CN101443312A - 4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐：用途、合成方法以及药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明申请涉及4－[(3－氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐(式I)、它的合成及其在制备治疗和/或预防由5－羟色胺和/或去甲肾上腺素介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。本发明还涉及包含所述4－[(3－氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐的药物组合物。

Description

4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐：用途、合成方法以及药物组合物
发明领域
本专利申请涉及4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶盐、其用途、合成方法以及含有所述4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶盐的药物组合物。
发明背景
近年来，诸如氟西汀、西酞普兰、舍曲林或帕罗西汀的选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)已用于治疗抑郁症及其它中枢神经系统病症。这些化合物的潜在的治疗应用是治疗神经性贪食症、酒精瘾、焦虑、强迫症、抑郁症、恐慌、疼痛、月经前期综合征和社交恐怖症以及预防偏头痛(migraine prophylaxis)。
另一方面，已提出二元5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)在治疗抑郁症中比先前可用的药物具有更高的效率和/或更快速的起效。
以FAES S.A.为代表的专利US 6,518,284 B2和专利申请EP1002794描述了具有以下通式的4位取代的哌啶及其与无机酸和有机酸形成的药物可接受的盐：
Figure A200780017266D00041
其中R1和R2是未取代的芳基自由基或由以下基团单取代的或多取代的芳基自由基：卤素(氟、氯、溴、碘)、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、苯甲酰基、苯基、硝基、氨基、氨基烷基、氨基芳基和羰基氨基。所述化合物被描述为治疗诸如以下中枢神经系统病症的优异的活性物质：神经性贪食症、强迫症、酒精瘾、焦虑、恐慌、疼痛、月经前期综合征、社交恐怖症、预防偏头痛以及，特别地，抑郁症。US 6,518,284B2和EP1002794还描述了所述化合物与无机酸和有机酸形成的药物可接受的盐的合成与用途，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸；所述有机酸如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、对甲苯磺酸和甲磺酸。在US 6,518,284 B2和EP1002794中公开了大量所述化合物的盐。
Artaiz，I.；Zazpe，A.；Innerárity，A.；del Olmo，E.；Diaz，A.；Ruiz-Ortega，J.A.；Castro，E.；Pena，R.；Labeaga，L.；Pazos，A.和Orjales，A.，Psychopharmacology，2005，182(3)，400-413描述了(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶，也被称为F-98214-TA，作为抗抑郁剂的生物化学测试、电生理学测试和行为测试。
Figure A200780017266D00051
(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶
(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶抑制5-HT和NE被吸收至大鼠的脑突触小体中(分别地，IC50＝1.9和11.2nM)并降低中缝背核5-羟色胺能神经元的电活动(ED50＝530.3μg/kg)。在小鼠的急性行为测试中，口服的(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶增强由5-羟基色氨酸(5-HTP)诱导的综合征[最低有效剂量(MED)＝10mg/kg]，对抗由高剂量的阿扑吗啡引起的体温降低[ED50＝2mg/kg]并降低悬尾试验中的不动性(MED＝10mg/kg)。(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶还降低小鼠与大鼠在强迫游泳试验中的不动性(30mg/kg，p.o.)。(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶的慢性给药(14天，30mg kg(-1)天(-1)，p.o.)减弱由大鼠的嗅球切除导致的功能亢进，证实其类似抗抑郁剂的特性。相同的给药方案显著增加大鼠中的群体接触时间。所述文献还证明了(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶比氟西汀、文拉法辛和地昔帕明更有效。
