BRPI0710856A2 - metanosulfato de 4-[(3- fluorofenoxi) fenilmetil] piperidina: usos, processo de sìntese e composições farmacêuticas - Google Patents

metanosulfato de 4-[(3- fluorofenoxi) fenilmetil] piperidina: usos, processo de sìntese e composições farmacêuticas Download PDF

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Antonio Toledo Avello
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Maravillas Bordell Martin
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Faes Farma Sa
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Abstract

METANOSULFONATO DE 4- [(3- FLUOROFENOXI) FENILMETIL] PIPERIDINA: USOS, PROCESSO DE SìNTESE E COMPOSIçõES FARMACEUTICAS. O presente pedido de patente é dirigido a sal do ácido 4-[(3-fluorofenoxi) fenilmetil] piperidina-metanosulfónico (fórmula 1), sua síntese e uso na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença ou condição mediada por serotonina e/ou norepinefrina. A presente invenção também é dirigida a composições farmacêuticas compreendendo o mesmo.

Description

METANOSULFONATO DE 4 - [(3 -FLUOROFENOXI)FENILMETIL]PIPERIDINA: USOS, PROCESSO DE SÍNTESE E COMPOSIÇÕESFARMACÊUTICAS
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a um sal de 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina, seu uso, método desíntese e composições compreendendo o mesmo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Em anos recentes, inibidores seletivos darecaptação de serotonina (5-HT) (ISRS) tais como fluoxetina,citalopram, sertralina ou paroxetina têm sido usados paratratar depressão e outros transtornos do sistema nervosocentral. Aplicações terapêuticas potenciais destes compostossão o tratamento de bulimia nervosa, vício em álcool,ansiedade, transtornos obsessivo-compulsivos, depressão,pânico, dor, síndrome pré-menstrual e fobia social, bem comoprofilaxia de enxaqueca.
Por outro lado, foi proposto que os inibidores darecaptação de serotonina e norepinefrina (IRSN) duais têm umamaior eficácia e/ou início de ação mais rápido que osmedicamentos disponíveis previamente no tratamento dedepressão.
A patente US 6.518.284 B2 e o pedido de patenteEPl 002 7 94 em nome de FAES S.A. descrevem piperidinas 4-substituídas tendo a fórmula
em que R1 e R2 são radicais arila não substituídosou radicais arila mono ou poli-substituídos com halogênio(flúor, cloro, bromo, iodo), alquila, alcoxila, ciano,trifluorometoxila, trifluorometila, benzoíla, fenila, nitro,amino, aminoalquila, aminoarila e carbonilamino, e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos e ácidosorgânicos. Ditos compostos são descritos como substânciasativas excelentes para tratar transtornos do sistema nervosocentral, tais como bulimia nervosa, transtornos obsessivo-compulsivos, vício em álcool, ansiedade, pânico, dor,síndrome pré-menstrual, fobia social, profilaxia de enxaquecae, particularmente, depressão. Os documentos US 6.518.284 B2e EP1002794 também descrevem a síntese e uso de saisfarmaceuticamente aceitáveis de ditos compostos com ácidosinorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, nítrico,sulfúrico e fosfórico; e com ácidos orgânicos tais comoacético, fumárico, tartárico, oxálico, cítrico, p-toluenosulfônico e ácido metanosulfônico. Vários sais deditos compostos são revelados nos documentos US 6.518.284 B2e EP1002794.
Artaiz, I.; Zazpe, A.; Innerárity, A.; dei Olmo,E.; Diaz, A.; Ruiz-Ortega, J.A.; Castro, E.; Pena, R.;Labeaga, L.; Pazos, A. e Orjales, A., Psychopharmacology,2005, 182(3), 400-413 descrevem os ensaios bioquímicos,eletrofisiológicos e comportamentais como antidepressivo de(S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina que também éconhecida como F-98214-TA.
