DE2630764A1

DE2630764A1 - N-substituierte 3-amino-3h-isobenzofuranone

Info

Publication number: DE2630764A1
Application number: DE19762630764
Authority: DE
Inventors: Francois Fauran; Claude Feniou; Gisele Prat; Annie Thibault
Original assignee: Cortial SA
Current assignee: Cortial SA
Priority date: 1975-07-09
Filing date: 1976-07-08
Publication date: 1977-01-27
Also published as: US4122202A; DE2630764C2; NL7607623A; PT65342A; PT65342B

Description

GLAWE, DELFS, MOLL & PARTNER

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. RICHARD GLAWE, MÖNCHEN DIPL.-ING. KLAUS DELFS, HAMBURG DIPL.-PHYS. DR. WALTER MOLL, MÖNCHEN DIPL.-CHEM. DR. ULRICH MENGDEHL, HAMBURG

8 MÖNCHEN 25
POSTFACH 37
LIEBHERRSTR. 20
TEL. (089) 22 65 48
TELEX 52 25 05

HAMBURG

2 HAMBURG 13 POSTFACH 2570 ROTHENBAUM-CHAUSSEE 58 TEL. (040) 4 10 20 OB TELEX 21 29 21

p bOJl/76 M/es

orLisl, /, Pue de 1 '.Lrnori

75015 Paria, Frankreich

N-Suüöticu ier te 3-?j:iinG-?K~isOi3enzo jiuranone

Die Ei findunq bütritit 3-^.r;iiao-3H-iso"benzofuranone der allgemeinen Porrael

Forme1 I

- O

in der Σ ^ ein Wasser-stoff atom oder einen oder mehrere £ übst ituenten wie OH, OMe oder OCOCH, oder ein an zwei benachbarten Kohlenstoß '7? tome η de.3 proma tischen Ringes befindliches Ctrukture]ement

ο oder

ο ,

609884/1171

BANK: DRESDNER BANK, HAMBURG, 4 00. ,)3 (BLZ 200 800 00) · POSTSCHECK: HAMBURG 147607-200 · TtLEGRAMM: SPECHTZIES

BAD ORIGINAL

£_o ein KäooerstoftaCvKi oder einen oder mehrere Substituenten wie niedere AIky!gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, COOCH-, oder COOH ins chi ie 3 lieh pharraa zeutisch verträglicher Salze desselben rr.it Ba .,en,

£" ein Wasserstoff ./atom, eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Ben^y!gruppe,

A ein-u Gruppe eier Formel R, -C-R₀

in welcher R₁ oder R₀, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-, eine Aryl alkyl- oder eine Cycloalkylgruppe sein Ί."·α^_Λ oder R-. und R₀ mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen '^Ls üu 7 Kohlenstoff atome umfassenden alicyclischen Ring bilden, oder A die Gruppen

CH₀ - CH₀ oder CH - CH₀
2 2 !

PfT — V

bedeutet, wobei X ein Halogenatom, OH, OCOCH-,, OCH₀CH₀N"! , NH₀, M:. - C - NH₀ oder NH-C- NH₀ und N^ oder n"} eine

NH 0

gegebenenfalls cyclische sekundäre oder tertiäre Aminogruppe ist, und
B eine Einfachbindung oder eine Gruppe der Formel

R-.-C- R₂

eO988A/1171

in der R, und R„ wie oben definiert sind, und zwar mit der Bedingung in dem letzteren Falle, daß Σ~ ^e^-ⁿ Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und daß A die Gruppe

ist, wobei R, und R« wie oben definiert sind, bedeuten.

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Pharmazeutika und können infolge ihrer analgetischen und antiödematösen Eigenschaften in der Therapie verwendet werden.

Die Verbindungen der Erfindung können allgemein erhalten werden, indem man 2-Formy!benzoesäure oder ein Derivat derselben (Formel II) und ein Amin (Formel III) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.ß. Benzol, umsetzt.

(H)

Die Derivate der Formel III, soweit A

R, - C -

und R,

und R- nicht Wasserstoffatome sind und B eine Einfachbindung darstellt, können allgemein in einer ersten Stufe erhalten werden, indem man ein Catechin (IV) und ein Keton oder eine.n

609884/1171 ...4

Aldehyd (V) in Gegenwart von Ρ₉0_ς oder p-Toluol3ulfonsäure in Benzol umsetzt.

2 5

0=c

-κ-

(V)

Das C arbony lde riv at (V) kann durch, ein geminales Dihalogenderivat ersetzt werden.

In den Fällen, wo R, und R~ Wasserstoffatome bedeuten, wird das Derivat (V) durch. Methylenchlorid ersetzt.

Die Produkte der Formel (VI) werden in der Folge nitriert und anschließend reduziert, und zwar mittels an sich bekannter Verfahren, wobei man die Amine der Formel (III) erhält, in denen £-, ein Wasserstoffatom ist. Die N-alkylierten Derivate werden ausgehend von den primären Aminen erhalten, indem man beispielsweise das von Hideo Agui und Kollegen in J. Heterocycl. ehem., 1971, 3, 357-65, beschriebene Verfahren anwendet.

