromi-2-hydraksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyliemiini__ 55 62051 hydrokloridin sulamispiste: 212 - 218°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 132 mukaisesti pelkistämällä 2-asetoksi-3,5-dibromi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsamidi litiumaluniini-hydridillä.

Esimerkki 145 3.5- dibromi-4-hydroksi-N-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli- amiini ____ hydrokloridin sulamispiste: 216- 218°C (hajoaa).

Valmistetaan poistamalla bentsyyliryhmä esimerkin 127 mukaisesti k-bentsyyli-3,5-dibromi-4-hydroksi-N-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyliamiini-hydrokloridistä vedyllä, kun mukana on palladiumia aktiivihiilellä.

Esimerkki 146 3 , 5-dibromi-4-hydroksi-N- (cis- 3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli-aniini___________ .lyurokloridin sulamispiste: 216 - 213°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 128 mukaisesti lohkaisemalla 3,6-dibroni-E-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-4-metoksi-bentsyylieniini-nyorokloriai 40-prosenttisella bromivetyliuoksella jääetikassa.

Esimerkki Im 7 3.5- dibroni-4-hydroksi-N- ( cis-3-hydroks i-sykloheksyyli) -bentsyylino iin 1___________________________________ .:yuro>loridin sulamispiste:216 - 213°C (hajoaa).

Vaimiste taan 3,5-dibromi-4-hycroksi-bentsyyliäniinistä, 3-nydroksi-sykloheksanonista ja natriumboorihydridistd esimerkin 129 mukaisesti.

56 62051

Esimerkki 146 3.5- dibromi-4-hydroksi-N- (cis-3-hydroksi-sykloheksyy li) - bent syy Ilariini_____

Kydrokloridin sulamispiste: 216 - 218°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 131 mukaisesti pelkistämällä 3,5-dibroni-it-ayaroks-W-(ci s- 3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsanidi 1 itiumalur.iir.i-hydridillä.

Esimerkki 149 3 , 5-dibromi-4-hydroksi-N( -cis- 3-hydroks i-sykloheksyyli)-Lentsyyliani i nl_________

Hydrokloriuin sulamispiste: 216 - 218°C (hajoaa).

Valmistetaan pelkistämällä 4-asetoksi-3,5-dibroni-b-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyli )-bentsamidi 1 itiumalumiiinihydridillä esimerkin 132 mukaisesti.

Esimerkki 150 3.5- dibromi-U-hydroksi-N-(trans-3- hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyii” amiini____________

Kydrokloridin sulamispiste: 215 - 215,5°C (hajoaa).

Valmistetaan poistamalla bent syy liryhmä N-bentsyyli-3 , S-cibroir.i-^' hydroks i-N-(trans-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyylianiini-hycrc-kloridista vedyllä esimerkin 127 mukaisesti, kun multana on palladiumia aktiivihiilellä.

Esimerkki 151 3.5- dibroni-4-hydrokEi-K- (trans-3-hydroksi-syklonejc3yyli)-bentsyyii" aniini______________________

Kydrokloridin sulamispiste: 215 - 215,5°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 128 mukaisesti lohkaisemalla 2,5-dibromi-n" (trans- 3-hydroks i-sykIoheksyyli)-4-metoks i-bentsyyliamiini-hycroklo" ridi 40-prosenttisolla bromivetyliuoksella jääetikassa.

Esimerkki 152 57 62051 3 ,5-dihroini-4-hydroksi-N-(trans-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli-amiini___________

Hydrokloridin sulamispiste: 215 - 215,5°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 129 mukaisesti 3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyyl.i-amiinista, 3-hydroksi-sykloheksanonista ja natriumboorihydridista.

Esimerkki 153 3.5- dibromi-4-hydroksi-N-(trans-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli- amiini__________

Hydrokloridin sulamispiste: 215 - 215,5°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 131 mukaisesti pelkistämällä 3 ,5-dibromi-4-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsamidi litiumaluminium-hydridillä.

Esimerkki 154 3.5- dihromi-4-hydroksi-N-(trans-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli- amiini___

Hydrokloridin sulamispiste: 215 - 215,5CC (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 132 mukaisesti pelkistämällä 4-asetoksi-3,5-dibromi-N- (trans- 3-'nydroksi-sykloheksyyli)-bentsamidi litiumaluniini-nydridillä.

Esimerkki 155 3 , 5-d ibr omi-4-hydr oksi-N- (trans -4-hydroksi-sykloheksyy li) -bent syy li-amiini______ _ hydrokloridin sulamispiste: 220 - 225°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 124 mukaisesti 4-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyylij-bentsyyliamiini^hydrokloridista ja bromista.

Esimerkki 156 58 6 2 0 51 3 j 5-dibromi-4-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-N-metyyli-ben t syy 1 jämiini__________

Hydrokloridin sulamispiste: 160 - 162°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 124· mukaisesti 4-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-N-metyyli-bentsyyliamiini-hydrokloridistä ja bromista.

Esimerkki 157 N-etyyli-5-bromi- 3-kloori-N-sykloheksyyli-2-biydroksi-bentsyy 1 jämiini Hydrokloridin sulamispiste: 188 - 191°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 122 mukaisesti N-etyyli-5-bromi-N-sykloheksyy-li-2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridista ja kloorista.

Esimerkki 158 N-etyyli-3,5-dikioori-2-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyljämiini______ hydrokloridin sulamispiste: 147 - 152°C.

Valmistetaan esimerkin 123 mukaisesti N-etyyli-2-hydroksi-N-(trans- 4-hydroksi-sykloheksyy1)-bentsyyliamiinista ja fenyylijodididiklo-ridista.

Esimerkki 159 N-(4-tert.-butyyli-sykloheksyyli)-3,S-dibromi-4-nydroksi-bentsyyli-amiini_________

Hydrokloridin sulamispiste: 1S8 - 159°C Oiajoaa).

Valmistetaan esimerkin 124 mukaisesti N-(4-tert.-butyyli-sykloheksyy-li)-4-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridistä ja bromista.

Esimerkki 160 N-etyy1i-5-bromi-2-hydroks i-N-(trans-4-hydroks i-sykloheksyyli)-bent syyl jämiini____ hydrokloridin sulamispiste: 190 - 193°C Ihajoaa).

59 62051

Valmistetaan esimerkin 124 mukaisesti N-etyyli-2-hydroksi-W-(trans- 4- hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyliamiini-hydrokloridistä ja bromista .

Esimerkki 161 5- bromi-N-sykloheksyyli-2-hydroksi-N-isopropyyli-bentsyyliamiini Sulamispiste: 90 - 93°C.

Valmistetaan esimerkin 124 mukaisesti N-sykloheksyyli-2-hydroksi-N-isopropyyli-bentsyyliamiinista ja bromista.

Esimerkki 162 N-syklofrentyyli-3,5-dibromi-H-hydroksi-N-metyyli-bentsyy1jämiini Hydrokloridin sulamispiste: 185 - 188°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 124 mukaisesti N-syklopentyyli-4-hydroksi-N-metyyli-bentsyyliamiini-hydrokloridista ja bromista.

Esimerkki 163 N-etyyli-N-syklopentyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini Hydrokloridin sulamispiste: 124 - 128°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 124 mukaisesti N-etyyli-N-syklopentyyli-2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridista ja bromista.

Esimerkki 164 H-sykloheptyyli-3,5-dibromi-4-hydroksi-N-propyyli-bentsyyliemiini Hydrokloridin sulamispiste: 176 - 177°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 124 mukaisesti N-sykloheptyyli-4-hydroksi-N-propyyli-bentsyyliamiini-hydrokloridista ja bromista.

Esimerkki 1G5 N sykloheptyyii-3,5-dibromi-2-hydroksi-N-isopropyyli-bentsyvliamixni so 62051

Hydrokloridin sulamispiste: 156 - 159°C (hajoaa).

