DE2346743B2 - 2- oder 4-Hydroxy-3,5-dihalogenbenzylamine, deren physiologisch vertragliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2- oder 4-Hydroxy-3,5-dihalogenbenzylamine, deren physiologisch vertragliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2346743B2
DE2346743B2 DE2346743A DE2346743A DE2346743B2 DE 2346743 B2 DE2346743 B2 DE 2346743B2 DE 2346743 A DE2346743 A DE 2346743A DE 2346743 A DE2346743 A DE 2346743A DE 2346743 B2 DE2346743 B2 DE 2346743B2
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Gerd Dipl.-Chem. Dr. Krueger
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Description

CH2
/C=O
Hal
hydrolysiert oder j) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII
Hai
CH2-OH
P(III)
in der
R4 einen organischen Acylrest bedeutet, mit
einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt oder
k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Hydroxylgruppe sich in 2-Stellung befindet, eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV
CH-R,
(XIV)
in der
R5 einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt anschließend hydrolysiert oder 1) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Hydroxylgruppe sich in 2-Stellung befindet, eine Verbindung der allgemeinen Formel XV
Hai
/CH2
(XV)
dung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln.
Hai
hydrolysiert und die jeweils erhaltene Verbin- Der Erfindung liegen die in den Patentansprüchen definierten Gegenstände zugrunde. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Die Herstellungsverfahren können im einzelnen wie folgt durchgeführt werden:
Bei der Verfahrensvariante a) erfolgt die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Äthanol, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dioxan, Tetralin oder in einem Oberschuß des Amins der allgemeinen Formel III und je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes Ri bei Temperaturen zwischen -70 und 2000C. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Bedeutet Ri ein Halogenatom, so wird die Umsetzung
jo vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150° C, z. B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, und zweckmäßigerweise in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, z. B. einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder Natriumhy-
J5 droxid, eines Ionenaustauschers oder einer tertiären
organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt Hierbei kann die tertiäre organische Base auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
Bedeutet Ri einen Sulfonyloxyrest, wie beispielsweise
die p-Toluolsulfonyloxygruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -70 und 50° C durchgeführt
Bedeutet Ri einen Acyloxyrest, wie beispielsweise den Acetoxy- oder Benzoyloxyrest, oder einen Alkoxy-,
Aryloxy- oder Aralkoxyrest, so wird die Umsetzung
gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Ammoniumchlorid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 200° C durchgeführt.
Bedeutet Ri eine Hydroxylgruppe, so wird die
Umsetzung gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Buttersäure oder gegebenenfalls in Gegenwart eines alkalischen Katalysators wie Kaliumhydroxid oder Magnesiumoxid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und 180°C durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die reduktive Aminierung gemäß der Variante b) wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 2500C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls unter gleichzeitigem Abdestillieren des gebildeten Wassers, durchgeführt; besonders vorteilhaft ist es jedoch, wenn bei der Umsetzung das verwendete Amin der allgemeinen Formel III und/oder Ameisensäu re gleichzeitig als Lösungsmitte! dienen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird nach der Umsetzung mit einer verdünnten Säure wie 2 η-Salzsäure unter Rückfluß erhitzt.
Die Reduktion gemäß c) erfolgt zweckmäßigerweise mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, falls R2 ein Wasserstoffatom darstellt, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel oder Raney-Kobalt; ferner mit naszierendem Wasserstoff, χ Β. mit aktiviertem metallischem Aluminium und Wasser, mit Natriumamalgam und Äthanol, mit Zink und Salzsäure, oder besonders vorteilhaft mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dioxan/ Wasser, Pyridin oder Äther und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, beispielsweise bei Temperaturen zwischen —50 und 1000C. Bedeutet R2 in einer Verbindung der allgemeinen Formel V oder Va einen Carbonsäurerest, so wird dieser während der Reduktion mit naszierendem Wasserstoff oder mit einem komplexen Metallhydrid abgespalten.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem von OH-Gruppen freien Rest gemäß d) wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Dioxan oder Dimethylformamid und bei Temperaturen zwischen -20 und 150° C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt
Die Umsetzung eines Phenols der allgemeinen Formel VIII zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Hydroxylgruppe sich in 2-Stellung befindet,
Hai
OH
(VIII)
J(I
gemäß e) erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Wasser, Methanol, Äthanol oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Die Halogenierung entsprechend der Variante f) wird z. B. mit Chlor, Brom, Phenyljoddichlorid oder Tribromphenolbrom, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. in 50- bis 100%iger Essigsäure, in Methylenchlorid oder in Tetrahydrofuran in Gegenwart einer tertiären organischen Base, und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 50" C durchgeführt Je Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, welche als Base oder auch als Salz, beispielsweise als so Hydrochlorid, eingesetzt werden kann, werden zweckmäßigerweise 1 oder 2 Mol an Halogenierungsmittel oder ein geringer Überschuß verwendet. Falls bei der Umsetzung ein halogenwasserstoffsaures Salz entsteht, kann dieses als solches direkt isoliert oder gewünschtenfalls über die Base weiter gereinigt werden.
