DE3306302A1

DE3306302A1 - Piperazinarylderivate, verfahren zu deren herstellung und deren therapeutische anwendung

Info

Publication number: DE3306302A1
Application number: DE19833306302
Authority: DE
Inventors: Guy 92700 Colombes Bourgery; Alain 94210 La Varenne Lacour; Alain 92500 Rueil Malmaison Platel
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1982-02-26
Filing date: 1983-02-23
Publication date: 1983-09-08
Also published as: GB2163152B; ES8500254A1; GB8304846D0; SE8300987L; GB8517121D0; GB2163153A; FR2522325B1; GB2163153B; AU1188983A; SE460788B; SE8300987D0; GB2116967A; ES520089A0; GB2163152A; US4639452A; DE3306302C2; GB8517122D0; ZA831134B; IT8319764A0; GB2163151A

Description

- eine Hydroxamsäure (-CONHOH) oder eine Hydroxymethyl-G^ppe (-CH₂OH)/ wobei dann Ar einen 3,4,5-Tr"imethyl-

- eine Ethoxycarbonyl-Gruppe (COOEt), wobei dann ar einen para-Fluorophenyl-3,4-Dichlorophenyl-, 2,3,4-Trimethoxypheny 1- oder 2,4,6-Trimethoxyphenyl-Kern darstellt,

- eine Carboxyl-Gruppe (COOH), wobei dann Ar einen para-Chlorphenyl-, para-Hydroxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl- oder 3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl-Kern darstellt,

25 oder

- eine Amid-Gruppe der Struktur CO - N . 2 ist, wobei das Paar (R₀, R_) eine der folgenden Be- 3

deutungen hat; . (H, H), (H, C_{1-4 14}

C_1-4-Alkyl), (H, C₃_₆-Cycloalkyl) , (H, Methyl-C_3-g-

cycloalkyl), (H₇ Phenyl), (H, Phenyl/ das durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist), (H, Phenyl, das durch eine oder mehrere Methyl- oder Methoxy-Gruppen substituiert ist), (H, Benzyl), (H, Benzyl, das durch eine oder mehrere Halogenatome substituiert ist), (H, Benzyl, das durch eine oder mehrere Methyl- oder Methoxy-Gruppen substituiert ist), (CH₃, Benzyl), (CH_, Benzyl, das durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist), (CH-,

Benzyl, das durch ein oder mehrere Methyl- oder Methoxy-Gruppen substituiert ist), (H, Allyl), (H, Propargyl), wobei ferner R₀, R_ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Rest oder einen Tropan-Rest der Struktuformel _n- oder ein Morpholin- Rest sein kann, wobei dann Ar ein Phenyl-Kern, ein Phenyl-Kern, der durch ein oder mehrere Halogenatome, ein oder mehrere Methoxy-Gruppen, eine Methyl-Gruppe, eine Trifluormethyl-Gruppe oder ein

oder mehrere Hydroxyl-Reste substituiert ist, eine 1,3-Benzdioxolyl-Gruppe , *^Υ*\\ eine 1,4-Benzodioxanyl-Gruppe «j^V^**"! v^S⁰' ' eine 5-Methoxy-1,4-Benzdioxanyl-\^>/^⁾ ' Gruppe (-IfTT^) ) eine Naphtyl-Gruppe, eine 3-Methoxy-4-hydroxy- .. Ρ^3 . . phenyl-Gruppe oder eine 3-Hydroxy-4-methoxy-phenyl-Gruppe, eine 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-phenyl-Gruppe oder eine 4-C₂_₄-Alkoxy-3,5-di-^ methoxy-phenyl-Gruppe ist;
A jedoch nicht folgende Bedeutung hat: CONHCH

CONHC₂H₅, CONHC₃H_7n, CONHC₃H₇ISO, CON(CH₃>₂, CON(C₂H₅)₂, CON(C₃H₇D)₂, C0N(C₃H₇iso|₂, COlQ ,

wenn Ar eine 3,4,5-Hydroxyphenyl- oder eine 3,5-Dimethoxy 4-hydroxy-phenyl-Gruppe ist;

oder eine Propen-1-ylen-Kette mit trans-Konfiguration

12 3
(-CH = CH - CH₉-) , die an Ar mit dem Kohlenstoffatom 1

gebunden ist, oder eine Propylen-Kette (-CH₂-CH₂-CH₂) ist, wobei dann A eine Carboxamid-,N-Isopropyl-carbcxamid-, Pyrroldincarbonyl- oder Piperidincarbonyl-Gruppe ist, und dann Ar eine 3,4,5-Trimethoxy-phenyl- oder eine 3,4-Methylendioxy-phenyl-Gruppe ist.

Von den Derivaten der Formel (I) sind die Verbindungen,

3 2 1
bei denen X eine trans-CH = CH-CO-Gruppe und A eine COOH-

Gruppe oder eine Gruppe der Formel CONR₃R₃ , insbesondere eine CONH₂, CONH-<^ , co/~] _Ou CO^ \ "Gruppe ist, besonders interessant. * '

Die Erfindung bezieht sich ferner auf Mineralsäure- oder organische Säureadditionssalze (beispielsweise Chorwasserstoffsäure und Ma .insäure oder Oxalsäure) der Derivate . der Formel (I) sowie auf die Hydrate dieser Salze und Derivate.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) , bei denen X eine Propen-2-ylen-on-V Kette mit trans-Konfiguration (-CH=CH-CO-) oder eine

Propylen-on-1-Kette (-CH₂-CH₂-CO-) ist und Ar die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) hat, mit Ausnahme der Bedeutungen: p-Hydroxy-phenyl, 4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl, 4-Hydroxy-3,5-methoxy-phenyl, 3,4-Dihydroxy-phenyl und

20 3-Hydroxy-4-methoxy-phenyl, besteht darin, daß

A) in dem Fall, in dem A eine Ethoxycarbonyl- oder

Amido-Gruppe der Struktur CON \ 2 ist, wobei R₀ und R_

R £ j

die gleiche Bedeutung wie in 3 der Formel (I) haben:

- ein Säurechlorid der Säuren der Strukturformel 25

trans-Ar. - CH = CH - COOH (II)

oder
Ar₁ - CH₂ - CH₂ - COOH (Ha)

gebildet wird, wobei Ar. die gleiche Bedeutung wie Ar in der Formel (I) hat, mit Ausnahme der Bedeutungen: p-Hydroxy-phenyl, 4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl, 4-Hydroxy-' 3,5methoxy-phenyl, 3-Hydroxy-4-methoxy-phenyl und

3,4-Dihydroxy-phenyl, vorzugsweise durch Einwirkung von Thionylchlorid in Lösung in Toluol, BenzoL Chloroform, Methylenchlorid oder T.H.F. auf diese Säuren, worauf die so als Zwischenprodukte erhaltenen Säurechloride mit geeigneten Verbindungen der Formel

HN N-CH₂- A₁ (HD

10 kondensiert werden, wobei A₁ eine Ethoxycarbonyl- oder

Amido-Gruppe der Struktur CON ^ ² ist, wobei R₉ und R_

R
die gleiche Bedeutung wie in 3 der Formel (I) haben,

- die Säuren der Formeln (II) oder (Ha) und die geeigneten Verbindungen der Formel (III) nach der Boissonnas-

15 Reaktion kondensiert werden, oder

- die Säuren der Formel (II) oder (Ha) mit einem Triphenylphosphin-Tetrachlorkohlenstoff-Komplex vorzugsweise in Lösung in Dioxan behandelt werden, worauf die erhaltenen Zwischenprodukte mit den Aminen der Formel (III) konden-

20 siert werden;

B) in dem Fall, in dem A eine Ethoxycarbonyl-Gruppe, eine

Carboxyl-Gruppe oder eine Amido-Gruppe der Struktur CON ' 2

R ist, wobei R₀ und R-. die gleiche Bedeutung wie in der 3

Formel (I) haben, Verbindungen der Formeln 25

trans Ar - CH = CH - CO - N N-H (IV)

oder
³⁰ Ar. - CH^ - CH₀ - CO - H H-H (IVa)

CH₂ - CH₂ - CO - N^Ji - H

wobei Ar₁ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (II) hat, ' kondensiert v/erden mit Verbindungen der Formel:

Cl - CH₂ - A₂ (V)

wobei A₂ eine Carboxyl-, Ethoxycarboxyl- oder Amido-Gruppe der Struktur CON ^ ^ ist/ wobei R₀ und R₇ die gleiche Bedeutung haben wie 3 in der Formel (I), wobei die Kondensation vorzugsweise in einem aprotischen Milieu (beispielsweise Acetonitril, Aceton, T.H.F., D.M.F. oder Toluol) sowie in Gegenwart von Kaliumcarbonat durchgeführt wird. Die Verbindungen der Formel (IV) und der Formel (IVa) werden jeweils durch Kondensation der Säurechloride der Verbindungen der Formel (II) und der Formel (Ha) in Essigsäure mit Piperazin-hydrochlorid

-H (VI)

erhalten;

C) in dem Fall, in dem A eine Amido-Gruppe der Struktur CON ^ 2 ist, wobei R₀ und R-, die gleiche Bedeutung wie

R
3 in der Formel (I) haben;