Valmistetaan N-sykloheptyyli-2-hy^roksi-N-isopropyyli-bentsyyli-amiini-hydrokloridista ja bromista esimerkin 124· mukaisesti.

Esimerkki 166 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydrokstj-bentsyyl jämiini 6 g etikkahappo-( 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyli)-esteriä ja 7 g N-etyyli-sykloheksyyliamiinia kuumennetaan 1 tunti 140°C:ssa. Reaktio-tuotteeseen sekoitetaan 2n suolahappoa ja eetteriä, jolloin N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,6-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridi kiteytyy. Se erotetaan imulla ja pestään vedellä ja asetonilla. Sulamispiste: 193 - 194°C (hajoaa).

Esimerkki 167 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyy1jämiini ? g 3,5-dibromi-2-hydreksi-bentsyylialkoholia ja 2,8 g natriumhydridi-dispersiota (50 % öljyssä) keitetään 6 tuntia refluksoiden 150 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Sen jälkeen jäähdytetään -60 -70°C:een ja tiputetaan samalla sekoittaen 9,5 g p-tolueenisulfonihappo-kloridia 100 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Annetaan lämmetä -30°C:een ja jäähdytetään uudelleen -70°C:een. Sen jälkeen tiputetaan 12,7 g N-etyyli-sykloheksyyliamiinia 100 ml:ssa eetteriä. Sekoitetaan edelleen, annetaan reaktioseoksen lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan ja ravistellaan kahdeti 200 ml:11a vettä. Yhdistetyt Vesifaasi ravistellaan kerran kloroformin kanssa. Kloroformifaasi puhdistetaan eetteri-tetrahydrofuraanifaasin kanssa ja haihdutetaan kuiviin. Puhdistamista varten käsitellään kromatograafisesti piihappogeelillä käyttäen kloroformi-etyyliasetaattia (9:1). Vastaavat jakeet yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä sekoitetaan 2n suolahapon ja eetterin kanssa, jolloin N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridi saostuu. Se erotetaan imulla ja pestään vedellä ja asetonilla.

Sulamispiste: 193 - 194°C (hajoaa).

«1 62051

Esimerkki 168 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyy1jämiini 1,3 g 2-bentsoyylioksi-3,5-dibromi-bentsyylialkoholia ja 1,3 g N-etyyli-sykloheksyyliamiinia kuumennetaan 1 tunti 14-0°C:ssa. Reaktio-tuotetta sekoitetaan 2n suolahapon ja eetterin kanssa, jolloin N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyalimiini-hydrokloridi kiteytyy. Se erotetaan imulla ja pestään vedellä ja asetonilla.

Sulamispiste: 193 - 194°C (hajoaa).

Esimerkki 169 N-ety.yli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydr oksi-bent syy 1 jämiini 2.8 g 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyylialkoholia ja 3,8 g N-etyyli-sykloheksyyliamiinia kuumennetaan 1 tunti 140°C:ssa. Reaktiotuotetta sekoitetaan 2n suolahapon ja eetterin kansaa, jolloin N-etyyli-N-sykloheksyyli-3 ,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridi kiteytyy. Se erotetaan imulla ja pestään vedellä ja asetonilla. Sulamispiste: 193 - 194°C (hajoaa).

Esimerkki 170 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyljämiini 2.8 g 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyylialkoholia, 3,8 g N-etyyli-sykloheksyyliamiinia ja 1,2 ml 48-prosenttista bromivetyhappoa kuumennetaan 1 tunti 140°C:ssa. Reaktioseos ravistellaan kloroformin ja veden kanssa. Kloroformifaasi erotetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä sekoitetaan 2n suolahapon ja eetterin kanssa, jolloin N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridi kiteytyy. Se erotetaan imulla ja pestään vedellä ja asetonilla.

Sulamispiste: 193 - 194°C (hajoaa).

62 6 2 0 51

Esimerkki 171 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini 5.6 g 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyylialkoholia, 3,8 g voihappoa ja 12,7 g N-etyyli-sykloheksyyliamiinia kuumennetaan 1 tunti 140°C:ssa, jäähdytetään tämän jälkeen, liuotetaan 200 ml: aan eetteriä ja ravistellaan neljä kertaa veden kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan nat-riumsulfaatin kanssa ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan pieneen määrään absoluuttista etanolia, tehdään liuos happameksi etanolipi-toisella suolahapolla ja saatetaan N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridin kiteytyminen loppuun lisäämällä eetteriä.

Sulamispiste: 193 - 194°C (hajoaa).

Esimerkki 172 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyy1jämiini 5.6 g 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyylialkoholia, 12,7 g N-etyyii-sykloheksyyliamiinia ja 0,4 g magnesiumoksidia kuumennetaan 3 tuntia 120°C:ssa, sen jälkeenllisätään eetteriä ja vettä, tehdään happameksi 2n suolahapolla ja jälleen säädetään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla. Seosta ravistellaan, orgaaninen faasi erotetaan, pestään neljä kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan absoluuttiseen etanoliin, tehdään happameksi etanolipitoisella suolahapolla ja lisäämällä eetteriä seostetaan N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini-hyrirokloridi,

Sulamispiste: 193 - 194°C (hajoaa).

Esimerkki 173 3,5-dibromi-2-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli-amiini____ 0,9 g 6,8-dibromi-2-metyyli-l, 3-bentsdioksaa.nia ja l,0g trans-4-aminosykloheksanolia kuumennetaan 17 tuntia 140°C:ssa. Sen jälkeen keitetään reaktiotuotetta 100 ml:n kanssa laimeaa suolahappoa.

Liuos käsitellään aktiivihiilellä ja haihdutetaan tyhjiössä noin 63 6 2 0 51 5 ml:aan. Tällöin 3,5-dibromi-2-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-syklo-heksyyli)-bentsyyliamiini-hydrokloridi saostuu. Se erotetaan imulla, pestään vedellä ja asetonilla ja kuivataan tyhjiössä 80°C:ssa. Sulamispiste: 212 - 218°C (hajoaa).

Esimerkki 17 4 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyy1jämiini 2,9 g 3,5-dibroini-cx-metoksi-o-kresolia ja 3,8 g N-etyyli-sykloheksyy-liamiinia kuumennetaan 1 tunti 140°C:ssa. Reaktiotuotetta sekoitetaan 2n suolahapon ja eetterin kanssa, jolloin kiteytyy N-etyyli-IJ-syklo-heksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridi. Erotetaan imulla ja pestään vedellä ja setonilla.

Sulamispiie: 193 - 194°C (hajoaa).

Esimerkki 175 N-sykloheksyyli-3,S-dibromi-2-hydroksi-N-metyyli-bentsyyllämiini 1,4 g 3,5-Öibromi-2-hydroksi-bentsyyalkoholia ja 11,5 g Ν,Κ',Ν"-trisykloheksyyli-N,N’,N"-trimetyyli-fosforihappotriamidia kuumennetaan 10 tuntia 150°C:ssa ja reaktiotuote käsitellään kromatograafi-sesti piihappokolonnissa käyttäen kloroformi-etyyliasetaattia (1:1). Vastaavat jakeet yhdistetään, haihdutetaan, jäännös liuotetaan petro-lieetteriin, tehdään happameksi etanolipitoisella suolhapolla, ravistellaan ja dekantoidaan liuos, öljymäinen jäännös liutetaan pieneen määrään absoluuttista etanolia ja lisätään eetteriä, jolloin N-syklo-heskyyli-3,S-dibromi-2-hydroksi-N?**.metyyli-bentsyyliamiini-hycro-kloridi kiteytyy.

Sulamispiste: 189 - 191°C.

