DE2346743C3 - 2- oder 4-Hydroxy-3,5-dihalogenbenzylamine, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2- oder 4-Hydroxy-3,5-dihalogenbenzylamine, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE2346743C3
DE2346743C3 DE2346743A DE2346743A DE2346743C3 DE 2346743 C3 DE2346743 C3 DE 2346743C3 DE 2346743 A DE2346743 A DE 2346743A DE 2346743 A DE2346743 A DE 2346743A DE 2346743 C3 DE2346743 C3 DE 2346743C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
hydroxy
tert
compound
dibromo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2346743A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2346743A1 (de
DE2346743B2 (de
Inventor
Johannes Dipl.-Chem. Dr. Keck
Gerd Dipl.-Chem. Dr. Krueger
Klaus-Reinhold Dipl.-Chem. Dr. 7951 Warthausen Noll
Sigfrid Dr. Pueschmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19722251891 external-priority patent/DE2251891C3/de
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to DE2346743A priority Critical patent/DE2346743C3/de
Priority to NLAANVRAGE7314216,A priority patent/NL180978C/xx
Priority to AT88675*7A priority patent/AT329026B/de
Priority to AT88475A priority patent/AT329024B/de
Priority to AT89375A priority patent/AT329032B/de
Priority to AT8857573A priority patent/ATA88575A/de
Priority to AT8867573A priority patent/ATA88675A/de
Priority to AT89075A priority patent/AT329030B/de
Priority to AT89375*A priority patent/ATA89375A/de
Priority to AT8927573A priority patent/ATA89275A/de
Priority to AT88775*7A priority patent/AT329027B/de
Priority to AT88875*7A priority patent/AT329028B/de
Priority to AT88575A priority patent/AT329025B/de
Priority to AT8877573A priority patent/ATA88775A/de
Priority to AT8847573A priority patent/ATA88475A/de
Priority to AT880773A priority patent/AT329022B/de
Priority to AT88975*7A priority patent/AT329029B/de
Priority to AT309575*7A priority patent/AT329033B/de
Priority to AT89275*7A priority patent/AT329031B/de
Priority to AT89075*A priority patent/ATA89075A/de
Priority to SU1963879A priority patent/SU530638A3/ru
Priority to FI3254/73A priority patent/FI62051C/fi
Priority to BG2479973A priority patent/BG22383A3/xx
Priority to BE136949A priority patent/BE806375A/xx
Priority to PL17669173A priority patent/PL92056B1/pl
Priority to YU274173A priority patent/YU36364B/xx
Priority to PL16601473A priority patent/PL91122B1/pl
Priority to PL17667773A priority patent/PL91890B1/pl
Priority to KR7301745A priority patent/KR780000493B1/ko
Priority to PL17667573A priority patent/PL92541B1/pl
Priority to CS726173A priority patent/CS178437B2/cs
Priority to SE7314321A priority patent/SE409699B/sv
Priority to PH15134A priority patent/PH13986A/en
Priority to JP11886973A priority patent/JPS5535374B2/ja
Priority to CA183,899A priority patent/CA1092113A/en
Priority to PL17668073A priority patent/PL91889B1/pl
Priority to PL17669073A priority patent/PL92413B1/pl
Priority to HUTO938A priority patent/HU168131B/hu
Priority to PL17667873A priority patent/PL91887B1/pl
Priority to PL1973176689A priority patent/PL91886B1/pl
Priority to IL4345773A priority patent/IL43457A/en
Priority to IE01888/73A priority patent/IE38961B1/xx
Priority to PL17667673A priority patent/PL91891B1/pl
Priority to PL1973176692A priority patent/PL96274B1/pl
Priority to NO4087/73A priority patent/NO138251C/no
Priority to DK571973A priority patent/DK149883C/da
Priority to PL17667973A priority patent/PL91888B1/pl
Priority to CH1148277A priority patent/CH603550A5/xx
Priority to MX360873U priority patent/MX3141E/es
Priority to CH1494973A priority patent/CH597148A5/xx
Priority to CH1147977A priority patent/CH605621A5/xx
Priority to GB4933973A priority patent/GB1450702A/en
Priority to AU61702/73A priority patent/AU492885B2/en
Priority to CH1148377A priority patent/CH602575A5/xx
Priority to CH1148477A priority patent/CH602576A5/xx
Priority to CH1147777A priority patent/CH611871A5/xx
Priority to CH1147577A priority patent/CH602571A5/xx
Priority to DD174238A priority patent/DD108974A5/xx
Priority to MX003606U priority patent/MX3103E/es
Priority to CH1148177A priority patent/CH602574A5/xx
Priority to CH1148077A priority patent/CH602573A5/xx
Priority to FR7337753A priority patent/FR2203639B1/fr
Priority to RO7331223A priority patent/RO68470A/ro
Priority to CH1147677A priority patent/CH605620A5/xx
Priority to ES423969A priority patent/ES423969A1/es
Priority to ES423975A priority patent/ES423975A1/es
Priority to ES74423971A priority patent/ES423971A1/es
Priority to ES423977A priority patent/ES423977A1/es
Priority to ES423972A priority patent/ES423972A1/es
Priority to ES423974A priority patent/ES423974A1/es
Priority to ES423976A priority patent/ES423976A1/es
Priority to ES423973A priority patent/ES423973A1/es
Priority to ES423978A priority patent/ES423978A1/es
Priority to SU2065437A priority patent/SU517249A3/ru
Priority to SU2065406A priority patent/SU533333A3/ru
Priority to SU2065435A priority patent/SU524513A3/ru
Priority to SU2065408A priority patent/SU519123A3/ru
Priority to SU2065436A priority patent/SU517248A3/ru
Priority to SU2065407A priority patent/SU512696A3/ru
Priority to SU2065409A priority patent/SU515443A3/ru
Priority to SU2065438A priority patent/SU520033A3/ru
Priority to SU2065405A priority patent/SU514564A3/ru
Priority to SU2065434A priority patent/SU532338A3/ru
Priority to AT89175A priority patent/AT330746B/de
Publication of DE2346743A1 publication Critical patent/DE2346743A1/de
Priority to AT309675A priority patent/AT330149B/de
Priority to US05/635,220 priority patent/US4073942A/en
Priority to US05/812,325 priority patent/US4113777A/en
Priority to CH1147877A priority patent/CH602572A5/xx
Publication of DE2346743B2 publication Critical patent/DE2346743B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2346743C3 publication Critical patent/DE2346743C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

-ft
CH2
,C=O
(XU!
Hai
hydrolysiert oder j) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII
CH-- OH
P(III)
Hai
in der
R4 einen organischen Acylre-s? bedeutet, mit
einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt oder
k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Hydroxylgruppe sich in 2-Stellung befindet, eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV
CH-R5
(XIV)
in der
R5 einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt anschließend hydrolysiert oder I) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Hydroxylgruppe sich in 2-Stellung befindet, eine Verbindung der allgemeinen Formel XV
dung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen bzw, Verdünnungsmitteln.
