FI59591C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4h-benso(4,5)syklohepta(1,2-b)tiofen-derivat - Google Patents

Description

Γβ1 nn KUULUTUSJULKAISU r QrQl JfägTgk ™ * UTLÄGGN INGSSKRIFT ^ ° ' C (45) Patentti ^Znn.-ily 13 C9 1331 Patent cieddelat X v (51) Kv.lk?/IntCI.3 C 07 D 4-09/04- SUOMI —FINLAND (21) «Wttlh»k*mui-Pw.nt*i*öknln| 7901^5 (22) HakamltpUvt — An*6kning«dag 17*01.79 ^ ^ (23) Alkupllvi—Gittlfhttsdag l6.01.73 (41) Tullut Julkls«kal — Bllvlt ofTantllg 17 * 01.79 )a r«kisterihallitut (44) NlhtMluIpww» |« kuuL|ulkalMn pvm. — „ „ „

Patent· och regiaterstyrelaan ' AnaBktn utlagd oeh utUkriftan publlcand 29.to.nl (32)(33)(31) Pyy4««y «uolkeu*—Begird prlerltat 2U.01.72 2U.01.72, 2U.01.72, 2U.01.72 Sveitsi-Schweiz(CH) 986/72, 988/72, 990/72, 992/72 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Jean-Pierre Bourquin, Magden, Gustav Schwarb, Allschwil, Erwin Waldvogel, Aesch, Sveitsi-Schweiz(CH) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten UH-bentso/U,57syklo-hepta/l,2-b/tiofeeni-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara UH-benso/U,5/syklohepta-A,2-b7tiofen-derivat (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 110/73 (patentti 558U3) -Avdelad frän ansökan 110/73 (patent 558U3)

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten äH-benso^ä , 5/syklohepta/l, 2-b^tiofeeni-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 0 't/p vs ir _ R3 ~ 2 59591 jossa kaavassa on vety- tai klooriatomi, oksoryhmä on 9- tai 10-asemassa, R2 on vety- tai klooriatomi, ja R^ on vetyatomi tai fenyyli-ryhmä, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaisesti saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja siten, että yhdiste, jonka kaava on 0 R1 I }

YS

H

jossa kaavassa R^ merkitsee samaa kuin edellä ja oksoryhmä on 9-tai 10-asemassa, saatetaan reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jonka kaava on ?3/=\

Hal-CH-£ /^"R2 111 jossa kaavassa R£ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on halo-geeniatomi, ja haluttaessa täten saadut yhdisteet muutetaan happo-additiosuoloikseen.

Kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa tapahtuu esim, reakt.io-olosuhteissa inerttisessä orgaanisessa liuottimessa ja edullisesti alkaalisen kondensaatioai-neen, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatin, läsnäollessa. On edullista käyttää voimakkaasti polaarista liuotinta, kuten heksametyyli-fosforihappotriamidia, dimetyylisulfoksidia, dimetyyliformamidia jne.

Käytännössä lisätään kaavan III mukaiset yhdisteet kloridina tai bromidina. Reaktiolämpötila on edullisesti alhainen, huoneen lämpötilan ja noin 60°C välillä.

3 59591

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmakologisesti sopivia happoadditiosuoloja ei ole kuvattu tähän asti kirjallisuudessa. Niillä on farmakodynaamisia ominaisuuksia ja niitä voidaan käyttää (äimin johdosta lääkeaineena, mitä erilaisimmissa allergisissa tiloissa.

Niinpä niillä on histaminolyyttisiä ominaisuuksia, kuten on ilmennyt marsuilla suoritettujen histamiini-myrkyllisyys-kokeidon tuloksista. Kaavan I mukaisten 1O^ketoyhdisteiden histaminolyytlinon vaikutus on spesifinen, koska niitä käytettäessä ei-serotoni ini-myrkyllisyyskokeiden ja asetyylikoliini-myrkyllisyyskokeiden avulla marsuissa voitu todeta minkäänlaisia oleellisia serotoniinia vasLuotavia ja antikolinergisia vaikutuksia. Näitä yhdisteitä on pidettävä spesifisinä histaminolyyttisinä aineina.

Kaavan I mukaisilla 9-ketoyhdisteillä on histaminolyytt.Isien ominaisuuksiensa lisäksi myös serotoniinia vastustavia ja antikolinergisia ominaisuuksia, Niitä voidaan käyttää näiden oininaisuuk-siensa johdosta antamiinisina aineina,

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan lisäksi käyttää allergisuu·* desta ja rasituksesta johtuvan astman ehkäisyyn ja hoitoon samoin kuin allergisten sairaustilojen ehkäisyyn, kuten passiivisella liika-herkkyys- (PCA)-testillä on todettu (J, Mota, Immunology 0964)).