Esimerkki 176 3,5-dibrorci-2-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli-amiini__ 2 g 6,8-dibromi-3,4-dihydro-3-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-2H- 1,3-bentsoksatsiinia liuotetaan huoneen lämpötilassa 20 ml metanolia ja lisätään 5 ml vettä. 15 minuutin kuluttua lisätään vielä 10 ml me- 6'4 62051 tanolia, erotetaan syntynyt kiteinen sakka imulla ja pestään metano-lilla. Emäs liuotetaan absoluuttiseen etanoliin, tehdään happameksi etanolipitoisella suolhapolla, jolloin 3,5-dibromi-2-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyliamiini-hydrokloridi kiteytyy.

Sulamispiste 212 - 218°C (hajoaa).

Esimerkki 177 3.5- dibromi-2-hydroksi-N-(trans-ä-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli- amiini____

Hydrokloridin sulamispiste: 212 - 218° (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 166 mukaisesti etikkahappo-(3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyli)-esteristä ja trans-4-amino-sykloheksanolista.

Esimerkki 178 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-ä-hydroksi-bentsyyliamiini Hydrokloridin sulamispiste: 180 - 181°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 166 mukaisesti etikkahappo-(3,5-dibromi-4-hyd-roksi-bentsyyli)-esteristä ja N-etyyli-s^kloheksyyliamiinistä.

Esimerkki 179 3.5- dibromi-ä-hydroksi-N-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyliamiini Hydroklordin sulamispiste: 215 - 215,5°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 166 mukaisesti etikkahappo-(3,5-dibromi-4-hyd-roksi-bentsyyli)-esteristä ja cis-3-amino-sykloheksanolista.

Esimerkki 180 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini

Hydrokloridin sulamispiste: 193 - 194°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 166 mukaisesti bentsoehappo-(3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyli)-esteristä ja N-etyyli-sykloheksyyliamiinistä.

65 62051

Esimerkki 181 3,5-dibromi-2-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)“bentsyyli- amiini__________

Hydrokloridin sulamispiste: 212 - 218°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 168 mukaisesti 2-bentsoyylioksi-3,5-dibromi-bentsyylialkaholista ja trans-4-amino-sykloheksanolista.

Esimerkki 182 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-H-hydroksi-bentsyyliamiini

Hydrokloridin sulamispiste: 180 - 181°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 168 mukaisesti U-asetoksi-3,5-dibromi-bentsyylialkoholista ja N-etyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 183 3 , S-dibromi-it-hydroksi-N- (cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyylianiini Hydrokloridin sulamispiste: 215 - 215,5°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 168 mukaisesti “i-astoksi-S ,5-dibromi-bentsyyli-alkoholista ja cis-3-amino-sykloheksanolista.

Esimerkki 18U

3 ,5-dibromi-2-hydroksi-N-( trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli-amiini__

Hydrokloridin sulamispiste: 212 - 218°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 169 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyy-lialkoholista ja trans-4-amino-sykloheksanolista.

Esimerkki 185 3 ,5-dibromi-4-hydroksi-N-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyii)-bentsyyli- amiini_ 62051

Hydrokloridin sulamispiste: 215 - 215,5°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 169 mukaisesti 3,S-dibromi-U-hydroksi-bentsyylialkoholista ja cis-3-amino-sykloheksanolista.

Esimerkki 186 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini Hydrokloridin sulamispiste: 193 - 19^°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 170 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyy-lialkoholista, N-etyyli-sykloheksyyliamiinista ja p-tolueenisulfoni-haposta.

Esimerkki 187 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3, 5-dibromi-^-hsr4coksi-bentsyyl jämiini Hydrokloridin sulamispiste: 180 - 181°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 171 mukaisesti 3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyy-lialkoholista, N-etyyli-sykloheksyyliamiinista ja voihaposta.

Esimerkki 188 3.5- d ibromi-2-hydroks i-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli- amiini______

Hydrokloridin sulamispiste 212 - 218°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 171 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyy-lialkoholista, voihaposta ja trans-4-amino-sykloheksanolista.

Esimerkki 189 3.5- dibromi-4-hydroksi-N-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli- amiini_______

Hydrokloridin sulamispiste: 215 - 215,5°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 171 mukaisesti 3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyy-lialkoholista, cis-3-amino-sykloheksanolista ja voihaposta.

67 62051

Esimerkki 190 3.5- dibromi-2-hydroksi-N-(trans-*+-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli~ amiini________________________

Hydrokloridin sulamispiste: 212 - 218°C (hajoaa).

Valmistetaan 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyylialkoholista, trans-4-amino-sykloheksanolista ja magnesiumoksidistä esimerkin 172 mukaisesti.

Esimerkki 191 N-etyyli -N-sykloheksyyli-3»5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini Hydrokloridin sulamispiste: 193 - 19^°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 172 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyy-lialkoholista, N-etyyli-sykloheksyyliamiinista ja kaliumhyd. roksidistä.

Esimerkki 192 3.5- dibromi-#-hydroksi-N-(cis-3-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli- amiini_______

Hydrokloridin sulamispiste: 215 - 215,5°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 172 mukaisesti 3,5-dibromi-M--hydroksi-bentsyy-lialkoholista, cis-3-amino-sykloheksanolista ja magnesiumoksidistä.

Esimerkki 193 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini

Hydrokloridin sulamispiste: 193 - 19U°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 173 nukaisesti 6,8-dibromi-2-metyyli-l,3-bentsdioksaanista ja N-etyylisykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 19H

3.5- dibromi-2-hydroksi-N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-bentsyyli- amiini_______ 6a 62051

Hydrokloridin sulamispiste: 212 - 218°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 17*+ mukaisesti 3,5-dibromi-a-metoksi-o-kre-solista ja trans-4-amino-sykloheksanolista.

Esimerkki 195 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyy 1 jämiini

Hydrokloridin sulamispiste: 180 - 181°C (hajoaa).

;V%ilmistetaan esimerkin 17 4 mukaisesti 3,5-dibromi-a-metoksi-p-kresolista ja N-etyyli-sykloheksyyliamiinista.

Esimerkki 196 3.5- dibromi-4-hydroksi-N-(cis-3-hydreksi-sykloheksyyli)-bentsyyli- amiini_;________

Hydrokloridin sulamispiste: 215 - 215,5°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 174 mukaisesti 3,5-dibromi-a-metoksi-p-kre-solista ja cis-3-amino-syk«loheksanolista.

Esimerkki 197 N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-N-metyyli-bentsyyliemiini Hydrokloridin sulamispiste: 189 - 191°C.

Valmistetaan esimerkin 17S mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyy-lialkoholista ja N-sykloheksyyli-N-metyyli-etikkahappoamidista.

Esimerkki 198 3.5- dibromi-N-(dihydroksi-tert.-butyyli)-2-hydroksi-bentsyy1jämiini 5,6 g 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyylialkoholia ja 6,3 g dihydroksi-tert.-butyyliamiinia kuumennetaan 1 tunti 140°C:ssa, sen jälkeen sula liuotetaan absoluuttiseenbetanoliin, tehdään happameksi etanoli-pitoisella suolahapolla ja 3,5-dibromi-N-(dihydroksi-tert.-butyyli)- 2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridi kiteytetään lisäämällä eetteriä.

Sulamispiste: 187 - 189°C (absoluuttisesta etanoli-eetteristä).

Esimerkki 199 69 62051 3.5- dibromi-N-(dihydroksi-tert .**butyyli)-2-hydroksi-bentsyyliar.iini 21,6 g 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyylibromidia, liuotettuna 0,5 litraan hiilitetrakloridia, lisätään liuos, jossa on 26,4 g dihydroksi-tert.-vutyyliamiinia 100 ml:ssa etanolia ja keitetään 30 minuuttia refluksoiden. Tällöin saostuu sakka, joka erotetaan imulla ja pestään hiilitetrakloridilla ja vedellä. Raaka tuote liuotetaan absoluuttiseen etanoliin, liuos tehdään happaneksi etanolipitoisella suolahapolla ja 3,5-dibromi-N-(dihydroksi-tert.-butyyli)-2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridi kiteytetään lisäämällä eetteriä. Sulamispiste: 187 - 188°C.