由上文看来，(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶似乎是优越的5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂并因此能够用于治疗相关的疾病和疾病状态。然而，(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶和(R)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶及其外消旋混合物或其已知的衍生物，即它们的硫酸盐，不适于制备药物组合物。如US 6,518,284 B2和EP1002794所提及的，4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶是不溶于水且不能配制为固体组合物的油状物。4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶硫酸盐是低熔点(72℃至76℃)的固体。因为熔点会由于添加剂或赋形剂的存在而降低，因此当制备药物组合物时，低熔点可能是显著的缺陷。此外，已发现得到的4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶硫酸盐带有不定量的水。
因此，目前亟需提供稳定且易于处理的形式的4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶衍生物。
发明概述
在本发明者正在进行的研究成果中，已发现4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶的甲磺酸盐对于制备药物组合物具有优越的性质。因此，根据第一方面，本发明涉及式I的4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐、它的对映异构体或其混合物、或其前药或溶剂合物。所述化合物将被称为“式I化合物”。
Figure A200780017266D00061
根据另一方面，本发明涉及合成式I化合物、它的对映异构体或其混合物、或其前药或溶剂合物的方法。
根据另一方面，本发明涉及含有式I化合物、它的对映异构体或其混合物、或其前药或溶剂合物以及至少一种药物可接受的载体的药物组合物。
根据另一方面，本发明涉及用作药物的式I化合物、它的对映异构体或其混合物、或其前药或溶剂合物。
根据另一方面，本发明涉及式I化合物、它的对映异构体或其混合物、或其前药或溶剂合物在制备用于治疗和/或预防5-羟色胺和/或去甲肾上腺素介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。
发明详述
定义
属于式I化合物的前药的任何化合物均在本发明的范围内。术语“前药”以其最宽泛的含义使用并且包括在体内转化为本发明化合物的那些衍生物。这样的衍生物易于被本领域技术人员想到，并且，取决于存在于分子中的官能团，其包括但不限于以下的本发明化合物的衍生物：氨基甲酸酯和酰胺。制备给定的行动化合物(acting compound)的前药的众所周知的方法的实例是本领域技术人员公知的，并且能够在例如Krogsgaard-Larsen et al.“Textbook of Drugdesign and Discovery(药物设计与发现教科书)”Taylor & Francis(April 2002)中找到。特别有利的衍生物或前药是以下化合物：当将这样的化合物对患者给药(例如，通过使口服给药的化合物能够更容易地被血液吸收)时，增加本发明的化合物的生物利用度的化合物；或者相对于母体物质，增强母体化合物至生物隔室(例如，脑或淋巴系统)的输送的化合物。
本发明的化合物可以是晶体形式，无论是否溶剂化，所述两种形式均在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域公知的。合适的溶剂合物是药物可接受的溶剂合物。在具体的实施方案中，所述溶剂合物是水合物。
式I化合物、它的对映异构体或其混合物、或其前药或溶剂合物优选基本上纯的形式。基本上纯的形式意指具有排除了诸如载体的常规药物添加剂的药物可接受的纯度水平，并且不包括在正常剂量水平下视为有毒性的材料。药物的纯度水平优选50％以上，更优选70％以上，最优选90％以上。在优选的实施方案中，式(I)化合物、或其溶剂合物或前药的纯度水平为95％以上。
式I化合物
如上所述，本发明的主要方面是式I的4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐、它的对映异构体或其混合物、或其前药或溶剂合物。