(S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina
A (S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidinainibe a captação de 5-HT e NE em s inaptos somas de cérebro derato (CI50 = 1,9 e 11,2 nM, respectivamente) e diminui aatividade elétrica dos neurônios serotonérgicos do rafedorsal (DE50 = 530,3 microg/kg). Em ensaios de comportamentoagudo em camundongos, (S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina administrada oralmentepotencializa a síndrome induzida por 5-hidroxitriptofano (5-HTP) [dose mínima efetiva (MED- minimal effective dose) = 10mg/kg], antagoniza a hipotermia induzida por uma alta dose deapomorfina (DE50 = 2 mg/kg) e reduz a imobilidade no teste desuspensão de cauda (MED = 10 mg/kg). (S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina também diminui aimobilidade no teste de nado forçado em camundongos e ratos(30 mg/kg, p.o.). A administração crônica de (S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina (14 dias, 3 0 mg kg(-l)dia(-l), p. o.) atenua a hiperatividade induzida porbulbectomia olfatória em ratos, confirmando suas propriedadessemelhantes a antidepressivos. 0 mesmo regime de dosagemaumenta significantemente o tempo de interação social nosratos. Dito documento também prova que (S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina é mais potente quefluoxetina, venlafaxina e desipramina.
Em vista do anterior parece que (S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina é um excelente inibidor derecaptação de serotonina (5-HT) e norepinefrina (NE) e,portanto, poderia ser usada no tratamento de doenças econdições relacionadas. No entanto, (S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina, (R)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil] piperidina e suas misturas racêmicasou seus derivados conhecidos, concretamente, seu sal desulfato, não são adequados para a preparação de composiçõesfarmacêuticas. Tal como mencionado nos documentos US6.518.284 B2 e EP1002794, 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina é um óleo, que é insolúvelem água e não pode ser formulado como uma composição sólida.Sulfato de 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina é umsólido com um ponto de fusão baixo (72-76°C). Isto pode serum inconveniente importante quando se prepara uma composiçãofarmacêutica dado que o ponto de fusão pode ser reduzidodevido à presença de aditivos ou excipientes. Adicionalmente,encontrou-se que a 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil] piperidinasulfato é obtida com quantidades de água variáveis.
Portanto, existe a necessidade de proporcionar umderivado de 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina em umaforma estável e fácil de manejar.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
No resultado da pesquisa em andamento dosinventores, encontrou-se que o sal de ácido 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina-metanosulfônico temexcelentes propriedades para a produção de composiçõesfarmacêuticas. Portanto, de acordo com um primeiro aspecto, apresente invenção é dirigida a sal do ácido 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina-metanosulfônico de fórmula
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seus enantiômeros ou misturas dos mesmos, ou umpró-fármaco ou solvato do mesmo. Dito composto será referidocomo "composto de fórmula I".
De acordo com um aspecto adicional, a presenteinvenção é dirigida a um processo para a síntese de umcomposto de fórmula I, seus enantiômeros ou misturas dosmesmos, ou pró-fármaco ou solvatos do mesmo.
De acordo com um aspecto adicional, a presenteinvenção é dirigida a uma composição farmacêuticacompreendendo um composto de fórmula I, seus enantiômeros oumisturas dos mesmos, ou pró-fármaco ou solvatos do mesmo, epelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um aspecto adicional, a presenteinvenção é dirigida a um composto de fórmula I, seusenantiômeros ou misturas dos mesmos, ou pró-fármaco ousolvatos do mesmo para uso como um medicamento.
De acordo com um aspecto adicional, a presenteinvenção é dirigida ao uso de um composto de fórmula I, seusenantiômeros ou misturas dos mesmos, ou pró-fármaco ousolvatos do mesmo na fabricação de um medicamento para otratamento e/ou prevenção de uma doença ou condição mediadapor serotonina e/ou norepinefrina.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições
Qualquer composto que é um pró-fármaco de umcomposto de fórmula I está dentro do escopo da invenção. Otermo "pró-fármaco" é usado em seu sentido amplo e englobaaqueles derivados que são convertidos in vivo aos compostosda invenção. Tais derivados poderiam ocorrer prontamente aostécnicos no assunto, e incluem, dependendo do grupo funcional<- presente na molécula e sem limitação, os seguintes derivadosdos presentes compostos: carbamatos e amidas. Exemplos demétodos bem conhecidos de produzir um pró-fármaco de um dadocomposto ativo são conhecidos pelos técnicos no assunto epodem ser encontrados, por exemplo, em Krogsgaard-Larsen etal. "Textbook of Drugdesign and Discovery" Tailor & Francis(Abril 2002) . Derivados ou pró-fármacos particularmentefavoráveis são aqueles que aumentam a biodisponibilidade doscompostos desta invenção quando tais compostos sãoadministrados a um paciente (por exemplo, permitindo que umcomposto administrado oralmente seja mais prontamenteabsorvido no sangue) ou que melhoram a distribuição docomposto original a um compartimento biológico (por exemplo,o cérebro ou sistema linfático) com relação às espéciesoriginais.