Esimerkki 200 3.5- dibromi-N-(dihydroksi-tert.-butyyli)-2-hydroksi-bentsyyliemiini 4,0 g etikkahappo-(3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliesteriä) ja 4,0 g dihydroksi-tert.-butyyliamiinia kuumennetaan 1 tunti 140°C:ssa. Reaktiotuote liuotetaan absoluuttiseen etanoliin, tehdään happameksi eta-nolipitoisella suolahapolla ja 3,5-dibromi-N-(dihydroksi-tert.-butyyli)·-2--hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridi kiteytetään lisäämällä eetteriä .

Sulamispiste: 187 - 189°C.

Esimerkki 201 3 ,5-dibroTni-2-hycroksi-N-tert .-pentyyli-bentsyyliamiini 3.5- g 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyylialkoholia ja 1,4 g natriumhyd-ridi-dispersiota C50 % öljyssä) keitetään refluksoiden 6 tuntia 100 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Sen jälkeen jäähdytetään -60 - -70°C:een ja samalla sekoittaen tiputetaan 4,8 g p-tolueeni-sulfonihappokloridia 50 ml:ssa absoluuttista tetrahydrof uraania..

Annetaan lämmetä -30°C:een ja jäähdytetään uudelleen -70°C:een.

Tämän jälkeen tiputetaan 4,4 g tert.-pentyyliamiinia 50 ml:ssa eetteriä ja sekoitetaan, kunnes reaktioseos on lämmennyt nitaaati huoneen lämpötilaan. Sen jälkeen ravistellaan kaksi kertaa veden kanssa, uutetaan vesifaasi kloroformilla, yhdistetään orgaaniset faasit ja haih- 70 62051 dutetaan. Raakatuote puhdistetaan pylväskromatograafiseSti piihappo-geelillä käyttäen kloroformi-etyyliasetaattia (2:1), jonka jälkeen 3 , 5-dibromi-2-hydroksi-N~tert.-pentyyli-bentsyyliamiini-hydrokloridi kiteytetään asstoni-eetteristä sen jälkeen, kun se on tehty happaraeksi etanolipitoisella suolahapolla.

Sulamispiste: 202 - 206°C (hajoaaj vedestä).

Esimerkki 202 3 , 5-dibromi-N-(flihydroksi-tert.-butyyli)-2-hydroksi-bentsyyliemiini 2,9 g 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyli-metyylieetteriä ja 3,3 g dihydroksi-tert.-butyyliamiinia kuumennetaan 1 tunti 140°C:ssa. Raakatuote liuotetaan absoluuttiseen etanoliin, tehdään happaraeksi etanolipitoisella suolahapolla ja lisätään eetteriä, kunnes 3,5-dibromi-!'Hdihydroksi-tert. -butyyli)-2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydro-kloridi alkaa kiteytyä.

Sulamispiste: 187 - 189°C.

Esimerkki 203 3.5- dibromi-N-(dihydroksi-tert.-butyyli)-2-hydroksi-bentsyyliamiini 7 g 3,5-dibromi-salisyylialdehydiä, 17,5 g dihydroksi-tert.-butyyli-amiinia ja 7,7 g muurahaishappoa kuumennetaan 6 tuntia 70-80°C:ssa.

Sen jälkeen lisätään 2 n ammoniakkia, ravistellaan voimakkaasti ja erotetaan sakka imulla. Jäännös liuotetaan absoluuttiseen etanoliin, tehdään happaraeksi etanolipitoisella suolahapolla ja lisätään astte-riä kiteyttämistä varten. Kiteytetään uudelleen absoluuttisesta etanoli/eetteristä, jolloin 3,5-dibromi-N-(dihydroksi-tert.-butyyli)- 2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridi sulaa 187 - 189°C:ssa.

Esimerkki 2Q^ 3.5- dibrorai-N-(dihydroksi-tert.-butyyli)-2-hydroksi-bentsyyliamiini 7,3 g N-(3,5-dibro»i-2-hydroksi-bentsylideeni)-dihydroksi-tert.-butyyliamiinia ja 1 g natriumboorihydridiä sekoitetaan 2 tuntia 200 ml:ssa etanolia. Sen jälkeen lisätään hieman asetonia ylimääräisen natriumboorihydridin hajottamiseksi, tehdään happameksi 2 n suola 7i 62051 hapolla ja haihdutetaan pieneen tilavuuteen. Lisätään 2 n ammoniakkia, kunnes reaktio on alkalinen, ja erotetaan kellertävä sakka imulla. Jäännös liuotetaan absoluuttiseen etanoliin, tehdään happameksi etanolipitoisella suolahapolla ja lisätään eetteriä 3,5-dibromi-M-(dihydroksi-tert.-butyyli)-2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridin kiteyttämiseksi.

Sulamispiste: 187 - 189°C.

Esimerkki 205 3.5- dibromi-2-hydroksi-N-isopropyyli-bentsyyliamiini 16 g:aan N-isopropylideeni-(3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiinia) 120 ml:ssa etanolia lisätään 2 g natriumboorihydridiä, sekoitetaan 3 tuntia, sen jälkeen suodatetaan, lisätään 40 ml 2 n natriumhydrok-sidia ja 200 ml vettä ja haihdutetaan noin puoleen tilavuuteen. Liuokseen lisätään kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta, jolloin raaka emäs saostuu. Sakka erotetaan imulla ja pestään hyvin vedellä. Tuote liuotetaan asetoniin ja tehdään happameksi etanolipitoisella suolahapolla. Tällöin 3,5-dibromi-2-hjitdroksi-N-isopropyyli-bentsyy-liamiini-hydrokloridi kiteytyy.

Sulamispiste: 195 - 199°C (hajoaa).

Esimerkki 206 3.5- dibromi-N-(dihydroksi-tert.-butyyli)-2-hydroksi-bentsyyliamiini 4,2 g dihydroksi-tert.-butyylamiinia ja 1,2 g paraformaldehydiä liuotetaan lämmittäen 20 ml:aan absoluuttista etanolia, lisätään huoneen lämpötilassa 10,0 g 2,4-dibromi-fenolia ja tunnin seisotta-misen jälkeen keitetään vielä 7 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen reaktioliuos tehdään happameksi etanolipitoisella suolahapolla ja kiteytetään 3,5-dibromi-N-(dihydroksi-tert.-butyyli)-2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridi lisäämällä eetteriä.

Sulamispiste: 187 - 189°C (absoluuttisesta etanoli-eetteristä).

Esimerkki 207 3.5- dibromi-N-(dihydroksi-tert.-butyyli)-2-hydroksi-bentsyyljämiini Ί2 62051 2.5- g N-(dihydroksi-tert.-butyyli)-2-hydroksi-bentsyyliäniini-hydro-kloridia liuotetaan seokseen, jossa on 50 ml jääetikkaa ja 5 ml vettä, ja lisätään samalla sekoittaen tipottain 3,2 g bromia 10 ml:ssa jääetikkaa. Sen jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä, säädetään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla ja erotetaan imulla saostunut raaka emäs. Emäs liuotetaan absoluuttiseen etanoliin, tehdään happa-meksi etanolipitoisella suolahapolla ja lisätään eetteriä, kunnes 3.5- dibromi-N-(dihydroksi-tert.-butyyli)-2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridi alkaa kiteytyä.

Sulamispiste: 187 - 189°C (absoluuttisesta etanoli-eetteristä). Esimerkki 208 3.5- dibromi-N-(dihydroksi-tert.-butyyli)-2-hydroksi-bentsyyliamiini 2,5 g N-bentsyyli-3,5-dibromi-N-(dihydroksi-tert.-butyyli)-2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridia liuotetaan 200 ml:aan metanolia ja hydrataan, kun mukana on noin 0,1 g palladiumia (10 %) hiilellä.

