KR20090009971A

KR20090009971A - 4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸] 피페리딘 메탄술포네이트,그의 사용방법, 합성방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20090009971A
Application number: KR1020087030170A
Authority: KR
Inventors: 아우레리오 오르자레스 베네로; 라몬 모스쿠에라 페스타냐; 마리아 카르멘 푸마 두란; 안토니오 톨레도 아벨로; 곤잘로 카날 모리; 마라빌라스 보르델 마틴
Original assignee: 파에스 파마 에스에이
Priority date: 2006-05-12
Filing date: 2007-04-12
Publication date: 2009-01-23
Also published as: CY1111460T1; MY148406A; CN101443312A; CN101443312B; MX2008014439A; RU2008148941A; BRPI0710856A2; AU2007251663B2; US20100004283A1; HK1130053A1; ATE501121T1; SI2032534T1; DK2032534T3; NZ572714A; EP1854785A1; HRP20110333T1; JP2009536962A; NO20085052L; RS51858B; RU2412169C2

Abstract

본 발명은 4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 메타술폰산염 (식 I), 그의 합성방법 및 세로토닌 및/또는 노레핀프린 매개성 질환이나 질병상태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 상기 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸] 피페리딘 메탄술포네이트, 그의 사용방법, 합성방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {4-[(3-FLUOROPHENOXY)PHENYLMETHYL]PIPERIDINE METHANESULFONATE: USES, PROCESS OF SYNTHESIS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}

본 발명은 4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 염, 그의 사용방법, 합성방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

근래에는 플록세틴, 시탈로프람, 세르트랄린 혹은 파록세틴 등의 선택형 세로토닌 (5-HT) 재흡수 억제제 (SSRIs)가 우울증 및 기타 중추 신경계 질환의 치료에 이용되어 왔다. 이들 화합물의 치료 가능 분야로는 신경성 대식증, 알코올 중독, 불안, 강박 장애, 우울증, 패닉, 통증, 생리전 증후군 및 사회 공포증 등과, 편두통 등이 있다.

한편, 이중 세로토닌 및 노레핀프린 재흡수 억제제 (SNRIs)는 우울증 치료에 이용할 수 있는 기존의 약제보다 고효능 및/또는 빠른 활성 작용을 갖는 것으로 소개되었다.

FAES S.A 명의의 미국 특허 US 6,518,284 B2 및 유럽 특허출원 EP 1002794는 다음 식으로 표현되는 4-치환 피페리딘 및 이것과 무기산 및 유기산을 함유한 약제 학적 수용가능한 염을 개시하였다:

여기서 R₁ 및 R₂ 는 비치환 아릴 라디칼 혹은 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드)으로 단일 혹은 다중 치환된 아릴 라디칼, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 페닐, 니트로, 아미노, 아미노알킬, 아미노아릴 및 카르보닐아미노기이다.

상기 화합물은 중추 신경계 질환, 예를 들어, 신경성 대식증, 강박 장애, 알코올 중독, 불안, 패닉, 통증, 생리전 증후군, 사회 공포증 및 편두통, 및 특히 우울증을 치료하는데 탁월한 활성 물질로 알려졌다. 미국 특허 6,518,284 B2 및 유럽 특허출원 EP 1002794는 또한 상기 화합물과 함께, 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산 등의 무기산; 및 아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, p-톨루엔술폰산 및 메탄술폰산 등의 유기산을 함유하는 약제학적 수용가능한 염의 합성방법 및 그의 사용방법에 대해서도 개시한다. 상기 화합물에 기초한 다수의 염이 미국 특허 6,518,284 B2 및 유럽 특허출원 EP 1002794에 개시되어 있다.

Artaiz, I.; Zazpe, A.; Innerarity, A.; del Olmo, E.; Diaz, A.; Ruiz-Ortega, J.A.; Castro, E.; Pena, R.; Labeaga, L.; Pazos, A. and Orjales, A.(Psychopharmacology 2005, 182(3), 400-413)은 항우울제로서 F-98214-TA 로 공 지된 (S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘에 대한 생화학, 전기생리학 및 행동학적 분석 내용을 발표하였다.