609804/1171

Die Derivate, in denen A

CH₀-CH₀ oder CH-CH₀ oder in der B die Gruppe C-R,

2 2 ,2 j ,

"V T)

bedeuten, können mittels analoger Verfahren erhalten werden.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel I

N-(Dimethyl-2, 2-benzdio. jI-1,3-yl-5)-3-amino-3H-isobenzofur?-on

In einem Dreihalskolben erwärmt man ein Gemisch von 10 g
Cacechin und lO ml trockenem Aceton auf 60 C. Man fügt 16 g P^O- portionsweise innerhalb einer Viertelstunde hinzu. Das Rühren und Erwärmen wird eine weitere Stunde fortgesetzt.
Zu der abgekühlten Reaktionsmischung fügt man eine 5 %-ige
Natronlauge lösung hinzu, um da^ Reaktionsgemisch leicht
basisch zu machen. Durch Wasserdampfdestillation erhält man 3, 5 g 2, 2-Dimethyl-benzd.ioxol-l, 3 mit einer Ausbeute von 26 % und einem Siedepunkt von 182°C bei 760 mm.

5,4 g 2, 2-Dimethylbenzdioxol-l,3 werden in einer Lösung von 5, 5 g Natriumr.-Ltrit in 150 ml "Wasser suspendiert. Zu dem auf 0 C abgekühlten Reaktionsgemisch gibt man innerhalb von
fünf Minuten 25 ml einer 2,5 molaren Schwefelsäurelösung.

609884/1 171

Nach der Extraktion mit Ether wäscht man mit Wasser, trocknet die organischen Phasen, verdampft den Ether und destilliert dao erhaltene 5-Nitro-2, 2-dimethylbenzdioxol-l, 3.

4,2 g dieser Verbindung werden in einem 1:1 Gemisch von Ethylacetat und Ethanol gelöst und in Gegenwart von Raney- -Nickel hydriert. Nach der Filtration des Nickel und dem Verdampfen des Lösungsmittels destilliert man unter Stickstoff. Man erhält 5-Amino-2,2-dimethylbenzdioxol-l,3 mit einem Siedepunkt von 88 C bei 0,03 mm Hg.

In 500 ml wasserfreiem Benzol mischt man 15 g 2-Formy!benzoesäure und 16 g 5-Amino-2, 2-dimethylbenzdioxol-l,3. Das Gemisch wird am Rückfluß gehalten, und das mit der Zeit gebildete Wasser wird entfernt, und zwar mittels einer Deen-Stark-Falle. Die Reaktion ist nach zwei Stunden beendet. Man läßt abkühlen, filtriert den gebildeten Niederschlag und kristallisiert aus Benzol u.a. In dieser Weise erhält man etwa 23 g N-(Dirnethyl-2, 2-bei zdioxol-1, 3-yl-5)-3-amino-3H-isobenzofuranon in einer Ausbeute von etwa 60 %.

Beispiel II

(l-Oxo-SH-isobenzofuranyl-S-amino)-5-spiro/Tbenzdioxol-l,3)-2,1^l-cyclohexan_7

In einem Dreihalskolben mit einer Deen-Stark-Falle zur Entfernung des im Verlauf der Reaktion gebildeten Wassers erwärmt

809884/1171

man ein Gemisch von 10 g Catechin, 20 g Cyclohexanon, 2 g p-Toluolsulfonsäure und 500 ml Benzol am Rückfluß. Nach 24 Stunden wird das Benzol verdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält auf diese Weise das Spiro/^ (benzdioxol-1, 3)-2, 1'-cyclohexan_7.

Das Produkt weist einen Siedepunkt von 90 C bei 0, 25 mm Hg auf. Die Ausbeute bei dieser Reaktion beträgt 60 %.

7 g Spiro/7benzdioxol-l, 3)-2, 1'-cyclohexan? werden in einer Lösung von 5,5 g Natriumnitrit in 500 ml Wasser suspendiert. Zu dem auf 0 C abgekühlten Reaktionsgemisch gibt man innerhalb von 5 Minuten 25 ml einer 2,5 molaren Schwefelsäurelösung. Nach der Extraktion mit Ether wäscht man mit Wasser, trocknet die organischen Phasen und verdampft den Ether und destilliert schließlich das 5-Nitro-spiro/ifbenzdioxol-l, 3) 2,1 '-cyclohexan/.

5 g des Nitroderivats werden ir einem l:l-Gemisch von Ethylacetat und Ethanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Nach der Filtration des Nickels und dem Verdampfen des Lösungsmitteln destilliert man unter Stickstoff. Man erhält das 5-Amino-spiro/faenzdioxol-l, 3)-2,1·-cyclohexan/.

Das Produkt weist einen Siedepunkt von 114 C bei 0, 2 mm Hg sowie einen Schmelzpunkt von 60 C auf.

Ein Gemisch von 15 g 2-Formy!benzoesäure und 22 g 5-Amino-

S09884/1171

spiro,/(ben^dioxo 1-1, 3) -2,1 '-cyclohexan/ wird in 500 ml Benzol hergestellt und am Rückfluß erwärmt. Das Wasser wird im Verlauf seiner Bildung mittels einer Deen-Stark-Falle entfernt. Nach zwei Stunden läßt man abkühlen. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von etwa 60 %.