- die Säuren der Formeln
20

trans-Ar₁ -CH=CH-CO- NM -CH₂- COOH (VlJj)

oder
Ar₁ - CH₂ - CH₂ - CO - l/ \l - CH,,- COOH (VIIa)

wobei Ar₁ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (II) hat nach der Methode von Boissonnas kondensiert werden mit geeigneten Aminen der Formel

^HN

^R3

(VIII)

-17-

wobei R~ und R_ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) haben, wobei die Verbindungen der Formel (VII) und der Formel (VIIa) nach der vorstehend unter B) angegebenen Arbeitsvorschrift erhalten werden, - oder Verbindungen der Formeln

trans-Ar^ -CHaCH- CO-N N-CH₂- COOEt (IX)

10 _/-_Λ

Ar₁ - CH,. - CH. - CO - H N - CH - COOEt (IXa)

¹ ^{ä d} \ /

wobei Ar₁ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (II)

15 hat, mit geeigneten Verbindungen der Formel (VIII) in

Gegenwart von Ammoniumchlorid kondensiert werden, wobei die Verbindungen der Formel (IX) oder (Xa) nach der vorstehend unter A) und B) angegebenen Arbeitsvorschrift herstellt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) , bei denen X eine trans-Propen-2-ylen-on-1- oder eine Propylen-on-1-Kette ist, A eine Ethoxycarbonyl- oder Amid-Gruppe der Struktur CONR₃R₃, wo-

bei R₂ und R₃ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I)

haben, und Ar ein para-Hydroxy-phenyl-, 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl-, 3-Hydroxy-4-methoxy-phenyl-, 4-Hydroxy~3,5-dimethoxy-phenyl- oder 3,4-Dihydroxy-phenyl-Kern ist, besteht darin, daß in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid

30 (DCCI) vorzugsweise in einer Chlorlösung Säuren der Formeln;

trans-Ar₂ - CH = CH - COOH (Hb) oder 35 Ar₂ - CH₂ - CH₂ - COOH (Hc),

wobei Ar« ein 4-Hydroxy-phenyl-, 4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl-, 3-Hydroxy-4-methoxy-phenyl-, 4-Hydroxy-3,5-dimethoxy-phenyl- oder 3/4-Dihydroxy-phenyl-Kern mit Verbindungen der Formel (III) kondensiert werden.
5

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)., bei denen X durch eine trans-Propen-2-ylen-on-1- oder Propylen-on-1-Kette wiedergegeben wird, A eine Carboxy1-Gruppe und Ar ein 4-Hydroxy-phenyl- oder 4-Hydroxy-3,5-methoxy-phenyl-Kern ist, besteht darin, daß vorzugsweise mit wässriger Natronlauge die Verbindungen der Formel (I) mit folgender spezifischer Struktur hydrolisiert werden:

trans-Ar -CH= CH- CO-N N-CH₃- COOEt (Ia)

Ar - CH₂-CH₃ - CO - N N-CH₂- COOEt (Ib)

wobei Ar_ eine para-Hydroxy-phenyl- oder 4-Hydroxy-3,5-dimethoxy-pheny1-Gruppe ist.

Die Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) werden jeweils nach dem vorstehend angegebenen Verfahren aus den.Verbindüngen der Formel (lib) oder der Formel (lic) sowie aus den Verbindungen der Formel (III) hergestellt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) , bei denen A eine Hydroxy-methyl-Kette ist, besteht darin, daß die Verbindungen der Formel (IV) oder (IVa), bei denen Ar₁ ein 3,4,5-Trimethoxy-phenyl-Kern is^mit Ethylenoxid vorzugsweise in ethanolischer Lösung kondensiert werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbin-

düngen der Formel (I), bei denen A durch eine Hydroxamsäure-oder Carbohydroxamin-Gruppe (-CONHOH) wiedergegeben wird, besteht darin, daß Hydroxylamin, vorzugsweise in Form des Hydrochlorids, in Gegenwart von Natriummethylat mit folgenden speziellen Verbindungen der Formel (I) kondensiert wird:

CH Q_n^
trans - CH 0 -\^)~ CH = CH - CO - N N - CH₂ COOC₂H₅ (Ic)

- CH- CH„ - CO - N N - CH_ COCC.H_ (Id) ² ^c \ / ^{2 2 5}

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), bei denen X eine trans-Propen-1-

12 3 ylen-Kette (-CH=CH-CH₂-) ist, besteht darin, daß

20 - entweder Aldehyde der Formel

trans - Ar₄ - CH = CH - CHO (X)

wobei Ar₄ eine 3,4,5-Trimethoxy-phenyl- oder 3,4-Methylendioxy-phenyl-Gruppe ist, mit Verbindungen der Formel (III) kondensiert werden, wobei A. durch eine Carboxamid-, N-Isopropylcarboxamid-, Pyrrolidincarbonyl- oder Piperidincarbonyl-Gruppe wiedergegeben wird, worauf die so erhaltenen Zwischenprodukte vorzugsweise mit Natriumborhydrid in methanolischer Lösung reduziert werden, wobei die Verbindungen (X) bekannt sind oder nach Indian J. Chem. Band 13, Seiten 10-15 (1975) hergestellt werden;

- oder Halogenderivate der Formel 35

trans - Ar₄ - CH = CH - CII₂ - hai. (XI)

wobei Ar₄ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (X) hat und hai ein Halogenatom darstellt, mit Verbindungen der Formel (III) kondensiert werden, bei denen A. durch eine Carboxamid-, N-Isopropylcarboxamid-, Pyrrolidincarbonyl- oder Piperidincarbonyl-Gruppe vorzugsweise in

Toluol und Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, kondensiert werden, wobei die Verbindungen der Formel (XI) bekannt sind oder nach der deutschen Patentschrift 2 252 080 hergestellt werden.
10

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), bei denen X eine Propylen-Kette ist, besteht darin, daß die Verbindungen der Formel

Ar₄ - (CH₂J₃OH (XII)

wobei Ar₄ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (X) hat, vorzugsweise mit Phosphortribromid halogeniert werden, worauf die erhaltenen halogenierten Zwischenderivate mit den Verbindungen der Formel (III) umgesetzt werden, bei denen A. eine Carboxyamid-, N-Isopropylcarboxamid-, Pyrrolidincarbonyl- oder Piperidincarbonyl-Gruppe ist.

Die Verbindungen der Formel (XII) sind bekannt oder werden durch Reduktion der entsprechenden Zimtsäureethylester mit AlLiH₄ in THF erhalten, die ihrerseits bekannt sind oder nach den Verfahren hergestellt werden, das in Indian J.Chem. Band 13, Seiten 10 bis 15 (1975)

30 beschrieben ist.

Die Verbindungen der Formel (I), bei denen X eine Propylen-on-1-Kette (-CH₉-CH₉-CO-) ist, A durch eine

Ethoxycarbonyl-Gruppe gebildet wird oder die Struktur CONR₉R., aufweist, worin R₉ und R-. die gleiche Bedeutung

wie in der Formel (I) haben und Ar die gleiche Bedeutung hat wie Ar₁ in der Formel (II),können ebenfalls durch katalytische Reduktion der folgenden speziellen Verbindungen der Formel (I) vorzugsweise in Gegenwart von 10 % Palladium auf Kohle in einem alkoholischen Milieu erhalten werden:

trans - Ar - CH = CH - CO - N N-CH₀-A, 'Ie)

¹ \ / 2 Λ

10 wobei Ar₁ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (IV) und A₁ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (III) hat.

Die Derivate der Formel (I) können mit den üblichen 15 Methoden in Salze übergeführt werden. Die Salzbildung

kann beispielsweise durch Einwirkung einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff, oder einer organischen Säure, wie Oxalsäure oder Maleinsäure, auf diese Derivate erfolgen, wobei dieser Vorgang vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Losungsmittelgemisch , beispielsweise Aceton, Ethanol oder Wasser, durchgeführt wird.

Die nachstehenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
25

Beispiel 1:

i-trans-Cinnamoyl-4-pyrrolidincarbonylmethyl-piperazin-Hydrochlorid (I)

30 Bezugszahl: 36

zu einer Lösung von 38,5 g trans-Zimtsäure-dhlorid in 200 ml Toluol werden langsam bei Umgebungstemperatur 22,1 g 4-Pyrrolidincarbonylmethylpiperazin (III) gegeben. Es wird dann bei Umgebungstemperatur 4 Stunden gerührt, worauf der Niederschlag abfiltriert und aus Alkohol um-

kristallisiert wird. Auf diese Weise werden 15g der gewünschten Verbindung erhalten (Ausbeute 42 %).

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, erhält man die Verbindungen der Formel (I) mit den Bezugszahlen: 3 bis 6, 10 bis 16, 18 bis 24, 27 bis 34, 37 bis 57 und 78 bis 88, die in der nachstehenden Tabelle I wiedergegeben sind.

10 Beispiel 2:

1-trans- (3, 4-I4ethylendioxy) -cinnamoyl-4-pyrrolidincarbonyl-piperazin-Hydrochiorid (I) Bezugszahl: 37

Zu einer auf 5⁰C gekühlten Lösung von 19,2 g 3,4-Methylendioxy-trans-Zimtsäure (II) in 200 ml Dimethylformamid werden 12 ml Triethylamin gegeben und anschließend 9,6 ml Chlorameisensäure-Ethylester. Man läßt bei 5°C 30 Minuten stehen, worauf langsam 39,4 g 4-Pyrrolidincarbonylmethylpiperazin (III) zugegeben wird. Man läßt dann 12 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen, worauf der gebildete Niederschlag abfiltiert wird. Man erhält so 13 g des gewünschten Produkts (Ausbeute 36 %).