(S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘

상기 (S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘은 래트의 뇌 시냅토좀 내의 5-HT 및 NE 흡수를 억제하며 (각각, IC₅₀ = 1.9 및 11.2nM), 경핵 봉합 세로토닌성 뉴우런의 전기 활성을 감소시킨다 (ED₅₀ = 530.3 microg/kg). 생쥐에 대한 급성 행동 분석에서, 경구 투여된 (S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘은 5-히드록시트립토판 (5-HTP)에 의해 유발된 행동 증후군에 효능을 나타내고 [최소 유효량 (Minimal Effective Dose, MED) = 10mg/kg], 고약량 아포모르핀 (ED₅₀ = 2mg/kg)에 의해 유발된 저체온증에 대해 길항작용하며, 또한 꼬리 현수 시험에서 부동성을 감소시킨다 (MED = 10mg/kg). (S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘은 또한 생쥐 및 래트 (30mg/kg, p.o.)에 대한 강제 수영 시험에서 부동성을 감소시킨다. (S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘을 장기 투여하면(14일, 1일당 30mg/kg, p.o.), 래트의 후각망울 절제시 유발되는 과잉행동장애를 완화시키는데, 이는 항우울 특성을 나타낸다. 동일한 약량 처방시 래트의 사회 반응 시간이 길어진다. 상기 문헌은 또한 (S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘이 플루옥세틴, 벤라팍신 및 데시프라민보다 더 우수한 효능이 있음을 입증하였다.

상술한 바와 같이 (S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘은 탁월한 세로토닌 (5-HT) 및 노레핀프린 (NE) 재흡수 억제제로서, 이에 관련된 질환이나 질병상태의 치료에 사용할 수 있다. 그러나, (S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘, (R)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 및 그의 라세미 혼합물이나 공지의 유도체, 즉 이들의 황산염은 악제학적 조성물의 제조에 적합치 않다. 미국 특허 6,518,284 B2 및 유럽 특허출원 EP 1002794에 언급된 바와 같이, 4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘은 물에 불용성인 오일이므로 고체 조성물로 제형화할 수 없다. 4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 설페이트는 저융점 (72-76℃)의 고체이다. 첨가제나 부형제의 존재로 인해서 융점이 떨어질 수 있으므로 위와 같은 성상은 약제 조성물 제조시 중대한 결점이 된다. 또한, (S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 설페이트는 물의 양을 달리하여 얻는 것으로 공지되어 있다.

그러므로, 4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 유도체를 안정하고 취급이 용이한 형태로 제공하는 것이 요구된다.

본 발명자들의 꾸준한 연구 노력 결과, 4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘의 메탄술폰산염은 약제학적 조성물의 제조에 우수한 성질을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 첫번째 측면에 따르면, 본 발명은 다음 식(I)의 4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 염, 그의 거울상 이성체나 그의 혼합물, 또는 그의 전구약물이나 용매화물에 관한 것이다:

상기 화합물을 "식 (I)의 화합물" 이라 칭한다.

또다른 측면에 따르면, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체나 그의 혼합물, 또는 그의 전구약물이나 용매화물의 합성방법에 관한 것이다.

또다른 측면에 따르면, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체나 그의 혼합물, 또는 그의 전구약물이나 용매화물을 하나 이상의 약제학적 수용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또다른 측면에 따르면, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체나 그의 혼합물, 또는 그의 전구약물이나 용매화물을 약제로 이용하는 방법에 관한 것이다.

그 밖의 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체나 그의 혼합물, 또는 그의 전구약물이나 용매화물을 세로토닌 및/또는 노레핀프린 매개성 질환이나 질병상태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용하는 방법에 관한 것이다.