Hai
(XV)
/CH2
hydrolysiert und die jeweils erhaltene Verbin- Der Erfindung liegen die in den Patentansprüchen definierten Gegenstände zugrunde.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit ano: ganischen oder organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Die Herstellungsverfahren können im einzelnen wie folgt durchgeführt werden:
Bei der Verfahrensvariante a) erfolgt die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Äthanol, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dioxan, Tetralin oder in einem Oberschuß des Amins der allgemeinen Formel III und je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes Ri bei Temperaturen zwischen -70 und 2000C Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Bedeutet Ri ein Halogenatom, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, z. B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, und zweckmäßigerweise in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, z. B. einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid, eines Ionenaustauschers oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt Hierbei kann die tertiäre organische Base auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
Bedeutet Ri einen Sulfonyloxyrest, wie beispielsweise die p-ToIuolsulfonyloxygruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen —70 und 50° C durchgeführt
Bedeutet Ri einen Acyloxyrest, wie beispielsweise den Acetoxy- oder Benzoyloxyrest oder einen Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest, so wird die Umsetzung gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Ammoniumchlorid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 200° C durchgeführt.
Bedeutet Ri eine Hydroxylgruppe, so wird die Umsetzung gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Buttersäure oder gegebenenfalls in Gegenwart eines alkalischen Katalysators wie Kaliumhydroxid oder Magnesiumoxid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und 180°C durchgeführt Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die reduktive Aminierung gemäß der Variante b) wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 2500C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls unter gleichzeitigem Abdestillieren des gebildeten Wassers, durchgeführt; besonders vorteilhaft ist es jedoch, wenn bei der Umsetzung das verwendete Amin der allgemeinen Formel III und/oder Ameisensäure gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird nach der Umsetzung mit einer verdünnten Säure wie 2 η-Salzsäure unter Rückfluß erhitzt.
Die Reduktion gemäß c) erfolgt zweckmäßigerweise mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, falls R2 ein Wasserstoffatom darstellt, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel oder Raney-Kobalt; ferner mit naszierendem Wasserstoff, z. B. mit aktiviertem metallischem Aluminium und Wasser, mit Natriumamalgam und Äthanol, mit Zink und Salzsäure, oder besonders vorteilhaft mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dioxan/ Wasser, Pyridin oder Äther und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, beispielsweise bei Temperaturen zwischen —50 und 1000C Bedeutet R2 in einer Verbindung der allgemeinen Formel V oder Va einen Carbonsäurerest, so wird dieser während der Reduktion mit naszierendem Wasserstoff oder mit einem komplexen Metallhydrid abgespalten.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem von OH-Gruppen freien Rest gemäß d) wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Dioxan oder Dimethylformamid und bei Temperaturen zwischen -20 und 150° C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt
Die Umsetzung eines Phenols der allgemeinen Formel VIII zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Hydroxylgruppe sich in 2-SteIlung befindet,
Hai-
Hal
OH
(VIII)
gemäß e) erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Wasser, Methanol, Äthanol oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Die Halogenierung entsprechend der Variante f) wird z. B. mit Chlor, Brom, Phenyljoddichlorid oder Tribromphenolbrom, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. in 50- bis 100%iger Essigsäure, in Methylenchlorid oder in Tetrahydrofuran in Gegenwart einer tertiären organischen Base, und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 500C durchgeführt Je Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, welche als Base oder auch als Salz, beispielsweise als Hydrochlorid, eingesetzt werden kann, werden zweckmäßigerweise t oder 2 Mol an Halogenierungsmittel oder ein geringer Überschuß verwendet Falls bei der Umsetzung ein halogenwasserstoffsaures Salz entsteht, kann dieses als solches direkt isoliert oder gewünschtenf alls über die Base weiter gereinigt werden.
Bedeuten in der Herstellungsvariante g) X und/oder Y einen beliebigen Acylrest z. B. den Acetyl-, Benzoyl- oder p-Toluolsulfonylrest, so erfolg* die Abspaltung dieser Reste hydrolytisch in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. mit äthanolischer Salzsäure oder mit wäßrig-alkoholischer Natronlauge, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Bedeuten X und/oder Y einen Benzylrest, so erfolgt die Abspaltung dieses Restes hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Methanol/ Salzsäure, Wasser/Saiasäure und bei Raumtemperatur.
Bedeutet Y einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, so erfolgt die Abspaltung dieser Reste vorzugsweise mit Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff bei erhöhten Temperaturen. Sie kann aber auch mit Säurehalogeni den, Phosphoroxyhalogeniden, Phosphorpentahaloge- niden, Aluminiumhalogeniden, mit Schwefelsäure oder mit metallorganischen Verbindungen durchgeführt werden.
Bedeutet Y den Rest einer Carbonsäure, z.B. die
Acetyl- oder Benzoylgruppe, so kann die Abspaltung dieses Restes auch mit komplexen Metallhydriden, z. B. Natriumborhydrid in Pyridin oder mit Lhhiumalurniniumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Äther oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen 00C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels erfolgen.
Gemäß der Variante h) erfolgt die Reduktion zweckmäßigerweise mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, falls R2 ein Wasserstoffatom darstellt, oder mit nasziertndem Wasserstoff, z. B. mit einem Alkalimetall in einem Alkohol, wie Natriuai in Äthanol, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels; besonders vorteilhaft wird jedoch die Umset7ung mit
einem komplexen Metallhydrid, z. B. mit Natriumborhydrid in Pyridin oder mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt Bedeutet R2 einen Carbonsäurerest, so wird dieser während der Umsetzung abgespalten, falls die Umsetzung mit
jo naszierendem Wasserstoff oder mit einem komplexen Metallhydrid durchgeführt wird.
Die Hydrolyse gemäß i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Hydroxylgruppe sich in 2-Stellung befindet erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder besonders vorteilhaft in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Isopropanol, tert-Butanol, Aceton -oder Di oxan und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIIl gemäß j) mit einem Amin der allgemeinen Formel III wird zweckmäßigerweise in einem Lösungs-
mittel wie Tetralin oder in einem Überschuß des Amins bei Temperaturen zwischen 100 und 220° C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 120 und I8O"C. durchgeführt Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel erfolgen.