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch ausgehend von den entsprechenden Reaktionspartnern, werden die Verbindungen der Formel (I) mit den Bezugszahlen 3 bis 6, 10 bis 16, 18 bis 24, 27 bis 34, 36 und 38 bis 57, die in der Tabelle I wiedergegeben sind, erhalten.

30 .

Mit dem gleichen Verfahren, jedoch ausgehend von den Verbindungen der Formel (VII) oder (VIIa) und den Aminen der Formel (VIII) , werden die Verbindungen der Formel (I) , die in der Tabelle (I) mit den Bezugszahlen 10 bis 16, 18 bis 24, 27 bis 34, 36 bis 57 und 78 bis 88

-23-wiedergegeben sind, erhalten.

Beispiel 3:

1-trans-(2,4,6-Trimethoxy-)cinnamoyl-4-isopropylamincarbonyl-

•methyl-piperazin-Oxalat (I) Bezugszahl: 16

Eine Lösung von 26 g Triphenylphosphin in 100 ml

10 Tetrachlorkohlenstoff und 300 ml Dioxan wird bei 70⁰C

eine Stunde stehen gelassen. Man kühlt dann auf 5 bis 1O⁰C ab, gibt 14,9 g 2,4,6-Trimethoxy-trans-Zimtsäure hinzu, läßt bei 5 bis 10⁰C 30 Minuten stehen und gibt anschließend 55,5 g 4-N-Isopropylaminocarbonylmethylpiperazin (III) hinzu, worauf die Lösung innerhalb von zwei Stunden auf 70⁰C erwärmt wird. Man filtriert ab, engt das FiItrat zum Trocknen ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und extrahiert anschließend mit einer verdünnten Oxalsäurelösung, wäscht die wässrige Phase mit Ether, neutralisiert mit Natriumbicarbonat, filtriert den gebildeten Niederschlag (Schmelzpunkt der Base: 93⁰C), löst in Aceton, gibt eine acetonische Oxalsäurelösung hinzu, filtriert den gebildeten Niederschlag und kristallisiert aus n-Butanon um. Es werden auf diese Weise 9 g des ge-

25 wünschten Produkts erhalten (Ausbeute 36%).

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die Verbindungen der Formel (I) , die in der Tabelle I mit den Bezugszahlen 3 bis 6, 10 bis 15, 18 bis 24, 27 bis 34, 36 bis 57 und 78 bis 88 wiedergegeben sind, erhalten.

Beispiel 4:

1-trans-(3,4,5-Trimethoxy)-cinnamoyl-4-aminocarbonyl-35 methyl-piperazin (I) Bezugszahl: 11

Eine Suspension von 15,3 g 3,4,5-Trimethoxy-trans-Cinnamoylpiperazin (IV) , 9,3 g Chloracetamid und 20,7 g Kaliumcarbonat werden in 200 ml Acetonitril drei Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend filtriert man ab, eng das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Ethanol um. Es werden so 13 g der gewünschten Verbindung erhalten (Ausbeute 20 %).

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, erhält man die Verbindungen der Formel (I) , die in der Tabelle I mit den Bezugszahlen 3 bis 10, 12 bis 16, 18 bis 24, 27 bis 34, 36 bis 57 und 78 bis 88 wiedergegeben sind.

15 Beispiel 5:

1-trans(3,4,5-Trimethoxy)-cinnamoyl-4-N-cyclopentylamincarbonyl-methyl-piperazin (I)
Bezugszahl: 23

Ein Gemisch aus 90,6 g (3,4,5-Trimethoxy)-1-trans-Cinnamoyl-4-ethoxycarbonylraethyl-piperazin, 42 g Cyclopentylamin (VIII) und 2 g Ammoniumchlorid wird 10 Stunden auf 90 bis 9*1 ⁰C erwärmt. Man dampft dann im Vakuum das überschüssige Amin ab, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert mit Chloroform, wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, filtriert und dampft das Hydrat ein. Das erhaltene Produkt wird aus Ether kristallisiert und aus Ethylacetat und dann aus Isopropyl-Alkohol umkristallisiert. Man erhält so 2,6 g

30 der gewünschten Verbindung (Ausbeute 12 %).

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, erhält man die Verbindungen der Formel (I), die in der Tabelle I mit den Bezugszahlen 10 bis 16, 18 bis 24, 27 bis 34, 36 bis 57 und 78 bis 88

wiedergegeben sind.

BeisDiel 6:

1-trans-(4-Hydroxy-3-methoxy)-cinnamoyl-4-N-isopropylaminocarbonyl-methyl-piperazin (I)
Bezugszahl: 26

Zu einer auf 0⁰C gekühlten Lösung von 9,7 g 4-Hydroxy-3-methoxy-trans-Zimtsäure (lib) und 9,2 g N-Isopropylaminocarbonylmethyl-piperazin (III) in 250 ml Dioxan werden 10,3 g DCCI gegeben. Man läßt bei Umgebungstemperatur 70 Stunden stehen, filtriert, engt das Piltrat ein und unterwirft den Rückstand einer Chromatografie mit einer Silica-Säule. Durch Elution mit einem Gemisch aus Methylenchlorid (95 %) und Methanol (5 %) werden 6 g des gewünschten Produkts (Ausbeute 33 %) erhalten, welches aus Isopropylether umkristallisiert wird.

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch ausgehend von den entsprechenden Reaktionspartnern, erhält man die Verbindungen der Formel (I), die in der Tabelle I mit den Bezugszahlen 25 sowie 74 bis 77 wiedergegeben sind, ferner die Verbindung der Formel (Ia) 1-trans-para-Hydroxy-cinnamoyl-4-ethoxy-carbonyl-methyl-piperazin-Hydrochlorid, die folgenden Eigenschaften besitzt:

Schmelzpunkt: 248⁰C

Summenformel: ^ci7^H2

Molekulargewicht: 354,83 Elementaranalyse:

	C	H	N
Berechnet (%) Gefunden (%)	57,54 57,12	6,53 6,66	7,90 7,86

Beispiel 7:

2-1-transr((4-Hydroxy)-cinnamoyl)-4-piperazinylJ-2-essigsäure (I)

Bezugszahl: 8

Eine Lösung von 3,5 g i-para-Hydroxy-cinnamoyl-4-ethoxycarbonylmethyl-piperazin (Ia) in 30 ml wässriger 1-N-NaOH wird 90 Minuten auf 60⁰C erwärmt, worauf mit wässriger 1-N-Salzsäure auf pH 6 bis 5 angesäuert, der erhaltene Niederschlag filtriert und auf dem Filter mit Ethanol gewaschen wird. Man erhält so 1,6 g des gewünschten-Produkts (Ausbeute 55 %).

Beispiel 8:

5 1-trans-(3,4,5-Trimethoxy)-cinnamoyl-4-(2-hydroxy)-ethylpiperazin-maleat (I)
Bezugszahl: 2

Eine Lösung von 15g 3,4,5-Trimethoxy-trans-cinnamoylpiperazin (IV) und 2 ml Piperidin in 40 ml Alkohol wird auf 60⁰C erwärmt. Dann leitet man einen gasförmigen Ethylenoxidstrom hindurch (bis 0,05 mol absorbiert sind), läßt eine Stunde bei 60⁰C stehen und dann 12 Stunden bei Umgebungstemperatur. Anschließend engt man ein und unterwirft den Rückstand einer Chromatografie mit einer Silica-Säule. Man eluiert mit einem Gemisch aus Methylenchlorid (95 %) und Methanol (5 %) und löst das erhaltene reine Produkt in Aceton. Man gibt eine Lösung von Maleinsäure in Aceton hinzu und filtriert den gebildeten Niederschlag ab. Man isoliert auf diese Weise das gewünschte Produkt mit einer Ausbeute von 76 %.

Beispiel 9:

j~4-trans- (3, 4,5-Trimethoxy) -cinnamoyl) -1-piperazinylH^ -acet: hydroxamsäure (I)

Bezugszahl: 1

Zu einer auf 5⁰C gekühlten Lösung von 13,8 g Natrium in 300 ml Methanol gibt man eine Lösung von 20,8 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 200 ml Methanol. Es wird abfiltriert und man gibt zu den Filtrat bei Umgebungstemperatur 68,8 g 4-(3,4,5-Trimethoxy)-trans-cinnamoyl-1-piperazinyl-essigsäure-ethylester. Nach einer Reaktionszeit von 20 Stunden zieht man das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf, wäscht mit Ether, und gibt dann eine Lösung von 18g Essigsäure in 30 ml Wasser zu. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn im Vakuum und kristallisiert ihn aus 280 ml 70%igen Aceton um. Man isoliert 37 g des gewünschten Produkts (Ausbeute 47 %).