与4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶的其它盐相比，式I化合物具有令人惊讶的高熔点。4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶的对映异构体的混合物的甲磺酸盐的熔点为158℃至161℃的熔点，以及(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐和(R)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐的熔点为191℃至194℃。另一方面，作为实例，4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶硫酸盐的熔点是高度可变的并且依赖于难于控制的水含量。(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶盐酸盐的熔点为55℃至60℃，这是在制备稳定的药物组合物时的重大缺陷。(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶富马酸盐的熔点为105℃至108℃。虽然(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶联苯甲酰-L-酒石酸盐的熔点为205℃至208℃，但其不溶于水，因此不适于许多药物给药形式，例如液态给药形式。(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶的其它对映异构体的相应的盐以及外消旋混合物也是如此。
此外，式I化合物已显示出优越的稳定性能。式I化合物在50℃和60℃及40℃、75％湿度的强制条件下的稳定性研究中，保持稳定至少6个月。这表示在正常条件下超过2年的稳定性。
此外，式I化合物不同于(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶的其它盐，例如硫酸盐或盐酸盐，其不是吸湿性的。
式I化合物的两种对映异构体均为选择性5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂并因此适于本发明。因此，本发明的具体实施方案是(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐或其前药或溶剂合物。
Figure A200780017266D00091
(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐
根据具体的实施方案，本发明涉及(R)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐或其前药或溶剂合物。
(R)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐
根据另一实施方案，式I化合物是(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸与(R)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐的混合物或其前药或溶剂合物。所述混合物可包含任意比例的两种对映异构体。优选地，在所述混合物中R异构体与S异构体的比例为55:45至45:55。更优选地，所述混合物是外消旋混合物。
式I化合物的合成
根据另一方面，本发明涉及合成式I化合物、它的对映异构体或其混合物、或其前药或溶剂合物的方法，该方法包括使甲磺酸与4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶、它的对映异构体或其混合物相接触的步骤。为了制备4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶，参考US 6,518,284 B2和EP1002794，在此将其引入作为参考。参见US 6,518,284中第2列第64行至第4列第20行；第5列第64-67行至第7列第1-12行；以及第7列第13-29行。还参见US 6,518,284中引用的文献。
此外，式I化合物还能够按照通常的盐形成步骤来合成。参见例如，“Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use(药用盐手册：性质、选择和用途)”.P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermouth(Eds.).Wiley-VCH，2002。
包含式I化合物的药物组合物
根据另一方面，本发明涉及包含式I化合物、它的对映异构体或其混合物、或其前药或溶剂合物以及至少一种药物可接受的载体的药物组合物。
术语“载体”是指与活性成分一起给药的稀释剂、佐剂、赋形剂或介质。这样的药物载体能够是无菌液，例如水和油，包括石油、动物油、植物油或人工合成油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水或水性盐溶液和水性葡萄糖溶液及水性甘油溶液优选用作载体，尤其对于可注射的溶液。合适的药物载体如E.W.Martin的“Remington′sPharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)”所述。
此外，术语“药物可接受的”是指这样的分子实体和组合物：其为生理学上可容许的，并且当对人类给药时，其通常不产生变应性反应或类似的不良反应，例如胃反应、头晕等。优选地，本文所用的术语“药物可接受的”意指由联邦政府或州政府的管理机构认可或在美国药典或其它公认的药典中列出的可用于动物的，以及更特别地，可用于人类的。
对于其给予需要治疗的对象，例如哺乳动物，如人类，本发明的药物组合物可通过任何合适的途径(路径)给药，例如，经口给药(如口服给药、舌下给药等)、肠胃外给药(如皮下给药、肌内给药、静脉内给药等)、阴道给药、直肠给药、鼻腔给药、局部给药、眼部给药等。