Als Acylreste R» kommen insbesondere der Acetyl-, Butyryl-, Benzoy!- oder4-Chlorbenzoylrest in Betracht. Die Umsetzung gemäß der Variante k) ivird
zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetra-
lir: o-ier in einem Überschuß des Amins der Formel III bei Temperaturen zwischen 100 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 120 und 160° C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die anschließende Hydrolyse wird vorzugsweise in
bo Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefel-Säure in einem polaren Lösungsmittel wie Wasser, Äthanol/Wasser oder Dioxan/Wasser und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Als Rest R5 kommen insbesondere der Methyl-, Phenyl- oder Benzylrest in Betracht
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Hydroxylgruppe sich in 2-Stellung
A B C D E F G
befindet, erfolgt gemäß I) durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel XV gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie SaIr- Schwefel- oder Essigsäure, zweckmäßigerweise jedoch ohne Säure in einem polaren Lösungsmittel wie Wasser, Methanol/ > Wasser oder Dioxan/Wasser und bei Temperaturen zwischen O0C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Die bei den Verfahren a) bis I) als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formeln Il κι bis XV sind teilweise aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
So können beispielsweise die Benzylhalogenide der allgemeinen Formel II aus den entsprechenden Toluol- r> Derivaten durch Umsetzung mit N-Brom-succinimid bzw. mit Halogen unter UV-Bestrahlung hergestellt werden.
So erhält man ein Benzylalkohol-Derivat Her allgemeinen Formel Il beispielsweise durch Umsetzung jiι eines entsprechenden Benzylalkohol mit einer entsprechenden Säure in Gegenwart von Salzsäure oder durch Umsetzung eines Benzylhalogenids mit einem Alkohol in Gegenwart von Bariumcarbonat, und einen Benzylalkohol der allgemeinen Formel II durch Halogenierung r> eines entsprechenden Benzylalkohol.
Die Aldehyde der allgemeinen Formel IV erhält man beispielweise durch Halogenierung der entsprechenden Benzaldehyde; die Imine der allgemeinen ΓοίπιεΙπ V und Va erhält man aus den jeweils entsprechenden in primären Aminen und Carbonylverbindungen. Durch Halogenierung des entsprechenden Benzylamins erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI.
Die Benzylamine der allgemeinen Formeln IX und X erhält man beispielsweise durch Umsetzung der j-> entsprechenden Benzylhalogenide mit Aminen und gegebenenfalls anschließende Acylierung.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Benzamide der allgemeinen Formel XI lassen sich beispielsweise durch Umsetzung der Säurehalogenide mit Aminen und -m gegebenenfalls anschließende Acylierung herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII erhält man beispielsweise durch Halogenierung der entsprechenden Benzoxazine.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII kann i-, man durch Reduktion des entsprechenden Benzaldehyds mit Wasserstoff und Raney-Nickel als Katalysator herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIV sind durch Halogenierung der entsprechenden Verbindun- -,<■ gen erhältlich.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XV gewinnt man durch Kondensation eines entsprechenden Phenols und eines Amins der allgemeinen Formel III mit überschüssigem Formaldehyd. ü
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salz-, Phosphor-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Milch-, Wein- oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf neben einer b5
CtPiorA^n/iAn uiirinin*▼ οttr ηια ^^vs-t^itil*1*1*^*** ^ACff^A******** A
jLwi^vi ·luwti i'iiftuiig uut UtV. I iVAJUnilUll UVO OVgWiaJIII- ΓΛ.
ten »Surfactant« oder Antiatelektasefaktors insbeson- B dere eine sekretolytische und hustenstillende Wirkung. C
Beispielsweise wurden die Verbindungen
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid, 3,5-Dichlor-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-4-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid, S.S-Dibrom^-hydroxy-N-tert.-pentylbenzylamin-hydrochlorid, 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-{hydroxy-tert.-butyl)-benzylamin-hydrochlorid, S.S-Dibrom^-hydroxy-N-isopropylbenzylamin-hydrochlorid, 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-4-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid, 3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(trihydroxy-tert.-butyl)-benzylamin-hydrochlorid,
H = 3,5-Dichlor-N-(dihydroxytert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid,
I = 3,5-Dichlor-2-hydroxy-N-(trihydroxy-tert.-butyij-benzyiamin-hydrochiorid,
J = 3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-(hydroxy-tert.-butyl)-ben7ylamin-hydrochlorid
im Vergleich zu
Bromhexine = N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-
3,5-dibrombenzyl)-ammonium-ch!orid
hinsichtlich üirer sekrerolvtischen Wirkung untersucht: ι. Expektorierende Wirkung
Die Expektorationsversuche wurden nach Applikation von je 8 mg/kg p.o. der zu untersuchenden Substanzen an 8 bis 10 narkotisierten Met: sciiweinchen durchgeführt. Die Berechnung der Sekretionssteigerung von 2-Stunden-Werten erfolgte nach und vor Substanzgabe (siehe Perry and Boyd in Pharmakol. exp. Therap.73,65[194lj).
Substanz Sekretionssteigerung
Λ + 88
B +88
C +80
D +66
E +64
F +62
G +61
H +75
I +62
J +61
Bromhexine +48
3. Akute Toxizität
Die orientierende akute Toxizität wurde an Gruppen von 3, 4, 5 oder 10 Mäusen nach Gabe von verschiedenen Dosen p.o. pro Tier bestimmt (Beobachtungszeit: 72 Stunden, Anzahl der Tiere in Klammern; die Mortalität war in allen Fällen Null):
Substanz
Toxizität
>5000 mg/kg p.o. (5) >4000 mg/kg p. o. (4) >1000 mg/kg p.o. (5)
23 46 74a
Fortsetzung
IO
Beispiel 4
Subsliin/
Toxi/iliil
D >4000 mg/kg p.o. (4)
E »4000 mg/kg p.o. (4)
f >400() mg/kg p. o. (5)
G >4000 mg/kg p.o. (3)
H >4000 mg/kg ρ o. (Ί:
I >4000 mg/kg p.o. (4)
J >4()00 mg/kg r-o. Ü)
Bromhexinc XKXM) mg/kg p.o. (K))
Die erfindungsgemäDen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten; die Einzeldosis hlMrÜITt hiprhpi 1 hie 9Ω ma vrvrviicrcu/picp ipHrkfh 0 hie
10 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher ei iuaiern:
Beispiel 1
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
5,6 g 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylalkohol und 6,3 g Di1 ydroxy-tert.-butylamin werden 1 Stunde auf HO0C erhitzt, dann die Schmelze in absolutem Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und das
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-ben
zylamin-hydrochlorid durch Zusatz von Äther zur Kristallisation gebracht.
F. 187- 189°C (aus absolutem Äthanol/Äther).
Beispiel 2
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
21,6g 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid, gelöst in 0,5 1 Tetrachlorkohlenstoff, werden mit einer Lösung von 26,4 g Dihydroxy-tert.-butylamin in 100 ml Äthanol versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Dabei fällt ein Niederschlag aus, der abgesaugt und mit Tetrachlorkohlenstoff und Wasser nachgewaschen wird. Das Rohprodukt löst man in absolutem Äthanol, säuert die Lösung mit äthanolischer Salzsäure an und bringt das 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid durch Zusatz von Äther zur Kristallisation.