정의

식(I)의 화합물의 전구약물인 어떤 화합물은 본 발명의 범위에 속한다. 여기서 "전구약물"은 광범위한 의미를 가지며 체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 그러한 유도체들도 포함한다. 그러한 유도체는 당해 분야에서 쉽게 생성되는 것으로 특별히 한정되지는 않으나, 분자 내에 존재하는 작용기에 따라 후술하는 본 발명의 화합물의 유도체 즉, 카르바메이트와 아미드를 포함한다. 특정한 활성 화합물의 전구약물 제조방법으로 잘 알려진 구체적인 예들은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들면, Krogsgaard-Larsen et al.의 문헌 ("Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (April 2002)) 등에서 찾아볼 수 있다. 특히 바람직한 유도체나 전구약물은, 환자에게 투여시 (예를 들어, 화합물이 혈액 내에 더욱 쉽게 흡수될 수 있도록 경구 투여시) 본 발명의 화합물에 관한 생체이용성을 증가시키거나 혹은 생물학적 격막 (예, 뇌 혹은 림프계)에 대한 모계 화합물의 전달을 상기 전구약물의 모계 화합물 보다 개선할 수 있는 물질이다.

본 발명의 화합물은 용매화되거나 되지 않은 상태의 결정 형태를 가질 수 있으며, 상기 두 형태 모두 본 발명의 범위에 속한다. 용매화 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 적절한 용매화물은 약제학적 수용가능한 용매화물이다. 하나의 구현예에서, 용매화물은 수화물이다.

식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체나 그의 혼합물, 또는 그의 전구약물이나 용매화물은 실질적으로 순물질 형태가 바람직하다. 실질적으로 순물질 형태란 "있는 그대로", 통상의 약제학적 첨가제, 예를 들어 담체를 제외하고, 또한 정규 약량 수준의 독성을 가진 것으로 판단되는 물질을 전혀 함유하지 않은, 약제학적 수용가능한 수준의 순도를 갖는 물질을 말한다. 약물 성분의 순도는 바람직하게는 50% 이상, 더 바람직하게는 70% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상의 수준이다. 하나의 바람직한 구현예에서 식 (I)의 화합물, 그의 용매화물 혹은 전구약물은 95% 이상의 순도를 갖는다.

식 (I)의 화합물

상술한 바와 같이, 본 발명의 주요한 측면은 식(I)의 4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 메탄술폰산염, 그의 거울상 이성체나 그의 혼합물, 또는 그의 전구약물이나 용매화물을 제공하는 것이다:

식 (I)의 화합물은 4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘의 다른 염류와 비교시 훨씬 높은 융점을 갖는다. 4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘의 에난시오머 혼합물의 메탄술폰산염은 158 내지 161℃의 융점을 갖고, (S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 및 (R)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 메탄술폰산염은 191 내지 194℃의 융점을 갖는다. 한편, 일예로서 (S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 황산염의 융점은 변화의 폭이 크며 수분 함량에 따라 달라지므로 제어하기 어렵다. (S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 염화수소산염은 55 내지 60℃의 융점을 갖는데, 이는 안정한 약제 조성물의 제조에 있어서 중대한 결함이 된다. (S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 푸마르산염은 105 내지 108℃의 융점을 갖는다. (S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 디벤조일-L-타르타르산염은 융점이 205 내지 208℃이지만, 물에 녹지 않으므로 액상 투여 형태 등 다수의 약제학적 투여 형태에 사용하기에는 적합치 않다. 이 점은, (S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘의 다른 거울상 이성체에 상응하는 염 및 라세미 혼합물도 마찬가지이다.

또한, 식 (I)의 화합물은 우수한 안정성을 나타낸다. 식 (I)의 화합물은 50 내지 60℃ 및 강제 조건하에서, 그리고 40℃ 및 75%의 상대 습도에서 행하는 안정성 연구에서 6개월 이상 안정성을 유지하였다. 이는 정상 조건일 경우 2년 이상 안정성을 유지하는 것을 입증한다.

또한, 식 (I)의 화합물은 황산염 혹은 염화수소산염 등 (S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘의 기타 염류와 달리 흡습성이 없다.

식 (I)의 화합물의 2종류의 거울상 이성체는 선택형 세로토닌 (5-HT) 및 노레핀프린 (NE) 재흡수 억제제이므로, 이들은 본 발명에서 사용하기에 적합하다. 따라서, 본 발명의 하나의 구현예는 (S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 메탄술폰산염 혹은 그의 전구약물이나 용매화물이다.

(S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 메탄술폰산염

또다른 구현예에 따르면, 본 발명은 (R)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 메탄술폰산염 혹은 그의 전구약물이나 용매화물에 관한 것이다.