Beispiel III

N- (6-Methylbenz-l, 3-dioxol-5-yl)-3-amino-3H-isobenzofuranon-l

In einem Dreihalskolben mit Rückflußkühler und Rührer löst man 60 g 4-Methylcatechin und 50 g Methylenclilorid in 750 ml DimethyIsulfoxid. Unter Stickstoff fügt man 40 g pulverisiertes Natriumhydroxid hinzu. Das Gemisch wird zwei ..,tunden bei

120°C am Rückfluß erwärmt. Das gebildete 5-Methyl-benzdioxol-l,2 wird durch Wasserdampfdestillation isoliert. Die Ausbeute beträgt 70 %.

Zu einem Liter Salpetersäure mit einer Dichte von 1,20 fügt man tropfenweise innerhalb einer Stunde unter Rühren 150 g 5-Methyl-benzdioxol-l,3, wobei man die Temperatur auf 25-30 C hält. Das Rühren wird zwei Stunden fortgesetzt. Das gebildete S-Nitro-G-methyl-benzdioxol-l,3 wird filtriert. Die Ausbeute der Nitrierungsreaktion beträgt 98 %.

Das rohe nitrierte Derivat wird mit Raney-Nickel in einem

609884/1171

Ethanol/Ethylacetatgeniisch hydriert. Man entfernt das Nickel durch Filtration, verdampft das Lösungsmittel und destilliert das 5-Äinino-G-niethylben^dioxol. Die Ausbeute der Reduktionsreaktion beträgt 95 ;ό. Der Schmelzpunkt des Produkts beträgt 94°C.

Ein Gemisch von 15 g 2-Formy!benzoesäure, 15 g 5-Atnino-6-methylbenzdioxol-1, 3 in 500 rr.l wasserfreiem Benzol wird am Rückfluß erwärmt. Das Wasser wird im Verlauf seiner Bildung mittels einer Deen-Stark-Falle c itfernt. Nach zwei Stunden läßt man das gebildete Gemisch abkühlen, filtriert den gebildeten Niederschlag und kristallisiert anschließend aus Benzol um. Die Ausbeute der Reaktion beträgt SO %.

Beispiel IV

N- (Benzo-1, 3-dioxol-5-yl) -B-anu-.o-ö, 7-dimethoxy-3H-isobenzofuranon

Ein Gemisch aus 10 g 2,3-Dimethoxybenzoesäure, 25 ml 37 %-iger Formaldehydlösung und 40 ml konzentrierter Salzsäure wird auf 70 C bis zur vollständigen Lösur ί :-; /ärmt. Die Lösung wird in der Hitze filtriert, abgekühlt und mit lOO ml Wasser verdünnt. Das 6,7-Dimethoxy-3H-isobenzofuranon-l fällt aus. Nach der Filtration erhält man 3 g.

Ein Gemisch aus 20 g 6, 7-Dimethoxy-3H-isobenzofuranon-l,

.. .10

609884/1171

1, 2 1 Ethanol und L>00 ml Dimethyl am in wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen erhält man etwa 21 g 2-Hydroxyraethyl-G, 7-dimethoxybenzoe jäure. Die Ausbeute beträgt ungefähr <-9 %.

Man nimmt 11 g diese.3 Produkte in 2-.Ό ml lüasigsHure auf. Zu dieser Lösung werden 11 g Chromsäure* 11 ml Wasser und 220 ml Essig .säure gegeben. Das Gemisch wird 7 Minuten gerührt und anschließend mit 1,1 1 Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wird viermal mit 0,4 1 Chloro.orm extrahiert. Die Chloroformphase wird bi.3 zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wird abgedampft. Der Rückstand wird in 150 ml 3 N-Ealzsäure ausgenommen. Das Mimisch wird zwei Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen erhält man die 2-Formyl-6,7-dimethoxybenzoesäure, die aus Wasser umkristallisiert wird. Die Ausbeute dieser Reaktion beträgt 45 %.

Die Kondensation der 2-Formyl-6, 7-dimethoxybenzoesäure mit 5-Amino-benzdioxol-l, 3 erfolgt gemäß den bereits beschriebenen Methoden. Die Ausbeute der Reaktion beträgt 80 %.

Beispiel V

/N- (Bens-l, 4-dioxan-6-yl) -amin..>7-3-6, 7-dimethoxy-3li-isobenzofuranon

Das Gemisch aus 30 g 6,7-Dimethoxy-3H-isobenzofuranon, hergestellt gemäß der Methode von Beispiel IV, 1 1 Ethanol und

*¥ -anhydrid

300-400 ml Dimethylamin wird mehrere Stu: den gerührt und anschließend im Vakuum bei 30-35 C eingedampft. Das kristallisierte Produkt wird mit Heptan gewaschen. Man erhält 2, 3-Dimethoxy-N, N-dimethyl-6-hydroxymethy!benzamid mit einer Ausbeute von lOO % und einem Schmelzpunkt von 90°C.