获得本发明药物组合物给药所需的药物形式所必需的载体和助剂将取决于所选的给药药物形式等因素。药物组合物给药的所述药物形式将根据本领域技术人员公知的常规方法制备。在“Tratado de FarmaciaGalénica”，C.Faulíi Trillo，Luzán 5，S.A.de Ediciones，1993中能够找到关于不同活性成分给药方法、使用的赋形剂及制备它们的方法的综述。
式I化合物和药物组合物的用途
式I化合物、它的对映异构体或其混合物、或其前药或溶剂合物可用作药物的活性成分。因此，根据另一方面，本发明涉及用作药物的式I化合物、它的对映异构体或其混合物、或其前药或溶剂合物。
具体地，式I化合物是二元5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂(SNRI)。因此，根据另一方面，本发明涉及式I化合物、它的对映异构体或其混合物、或其前药或溶剂合物在制备用于治疗和/或预防5-羟色胺和/或去甲肾上腺素介导的疾病或疾病状态，优选中枢神经系统病症，的药物中的用途。
根据优选的实施方案，所述中枢神经系统病症选自由神经性贪食症、酒精瘾、焦虑、强迫症、恐慌、疼痛、月经前期综合征、社交恐怖症、抑郁症和预防偏头痛组成的集合。根据另一优选实施方案，所述中枢神经系统病症是抑郁症。
根据另一方面，本发明涉及通过给予需要这样的治疗的人类治疗有效量的式I化合物、它的对映异构体或其混合物、或其前药或溶剂合物，以治疗5-羟色胺和/或去甲肾上腺素介导的疾病或疾病状态，优选中枢神经系统病症，更优选抑郁症，的方法。
从本说明书中所使用的意义上说，措辞“治疗有效量”是指为了产生所需效果而计算的活性成分的量，通常其取决于所用活性成分的自身特性以及要获得的治疗效果等因素。在具体的实施方案中，为了治疗和/或预防上述疾病状态，给予需要治疗的对象活性成分的剂量范围为10-4mg/kg体重至103mg/kg体重，优选10-1mg/kg体重至102mg/kg体重。
以下实施例能够用于说明本发明并且不应当视为限制本发明的范围。
实施例
实施例1
(±)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶的合成
用(±)-4-(羟基苯基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.55g，8.75mmol)在6ml DMSO中的溶液处理在6ml DMSO中的NaH(0.40g，60％矿物油)悬浮液。加入苯甲酸钾(1.35g，8.43mmol)和1，3-二氟代苯(1.05ml，10.6mmol)，并且将该反应混合物加热至85℃直至起始物质消失。然后用饱和含水的NaCl和水溶液处理，并用乙醚萃取。用甲醇(30ml)和10％HCl水溶液(30ml)处理有机相蒸发残余物并回流1小时。通常的反应进程产生2.16g琥珀油状的游离碱(收率：88％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝7.37-7.03(m，6H)，6.65-6.46(m，3H)，4.78(d，J＝6.4Hz，1H)，3.08(m，2H)，2.55(m，2H)，1.98-1.81(m，2H)，1.43-1.22(m，3H)。13C NMR(50MHz，CDCl3)：δ＝163.3(d，J＝233.1Hz)，159.7(d，J＝10.7Hz)，139.4，129.8(d，J＝9.8Hz)，128.3，127.6，126.6，111.5(d，J＝3.0Hz)，107.3(d，J＝21.0Hz)，103.5(d，J＝23.4Hz)，84.6，46.4，46.4，43.4，29.5，29.2。
实施例2
(±)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐的合成
将0.22ml(3.34mmol)甲磺酸滴入溶于10ml 2-丁酮的1.06g(3.71mmol)(±)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶中。真空蒸发溶剂，并从5.2ml正丁醇中重结晶得到0.75g白色固体(mp 159.0℃-160.6℃)。
实施例3
(±)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶的拆分
将4.45g(-)-O，O’-联苯甲酰-L-酒石酸加入溶于175ml乙醇(96％)的7.1g(25mmol)(±)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶中。得到白色固体(mp212℃)，用5％ NaOH水溶液处理，然后用氯仿萃取，得到(S)-对映异构体(96％ e.e.，mp 59℃-62℃，[α]546＝-11.4，c＝0.576，CHCl3)。
用NaOH水溶液(5％)和氯仿处理滤液。分离有机层，干燥并浓缩。采用前述的方法，用(+)-2，3-联苯甲酰-D-酒石酸处理溶于乙醇的所得产物。得到白色固体(mp 208℃)，用NaOH水溶液(5％)处理，并用氯仿萃取，得到(R)-对映异构体(98％ e.e.，mp 59℃-62℃，[α]546＝+11.4，c＝0.618，CHCl3)。
实施例4
(S)-苯基(哌啶-4-基)甲醇(1S)-(+)10-樟脑磺酸盐的合成