(R)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 메탄술폰산염

또다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물은 (S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 메탄술폰산염과 (R)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 메탄술폰산염의 혼합물 혹은 그의 전구약물이나 용매화물이다. 상기 혼합물은 상기 거울상 이성체 간의 임의의 비율로 구성된다. 바람직하게, 상기 혼합물의 R 및 S 이성체 간의 비율은 55:45 내지 45:55 의 범위이다. 더욱 바람직하게, 상기 혼합물은 라세미 혼합물이다.

식 (I)의 화합물의 합성

또다른 측면에 따르면, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체나 혼합물, 또는 전구약물이나 용매화물을 합성하는 방법으로서, 4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘, 그의 거울상 이성체나 혼합물을 메탄술폰산과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘의 제조를 위해서, 미국 특허 6,518,284 B2 및 유럽 특허출원 EP 1002894를 본 명세서에 참고로서 인용한다. 특히, 미국 특허 6,518,284의 컬럼 2, 64행 내지 컬럼 4, 20행, 컬럼 5, 64-67행 내지 컬럼 7, 1-12행; 및 미국 특허 6,518,284의 컬럼 7, 13-29행을 참조한다. 또한 미국 특허 6,518,284에 수록된 참고 문헌들의 내용도 참조한다.

또한, 식 (I)의 화합물은 종래의 염 형성 방법에 따라 합성할 수도 있다. 예를 들어, "Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use" (P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermouth (Eds.). Wiley-VCH, 2002)의 내용을 참조한다.

식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물

또다른 측면에 따르면, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 그의 거울성 이성체나 혼합물 또는 전구약물이나 용매화물과 함께 하나 이상의 약제학적 수용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

여기서 "담체"는 활성 성분과 함께 투여될 희석제, 보조제, 부형제 혹은 매개체를 말한다. 이러한 약제학적 담체는 물이나 오일 같은 멸균액이 될 수 있고, 이러한 오일은 석유, 동물, 식물이나 합성 원료에서 얻어지는 것으로서 땅콩유, 콩기름, 광유, 참기름 등을 포함한다. 물이나 염수액 및 수성 덱스트로스와 글리세롤 용액이 담체 특히 주사액으로 바람직하게 이용된다. 적절한 약제학적 담체는 "Remington's Pharmaceutical Sciences" (E. W. Martin)에 기재되어 있다.

또한 여기서 "약제학적 수용가능한 물질" 이란 인체 투여시 생리학적 내성이 있고 통상은 알러지 반응이나 기타 유사한 부작용, 예를 들어 배탈, 현기증 등을 일으키지 않는 분자상 물질 및 조성물을 말한다. 바람직하게는, 본원에서 사용한 바와 같이, 상기의 "약제학적 수용가능한 물질"은 미국 연방 정부나 주정부의 관할청에서 승인하고 미국 약전 혹은 동물 특히 인체에 적용되는 기타 약전에 수록되어 있는 물질을 포함한다.

동물, 예를 들어 인간 등 치료가 필요한 대상자에게 투여함에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 경로 (예, 구강이나 혀밑 등), 비경구 경로 (예, 피하주사, 근육주사, 정맥주사 등), 혹은 질, 직장, 비강, 국소 경로 혹은 눈 등의 적절한 경로를 통해 투여할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물의 적절한 약제 투여 형태를 얻기 위해 필요한 담체 및 보조제는 여러 요인들 중에서 특히, 선택된 약제 투여 형태에 따라 달라진다. 이러한 약제학적 조성물의 약제 투여 형태는 당업자에게 공지된 종래 방법에 따라 제작할 수 있다. 다양한 활성 성분 투여 방법, 이용된 부형제 및 상기 활성 성분의 제조방법 등에 대한 연구는 "Tratado de Farmacia Galenica" (C. Fauli i Trillo, Luzan 5, S.A. de Ediciones, 1993)에 개시되어 있다.

식 (I)의 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물의 사용방법

식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체나 그의 혼합물, 또는 그의 전구약물이나 용매화물은 약제의 활성 성분으로 이용할 수 있다. 따라서 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체나 그의 혼합물, 또는 그의 전구약물이나 용매화물을 약제로서 이용하는 방법에 관한 것이다.