33 g Chroms äureanhydrid werden in 33 ml ,vasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 660 ml CH^COOH gegeben. Das erhaltene Gemisch wird in einen Rundkolben gebracht, der 33 g des zuvor hergestellten Amids in 660 ml Essigsäure RP enthält. Das Gemisch wird sieben Minuten gerührt.

3, 3 1 Wasser werden zu dem Gemisch gegeben, das anschließend viermal mit 1 1 Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, mit einer 10 %-igen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft. 330 ml einer 3 N-Salzsäurelösung werden zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden am Rückfluß gekocht? beim Abkühlen der Lösung kristallisiert die 5,6-Dimethoxyphthalaldehydsäure. Sie wird aus Wasser umkristallisiert. Ihre Ausbeute beträgt 40-50 %; ihr Schmelzpunkt 149 C.

20 g dieser Säure werden in 1, 5 1 Benzol in einem Kolben unter mechanischem Rühren suspendiert. 0,11 Mol Benz-1,4-dioxan-6-ylamin, gelöst in einer kleinen Menge Benzol, werden zu dem auf 110 C gehaltenen Gemisch gegeben. Das im Verlauf der Reaktion gebildete Wasser wird durch azeotrope Destillation

entfernt. 609884/1171 ...12

Nach der Filtration wird das erhaltene (N-Benz-1, 4-dioxan-6-yl)-3-amino-6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuranon aus Benzol umkristallisiert. Ed schmilzt bei 190 C.

Beispiel VI

N-(2- und 3-Acetoxymethyl-benz-l, 4-dioxan-6-yl)-S-isobenzfuranon

Man fügt eine Lösung von 40 g Natriumhydroxid in 400 ml Wasser zu HO g Brenzcatechin; anschließend gibt man 3 Mol l-Chlor-2,3-epoxypropan hinzu. Das Gemisch wird vier Stunden auf lOO C erhitzt, anschließend gekühlt und mit Ether extrahiert. Die etherische Phase wird mehrere Male bis zur Neutralität mit einer 3 %-igen Natronlaugelösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das 2-Hydroxymethyl-benz-1,4-dioxan v/ird aus Methanol umkristallisiert. Es wird mit einer Ausbeute von 85 % erhalten; es schmilzt bei 66°C.

Zu 80 g dieses Alkohols werden 400 ml Essigsäureanhydrid und ein Tropfen Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wird drei Stunden auf lOO C erwärmt. Es wird in drei 1 Eiswasser gegeben und mit Ether extrahiert. Die etherische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und destilliert. Der Eosigester des 2-Hydroxymethyl-benzdioxans wird in einer Ausbeute von 75 % erhalten. Sein Siedepunkt

609684/ 1171

COPY

betrage Hü C "bei 0,1 mm Hg. 17 g cÜgsü 3 Esters werden in 100 ml EsjigsKure gelöst. 7, 5 g HNO₃ (d = 1,50), verdünnt mit 100 ml Essigsäure, v/erden i..u diejer Lösung gegeben. Das Gemisch wird 45 Minuten auf 1ΟΟ~Ό erwärmt* Es wird in Siswasser gegeben und mit Chlore öoriu extrahiert;" die Chloroformphase wird getrocknet und onschließend eingedampft.

lOO ml verdünnte- :"Dl-:^i'ure v/erden zu dem Rückstand gegeben. Da.; Gemisch wird drei ftundon on;" lOO G erwärmt, in Wasser gegeben und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mi-t ;v..;3:.;er gewaschen, getrocknet, eingedampft, mit Benzol ver.3et.it und' erneut eingedampft. Der erhaltene B'ejtstoff schmilzt bei lOO-llO^ C und besteh"t aus dem Gemisch zweier Derivate, i.e. des S- und 7-Nitro-2-(hydroxymethyl)-ben^-1, 4-dioxans. Der Fe j es to iTf wird fein vermählen in 150 ml ChLoroform suspendiert. Die Lösung wird zwei Stunden gerührt und filtriert. Der weißliche Niederschlag mit einem Schmelzpunkt von 134 C besteht puj 2-Hydroxymethyl-7~nitro-benz-1,4-dioxan; das Filtrat enthält das 2-Hydroxymethyl-6-nit.cobenz-1, 4-dioxan mit gelber Farbe, das mit einem Schmelzpunkt von 124 C kristallisiert.

Diese beiden .rodukte untersc.ieidcn sich durch ihr<_ sehr Charakteristischen IR-Banden.

BAD ORIGINAL

δ-Nitro fiup. = 124 C

93Ο cm"¹

7 üO ent

690 cm"¹

7-Nitro Smp. = 134 C 970 cm"

Diese Produkte werden anschließend getrennt acetyliert, zur Aminoverbindung reduziert und mit Phthalaldehyd kondensiert, und zwar gemäß den zur Herstellung der entsprechenden 3-£mino~3H-isobenzfuranone üLlichen Methoden.