在室温下将4-(苯甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(75.0g，0.26mol)加入(-)-DIPCl(315mL，0.57mol，63.6％在庚烷中)无水THF的溶液(1L)。21小时后加入乙醛(55mL)，在室温下持续搅拌3小时，然后加入25％ NaOH水溶液并将该混合物搅拌45分钟。分离有机相，用盐水洗涤，减压下除去溶剂并用二氯甲烷处理残余物。用30％ NaOH水溶液处理水相，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状物(56g)，将其溶于THF(300mL)，用(1S)-(+)-樟脑磺酸(51.9g)处理并加热直至85℃。20小时后，在室温下过滤得到白色固体(mp 148.1℃-150.9℃，收率：55.3％，99.9％ee)。
实施例5
(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶的不对称合成
在室温下将10.04g叔丁醇钾加入在DMSO(100ml)中的、实施例4制备的(S)-苯基(哌啶-4-基)甲醇(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐(15g，35.4mmol)中。对该混合物搅拌2小时，然后在将温度保持在25℃以下的情况下滴入1，3-二氟代苯(4.2ml)。16小时后，加入水(500ml)、饱和NaCl溶液(100ml)和二氯甲烷(500ml)并震荡分层。分离有机层，用水洗涤，干燥并除去溶剂。得到清澈的油状物，7.85g(e.e.99.66％)。
实施例6
(R)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶的不对称合成
在室温下将(R)-苯基(哌啶-4-基)甲醇(1.5g，7.84mmol)在DMSO(18ml)中的溶液滴入NaH(0.52g，10.9mmol)在DMSO(18.5ml)中的悬浮液中。加入苯甲酸钾(1.3g，8.05mmol)和1，3-二氟代苯(1.14g，10.04mmol)并在40℃下对该混合物搅拌20小时。然后向其中倾入水(29ml)和NaCl饱和水溶液(37ml)，并用乙醚萃取三次。干燥合并的有机层并除去溶剂。用己烷和10％ HCl水溶液处理所述残余物并用氯仿萃取水相。用10％NaOH水溶液洗涤有机相，干燥(无水Na2SO4)，过滤并浓缩，得到油状物，将其溶于乙醇(120ml)并用联苯甲酰-D-酒石酸(1.4g，3.92mmol，0.5eq)处理。观察到沉淀物，搅拌15分钟并过滤。用10％ NaOH水溶液(30ml)处理固体，用CH2Cl2萃取，并用无水Na2SO4干燥有机相，过滤并除去溶剂，得到淡黄色油状物(0.6g，收率：27％，97.6％ ee)。
实施例7
(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐的合成
在95℃下将甲磺酸(1.3ml，20.45mmol)加入(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶(6.14g，21.53mmol)在4-甲基-2-戊酮(50ml)中的溶液中。过滤并干燥白色晶体(6.47g，82.8％的收率，99.80％对映体过量)。
实施例8
(R)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐的合成
在65℃下将(R)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶(5.5g，18.22mmol)溶于异丙醇(18.2ml)并加入甲磺酸(1.12ml，17.31mmol)。过滤并干燥白色晶体(5.7g，77.5％的收率，99.76％对映体过量)。
实施例9
(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐的5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制 活性
使用重220g至280g的成年雄性Wistar大鼠。通过断头术杀死动物，然后迅速取下整个脑部。将额叶皮质组织置于冰冷的0.32M蔗糖(1:10w/v)中并用电机驱动的特氟隆研杵Potter-S匀浆器(teflon pestle Potter-Shomogenizer)(12冲程，800rpm)使其均匀化。在4℃下将该匀浆以1,500g离心分离10分钟。弃去小球(P1)并将上清液在4℃下以18,000g离心分离10分钟。将最终的小球(P2)悬浮于在室温下95％ O2和5％ CO2通气10分钟的Krebs碳酸氢盐生理缓冲液(组成：120.8mM NaCl，5.9mM KCl，2.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2·6H2O，1.2mM NaH2PO4，15.5mM NaHCO3以及11.5mM葡萄糖溶液)(pH 7.4)。
将突触小体的悬浮液在37℃振动的水浴中孵育15分钟。然后将等分试样(150μl)加入含有275μl Krebs生理缓冲液和50μl缓冲液(总摄取量)或50μl药物溶液(浓度为10-10M至10-4M)或50μl、10μM氟西汀(非特异性摄取)的试管中。通过加入25μl[3H]-5-HT(20nM)开始摄取，随后在振动的水浴中、37℃下孵育2分钟。停止进程，然后使用Brandel M-24R细胞收集器，经过在含有0.05％至0.1％聚乙烯亚胺的摄取缓冲液中预浸的Whatman GF/B过滤器来过滤膜。立即用4ml冰冷的溶液将过滤器漂洗三次，干燥，然后浸入含有5mlEcoscint-H闪烁体(scintillation cocktail)的聚乙烯瓶中。通过闪烁计数确定过滤器残留的放射性。通过非线性回归模型分析数据并构建浓度-效果曲线(GraphPad Prism，2.0版)以确定IC50值。对每一测定的药物，使用6至8种药物浓度由三次独立试验的最小值得到IC50平均值。