Bedeuten in der Herstellungsvariante g) X und/oder Y einen beliebigen Acylrest, z. B. den Acetyl-, Benzoyl- oder p-ToluolsuIfonylrest, so erfolgt die Abspaltung dieser Reste hydrolytisch in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. mit äthanolischer Salzsäure oder mit wäßrig-alkoholischer Natronlauge, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Bedeuten X und/oder Y einen Benzylrest, so erfolgt die Abspaltung dieses Restes hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Methanol/ Salzsäure, Wasser/Salzsäure und bei Raumtemperatur.
Bedeutet Y einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, so erfolgt die Abspaltung dieser Reste vorzugsweise mit Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff bei erhöhten Temperaturen. Sie kann aber auch mit Säurehalogeniden, Phosphoroxyhalogeniden, Phosphorpentahalogeniden, Aluminiumlialogeniden, mit Schwefelsäure oder mit metallorganischen Verbindungen durchgeführt werden.
Bedeutet Y den Rest einer Carbonsäure, ζ. B. die Acetyl- oder Benzoylgruppe, so kann die Abspaltung dieses Restes auch mit komplexen Metallhydriden, z. B. Natriumborhydrid in Pyridin oder mit Lithiumaluininiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Äther oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen 00C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels erfolgen.
Gemäß der Variante h) erfolgt die Reduktion zweckmäßigerweise mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, falls R2 ein Wasserstoffatom darstellt, oder mit naszierendem Wasserstoff, z. B. mit einem Alkalimetall in einem Alkohol, wie Natrium in Äthanol, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels; besonders vorteilhaft wird jedoch die Umsetzung mit einem komplexen Metallhydrid, z. B. mit Natriumborhydrid in Pyridin oder mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt Bedeutet R2 einen Carbonsäurerest, so wird dieser während der Umsetzung abgespalten, falls die Umsetzung mit naszierendem Wasserstoff oder mit einem komplexen Metallhydrid durchgeführt wird.
Die Hydrolyse gemäß i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Hydroxylgruppe sich in 2-Stellung befindet, erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder besonders vorteilhaft in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Isopropanol, tert-Butanol, Aceton oder Dioxan und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII gemäß j) mit einem Amin der allgemeinen Formel III wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetralin oder in einem Oberschuß des Amins bei Temperaturen zwischen 100 und 220° C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 120 und 180° C, durchgeführt Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel erfolgen.
Als Acylreste Rt kommen insbesondere der Acetyl-, Butyryl-, Benzoyl- oder 4-Chlorbenzoylrest in Betracht.
Die Umsetzung gemäß der Variante k) wird zweckmäßigerwehie in einem Lösungsmittel wie Tetralin oder in einem Überschuß des Amins der Formel IH bei Temperaturen zwischen 100 und 200° C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 120 und 180°C, durchgeführt Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmitte! durchgeführt werden.
Die anschließende Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure in einem piolaren Lösungsmittel wie Wasser, Äthanol/Wasser oder Dioxan/Wasser und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Als Rest R5 kommen insbesondere der Methyl-, Phenyl- oder Benzylrest in Betracht.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Hydroxylgruppe sich in 2-Stellung
befindet, erfolgt gemäß I) durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel XV gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salz-, Schwefel- oder Essigsäure, zweckmäßigerweise jedoch ohne Säure in einem polaren Lösungsmittel wie Wasser, Methanol/ ■-, Wasser oder Dioxan/Wasser und bei Temperaturen zwischen 00C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Die bei den Verfahren a) bis 1) als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formeln II κι bis XV sind teilweise aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
So können beispielsweise die Benzylhalogenide der allgemeinen Formel II aus den entsprechenden Toluol- r> Derivaten durch Umsetzung mit N-Brom-succinimid bzw. mit Halogen unter UV-Bestrahlung hergestellt werden.
So erhält man ein Benzylalkohol-Derivat der allgemeinen Formel II beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Benzylalkohol mit einer entsprechenden Säure in Gegenwart von Salzsäure oder durch Umsetzung eines Benzylhalogenids mit einem Alkohol in Gegenwart von Bariumcarbonat, und einen Benzylalkohol der allgemeinen Formel II durch Halogenierung eines entsprechenden Benzylalkohol.
Die Aldehyde der allgemeinen Formel IV erhält man beispielsweise durch Halogenierung der entsprechenden Benzaldehyde; die Imine der allgemeinen Formeln V und Va erhält man aus den jeweils entsprechenden jo primären Aminen und Carbonylverbindungen. Durch Halogenierung des entsprechenden Benzylamins erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI.
Die Benzylamine der allgemeinen Formeln IX und X erhält man beispielsweise durch Umsetzung der ir, entsprechenden Benzylhalogenide mit Aminen und gegebenenfalls anschließende Acylierung.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Benzamide der allgemeinen Formel XI lassen sich beispielsweise durch Umsetzung der Säurehalogenide mit Aminen und gegebenenfalls anschließende Acylierung herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII erhäit man beispielsweise durch Halogenierung der entsprechenden Benzoxazine.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII kann man durch Reduktion des entsprechenden Benzaldehyds mit Wasserstoff und Raney-Nickel als Katalysator herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIV sind durch Halogenierung der entsprechenden Verbindungen erhältlich.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XV gewinnt man durch Kondensation eines entsprechenden Phenols und eines Amins der allgemeinen Formel III mit überschüssigem Formaldehyd. ν-,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salz-, Phosphor-, Bromwasserstoff-, wi Schwefel-, Milch-, Wein- oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen
Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle
pharmakologische Eigenschaften auf neben einer t>r> steigernden Wirkung auf die Produktion des sogenann- A ten »Surfactant« oder Antiatelektasefaktors insbeson- B dere eine sekretolytische und hustcnstillende Wirkung. C
Beispielsweise wurden die Verbindungen
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid, 3,5-Dichlor-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-4-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid, S.S-Dibrom^-hydroxy-N-tert.-pentylbenzylamin-hydrochlorid, 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-(hydroxy-tert.-butyl)-benzylamin-hydrochlorid, 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-isopropylbenzylamin-hydrochlorid, 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-4-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid, 3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(trihydroxy-tert.-butyl)-benzylamin-hydrochlorid, 3,5-Dichlor-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid, 3,5-Dichlor-2-hydroxy-N-(trihydroxy-tert.-butyl)-benzylamin-hydrochlorid, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-(hydroxy-tert.-butyl)-benzylamin-hydrochlorid
im Vergleich zu
Bromhexine = N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-
3,5-dibrombenzyl)-ammonium-chlorid
hinsichtlich ihrer sekretolytischen Wirkung untersucht: 1. Expektorierende Wirkung
Die Expektorationsversuche wurden nach Applikation von je 8 mg/kg p.o. der zu untersuchenden Substanzen an 8 bis 10 narkotisierten Meerschweinchen durchgeführt. Die Berechnung der Sekretionssteigerung von 2-Stunden-Werten erfolgte nach und vor Substanzgabe (siehe Perry and B ο y d in Pharmakol. exp Therap.73,65[1941]).
Substanz Sekretionssteigerung
A +88
B +88
C +80
D +66
E +64
F +62
G +61
H +75
I +62
J +61
Bromhexine +48
3.AkuteToxizität
Die orientierende akute Toxizität wurde an Gruppen von 3, 4, 5 oder 10 Mäusen nach Gabe von verschiedenen Dosen p.o. pro Tier bestimmt (Beobachtungszeit: 72 Stunden, Anzahl der Tiere in Klammern; die Mortalität war in allen Fällen Null):
Substanz
Toxizitül
>50Ü0 mg/kg p.o. (5) >4000 mg/kg p.o. (4) > 1000 mg/kg p.o. (5)
23 46 74a
Fortsetzung
Beispiel 4
Substanz
Toxi/.ität
Bromhexine
mg/kg p. o.
ι mg/kg p. o.
mg/kg p. o.
ι mg/kg p. o.
mg/kg p.o.
mg/kg p.o.
mg/kg p.o.
>4000
>4000 ;
>4000
>4000
>4000
>4000
>4000 ι
>3000 mg/kg p.o. (10)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten; die Einzeldosis beträgt hierbei 1 bis 20 mg, vorzugsweise jedoch 2 bis 10 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
5,6 g 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylalkohol und 6,3 g Dihydroxy-tert.-butylamin werden 1 Stunde auf 14O0C erhitzt, dann die Schmelze in absolutem Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und das
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-ben
zylamin-hydrochlorid durch Zusatz von Äther zur Kristallisation gebracht.
F. 187 -189° C (aus absolutem Äthanol/Äther).
Beispiel 2
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin,
21,6 g 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid, gelöst in 0,5 1 Tetrachlorkohlenstoff, werden mit einer Lösung von 26,4 g Dihydroxy-tert.-butylamin in 100 ml Äthanol versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Dabei fällt ein Niederschlag aus, der abgesaugt und mit Tetrachlorkohlenstoff und Wasser nachgewaschen wird. Das Rohprodukt löst man in absolutem Äthanol, säuert die Lösung mit äthanolischer Salzsäure an und bringt das 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid durch Zusatz von Äther zur Kristallisation.
F. 187-189° C.
Beispiel 3
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
4,0 g Essigsäure-(3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylester) und 4,0 g Dihydroxy-tert.-butylamin werden 1 Stunde auf 140° C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in absolutem Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und durch Zusatz von Äther das 3,5-Dibrom-
N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid zur Kristallisation gebracht.
F. 187-1890C.
3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-tert.-pentyl-benzylamin
3,5 g 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylalkohol und 1,4 g
r) Natriumhydrid-Dispersion (50%ig in Öl) werden 6 Stunden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird auf —60 bis -700C abgekühlt, und unter Rühren werden 4,8 g p-ToluoIsulfonsäurechlorid in 50 ml absolutem Tetrahy-
Ki drofuran zugetropft. Man läßt auf — 300C erwärmen und kühlt wieder auf — 700C ab. Danach werden 4,4 g tert.-Pentylamin in 50 ml Äther zugetropft und so lange gerührt, bis sich das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt hat. Anschließend schüttelt
ir> man zweimal mit Wasser aus, extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform, vereinigt die organischen Phasen und engt sie ein. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rohprodukts über Kieselgel mit Chloroform-Essigester (2 : 1) kristallisiert das 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-tert-pentyl-benzylamin-hydrochlorid aus Aceton-Äther nach Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure.
F. 202 - 206° C (Zersetzung; aus Wasser).
Beispiel 5
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
2,9 g 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzyl-methyläther und
3,3 g Dihydroxy-tert.-butylamin werden 1 Stunde auf
jo 1400C erhitzt. Das Rohprodukt wird in absolutem Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und bis zur beginnenden Kristallisation des 3,5-Dibrom-
N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorids mit Äther versetzt.
J5 R187-189-C.
Beispiel 6
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
7 g 3,5-Dibrom-salicylaldehyd, 17,5 g Dihydroxy-tert.-butylamin und 7,7 g Ameisensäure werden 6 Stunden auf 70 bis 800C erhitzt. Anschließend versetzt man mit 2n-Ammoniak, schüttelt kräftig durch und saugt den Niederschlag ab. Der Rückstand wird in absolutem Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und zur Kristallisation mit Äther versetzt. Nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol/Äther schmilzt das 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid bei 187 — 189° C.
Beispiel 7
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzyIamin
7,3 g N-(3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzyliden)-dihydroxy-tert-butylamin werden mit 1 g Natriumborhydrid in 200 ml Äthanol 2 Stunden gerührt Danach setzt man etwas Aceton zur Zersetzung des überschüssigen
bo Natriumborhydrids zu, säuert mit 2 η-Salzsäure an und engt auf ein kleines Volumen ein. Nach Zusatz von 2 η-Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion saugt man den gelblichen Niederschlag ab. Den Rückstand löst man in absolutem Äthanol, säuert mit äthanolischer
br> Salzsäure an und versetzt zur Kristallisation des 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorids mit Äther.