Sen jälkeen kun vetyä on kulunut laskettu määrä, lopetetaan hydraus, katalyytti suodatetaan pois ja liuos haihdutetaan. Kiteytetään kahdesti uudelleen absoluuttisesta etanoli-eetteristä, jolloin saadaan puhdas 3,5-dibromi-N-(dihydroksi-tert.-butyyli)-2-hydroksi-bentsyyli-amiini-hydrokloridi, jonka sulamispiste on 187 - 189°C.

Esimerkki 209 3.5- dibromi-2-hydroksi-tert.-pentyyli-bentsyyliamiini 0,8 g 3,5-dibromi-2-hydroksi-N-tert.-pentyyli-bentsamidia ja 0,3 g natriumboorihydridiä 30 ml:ssa kuivaa pyridiiniä keitetään refluk-soiden 5 tuntia. Ylimääräisen natriumboorihydridin hajottamiseksi lisätään hieman asetonia ja tislataan pyridiini pois tyhjiössä.

Jäännös otetaan kuumaan 2 n suolahappoon, suodatetaan, säädetään alkaliseksi 2 n ammoniakilla ja ravistellaan kolme kertaa kloroformilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jatkopuhdistusta varten raaka tuote käsitellään kromatograafisesti piihappogeelillä käyttäen kloroformi-etyyliasetaattia (2:1). Saatu emäs liuotetaan pieneen määrään asetonia, tehdään happameksi etanolipitoisella suolahapolla ja kiteytetään eetteriä lisäämällä 3,5-di- 73 62051 bromi-2-hydroksi-tert. -pentyyli-bent syyliamiini-hydrokloridi. Sulamispiste: 202 - 206°C (hajoaa, vedestä).

Esimerkki 210 3.5- dibromi-N-(dihydroksi-tert.-butyyli)-2-hydroksi-bentsyyljämiini 1.8 g 6,8-dibromi-3,4-dihydro-3-(dihydroksi-tert.-butyyli)-2H-l ,3-bentsoksatsiini-2-onia keitetään refluksoiden 1 tunti seoksessa, jossa on 50 ml tert.-butanolia ja 40 ml 2 n natriumhydroksidia. Jäähdytetään, lisätään 50 ml 2 n suolahappoa, tislataan alkoholi pois tyhjiössä ja lisätään sen jälkeen ylimäärään natriumvetykar-bonaattiliuosta. Saostunut emäs erotetaan imulla ja pestään vedellä. Jäännös liuotetaan absoluuttiseen etanoliin, tehdään happameksi etanolipitoisella suolahapolla ja kiteytetään 3,5-dibromi-N-(di-hydroks i-tert.-butyyli)-2-hydroks i-bent syyliamiini-hydroklorid i lisäämällä eetteriä.

Sulamispiste: 187 - 189°C.

Esimerkki 211 3.5- dibromi-N-(dihydroksi-tert.-butyyli)-2-hydroksi-bentsyyliamiini 0,9 g 2-bentsoyylioksi-3,5-dibromi-bentsyylialkoholia ja 0,6 g dihydroksi-tert .-butyyliamiinia kuumennetaan 1 tunti 140°C:ssa. Reaktio-tuote liuotetaan absoluuttiseen etanoliin, tehdään happameksi etanolipitoisella suolahapolla ja 3,5-dibromi-N-(dihydroksi-tert.-butyyli)- 2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridin kiteyttämiseksi lisätään eetteriä.

Sulamispiste: 187 - 189°C (absoluuttisesta etanoli-eetteristä). Esimerkki 212 3.5- dibromi-N-(dihydroksi-tert.-butyyli)-2-hydroksi-bentsyyljämiini 1.8 g 6,8-dibromi-2-metyyli-l,3-bentsdiosaania ja 1,8 g dihydroksi-tert .-butyyliamiinia kuumennetaan 20 tuntia 140°C:ssa. Sen jälkeen keitetään r^ctiotuotetta ja 100 ml 2 n suolahappoa, lisätään aktiivi-hiiltä, suodatetaan ja haihdutetaan. 3,5-dibromi-N-(dihydroksi-tert.-butyyli)-2-hydröksi-bentsyyliamiini-hydrokloridin puhdistamiseksi 74 62051 jäännös kiteytetään kahdesti uudelleen absoluuttisesta etanoli-eetteristä.

Sulamispiste: 187 - 189°C.

Esimerkki 213 3,5-dibromi-N-(dihydroksi-tert.-butyyli)-2-hydroksi-bentsyyliamiini 3 g 6,8-dibromi-3,4-dihydro-3-(dihydroksi-tert.-butyyli)-2H-l,3-bentsoksatsiinia liuotetaan 30 ml:aan metanolia ja lisätään 10 ml vettä. Tällöin alkaa erottua sakkaa. Tunnin kuluttua erotetaan sakka imulla ja pestään pienehköllä metanoiimäärällä. Emäs liuotetaan pienehköön määrään absoluuttista etanolia, tehdään happameksi etanoli-pitoisella suolahapolla ja lisätään eetteriä 3,5-dibromi-AT-(dihydroksi-tert .-butyyli)-2-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridin ki-teyttämiseksi.

Sulamispiste: 187 - 189°C.

Esimerkki 21‘i 3 ,5-dikloori-2-hydroksi-N-isopropyyli-bentsyyliamiini Eydorkloridin sulamispiste: 188 - 189,5°C.

Valmistetaan esimerkin 199 mukaisesti 3,5-dikloori-2-hydroksi-bentsyylibromidista ja isopropyyliamiinista.

Esimerkki 215 N-tert.-butyyli-3,5-dibroml-4-hydroksi-bentsyyliamiiAi

Hydrokloridin sulamispiste: 234 - 236°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 199 mukaisesti 3,5-dibromi-U-hydroksi-bentsyylibromidista ja tert.-butyyliamiinista.

Esimerkki 21G

N-tert.-butyyli-3,5-dikloori-2-hydroksi-bentsyyliamiini Sulamispiste: 172 - 174°C.

Valmistetaan esimerkin 199 mukaisesti 3,5-dikloori-2-hydroksi- 75 62051 bentsyylibromidista ja tert.-butyyliamiinista.

Esimerkki 217 N-tert.-butyyli-3, S-dikloori-^-hydroksi-bentsyyliamiini

Hydrokloridin sulamispiste: 222 - 223°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 199 mukaisesti 3,5-dikloori->+-hydroksi-bentsyylibromidista ja tert.-butyyliamiinista.

Esimerkki 218 3.5- dibromi-^-hydroksi-N-tert. -pentyyli-bentsyyliarniini

Hydrokloridin sulamispiste: 176 - 180°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 199 mukaisesti 3,5-dibromi-^-hydroksi-bentsyylibromidista ja tert.-pentyyliamiinista.

Esimerkki 219 3 ^5-dikloori-^-hydroksi-N-tert.-pentyyli-bentsyyliarniini

Hydrokloridin sulamispiste: 203 - 207°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 199 mukaisesti 3,5-dikloori-U-hydroksi-bentsyylibromidista ja tert.-pentyyliamiinista.

Esimerkki 220 3.5- dibromi-2-hydroksi-N-(hydroksi-tert.-butyyli)-bentsyyliamiini Hydrokloridin sulamispiste: 189 - 191°C.

Valmistetaan esimerkin 199 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bents^ylibromidista ja hydroksi-tert .-butyyliamiinista.

Esimerkki 221 3.5- dibroml-H-hydroksi-N-(hydroksi-tert.-butyyli)-bentsyyliamiini Hydrokloridin sulamispiste: 200 - 202°C.