O composto da invenção pode estar em formacristalina, solvatada ou não, e pretende-se que ambas asformas estejam dentro do escopo da presente invenção. Métodosde solvatação são geralmente conhecidos na técnica. Solvatosadequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Em umamodalidade particular o solvato é um hidrato.
Os compostos de fórmula I seus enantiômeros oumisturas dos mesmos, ou pró-fármaco ou solvatos dos mesmosestão preferivelmente em forma substancialmente pura. Porforma substancialmente pura entende-se, entre outras coisas,tendo nível farmaceuticamente aceitável de pureza excluindoaditivos farmacêuticos normais tais como carreadores, e nãoincluindo material considerado tóxico em níveis de dosagemnormais. Os níveis de pureza para o principio ativo sãopreferivelmente superiores a 50%, mais preferivelmentesuperiores a 70%, o mais preferivelmente superiores a 90%. Emuma modalidade preferida é superior a 95% do composto defórmula I, ou de seus solvatos ou pró-fármacos.
Composto de fórmula I
Tal como mencionado acima, um aspecto principal dapresente invenção é o sal do ácido 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina-metanosulfônico de fórmula I,<formula>formula see original document page 8</formula>
seus enantiômeros ou misturas dos mesmos, ou umpró-fármaco ou solvato do mesmo.
O composto de fórmula I surpreendentemente tem umalto ponto de fusão em comparação com outros sais de 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina. O sal do ácidometanosulfônico da mistura de enantiômeros de 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina tem um ponto de fusão de158-161°C e os sais do ácido (S)-4-[ (3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina e (R)-4-[Ο-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina-metanosulfônico fundem a191-194°C. Por outro lado, como exemplo, o ponto de fusão desal do ácido (S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina-sulfuríco é altamente variável e depende do conteúdo de água,que é difícil de controlar. O sal do ácido (S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina-clorídrico tem um ponto defusão de 55-60°C que é um inconveniente importante quando seprepara uma composição farmacêutica estável. 0 sal do ácido(S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina-fumárico tem umponto de fusão de 105-108°C. Apesar do sal do ácido (S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina dibenzoil-L-tartáricoter um ponto de fusão de 205-208°C, é insolúvel em água,portanto não é adequado para varias formas de administraçãofarmacêutica, tais como formas de administração líquida. Omesmo é verdade para os sais correspondentes do outroenantiômero de (S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina epara a mistura racêmica.
Adicionalmente, o composto de fórmula I mostrouexcelentes propriedades de estabilidade. O composto defórmula I permaneceu estável por pelo menos 6 meses emestudos de estabilidade sob condições forçadas a 50 e 60°C,bem como a 40°C e 75% de umidade. Isto representa mais de 2anos de estabilidade sob condições normais.
Além disso, o composto de fórmula I não éhigroscópico ao contrário de outros sais de (S)-4-[Ο-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina tais como os sais do ácidosulfúrico ou clorídrico.
Ambos os enantiômeros do composto de fórmula I sãoinibidores seletivos de recaptação de serotonina (5-HT) enorepinefrina (NE) e, portanto, são adequados para a presenteinvenção. Por conseguinte, uma modalidade particular dapresente invenção é o sal do ácido (S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina-metanosulfônico ou um pró-fármaco ou solvato do mesmo.
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sal do ácido (S) -4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina-metanosulfônico
De acordo com uma modalidade particular, a presenteinvenção é dirigida ao sal do ácido (R)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina-metanosulfônico ou um pró-fármaco ou solvato do mesmo.<formula>formula see original document page 10</formula>
sal do ácido (R)-4-[ (3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina-metanosulfônico
De acordo com uma modalidade adicional, o compostode fórmula I é uma mistura de sal de ácido (S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina-metanosulfônico e ácido(R)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina-metanosulfônicoou pró-fármacos ou solvatos dos mesmos. Ditas misturas podemcompreender qualquer proporção de ambos os enantiômeros.
Preferivelmente, as proporções dos isômeros R e S em ditamistura estão compreendidas entre 55:45 e 45:55. Maispreferivelmente, dita mistura é uma mistura racêmica.