计算(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐(F-98214-TA3)和用作参考的化合物的IC50值。所述值如表I所示：
Figure A200780017266D00151
表I
实施例10
(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐的去甲肾上腺素(5-HT)再摄取 抑制活性
使用重220g至280g的成年雄性Wistar大鼠。通过断头术杀死动物，然后迅速取下整个脑部。将额叶皮质组织置于冰冷的0.32M蔗糖(1:10W/V)中并用电机驱动的特氟隆研杵Potter-S匀浆器(12冲程，800rpm)使其均匀化。在4℃下将该匀浆以1,500g离心分离10分钟。弃去小球(P1)并将上清液在4℃以18,000g离心分离10分钟。将最终的小球(P2)悬浮于在室温下95％ O2和5％ CO2通气10分钟的Krebs碳酸氢盐生理缓冲液(组成：120.8mM NaCl，5.9mM KCl，2.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2·6H2O，1.2mM NaH2PO4，15.5mM NaHCO3以及11.5mM 
Figure A200780017266D0016181648QIETU
-葡萄糖溶液)(pH7.4)。
将突触小体的悬浮液在37℃振动的水浴中孵育15分钟。然后将等分试样(150μl相当于2.5mg湿重组织)加入含有275μl Krebs生理缓冲液和50μl缓冲液(总摄取量)或50μl药物溶液(浓度为10-10M至10-4M)或50μl、10μM尼索西汀(非特异性摄取)的试管中。通过加入25μl[3H]-NA(10nM)开始摄取，随后在振动的水浴中、37℃下孵育5分钟。停止进程，然后使用Brandel M-24R细胞收集器，经过在含有0.05％至0.1％聚乙烯亚胺的摄取缓冲液中预浸的Whatman GF/B过滤器来过滤膜。立即用4ml冰冷的溶液将过滤器漂洗三次，干燥，然后浸入含有5ml Ecoscint-H闪烁体的聚乙烯瓶中。通过闪烁计数确定过滤器残留的放射性。通过非线性回归模型分析数据并构建浓度-效果曲线(Graph PadPrism，2.0版)以确定IC50值。对每一测定的药物，使用6至8种药物浓度由三次独立试验的最小值得到IC50平均值。
(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐作为去甲肾上腺素摄取的抑制剂显示出纳摩尔效能(IC50＝11.15±4.88nM)。该效能与由度洛西汀和瑞波西汀显示出的效能类似。

Claims (11)

1.式I的4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐、它的对映异构体或其混合物、或其前药或溶剂合物。
2.(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐或其前药或溶剂合物。
3.(R)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐或其前药或溶剂合物。
4.作为(S)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸和(R)-4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐的混合物或其前药或溶剂合物的权利要求1所述的化合物。
5.合成权利要求1至4中任一权利要求所述化合物的方法，其包括使甲磺酸与4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶、它的对映异构体或其混合物相接触的步骤。
6.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至4中任一权利要求所述化合物以及至少一种药物可接受的载体。
7.用作药物的权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物。
8.权利要求1至4中任一权利要求所述化合物在制备用于治疗和/或预防5-羟色胺和/或去甲肾上腺素介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述5-羟色胺和/或去甲肾上腺素介导的疾病或疾病状态是中枢神经系统病症。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述中枢神经系统病症选自神经性贪食症、酒精瘾、焦虑、强迫症、恐慌、疼痛、月经前期综合征、社交恐怖症、抑郁症和预防偏头痛。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述中枢神经系统病症是抑郁症。
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