DE2346743A1 - Neue benzylamine - Google Patents

Neue benzylamine

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DE2346743A1
DE2346743A1 DE19732346743 DE2346743A DE2346743A1 DE 2346743 A1 DE2346743 A1 DE 2346743A1 DE 19732346743 DE19732346743 DE 19732346743 DE 2346743 A DE2346743 A DE 2346743A DE 2346743 A1 DE2346743 A1 DE 2346743A1
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radical
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hydroxy
compound
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Johannes Keck
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Case 5/608
Dr.Pl./Kp.
DR. KARL THOMAE GMBH., BIBERACH AN DER RISS Neue Benzylamine
fk. Zusatz zum DBP. (Patentanmeldung P 22 51 891.8) und
2. Zusatz zum DBP (Patentanmeldung P 23 20 967.8)7
Im DBP (Aktenzeichen P 22 51 89I.8) und im DBP
(Aktenzeichen P 23 20 967.8) werden Benzylamine der allgemeinen Formel
in der
Hai ein Chlor· oder Bromatom, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R2 den Morpholinocarbonylmethylreet oder eine Gruppe der Formel
5098U/1187
wobei R, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkyl gruppe mit 1-Ί Kohlenstoffatomen,
η die Zahl 0, 1 oder 2 und die beiden Reste
A und B Wasserstoffatome oder zusammen die Gruppe
(R5 - ° - Vm>
wobei Rp. ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und m die Zahl 1 oder 2 darstellen, R1. einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen , oder auch ein Wasserstoffatom, falls R, kein Wasserstoffatom dar- ·, stellt, und
1 die Zahl 1 oder 2 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen insbesondere neben einer steigernden Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektasefaktors der Alveolen eine sekretoly- . tische und huitenstillende Wirkung. \
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Benzylamine der allgemeinen Formel I,
H (I)
in der
Hai ein Chlor« oder Bromatom, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,
R2 einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxylgruppen substituierten verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und
5098U/1187 .. ... ._..
1 die Zahl 1 oder 2 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren die gleichen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften besitzen und sich nach folgenden Verfahren herstellen lassen:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
CH2 - R6
(II)
in der
R , Hai und 1 wie eingangs definiert sind und Rg eine Hydroxylgruppe, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Acyloxy-, Sulfonyloxy-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,
H- n * (in)
in der
R2 wie eingangs definiert ist.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweiee in einem Lösungsmittel wie Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Äthanol, Tetrahydro furan, Benzol, Toluol, Dioxan, Tetralin oder in einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III und je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes Rg bei Temperaturen zwischen -70° und 200°c. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Bedeutet Rfi ein Halogenatom, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, z.B. bei der Siedetempera tur des verwendeten Lösungsmittels, und zweckmäßigerweise in Ge-
5 0 9 8 U / 1 1 8 7 ·
genwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, z.B. einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid, eines Ionenaustauschers, oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin durchgeführt. Hierbei kann eine verwendete tertiäre organische Base auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
Bedeutet Rg einen Sulfonyloxyrest wie beispielsweise die 4-Methylphenyl-sulfonyloxygruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -70° und 50 C durchgeführt.
Bedeutet Rg einen Acyloxyrest wie beispielsweise den Acetoxy- oder Benzoyloxyrest oder einen Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest, so wird die Umsetzung gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Ammoniumchlorid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C durchgeführt.
Bedeutet Rg eine Hydroxylgruppe, so wird die Umsetzung gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Buttersäure oder gegebenenfalls in Gegenwart eines alkalischen Katalysators wie Kaliumhydroxid oder Magnesiumoxid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und l80°C durchgeführt« Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
b) Umsetzung eines Aldehyds der allgemeinen Formel IV1
CHO
(IV)
in der
R*, Hai und 1 wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,
5098U/1 187
H-N ^^ d (III)
in der
R2 wie eingangs definiert ist, bzw. mit dem entsprechenden Formamid, in Gegenwart von Ameisensäure.
Die reduktive Aminierung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 25O°C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls unter gleichzeitigem Abdestillieren des gebildeten Wassers, durchgeführt; besonders vorteilhaft ist es jedoch, wenn bei der Umsetzung das verwendete Amin der allgemeinen Formel III und/oder Ameisensäure gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird nach der Umsetzung mit einer verdünnten Säure wie 2n Salzsäure unter Rückfluß erhitzt.
c) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
(V)
oder einer Verbindung der allgemeinen Formel Va,
-N-Z
(Va) (Hali 0R7
in denen
R , R_, Hai und 1 wie eingangs definiert sind, Z einen verzweigten Alkylidenrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen
R„ ein Wasserstoffatom oder einen Carbonsäurerest bedeuten.
5 0 9 8 U / 1 1 8 7 ''
Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, falls R7 ein Wasserstoffatom darstellt, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit aktiviertem metallischem Aluminium und Wasser, mit Natriumamalgam und Äthanol, mit Zink und Salzsäure, oder besonders vorteilhaft mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dioxan/Wasser, Pyridin oder Äther und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -50 und 1000C. Bedeutet R7 in einer Verbindung der allgemeinen Formel V oder Va einen Carbonsäurerest, so wird dieser während der Reduktion mit naszierendem Wasserstoff oder mit veinem komplexen Metallhydrid gleichzeitig abgespalten.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest Rp keinen durch eine Hydroxygruppe substituierten Rest darstellt:
Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
(vi;
OH
jl
in der
R1, Hal und 1 wie eingangs definiert sind
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII1
R2 1 - W (VII)
in der ■
Rp1 einen verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen i
und W ein Halogenatom oder einen Sulfonsäurerest darstellt. ,
5098U/1 187
23467Λ3
Die TJmsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Dioxan oder Dimethylformamid und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen *-20 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
e) Umsetzung eines Phenols der allgemeinen Formel VIII,
(VIII)
in der
R., Hal und 1 wie eingangs definiert sind, wobei sich einer der Reste Hai in 2-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel VIII befindet, mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel III,
H-N ^T 2 <II:[) ' · ■
in der
Rp wie eingangs definiert ist.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Wasser, Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Tempe raturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei der Siede temperatur des verwendeten Lösungsmittels.
f) Halogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX,
R.