Síntese de um composto de fórmula I
De acordo com um aspecto adicional, a presenteinvenção é dirigida a um processo para a síntese de umcomposto de fórmula I, seus enantiômeros ou misturas dosmesmos, ou pró-fármaco ou solvatos dos mesmos compreendendoas etapas de contatar o ácido metanosulfônico com 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina, seus enantiômeros oumisturas dos mesmos. Com o fim de preparar 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina, faz-se referência aosdocumentos US 6.518.284 B2 e EP1002794, que são pelo presenteincorporados como referência. Veja coluna 2, linha 64 até acoluna 4, linha 20, coluna 5, linhas 64-67 até a coluna 7,linhas 1-12; e coluna 7, linhas 13-29 de US 6.518.284. Vejatambém os documentos citados no documento US 6.518.284.
Adicionalmente, o composto de fórmula I também podeser sintetizado seguindo procedimentos convencionais deformação de sal. Veja, por exemplo, "Handbook ofPharmaceutical Salts. Properties, Seletion and Use". P.Heinrich Stahl, Camille G. Wermouth (Eds.). Wiley-VCHi 2002.
Composição farmacêutica compreendendo um compostode fórmula I
De acordo com um aspecto adicional, a presenteinvenção é dirigida a uma composição farmacêuticacompreendendo um composto de fórmula I seus enantiômeros oumisturas dos mesmos, ou pró-fármaco ou solvatos dos mesmos, epelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
O termo "carreador" se refere a um diluente,adjuvante, excipiente, ou veiculo com que o ingrediente ativoé administrado. Tais carreadores farmacêuticos podem serlíquidos estéreis, tais como água e óleos, incluídos aquelesde origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética, taiscomo óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo degergelim e similares. Água ou solução aquosa, soluçõessalinas e dextrose aquosa e soluções de glicerol sãopreferivelmente empregadas como carreadores, particularmentepara soluções injetáveis. Carreadores farmacêuticosaceitáveis são descritos em "Remington's PharmaceuticalSciences" por E.W. Martin.
Além disso, o termo "farmaceuticamente aceitável"se refere a entidades moleculares e composições que sãofisiologicamente toleráveis e tipicamente não produzem reaçãoalérgica ou adversa similar, tais como indisposição gástrica,tontura e similares, quando é administrado a um ser humano.Preferivelmente, tal como é usado no presente documento, otermo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado poruma agência reguladora do governo federal ou estadual ou estálistado na Farmacopéia dos Estados Unidos ou outrasFarmacopéias geralmente reconhecidas para uso em animais, emais particularmente em seres humanos.Para sua administração a um sujeito, tais como ummamífero, por exemplo, um ser humano, em necessidade detratamento, a composição farmacêutica da invenção pode seradministrada por uma rota apropriada (via), tais como, oral(por exemplo, oral, sublingual, etc.), parenteral (porexemplo, subcutânea, intramuscular, intravenosa, etc.),vaginal, retal, nasal, tópica, oftálmica, etc.
Os carreadores e substâncias auxiliares necessáriaspara obter a forma farmacêutica desejada de administração dacomposição farmacêutica da invenção dependerão, entre outrosfatores, da forma farmacêutica de administração elegida.Ditas formas farmacêuticas de administração da composiçãofarmacêutica serão fabricadas de acordo com métodosconvencionais conhecidos pelo técnico no assunto. Uma revisãode diferentes métodos de administração de ingrediente ativo,excipientes a serem usados e processos para produzir osmesmos podem ser encontrados em "Tratado de FarmaciaGalénica", C. Fauli i Trillo7 Luzán 5, S.A. de Ediciones,1993.
Usos do composto de fórmula I e composiçõesfarmacêuticas
O composto de fórmula I, seus enantiômeros oumisturas dos mesmos, ou pró-fármaco ou solvatos dos mesmos,podem ser usados como ingrediente ativo de medicamentos.
Portanto, de acordo com um aspecto adicional, a presenteinvenção se refere a um composto de fórmula I, seusenantiômeros ou misturas dos mesmos, ou um pró-fármaco ousolvato do mesmo, para uso como um medicamento.
Concretamente, o composto de fórmula I é uminibidor de recaptação de serotonina (5-HT) e norepinefrina(NE) (IRSN) dual. Portanto, de acordo com um aspectoadicional, a presente invenção é dirigida ao uso de umcomposto de fórmula I, seus enantiômeros ou misturas dosmesmos, ou um pró-fármaco ou solvato do mesmo, na fabricaçãode um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de umadoença ou condição mediada por serotonina e/ou norepinefrina,preferivelmente, um transtorno do sistema nervoso central.