'15 Beispiel 10:

1-trans-(3,4,5-Trimethoxy)-cinnamoyl-4-N-isopropylaminocarbonyl-methyl-piperazin (I)
Bezugszahl: 58

Ein Gemisch aus 8,8 g trans-3,4,5-Trimethoxy-ζimtaldehyd (X) und 7,4 g N-Isopropylaminocarbonyl-4-methyl-piperazin (III) in 300 ml Methanol wird eine Stunde auf 40⁰C erwärmt , worauf man langsam 3 g Natriumborhydrid hinzugibt. Nach einer Stunde zieht man das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat ein. Das erhaltene Produkt wird aus Isopropylether und dann aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält so 2 g des gewünschten

30 Produkts (Ausbeute 16 %).

Beispiel 11:

1-trans-(3,4-Methylendioxy)-cinnamoyl-4-pyrrolidincarbonylmethyl-piperazin-hydrochlorid (I) 35 Bezugszahl: 61

Zu einer Lösung von 2,6 g 4-Pyrrolidincarbonylmethylpiperazin (III) in 16 ml Toluol und 0,9 ml Triethylamin gibt man langsam 1,6 g 3-(3,4-Methylendioxy)-phenyl-1~brom-trans-propen-2 (XI) bei Umgebungstemperatur. Dann läßt man 12 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen, filtriert, engt das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Ether. Man erhält 1,5 g des Produkts (Ausbeute 65 %), das der gewünschten Verbindung entsprich^ und zwar in Form der Base (Schmelzpunkt: 110⁰C). Dieses Produkt wird dann in Ethanol gelöst, man gibt eine Lösung von 6,5 N-Chlorwasserstoffsäure in Ethanol hinzu und filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, der dem gewünschten Produkt entspricht.

15 Beispiel 12:

1-j~~3- (3,4,5-Trimethoxy)-phenyl-propyl^ -4-N-Isopropylaminocarbonyl-methyl-piperazin-dioxalat (I)

Bezugszahl: 62

Zu einer Lösung von 24 g 3-(3,4,5-Trimethoxy)-phenylpropanol-1 (XIi) in 200 ml Chloroform gibt man langsam 57,2 g Phosphortribromid (PBr,.). Dann wird eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt, die organische Phase abdekantiert, dieselbe mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus'Petrolether kristallisiert und in 150 ml Acetonitril gelöst. Man gibt 13,8 g Kaliumcarbonat und 6,8 g 4-N-Tsopropylaminocarbonylmethyl-piperazin (III) hinzu Und erwärmt das Gemisch sieben Stunden unter Rückfluß. Das Unlösliche filtriert man ab, dampft das Filtrat ein, löst den Rückstand in Chloroform, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft das Filtrat ein, löst den Rückstand in Ethanol, gibt eine ethanolische Oxal-

säurelösung hinzu, filtriert den erhaltenen Niederschlag

ab und kristallisiert ihn aus absolutem Alkohol um.

Man isoliert 4 g (Ausbeute 20 %) des gewünschten Produkts.

5 Die Verbindung der Formel (I) , die in der Tabelle I

mit der Bezugszahl 63 wiedergegeben ist, kann nach dem gleichen Verfahren erhalten werden, jedoch ausgehend von den entsprechenden Reaktionspartnern.

10 Beispiel 13:

3-(3,4,5-Trimethoxy)-phenyl-1-]j-4-(N-3,4,5-trimethoxy) benzylaminocarbonylmethylr-piperazirTJ -propanon (I) Bezugszahl: 57

Eine Suspension von 6 g der Verbindung (I) mit der Bezugszahl 29 und 1 g 10% Palladium auf Kohle in 500 ml Ethanol wird bei 50⁰C fünf Stunden und 30 Minuten mit Wasserstoff beaufschlagt. Danach wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird einer Chromatografie mit einer Silica-Säule unterworfen. Durch Elution mit einem Gemisch aus Methylenchlorid (90 %) und Methanol (10 %) isoliert man 4,5 g des gewünschten Produkts (Ausbeute 90 %).

Tabelle I

Ar - X - N N- CIU - Λ

(I)

Bezugs
zahl

Ar-

-X-

■

Λ-

Form

Suinraenforrasl

'Molekular
gewicht

Schmelz
punkt
(⁰O

Elementaranalyse

C

K

N

1

CH Ο
CM^O-fe-
GH/"

-Ql=CH-CO-
(trans)

-CONHOH

Da3e

^C18^H2₅ ^N3°6

379,¹IO

134

%

—

2

Il

Ii

-CH₂OH

Maleat

^C22^H3O^N2°9

166,118

159

ber .

-

3

Il

-COOEt

HCl

C₁₇H₂₂ClFN₂O₃

356,82

205

gef.

56,64

6,48

6,01

4

Cl
^ci"O"

Il

M

Base

*
^C17^H20^C12^N2°3

371,26

92

ber -.

56,35

6,43

6,16
I

gef.

57,22

6,21

I <
(
7,851*
* C

ber .

57,19

6,23

t
7,93',

gef.

54,99

5,43

i
L
7,55 ,

bei.'·.

54,79

5,41

ι
7,69 ^:.

gef.

Tabelle I (Fortsetzung)

Bezugs zahl

Ar-

A-

Fn mn

Suinmenforrnel

Molekular gewicht

Schmelz
punkt

(⁰O

Eleraentaranalyse

CH

CHJ

.her .

-CH=CH-CO-(trans)

-COOEt

Maleat

^C ₂4^H ₃2^N2°1O

508,51

56,68

6,34

5,5.1

gef.

56,59

6,40

5,53

ber. .

51,76

6,27

5,81

Oxalat

^C22^H3O^N2^O1O

CH₃O gef.

54,36

6,30

5,75

-COOH

Base + 1,8 H₂O

C₁₅H₁₇ClN₂O₃ + 1,8 H₂O

314,12

oer

57,30

5,65

8,91

gef.

56,88

6,34

8,85

Base + 5,1 % H

ber

,4 %

306,91

>26O

58,69

6,51

9,13 '

gef.

59,04

6,62

9,07 ΐ

Tabelle I (Fortsetzung)

iezugs 5ahl

Ar-

-X-

Form

fcfolekular gewicht

Scbrcela
.punkt

(⁶C)

Elementaranalyse

Base +

-CH=CH-CD-(trans)

-COOH

322,

186

ber .

gef.

59,52

59,41

5V73

6,06

8,68

8,59

10

-CONH.

HCl

^C15^H19^C12^N3°2

341,24

253

•ber:.

gef.

52,33

52,08

5,56

5,54

12,21

12,22

Base

^C18^H25^N3°5

363,40

202

CH ber..

gef.

59,49

59,35

6,92

6,82

11,56

Π,70 ·'

12

0 //

HCl +
3,7 %

367,39

195

ber .

gef.

52,30

52,48

5,90

6,03

11,44

11,76 ;

Tabelle I (Fortsetzung)

Bezugs zahl '	Ar-	-X-	Λ-	I^1-O πη	Suinraenformel	Molekular	Schmelz	Elementaranaly.se	%'	C	H	N
13			■ /^CH3 -CON		C₁₈H₂₁₁ClM₃O₁₁	gewicht	punkt (⁰C)	ber,.	56,61	6,34	11,01
14	«te-'	-CH=CH-CO- (trans)	-CONII-^	HCl	C₂₂H₂₇N₃O₂	381,85	254	gef.	56,Hl	6,54	10,94
15		Il	Il	Base	C₂₃H₃₃N₃O₉	365, 46	IHO	ber- .	72,30	7,45	11,50
16	cH.qCHJ)	Il	Il	Oxalat	Il	«95,51	170	gef.	72,36	7,33.	11,71
Gi-O	It	Il	Il	191	ber· .	55,75	6,71	8,48
	gef.	55,76	6,90	8,63
	ber .	55,75	6,71	8,48
	gef·	55,46	6,40	8,55

Tabelle I (Fortsetzung)

Bezugs zahl	Ar-	-X-	Λ-	Form	^C18^H26^C1N3°2	iolekular gewicht	Schmelz punkt (⁸O	Elementaranalyse	C	H '	N
					^C21^H27^N3°8 + 3/5 H₂O
18		-CH=CH-CD- (trans)	-CDNH <^	HCl	1 «	351,87	>260	ber-.
19	tfc-	Il	Il	Oxalat + 3/5 H₂O	460,26	188	geE.	61,44	7,45	11,94
20	CHO CH₃O	Il	-CONH -j—	Base	„,.„■	188	ber ·.	61,43	7,37	11,92
		gef.	54,80	6,18	9,13
		ber.:.	55,24	6,54	8,89
	gef.	62,98	7,93	10,02
	ber...	63,17	7,88	10,25
	gef.