Beispiel VII
(N-Benz-l, 3-dioxan-6-yl) -3-amiriO-3H-isobenzfuranon

20 g p-Nitrophenol werden in 24 ml einer 40 %-igen Formaldehydlösung unter lexohtera Erwärmen gelöst. 60 ml verdünnter Schwefelsäure werden zu dieser Lösung gegeben, der sich augenblicklich eine Masse ausbildet. Nach Filtration und Waschen mit Wasser bis zu einem pH von 7 wird das o-Kitro-benz-1,3-dioxan aus 95 %-igem Alkohol in der Wärme umkristallisiert. Es wird in einer Ausbeute von 63 % und einem Schmelzpunkt von 145°C erhalten.

30 g des nitrierten Derivats werden in Eihylacetat gelöst. Nach Zugabe von Raney-Nickel leitet man einen Wasserstoffstrom bis zur Beendigung der Reaktion durch die Lösung. Man filtriert, dampft ein und destilliert anschließend, wobei man 75 % des 6-Aminobenz-l, 3-dioxans mit einem Schmelzpunkt von 64 C erhält.

609 884/t171

...15

24,75 g Phfhalaldehydsäure werden in 500 ml Benzol am Rückfluß gekocht. Zu dieser Lösung gibt man 0,15 Mol des in Benzol gelösten Amins. Im Verlauf der Reaktion fällt das Endprodukt aus. Es wird in der Wärme filtriert. Sein Schmelzpunkt beträgt 1B8°C.

In der folgenden Tabelle sind die Schmelzpunkte von Verbindungen der Erfindung angegeben. Zur Orientierung dient die folgende Formel:

-i

N .

I
Σ3

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r^- PROI)UkTE	*Τ-Λ*	Il	*3	(OO (O) 'V ^]	R	-	-	PF CC)
I	Il	Il	H	\ ./ Il ^H		-	180
2	ιι-	H	II	Ki -~^c" -Kt	-	-	187
3	II	U	II		-	-	186
4	II	H	H	Pr" ^C ^ Pr	-	152
5	H	Il	H	Me"'⁰ ""Ru	-	120
6	H	H	H	Ef ⁰^Pr	-	168
7	1!	II	H	>» «^ Me"^C'Me**	-	198
8	OMe-6 OMe-7	TiG-G	II	s ·-	-	210
9	H	H	H	H'^C^II	-	176
10	H	H	H	Ö	-	J78
Il	H ._	11	H		-	200
12	H	H	F.t		-	92
13	II	M	H	\ / CII₂ - CH,	-	156
14	OMe-6 OMe-7	COOII-e	H	CII₂ - CH₂	-	190
15	H	COOMe-e	H	^SCIl/	-	260
16	H	Il	II		^xcii₂ '	270
17	H	II	II	cn« - cn CM₇OIl	* CH₂ s	171
18	II	H	U	CH -CIL CII₇OII	126
19	H	H	Il	^XCH - CIL· CII₉OCOiIc	141
20	H	II	•11	ⁿch₂ -cti ² CIItOQITI	146
21	H	Me-c • Mc-f	H	^NCI!/'	188
22	H	II	NCII₂^	171

809884/1 171

Die physikalischen Daten werden durch die NMR-Spektren in DMSO-dg (TMS=interner Standart) ergänzt.

In den folgenden Formeln werden äquivalente Protonen durch gleiche Buchstaben gekennzeichnet. Aromatische Protonen desselben Ringes werden, ob chi sie nicht äquivalent sind, ebenfalls durch den gleichen Buchstaben gekennzeichnet.

λ Singulett

b + c + d komplexes Gebirge

5j 9 ppm

6_Λ2-7_Λ<] ppm

7Ji ppm

Protonen Protonen Protonen

L <l-

Triplett Quadruplett

, Uy V· ppm IJS ppm

a + d + β Complexes Ge- β,Ι-7,-1 ppm

birge '

f kompl. Gebirge ?*^y PP"¹

ü 4
6
4

Protonen Protonen Protonen

Protonen

609884/1

.18

λ· α. α_

(ΐ komplexes Gebirge h? PP">

b + a + d komplexes Gebirge Ll₁I-?,-! ppm c komplexe ο Gebirge 7,7 ppm

10 Protonen 5 Protonen Ί Protonen

a + b + ο kompl. Gebirge U₁C-D₁A ppm 1Ί Protonen e + d + f kompl. Gebirge G₁I-/,4 ppm 5 Protonen

(j kompl. Gebirge 7₃7 ppm 4 Protonen

-CH

α t I/ + a + d kompl. Gebirge Ο,ύ-2,2 ppm
.· ■/ /' / .γ kompl. Gebirge 6,'l-7,4 ppm