F. 187-189° C.
Beispiel 8 3^-Dibrom-2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin
16 g N-Isopropyliden-(3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin) werden in 120 ml Äthanol mit 2 g Natriumborhydrid versetzt, 3 Stunden gerührt, dann filtriert, mit 40 ml 2 η-Natronlauge und 200 ml Wasser versetzt und etwa auf das halbe Volumen eingeengt. Die Lösung wird nun mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, wobei die Rohbase ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird in Aceton gelöst und mit äthanolischer Salzsäure angesäuert. Dabei kristallisiert das 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin-hydrochlorid aus. F. 195-199° C (Zersetzung).
Beispiel 9
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
4,2 g Dihydroxy-tert.-butylamin und 1,2 g Paraformaldehyd werden unter Erwärmen in 20 ml absolutem Äthanol gelöst, bei Raumtemperatur mit 10,0 g 2,4-Dibrom-phenol versetzt und nach einstündigem Stehen noch 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wird anschließend mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und durch Zusatz von Äther das 3,5-Dibrom-
N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-Benzylamin-hydrochlorid zur Kristallisation gebracht. F. 187 -189° C (aus absolutem Äthanol/Äther).
Beispiel 10
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
24 g N-(Dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochiorid werden in 50 ml Eisessig und 5 ml Wasser gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 3,2 g Brom in 10 ml Eisessig versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und die ausgefallene Rohbase abgesaugt. Die Base löst man in absolutem Äthanol, säuert mit äthanolischer Salzsäure an und versetzt bis zur beginnenden Kristallisation des 3,5-
Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorids mit Äther.
F. 187-189°C(aus absolutem Äthanol/Äther).
Beispiel 11
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
24 g N-Benzyl-3,5-dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid werden in 200 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von etwa 0,1 g Palladium (10%) auf Kohle hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator abfiltriert und die Lösung eingeengt. Nach zweimaliger Umkristallisation aus absolutem Äthanol/Äther erhält man reines 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid vom F. 187 -189° C.
Beispiel 12 S.S-Dibrom^-hydroxy-N-tert.-pentyl-benzylamin
0,8 g 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-tert.-pentyl-benzamid werden mit 03 g Natriumborhydrid in 30 ml trockenem Pyridin 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Zur Zersetzung von überschüssigem Natriumborhydrid setzt man etwa Aceton zu und destilliert das Pyridin im Vakuum ab. Den Rückstand nimmt man in heißer 2 η-Salzsäure auf, filtriert, stellt mit 2 n-Ammoniak alkalisch und schüttelt dreimal mit Chloroform aus. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur weiteren Reinigung chromatographiert man das Rohprodukt über Kieselgel mit
i» Chloroform-Essigester (2 :1). Die erhaltene Base löst man in wenig Aceton, säuert mit äthanolischer Salzsäure an und bringt das 3,5-Dibrom-2-hydroxy-tert.-pentyl-benzylamin-hydrochlorid durch Zusatz von Äther zur Kristallisation.
π F. 202-206°C (Zersetzung; aus Wasser).
Beispiel 13
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
1,8 g 6,8-Dibrom-3,4-dihydro-3-(dihydroxy-tert.-butyl)-2H-l,3-benzoxazin-2-on werden in einem Gemisch von 50 ml tert.-Butanol und 40 ml 2 η-Natronlauge I Stunde unter Rückfluß gekocht. Man kühlt ab, versetzt mit 50 ml 2 η-Salzsäure, destilliert den Alkohol im Vakuum ab und gibt dann überschüssige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu. Die ausgefallene Base wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Den Rückstand löst man in absolutem Äthanol, säuert mit äthanolischer
hi Salzsäure an und bringt das 3,5-Dibrom-N-(dihydroxytert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid durch Zusatz von Äther zur Kristallisation.
F. 187-189° C.
i) Beispiel 14
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
0,9 g 2-Benzoyloxy-3,5-dibrom-benzylalkohol und 0,6 g Dihydroxy-tert.-butylamin werden 1 Stunde auf 14O0C erhitzt. Das Reaktionsprodukt löst man in
absolutem Äthanol, säuert mit äthanolischer Salzsäure an und versetzt zur Kristallisation des 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydro-
1-, chlorids mit Äther.
F. 187-189° C (aus absolutem Äthanol/Äther).
Beispiel 15
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-'" 2-hydroxy-benzyIamin
1,8g 6,8-Dibrom-2-methyl-l,3-benzdioxan und 1,8 g Dihydroxy-tert.-butylamin werden 20 Stunden auf 14O0C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsprodukt
w mit 100 ml 2 η-Salzsäure gekocht, mit Aktivkohle versetzt, filtriert und eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man zur Reinigung des 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorids zweimal aus absolutem Äthanol/Äther um.
w) F. 187-189° C.
Beispiel 16
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
3 g 6,8-Dibrom-3,4-dihydro-3-(dihydroxy-tert.-butyl)-2H-l,3-benzoxazin werden in 30ml Methanol gelöst und mit 10 ml Wasser versetzt. Dabei beginnt sich ein
Niederschlag abzuscheiden. Nach 1 Stunde saugt man den Niederschlag ab und wäscht mit etwas Methanol nach. Die Base löst man in etwas absolutem Äthanol, säuert mit äthanolischer Salzsäure an und versetzt zur Kristallisation des 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorids mit Äther. F. 187-189° C.
Beispiel 17 3,5-Dichlor-2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin
F.des Hydrochlorids: 188-189,5°C. Hergestellt aus 3,5-Dichlor-2-hydroxy-benzylbromid und Isopropylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 18 N-tert.-Butyl-3,5-dibrom-4-hydroxy-benzylamin
F. des Hydrochlorids: 234 - 236° C (Zersetzung). Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid und tert.-Butylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 19 N-tert.-Butyl-3,5-dichlor-2-hydroxy-benzylamin
F. 172-174°C.
Hergestellt aus 3,5-Dichlor-2-hydroxy-benzylbromid und tert.-Butylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 20 N-tert.-Butyl-3,5-dichlor-4-hydroxy-benzylamin
F. des Hydrochlorids: 222 - 223° C (Zersetzung). Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-hydroxy-benzylbromid und tert.-Butylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 21 3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-tert.-pentyl-benzylamin
F.des Hydrochlorids: 176- 180°C(Zersetzung). Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid und tert.-Pentylamin anolog Beispiel 2.
Beispiel 22 3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-tert.-pentyl-benzylamin
F. des Hydrochlorids: 203 - 2070C (Zersetzung). Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-hydroxy-benzylbromid und tert.-Pentylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 23
3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-(hydroxytert.-butyl)-benzylamin
F.des Hydrochlorids: 189-191°C. Hergestellt aus 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid und Hydroxy-tert.-butylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 24
3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(hydroxytert.-butyl)-benzylamin
F.des Hydiochlorids:200-202°C. Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid und Hydroxy-tert.-bulylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 25
3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-(hydroxytert.-butyl)-benzylamin
F.des Hydrochlorids:208-212°C(Zersetzung). Hergestellt aus S.S-DichloM-hydroxy-benzylbromid und Hydroxy-tert.-butyliimin analog Beispiel 2.
Beispiel 26
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-4-hydroxy-benzylamin
F.des Hydrochlorids: 182- 183,5°C. Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid ι -. und Dihydroxy-tert.-butylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 27
3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(trihydroxytert.-butyl)-benzylamin
F.des Hydrochlorids: 189-191,5°C. Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid und Trihydroxy-tert.-butylamin analog Beispiel 2.
J-. Beispiel 28
3,5-Dichlor-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-4-hydroxy-benzylamin
F. des Hydrochlorids: 166 - 169° C (Zersetzung. jo Hc gestellt aus 3,5-Dichlor-4-hydroxy-benzylbromid und Dihydroxy-tert.-butylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 29
3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-(trihydroxytert.-butyl)-benzylamin
F.des Hydrochlorids: 185- 187°C(Zersetzung). Hergestellt aus 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid und Trihydroxy-tert.-butylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 30
3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-(trihydroxytert.-butyl)-benzylamin
> F. des Hydrochlorids: 170-174°C (Zersetzung). Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-hydroxy-benzylbromid und Trihydroxy-tert.-butylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 31 N-tert.-Butyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin
F. des Hydrochtorids: 216 - 220°C (Zersetzung). Hergestellt aus 3,5-Dibrom-salicylaldehyd, tert.-Butylamin und Ameisensäure analog Beispiel 6.
Beispiel 32 3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin
F. des Hydrochlorids: 229 - 233°C(Zersetzung). wi Hergestellt durch Reduktion von N-(3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzyliden)-isopropylamin mit Natriumborhydrid analog Beispiel 7.
Beispiel 33 S^-DichloM-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin
F.des Hydrochlorids: 223 - 23ΓC(Zersetzung). Hergestellt durch Reduktion von N-(3,5-Dichlor-4-hy-
droxy-benzyliden)-isopropylamin
drid analog Beispiel 7.
mit Natriumborhy-
El eis pi el 34 a.S-Dichlor-^-hydroxy-N-tert.-pentyl-benzylcmin
F.des Hydrochloride: 211 -213° C (Zersetzung). Hergestellt durch Reduktion von N-(3,5-Dichlor-2-hydroxy-benzylidenJ-tei'L-pentylamin mit Natriumborhydrid analog Beispiel 7.
Beispiel 35
3,5-Dichlor-2-hydroxy-N-(hydroxytert-butyl)-benzylamin
F. des Hydrochlorids: 200 - 204,5° C (Zersetzung). Hergestellt durch Reduktion von N-(3,5-DichIor-2-hydroxy-benzyliden)-hydroxy-tert-butylamin mit Natriumborhydrid analog Beispiel 7.
Beispiel 36
3,5-Dichlor-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin
F. des Hydrochloride: 184 -188° C (Zersetzung). Hergestellt durch Reduktion von N-(3,5-Dichlor-2-hydroxy-benzyliden)-dihydroxy-tert-butylamin mit Natriumborhydrid analog Beispiel 7.
Beispiel 37
3,5-Dichlor-2-hydroxy-N-(trihydroxytert.-butyl)-benzylamin
F. des Hydrochlorids: 172 -176° C (Zersetzung). Hergestellt durch Reduktion von N-(3,5-DichIor-2-hydroxy-benzyliden)-trihydroxy-tert.-butylamin mit Natriumborhydrid analog Beispiel 7.
Beispiel 38
Sirup mit 4 mg 3,5-Dibrom-N-(dihydroxytert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung
100 ml enthalten:
Wirksubstanz 0,04 g
Weinsäure 0,5 g
Benzoesäure 0,2 g
Ammoniumchlorid 0,4 g
Glycerin 10,0 g
Sorbit 50,0 g
Lebensmittelrot 0,01 g Himbeeraroma 4824
(Fa. Boake, Roberts & Co.) 0,25 g
Äthanol 10,0 g
Dest Wasser ad 100,0 ml
Herstellung
Etwa 45 g destilliertes Wasser werden auf 80° C erwärmt und darin nacheinander Weinsäure, Benzoesäure, die Wirksubstanz, der Farbstoff und Sorbit gelöst Anschließend fügt man Glycerin und eine 20%ige Lösung des Ammoniumchlorids zu. In die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung rührt man Äthanol sowie das Himbeeraroma ein. Der Sirup wird auf das gegebene Volumen aufgefüllt und auf geeignete Weise filtriert
1 ml Sirup enthalten 4 mg 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tei't-butyI)-2-hydroxy-benzyl- amin-hydrochlorid
Beispiel 39
Tropfen mit 4 mg 3,5-Dibrom-N-(dihydroxytert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung
100 ml Tropfenlösung enthalten: Wirksubstanz
p- Hydroxybenzoesäuremethy tester p-Hydroxybenzoesäurepropylester Polyvinylpyrrolidon
Anisol
Fenchelöl
Äthanol
Dest Wasser ad
0,04 g 0,07 g 0,03 g 5,0 g 0,01g 0,001g 10,0 g 100,0 ml
Hersteilung
In dem auf 80rC erwärmten Wasser werder nacheinander die p-Hydroxybenzoesäureester, da: Polyvinylpyrrolidon uiid die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird abgekühlt und anschließend die Mischung der Aromen mit Äthanol eingerührt. Man füllt mii Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtrien durch einen geeigneten Filter.