Tabelle I (Fortsetzung)

Bezugs zahl	Ar-	-X-	•	A*-	Form	SurLimenformel	<lolekular- jewicht	Sclimelz punkt ■ (⁰C)	Elementaranalyse	%	C	H	N
21	CH₃Q ^CH3^aO- CH₃C/	-CH=CH-CD- (trana)		-0^C₁₁H_9n	Base	C₂₂H₃₃X₃O₅	419,51	148	feet·.	62,98	7,93	10,02
22	ti	Il	-CONH^Y	Il	^2"33"3⁰S	Il	156	^jef.	62,94	8,16	10,10
23	It	Il	-CONH/Π	Il	C₂₃H₃₃N₃O₅	431,52	163 •	ber. .	62,98	7,93	10,02
24	Il	Il	-CONH-Q	Il	^C2H^H35^M3°5	^5,5*	138	gef.	63,20	8,01	9.,76
	ber...	64,01	7,71	t 9,7«:
	gef.	64,10	7,82	9,79
	ber .	64,69	7,92	9,43 ;
gef.	64,41	7,85	9,16

Tabelle 1 (Fortsetzung

3ezugs zahl	Ar-	-X-	-CONH-/	Fünn	Surnmenformel	Molekular	schnei ζ	Elernentaranalyse	C	H	N
25	H0-^2>-	r-CH-CH-03- (trans)	Il		^C18^H26^C1M3°3 + 1,¹I % H₂O	gewicht	punkt (⁰C)	%	57,97	7,17	11,26
26	CH. 0 HO^V	ti	-aWy	HCl + 1,4 % H₂O	^C19^H27^N3°4	372.9¹»	24H	ber .	-58,18	7,54	11,19
27	CH₃(I CH 0	It	-confK^=	Base	^C ₂₁ ^H29^H3°5	361,^3	159	gef.	63,14	7,53	11,63
28	Il	Il	Base	i " " ■ C₂₁H₂₇N₃O₅	103, i»7	155	ber .	62,94	7,84	11,.93
	Il	iJ01,iJ5	161	gef.	62,51	7,25	10,42
	ber:..	62,27	7,20	10,42
	gef.	62,82	6,78	10,47
	ber ..	62,45	6,37	10,42
	gef.

Tabelle 1 (Fortsetzung)

tezugs jahl

Ar-

-X—

Λ-

F arm

Suramenfonrel

Molekular
gewicht

Schmelz
punkt

(⁰C)

Elementaranalyse

CH

(trars)

Base

^C28^H37^N3°8

5Ί3.6Ο

174

her.;.

61,86

6,86

gef.

61,73

CH

ber

66,79

7,11

^C26^H33^N3°5

467,55

200

gef.

66,58

b'er,-

^C26^H29^C12^N3°5

598,U3

>250

52,17

H,

gef.

52,09

1,92

W*

.co-CJ

Maleat

C₂₅H₃₅K₃O₉

533,56

109

ber.:.

58,52

6,61

gef.

58,HO

Tabelle 1 (Fortsetzung)

3ezugs zahl	Ar-	-X-	•	Λ-	Form	Summenfonnel	Holekular gewicht	Schoielz punkt (⁰C)	Elenientaranalyse	C	H	N
33	^0ΗΛ Ch/	-CH=CH-CO- (trans)		-CO-iQ	1,5 Oxalat	C₂₅H₃₁₁N₃O_n	552,55	200			6,20	7,60
34	11	Il		-coQ	1,5 Oxalat	^C ₂6^H36^N3^O11	566,57	218	ber, .	54,25	6,25	7,63
									gef.	55,11	6,63	7,34
■36	O	Il	-CO₁Q			363,88	>26O	ber ..	55,22	6,40	7,42
	HCl	^C ₁₉ ^H ₂6^C1N3^O2	'gef.
	ber .
gef.	62,71	7,20	11,55
ber .	62,57	7,59	11,53
gef.

Tabelle I (Fortsetzung)

Bezugs zahl

Ar-

-X-

Λ-

K urin

Sumrnenformel

Mo3.ekular
gewicht

Schmal:
Punkt
(⁰C)

ülementaranalyse

% C H

-CH=CH-OO-(trans)

-coQ ber:.

HCl

1107,86

>260

58,89

gef.

58,63

6,16

10,30

10,50

Oxalat

^C21^H26^FN3°6

156

ber

57,92

6,02

gef.

57,52

6,00

CH

Basa

391,97

176

ber.:.

61,3*1

7,59

+ .1/1

gef.

61,60

7,61

TT

Cl

HCl

132,78

>260

ber..

52,73

5,59

gef.

52,16

5,17

9,65

9,52

10,72

10,81

9,71

9,11

Tabelle I (Fortsetzung)

Bezugs zahl	Ar-	-X-	-ωιΓ]	Farm	Suinmenforrnel	Molekular gewicht	3chinel2 .plinkt (⁰O	Eleitientaranalyse	C	H	N
Il	CF₃	^-CH=CH-CD- (trans)	Il	HCl	^C2O^H25^C1F3^N3°2	431,88	>260	%	55,62	5,83	9,73
42		Il	π	HCl + 1/3 H₂O	C₂₁H₂₈ClN₃O₁₁ + 1/3 H₂O	427,92	236	ber .	55,41	5,88	9,64
«3	CH₃O>	Il	Il	1,5 Oxalat + 1/5 H₂O	^C2Ü^H32^N3°1O + 1/5 H₂O	526,12	188	gef.	58,94	6,75	9,82
44	CH₃O CH₃O^	Il	Oxalat + 2/5 H₂O	4 I ^C23^H31^N3°8 . + 2/5 H₂O	484,71	193	ber..	59,16	6,66	9,82
	gef.	54,79	6,21	7,99 <
	ber :.	54,79	6,00	7,70
	gef.	56,99	6,61	8,67
	ber^- .	56,70	6,53	8,52
	gef.

Tabelle I (Fortsetzung)

Bezugs zahl

45

Ar-

CH.

-X-

-CH=CH-GO-(trans)

-co(]

rann

Oxalat 1/5 H₂O

Surmenformel

^C2O^H27^N3°2

1/5

MoleJcularfecbrfelz
gewicht ounkt

(⁰O

457,49

202

Elementaranalyse

'her:..

59,05

6,59

9,18

gef.

58,94

7,05

8,65

48

ber\

63,56

7,47

11,12

HCl

377,90

>260

aef.

63,61

7,71

11,24

her·..

57,29

6,33

10,55 ·

^C19^H25^C12^N3^O2

398,33

>26O

gef.

57,37

6,47

10,35

Oxalat + 2/5 H₂O

193

ber· .

53,11

6,61

9,24

+ 2/5

gei

58,13

8,62

Tabelle I (Fortsetzung)

Bezugs zahl Ar-

-X-

-CH=CH-CO-(trans)

Λ-

-conQ

'cirin

HCl 1/4

Summenformel

1/4

Molekularpchirelz
gewicht

428,13

(⁰O

240

Elementaranalyse

H'

her..

58,81

7,18

gef.

58,85

7,03

50

Cl

CH

52

Oxalat + 1/4

ber:

^C21^H26^C1N3°6 + 1/4 H₂O

456,40

120

55,26

5,85

gef.

55,23

6,15

•9,04

HCl + 1/6 H

35

496,81

230

ber ·.

55,60

7,55

+ 1/6

gef.

55,95

7,20

HCl 1/5

^C20^H28^C1N3^Ö3 + 1/5 H₂O

397,51

219

ber

60,43

7,20

10,57

gef.

60,18

7,16

10,59

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Bezugs zahl

Ar-

-X-

I¹ cirm

Summenformel

Molekular Schmelz

Elementaranalyse

CH₃O

-CH=CH-CQ-(trans)

-^coö

Oxalat +

+ 3/4

519,02

•her .

55,54

6,31

'gef.

55,78

6,01

8,10

8,03

CH

1,4 HCl + 4/10 H₂O ber .

57,21 7,44

+ 1 ,11 HCl + i|/10 HO

503,80

218

aef.

56,94

-^coO ber

59,78

HCl 250

412,35

254

gef.

ber:

gef.

59,36

58,25

58,04

7,48

6,69

7,03

6,60

6,75

8,34

8,65

9,96

UJ

9,97

10,19

10,23

CjO O CJ) CJ O ISJ

Taljelle I (Fortsetzung)

Bezugs
zahl

Λγ-

-X-

Λ-

Form

ßuinmenfornel

Molekular
gewicht

Schmel2

Elementaranaly se

%

C

H

N

57

CH 0

-CH₂CH₂-OD

-ΰΜ\Λ

Base
3

^C28^H39^N3°8

545,62

punkt
(⁰C)

toer..

61,63

7,21

7,70

58

11

-Ο I=CH-CH;
(transί

-CDMl-/

Il

C₂₁H₃₃N₃O₁₁

391,49

159

gef.

61,40

7,31

7,39

59

Il

-COtQ

Ctoocalat

^C2H^H35^N3°8

583,58

130

ber .

64,62

8,50

10,73

60

Il

It

-CO0

2,2
Oxalat

t
^C23^H35^N3°H '
+ 2,2 (C₂H₂O₁₁)

615,61

gef.

64,18

8,69

10,54

188

ber ·.

53,51

6,39

7,20 I

gef.

53,26

6,46

7,11
ι

ber ·.

53,^5

6,45

ι
6,83 I

gef.

53, M2

6,83

6,78 I

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Bezugs
zahl

•

Ar-

-X-

Λ-.

Form

Summenforrcßl

Molekular
gev;icht

.Schmelz
punkt
(⁰O

Elementaranalyse

%

C

H

N

61

Q=)-

-Oi=CH-CH-
(trans)

-(X)Q

1,35 HCl +
2,7 % H₂O

^C2O^H27^N3^O3
+1,35 HCl +
2,7 % H₂O

J|17,80

207

bor .

57,49

7,11

10,06

62

CH₃O
CH 0

-(CH₂)-

-CONH-v^

3iaxalat *■
1/2 H₂O

^C25^H39^N3°12
+ 1/2 H₂O

582,59

188

gef.