h kompl. Gebirge ?_t 7 ppm

i'i Protonen 5 Protonen 4 Protonen

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-CAl _b

t,

« Triplett 0,3 ppm

b + α komplexes Gebirge I₁I-?.,?. ppm

ti + >i + j' komplexes Gebirge Ο,Ι-'/,Ί ppm

(j 7,7 pum

Singulett
b + a + d komplexes Gebirge ß komplexes Gebirge

G Protonen 6 Protonen 5 Protonen Ί

1_Λύ ppm ϋ Protonen

-'/,Ί pp'n 6 Protonen

?_t? ppm Ί Protonen

ti Singulett .^<

/, komplexes Gebirge ·, »y ._;,..,₇

c + d + e komplexes Gebirge <'·*1~⁷*1 PP">

f ' komplexes Gebirge -7_ΛΊ ppm

0 Protonen

;> Protonen

5 Protonen

2 Protonen

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ORIGINAL INSPEGTED

a Singulett ?-,l ppm S Protonen

b Singulett !>_t9 ppm 2 Protonen

a + d + a +'f kompl, Gebirge o';l-8_t0 ppn 8 Protonen

α Triplett

b Quadruplett

c Singulett

a + ο kompl. Gebirge

f .kompl. Gebirge

U₁D ppm Ά,Ί ppm b_t 0 ppm b-'/, I ppm ?, 7 ppm ·

2 Protonen

4 Protonen

S0988A/1 171

ORIGINAL INSPECTED

a Singulett 1*2 PP">

b+c+d kompl. Gebirge 6,2-7,4 ppm e kompl.Gebirge 7,7 ppm

4 protonen

5 Protonen 4 Protonen

α Singulett 2j9 ppm

b Singulett 4_t2 ppm

σ+d+e kompl. Gebirge tf, 7-7 ₁ lppm

f kompl. Gebirge 7_t 4 ppm

6 Protonen

4 Protonen

5 Protonen 2 Protonen

d O

α Singulett G₁I ppm 2 Protonen

b+o kompl. Gebirge ΰ_Λ9-7_Λ4ρρπ 3 Protonen

d kompl. Gebirge 7,5-8,IpPm 4 Protonen

e kompl.Gebirge 8,9 ppm 1 Protonen

f Peak 12,6 ppm 1 Protonen

809884/1171

a+b+c komplexes Gebirge 4-4, 5 ppm 5 protonen d+e+f+g kompl. Gebirge 5,5-7,4 ppm ό Protonen /, kompl. Gebirge 7,-1-8,1 ppm 4 Protonen

•e e

a+l-m kompl. Gebirge
d Peak

e+f+g kompl. Gebirge
h kompl. Gebirge

3,J-J₄J ppm S Protonen

5*1 PP>* J Protonen

6,3-7,4 ppm 5 Protonen

7,5-8 .ppm 4 Protonen

_a Singulett 2,1 ppm 3 Protonen

b+c+d kompl. Gebirge 3,7-4,6 ppm S Protonen

_e+f+g kompl. Gebirge ₆,3-7,3 ppm S Protonen

J₁ kompl. Gebirge ₇,4-ß,l ppm 4 Protonen

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<2 Singulett

b+c+d kompl. Gebirge

e⁺f⁺9 kompl. Gebirge

h kompl.Gebirge

2, 1 ppm 3 Protone

3,7-4j6 ppm S Protone

6,3-7^3 ppm S Protone

7,4-8 ppm 4 Protone

α Singulett

b Kingulett

o+d+e kompl. Gebirge
f kompl. Gebirge

4,9 Sj 2

ppm 2 Protone

ppm S Protone

ppm 4 Protone

h 0

.—0 α
b ο d

Singulett
Singulett
Singulett

Singulett

c+f+u'h kompl. Gebirge

2,2 4,8 S, 2

ppm 3 Pr ο toner ppm 3 Protoner ppm 2 Protoner ppm 2 Protoner pirn 7 pro toner

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Pharmakologische Ergebnisse

In Tabelle 2 wird die Toxizität der Produkte der Erfindung bei oraler Verabreichung an Mäuse wiedergegeben.

Die Toxizität ergibt sich aus der Berechnung der letalen Dosis 50 (DL 50), welche die für 50 % der Versuchstiere tödliche Substanzdosis angibt. Diese Bestimmung wird gemäß einer Variante der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Therap. 1949, 96, 99-113) durchgeführt. Es wird ebenfalls die DLO angegeben, d.h. die maximale Substanzdosis, bei der bei den Versuchstieren überhaupt keine Mortalität auftritt.

Swiss-Mäuse, die von spezifischen patlwgenen Organismen isoliert wurden, werden in Ställe in klimatisierten Räumen 24-48 Stunden vor dem Beginn der Versuche untergebracht. Sie werden in Gruppen von 5 männlichen und 5 weiblichen Mäusen unterteilt.

Die Substanzen werden an seit 24 Stunden nüchtern gehaltene Tiere verabreicht, und zwar auf intragastrischem Wege in einer 2 %-igen Suspension in Tween d0 oder in einer 6 %-igen kautschukhaltigen Mischung bei einem Volumen, das 0,1 ml pro 10 g Gewicht des Tieres entspricht. Nach der Behandlung werden die Tiere eine Stunde lang beobachtet, sodann während des ersten Tages in weiteren Stundenabständen. Sie bleiben zwei Wochen unter Observation, bevor .sie getötet und autopsiert werden.

...25

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Ta bei Le 2

foODUKT	DL 0 mg/kg	DL 50 mg/Ug
1		■υ 2600
2 ·	% 1500	% 2000
3	1000 - 2000	> 2000
/.		*■\. ViHH)*
. 5	> 2000	> 2000
6	1000 - 2000	>, 2000
7	% lOOO	70%Mortalität bei
8	750 - 1000	■κ, 1000
Q	1000 - 2000	> 2000
12		-v, 590
13	> 1000	>, 3000
IA	> 2000
15	> 2üüO
16	> 2000
17	> 2000
:¹⁸	> 2000
!19	> 2000
. 20	> 2000	•
21	> 2000
22	> 2000
Acide Niflumique		~ 350

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2630784

Sämtliche Produkte werden in der kautschukLaltigen Mischung verabreicht, mit Ausnahme der Nummern 1 und 13, die in Form der Tween-£uspenoion verabreicht wurden.

Die analgetische Aktivität wurde an Mäusen bestimmt, und zwar unter Verwendung von Phenylbenüochinon (PBQ) als die Schmerzempfindung forderndes Mittel (Variante der Methode von Siegmund und Kollegen, Proc. S--z. Exp. Biol. Med. 1957, 95, 729-31).

Dieses Verfahren besteht aus der Untersuchung an Mäusen, ob ein eventueller Schutz bezüglich abdominaler Torsionen und eines Auseinanderspreizens der Hinterpfoten, induziert durch parenterale PBQ-Injektionen, erreicht wird.

25 Minuten nach der oralen Verabreichung der zu untersuchenden Produkte in 20 %-iger Tween uO-Suspension oder 6 %-iger kautschukhaltiger Mischung wird die PBQ-Lösung injiziert, wonach man die Mau.3 nach fünf Minuten innerhalb einer Zeitspanne von fünf Minuten beobachtet. Für bestimmte Produkte wird die wirksame Dosis DA 50 gegeben. Diese Ergebnisse sind in der Tabelle 3 zusammengefaßt.

. ..27

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Tabelle 3

Product % Aktivität be nu'/kti

HA

29

4 Π

29

20

Λ 2

25

270

/.20

θ!

80

5/.

IHO mß/kß -> 83

70

12 niß/kp, -► 61

niß/Uß -> 73

100

73

150

26

16 mg/kg -»■ 33

28

420

18 260

19 mf;/kß -»-21

500

20 13

^r>fi0

21 275

22 38

260

cide Niflunique

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is

Sämtliche Produkte werden in der kautschukhaltigen Mischung verabreicht, mit Aufnahme der Nummern 1 und 13, die in Form der Tween-Suspension verabreicht wurden.

Die antiinflammatori.-jche Aktivität wurde durch den Carragenin-Test bei männlichen Hatten ba-jtir^m

Die Entzündung wird durch Injektion von O, 1 ml einer O,5
%-igen Carrageninsuspenöion in physiologischem Serum herbeigeführt, wobei die Injektion in das Muskelbündel der metafarsialen Region der Hinterpfote des Tieres erfolgt. Die zu prüfende Substanz wird gleichzeitig mit dem Garragenin oral verabreicht. Das Ödem wird plethysmografisch 1, 2, 3, 4, 5 und 6 Stunden nach der Carrageninverabreichung gemessen.

Die Tabelle 4 zeigt den Prozentsatz der InhibierungsaktivitSt in Abhängigkeit von der Dosierung für verschiedene Produkte.

...29

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	Produkt	Tabelle	4	•	33 *	j /.3	17 *	:>.on pi'./i-.i·.	19	63	I	•	I i	300 mi·,/Κ;·.	; /.η	r I - I	Aiii) iii:;/k»	; λ n	I I I	DE 5 mg/k	•	O	•	500
	1			77		50	2H ! Λ Η	68				2 H		?.H	I 68		2\\
	2 .							29		j 20				72	,'20	75		j AH		34 j 125
	3			15	j .	21-		/,3 **		j 23				J2I			J 220
2630764	4			12 j		IO	■	•		j 28				! i3		180
5	''" AKTIVITÄT		27 j		17			! 22				j Vi	Ϊ20
6	ISO π.»/1:j;		16 j		6			j 20				j 3
7	?.H \ ΛΗ		21: j		23			66				; 23	30
8	68	if»; !				39			23	48 .	75 j
9	ι ι		28"			74	60
12	35 j	31				71			230··
Ϊ3	J		33		55	—			' 240
14		76			63
15			it	79			210
16 .		15 j					260
17			8			oo !
18		29 j	0
19	22 j	27
20	26 j	η
21	IO !		1
22	/,/, j
Acide Niflumiqui	I.

25 mg/kg 50 tng/kg

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263G764

Sämtliche Produkte werden in der kautschukhaltigen Mischung verabreicht, mit Ausnahme der Nummern 1 und 13, diws in Form der Tween-Fuspension verabreicht wurden.

Die ulcerogene Aktivität wird nach eine: Variante der Colot-Methode (Notions techniques de pharmacoo-ogie generale, 1972) an weiblichen EOP£-Ratten mit einem Gewicht von 150 g bestimmt. Die Tiere werden absolut nüchtern gehalten, unterbrochen von einer 14-täglichen oralen Verabreichung der zu untersuchenden Produkte in 2 %-iger Suspension in Tween bei einem Volumen von 0, 5 ml/100 g. Die Tiere werden mit Chloroform getötet; die Mägen werden präpariert. Die ulcerogene Aktivität wird durch einen Index bestimmt, der das Ausmaß der Ulceration und den Prozentsatz der betroffenen Tiere berücksiehtigt.

In der folgenden Tabelle ist ein Vergleich der mif'l'acide niflumique" und dem Produkt Nr. 1 erhaltenen Ergebnisse aufgeführt.

Produkt	IA	Anzah L 1	380	der Tage 3
	IC	0	388	5
1 (250 mgAg)	IT	1,5	22
	IA	1,5	27
	IC	8	16
"Acide ni flumique"	IT	206
83 mg/kg	222

IA: Index der akuten Ulceration

IC: Ulcerationsindex unter Berücksichtigung der Vernarbung

IT: Gesamtindex 609884/1171

In Anbetracht ihrer bemerkenswerten pharmakologischen Eigenschaften, ihrer niedrigen Toxizität und ihrer ausgezeichneten Magentoleranz (erheblich geringere ulcerogene Aktivität als das Vergleichsprodukt "l'acide niflumique") können die Produkte der Erfindung in vorteilhafter Weise in der Human- und Veterinärtherapie verwendet werden.

Sie können insbesondere bei neuralgischen und inflammatorischen (insbesondere ödematösen) Symptomen angewendet werden.

Die Verbindungen der Erfindung können beispielsweise in den folgenden Fällen verschrieben werden:

in der Rheumatologie: inflammatorischer und degenerativer Rheumatismus, artikulare und abartikulare Störungen, Gicht usw.

in der Traumatologie: Verstauchungen, Frakturen, Luxationen, Tendinitis, Muskelkater,

in der Chirurgie: prä- und postoperative Schmerzen in der funktioneilen Rehabilitation

in der Dermato-Phlebologie: Phlebitis, Periphlebitis, Varizen, Hautuleerationen

sowie bei pathologischen Schmerzen und Entzündungen der

Zähne, durch Karzinome, der Viscera, der Gefäße, neurologischer Art oder dergleichen.

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2S30764

Die Verabreichung der Substanzen der Erfindung kann zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien erfolgen. Sie kann auf oralen, rektalem, perkutanem und anderen Wegen erfolgen, und zwar in Form von 2ahlreichen pharmazeutischen Zubereitungen: Tabletten, Dragees, Kapseln, Gelatinekapseln, Suppositorien, Salben Gelen oder dergleichen.

Die Dosierung betragt 100-500 mg pro Verabreichung bei oral einzunehmenden Formen, 250 mg bis 1 g bei Suppositorien und 2-10 % bei Salben und Gelen.

Die niittlei-e zweiwöchige Posologie beträgt zwei bis vier Verabreichungen bei oraler Einnahme, eine bis zwei Verabreichungen bei rektaler Einnahme, zwei bis drei Verabreichungen bei perkutaner Einnahme.

In Anbetracht der perfekten Toleranz der Produkte der Erfindung und ihrer niedrigen Toxizität können diese Dosierungen in solchen Fällen vergrößert werden, wo dies durch die Symptome besonders angezeigt ist.

Die Behandlungodauer hängt von dem Krankheitsbild ab.

• · · «J -J

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Claims

Patentansprüche

1.JN-Substituierte 3-Amino-3H-isobenzofuranone der allgemeinen Formel

in der F, ein Wasserstoffatom oder einen oder mehrere Substituenten wie OH, OMe oder OCOCH₃ oder ein an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des aromatischen Ringes befindliches Strukturelement

oder I

γ2 ^e^ⁿ Wasserstoffatom oder einen oder mehrere Substituenten wie niedere Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, COOCH, oder COOH einschließlich pharmazeutisch verträglicher Salze desselben mit Basen,

£₃ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzy!gruppe, A eine Gruppe der Formel

R₁-C-R₂

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in welcher R-, und R₀, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-, eine Arylalkyl- oder eine Cycloalky!gruppe sein können oder R-, und R₀ mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen bis .?u 7 Koh le ns to f 5a tome umfassenden alicyclischen Ring bilden, oder A die Gruppen

CH₂ - CH₂ oder CH - CH₂

CH₀ - X

loedeutet, wobei :: ein Halogenation, OH, OCOCH₃, OCH₂CH₀N ; , NH₂, NH-C- NH₂ oder HH-C- NH₃ und N^"} oder π') eine gegebenenfalls cyclische jekundäre oder tertiäre Aminogruppe ist, und
B eine Einfachbindung oder eine Gruppe der Formel

R₁-C-R₀

in der R, und R₀ wie oben definiert sind, und zwar mit der Bedingung in den letzteren Falle, daß £₂ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und daß A die Gruppe

R₁ - C - R₀
¹ I

ist, wobei R-i und R₀ wie oben definiert sind, bedeuten.

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2. Verbindungen gemäß der obigen allgemeinen Formel, in der A die Gruppen -CH₃-/ Me-C-Me oder -CH₂ - CH₃- bedeutet.

3. Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln nach Anspruch 1 oder 2, in der B eine Einfachbindung bedeutet.

4. Arzneimittel, bestehend aus den Verbindungen nach Anspruch 1-3 und pharmazeutisch verträglichen Träger- und/oder Verdünnung smit te In.

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