OH
50981 4/1187
in der
R und Rp wie eingangs definiert sind.
Die Halogenierung wird mit einem Halogenierungsmittel, z.B. mit Chlor, Brom, Phenyljoddichlorid oder Tribromphenolbrom .vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in 5O-lOO56iger Essigsäure, in Methylenchlorid oder in Tetrahydrofuran in Gegenwart einer tertiären organischen Base, und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20° und 500C, durchgeführt. Pro Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, welche als Base oder auch als Salz, beispielsweise als Hydrochlorid, eingesetzt werden kann, werden zweekmäßigerweise 1 oder 2 Mol an Halogenierungsmittel oder ein geringer Überschuß verwendet. Falls bei der Umsetzung ein halogenwasserstoff saures Salz entsteht, kann dieses als solches direkt isoliert oder gewünsentenfalls über die Base weiter gereinigt werden.
g) Abspaltung eines oder zweier Schutzreste von einer Verbindung der allgemeinen Formel X,
in der
R1* R2» Hal und 1 wie eingangs definiert sind,
X einen Schutzrest für eine Aminogruppe oder ein Wasserstoffatom
und j
Y einen Schutzrest für eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoff- j atom darstellen, wobei jedoch mindestens einer der Reste X oder Y ; einen Schutzrest für eine Amino- oder Hydroxylgruppe darstellen I
muß. i
5098U/1 187
Bedeuten X und/oder Y einen beliebigen Acylrest, z.B. den Acetyl-, Benzoyl- oder p-Toluolsulfonylrest, so erfolgt die Abspaltung dieser Reste hydrolytisch in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. mit äthanolischer Salzsäure oder mit wässrig-alkoholischer Natronlauge, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Löungsmittels.
Bedeuten X und/oder Y einen Benzylrest, so erfolgt die Abspaltung dieses Restes hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Methanol/Salzsäure, Wasser/Salzsäure und bei Raumtemperatur.
Bedeutet Y einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, so erfolgt die Abspaltung dieser Reste vorzugsweise mit Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff bei erhöhten Temperaturen. Sie kann aber auch mit Säurehalogeniden, Phosphoroxyhalogeniden, Phosphorpentahalogeniden, AIuminiumhalogeniden, mit Schwefelsäure oder mit metallorganischen Verbindungen durchgeführt werden.
Bedeutet Y den Rest einer Carbonsäure, z.B. die Acetyl- oder Benzoylgruppe, so kann die Abspaltung dieses Restes auch mit komplexen Metallhydriden, z.B. Natriumborhydrid in Pyridin oder mit , Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Äther j oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen 00C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, erfolgen. ,
h) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel XI,
in der
R., R-, Hai und 1 wie eingangs definiert sind und R_ ein Wasserstoffatom oder einen Carbonsäurerest bedeutet.
■5 098U/1187
Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, falls R„ ein Wasserstoffatom darstellt, oder mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit einem Alkalimetall in einem Alkohol wie Natrium in Äthanol, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels;, besonders vorteilhaft wird jedoch die Umsetzung mit einem komplexen Metallhydrid, z.B. mit Natriumborhydrid in Pyridin oder mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Bedeutet R7 einen Carbonsäurerest, so wird dieser während der Umsetzung abgespalten, falls die Umsetzung mit naszierendem Wasserstoff oder mit einem komplexen Metallhydrid durchgeführt wird.
i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Hydroxylgruppe sich in 2-Stellung befindet: Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel XII,
(XII)
in der
R1, Rp, Hal und 1 wie eingangs definiert sind.
Die Hydrolyse erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder besonders vorteilhaft in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol, Isopropanol, tert,-Butanol, Aceton oder Dioxan, und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels!
50 98 U/11 87
j) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII,
CH2 - OH
(XIII)
in der
R1, Hal und 1 wie eingangs definiert sind und Rg einen organischen Acylrest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,'
—- R2
H " N v. (III) ^ H
in der
Rp wie eingangs definiert ist.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetralin oder in einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III bei Temperaturen zwischen 100 und 22O°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 120 und l80 C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. '
Für die bei der Definition des Restes R« oben erwähnten organischen Acylreste kommen insbesondere der Acetyl-, Butyryl-, Benzoyl- oder ^-Chlorbenzoylrest in Betracht,
k) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der die Hydroxylgruppe sich in 2-Stellung befindet! Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV,
,CH2
"—T |T ? (XiV)
-R9
5098U/1 167
in der
R1, Hal und 1 wie eingangs definiert sind und R- einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,
H-N^ (III)
x in der
R2 wie eingangs definiert ist, und anschließende Hydrolyse des Reaktionsproduktes.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetralin oder in einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III bei Temperaturen zwischen 100 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 120 und l80°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die anschließende Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure in einem polaren Lösungsmittel wie Wasser, Äthanol/Wasser oder Dioxan/Wasser und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
PUr die bei der Definition des Restes Rq oben erwähnten Gruppen kommen insbeaondere der Methyl-, Phenyl- oder Benzylrest in Betracht .
1) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Hydroxylgruppe sich in 2-Stellung befindet: Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel XV,
(XV)
5098U/1 187
in der
R1, R2, Hal und 1 wie eingangs definiert sind.
Die Hydrolyse erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, zweckmäßigerweise jedoch ohne Säure in einem polaren Lösungsmittel wie Wasser, Methanol/Wasser oder Dioxan/Wasser, und bei Temperaturen zwischen 00C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Die bei den Verfahren a-1 als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II-XV sind teilweise aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
So körnen beispielsweise die Benzylhalogenide der allgemeinen Formel II aus den entsprechenden Toluol-Derivaten durch Umsetzung mit N-Brom-succinimid bzw. mit Halogen unter UV-Bestrahlung hergestellt werden.
So erhält man ein Benzylalkohol-Derivat der allgemeinen Formel II beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Benzylalkohol mit einer entsprechenden Säure in Gegenwart von Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Benzylhalogenids mit einem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von Bariumcarbonat und einen Benzylalkohol der allgemeinen Formel II durch Halogenierung eines entsprechenden Benzylalkohol.
Die Aldehyde der allgemeinen Formel IV erhält man beispielsweise durch Halogenierung der entsprechenden Benzaldehyde und die Imine der allgemeinen Formeln V und Va erhält, man aus den entsprechenden primären Aminen und den entsprechenden Carbonylverbindungen. Durch Halogenierung des entsprechenden Benzylamins erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI.
5098U/1 1 87
Die Benzylamine der allgemeinen Formeln IX und X erhält man beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Benzylhalogenide mit den entsprechenden Aminen und gegebenenfalls anschließende Acylierung.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Benzamide der allgemeinen Formel XI lassen sich beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Säurehalogenide mit den entsprechenden Aminen, und gegebenenfalls anschließende Acylierung, herstellen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XII erhält man beispielsweise durch Halogenierung der entsprechenden Benzoxazine.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII erhält man beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Benzaldehyds mit Wasser*- stoff und Raney-Nickel als Katalysator.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV erhält man beispielsweise durch Halogenierung der entsprechenden Verbindungen.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XV gewinnt man durch Kondensation eines entsprechenden Phenols und eines Amins der allgemeinen Formel III mit überschüssigem Formaldehyd.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet er- , wiesen.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der j allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologisehe Eigenschaften auf, ! neben einer steigernden Wirkung auf die Produktion des Surfactant ; oder Antiatelektasefactors insbesondere eine sekretolytische und ! hustenstillende Wirkung.
5098U/1187
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 3,5-DibroTn-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylaminhydrochlorid,
B = 3,5-Dichlor-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-4-hydroxy-benzylaminhydrochlorid und
C = 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-tert.-pentyl-benzylamin-hydrochlorid auf ihre biologische Wirksamkeit hin. untersucht.
1. Expektorierende Wirkung:
Die Expektorationsversuche wurden nach Applikation von je 8 mg/kg p.o. der zu untersuchenden Substanzen an 5 narkotisierten Meerschweinchen durchgeführt. Die Berechnung der Sekretionssteigerung von 2-Stundenwerten erfolgte nach und vor Substanzgabe (siehe Perry and Boyd in Pharmakol. exp. Therap. 22, 65 (19Ί1)).
Substanz
Sekretionssteigerung
A B C
+ 88 % + 88 % + 80 %
2. Akute Toxiasität:
Die orientierende akute Toxizität wurde an Gruppen von je 5 weißen Mäusen nach Gabe einer Dosis von 5 000 mg/kg p.o. pro Tier bestimmt (Beobachtungsüeit: 72 Stunden):
5098U/1 187
Substanz
akute Toxizität
A B C
000 mg/kg p.o. (0 von 5 Tieren gestorben)
000 mg/kg p.o. (0 von 5 Tieren gestorben)
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten, die Einzeldosis beträgt hierbei 1-20 mg, vorzugsweise jedoch 2-10 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können unter Berücksichtigung der bei den einzelnen Verfahren angegebenen Beschränkungen selbstverständlich nach allen Verfahren hergestellt werden,
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Beispiel 1
5«5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
5,6 g 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylalkohol und 6,3 g Dihydroxytert .-buty lamin werden 1 Stunde auf IMO0C erhitzt, dann die Schmelze in absolutem Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und das 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid durch Zusatz von Äther zur Kristallisation gebracht.
Schmelzpunkt: l87-l89°C (aus absolutem Äthanol-Äther).
Beispiel 2
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
21,6 g 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid, gelöst in 0,5 1 Tetrachlorkohlenstoff, werden mit einer Lösung von 26,4 g Dihydroxytert .-buty lamin in 100 ml Äthanol versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Dabei fällt ein Niederschlag aus, der abgesaugt und mit Tetrachlorkohlenstoff und Wasser nachgewaschen wird. Das Rohprodukt löst man in absolutem Äthanol, säuert die Lösung mit äthanolischer Salzsäure an und bringt das 3,5-Dibrom-N-Cdihydroxytert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid durch Zusatz von Äther zur Kristallisation.
Schmelzpunkt: 187 - 1890C.
Beispiel 3
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
4,0 g Essigsäure-(3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylester) und 4,0 g Dihydroxy-tert, -buty lamin werden 1 Stunde auf 1400C erhitzt. Das Re-
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aktionsprodukt wird in absolutem Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und durch Zusatz von Äther das 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid zur Kristallisation gebracht.
Schmelzpunkt: 187-1890C.