De acordo com uma modalidade preferida, ditotranstorno do sistema nervoso central é selecionado do grupoconsistindo em bulimia nervosa, vicio em álcool, ansiedade,transtornos obsessivo-compulsivos, pânico, dor, sindrome pré-menstrual, fobia social, depressão e profilaxia de enxaqueca.
De acordo com uma modalidade preferida adicional, ditotranstorno do sistema nervoso central é depressão.
De acordo com um aspecto adicional, a presenteinvenção é dirigida a um método para tratar uma doença oucondição mediada por serotonina e/ou norepinefrina,preferivelmente, um transtorno do sistema nervoso central,mais preferivelmente, depressão, em um ser humano emnecessidade de tal tratamento administrando uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, seusenantiômeros ou misturas dos mesmos, ou um pró-fármaco ousolvato do mesmo.
No sentido usado nesta descrição, a expressão"quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidadede ingrediente ativo calculada para produzir o efeitodesejado e geralmente serão determinados, entre outrasrazões, pelas próprias características do ingrediente ativousado e o efeito terapêutico a ser obtido. Em uma modalidadeparticular, a dose de ingrediente ativo administrada a umsujeito em necessidade de tratamento para o tratamento e/ouprofilaxia das condições mencionadas acima está dentro dointervalo de 10"4 a 10"3 mg/kg de peso corporal,preferivelmente 10"1 a 10"2 mg/kg de peso corporal.
Os seguintes exemplos podem ser usados parailustrar a invenção e não devem ser considerados como sendolimitantes do escopo da mesma.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Síntese de (±)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil] piperidina
Uma suspensão de NaH (0,40 g, 60% de óleo mineral)em 6 ml de DMSO foi tratada com uma solução de és ter terc-butílico do ácido (±)-4-(hidroxifenilmetil)piperidina-1-carboxílico (2,55 g, 8,75 mmol) em 6 ml de DMSO. Foramadicionados benzoato de potássio (1,35 g, 8,43 mmol) e 1,3-difluorobenzeno (1,05 ml, 10,6 mmol), e a mistura de reaçãofoi aquecida até 85°C até que a substância de partidadesaparecesse. Então foi tratada com solução de água e NaClaquosa saturada, e extraída com dietil éter. O resíduo deevaporação da fase orgânica foi tratado com metanol (30 ml) esolução de HCl aquosa a 10% (30 ml) e submetida a refluxo poruma hora. O processo de trabalho da reação usual rendeu 2,16g de base livre como um óleo âmbar (88% de rendimento).
1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ = 7,37-7,03 (m, 6H) ,6,65-6,46 (m, 3H) , 4,78 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,08 (m, 2H) ,2,55 (m, 2H) , 1,98-1,81 (m, 2H) , 1,43-1,22 (m, 3H) . 13CRMN(50 MHz, CDCl3): δ = 163,3 (d, J = 233,1 Hz), 159,7 (d, J =10,7 Hz), 139,4, 129,8 (d, J = 9,8 Hz), 128,3, 127,6, 126,6,111,5 (d, J = 3,0 Hz), 107,3 (d, J = 21,0 Hz), 103,5 (d, J =23,4 Hz), 84,6, 46,4, 46,4, 43,4, 29,5, 29,2
Exemplo 2
Síntese de (±)-sal do ácido 4-[ (3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina-metanosulfônico
A 1,06 g (3,71 mmol) de (±)-4 -[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina dissolvido em 10 ml de 2-butanona,foram gotejados 0,22 ml (3,34 mmol) de ácido metanosulfônico.O solvente foi evaporando a vácuo e o sólido branco foirecristalizado em 5,2 ml de n-butanol rendendo 0,75 g (p.f.159,0-160,6°C).
Exemplo 3
Resolução de (±)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina
4,45 g de ácido (-)-O,0'-dibenzoil-L-tartáricoforam adicionados sobre 7,1 g (25 mmol) de (±)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina dissolvida em 175 ml deetanol (96%). Um sólido branco foi obtido (p.f. 212°C) o qualfoi tratado com solução de NaOH aquosa a 5% e extraído comclorofórmio, rendendo o enantiômero (S) (96% de e.e., p.f.59 - 62 ° C, [a] 546 = -11,4, C = 0,576, CHCl3).