F. 187-189° C.
Beispiel 3
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
4,0 g Essigsäure-(3,5-dibroni-2-hydroxy-benzylester) und 4,0 g Dihydroxy-tert-butylamin werden 1 Stunde auf 140° C erhitzt Das Reaktionsprodukt wird in absolutem Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und durch Zusatz von Äther das 3,5-Dibrom-
N-(dihydroxy-tert-butyl)-2-hydroxy-benzyIamin-hydrochiorid zur Kristallisation gebracht
F. 187-189° C.
3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-tert.-pentyl-benzylamin
3,5 g 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylalkohol und 1,4 g Natriumhydrid-Dispersion (50%ig in Öl) werden 6 Stunden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird auf -60 bis -70°C abgekühlt, und unter Rühren werden 4,8 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Man läßt auf -30°C erwärmen und kühlt wieder auf -70°C ab. Danach werden 4,4 g (ert.-Pentylamin in 50 ml Äther zugetropft und so lange gerührt, bis sich das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt hat. Anschließend schüttelt man zweimal mit Wasser aus, extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform, vereinigt die organischen Phasen und engt sie ein. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rohprodukts über Kieselgel mit Chloroform-Essigester (2 : 1) kristallisiert das 3,5-Dibrom-2-hy-Hrrjvv-Ni-tpri#-ngntvLhpn2wi2min-hvdroch!c!'id SUE Acston-Äther nach Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure.
F. 202 - 206° C (Zersetzung; aus Wasser).
Beispiel 5
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
2,9 g 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzyl-methyläther und 3,3 g Dihydroxy-tert.-butylamin werden 1 Stunde auf 140°C erhitzt Das Rohprodukt wird in absolutem Äthanol gelöst, mit äthanoüscher Salzsäure angesäuert und bis zur beginnenden Kristallisation des 3,5-Dibrom-
N-(dihydroxy-tert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorids mit Äther versetzt.
F. 187-189°C.
Beispiel 6
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
7 g 3,5-Dibrom-salicy!aldehyd, 17,5 g Dihydroxy-tert.-butylamin und 7,7 g Ameisensäure werden 6 Stunden auf 70 bis 80° C erhitzt Anschließend versetzt man mit 2 η-Ammoniak, schüttelt kräftig durch und saugt den Niederschlag ab. Der Rückstand wird in absolutem Äthanol gelöst, mit äthanoüscher Salzsäure angesäuert und zur Kristallisation mit Äther versetzt Nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol/Äther schmilzt das 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert-butyl)-2-hydroxy-benzy'amin-hydrochlorid bei 187-189° C.
Beispiel 7
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert-butyl)-2-hydroxy-benzyIamin
73 g N-(3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzyliden)-dihydroxy-tert-butylamin werden mit 1 g Natriumborhydrid in 200 ml Äthanol 2 Stunden gerührt Danach setzt man etwas Aceton zur Zersetzung des überschüssigen Natriumborhydrids zu, säuert mit 2 η-Salzsäure an und engt auf ein kleines Volumen ein. Nach Zusatz von 2 η-Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion saugt man den gelblichen Niederschlag ab. Den Rückstand löst man in absolutem Äthanol, säuert mit äthanolischer Salzsäure an und versetzt zur Kristallisation des
3,5-Dibrom-N-{dihydroxy-tert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorids mit Äther.
F. 187-189° C.
Beispiel 8
3,5-Dibrom-2-hy<Jroxy-N-isopropyl-benzylamin
16 g N-Isopropyliden-(3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin) werden in 120 ml Äthanol mit 2 g Natriumborhydrid versetzt, 3 Stunden gerührt, dann filtriert, mit 40 ml 2 η-Natronlauge und 200 ml Wasser versetzt und etwa auf das halbe Volumen eingeengt. Die Lösung wird nun mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, wobei die Rohbase ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird in Aceton gelöst und mit äthanolischer Salzsäure angesäuert. Dabei kristallisiert das 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin-hydrochloridaus. F. 195-199" C (Zersetzung).
Beispiel 9
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
4,2 g Dihydroxy-tert.-butylamin und 1,2 g Paraformaldehyd werden unter Erwärmen in 20 ml absolutem Äthanol gelöst, bei Raumtemperatur mit 10,0 g 2,4-Dibrom-phenol versetzt und nach einstündigem Stehen noch 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wird anschließend mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und durch Zusatz von Äther das 3,5-Dibrom-
N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-Benzylamin-hydrochlorid zur Kristallisation gebracht. F. 187 -189° C (aus absolutem Äthanol/Äther).
Beispiel 10
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
2,5 g N-(Dihydroxy-tert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid werden in 50 ml Eisessig und 5 ml Wasser gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 3,2 g Brom in 10 ml Eisessig versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und die ausgefallene Rohbase abgesaugt. Die Base löst man in absolutem Äthanol, säuert mit äthanolli&cher Salzsäure an und versetzt bis zur beginnenden Kristallisation des 3,5-
Dibrom-N-(dihydroxy-tert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorids mit Äther.
F. 187 -189° C (aus absolutem Äthanol/Äther).
Beispiel 11
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyi)-2-hydroxy-benzylamin
23 g N-Benzyl-3,5-dibrom-N-(dihydroxy-tert-butyI)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid werden in 200 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von etwa 0,1 g Palladium (10%) auf Kohle hydriert Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator abfiltriert und die Lösung eingeengt Nach zweimaliger Umkristallisation aus absolutem Äthanol/Äther erhält man reines
3,5-Dibrom-N-{dihydroxy-tert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid vom F. 187-189° C.
Beispiel 12 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-tert-pentyl-benzylamin
0,8 g 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-teit-pentyl-benz=ynid werden mit 0,3 g Natriumborhydrid in 30 ml trockenem Pyridin 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Zur Zersetzung von überschüssigem Natriumborhydrid setzt man etwa Aceton zu und destilliert das Pyridin im Vakuum ab. Den Rückstand nimmt man in heißer
-, 2 η-Salzsäure auf, filtriert, stellt mit 2 n-Ammoniak alkalisch und schüttelt dreimal mit Chloroform aus. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur weiteren Reinigung chromatographiert man das Rohprodukt über Kieselgel mit
in Chloroform-Essigester (2:1). Die erhaltene Base löst man in wenig Aceton, säuert mit äthanolischer Salzsäure an und bringt das 3,5-Dibrom-2-hydroxy-tertpentyl-benzylamin-hydrochlorid durch Zusatz von Äther zur Kristallisation.
ι -, F. 202 - 206° C (Zersetzung; aus Wasser).