Beispiel
3 3 5-Dibrom-2-h.ydroxy-N-tert. -penty 1-benzy lamin
3,5 g 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylalkohol und l,fr g Natriumhydrid-Dispersion (50£ig in öl) werden 6 Stunden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird auf -60 bis -700C abgekühlt, und unter Rühren werden fr,8 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Man läßt auf -30°C erwärmen und kühlt wieder auf -70°C ab. Danach werden fr,fr g tert.-Pentylamin in 50 ml Äther zugetropft und solange gerührt, bis sich das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt hat. Anschließend schüttelt man zweimal mit Wasser aus, extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform, vereinigt die organischen Phasen und engt sie ein. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rohprodukts über Kieselgel mit Chloroform-Essigester (2:1) kristallisiert das 3>5-Dibrom-2-hydroxy-N-tert.-penty1-benzylamin-hydrochlorid aus Aceton-Äther nach Ansäuern mit' äthanolischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 2O2-2O6°C (Zersetzung, aus Wasser).
Beispiel 5 3»5-Dibrom-N-(dlhydroxytert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
2»9 g 3,5-Dibrom-2-hydroxy-bertzyl-methyläther und 3,3 g Dihydroxytert.-butylamin werden 1 Stunde auf lfrO°C erhitzt. Das Rohprodukt
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wird in absolutem Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und bis zur beginnenden Kristallisation des 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorids mit Äther versetzt.
Schmelzpunkt: l87-l89°C.
Beispiel 6
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
7 g 3,5-Dibrom-salicylaldehyd, 17,5 g Dihydroxy-tert.-butylamin und 7,7 g Ameisensäure werden 6 Stunden auf 7O-8O°C erhitzt. Anr schließend versetzt man mit 2 η Ammoniak, schüttelt kräftig durch und saugt den Niederschlag ab. Der Rückstand wird in absolutem Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und zur Kristallisation mit Äther versetzt. Nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol/Äther schmilzt das 3>5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert,-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid bei l87-l89°C.
Beispiel 7
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
7,3 g N-(3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzyliden)-dihydroxy-tert.-butylamin werden mit 1 g Natriumborhydrid in 200 ml Äthanol 2 Stunden gerührt. Danach setzt man etwas Aceton zur Zersetzung des überschüssigen Natriumborhydrids zu, säuert mit 2 η Salzsäure an und engt auf ein kleines Volumen ein. Nach Zusatz von 2 η Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion saugt man den gelblichen Niederschlag ab. Den Rückstand löst man in absolutem Äthanol, säuert mit äthanolischer Salzsäure an und versetzt zur Kristallisation des 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorids mit Äther.
Schmelzpunkt J 187-l89°C.
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Beispiel 8
3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-isopropy1-benzylamin
16 g N-Isopropyliden-(3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin) werden in 120 ml Äthanol mit 2 g Natriumborhydrid versetzt, 3 Stunden gerührt, dann filtriert, mit Ί0 ml 2 η Natronlauge und 200 ml Wasser versetzt und etwa auf das halbe Volumen eingeengt. Die Lösung wird nun mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, wobei die Rohbase ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird in Aceton gelöst und mit äthanolischer Salzsäure angesäuert. Dabei kristallisiert das 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin-hydrochlorid aus. Schmelzpunkt: 195-199°C (Zersetzung).
Beispiel 9
3»5-Dibrom-N·1· (dihydroxy-tert. -butyl) -2-hydroxy-benzy lamin
Ί,2 g Dihydröxy-tert.-butylamin und 1,2 g Paraformaldehyd werden unter Erwärmen in 20 ml absolutem Äthanol gelöst, bei Raumtemperatur mit 10,0 g 2,4-Dibrom-phenol versetzt und nach einstündigem Stehen noch 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wird anschließend mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und durch Zusatz von Xther das 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzy lftinin-hydrochlorid zur Kristallisation gebracht. Schmelzpunkt J 187-189°C (aus absolutem Äthanol-Äther).
Beispiel 10
3.5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
2,5g N-(Dihydroxy-tert.-buty1)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid werden in 50 ml Eisessig und 5 ml Wasser gelöst und unter Rühren
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tropfenweise mit 3,2 g Brom in 10 ml Eisessig versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und die ausgefallene Rohbase abgesaugt. Die Base löst man in absolutem Äthanol, säuert mit äthanolischer Salzsäure an und versetzt bis zur beginnenden Kristallisation des 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorids mit Äther.
Schmelzpunkt: 187-189°C (aus absolutem Äthanol-Äther).
Beispiel 11
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
2,5 g N-Benzyl-3,5-dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxybenzylamin-hydrochlorid werden in 200 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von etwa 0,1 g Palladium (10 %) auf Kohle hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator abfiltriert und die Lösung eingeengt. Nach zweimaliger ümkristallisation aus absolutem Äthanol-Äther erhält man reines 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxybenzy lamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 187-1890C.
Beispiel 12 B.S-Dlbrom-g-hydroxy-tert.-pentyl-bengylainin
0»8 S 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-tert.-pentyl-benzainid werden mit 0,3 g Natriumborhydrid in 30 ml trockenem Pyrldin 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Zur Zersetzung von überschüssigem Natriumborhydrid setzt man etwas Aceton zu und destilliert das Pyridin im Vakuum ab. Den Rückstand nimmt man in heißer 2 η Salzsäure auf, filtriertJ stellt mit 2 η Ammoniak alkalisch und schüttelt dreimal mit Chloro-I form aus. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und
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eingeengt. Zur weiteren Reinigung chromatographiert n;.--: cms Roh produkt über Kieselgel mit Chloroform-Essigester (2:1). D>e erhaltene Base löst man in wenig Aceton, säuert mit äthancuis.her Salzsäure an und bringt das 3,5-Dibrom-2-hydroxy-tert.-pen tytbenzylamin-hydrochlorid durch Zusatz von Äther zur Kristall i ^u. .' Schmelzpunkt: 202 - 2060C (Zersetzung, aus Wasser)..
Beispiel 13
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylan to
1,8 g 6,8-Dibrom-3,1*-dihydro-3-(dihydroxy-tert.-butyl)-2H-l , i> benzoxazin-2-on werden in einem Gemisch von 50 ml tert.-ßutanot und 40 ml 2 η Natronlauge 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Man kühlt ab, versetzt mit 50 ml 2 η Salzsäure, destilliert den Alkohol im Vakuum ab und gibt dann überschüssige Natriumhydro^eueaV bonat-Lösung zu. Die ausgefallene Base wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Den Rückstand löst man in'absolutem Xfianol, säuert mit äthanolischer Salzsäure an und bringt das 3>5-Diijrujii N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid durch Zusatz von Äther zur Kristallisation.
Schmelzpunkt: 187-189°C.
Beispiel 14
3 »5"Dibrom"N*(dihydroxytert *-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
0,9 g 2-Benzoyloxy-3,5-dibrom-benzylalkohol und 0,6 g Dihydroxy- tert.-butylamin werden 1 Stunde auf l40°C erhitzt. Das Reaktions produkt löst man in absolutem Äthanol, säuert mit äthanolischer Salzsäure an und versetzt zur Kristallisation des 3,5-D:ibroiti-N-(dihydroxy-tert.-butyD-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorids mit
βΑη ■- 5098U/1187
BAD ORiQJMAL
Äther.
Schmelzpunkt: Ι87 - 1890C (aus absolutem Äthanol-Äther).
Beispiel 15
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
1,8 g 6,8-Dibrom-2-methyl-l,3-benzdioxan und 1,8 g Dihydroxytert .-butylamin werden 20 Stunden auf 1400C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsprodukt mit 100 ml 2 η Salzsäure gekocht, mit Aktivkohle versetzt, filtriert und eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man zur Reinigung des 3»5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.· butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorids zweimal aus absolutem Äthanol-Äther um.
Schmelzpunkt: 187-1890C.
Beispiel l6
3.5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
3 g 6,8-Dibrotn-3,it-dihydro-3-(dihydroxy-tert.-butyl)-2H-l,3-benzoxazin Werden in 30 ml Methanol gelöst und mit 10 ml' Wasser versetzt. Dabei beginnt sich ein Niederschlag abzuscheiden. Nach 1 Stunde saugt man den Miederschlag ab und wäscht mit etwas Methanol nach, Die Base löst man in etwas absolutem Äthanol, ßäur-vt mit äthanolischer Salzsäure an und versetzt zur Kristallisation ies 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hy \rochlorids mit Äther.
Schmelzpunkt: 187-l89°C.
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Beispiel 17
3,5~Dichlor-2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochloride: 188-189,5°C.
Hergestellt aus 3»5-Dichlor-2-hydroxy-benzylbromid und Isopropyl-
amin analog Beispiel 2.
Beispiel 18 N-fcert .-Butyl-3 3 5-dibrom-^-hydroxy-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 234-236°C (Zersetzung). Hergestellt aus 3,5-Dibrom-1l-hydroxy-benzylbromid und tert.-Butylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 19 N-tert.-Butyl-3»5~dichlor-2-hydroxy-benzylamin
Schmelzpunkt: 172-171I0C. !
Hergestellt aus 3j5-Dichlor-2-hydroxy-benzylbromid und tert.-Butyl» amin analog Beispiel 2. ' ;
Beispiel 20 N-tert.-Buty1-3.5-dichlor-fr-hydroxy-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 222-2230C (Zersetzung) !
Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-hydroxy-benzylbromid und tert.-Butylamin analog Beispiel 2. I
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Beispiel 21
3»5-Dibrom-ty-hydroxy-N-tert.-penty1-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 176-l8o°C (Zersetzung). Hergestellt aus 3>5-Dibrom-1l-hydroxy-benzylbromid und tert.-Penty1-amin analog Beispiel 2.
Beispiel' 22
3,5-Dichlor-*l-hydroxy-N-tert .-penty 1-benzy lamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 203 - 2O7°C (Zersetzung). Hergestellt aus 3,5-Dichlor-1»-hydroxy-benzylbromid und tert.-Pentylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 23 !
I 3 f5-Dibrom-2-hydroxy-N-(hydroxy-tert.-butyl)-benzylamin ι
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: l89-191°C ' ,
Hergestellt aus 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbroraid und Hydroxy-tert.- , butylamin analog Beispiel 2. . ,
Beispiel 2H
3.5-Dibrom-A-hydroxy-N-(hydroxy-tert.-butyl)-benzylamin ' .
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 200 - 2020C. Hergestellt aus 3,5-Dibrom-1l-hydroxy-benzylbromid und Hydroxytert .-butylamin analog Beispiel 2.
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Beispiel 25
3.5-Dichlor-fr-hydroxy-N-(hydroxy-tert.-butyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 208 - 212°C (Zersetzung). Hergestellt aus 3,5-Dichlor-1l-hydroxy-benzylbromid und Hydroxytert. -butylamin analog Beispiel
Beispiel 26
3»5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-fr-hydroxy-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorxds: 182-183,5°C. Hergestellt aus 3>5-Dibrom-1l-hydroxy-benzylbromid und Dihydroxy-· tert.-butylamin analog Beispiel
Beispiel 27
3.5-Dibrom-fr-hydroxy-N-(trihydroxy-tert.-butyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 189-191,5°C. Hergestellt aus 3,5-Dibrom-1»-hydroxy-benzylbromid und ^rihydroxy tert.-butylamin analog Beispiel
Beispltl 28
3.5-Dichlor-N-( dihy droxy-tert. -buty l)-*l-hydroxy-benzy lamin
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 166-169°C (Zersetzung). Hergestellt aus 3,5-Dichlor-il-hydroxy-banzylbromid und Dihydroxytert.-butylamin analog Beispiel
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- 27 Beispiel 29 3 1 5-Dibrom-2-hydroxy-N-(trihydroxy-tert.-butyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 185-187°C (Zersetzung). Hergestellt aus 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid und Trihydroxytert .-butylamin analog Beispiel
Beispiel 30
3,5-Dichlor-ty-hydroxy-N-Ctrihydroxy-tert.-butyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 170-.171J0C (Zersetzung). Hergestellt aus 3,5-Dichlor-1l-hydroxy-benzylbromid und Trihydroxy-tert .-buty lamin analog Beispiel
Beispiel 31 N-tert.-Buty1-3»5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 216-22O°C (Zersetzung). Hergestellt aus 3,5-Dibrom-salicylaldehyd, tert.-Butylamin und Ameisensäure analog Beispiel
Beispiel 32 3,^-Dibrom-1t-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 229 - 233°C (Zersetzung). Hergestellt durch Reduktion von N-(3,5-Dibrom-1l-hydroxy-benzyliden)-isopropylamin mit Natriumborhydrid analog Beispiel 7·
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- 28 Beispiel 33 3,5~Di chlor-*t-hy droxy-N-isopropy 1-benzy lamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 223-231°C (Zersetzung).
Hergestellt durch Reduktion von N-(3,5-Dichlor-1*-hydroxy-benzyliden)
isopropylamin mit Natriumborhydrid analog Beispiel
Beispiel 3i
3r9^Dichlor-2-hydroxy-N-tert.-pentyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 211-213°C (Zersetzung). Hergestellt durch Reduktion von N-(3,5-Dichlor-2-hydroxy-benzyll den)-tert.-pentylamin mit Natriumborhydrid analog Beispiel
Beispiel 35
3,5-Dichlor-2-hydroxy-N-(hydroxy-tert.-butyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 200 - 204,50C (Zersetzung).
Hergestellt durch Reduktion von N-(3,5-Dichlor-2-hydroxy-benzyli-
den)-hydroxy-tert.-butylamin mit Natriumborhydrid analog Beispiel 7. '
Beispiel 36
3.5-Dichlor-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 184 - l38°C (Zersetzung). ' Hergestellt durch Reduktion von N-(3,5-£)ichlor-2-hydroxy-benzy- j liden)-dihydroxy-tert.-butylamin mit Natriumborhydrid analog Beispiel 7«
5098U/1
- 29 Beispiel 37
3,5~Dichlor-2-hydroxy-N-(trihydroxy-tert.-butyl )-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 172-176°C (Zersetzung). Hergestellt durch Reduktion von N-(3,5-Dichlor-2-hydroxy-benzyliden)-trihydroxy-tert.-butylamin mit Natriumborhydrid analog Beispiel 7.
Beispiel 38
5-Brom-N-tert.-butyl-2-hydroxy-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 255-2580C (Zersetzung). Hergestellt durch Reduktion von N-(5-Brom-2-hydroxy-benzyliden)· tert.-butylamin mit Natriumborhydrid analog Beispiel 7·
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Beispiel 39
Sirup mit 4 mg 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxybenzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung:
100 ml enthalten: Wirksubstanz Weinsäure Benzoesäure 'Ammoniumchlorid Glycerin Sorbit
Lebensmittelrot Himbe er aroma 118 2 4 (Pa. Boake, Roberts & Co.)
Äthanol 10,0 g
Dest. Wasser ad 100,0 ml
Herstellungsverfahren:
Etwa ^5 g destilliertes Wasser werden auf 80 C erwärmt(und darin nachtinander Weinsäure, Benzoesäure, die Wirksubetanz, der Farbstoff und Sorbit gelöst. Anschließend fügt man Glycerin und eine 20ίige Lösung des Ammoniumchlorids zu. In die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung rührt man Xthanol sowie das Himbeeraroma ein. Der Sirup wird auf das gegebene Volumen aufgefüllt und auf geeignete Weis· filtriert.
10 ml Sirup enthalten 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid
ο, 04 g
0. 5 g
ο, 2 g
ο, g
10, 0 g
50, 0 g
ο, 01 g
ο, 25 g
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- 31 Beispiel 4P
Tropfen mit 4 mg 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.butyl)-2-hydroxybenzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung:
100 ml Tropfenlösung enthalten: 0,4 g
Wirksubstanz 0,07 ε
p-Oxybenzoesäuremethylester 0,03 ε
p-Oxybenzoesäurepropylester 5,0 g
ι . Polyvinylpyrrolidon 0,01 g
Anisol 0,001 g
Penchelöl 10,0 ε
Äthanol
Dest. Wasser ad 100,0 ml
Herstellungsverfahren:
In dem auf 80°C erwärmten Wasser werden nacheinander die p-Oxy·» benzoesäureester, das Polyvinylpyrrolidon und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird abgekühlt und anschließend die Mischung der Aromen mit Äthanol eingerührt. Man füllt mit Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert durch einen geeigneten Filter.
1 ml Tropfenlöeung enthält 4 mg 3,5-Dibrom-N-(dihydroxytert.butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydroehlorid
Beispiel 41
Tabletten mit 4 mg 3»5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.butyl)-2-hydroxybenzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung: . '
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Tablette enthält:
Wirksubstanz H,O mg
Milchzucker 60,0 mg
Kartoffelstärke 41,0 mg
Polyvinylpyrrolidon Ί,Ο mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
110,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke gemischt und mit einer 20£igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidone durch ein Sieb 1 mm granuliert. Das Feuchtgranulat wird bei 40°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 110 mg
Stempel: 7 mm
Beispiel
Dragees mifc Ί mg 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.butyl)-2-hydroxybenzylamiafh.ydrochlorid
Die nach Öeiepiel Hl hergestellten Tabletten werden in bekannter Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwache poliert.
Drageegewicht: 200 mg
Beispiel
Suppositorien mit M mg 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid
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Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz 4,0 mg
Zäpfchenmassen (z.B. Witepsol W 45) l696,O ms
1700,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die feinpulverisierte Substanz wird in die geschmolzene und auf 1IO0C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt und homogenisiert. Die Masse wird bei ca. 35°C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
Beispiel 44
Ampullen mit 4 mg 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.butyl)-2^hydroxybenzylamin-hydrochlorid '
Zusammensetzung:
1 Ampulle enthält:
Wirksubstanz 4,0 mg Weinsäure 2,0 mg Traubenzucker 95»0 mg Dest. Wasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren;
Destilliertes Wasser wird auf 800C erwärmt und darin unter Rühren die Weinsäure sowie die Wirksubstanz gelöst. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur löst man Traubenzucker und füllt auf das gegebene Volumen auf. Die Lösung wird keimfrei filtriert.
Abfüllung: in weiße 2 ml-Ampullen Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.
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Claims (1)

  1. Pa tentansprüche
    1. Neue Benzylamine der allgemeinen Formel I,
    R2
    (HaI)1 OH
    in der
    Hai ein Chlor- oder Bromatom,
    R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,
    Rp einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxylgruppen substituierten verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoff- ι atomen und
    1 die Zahl 1 oder 2 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren« '
    2· 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benaylamin und dessen Säureadditionssalze.
    3· 3,5-Dibroffl-2-hydroxy-N-tert.-pentyl-benzylamin und dessen Säureadditionssalze.
    1J. 3,5-Dichlor*N-(dihydroxy-tert.-butyl)-4-hydroxy-benzylamin und j dessen Säureadditionssalze. :
    5. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen \ allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren j inerten Tjfägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln.
    50981 kl 1187
    6. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylaminen der allgemeinen Formel I,
    (HaI)1 OH
    in der Hai ein Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, Rp einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxylgruppen substituierten verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und
    1 die Zahl 1 oder 2 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    CH2 - R6
    (Π)
    (HaI)1 OH
    in der R1, Hal und 1 wie eingangs definiert sind und R/- eine Hydroxylgruppe, ein Chlor-, Brom- oder i'odatom, einen
    50981 4/1187
    Acyloxy-, Sulfonyloxy-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,
    (III)
    in der Rp wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird oder
    b) ein Aldehyd der allgemeinen Formel IV,
    CHO
    (IV)
    in der R1, Hal und 1 wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,
    H-N ' " 2 (III)
    ■*- H
    in der
    Rp wie eingangs definiert ist, bzw. mit dem entsprechenden
    Formamid In Gegenwart von Ameisensäure umgesetzt wird oder
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
    (V)
    50981 A/1187 ORIGINAL INSPECTED
    oder eine Verbindung der allgemeinen Formel Va,
    (Va)
    in denen
    R1, R2, Hai und 1 wie eingangs definiert sind,
    jZ einen verzweigten Alkylidenrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und
    R„ ein Wasserstoffatom oder einen Carbonsäurerest bedeuten, reduziert wird oder
    d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
    der Rp keinen durch eine Hydroxygruppe substituierten Rest da
    stellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,
    (VI)
    OH 1
    in der
    R1, Hal und l wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
    R · - Vf (VII)
    c- ι
    in der
    R21 einen verzweigten Alkylrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen und ( W ein Halogenatom oder einen Sulfonsäurerest darstellt, alky- j liert wird oder
    5098U/1 1 87
    234G743
    e) ein Phenol der allgemeinen Formel VIII,
    (VIIIJ
    (Hai;.
    in der
    Rm, Hai und 1 wie eingangs definiert sind, wobei sich einer der Reste Hai in 2-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel j VIII befindet, mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel III,
    (Ill)
    in der
    Rp wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird oder
    f) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX,
    (ixj
    in der
    R1 und R2 wie eingangs definiert sind, halogeniert wird oder
    g) von einer Verbindung der allgemeinen Formel X1
    OY
    5098U/1 1 87 ORIGINAL INSPECTED
    (X)
    in der
    R , Rp, Hal und 1 wie eingangs definiert sind, X einen Schutzrest für eine Aminogruppe oder ein Wasserstoffatom und
    Y einen Schutzrest für eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom darstellen, wobei jedoch mindestens einer.der Reste X oder Y einen Schutzrest für eine Amino-- oder Hydroxylgruppe darstellen muß, ein oder zwei Schutzreste abgespalten werden oder
    h) eine Verbindung der allgemeinen Formel XI,
    (XI)
    in der
    R , Rp, Hai und 1 wie eingangs definiert sind und R„ ein Wasserstoffatom oder einen Carbonsäurerest bedeutet, reduziert wird oder
    i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Hydroxylgruppe sich in 2-Stellung befindet, eine Verbindung der allgemeinen Formel XII, '
    (XU)
    in der · '
    R1, R2, Hai und 1 wie eingangs definiert sind, hydrolysiert wircj oder ·
    50981 Ul 1187
    - HO j) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII,
    CH2 - OH
    (XIII) (Hai).
    in der
    R1, Hai und 1 wie eingangs definiert sind und
    Rg einen organischen Acylrest bedeutet, mit einem Amin der all-' gemeinen Formel III,
    -— R2 H-N * (III)
    in der
    R- wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird oder
    k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Hydroxylgruppe sich in 2-Stellung befindet, eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV,
    Ri
    (HaI)1
    in der . j
    R1, Hai und 1 wie eingangs definiert sind und R0 einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, mit einem Aminj der allgemeinen Formel III,
    H-N ^ 2 (III) ^ H
    50981 Ul1187
    in der
    R_ wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird und das erhaltene '' Reaktionsprodukt anschließend hydrolysiert wird oder
    1) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in ! der die Hydroxylgruppe sich in 2-Stellung befindet, eine Verbindung der allgemeinen Formel XV,
    in der
    R1, R2, Hai und 1 wie eingangs definiert sind, hydrolysiert wird und eine gemäß den Verfahren a bis 1 erhaltene Verbindung der \ allgemeinen Formel I gewünsentenfalls anschließend in ihre phy- i siologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder orga- ! nischen Säuren übergeführt wird.
    7« Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die
    Umsetzungen in einem Lösungsmittel durchgeführt werden.
    8. Verfahren gemäß Anspruch 6a und 7, dadurch gekennzeichnet,
    daß die Umsetzung in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels oder eines Ionenaustauschers und bei Temperaturen zwischen 0 und 15O0C durchgeführt wird, falls Rg ein
    Halogenatom bedeutet.
    9. Verfahren gemäß Anspruch 6a und 7, dadurch gekennzeichnet,
    daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -70° und 500C durchgeführt wird, falls Rg einen Sülfonyloxyrest darstellt.
    5098U/1 1 87
    10. Verfahren gemäß Anspruch 6a und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Ammoniumchlorid und bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C durchgeführt wird, falls : Aryloxy- oder Aralkoxyrest darstellt.
    0 und 200°C durchgeführt wird, falls Rg einen Aeyloxy-, Alkoxy-,
    11. Verfahren gemäß Anspruch 6a und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators oder eines alkalischen Katalysators und bei Temperaturen zwischen 120 und l80°C durchgeführt wird, falls Rg eine Hydroxylgruppe darstellt.
    12. Verfahren gemäß Anspruch 6b und 7» dadurch gekennzeichnet,
    daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50 und.25O0C durchgeführt wird.
    13. Verfahren gemäß Anspruch 6b, 7 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Reaktionsgemisch anschließend mit einer verdünnten Säure erhitzt wird.
    Ik. Verfahren gemäß Anspruch 6c und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, falls R- ein Wasserstoffatom darstellt, mit naszierendem Wasserstoff oder mit einem komplexen Metallhydrid, falls R7 ein Wasserstoff atom oder einen Carbonsäurerest darstellt, und bei Temperaturen zwischen -50 und 1000C durchgeführt wird.
    daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -20 und 150°c
    15. Verfahren gemäß Anspruch 6d und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung
    durchge füh Pt wird.
    16. Verfahren gemäß Anspruch 6e und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Urneet
    geführt wird.
    daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C durch-
    5098U/1187
    - M 3 -
    17· Verfahren gemäß Anspruch 6f und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenierung mit Chlor, Brom, Phenyljoddichlorid oder Tribromphenolbrom bei Temperaturen zwischen -20 und 500C durchgeführt wird.
    18. Verfahren gemäß Anspruch 6g und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzreste hydrolytisch abgespalten werden, falls X und/oder Y einen Acylrest bedeuten.
    19- Verfahren gemäß Anspruch 6g und 7, dadurch gekennzeichnet,
    daß die Abspaltung der Schutzreste hydrogenolytisch erfolgt, ' - falls X und/oder Y einen Benzylrest bedeuten.
    20. Verfahren gemäß Anspruch 6g und 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Schutzrest Y mit Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, einem Säurehalogenid, Phosphoroxyhalogenid, Phosphorpentahalogenid, Aluminiumhalogenid, mit Schwefelsäure oder mit einer metallorganischen Verbindung abgespalten wird, falls Y eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellt.
    21. Verfahren gemäß Anspruch 6g und 7, dadurch gekennzeichnet, " daß der Schutzrest Y mit komplexen Metallhydriden abgespalten wird, falls Y einen Carbonsäurerest darstellt.
    22. Verfahren gemäß Anspruch 6h und 7j dadurch gekennzeichnet, ^ daß die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, falls R7 ein Wasserstoffatom darstellt, mit naszierendem Wasserstoff oder mit einem komplexen Metallhydrid, falls R7 ein Wasserstoff atom oder einen Carbonsäurerest darstellt, und bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird. !
    23. Verfahren gemäß Anspruch 6i und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in Gegenwart einer· Säure oder Base und bei Temperaturen bis zum Siede;punkt des verwendeten Lösungsmittels ; durchgeführt wirci. \
    5 0 9 8 U / 1 1 8 7 ;
    2k. Verfahren gemäß Anspruch 6j und 7, dadurch gekennzeichnet,
    daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 22O°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 120 und l80°c durchgeführt wird.
    25. Verfahren gemäß Anspruch 6k und 7, dadurch gekennzeichnet, j daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 2000C, vor-: zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 120 und l80°C, durch" geführt wird.
    26. Verfahren nach Anspruch 6k und 7, dadurch gekennzeichnet, ■ ι daß die anschließende Hydrolyse in Gegenwart einer Säure und
    in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt wird.
    27. Verfahren gemäß Anspruch 6 1 und 7, dadurch gekennzeichnet,
    daß die Hydrolyse gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure bei
    Temperaturen zwischen O0C und der Siedetemperatur des verwen- j deten Lösungsmittels durchgeführt wird. ;
    5098U/1 1 87
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