Os líquidos filtrados foram tratados com solução deNaOH aquosa (5%) e clorofórmio. A camada orgânica foiseparada, secada e concentrada. O produto obtido, dissolvidoem etanol foi tratado com ácido (+)-2,3-dibenzoil-D-tartáricousando o processo precedente. Um sólido branco foi obtido(p.f. 2 08 °C) o qual foi tratado com solução de NaOH aquosa(5%) e extraído com clorofórmio, rendendo o enantiômero (R)(98% e.e., p.f. 59-62°C, [a]546 = +11,4, c = 0,618, CHCl3).
Exemplo 4
Síntese de sal do ácido (1S) -( + )10-canforsulfônicode (S)-fenil(piperidin-4-il)metanol
A uma solução de (-)-DIPCl (315 ml, 0,57 mol, 63,6%em heptano) em THF anidro (1 1), foi adicionado éster terc-butílico do ácido 4-(benzoil)piperidina-l-carboxílico (75,0g, 0,26 mol) a temperatura ambiente. Depois de 21 horas foiadicionado acetaldeído (55 ml), em agitação continua por 3 ha temperatura ambiente e então foi adicionado NaOH aq. a 25%e a mistura foi agitada por 4 5 min. A fase orgânica foiseparada, lavada com salmoura, o solvente foi removido sobpressão reduzida e o resíduo foi tratado com diclorometano. Afase aquosa foi tratada com NaOH aquoso a 30%, extraída comdiclorometano, secada, filtrada, e concentrada para dar umóleo marrom (56 g) o qual foi dissolvido em THF (300 ml), foitratado com ácido (IS) -( + )-canforsulfônico (51,9 g) e foiaquecido até 85°C. Depois de 20 h a temperatura ambiente umsólido branco foi filtrado (p.f. 148,1-150,9°C, rendimento:55,3%, 99,9% ee)
Exemplo 5
Síntese assimétrica de (S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina
A uma solução do sal do ácido (1S) - ( + )10-canforsulfônico de (S)-fenil(piperidin-4-il)metanol (15 g,35,4 mmol) , preparado em exemplo 4, em DMSO (100 ml), foramadicionados 10,04 g de terc-butóxido de potássio atemperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2 h e entãose gotejou 1,3-difluorobenzeno (4,2 ml) mantendo atemperatura abaixo de 25°C. Depois de 16 h, foram adicionadoságua (500 ml) , solução de NaCl saturada (100 ml) ediclorometano (500 ml) e as camadas foram agitadas. A camadaorgânica foi separada, lavada com água, secada e o solventeremovido. Um óleo claro foi obtido, 7,85 g (e.e. 99,66%).
Exemplo 6
Síntese assimétrica de (R) -4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina
Uma solução de (R)-fenil (piperidin-4-il)metanol(1,5 g, 7,84 mmol) em DMSO (18 ml) foi gotejada sobre umasuspensão de NaH (0,52 g, 10,9 mmol) em DMSO (18,5 ml) atemperatura ambiente. Foram adicionados benzoato de potássio(1,3 g, 8,05 mmol) e 1,3-difluorobenzeno (1,14 g, 10,04 mmol)e a mistura foi agitada por 20 h a 40°C. Então, foi derramadasobre água (29 ml) e solução saturada de NaCl aquosa (37 ml),e extraída três vezes com etil éter. As camadas orgânicasjuntas foram secadas e o solvente removido. O resíduo foitratado com hexano e HCl aquoso a 10% e a fase aquosaextraída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com NaOHaquoso a 10%, secada (Na2SO4 anidro), filtrada e concentradapara dar um óleo que foi dissolvido em etanol (120 ml) etratado com ácido dibenzoil-D-tartárico (1,4 g, 3,92 mmol,0,5 eq). Um precipitado foi observado, agitado ao longo de 15min e filtrado. O sólido foi tratado com NaOH aquoso a 10%(30 ml) , extraído com CH2Cl2 e a fase orgânica secada sobreNa2SO4 anidro, filtrada e o solvente removido para dar um óleoamarelo pálido (0,6 g, rendimento: 27%, 97,6% ee).
Exemplo 7
Síntese de sal do ácido (S)-4-[ (3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina-metanosulfônico
Ácido metanosulf ônico (1,3 ml, 2 0,45 mmol) foiadicionado a uma solução de (S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina (6,14 g, 21,53 mmol) era 4-meti1-2-pentanona (50 ml) a 95°C. Os cristais brancos foramfiltrados e secados (6,47 g, 82,8% de rendimento, 99,80% deexcesso enantiomérico).