보다 구체적으로, 식 (I)의 화합물은 이중 세로토닌 (5-HT) 및 노레핀프린 (NE) 재흡수 억제제 (SNRI)이다. 따라서 일측면에 따르면, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체나 그의 혼합물, 또는 그의 전구약물이나 용매화물을 세로토닌 및/또는 노레핀프린 매개성 질환이나 질병상태, 바람직하게는 중추신경계 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 이용하는 방법에 관한 것이다.

하나의 구현예에 따르면, 상기 중추신경계 질환은 신경성 대식증, 알코올 중독, 불안, 강박 장애, 패닉, 통증, 생리전 증후군, 사회 공포증, 우울증 및 편두통으로 구성된 군에서 선택된다. 또다른 구현예에 따르면, 상기 중추신경계 질환은 우울증이다.

하나의 구현예에 따르면, 본 발명은 그러한 치료가 필요한 인간에 대해 식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체나 그의 혼합물, 또는 그의 전구약물이나 용매화물을 치료학적 유효량으로 투여함으로써, 세로토닌 및/또는 노레핀프린 매개성 질환이나 질병상태, 바람직하게는 중추신경계 질환, 더욱 바람직하게는 우울증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이러한 상세한 설명에 있어서, "치료학적 유효량"이란 원하는 효과를 달성함에 있어 산출되는 활성성분의 양을 말하며 통상은 기타 다양한 이유 중에서도, 사용된 활성 성분 자체의 특성 및 얻어지는 치료 효과에 기초하여 결정된다. 하나의 특정 구현예에서, 상술한 상태의 치료 및/또는 예방을 위해 치료가 필요한 대상자에게 투여하는 활성 성분의 양은 체중의 10^-4 내지 10³mg/kg, 바람직하게는 체중의 10^-1 내지 10²mg/kg의 범위이다.

다음의 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 이용할 수 있는 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석해서는 안된다.

실시예 1

(±)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘의 합성

6ml의 DMSO에 용해된 NaH (0.40g, 60% 광유) 현탁액을, 6ml의 DMSO에 용해된 (±)-4-(히드록시페닐메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (2.55g, 8.85mmol)로 처리한다. 벤조산칼륨 (1.35g, 8.43mmol) 및 1,3-디플루오로벤젠 (1.05ml, 10.6mmol)을 상기 처리액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 출발 물질이 사라질 때까지 85℃에서 가열하였다. 다음, 포화 NaCl 수용액으로 처리하고 디에틸에테르로 추출했다. 유기상 증발 잔사는 메탄올 (30ml) 및 10% HCl 수용액 (30ml)으로 처리한 뒤 1시간 동안 환류시켰다. 통상의 반응 진행 과정에 따라 2.16g의 유리 염기를 호박색 오일 형태로 수득했다 (88% 수율).

실시예 2

(±)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 메탄술폰산염의 합성

10ml의 2-부타논에 용해된 1.06g (3.71mmol)의 (±)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 용액에 대해 0.22ml (3.34mmol)의 메탄술폰산을 점적 첨가했다. 용매를 감압 증발시키고 백색의 고체를 5.2ml의 n-부탄올로 재결정화 함으로써, 0.75g의 결과물을 얻었다 (mp 159.0-160.6℃).

실시예 3

(±)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘의 분해

4.45g의 (-)-O,O'-디벤조일-L-타르타르산을 175ml의 에탄올(96%)에 용해된 7.1g (25mmol)의 (±)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘에 첨가했다. 백색 고체를 수득했고 (mp 212℃), 이를 5% NaOH 수용액으로 처리 및 클로로포름으로 추출하여, (S)-에난시오머 (에난시오머 초과율 (e.e.) 96%, mp 59-62℃, [α]₅₄₆=-11.4, c=0.576, CHCl₃)를 수득했다.