™ 62051

Valmistetaan esimerkin 199 mukaisesti 3 ,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyylibromidista ja hydroksi-tert.-butyyliamiinista.

Esimerkki 222 3.5- dikloori-^-hydroksi-N-(hydroksi-tert.-butyyli)-bentsyvi -,·ηΊ· Hydrokloridin sulamispiste: 208 - 212°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 199 mukaisesti 3,5-dikloori-4-hydroksi-bentsyy-libromidista ja hydroksi-tert.-butyyliamiinista.

Esimerkki 223 3 >5-dibromi-N-(dihydroksi-tert. -butyyli)-4-hydroksi-bentsyyaiarniini

Hydrokloridin sulamispiste: 182 - 183,5°C.

Valmistetaan esimerkin 199 mukaisesti 3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyy-libromidista ja dihydroksi-tert.-butyyliamiinista.

Esimerkki 224 3.5- dibromi-4-hydroksi-N-(trihydroksi-tert,-butyyli)-bentsyy1jämiini Hydrokloridin sulamispiste: 189 - 191,5°C.

Valmistetaan esimerkin 199 mukaisesti 3,5-dibromi-U-hydroksi-bentsyy-libromidista ja trihydroksi-tert.-butyyliamiinista.

Esimerkki 225 3.5- dikloori-N-(dihydroksi-tert.-butyyli)-^-hydkoksi-bentsyyliamiini Hydrokloridin sulamispiste: 166 - 169°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 199 mukaisesti 3,5-1-dikloori-‘+-hydroksi-bentsyy-libromidista ja dihydroksi-tert.-butyyliamiinista.

„ 62051

Esimerkki 226 3 ,5-dibromi-2-hydroksi-N-(trihydroksi-tert.-butyyli)-bentsyyliamiini Hydrokloridin sulamispiste: 185 - 187°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 199 mukaisesti 3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyy-libromidista ja trihydroksi-tert.-butyyliamiinista.

Esimerkki 227 3.5- dikloori-4-hydroksi-N-(trihydroksi-tert.-butyyli)-bentsyyliamiini Hydrokloridin sulamispiste: 170 - 174°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 199 mukaisesti 3,5-dikloori-4-hydroksi-bentsyy-libromidista ja trihydroksi-tert.-butyyliamiinista.

Esimerkki 228 N-tert.-butyyli-3,5-dibromi-2-hydroksi-bentsyyliamiini Hydrokloridin sulamispiste: 216 - 220°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 203 mukaisesti 3,5J.dibromi-salisyylialdehy-distä, tert.-butyyliamiinista ja muurahaishaposta.

Esimerkki 229 3.5- dibromi-4-hydroksi-N-isopropyyli-bentsyyliamiini Hydrokloridin sulamispiste: 229 - 233°C (hajoaa).

Valmistetaan pelkistämällä N-(3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsylideeni)-isopropyyliamiini natriumboorihydridillä esimerkin 204 mukaisesti.

Esimerkki 230 3 a 5-dikloori-4-hydroksi-Nr:i50propyyli-bentsyyliamiini

Hydrokloridin sulamispiste: 223 - 231°C (hajoaa).

Valmistetaan esimerkin 204 mukaisesti pelkistämällä natriumboorihydridillä N-(3,5-dikloori-4-hydroksi-bentsylideeni)-isopropyyli-amiini.

78 62051

Esimerkki 231 3.5- dikloori-2-hydroksi-N-tert.-pentyyli-bentsyyliamiini Hydrokloridin sulamispiste: 211 - 213°C (hajoaa).

Valmistetaan pelkistämällä N-(3,5-dikloori-2-hydroksi-bentsylideeni)~ tert.-pentyyliamiini natriumboorihydridillä esimerkin 204 mukaisesti.

Esimerkki 232 3 »5-dikloori-2-hydroksi-N~(hydroksi-tert.-butyyli)-bentsyy1jämiini

Hydrokloridin sulamispiste: 200 - 204,5°C (hajoaa).

Valmistetaan pelkistämällä N-( 3,5-dikloori-2-hydroksi-bentsylideeni)-hydroksi-tert.-butyyliamiini natriumboorihydridillä esimerkin 204 mukaisesti.

Esimerkki 233 3.5- dikloori-N-(dihydroksi-tert.-butyyli)-2-hydroksi-bentsyyliamiini Hydrokloridin sulamispiste: 184 - 188°C (hajoaa).

Valmistetaan pelkistämällä N-( 3,5-dikloori-2-hydroksi-bentsylideeni)-dihydroksi-tert.-butyyliamiini natriumboorihydridillä esimerkin 204 . mukaisesti.

Esimerkki 234 3.5- dikloori-2-hydroksi-N-(trihydroksi-tert.-butyyli)-bentsyy1jämiini Hydrokloridin sulamispiste: 172 - 176°C (hajoaa).

Valmistetaan pelkistämällä N-(3,5-dikloori-2-hydroksi-bentsylideeni)-trihydroksi-tert.-butyyliamiini natriumboorihydridillä esimerkin 204 mukaisesti.

Esimerkki 235 5-bromi-N-tert.-butyyli-2-hydroksi-bentsyyliamiini 79 62051

Hydrokloridin sulamispiste: 2S5 - 258°C (hajoaa).

Valmistetaan pelkistämällä N-(5-bromi-2-hydrtsksi-bentsylideeni)-tert.-butyyliamiini natriumboorihydridillä esimerkin 204 mukaisesti.

Esimerkki 236

Siirappi, joka sisältää 4 mg N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi- 4-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridia_

Koostumus: 100 ml sisältää:

Tehoainetta 0,04 g

Viinihappoa 0,5 g

Bentsoehappoa 0,2 g

Ammoniumkloridia 0,4 g

Glyseriiniä 10,0 g

Sorbiittia 50,0 g

Elintarvikepunaa 0,01 g

Vadelma-aromia 4824 0,25 g (Fa. Boake, Roberts & Co.)

Etanolia 10,0 g

Tislattua vettä ad 100,0 ml

Valmistusmenetelmä:

Noin 45 g tislattua vettä lämmitetään 80°C:een ja siihen liuotetaan peräkkäin viinihappo, bentsoehappo, tehoaine, väriaine ja sorbiitti. Sen jälkeen lisätään glyseriini ja ammoniumkloridin 20-prosenttinen liuos. Huoneen lämpötilaan jäähdytettyyn seokseen sekoitetaan etanoli sekä vadelma-aromi. Siirappi täytetään annettuun tilavuuteen ja suoritetaan sopivalla tavalla.

10 ml siirappia sisältää 4 mg N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi- 4-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridia.

Esimerkki 237

Tipat, jotka sisältävät 4 mg M^e^yyli-N-sykloheksyyli-S,5-dibromi- 4-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridia_ so 62051

Koostumus : 100 ml tippaliuosta sisältää:

Tehoainetta 0,4 g p-oksibentsoehappometyyliesteriä 0,07 g p-oksibentsoehappopropyyliesteriä 0,03 g

Polyvinyylipyrrolidonia 5,0 g

Anisöljyä 0,01 g

Fenkkoliöljyä 0,001 g

Etanolia 10,0 g

Tislattua vettä ad 100,0 ml

Valmistusmenetelmä: 80°C:een lämmitettyyn veteen liuotetaan peräkkäin p-oksibentsoe-happoesterit, polyvinyylipyrrolidoni ja tehoaine. Liuos jäähdytetä".: ja sen jälkeen sekoitetaan seokseen aromi ja etanoli. Täytetään vedellä annettuun tilavuuteen ja suodatetaan sopivan suodattimen läpi.

1 ml tippaliuosta sisältää H mg N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-ditrom: 4-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridia.