Exemplo 8
Síntese de sal do ácido (R)-4 -[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina-metanosulfônico
(R) -4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina (5,5Λ g, 18,22 mmol) foi dissolvida em isopropanol (18,2 ml) a 65°C1525 e foi adicionado ácido metanosulfônico (1,12 ml, 17,31 mmol).Os cristais brancos foram filtrados e secados (5,7 g, 77,5%de rendimento, 99,76% excesso enantiomérico).
Exemplo 9
Atividade de inibição de recaptação de serotonina(5-HT) do sal do ácido (S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina-metanosulfônico
Foram usados ratos Wistar machos adultos pesando220-280 g. Os animais foram sacrificados por decapitação emguilhotina e o cérebro inteiro foi removido rapidamente. Otecido de córtex frontal foi colocado em sacarose 0,32 Mgelada (1:10 p/v) e homogeneizado com um homogenizadorPotter-S de pilão de teflon dirigido por motor (12 golpes,800 rpm). Os homogenatos foram centrifugados a 1.500 g por 10min a 4°C. O precipitado (Pl) foi descartado e o sobrenadantefoi centrifugado a 18.000 g por 10 min a 4°C. O precipitadofinal (P2) foi suspendido em tampão fisiológico bicarbonato-Krebs (composição: NaCl 120,8 mM, KCl 5,9 mM, CaCl2 2,2 mM,MgCl2 ·6Η20 1,2 mM, NaH2PO4 1,2 mM, NaHCO3 15,5 mM e solução dea-D-glicose 11,5 mM) (pH 7,4) gaseificada sob 95% de O2 e 5%de CO2 por 10 min a temperatura ambiente.
As suspensões sinaptossomais foram incubadas em umbanho de água com agitação a 37°C por 15 min. Alíquotas (150μl) então foram adicionadas a tubos contendo 275 μl de Tampãofisiológico de Krebs e 50 μl de tampão (captação total) ou 50μl de solução de fármaco (em concentrações variando desde 10"10"até 10"4 M) ou 50 μl de fluoxetina 10 μΜ (captação nãoespecífica) . A captação foi iniciada pela adição de 25 μl[3H]-5-HT (20 nM) seguida por incubação por 2 min a 37°C embanho de água com agitação. O processo foi parado e asmembranas foram filtradas através de filtros Whatman GF/Bpré-embebidos em tampão de captação contendo 0,05-0,1%polietilenoimina, usando um coletor de células Brandel M-24Ros filtros foram imediatamente enxaguados três vezes com 4 mlsolução fria, secados e imersos em frascos de polietilenocontendo 5 ml de coquetel de cintilação Ecoscint-H. Aradioatividade retida pelo filtro foi determinada por umcontador de cintilação. Os dados foram analisados por modelosde regressão não linear e a curva efeito-concentração foiconstruída (GraphPad Prism, versão 2.0); para determinar osvalores de CI50- Para cada fármaco submetido a ensaio valormédio de CI50 foi obtido a partir de um mínimo de trêsexperimentos independentes usando 6-8 concentrações defármaco.
Os valores de CI50 foram calculados para sal doácido (S)-4- [ (3-fluorofenoxi) fenilmetil] piperidina-metanosulfônico (F-98214-TA3) e os compostos usados comoreferência. Os valores são mostrados na tabela I:
<formula>formula see original document page 19</formula>
Tabela I
Exemplo 10
Atividade de inibição de recaptação denorepinefrina (5-HT) do sal do ácido (S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina-metanosulfônico
Foram usados ratos Wistar machos adultos pesando220-280 g. Os animais foram sacrificados por decapitação emguilhotina e o cérebro inteiro foi removido rapidamente. Otecido de córtex frontal foi colocado em sacarose 0,32 Mgelada (1:10 P/V) e homogeneizado com um homogenizadorPotter-S de pilão de teflon dirigido por motor (12 golpes,800 rpm). Os homogenatos foram centrifugados a 1.500 g por 10min a 4°C. O precipitado (Pl) foi descartado e o sobrenadantefoi centrifugado a 18.000 g por 10 min a 4°C. O precipitadofinal (P2) foi suspendido em tampão fisiológico bicarbonato-Krebs (composição: NaCl 120,8 mM, KCl 5,9 mM, CaCl2 2,2 mM,MgCl2 -6H20 1,2 mM, NaH2PO4 1,2 mM, NaHCO3 15,5 mM e solução dea-D-glicose 11,5 mM) (pH 7,4) gaseificada sob 95% de O2 e 5%de CO2 por 10 min a temperatura ambiente.