여액을 NaOH 수용액 (5%) 및 클로로포름으로 처리했다. 유기층을 분리, 건조 및 농축했다. 수득된 산물을 에탄올에 용해한 후 상술한 과정에 따라 (+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산으로 처리했다. 백색 고체를 수득하였으며 (mp 208℃), 이를 NaOH 수용액(5%)으로 처리한 후 클로로포름으로 추출하여, (R)-에난시오머 (98% e.e., mp 59-62℃, [α]₅₄₆=+11.4, c=0.618, CHCl₃)를 수득했다.

실시예 4

(S)-페닐(피페리딘-4-일)메탄올 (1S)-(+) 10-캄포술폰산염의 합성

THF 무수 (1,1)에 용해된 (-)-DIPCI (315mL, 0.57mol, 헵탄내 농도 63.6%) 용액에 4-(벤조일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (75,0g, 0.26mol)을 실온에서 첨가했다. 21시간 후, 아세트알데히드 (55mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 계속 교반한 다음 25% 수성 NaOH를 첨가하고 이 혼합물을 45분간 교반했다. 유기상을 분리, 염수로 세척한 후, 용매를 감압 제거하고 잔사를 디클로로메탄으로 처리했다. 수성상은 30% 수성 NaOH로 처리, 클로로메탄으로 추출한 후, 건조, 여과 및 농축하여 갈색 오일(56g)을 수득하고 이를 THF (300mL)에 용해후, (1S)-(+)-캄포술폰산 (51.9g)으로 처리하고 85℃까지 가열했다. 20시간 후 실온에서 백색 고체를 여과하여 수득했다 (mp 148.1-150.9℃, 수율:55.3%, 99.9% e.e.).

실시예 5

(S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘의 비대칭 합성

DMSO (100ml)에 실시예 4에서 제조한 (S)-페닐(피페리딘-4-일)메탄올 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염 (15g, 35.4mmol)을 용해한 용액에 10.04g의 tert-부톡시산 칼륨을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 2시간 교반한 다음 온도를 25℃ 아래로 유지하면서 1,3-디플루오로벤젠(4.2ml)을 점적 첨가했다. 16시간 후, 물 (500ml), NaCl 포화 용액 (1O0ml) 및 디클로로메탄(500ml)을 차례로 첨가하고 각 층들을 흔들었다. 유기층을 분리하고, 물로 세척후, 건조시켜 용매를 제거했다. 투명한 오일을 7.85g 수득했다 (e.e. 99.66%).

실시예 6

(R)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘의 비대칭 합성

DMSO (18ml)에 용해된 (R)-페닐(피페리딘-4-일)메탄올 (1.5g, 7.84mmol)을 DMSO (18ml)에 용해된 NaH (0.52g, 10.9mmol) 현탁액에 실온에서 점적 첨가했다. 벤조산 칼륨 (1.3g, 8.05mmol) 및 1,3-디플루오로벤젠 (1.14g, 10.04mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 40℃ 에서 20시간 교반했다. 다음에, 물 (29ml) 및 NaCl 포화 수용액 (37ml)에 상기 혼합물을 붓고 에틸에테르를 이용하여 3회 추출했다. 복합 유기상을 건조하고 용매를 제거했다. 잔사를 헥산 및 10% HCl 수용액으로 처리하고 수성상은 클로로포름으로 추출했다. 유기상을 10% NaOH 수용액으로 세척하고 건조한 뒤 (무수 Na₂SO₄), 여과 및 농축하여 오일 성분을 얻었다. 이를 에탄올 (120mL)에 용해하여 디벤조일-D-타르타르산 (1.4g, 3.92mmol, 0.5 eq.)으로 처리했다. 침전물을 관찰하고 15분간 교반한 뒤 여과했다. 고체물을 10% NaOH 수용액 (30mL)으로 처리하고, CH₂Cl₂로 추출한 후 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조, 여과 및 용매 제거하여 연한 황색 오일을 수득했다 (0.6g, 수율: 27%, 97.6% e.e.).

실시예 7

(S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 메탄술폰산염의 합성

4-메틸-2-펜타논 (50ml)에 용해된 (S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 (6.14g, 21.53mmol) 용액에 메탄술폰산 (1.3ml, 20.45mmol)을 95℃에서 첨가했다. 백색 결정을 여과 및 건조하여 수득했다 (6.47g, 수율 82.8%. 에난시오머 초과율 99.80%).