57,38

7,00

10,13

63

11

It

-coQ

Dioxalat

^C26^H39^N3°12

585,59

260

ber ■:

51,51

6,92

7,21

".η ^J"

gef.

51,3¹I

6,76

7>O4

ber .

53,32

6,71

7,18

gef.

52,95

6,68

7,17

Tabelle 1 (Fortsetzung)

3ezugs zahl	Ar-	-X-	-A	Form	Suinmenfonrel	!"lolekular gewicht	Schmelz punkt . (⁰O	Elementaranalyse	%	C	H	U
74	HO Q)-	_rCH=CH-0O- (trans)	-CO₁Q	Oxalat		433,45	^200 Zerset zung	ber_.	58, 19	6,28	9,70
75	HC^-	Il	Il	Il	^C21^H27^N3°8	449,45	^ 200 Zersetz zung	gef.	58,19	6,45	9,71
76	HO-/~V X=/	Il	-coQ	Il	C₂₂H₂₉N₃O₇	447,48	227	her..	56,12	6,06	9,35
77	HO^^·	Il	Il	Il	^C22^H29^N3°8	463,48	195	gef.	55,86	6,28	9,28
	ber:..	59,05	6,53	9,39 :,
	gef.	59,11	6,75	9,50 ^;
	ber..	57,01	6,31	t 9,07
	gef.	57,20	6,59	9,13 ^:

Tabelle I (Fortsetzung)

Bezugs zahl

Ar-

—X—

-A

Form

immenformel

MolekularSchmel

gewicht

Elementaranalyse

punkt
(⁰C)

OCH

-CH=CH-CO-(trans)

-^coO

Base

^C22^H29^N3°3

371,47

127

ber .

gef

67,90

67,92

7,87

7,95

11,31

11,43

CH₃O

HCl + 4,3% H

426,30

220

+ 4,3

ber ,

gef.

59,17

59,21

7,57

7,31

9,86

9,84

HCl

407,93

210

ber

gef.

61,83

61,65

7,41

7,47

10,30

CH

Base

401,49

106

ber.

gef.

65,81

65,68

7,78

7,63

10,47

10,34

Tabelle I (Fortsetzung)

I3ezugs zahl	Ar-	-X-	-A	Form	Suinrnenfonnel	•«lolekular gewicht	Schmelz punkt (⁰O	Elementaranalyse	%	C	H	M
		Qi=CH 00- (trans)	-CON^-N	Base	C₂₂H₃₁N₃O^	^01 ,H9	119	ber :.	65,81	7,78	10,47
82		Il	M	1,5 Oxalat	^C22^H31^N3°ijG3cL^se) + 1,5 Oxalat ⁽⁽W₃°10)	536,55	2ί)0	gef.	65,57	7,51	10,58
83	CH 0 CH₃CT^	Il	ti	HCl	C₂₃H^ClN₃O₅	^67,98	190	]aer:.	55,96	6,39	7,83
81)	CH_0 M-	ti	It	It	C₂₂H₃₀ClN₃O₄		•Ci200 Zerset zung	gef.	55,84	6,36	7,66
85	te		ber .	59,03	7,32	8,98
	gef.	59,22	7,51	9,01
	ber._.	60,61	6,94	9,64
	gef.	60,60	7,10	9,49

Tabelle I (Fortsetzung)

Bezugs zahl	Ar-	-X-	-A	Form	Suntnenformel	Molekular gewicht	Schireiz" punkt (⁰C)	Bleioentaranalyse	C	H	N
86		-CH=CH-CO- (trans)	-ο	HCl		391,93	220	..	64,35	7,72	10,72
87		Il	Il	Il	C₂₁H₂₇ClF₃N₃O₂	445,91	>200 Zerset zung ,	her: .	64,33	7,73	10,99
88	Cl	Il	Il	Base	C₂₀H₂₅C₁₂H₃O₂			gef.	56,56	6,10	9,42
89	CH O CH3³	Il	-CONr-O \\ WN	It	^C25^H35^H3°5	410,34	153	ber;.	56,76	5,86	9,50
		175	gef.	58,54	6,14	10,24
	457,55		öer :.	58,40	6,05	10,01
	gef.	NT'IR-Spektrura (CDCI3) S ppm:
	6,68 und 7,5,d(J=15Hz):CH=CH trans; 6,65,s: 2 aromatische 3; 4,4,in: 2 tropanische Pro tonen in Position 1 und 5; 3,82,s: 3 CH₃; 3,65.m:._4- ρ±- perazinische H; 3,10,s: N-Cä; -00-; 2.5,m: 4 piperazinisctK
	H; 1,6,m: 10 tropanische H

Die Derivate der Formel (I) und deren Salze sowie Hydrate wurden mit Labortieren untersucht und es zeigte sich eine pharmakologische Aktivität, insbesondere eine stimulierende/ schützende und/oder korrigierende Wirkung auf die Cerebralfunktionen.

Diese Wirkungen wurden nachgewiesen, insbesondere mit dem Test der mnesmischen Retention der exploratorischen Aktivität, der nach folgender Vorschrift durchgeführt wurde:

Mit einem "Actimetre Apelap"-Apparat £.Boissier und Simon, Arch. Inter. Pharmacodyn. 158, 212 (1965)jf , wird die exploratorische Aktivität innerhalb von fünf Minuten von männlichen Swiss-Webster-Mäusen gemessen, worauf man den Tieren auf intraperitonalem Wege (oder auf oralem Wege) eine Injektion der Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze oder ein physiologisches Serum verabreicht. Nach einer Woche wurde die exploratorische Aktivität der behandelten Tiere erneut gemessen und die Wirkung auf die mnesmische Retention durch eine Angewohnheit bestimmt, d.h. durch eine statistisch signifikante Verringerung (Student -t durch paarweise Gruppen) der exploratorischen Aktivität.

Zur Verdeutlichung der Erfindung sind in der nachstehenden Tabelle II die Resultate angegeben, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten werden.

Die angenäherte Hochsttoxizität wurde nach der Methode bestimmt, die von Miller und Tainter in Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261 (1944), beschrieben wird.

Die Resultate, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten worden sind, sind als Beispiele in der Tabelle II zusammengefaßt.

Tabelle II

untersuchte Verbindung	Mnesmischer Test	% Herabsetzung der exploratorischen Aktivität	Höchsttoxizität	% ·'Mortalität
Bezugszahl	Dosis (Mäuse) (cig/kg/i.p.)	14,7	Dosis (i-Iäu se) (me/kg/i.V., i.p. oder .
2	1	17,5	-
8	3	28,4	-	0
11	3	14,4	200 i.v.
12	10	18,4	_	0
23	3	14,3	200 i.v.
26	10	9,9	-	0
29	3	18,4	200 i.v.	0
36	10	25,2	200 i.v.	0
37	1	28,6	400 i.p.	' 10
38	3	28,9	2OC i.v.	50
40	3	23,8	120 i.v.
43	10	24,0	—	0
44	3	" 26,5	200 i.v"	0
47	1	26,1	2OC i.v.	0
48	30	15,7	200 i.v.	50
49	1	18,7	205 i.v.
55	3	23,5	—
56	3	-

Wie die vorstehenden Ergebnisse zeigen, weisen die er-, findungsgemäßen Verbindungen eine deutliche pharmakologische Aktivität und eine geringe Toxizität auf. Diese Verbindungen finden daher in der Therapie Anwendung. Sie werden gleichfalls zur Stimulierung der intellektueller] Leistung bei normalen Personen eingesetzt, um die cerebrale Punktionen älterer Personen aufrechtzuerhalten und um Beschwerden bei der Konzentration und/oder der Merkfähigkeit zu behandeln, infolge zahlreicher Erkrankungen, insbesondei bei Schädelverletzungen, Gehirnerschütterungen oder schwere oder mittleren cerebrovasculären Krankheitserscheinungen.

Die Erfindung bezieht sich daher auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff wenigstens eines der Derivate der Formel (I) oder deren Salze und Hydrate enthalten, wobei diese Zusammensetzungen formuliert sein können, insbesondere im Hinblick auf ihre orale oder parenterale Verabreichung. Auch können sie beispielsweise auf oralem Wege in Form von Dragees, Gelatinekapseln und Tableten oder in Form einer trinkbaren Lösung verabreicht werden, und zwar mit einer Dosis, die am Tag 2,5 g erreicht bei mehreren täglichen Verabreichungen (bis zu sechs Verabreichungen), oder auf parenteralem Wege in Form von injizierbaren Ampullen, die bis zu 1 g des Wirkstoffs (1 bis 3 tägliche Injektionen) enthalten.

Bei der oralen Verabreichung in Form von Dragees, Gelatine kapseln und Tabletten enthalten letztere vorteilhafterweis einen Trägerstoff (beispielsweise Zellulosederivate, Vinyl polymere oder Gummi), die eine Einstellung der Freisetzung des Wirkstoffs erlauben. Die trinkbaren Lösungen sind vorteilhafterweise wässrige Lösungen oder Suspensionen (Trägerstoff = Wasser) oder teilweise wässrige Lösungen oder Suspensionen (Trägerstoff = Wasser und Alkohol , Wasser und Glyzerin oder Wasser und Propylenglycol).