As suspensões sinaptossomais foram incubadas em umbanho de água com agitação a 37°C por 15 min. Alíquotas (150μl equivalentes a 2,5 mg peso úmido de tecido) então foramadicionadas a tubos contendo 275 μl de tampão fisiológico deKrebs e 50 μl de tampão (captação total) ou 50 μl de soluçãode fármaco (em concentrações variando desde 10"10 até 10 4 M)ou 50 μl de nisoxetina (10 μΜ captação não específica) . Acaptação foi iniciada pela adição de 25 μl [3H]-NA (10 nM)seguida por incubação por 5 min a 37°C em banho de água comagitação. O processo foi parado e as membranas foramfiltradas através de filtros Whatman GF/B pré-embebidos emtampão de captação contendo 0,05-0,1% polietilenoimina,usando um coletor de células Brandel M-24R. Os filtros foramimediatamente enxaguados três vezes com 4 ml de solução fria,secados e imersos em frascos de polietileno contendo 5 ml decoquetel de cintilação Ecoscint-H. A radioatividade retidapelo filtro foi determinada por um contador de cintilação. Osdados foram analisados por modelos de regressão não linear ea curva efeito-concentração foi construída (GraphPad Prism,versão 2.0); para determinar os valores de CI50- Para cadafármaco submetido a ensaio um valor médio de CI50 foi obtido apartir de um mínimo de três experimentos independentes usando6-8 concentrações de fármaco.
Sal do ácido (S)-4-[ (3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina-metanosulfônico mostrou potência nanomolar (CI50 =11,15 ± 4,88 nM) como um inibidor de captação denoradrenalina. Esta potência é similar àquela mostrada porduloxetina e reboxetina.

Claims (11)

1. SAL DO ÁCIDO 4 - [ (3 -FLUOROFENOXI) FENILMETIL]PIPERIDINA-METANOSULFÔNICO DE FÓRMULA I,<formula>formula see original document page 21</formula>seus enantiômeros ou misturas dos mesmos, ouum pró-fármaco ou solvato do mesmo.
2. SAL DO ÁCIDO (S)-4-[(3 -FLUOROFENOXI)FENILMETIL] PIPERIDINA-METANOSULFÔNICO OU UM PRÓ-FÁRMACO OUUM SOLVATO DO MESMO.
3. SAL DO ÁCIDO (R)-4-[ (3-FLUOROFENOXI)FENILMETIL] PIPERIDINA-METANOSULFÔNICO OU UM PRÓ-FÁRMACO OUUM SOLVATO DO MESMO.
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que é como uma mistura de sal deácido (S)-4-[(3-fluorofenoxi) fenilmetil] piperidina-metanosulfônico e ácido (R)-4-[(3-fluorofenoxi) fenilmetil]piperidina-metanosulfônico ou pró-fármacos ou solvatos dosmesmos.
5. PROCESSO PARA A SÍNTESE DE UM COMPOSTO, comodefinido em quaisquer das reivindicações 1 a 4 caracterizadopelo fato de que compreende as etapas de contatar ácidometanosulfônico com 4-[ (3-fluorofenoxi) fenilmetil]piperidina, seus enantiômeros ou misturas dos mesmos.
6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelofato de que compreende um composto como definido em quaisquerdas reivindicações 1 a 4, e pelo menos um carreadorfarmaceuticamente aceitável.
7. COMPOSTO, como definido em quaisquer dasreivindicações 1-4 caracterizado pelo fato de que é para usocomo um medicamento.
8. USO DE UM COMPOSTO, como definido em quaisquerdas reivindicações 1-4 caracterizado pelo fato de que é nafabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevençãode uma doença ou condição mediada por serotonina e/ounorepinefrina.
9. USO, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que dita doença ou condiçãomediada por serotonina e/ou norepinefrina é um transtorno dosistema nervoso central.
10. USO, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que dito transtorno do sistemanervoso central é selecionado do grupo consistindo em bulimianervosa, vício em álcool, ansiedade, transtornos obsessivo-compulsivos, pânico, dor, síndrome pré-menstrual, fobiasocial, depressão e profilaxia de enxaqueca.
11. USO, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que dito transtorno do sistemanervoso central é depressão.
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