CN101921247B - 1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物及其制备方法 - Google Patents

1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物及其制备方法，它由下式(I)表示的化合物及药学上可接受的盐。

Description

1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物领域，尤其涉及1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物及其制备方法。
背景技术：
心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50％以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理！全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”！
心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高，并发症多”-“四高一多”的特点，心脑血管疾病是目前第一位的死亡病因，是严重威胁我国人民健康的常见病和多发病，选择有效而安全的治疗药物是临床医生面临的重要课题。
发明内容：
本发明的目的是提供一类新的、对心脑血管疾病有治疗作用的1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物及其制备方法及其药理学接受的盐，以及制备方法。
本发明提供的1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物具有如下结构式(I)：
以及药学上可接受的盐等。
目前很多的血管扩张剂的药效及副作用有待改善，本发明者对血管扩张剂进行了研究，得到了成果，前面所述的一般通式(I)所表示的新化合物1-(肉桂酰基)-4-环戊基酰胺哌嗪置换的药学上可接受的盐是对脑、末梢、冠状血管的优秀扩张剂，本发明在医学上非常有效。
本发明在制备步骤中，哌嗪的用量和肉桂酸酰氯的当量比不少于1当量以上，哌嗪最好为2-3个当量。使用的有机溶媒如水、乙醇、乙醚、甲苯、氯仿、二氯甲烷、苯、乙酸乙酯等。室温至回流反应，最好回流。
本发明前面所述的通式(I)所表示的药学上可接受的盐如：硝酸、硫酸、溴化氢、碘化氢、磷酸等形成的盐或者马来酸、富马酸、柠檬酸、草酸酒、石酸等有机酸形成的盐。最好是马来酸盐和富马酸盐。
本发明前面所述的通式(I)的1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物及制备方法。
本发明的通式(I)的制备，2-氯-N-环戊基乙酰胺与肉桂酸哌嗪物的反应其用量不少于1当量以上，最好是1.01～1.3当量在无水溶媒中反应。
本发明使用的有机溶媒如乙醇、乙醚、甲苯、氯仿、二氯甲烷、苯、乙酸乙酯等。本发明所使用的脱酸剂如三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠等。反应温度为室温至回流，最好是室温。
合成路线如下：
本发明的有益效果：本发明所提供的化合物(I)及其制备方法不使用有毒的有机溶剂，所用低毒或无毒溶剂均可回收利用，也不使用其他对环境不友好的试剂。该化合物对心脑血管疾病治疗作用。
具体实施方式：
下面结合具体实施例子，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
肉桂酰氯的制备
将9克肉桂酸和50毫升二氯甲烷混合，加入0.02毫升二甲基甲酰胺，冰浴下0-5℃，滴加7克二氯亚砜和50毫升二氯甲烷混合物，加毕，冰浴下反应1小时，室温反应6小时，常压下蒸馏二氯甲烷至干，得产物9.5克，备用。
实施例2
肉桂酰哌嗪的制备
将15克无水哌嗪加入到50毫升二氯甲烷中，清，冰浴，控制内温0-5℃，滴加由9.5克肉桂酰氯和50毫升二氯甲烷配成的溶液，加毕，冰浴下反应1小时，室温反应12小时，有固体物析出，冰浴降温至0℃，加入50毫升水搅拌，10分钟后，清，分出有机层，再用水50毫升洗有机层，有机层无水硫酸钠干燥12小时，减压回收二氯甲烷至干，得一油状物肉桂酰哌嗪10.2克，备用。
实施例3
2-氯-N-哌啶基乙酰胺制备
将哌啶17克、甲苯60毫升混合，搅拌下将氯乙酰氯18克与甲苯120毫升滴加完毕，室温反应一小时，滤出固体，滤液浓缩至干，得到浅黄色油2-氯-N-哌啶基乙酰胺12.7克，128-131℃/6mmHg。
实施例4
1-(肉桂酰基)-4-(哌啶乙酰基)哌嗪的制备
将2-氯-N哌啶乙酰胺12克和60毫升二氯甲烷混合，冰浴5-10度，加入三乙胺6克，滴加肉桂酰哌嗪9克和45毫升二氯甲烷混合物，加毕，室温反应1小时，回流反应6小时，有固体物析出，冰浴降温至0℃，加入50毫升水搅拌，10分钟后，清，分出有机层，再用水50毫升洗有机层，有机层无水硫酸钠干燥12小时，减压回收二氯甲烷至干，得固体物13.5克，乙醇-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得一白色结晶1-(肉桂酰基)-4-(哌啶乙酰基)哌嗪，熔点116-118℃。
实施例5.
1-(肉桂酰基)-4-(哌啶乙酰基)哌嗪马来酸盐的制备
1-(肉桂酰基)-4-(哌啶乙酰基)哌嗪5克溶于25毫升无水乙醇中，马来酸2.0克溶于10毫升无水乙醇中，将1-(肉桂酰基)-4-(哌啶乙酰基)哌嗪溶液加到马来酸溶液中，室温静置12小时，析出结晶，过滤得到无色结晶5.5克，无水乙醇重结晶，得4.8克白色结晶1-(肉桂酰基)-4-(哌啶乙酰基)哌嗪马来酸盐，熔点：109-111℃。