Schließlich kann bei parenteraler Verabreichung der Wirk-

stoff in Form einer injizierbaren Suspension oder Lösung von Lyophilisaten injiziert werden, die diesen Wirkstoff enthalten.

Claims

Haft · Berngruber · Czybulka .: -:. · : * ."·.: ·: . Patentanwälte 1 0942 ch DELALANDE S.A., Courbevoie/Frankreich Piperazinarylderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren therapeutische Anwendung. Patentansprüche

1. Piperazin-Derivate folgender Strukturformel _Ar _ X - / N-CH₂-A

worin X

entweder eine Propen-2-ylen-on-1-Kette mit trans-Kon-

3 2 1
figuration (- CH = CH- CO-) oder eine Propylen-on-1-

Kette ("CH₂ - ²CH₂" CO -) ist, die an Ar mit dem Kohlenstoff-Atom 3 gebunden ist, wobei dann A

- eine Carbohydroxamin-Gruppe (-CONHOH) , wobei dann ;:r einen 3,4,5-Trimethyloxyphenyl-Kern darstellt,

- eine Ethoxycarbonyl-Gruppe (COOEt), wobei dann Ar einen 2,3,4-Triniethoxyphenyl- oder 2,4, 6-Trimethoxyphenyl-Kern darstellt,

.^R eine Amid-Gruppe der Struktur CO -N^ 2 ist, wobei das

TJ

Paar (R₃, R₃) eine der folgenden Be- 3 deutungen hat: (H, H), (H, C_1-4

(H, C₃_gCycloalkyl), (H, Methyl-C₃__gcycloalkyl), (H, Phenyl), (H, Phenyl, das durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist),(H, Phenyl, das durch eine oder mehrere Methyl- oder Methoxy-.Gruppenjjsubstitui ist)., (H, Benzyl) , (H, Benzyl, das durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist), (H, Benzyl, das durch eine oder mehrere Methyl- oder Methoxy-Gruppen substituiert ist), (CHo/ Benzyl), (CH-», Benzyl, das durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist), (CH.,, Benzyl, das durch eine oder mehrere Methyl- oder Methoxy-Gruppen substituiert ist) , (H, Allyl) , (H, Propargyl) , wobei ferner R₀, R., zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Rest oder einen Tropan-Rest der Strukturformel -Ν —·<^Λ oder ein Morpholin-Rest sein kann, wobei dann · ^^ " Ar ein Phenyl-Kern, ein Phenyl-Kern, der durch ein oder mehrere Halogenatome, ein oder mehrere Methoxy-Gruppen, eine Methyl-Gruppe, eine Trifluormethyl-Gruppe oder ein oder mehrere Hydroxyl-Reste substituiert ist, eine 1,3-Benzdioxolyl-Gruppe (-f^il)) eine 1,4 -Benzdioxanyl-Gruppe /ffTt^⁰**} ^s^Sj

eine 5-Methoxy-1,4-Benzdioxanyl- Gruppe ir^g^oS ), eine Naphtyl-Gruppe, eine 3-Methoxy-4-hydroxy- " " ~ '■ phenyl-Gruppe oder eine 3- Hydroxy-4-methoxy-phenyl-Gruppe, eine 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-phenyl-Gruppe oder eine 4-C„.-Alkoxy-3,5-dimethoxy-phenyl-Gruppe ist; A jedoch nicht folgende Bedeutung hat: _C._QNH cONHCH

^q^ cONHCH

CONHCJi.., CONHC H n, COKHC_H_iso, COK(CH ) CON(C H) , cp 3/ 5 ( J^- <. ·} c

CON(C₃H₇H)₂, CON(C₃H₇ISo)₂, COlQ , COlT^ , CON^O, CONHC₆H₅, CONH-Z[VOCH

wenn Ar eine 3,4,5-Trimethoxy-phenyl- oder eine 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-phenyl-Gruppe ist, und nicht die Bedeutung CON(C₂H₅)₂, wenn Ar eine 2-Hydroxy-phenyl-Gruppe und X = CH₂CH₂CO ist,

oder eine Propen-1-ylen-Kette mit trans-Konfiguration

12 3
(-CH = CH - CH₂-), die an Ar mit dem Kohlenstoffatom 1 gebunden ist, oder eine Propylen-Kette (-CH₂-CH₂-CH₂) ist, wobei dann A eine Carboxamid-jN-Isopropyl-carboxamid-, Pyrroldincarbonyl- oder Piperidincarbonyl-Gruppe ist, und dann Ar eine 3,4,5-Trimethoxy-phenyl- oder eine 3,4-Methylendioxy-phenyl-Gruppe ist, A jedoch nicht eine Pyrrolidincarbonyl-Gruppe ist, wenn Ar = 3,4,5-Trimethoxyphenyl ist;

sowie deren Säureadditionssalze und Hydrate der Derivate-und Salze.

2. Piperazin-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Propen-2-ylen-on-1-Kette mit trans-Konfiguration und A eine Amid-Gruppe der Struktur CON ^ 2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung 3

ist, welche hat.

3. Piperazin-Derivat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Paar (Ar, A) eine der folgenden Bedeutungen aufweist:

-, CQNH₂) ;

); (MeO-φ-, CONH-< ) ;

MeCT ΌΜ2 CH „0

, CONH-() ; (CH,.

CH₃O

pfe

, CON

CH.

■ca'.

Q-, COHH-( );( @-, CONK-{ ) ; , COiiH-i—) ; (CH j£%\-, CONHC₁₁H₀ ) ;

I Al r/ "^Λ

H₃O-O-, CONH-γ) ; (CH₃O^-, COM-Q ) ; ( CH^O-0-, CONH-Q) ; CHj/ _ch ^⁰

V, ^CONH"( ^{} ; (H}°

CHO OCH ⁰¹O⁰A⁰ °>_

; (CH °-f>, CONH^V^if )³ ; ( CH₃CP-O-, CONH-/^ ) ;

^y och Τίκ⁰^ _rH «fflf ci ch 0

H ) ; (CH3O-O-, COnH ) 1 (CH₃O-^, COI^J ) ; (Q-, CONj

^>v— OCH CH Ci

O-, COiQ ) ; (F-^-, COlQ ) ; (CH₃O-Q-^? COlQ); (Cl-^-, Co (T "" ^-s. CH O 3V

** Un _U nr-

Q-' ^CONJ ^{} ;(}C>'

) ; (Ο-, toQ ) ; ( Q-. coiij ) ; (EtO^, co^J ) ; (ch o/\, conH ) i (( TT^₁ coQ ) ; ( y-HJ-r coo -

CH Q ^CHqx_³ /-^

CH3O CH₃

O· ^C01Q ^{} ;} "⁰IfI ' ^COIO

Π PH

^>, coO> ^XX^O '^{; (} CC

HO^

Ty₁ coiQ) ; (CH₃O-Q-, con_n_) ) ; (CH₃O-O, CON^J ) ;

CH O OCH O- ^C0NO ⁾

^>coO ^{}: (cH}3-^' ^c0O ^y^^j^

4. Piperazin-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Propen~2-ylen-on-1-Kette mit trans-Konfiguration ist , A eine Carboxyl-Gruppe und Ar eine der folgenden Bedeutungen aufweist:

5. Arzneimittel, das sich auf die Cerebral-Funktion stimulierend, schützend und korrigierend auswirkt, dadurch gekennzeichnet, daß es durch die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Piperazin-Derivate gebildet ist.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff wenigstens ein Arzneimittel nach dem Anspruch 5 in Verbindung mit einem verträglichen pharmazeutischen Trägerstoff aufweist.

7. Verfahren zur Herstellung von Piperazin-Derivaten der Formel (I)' sowie deren Säureadditionssalze, bei denen X eine Propen-2-ylen-on-1-Kette mit trans-Konfiguration (-C⁵H=CH-CO-) oder eine Propylen-on-1-Kette (-CH₂-CH₂-CO-) ist, wobei Ar die gleiche Bedeutung hat wie im Anspruch 1, mit Ausnahme der Bedeutungen: 4-Hydroxy-phenyl, 4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl , 3-Hydroxy-4-methoxy-phenyl, 4-Hydroxy-3,5-dimethoxy-phenyl und 3,4-Dihydroxy-phenyl, und A eine Ethoxycarbonyl- oder Amid-Gruppe der Struktur CONR₂R₃ ist, wobei R₂ und R_ die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, daß Säuren folgender Strukturformel:

trans-Ar^ -.CH = CH- COOH (n)

ou
Ar₁ - CH₂ - CH₂ - COOH (n_a)

wobei Ar₁ die gleiche Bedeutung wie Ar im Anspruch 1 hat, mit Ausnahme der Bedeutungen: 4~Hydroxy-phenyl, 4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl/ 3-Hydroxy-4-methoxy-phenyl/ 4-Hydroxy-3,5-dimethoxy-phenyl bzw. 3,4-Dihydroxy-phenyl mit Verbindung der folgenden Strukturformel kondensiert werden:

HiI N- CH - A
\ I

worin A₁ eine Ethoxycarbonyl- oder Amid-Gruppe der.Struktur CONR₃R₃ ist, wobei R₂ und R₃ die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 besitzen, wobei die Säuren der Formel (II) oder (Ha) zu den Verbindungen der Formel (III) entweder in Form von Säurechloridenoder im Gemisch mit einem Triphenylphosphin-Tetrachlorkohlenstoff-Komplex oder nach der Boissonnas-Reaktion gegeben werden; worauf gegebener falls (b) eine Salzbildung der so erhaltenen Verbindungen erfolgt.