Tähän tarkoitukseen käytettävät annokset vaihtelevat lääkkeen anto-muodosta ja käsiteltävän/hoidettavan tilan laadusta; yleensä saavu-tetään kuitenkin tyydyttäviä tuloksia päivittäisillä annoksilla, joiden suuruus on noin 0,007 - noin 0,14 mg/kg laskettuna ruumiinpainosta. Tämä lääkeannos voidaan antaa mahdollisesti useina osa-annoksina 2-4 kertaa päivässä tai hitaasti vaikuttavasssa muodossa. Suurempien nisäkkäiden päivittäisannos on noin 0,5-10 mg, tarkoituksenmukaisesti annosteltuna useampiin osa-annoksiin, joiden suuruus on 0,12-5 mg 2-4 kertaa päivässä, tai nautittuna hitaasti vaikuttavassa muodossa. Lääkettä voidaan antaa myös spray-muodossa, jolloin annokset ovat noin 10 kertaa pienemmät.

Farmakologisten kokeiden tulokset

Seuraavassa taulukossa on esitetty ihon liikaherkkyyskokeen (PCA-koe) tulokset.

Tutkittu yhdiste ja Annos Estovaikutus (%)

Vertailuyhdiste mg/kg p.o. PCA-kokeessa koe-eläimenä rotta 4-(1-bentsyyli-4-piperidyli-deeni-7-kloori-4H-bentso/4,57-sykloheptan,2-b7tiofeeni- 10(9H)-oni 1 45 4-(1-metyyli-4-piperidylideeni)- 4H-bentso£4,!i7sykiohepta£l ,2-bj- 1 33 tiofeeni-10(9H)-oni 59591

Taulukosta ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat aktiivisempia kuin tunnetut yhdisteet.

Käytettävät annokset vaihtelevat luonnollisesti riippuen käytetyn aineen laadusta, annostustavasta- ja käsiteltävästä tilasta.

Yleensä aikaansaadaan kuitenkin tyydyttäviä tuloksia annoksen ollessa 0,01-1 mg/kg ruumiinpainoa ja tämä annos voidaan haluttaessa jakaa 2-3 osaan tai antaa pitkänaikaa vaikuttavan valmisteen muodossa. Suurempien imettäväisten kysymyksessä ollessa on päivittäinen annos noin 0,5-20 mg. Oraalista annostusta varten sisältävät nämä osittaiset annokset noin 0,15-10 mg näitä uusia yhdisteitä yhdessä kiinteiden tai juoksevien kantaja- tai laimennusaineiden kanssa.

Lääkeaineina voidaan käyttää kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja joko yksin tai sopivassa annostusmuodossa.

Mikäli lähtöaineyhdisteiden valmistusta ei ole kuvattu ovat ne joko tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, esim, analogisesti kuvattujen menetelmien tai ennen tunnettujen menetelmien kanssa.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä lähemmin.

Esimerkki 1 : 4-(1-bentsyyli-4-piperidylideeni )-4H-bentso/~4,5J-sykloheptaZ~1 ,2-bJtiofeeni-1 0(9H)-oni 11,6 g 4-(4-piperidylideeni-4H-bentsoA , 57syklohepta/i , 2-b7-tiofen-10(9H)-oni-emästä ja 12,5 g vedetöntä natriumkarbonaattia lisätään 120 ml:aan heksametyylifosforihappotriamidia ja tähän lisätään lämpötilassa 25°C 6 g bentsyylikloridia, 18 tuntia pituisen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa sekoitetaan vielä 1 tunti lämpötilassa 50°C, Tämän jälkeen laimennetaan reaktioseos 1 000 ml :11a vettä ja emäs uutetaan 500 ml :11a bentseeniä. Bentseeniliuos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista. Tällä tavoin saadaan puhdasta 4-(1-bentsyyli-4-piperidylideeni)-4H-bentsoA, 57-syklohepta/Ί,2-b7tiofen-10(9H)-oni-emästä, sp. 136-138°C. Mikro-analyysi vastaa kaavaa C^E^NOS,

Esimerkki 2: 4-(1-p-klooribentsyyli-4-piperidylideeni)-4H-bentso-, 57syklohepta/l ,2-b7tiofen-1 0 ( 9H)-oni 5,17 g 4-(4-piperidy lideeni )-4H-bentso/"4,5jsyklohepta/~1 ,2-b7~ tiofen-10(9H)-oni-emästä ja 5,56 g vedetöntä natriumkarbonaattia 60 ml:aan heksametyylifosforihappotriamidia ja tähän lisätään lämpötilassa 20-25°C 3,38 g p-klooribentsyylikloridia. 18 tunnin pituisen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa laimennetaan reaktioseos 500 ml :11a vettä ja emäs uutetaan 350 ml:lla bentseeniä. Bentseeni-liuos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 30 ml:aan vedetöntä etanolia.