Beispiel 13
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert-butyl)-2-hvdroxY-benzvlamin
1,8 g 6,8-Dibrom-3,4-dihydro-3-(dihydroxy-tert.-butyl)-2H-l,3-benzoxazin-2-on werden in einem Gemisch von 50 ml tert.-Butanol und 40 ml 2 η-Natronlauge I Stunde unter Rückfluß gekocht Man kühlt ab, versetzt
>> mit 50 ml 2 η-Salzsäure, destilliert den Alkohol im Vakuum ab und gibt dann überschüssige Natriumhydrogencarbonat- Lösung zu. Die ausgefallene Base wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Den Rückstand löst man in absolutem Äthanol, säuert mit äthanolischer Salzsäure an und bringt das 3,5-Dibrom-N-(dihydroxytert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid durch Zusatz von Äther zur Kristallisation.
F. 187-189° C.
jj B e i s ρ i e I 14
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
0,9 g 2-Benzoyloxy-3,5-dibrom-benzylalkohol und 0,6 g Dihydroxy-tert-butylamin werden 1 Stunde auf 140° C erhitzt. Das Reaktionsprodukt löst man in
absolutem Äthanol, säuert mit äthanolischer Sa.'zsäure an und versetzt zur Kristallisation des 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy_-tert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydro-
4-, chlorids mit Äther.
F. 187 -189° C (aus absolutem Äthanol/Äther).
Beispiel 15
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert-butyl)-
>n 2-hydroxy-benzylamin
1.8 g 6.8-Dibrom-2-methy!-!3-benzd!Qxan und !3 g Dihydroxy-tert-butylamin werden 20 Stunden auf 140° C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsprodukt mit 100 ml 2n-Salzsäure gekocht, mit Aktivkohle versetzt filtriert und eingeengt Den Rückstand kristallisiert man zur Reinigung des 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorids zweimal aus absolutem Äthanol/Äther um.
F.187-189°C.
Beispiel 16
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
^yyy) 2H-l,3-benzoxazin werden in 30 ml Methanol gelöst und mit 10 ml Wasser versetzt Dabei beginnt sich ein
Niederschlag abzuscheiden. Nach 1 Stunde saugt ιπεη den Niederschlag ab und wäscht mit etwas Methanol nach. Di-; Base löst man in etwas absolutem Äthanol, säuert mit äthanolischer Salzsäure an und versetzt zur Kristallisation des 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorids mit Äther. F. 187 -189° C.
Beispiel 17 S.S-Dichlor^-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin
F. des Hydrochlorids: 188-189,5° C. Hergestellt aus 3,5-Dichlor-2-hydroxy-benzylbromid und Isopropylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 18 N-tert-Butyl-3,5-dibrom-4-hydroxy-benzylamin
F. des Hydrochlorids: 234 - 236° C (Zersetzung). HergesteK. aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid und tert.-Butylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 19 N-tert.-Butyl-3,5-dichIor-2-hydroxy-benzylamin
F.172-174°C.
Hergestellt aus S^-Dichlor^-hydroxy-benzylbromid und tert-Butylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 20 N-tert.-Butyl-S^-dichlor^-hydroxy-benzylamin
F. des Hydrochlorids: 222 -223°C(Zersetzung). Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-hydroxy-benzylbromid und tert.-Butylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 21 3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-tert.-pentyl-benzylamin
F. des Hydrochlorids: 176- 180° C (Zersetzung). Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid und tert-Pentylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 22 S^-Dichlor^-hydroxy-N-tert-pentyl-benzylamin
F. des Hydrochlorids: 203 - 207° C (Zersetzung). Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-hydroxy-benzylbromid und tert-Pentylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 23
3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-(hydroxyteit-butyl)-benzylamin
F.des Hydrochlorids: 189- 1910C. Hergestellt aus 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzyIbromid und Hydroxy-tert-butylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 24
3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(hydroxytert-butyl)-benzylamin
F. des Hydrochlorids: 200 - 202' C. Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzyIbromid und Hydroxy-tert-butylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 25
3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-(hydroxytert.-butyl)-benzylamin
Γ. des Hydrochlorids: 208 - 212°C (Zersetzung). Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-hydroxy-benzylbromid und Hydroxy-tert-butylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 26
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-4-hydroxy-benzylamin
F.des Hydrochlorids: 182- 183,5°C. Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid und Dihydroxy-tert.-butylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 27
3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(trihyiiroxy tert.-butyl)-benzylamin
F. des Hydrochlorids: 189 -191,5° C. Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid undTrihydroxy-tert.-butylamin analog Beispiel 2.
r> Beispiel 28
3,5-Dichlor-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-4-hydroxy-benzylamin
F. des Hydrochlorids: 166 -169°C (Zersetzung. in Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-hydroxy-benzylbromid und Dihydroxy-tert.-butylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 29
3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-(trihydroxytert.-butyl)-benzylamin
F. des Hydrochlorids: 185-187°C(Zersetzung). Hergestellt aus 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzy!bromid und Trihydroxy-tert-buHamin analog Beispiel 2.
Beispiel 30
3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-(trihydroxytert-butyl)-benzylamin
4> F. des Hydrochlorids: 170- 174°C (Zersetzung). Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-hydroxy-benzylbromid und Trihydroxy-tert-butylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 31 N-tert.-Butyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin
F. des Hydrochlorids: 216 - 220° C (Zersetzung). Hergestellt aus 3,5-Dibrom-salicyIaldehyd, tert.-Butylamin und Ameisensäure analog Beispiel 6.
Beispiel 32 3^-Dibrom-4-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin
F. des Hydrochlorids: 229 - 233° C (Zersetzung). ω Hergestellt durch Reduktion von N-(3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzyliden)-isopropylamin mit Natriumborhydrid analog Beispiel 7.
Beispiel 33 b:> S.S-DichloM-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin
F. des Hydrochlorids: 223 - 23ΓC (Zersetzung). Hergestellt durch Reduktion von N-(3,5-Dichlor-4-hy-
droxy-benzyliden)-isopropylamin drid analog Beispiel 7.
mit Natriumborhy-
Beispiel 34 3^-Dichlor-2-hydroxy-N-terL-pentyl-benzylamin
F.des Hydrochlorids: 211 -213° C (Zersetzung). Hergestellt durch Reduktion von N-(3,5-Dichlor-2-hydroxy-benzylidenj-tert-pentylamin mit Natriumborhydrid analog Beispiel 7.
Beispiel 35
3,5-Dichlor-2-hydroxy-N-(hydroxytertbutyl)-benzylamin
F.des Hydrochlorids:200-204,5oC(Zersetzung). Hergestein durch Reduktion von N-(3,5-Dichlor-2-hydroxy-benzyliden)-hydroxy-tert-butylamin mit Natriumborhydrid analog Beispiel 7.