8. Verfahren zur Herstellung von Piperazin-Derivaten der Formel (I) sowie deren Säureadditionssalze , bei dem X eine Propen-2-ylen-on-1-Kette mit trans-Konfiguration

3 2 1 3 2 1

(-CH=CH-CO-) oder eine Propylen-on-1-Kette (-CH₂-CH₂-CO-) ist, wobei Ar die gleiche Bedeutung hat wie im Anspruch 1, mit Ausnahme der Bedeutungen: 4-Hydroxy-phenyl, 3-Hydroxy-4-methoxy-phenyl, 4-Hydroxy-3~methoxy-phenyl, 3,4-D!hydroxyphenyl und 4-Hydroxy-3,5-dimethoxy-phenyl, und A eine Ethoxycarbonyl-, Carboxyl- oder Amido-Gruppe der Struktur CONR₃R₃ ist, wobei Rp und R₃ die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, daß (a) Verbindungen der folgenden Strukturformel:

trans Ar₁ - CH = CH - CO - N N-H (IV)

ou

Ar, - CH - CH₀ -CO-H N-H (IVa)

«22 \ /

wobei Ar₁ die gleiche Bedeutung wie in der im Anspruch 7 angegebenen Formel (II) hat/ mit Verbindungen folgender Strukturformel kondensiert werden:

Cl - CH₂ - A₂ (V)

wobei A_? eine Carboxyl-/ Ethoxycarbonyl- oder Amido-Gruppe der Struktur CONR₃R₃ ist/ wobei R₃ und R₃ die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 besitzen, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat; worauf gegebenenfalls (b) eine Salzbildung der so erhaltenen Verbindungen erfolgt.

9. Verfahren zur Herstellung von Piperazin-Derivaten der

Formel (I) und deren Säureadditionssalze/ bei denen R durch eine Propen-2-ylen-on-1-Kette mit trans-Konfiguration (-CH=CH-CO-) oder eine Propylen-on-1-Kette (-CH₂-CH₂-CO-) ist/ Ar die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 besitzt, mit Ausnahme der Bedeutungen: 4-Hydroxy-phenyl, 3-Hydroxy-4-methoxy-phenyl, 4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl und 4-Hydroxy-3,5-dimethoxy-phenyl, und A eine Amido-Gruppe der Struktur CONR₃R₃ ist, wobei R₃ und R₃ die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, daß (a) Amine der Formel

^₂
HN (VIII)

wobei R₃ und R₃ die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben, entweder mit Säuren der Strukturformeln

trass-Ar, - CH = CH - CO - N N- CH₀ - COGH (YII)

- CH - CH.. - CO - N N- CH₂- COCH (VIIa)

N N

; ν ν ν ν ν ν «»

wobei Ar₁ die gleiche Bedeutung wie in der im Anspruch angegebenen Formel (II) hat nach der Boissonnas-Hethode oder mit Verbindungen der Strukturformeln

/—^

trans-Ar₁ - CH = CH - CO - N N-CH₃- COCEt (IX)

oder

Ar, - CH„ - CH₀ - CO - N N - CH„ - COOEt (IXa) 1 <; 2 \ / Z

wobei Ar₁ die gleiche Bedeutung wie in den Strukturformeln (VII) und (VIIa) hat in Gegenwart von Ammoniumchlorid kondensiert werden; worauf gegebenenfalls (b) eine Salzbildung der so erhaltenen Verbindungen erfolgt.

10. Verfahren zur Herstellung von Piperazin-Derivaten der Formel (I) und deren Säureadditionssalze, bei denen X eine Propen-2-ylen-on-1-Kette mit trans-Konfiguration oder eine Propylen-on-1-Kette ist, A eine Ethoxycarbonyl- oder Amido-Gruppe der Struktur CONR₂R₃ ist wobei R_ und R₃ die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 aufweisen, und Ar ein 4-Hydroxy-phenyl-, 3-Hydroxy-4-methoxy-phenyl-, 4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl-, 3,4-Dihydroxy-phenyl- oder 4-Hydroxy-3,5-dimethoxy-phenyl-Kern ist, dadurch gekennzeichnet, daß in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI) Amide der Strukturformeln

trans-Ar₂- CH = CH - COOH (Hb)

oder
AR₂- CH₂- CH₂- COOH (lic)

wobei Ar₂ ein 4-Hydroxy-phenyl-, 3-Hydroxy-4-methoxy-phenyl-, 4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl-, 3,4-Dihydroxy-phenyl- oder 4-Hydroxy-3,5-dimethoxy-phenyl-Kern ist, mit Verbindungen der im Anspruch 7 angegebenen Formel (III) kondensiert wer-

■·:330&302

den, worauf gegebenenfalls (b) eine Salzbildung der so erhaltenen Verbindungen erfolgt.

11. Verfahren zur Herstellung von Piperazin-Derivaten der Formel (I) und deren Säureadditionssalze, bei denen X eine trans-Propen-2-ylen-on-i-Kette , A eine Carboxyl-Gruppe und Ar ein 4-Hydroxy-phenyl- oder 4-Hydroxy-3,5-dimethoxy-phenyl-Kern ist, dadurch gekennzeichnet, daß (a) vorzugsweise mit wässriger Natronlauge die Verbin düngen der Strukturformeln:

trans-Ar -CH = CH-CO- N N- CH_£ - COOEt (Ia)

oder

"Ar - CH₂-CH₂ - CO - N N - CH₂ - COOEt (Ib)

wobei Ar., eine 4-Hydroxy-phenyl- oder 4-Hydroxy-3,5-methoxy-phenyl-Gruppe ist, hydrolysiert werden; worauf gegebenenfalls (b) eine Salzbildung der so erhaltenen Verbindungen erfolgt.

12. Verfahren zur Herstellung von Piperazin-Derivaten

der Formel (I) und deren Säureadditionssalze, bei denen A eine Hydr oxa m'-Säuregruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß (a) Hyroxylamin, vorzugsweise in Form seines
Hydrochlorids, in Gegenwart einer Base, wie Natriummethylat, mit Verbindungen folgender Strukturformeln
kondensiert wird:

trans - CH,0 -/OV CH = CH - CO - N N-CH₂ COOC₂H₅ (Ic)

oder

' ^N>- CH-CH, - CO - N N-CH₀ COCCJi- (Id)

ZLJ 2 c \ / 2 2 5

worauf gegebenenfalls (b) eine Salzbildung der so erhaltenen Verbindungen erfolgt.

13. Verfahren zur Herstellung von Piperazin-Derivaten der Formel (I) und deren Säureadditionssalze, bei denen X eine trans-Propylen-1-ylen-Kette ist, dadurch gekennzeichnet, daß (a) die Verbindungen der Formel (III), wobei A₁ eine Carboxamid-, N-Isopropyl-carboxamid-, Pyrrolidin-carbonyl- oder Piperidin-carbonyl-Gruppe ist, entweder mit Aldehyden folgender Formel kondensiert werden:

trans - Ar₄ - CH = CH - CHO (X)

worin Ar. eine 3,4,5 -Trimethoxy-phenyl- oder 3,4-Methylendioxy-phenyl-Gruppe ist, wobei die erhaltenen Verbindungen sofort reduziert werden, vorzugsweise mit Natriumborhydrid, oder mit den Halogenderivaten folgender Strukturformel kondensiert werden:

Ar. - CH = CH - CH - hai (XI)

worin Ar. die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben hat und hai ein Halogenatom darstellt, vorzugsweise in Gegenwart einer Base; worauf gegebenenfalls (b) eine Salzbildung der so erhaltenen Verbindung erfolgt.

14. Verfahren zur Herstellung von Piperazin-Derivaten der Formel (I) und deren Säureadditionssalze, bei denen X eine Propylen-Kette ist; dadurch gekennzeichnet, daß

(a) ein Halogenid , das dem Alkohol folgender Strukturformel entspricht:

Ar₄ -(CH₂J₃ - OH (XII)

'3 JCtWO

worin Ar. die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 13 hat, mit Verbindungen der Formel (III) kondensiert wird, bei denen A₁ die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat; worauf gegebenenfalls (b) eine Salzbildung der so erhaltenen Verbindungen erfolgt.

15. Verfahren zur Herstellung von Piperazin-Derivaten der Formel (I) und deren Säureadditionssalze, bei denen X eine Propylen-on-1-Kette und A eine Ethoxycarbonyl- oder Amido-Gruppe der Struktur CONR₂R₃ ist, wobei R₃ und R., die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 aufweisen und A die gleiche Bedeutung wie Ar₁ der im Anspruch 7 angegebenen Formel (II) besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß (a) Verbindungen der Strukturformel

trans -Ar₁-CH=CH- CO -N N-CH-A (Ie)

wobei Ar die gleiche Bedeutung wie in der im Anspruch angegebenen Formel (IV) und A₁ die gleiche Bedeutung wie in der im Anspruch 7 angegebenen Formel (III) hat, katalytisch reduziert werden, worauf gegebenenfalls (b) eine Salzbildung der so erhaltenen Verbindungen folgt.