1 ml Tropenlösung enthält 4 mg 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid
Beispiel 40
Tabletten mit 4 mg 3,5-Dibrom-N-(dihydroxytert.-butyl)-2-hydroxy-benzyIamin-hydrochlorid
Zusammensetzung
Tablette enthält:
Wirksubstanz
Milchzucker
Kartoffelstärke
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat
4,0 mg
60,0 mg
41,0 mg
4,0 mg
1,0 mg
110,0 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker sowie mil Kartoffelstärke gemischt und mit einer 20%igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch ein Sieb 1 mm granuliert. Das Feuchtgranulat wird bei 40° C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt Die Mischung wird zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht 110 mg
Stempel 7 mm
Beispiel 41
Dragees mit 4 mg 3,5-Dibrom-N-(dihydroxytert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochIorid
Die nach Beispiel 40 hergestellten Tabletten werder in bekannter Weise mit einer Hülle überzogen, die inwesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert
Drageegewicht 200 mg
809 545/19"
Beispiel 42 Suppositorien mit 4 mg 3,5-Dibrom-
N-(dihydroxy-tert-butyl)-2-hydroxy-beπzylamii■.-hydrochloΓid
Zusammensetzung
1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz Zäpfchenmasse
4,0 mg 1696,0 mg
1700,0 mg
Beispiel 43
Ampullen mit 4 mg 3,5-Dibrom-N-(dihydroxytert-butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung Ampulle enthält: Wirksubstanz Weinsäure Traubenzucker Dest Wasser
ad
4,0 mg
2,0 mg
95,0 mg
2,0 ml
Herstellung
Die feinpulverisierte Substanz wird in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt und homogenisiert Die Masse wird bei ca. 350C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
Herstellung
Destilliertes Wasser wird auf 800C erwärmt und darin unter Rühren die Weinsäure sowie die Wirksubstanz gelöst Nach Abkühlung auf Raumtemperatur löst man Traubenzucker und füllt auf das gegebene Volumen auf. Die Lösung-wird keimfrei filtriert
Abfüllung Sterilisation
in weiße 2-ml-Ampullen 20 Minuten bei 1200C

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 2- oder 4-Hydroxy-3£-dihalogenbenzylamine der allgemeinen Formel I
R
Hai—f )—CH,-N
(I)
OH
Hai
in der
Hai ein Chlor-oder Bromatom und R einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxylgruppen substituierten verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei in den jeweiligen Ausgangsverbindungen die Substituenten R und Hai, sofern vorhanden, die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
IO
15
20
Hai
(Π)
Hal
30
in der
Ri eine Hydroxylgruppe, ein Chlor-, Bromoder Jodatom, einen Acyloxy-, Sulfonyloxy-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
R-NH,
(III)
umsetzt oder b) einen Aldehyd der allgemeinen Formel IV
Hai
CHO
(IV)
40
45
mit einem Amin der allgemeinen Formel III oder mit dem entsprechenden Formamid in Gegenwart von Ameisensäure umsetzt oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
(V)
55
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel Va
Hai
bO
CH2-N=Z
(Va)
in denen
Z einen verzweigten Alkylidenrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und
R2 ein Wasserstoffatom oder einen Carbonsäurerest bedeuten, reduziert oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R keinen durch Hydroxygruppen substituierten Rest darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
(VI)
Hai
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
R'—W
(VII)
in der
R' einen verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5
Kohlenstoffatomen und W ein Halogenatom oder einen Sulfonsäure rest darstellt, alkyliert oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Hydroxylgruppe sich in 2-Ste!Iung befindet, ein Phenol der allgemeinen Formel VIII
OH
(VIII)
mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
CH2-N
(IX)
in der
R3 ein Wasserstoffatom oder ein Chlor- oder
Bromatom in 3- oder 5-StelIung darstellt,
halogeniert oder
g) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel X
CH7-N
(X)
Hai
in der
X ein Wasserstoffatom oder einen Schutzrest für eine Aminogruppe und
Y ein Wasserstoffatom oder einen Schutzrest für eine Hydroxylgruppe darstellen, wobei jedoch mindestens einer der Reste X oder Y einen Schutzrest für eine Amino- oder Hydroxylgruppe darstellen muß, ein oder zwei Schutzreste abspaltet oder
h) eine Verbindung der allgemeinen Formel XI
C-N
(XI)
Hai
in der
R2 ein Wasserstoffatom oder einen Carbonsäurerest bedeutet, reduziert oder i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Hydroxylgruppe sich in 2-Stelhing befindet, eine Verbindung der allgemeinen Formel XII
DE2346743A 1972-10-23 1973-09-17 2- oder 4-Hydroxy-3,5-dihalogenbenzylamine, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2346743C3 (de)

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