Esimerkki 238

Tabletit, jotka sisältävät 4 mg L-etyyli-N-sykloheksyyli- 3 5 5-dibrc::': U-hycroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridia______

Koostumus: 1 tabletti sisältää:

Tehoainetta 4,0 mg

Maitosokeria 60,0 mg

Perunatärkkelystä 41,0 mg

Polyvinyylipyrrolidonia 4,0 mg

Magnesiumstearaattia 1,0 mg 110,0 mg

Valmistusmenetelmä: ei 62051

Tehoaine sekoitetaan maitosokerin ja perunatärkkelyksen kanssa ja granuloidaan polyvinyylipyrrolidonin 20-prosenttisen vesiliuoksen kanssa 1 mm seulan läpi. Kostea granulaatti kuivataan 40°C:ssa, seulotaan vielä kerran mainitun seulan läpi ja sekoitetaan raagnesiur.i-stearaatin kanssa. Seos puristetaan tableteiksi.

Tabletin paino: 110 mg Häntä: 7 mm

Esimerkki 239 Lääkerakeet, jotka sisältävät 4 mg N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-di-bromi-4-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridia__

Esimerkin 238 mukaisesti valmisetut tabletit päällystetään tunnetulla tavalla kuorella, joka koostuu oleellisesti sokerista ja talkista. Valmiit lääkerakeet kiilloitetaan mehiläisvahan avulla.

Lääkerakeen paino: 200 mg.

Esimerkki 240 Lääkepuikot, jotka sisältävät 4 mg N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsyyliamiini-hydrokloridia_

Koostumus: 1 puikko sisältää:

Tehoainetta 4,0 mg

Puikkomassaa (esim. Witepsol W 45) 1696,0 mg 1700,0 mg

Valmistusmenetelmä:

Hienoksi jauhettu aine sekoitetaan sulatettuun ja 40°C:een jäähdytettyyn puikkomassaan ja homogenisoidaan. Massa valetaan noin 35°C:ssa hieman esijäähdytettyihin muotteihin.

Esimerkki 241

Ampullit, jotka sisältävt 4 mg N-etyyli-N-sykloheksyyli-3,5-dibromi- 4-hydroksi-bentsvvliamiini-hvdrokloridla--- 82 62051

Koostumus : 1 ampulli sisältää:

Tehoainetta *+ ,0 mg

Viinihappoa 2,0 mg

Rypälesokeria 95,0 mg

Tislattua vettä ad 2,0 ml

Valmist usmenetel: aä:

Tislattu vesi lämmitetään 80°C:een ja liuotetaan siihen sekoittaen viinihappo sekä tehoaine. Sen jälkeen kun on jäähdytetty huoneen lämpötilaan, liuotetaan rypälesokeri ja täytetään annettuun tilavuuteen. Liuos suodatetaan steriiliksi.

Täyttö: valkoisiin 2 ml ampulleihin

Sterilointi: 20 minuuttia 120°C:ssa.

Claims (3)

1. 83 62051 Patenttivaatimus Menetelmä hydroksihalogeenibentsyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi/ joilla on yskää lieventävä, sekretolyyttinen ja pinta-aktiivisen aineen muodostusta edistävä vaikutus, ja joilla on yleinen kaava I (Haljun jossa Hai on kloori- tai bromiatomi, on vety-, kloori- tai bromiatomi, R2 on mahdollisesti 1-3 hydroksyyliryhmällä substituoitu haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, tai ryhmä, jonka kaava on R3 jolloin R^ on vetyatomi, hydroksiryhmä tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, n on luku 0, 1 tai 2 84 62051 R^ on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, 2-4 hiiliatominen alkenyyliryhmä, 3 tai 4 hiiliatominen sykloalkyyliryhmä tai myös vetyatomi, jos R^ ei ole vetyatomi tai R2 mahdollisesti 1-3 hydroksyyliryhmällä substituoitu haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, ja k tarkoittaa lukua 1 tai 2, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen yhdiste (Hai) OH k jossa R^, Hai ja k tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rg on hydroksyyliryhmä, kloori-, bromi- tai jodiatomi, asyylioksi-, sulfonyylioksi-, alkoksi-, aryylioksi- tai aralkoksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa / 2 H - N ^ (III) R4 jossa r ja R. tarkoittavat samaa kuin edellä, tai « *1 b) yleiskaavan IV mukainen aldehydi 85 62051 CH0 (Hal) OH k jossa R , hai ja k tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan muurahaishapon läsnäollessa yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa ^R2 H “ N (III) Ru jossa ja tarkoittavat samaa kuin edellä, tai vastaavan formamidin kanssa, tai c) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa tarkoittaa vetyatomia, yleiskaavan V mukainen yhdiste = :.χ Rl-|- j R2 (V) (Hai) 0R7 k ! tai yleiskaavan Va. mukainen yhdiste CH - H = Z R1 " I (Va) M (Hai) 0R„ k 7 joissa R^, R25 Hai ja k tarkoittavat samaa kuin edellä, 86 62051 Z on mahdollisesti hyroksi- tai alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, substituoitu sykloheksylideeniryhmä tai haarautunut alkylideeniryhmä, jossa on 3 - 5 hiiliatomia ja Ry on vetyatomi tai karboksyylihapporyhmä, pelkistetään tai d) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R4 ei tarkoita vetyatomia eivätkä ryhmät R2 ja R4 hydroksi-ryhmällä substioitua ryhmää, yleiskaavan VI mukainen yhdiste CH*" N\ (vi) Ci - (Hal)k OH jossa R^, Hai ja k tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2' on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai sama kuin edellä on mainittu ryhmän R2 suhteen lukuunottamatta haarautunutta alkyvliryhmää, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, ja hydroksyyliryhmällä substituoitua ryhmää, alkyloidaan yleiskaavan VII mukaisen yhdisteen avulla V - w (VII) jossa R4' tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, syklo-heksyyliryhmää ja samaa kuin R4 edellä lukuunottamatta vetvä, ja W on halogeeniatomi tai sulfonihapporyhmä, tai e) yleiskaavan VIII mukainen fenoli (vni) (Hai) °H k g7 62051 j ossa R^, Hal ja k tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin yksi Hal-ryh-mistä on yleiskaavan VIII mukaisen yhdisteen 2-asemassa, saatetaan reagoimaan formaldehydin tai paraformaldehydin ja yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa ^R2 H - N jossa R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai f) yleiskaavan IX mukainen yhdiste /R2
2. 2. N\„ <IX) -Ci ' OH j ossa Rl’ R2 ja RJ+ tarkoittavat samaa kuin edellä, halogenoidaan, tai g) yleiskaavan X mukaisesta yhdisteestä /x - N\ R1 —ij h (X) (Hai) 0Y k j ossa R^, R^, Hai ja k tarkoittavat samaa kuin edellä, X on aminoryhmän suojaryhmä tai tarkoittaa samaa kuin edellä R^ ja Y on hyaroksyyliryhmän suojaryhmä tai vetyatomi, jolloin ainakin toisen ryhmistä X tai Y on tarkoitettava amino- tai hydroksyyliryh-män suojaryhrnää, lohkaistaan yksi tai kaksi suojaryhrnää, tai h) yleiskaavan XI mukainen yhdiste 88 62 0 51

   0 R C - t/ 2 (XI> "‘~€i -v (Hal)k OR? jossa R-^ R2 , hai ja k tarkoittavat samaa kuin edellä, R^" on formyyli- tai asetyyliryhmä tai sama kuin edellä ryhmä R^, ja Ry on vetyatomi tai karboksyylihapporyhmä, pelkistetään, tai i) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa hydroksyyliryhmä on 2-asemassa ja R^ on «tyatomi, yleiskaavan XII mukainen yhdiste 0112 v R1 —— il l1 ~ R2 (XII) (hai)^ j ossa R^, , Hai ja k tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrolysoidaan, tai j) yleiskaavan XIII mukainen yhdiste CH2 - 0il Ri_f J (Hal) ORβ k b j ossa R-j^, Hai ja k tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rg on orgaaninen asyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa 89 62051 R2 n - (III) jossa )a Ri| tarkoittavat samaa kuin edellä, tai k) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseKsi, joissa hydroksyyliryhmä on 2-asemassa, yleiskaavan XIV mukainen yhdiste --0O· - (hai). k j O S 5 ΰ R,, hai ja k tarkoittavat samaa kuin edellä ja on alkyyli- , aryyli- tai aralkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa /R2 n N (III) j ossa R,--, ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saatu reaktiotuore sen jälkeen hydrolysoidaan, tai l) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on vetyatomi ja hydroksyyliryhmä on 2-asemassa, yleiskaavan XV mukainen yhdiste .-f 1 i;?'2 7^^° 2 (XV) (Hai) k j o s s a R^ , R , hai ja k tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrolysoidaan tai m) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 90 6 2 0 51 joissa 1*2 on sykloheksyyliryhmä ja on metyyli ryhmä, yleiskaavan Ha mukainen yhdiste ^s^CH2-0H R,-tJJ dia) (Hal)k OH jossa r^, Hai ja k tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan XVI mukaisen amidin kanssa ( \ O = P N V ^R4 / N
3. /3 (XVI) tai yleiskaavan XVIa mukaisen amidin kanssa * / 2 R c N ' (XVIa) \r4 joissa R2 ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^q on alkyyli-, aryyli- tai aralkyyliryhmä, ja menetelmillä a - m saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muunnetaan haluttaessa myöhemmin fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla. 91 62051 Förfarande för framställning av hydroxihalogenbensylaminderivat med hostlindrande,sekretolytisk och bildning av ytaktiva ämnen under-lättande verkan, och med den allmänna formeln I ^/R2 /γ“>·ν *'-yJ (Hai) OH k i vilken Hai är en klor- eller bromatom, R^ är en väte-, klor-eller bromatom, R2 är en eventuellt med 1-3 hydroxylgrupper substituerad förgrenad alkylgrupp, som har 3-5 kolatomer, eller en grupp vars formel är OF" «3 varvid R3 är en väteatom, en hydroxigrupp eller en alkvlgrupp som har 1-4 kolatomer, n är tai 0, 1 eller 2 R4 är en rak eller förgrenad alkylgrupp, som har 1-4 kolatomer, alkenylgrupp med 2-4 kolatomer, cykloalkylgrupp med 3 eller 4 koi-atoner eller ocksä en väteatom, om R3 ej är en väteatom eller R2 en eventuellt med 1-3 hydroxylgrupper substituerad förgrenad alkylgrupp, som har 3-5 kolatomer, och k betecknar tai 1 eller 2, samt deras fysiologiskt lämpliga syraadditionssalter med oorganiska eller organiska svror, kännetecknat därav, att a) förening med den allmänna formeln II ^v^ch2-r6 1111 (Hal)k '0H 62051 92 i vilken R^, Hal och k har ovan angiven betydelse och Rg är en hydroxylgrupp, en klor-, brom- eller jodatom, en acyloxi-, sulfonyl-oxi-, alkoxi-, aryloxi- eller aralkoxigrupp, bringas att reagera med en amin med den allmänna formeln III r2 H ' N (III) R4 i vilken R2 och R^ har ovan angiven betydelse, eller b) en aldehyd med den allmänna formeln IV CH0 (Hal) OH ,k i vilken R^, Hal och k har ovan angiven betydelse, bringas att reagera i närvaro av myrsyra med en amin med den allmänna formeln III R, / 2 H - N (III) *4 i vilken R2 och har ovan angiven betydelse, eller med motsvarnade formamid, eller c) för framställning av sädana föreningar med den allmänna formeln I, i vilka R4 betecknar en väteatom, reduceras föreningen med den allmänna formeln V R -TTY™ = 'W = (Hal>k oR? eller föreningen med den allmänna formeln Va KVcv “' * (Hei) 0R„ k 1 k 93 62051 1 vilka R]^ ^2, Hal och k har ovan angivna betydelser, Z är en eventuellt med en hydroxi- eller alkylgrupp, som har 1-4 kolatomer, substituerad cyklohexylidengrupp eller en förgrenad alkylidengrupp, som har 3-5 kolatomer och R-j är en väteatom eller en car-boxylsyragrupp, eller d) för framställning av sädana föreningar med den allmänna formeln I, i vilka R4 ej betecknar en väteatom och grupperna R2 och R4 en med en hydroxigrupp substituerad grupp, alkyleras föreningen med den allmänna * H formeln VI ^ CH. - N ' V CVI) • OH i vilken R^, Hal och k har ovan angiven betydelse och R2* är en väteatom eller en alkygrupp som har 1-4 kolatomer, eller detsamma som ovan nämnts om R2 med undantag av en förgrenad alkylgrupp, som har 3-5 kolatomer, och en med en hydroxvlgrupp substituerad grupp, med en förening med den allmänna formeln VII r » W (VII) i vilken R4' betecknar en alkylgrupp som har 3-5 kolatomer, en cyklo-hexylgrupp och det samma som R4 i det föregäende med undantag av väte, och W är en halogenatom eller en sulfonsyragrupp, eller e) en fenol med den allmänna formeln VIII (Hai) °H k i vilken Rj^ Hai OCh ^ har ovan angiven betydelse, varvid en av Hal-grupperna är i föreningens med den allmänna formeln VIII 2-ställning bringas att reagera med formaldehyd eller paraformaldehyd och en amin med den allmänna formeln III .H - »^*2 ^ rh (III) 62051 94 i vilken R2 och R4 har ovan angiven betydelse, eller f) en förening med den allraänna formeln IX /*2 y CH- - IL (IX) --CT - OH i vilken och har ovan angiven betydelse, halogeniseras, eller g) frAn föreningen med den allmänna formeln X xx . ^«2 - N V. Rx _L_ Π % «> (Hal) 0Y k i vilken R]^ ^ Hal och ^ ^ar ovan angiven betydelse, X är en skyddsgrupp för aminogruppen eller har samma betydelse som R4 i det föregAende, och Y Mr hydroxylgruppens skyddsgrupp eller en vMteatom, varvid Atminstone den ena av grupperna X eller Y skall beteckna en skyddsgrupp för amino- eller hydroxylgruppen, avspjMlkas en eller tvA skyddsgrupper, eller h) en förening med den allmMnna formeln XI 0 ^R2 c - n (XI> (Hal)k 0R? i vilken R^, R2, Hal och k har ovan angiven betydelse, R4" Mr en formyl- eller acetylgrupp eller det samma som grupp R4 ovan, och R7 Mr en vMteatom eller en karboxylsyragrupp, reduceras, eller i) för framstMllning av sMdana föreningar med den allmMnna formeln I, i vilka hydroxylgruppen Sr i 2-stSUnlng och R4 är en väteatonli hvdtolvse„s 62051 95 föreningen med den allmänna formeln XII R1--i ΐ ” R2 (XII) >^A0^CS0 (Hai) j, i vilken R^, R2/ Hai och k har ovan angiven betydelse, eller i) föreningen med den allmänna formeln XIII C JT (XXII) 'il (Hai) 0Rr k 8 i vilken , Hai och k har ovan angiven betydelse och R^ är en orga-nisk acylgrupp, bringas att reagera med en amin med den allmänna formeln III H - N<" CU1) \ i vilken R2 och R^ har ovan angiven betvdelse, eller k) för framställning av sädana föreningar med den allmänna formeln I,i vilka hydroxylgruppen är i 2-ställning, bringas föreningen med den allmänna formeln XIV CH2\ *!--li 9 (XIV) !Hal)k i vilken R^, Hai och k har ovan angiven betydelse, och Rg är en alkyi-aryl- eller aralkylgrupp, att reagera med en amin med den allmänna formeln III K - .<*2 (III) R- .