Beispiel 36
3.5-Dichlor-N-{dihydroxy-tert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
F.des Hydrochlorids: 184 -188° C (Zersetzung). Hergestellt durch Reduktion von N-(3,5-Dichlor-2-hyr!roxy-benzyliden)-dihydroxy-tert.-butylamin mit Natriumborhydrid analog Beispiel 7.
Beispiel 37
3^-Dichlor-2-hydroxy-N-(trihydroxytert-butyl)-benzylamin
F.des Hydrochlorids: 172-176°C(Zersetzung). Hergestellt durch Reduktion von N-(3,5-Dichlor-2-hydroxy-benzyliden)-trihydroxy-tert-butylamin mit Natriumborhydrid analog Beispiel 7.
Beispiel 38
Sirup mit 4 mg 3,5-Dibroin-N-(dihydroxyteit-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung 100 ml enthalten:
Wirksubstanz 0,04 g Weinsäure 03 g Benzoesäure 0,2 g Ammoniumchlorid 0,4 g
Glycerin 10,0 g
Sorbit 50,0 g
Lebensmittelrot 0,01 g Himbeeraroma 4824
(Fa. Boake, Roberts & Co.) 0,25 g
Äthanol 10,0 g
Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellung
Etwa 45 g destilliertes Wasser werden auf 800C erwärmt und darin nacheinander Weinsäure, Benzoesäure, die Wirksubstanz, der Farbstoff und Sorbit gelöst. Anschließend fügt man Glycerin und eine 20%ige Lösung des Ammoniumchlorids zu. In die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung rührt man Äthanol sowie das Himbeeraroma ein. Der Sirup wird auf das gegebene Volumen aufgefüllt und auf geeignete Weise filtriert.
1 ml Sirup enthalten 4 mg 3,5-Dibrom-
N-(dihydroxy-tert-butyl)-2-hydroxy-benzyl-
amin-hydrochlorid
Beispiel 39
Tropfen mit 4 mg 3,5-Dibrom-N-(dihydroxytert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung 0,04 g
100 ml Tropfenlösung enthalten: 0,07 g
Wirksubstanz 0,03 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 5,0 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0.01g
Polyvinylpyrrolidon 0,001g
Anisol 10,0 g
Fenchelöl 100,0 ml
Äthanol
Dest Wasser ad
Herstellung
In dem auf 80° C erwärmten Wasser werden nacheinander die p-Hydroxybenzoesäureester, das Polyvinylpyrrolidon und die Wirksubstanz gelöst Die Lösung wird abgekühlt und anschließend die Mischung der Aromen mit Äthanol eingerührt Man füllt mit WasseT auf das gegebene Volumen auf und filtriert durch einen geeigneten Filter.
1 ml Tropenlösung enthält 4 mg 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid
Beispiel 40
Tabletten mit 4 mg 3,5-Dibrom-N-(dihydroxytert.-butyI)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung Tablette enthält: Wirksubstanz Milchzucker Kartoffelstärke Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat
4,0 mg 60,0 mg 41,0 mg 4,0 mg 1,0 mg
110,0 mg
Herstellung Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker sowie mit
5n Kartoffelstärke gemischt und mit einer 20%igen
wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidone durch ein
Sieb 1 mm granuliert. Das Feuchtgranulat wird bei 40° C
getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird zu
... Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht 110 mg
Stempel 7 mm
Beispiel 41
Drag£es mit 4 mg 3,5-Dibrom-N-(dihydroxytert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid
Die nach Beispiel 40 hergestellten Tabletten werder
in bekannter Weise mit einer Hülle überzogen, die irr wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Di< fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwach:
poliert.
Drageegewicht 200 mg
909 628/146
Beispiel 42 Suppositorien mit 4 mg 3,5-Dibrom-
N-(dihydroxy-tert-butyI)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung
1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz Zäpfchenmasse
4,0 mg 1696,0 mg
1700,0 mg
Beispiel 43
Ampullen mit 4 mg 3,5-Dibrom-N-(dihydroxytert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung
Ampulle enthält: Wirksubstanz Weinsäure Traubenzucker Dest Wasser
ad
4,0 mg
2,0 mg
95,0 mg
2,OmI
Herstellung
Die feinpulverisierte Substanz wird in die geschmolzene und auf 40° C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt und homogenisiert Die Masse wird bei ca. 35° C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
Herstellung
Destilliertes Wasser wird auf 80° C erwärmt und darin unter Rühren die Weinsäure sowie die Wirksubstanz gelöst Nach Abkühlung auf Raumtemperatur BxS man Traubenzucker und füllt auf das gegebene Volumen auf. Die Lösung wird keimfrei filtriert Abfüllung Sterilisation
in weiße 2-ml-Ampullen 20 Minuten bei 120° C

Claims (2)

Patentansprüche;
1. 2- oder -t-Hydroxy-S^-dihalogenbenzylamine der allgemeinen Formel I
HaI-
(D
OH
in
Hai
in der
Hai ein Chlor- oder Bromatom und R einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxylgruppen substituierten verzweigten Alkylrest i> mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei in den jeweiligen Ausgangsverbindungen die Substituenten R und Hai, sofern vorhanden, die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CH2 R1
(ID
OH
(IV)
in der
Ri eine Hydroxylgruppe, ein Chlor-, Bromoder Jodatom, einen Acyloxy-, Sulfonyloxy-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest bedeu- π tet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
R-NH2 (III)
umsetzt oder
b) einen Aldehyd der allgemeinen Formel IV
Hai—/\- <
I OH Hai
mit einem Amin der allgemeinen Formel III oder mit dem entsprechenden Formamid in Gegenwart von Ameisensäure umsetzt oder ><>
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
(V)
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel Va
(Ya)
in denen
Z einen verzweigten Alkylidenrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und
R2 ein Wasserstoffatom oder einen Carbonsäurerest bedeuten, reduziert oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R keinen durch Hydroxygruppen substituierten Rest darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
CH2-NH2
(VI)
Hai
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
R'—W
(VII)
in der
R' einen verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5
Kohlenstoffatomen und W ein Halogenatom oder einen Sulfonsäure-
rest darstellt, alkyüert oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Hydroxylgruppe sich in 2-Stellung befindet, ein Phenol der allgemeinen Formel VIII
HaI-
OH
(VIII)
Hai
mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
CH2-N
(IX)
OH
in der
Ri ein Wasserstoffatom oder ein Chlor- oder
Bromatom in 3- oder 5-Stellung darstellt,
halogeniert oder
g) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel X
Hai-
CH,-N
(X)
in der
X ein Wasserstoffatom oder einen Schutzrest für eine Aminogruppe und
Y ein Wasserstoffatom oder einen Schutzrest für eine Hydroxylgruppe darstellen, wobei jedoch mindestens einer der Reste X oder Y einen Schutzrest für eine Amino- oder Hydroxylgruppe darstellen muß, ein oder zwei Schutzreste abspaltet oder
h) eine Verbindung der allgemeinen Formel XI
in der
R2 ein Wasserstoffatom oder einen Carbonsäurerest bedeutet, reduziert oder i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formet I, in der die Hydroxylgruppe sich in 2-Stellung befindet, eine Verbindung der allgemeinen Formel XII
DE2346743A 1972-10-23 1973-09-17 2- oder 4-Hydroxy-3,5-dihalogenbenzylamine, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2346743C3 (de)

Priority Applications (88)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2346743A DE2346743C3 (de) 1972-10-23 1973-09-17 2- oder 4-Hydroxy-3,5-dihalogenbenzylamine, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
NLAANVRAGE7314216,A NL180978C (nl) 1972-10-23 1973-10-16 Werkwijze voor het vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met secretorische en/of hoeststillende werking, en werkwijze voor het bereiden van een verbinding geschikt voor toepassing bij voornoemde werkwijze.