5 59591 Tämä liuos säädetään heikosti happamaksi etanolipitoisella suolahapolla ja kiteytynyt hydrokloridi erotetaan imusuodattamalla sen jälkeen kun se on seissyt yli yön lämpötilassa 0-5°C, Raaka hydrokloridi kiteytetään uudelleen 85-% etanolista, Tällä tavoin saadaan puhdas i+-(1 -p-klooribentsyyli-4-piperidylideeni)-4H-bentsoA,5Jsyklohepta-L\ ,2-fc7tiofen-10(9H)-oni-hydrokloridi; sp, 269-273°C (hajoaa). Mikro- analyysi vastaa kaavaa C~CH_-C1N0S.HC1.

λ o II

Esimerkki 3: 4- (1 -difenyylimetyyli-4-piperidylideeni )-4H-bentso-A , 57sykloheptaA , 2-h7tiofeeni-1 0 ( 9H) -oni Seokseen, jossa on 1,8 g vedetöntä natriumkarbonaattia ja 3,0 g 4-(4-piperidylideeni)-4H-bentsoA,57sykloheptaA ,2-h7tiofeeni-10(9H)-onia 15 mlrssa Ν,Ν-dimetyyliformamidissa tiputetaan 2,8 ml kloorifenyylimetaania huoneen lämpötilassa, reaktioseosta sekoitetaan 4-,5 tunnin ajan lämpötilassa 70°C, se jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja kaadetaan 200 ml:aan vettä. Saatu tuote uutetaan eetterillä, uute pestään vedellä ja keittosuolaliuoksella neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös kromato-grafoidaan käyttäen emäksistä silikageeliä (50 g) ja metyleeniklo-ridia, pääjakeena eristetty, otsikossa mainittu yhdiste kiteytetään eetteri-heksaanista (sp. 205-207°C).

Esimerkki 4: 7-kloori-4-(1-difenyylimetyyli-4-piperidylideeni) unbent so A , 57syklohepta A , 2-b7t iof eeni-1 0 ( 9H)-oni Menetellään samalla tavoin kuin esimerkissä 3 lähtien 7-kloori- 4- (4-piperidylideeni)-4H-bentsoA,57syklohepta A , 2-h7t iof eeni-1 0 (9H)-onista ja klooridifenyylimetaanista; otsikossa mainitun yhdisteen hydrokloridin sp. > 221°C (haj,) (kiteytetty etanolieetteriseoksesta). Esimerkki 5: 4-(1-bentsyyli-4-piperidylideeni)-7-kloori-4H-bentso-A , 57syklohepta A , 2-b7tiof eeni-1 0(9H)-oni Menetellään samalla tavoin kuin esimerkissä 3 lähtien 7-kloori- 4-(4-piperidylideeni)-4H-bentsoA, 57sykloheptaA,2-h7tiofeeni-10(9H)-onista ja bentsyylikloridista ja saadaan otsikossa mainittu yhdiste; vetyfumaraatin sp. 224-226°C (haj.) (kiteytetty etanolista).

Esimerkki 6: 4-(1-p-klooribentsyyli-4-piperidylideeni)-4H-bentso-A, 57sykloheptaA,2-h7-tiofeeni-9(1 OH)-oni Menetellään samalla tavoin kuin esimerkissä 3 lähtien 4-(4-piperidylideeni)-4H-bentsoA, 57sykloheptaA,2-b7tiofeeni-9(l0H)-onista ja p-klooribentsyylikloridista ja saadaan otsikossa mainittu yhdiste (öljy). Fysikaaliset tunnusarvot: CO-nauha: 1660 jjm (nujoli); R^. = 0,7 (neutraalia alumiiniumoksidia ja metyleenikloridia käyttäen); R^= 0,77 (emäksistä silikageeliä ja bentseeni/etanoli/ammoniakkia (84/15/1) seosta käyttäen).

Claims (1)

1. ! -T 6 59591 Patenttivaatimus : Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten UH-bentso-/4,57sykloheptari ,2-l37tiofeeni-johdannaisten valmistamiseksi , joiden kaava on ' 1 ζ) rO"4 3 jossa kaavassa R1 on vety- tai klooriatomi, oksoryhmä on 9- tai 10-asemassa, R2 on vety- tai klooriatomi, ja R3 on vetyatomi tai fenyyliryhmä, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 0 Ri m 1 11 rS H jossa kaavassa R^ merkitsee samaa kuin edellä ja oksoryhmä on 9-tai 10-asemassa, saatetaan reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jonka kaava on 7 59591 -^O-2 HI jossa kaavassa R2 ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on halogeeniatomi, ja haluttaessa täten saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan happoadditiosuoloikseen. 59591 Η· Patentkrav. Förfarande för framställning av nya terapeutiskt använd-bara 4H-benso^4 , S^cyklohepta^l, en-derivat med formeln 0 0 i"-0R= R3 väri är en väte- eller kloratom, oxogruppen är i 9- eller 1O-ställning, R2 är en väte- eller kloratom, och R3 är en väteatom eller en fenylgrupp, och deras syraadditionssalter, kännetecknat därav, att en förening med formeln 0 R 1. il ^ I II 11 vs N·/ H väri R-^ har ovan angivna betydelse och oxogruppen är i 9- eller 10-ställning, omsättes med en förening med formeln