실시예 8

(R)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 메탄술폰산염의 합성

이소프로판올 (18.2ml)에 (R)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 (5.5g, 18.22mmol)을 65℃에서 용해한 후 메탄술폰산 (1.12ml, 17.31mmol)을 첨가했다. 백색 결정을 여과 및 건조 수득했다 (5.7g, 수율 77.5%, 에난시오머 초과율 99.76%).

실시예 9

(S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 메탄술폰산염의 세로토닌 (5-HT) 재흡수 억제 활성

체중 220 내지 280g의 수컷 어른 Wistar 래트를 이용했다. 이 동물을 길로틴 목절단으로 희생시켜 전뇌를 재빠르게 분리했다. 전두엽 조직을 얼음냉각된 0.32M 수크로스 (1:10 w/v)에 넣고 모터구동식 테플론 페슬(pestle) 포터-S 균질기(homogenizer)(12 행정, 800rpm)으로 균질화했다. 균질액을 4℃ 및 1,500g에서 10분간 원심분리했다. 펠릿 (P1)을 버리고 상청액을 4℃ 및 18,000g에서 10분간 원심분리했다. 최종 펠릿 (P2)을 Krebs-중탄산염 생리완충액 (조성: 120.8mM NaCl, 5.9mM KCl, 2.2mM CaCl₂, 1.2mM MgCl₂-6H₂O, 1.2mM NaH₂PO₄, 15.5mM NaHCO₃ 및 11.5mM α-D-글루코스 용액)(pH 7.4)에 현탁시키고 실온에서 10분간 95% O₂ 및 5% CO₂ 하에 가스 처리했다.

시냅토좀 현탁액을 37℃의 진동 수조에서 15분간 배양했다. 분취물 (150㎕)을 275㎕ 의 Krebs-생리완충액 및 50㎕ 의 완충액 (총 흡수량) 혹은 50㎕ 의 약물액 (농도 범위: 10^-10 내지 10^-4M)이나 50㎕ 의 10μM 플록세틴 (비특정 흡수량)이 담긴 관에 첨가했다. 25㎕ 의 [³H]-5-HT (20nM)를 첨가한 후 37℃의 진동 수조에서 2분간 배양하여 흡수 작용을 개시했다. 이 과정을 중단한 후 0.05 내지 0.1% 폴리에틸렌이민이 함유된 흡수 완충액에 침지 처리한 와트맨 GF/B 필터에 막을 통과시켜 분리하고, 브란델 M-24R 세포 수득 필터를 이용하여 처리한 후 즉시 4ml 얼음냉각액으로 3회 세정, 건조 및 5ml의 Ecoscint-H 신틸레이션 칵테일이 함유된 폴리에틸렌 유리병에 담갔다. 필터의 잔류 방사능을 신틸레이션 카운팅으로 측정했다. 데이타를 비선형 회기 모델로 분석하여 농도-효과 곡선을 작성하고 (GraphPad Prism, 2.0 버전), IC₅₀ 값을 측정했다. 각 분석 약물에서, 6 내지 8가지 약물 농도를 이용하여 3회 실시한 독립 실험의 최소값으로부터 IC₅₀ 평균치를 구했다.

IC₅₀ 값을 (S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 메탄술폰산염 (F-98214-TA3)에 대해 계산하였으며 상기 화합물들을 기준으로 삼았다. 이들 값을 표 I에 나타낸다.

약물	IC₅₀ (nM)
약물	평균±SEM
F 98214-TA3	1.91±0.37
플록세틴	59.9±14.9
벤라팍신	116.7±19.0
데시프라민	> 1000

실시예 10

(S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 메탄술폰산염의 노레핀프린 (5-HT) 재흡수 억제 활성

체중 220 내지 280g의 수컷 어른 Wistar 래트를 이용했다. 이 동물을 길로틴 목절단으로 희생시켜 전뇌를 재빠르게 분리했다. 전두엽 조직을 얼음냉각된 0.32M 수크로스 (1:10 w/v)에 넣고 모터구동식 테플론 페슬(pestle) 포터-S 균질기 (12 행정, 800rpm)으로 균질화 했다. 균질액을 4℃ 및 1,500g에서 10분간 원심분리했다. 펠릿 (P1)을 버리고 상청액을 4℃ 및 18,000g에서 10분간 원심분리했다. 최종 펠릿 (P2)을 Krebs-중탄산염 생리완충액 (조성: 120.8mM NaCl, 5.9mM KCl, 2.2mM CaCl₂, 1.2mM MgCl₂-6H₂O, 1.2mM NaH₂PO₄, 15.5mM NaHCO₃ 및 11.5mM α-D-글루코스 용액)(pH 7.4)에 현탁시키고 실온에서 10분간 95% O₂ 및 5% CO₂ 하에 가스 처리했다.

시냅토좀 현탁액을 37℃의 진동 수조에서 15분간 배양했다. 분취물 (2.5mg의 습중량 조직에 상당하는 150㎕)을 275㎕ 의 Krebs-생리완충액 및 50㎕ 의 완충액 (총 흡수량) 혹은 50㎕ 의 약물액 (농도 범위: 10^-10 내지 10^-4M)이나 50㎕ 의 10μM 니속세틴 (비특정 흡수량)이 담긴 관에 첨가했다. 25㎕ 의 [³H]-NA(10nM)를 첨가한 후 37℃의 진동 수조에서 2분간 배양하여 흡수 작용을 개시했다. 이 과정을 중단한 후 0.05 내지 0.1% 폴리에틸렌이민이 함유된 흡수 완충액에 침지 처리한 와트맨 GF/B 필터에 막을 통과시켜 분리하고, 브란델 M-24R 세포 수득 필터를 이용하여 처리한 후 즉시 4ml 얼음냉각액으로 3회 세정, 건조한 후, 5ml의 Ecoscint-H 신틸레이션 칵테일이 함유된 폴리에틸렌 유리병에 담갔다. 필터의 잔류 방사능을 신틸레이션 카운팅으로 측정했다. 데이터를 비선형 회기 모델로 분석하여 농도-효과 곡선을 작성하고 (GraphPad Prism, 2.0 버전), IC₅₀ 값을 측정했다. 각 분석 약물에서, 6 내지 8가지 약물 농도를 이용하여 3회 실시한 독립 실험의 최소값으로부터 IC₅₀ 평균치를 구했다.

(S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 메탄술폰산염은 노르아드레날린의 흡수 억제제로서 나노분자 농도 (IC₅₀=11.15±4.88nM)를 나타냈다. 이 농도는 둘록세틴 및 레복세틴의 값과 유사하다.

Claims

다음 식(I)의 4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 메탄술폰산염, 그의 거울상 이성체나 그의 혼합물, 또는 그의 전구약물이나 용매화물인 화합물.
(S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 메탄술폰산염, 또는 그의 전구약물이나 용매화물인 화합물.
(R)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 메탄술폰산염, 또는 그의 전구약물이나 용매화물인 화합물.
제 1항에 있어서,

(S)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 메탄술폰산염과 (R)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘 메탄술폰산염의 혼합물 또는 그의 전구약물이나 용매화물인 화합물.
4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸]피페리딘, 그의 거울상 이성체나 혼합물을 메탄술폰산과 접촉시키는 단계를 포함하는, 제 1항 내지 제 4항 중 어느 항에 따른 화합물의 합성방법.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 항에 따른 화합물과, 하나 이상의 약제학적 수용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
약제로 이용되는 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
세로토닌 및/또는 노레핀프린 매개성 질환이나 질병상태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 제 1항 내지 제 4항 중 어느 항에 따른 화합물을 이용하는 방법.
제 8항에 있어서,

상기 세로토닌 및/또는 노레핀프린 매개성 질환이나 질병상태는 중추신경계 질환인 사용방법.
제 9항에 있어서,

상기 중추신경계 질환은 신경성 대식증, 알코올 중독, 불안, 강박 장애, 패닉, 통증, 생리전 증후군, 사회 공포증, 우울증 및 편두통으로 이루어진 군에서 선택되는 사용방법.
제 10항에 있어서,

상기 중추신경계 질환은 우울증인 사용방법.