AT88675*7A AT329026B (de) 1972-10-23 1973-10-17 Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
AT88475A AT329024B (de) 1972-10-23 1973-10-17 Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
AT89375A AT329032B (de) 1972-10-23 1973-10-17 Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditonssalzen
AT8857573A ATA88575A (de) 1973-07-26 1973-10-17 Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
AT8867573A ATA88675A (de) 1973-04-02 1973-10-17 Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
AT89075A AT329030B (de) 1972-10-23 1973-10-17 Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
AT89375*A ATA89375A (de) 1972-10-23 1973-10-17 Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditonssalzen
AT8927573A ATA89275A (de) 1972-10-23 1973-10-17 Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
AT88775*7A AT329027B (de) 1972-10-23 1973-10-17 Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
AT88875*7A AT329028B (de) 1972-10-23 1973-10-17 Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
AT88575A AT329025B (de) 1972-10-23 1973-10-17 Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
AT8877573A ATA88775A (de) 1973-04-02 1973-10-17 Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
AT8847573A ATA88475A (de) 1973-07-26 1973-10-17 Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
AT880773A AT329022B (de) 1972-10-23 1973-10-17 Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
AT88975*7A AT329029B (de) 1972-10-23 1973-10-17 Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
AT309575*7A AT329033B (de) 1972-10-23 1973-10-17 Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
AT89275*7A AT329031B (de) 1972-10-23 1973-10-17 Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
AT89075*A ATA89075A (de) 1972-10-23 1973-10-17 Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
SU1963879A SU530638A3 (ru) 1972-10-23 1973-10-19 Способ получени бензиламинов
FI3254/73A FI62051C (fi) 1972-10-23 1973-10-19 Foerfarande foer framstaellning av hydroxihalogenbensylaminderivat med hostlindrande sekretolytisk och bildning av ytaktiva aemnen underlaettande verkan
BG2479973A BG22383A3 (de) 1973-07-26 1973-10-20
BE136949A BE806375A (fr) 1972-10-23 1973-10-22 Nouvelles benzylamines, leurs sels d'addition et procede pour leur preparation
PL17669173A PL92056B1 (de) 1973-04-26 1973-10-22
YU274173A YU36364B (en) 1972-10-23 1973-10-22 Process for preparing new benzyl amines
PL16601473A PL91122B1 (de) 1972-10-23 1973-10-22
PL17667773A PL91890B1 (de) 1973-04-02 1973-10-22
KR7301745A KR780000493B1 (en) 1973-09-17 1973-10-22 Process for preparation of benzylamines
PL17667573A PL92541B1 (de) 1973-04-02 1973-10-22
CS726173A CS178437B2 (de) 1972-10-23 1973-10-22
SE7314321A SE409699B (sv) 1972-10-23 1973-10-22 Forfarande for framstellning av nya bensylaminer
PH15134A PH13986A (en) 1972-10-23 1973-10-22 Halo-substituted hydroxybenzylamines as secretolytic agents
JP11886973A JPS5535374B2 (de) 1972-10-23 1973-10-22
CA183,899A CA1092113A (en) 1972-10-23 1973-10-22 Benzylamines
PL17668073A PL91889B1 (de) 1973-07-26 1973-10-22
PL17669073A PL92413B1 (de) 1972-10-23 1973-10-22
HUTO938A HU168131B (de) 1972-10-23 1973-10-22
PL17667873A PL91887B1 (de) 1973-04-02 1973-10-22
PL1973176689A PL91886B1 (en) 1972-10-23 1973-10-22 Halo-hydroxy-substd-benzylamines - as secretolytic and antitussive agents[DE2346743A1]
IL4345773A IL43457A (en) 1972-10-23 1973-10-22 Benzylamines a process for their preparation and pharmaceutical products containing them
IE01888/73A IE38961B1 (en) 1972-10-23 1973-10-22 Benzylamine derivatives
PL17667673A PL91891B1 (de) 1973-04-02 1973-10-22
PL1973176692A PL96274B1 (pl) 1972-10-23 1973-10-22 Sposob wytwarzania nowych benzyloamin
NO4087/73A NO138251C (no) 1972-10-23 1973-10-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzylaminer
DK571973A DK149883C (da) 1972-10-23 1973-10-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylaminer eller syreadditionssalte deraf
PL17667973A PL91888B1 (de) 1973-07-26 1973-10-22
CH1148277A CH603550A5 (de) 1972-10-23 1973-10-23
MX360873U MX3141E (es) 1973-04-02 1973-10-23 Procedimiento para preparar bencil aminas
CH1494973A CH597148A5 (de) 1972-10-23 1973-10-23
CH1147977A CH605621A5 (de) 1972-10-23 1973-10-23
GB4933973A GB1450702A (en) 1972-10-23 1973-10-23 Benzylamine derivatives
AU61702/73A AU492885B2 (en) 1972-10-23 1973-10-23 Benzylamines
CH1148377A CH602575A5 (de) 1972-10-23 1973-10-23
CH1148477A CH602576A5 (de) 1972-10-23 1973-10-23
CH1147777A CH611871A5 (en) 1972-10-23 1973-10-23 Process for the preparation of novel benzylamines
CH1147577A CH602571A5 (de) 1972-10-23 1973-10-23
DD174238A DD108974A5 (de) 1972-10-23 1973-10-23
MX003606U MX3103E (es) 1972-10-23 1973-10-23 Procedimiento para preparar bencil aminas
CH1148177A CH602574A5 (de) 1972-10-23 1973-10-23
CH1148077A CH602573A5 (de) 1972-10-23 1973-10-23
FR7337753A FR2203639B1 (de) 1972-10-23 1973-10-23
RO7331223A RO68470A (ro) 1972-10-23 1973-10-23 Procedeu pentru prepararea unor benzilamine
CH1147677A CH605620A5 (de) 1972-10-23 1973-10-23
ES423969A ES423969A1 (es) 1972-10-23 1974-03-06 Procedimiento para la preparacion de nuevas bencilaminas.