Claims (1)

1.一种1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)肉桂酰氯的制备
将9克肉桂酸和50毫升二氯甲烷混合，加入0.02毫升二甲基甲酰胺，冰浴下0-5℃，滴加7克二氯亚砜和50毫升二氯甲烷混合物，加毕，冰浴下反应1小时，室温反应6小时，常压下蒸馏二氯甲烷至干，得产物9.5克，备用；
2)肉桂酰哌嗪的制备
将15克无水哌嗪加入到50毫升二氯甲烷中，冰浴，控制内温0-5℃，滴加由9.5克肉桂酰氯和50毫升二氯甲烷配成的溶液，加毕，冰浴下反应1小时，室温反应12小时，有固体物析出，冰浴降温至0℃，加入50毫升水搅拌，10分钟后，分出有机层，再用水50毫升洗有机层，有机层无水硫酸钠干燥12小时，减压回收二氯甲烷至干，得一油状物肉桂酰哌嗪10.2克，备用；
3)2-氯-N-哌啶基乙酰胺制备
将哌啶17克、甲苯60毫升混合，搅拌下将氯乙酰氯18克与甲苯120毫升滴加完毕，室温反应一小时，滤出固体，滤液浓缩至干，得到浅黄色油2-氯-N-哌啶基乙酰胺12.7克，128-131℃/6mmHg；
4)1-(肉桂酰基)-4-(哌啶乙酰基)哌嗪的制备
将2-氯-N哌啶乙酰胺12克和60毫升二氯甲烷混合，冰浴5-10度，加入三乙胺6克，滴加肉桂酰哌嗪9克和45毫升二氯甲烷混合物，加毕，室温反应1小时，回流反应6小时，有固体物析出，冰浴降温至0℃，加入50毫升水搅拌，10分钟后，分出有机层，再用水50毫升洗有机层，有机层无水硫酸钠干燥12小时，减压回收二氯甲烷至干，得固体物13.5克，乙醇-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得一白色结晶1-(肉桂酰基)-4-(哌啶乙酰基)哌嗪，熔点116-118℃；
5)1-(肉桂酰基)-4-(哌啶乙酰基)哌嗪马来酸盐的制备
1-(肉桂酰基)-4-(哌啶乙酰基)哌嗪5克溶于25毫升无水乙醇中，马来酸2.0克溶于10毫升无水乙醇中，将1-(肉桂酰基)-4-(哌啶乙酰基)哌嗪溶液加到马来酸溶液中，室温静置12小时，析出结晶，过滤得到无色结晶5.5克，无水乙醇重结晶，得4.8克白色结晶1-(肉桂酰基)-4-(哌啶乙酰基)哌嗪马来酸盐，熔点：109-111℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4639452A (en) * 1982-02-26 1987-01-27 Delalande S.A. Arylic derivatives of piperazine, the method of preparing same and their application in therapeutics
CN101362738A (zh) * 2008-09-22 2009-02-11 赵军旭 一种马来酸桂哌齐特的制备方法

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