ES423975A ES423975A1 (es) 1973-04-02 1974-03-06 Procedimiento para la preparacion de nuevas bencilaminas.
ES74423971A ES423971A1 (es) 1972-10-23 1974-03-06 Procedimiento para la preparacion de nuevas bencilaminas.
ES423977A ES423977A1 (es) 1973-07-26 1974-03-06 Procedimiento para la preparacion de nuevas bencilaminas.
ES423972A ES423972A1 (es) 1972-10-23 1974-03-06 Procedimiento para la preparacion de nuevas bencilaminas.
ES423974A ES423974A1 (es) 1973-04-02 1974-03-06 Procedimiento para la preparacion de nuevas bencilaminas.
ES423976A ES423976A1 (es) 1973-04-02 1974-03-06 Procedimiento para la preparacion de nuevas bencilaminas.
ES423973A ES423973A1 (es) 1973-04-02 1974-03-14 Procedimiento para la preparacion de nuevas bencilaminas.
ES423978A ES423978A1 (es) 1973-07-26 1974-03-16 Procedimiento para la preparacion de nuevas bencilaminas.
SU2065437A SU517249A3 (ru) 1973-07-26 1974-10-10 Способ получени бензиламинов или их солей
SU2065406A SU533333A3 (ru) 1973-04-02 1974-10-10 Способ получени бензиламинов или их солей
SU2065435A SU524513A3 (ru) 1972-10-23 1974-10-10 Способ получени бензиламинов или их солей
SU2065408A SU519123A3 (ru) 1972-10-23 1974-10-10 Способ получени бензиламинов или их солей
SU2065436A SU517248A3 (ru) 1972-10-23 1974-10-10 Способ получени бензиламинов или их солей
SU2065407A SU512696A3 (ru) 1973-04-02 1974-10-10 Способ получени бензиламинов
SU2065409A SU515443A3 (ru) 1973-04-02 1974-10-10 Способ получени бензиламинов
SU2065438A SU520033A3 (ru) 1972-10-23 1974-10-10 Способ получени бензиламинов или их солей
SU2065405A SU514564A3 (ru) 1973-07-26 1974-10-10 Способ получени бензиламинов
SU2065434A SU532338A3 (ru) 1973-04-02 1974-10-10 Способ получени производных бензиламина
AT89175A AT330746B (de) 1972-10-23 1975-02-06 Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
AT309675A AT330149B (de) 1972-10-23 1975-04-23 Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
US05/635,220 US4073942A (en) 1972-10-23 1975-11-25 Halo-substituted hydroxybenzyl-amines as secretolytic agents
US05/812,325 US4113777A (en) 1972-10-23 1977-07-01 2- OR 4-Hydroxy-3,5-dihalo-benzylamines and salts thereof
CH1147877A CH602572A5 (de) 1972-10-23 1977-09-20

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19722251891 DE2251891C3 (de) 1972-10-23 Benzylamine, deren physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE19732320967 DE2320967C3 (de) 1973-04-26 Neue Benzylamine, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2346743A DE2346743C3 (de) 1972-10-23 1973-09-17 2- oder 4-Hydroxy-3,5-dihalogenbenzylamine, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2346743A1 DE2346743A1 (de) 1975-04-03
DE2346743B2 DE2346743B2 (de) 1978-11-09
DE2346743C3 true DE2346743C3 (de) 1979-07-12

Family

ID=27184785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2346743A Expired DE2346743C3 (de) 1972-10-23 1973-09-17 2- oder 4-Hydroxy-3,5-dihalogenbenzylamine, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Country Status (7)

Country Link
AT (2) ATA89375A (de)
DE (1) DE2346743C3 (de)
ES (3) ES423972A1 (de)
MX (1) MX3103E (de)
PH (1) PH13986A (de)
PL (2) PL96274B1 (de)
SU (3) SU517248A3 (de)

Also Published As

Publication number Publication date
DE2346743A1 (de) 1975-04-03
ATA89075A (de) 1975-07-15
DE2346743B2 (de) 1978-11-09
ES423971A1 (es) 1976-06-16
SU519123A3 (ru) 1976-06-25
ATA89375A (de) 1975-07-15
PL91886B1 (en) 1977-03-31
ES423969A1 (es) 1976-06-16
SU520033A3 (ru) 1976-06-30
PL96274B1 (pl) 1977-12-31
PH13986A (en) 1980-11-20
MX3103E (es) 1980-04-10
ES423972A1 (es) 1976-06-16
SU517248A3 (ru) 1976-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE19604920A1 (de) Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE2259498A1 (de) Isoindoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE2118261A1 (de) Neue N-haltige Bicyclen, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung
EP0082461B1 (de) Substituierte Phenoxyalkanolamine und Phenoxyalkanol-cycloalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte
DE2346743C3 (de) 2- oder 4-Hydroxy-3,5-dihalogenbenzylamine, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2044172A1 (de) Neue Pyrroldenvate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittelzubereitungen
DE2112716A1 (de) Neue 4-(4-Biphenylyl)-4-oxobuttersaeuren,ihre Salze und ihre Ester
DE3118521A1 (de) Dibenzo(de,g)chinolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkaeltungskrankheiten und allergien
JPS6011901B2 (ja) 新規の脂肪族置換された４−フエニル−ピペリジン
EP0000693B1 (de) Aminophenoxymethyl-2-morpholinderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
CH591415A5 (en) 3-(Tri-substd. benzoyl) propionic acids - as relaxants or spasmolytics for the gall bladder
DE1593762A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropanen
DE2324584A1 (de) Neue amine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2421165A1 (de) N-substituierte dihydroxyphenylaethylamine
DE3048663A1 (de) Neue lactamverbindungen, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel
EP0000013A1 (de) 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate
DE2814168A1 (de) Neue 1- eckige klammer auf 3-(3,4,5- trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl eckige klammer zu -4-aryl-piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2261914B2 (de) Amino-phenyl-aethanolamine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
CH639107A5 (de) Neue acylderivate des hellebrigenins.
EP0292819B1 (de) 5-Phenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3H-benz [e] indole, ihre Herstellung und Berwendung als Arzneimittel
DE3245950A1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter pyridine
DE2320967A1 (de) Neue benzylamine
DE2251891C3 (de) Benzylamine, deren physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2112840A1 (de) Neue 4-(4-Biphenylyl)-buttersaeuren,ihre Salze und Ester
DE2118929A1 (de) Acy lvinylary lalkan-(und-alken)säuren

Legal Events

Date Code Title Description
OI Miscellaneous see part 1
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee