Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l ,2-b]thiophen.lO(9H).on.
-Derivate der Formel I, worin R1 für Wasserstoff oder einen in 6- oder 7-Stellung ständigen Halogen- oder niederen Alkoxyrest steht, R2 Wasserstoff, Phenyl oder Halogenphenyl bedeutet und R3 für Wasserstoff oder Halogen steht und ihrer Säureadditionssalze.
Stellt das Symbol Rl Halogen dar, so steht es insbesondere für Chlor oder Brom.
Stellt R1 eine niedere Alkoxygruppe dar, so enthält diese insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Das Symbol R3 bedeutet, wenn es für Halogen steht, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom.
Als Halogenphenyl sind insbesondere Fluorphenyl, Chlorphenyl und Bromphenyl geeignet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und Hal für Halogen steht, umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Aus den freien Basen lassen sich auf an sich bekannte Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Umsetzung erfolgt beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel und vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels wie Natrium- oder Kaliumcarbonat. Die Anwendung eines stark polaren Lösungsmittels wie Hexamethyl phosphorsäuretriamtid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid usw. ist von Vorteil.
Praktisch werden die Verbindungen der Formel III als Chlorid oder Bromid eingesetzt. Die Reaktionstemperatur wird vorteilhaft niedrig, zwischen Raumtemperatur und etwa 6()0, gehalten.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie zeichnen sich durch histaminolytische Eigenschaften aus, wie aus den Resultaten im Histamin-Toxizitätstest am Meerschweinchen hervorgeht, und können aufgrund dieser Eigenschaften bei allergischen Affektionen verschiedenster Genese eingesetzt werden. Die histaminytische Wirkung dieser Verbindungen ist spezifisch, da mit Hilfe des Serotonin-Toxizitatstests und des Acetvlcholin-Toxizitätstests am Meerschweinchen keine signifikanten serotoninantagonistischen und anticholinergen Eigenschaften festgestellt werden können.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,01 bis 1 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,5 bis 20 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,15 bis 10 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1
4-(1 -Benzyl-4-piperidylen) -4H-benzo!4,5]cydohepta- [1,2-b]thiophen-1O(9H)-on
11,6 g 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- 1thiophen-l0(9H)-on-Base und 12,5 g Soda wasserfrei werden in 120 ccm Hexamethylphosphorsäuretriamid vorgelegt und bei 25 mit 6 g Benzylchlorid versetzt. Nach 18stündigem
Rühren bei Raumtemperatur wird noch während 1 Stunde bei 500 gerührt. Anschliessend verdünnt man die Reaktions mischung mit 1000 ccm Wasser und extrahiert die Base mit
500 ccm Benzol. Die Benzollösung wird eingeengt und der
Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
Auf diese Weise wird die reine 4-(1-Benzyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1 ,2-b]thiophen.l 0(9H)-on-Base erhalten, welche bei 136-138" schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die For mel C2sH23NOS.
Beispiel 2
4-(1 p-Chlorbenzyl-4- piperidyliden)-4H-benzot4,5]-cyclo- hepta[J,2-bjthiophen-lO(9H)-on
5,17 g 4-(4-Piperidyliden)4H.benzo[4,5]cyclohepta1 ,2-b]- -thiopheen-10(9H)-on-Base und 5,56 g Soda wasserfrei werden in 60 ccm Hexamethylphosphorsäuretriamid vorgelegt und bei 20-250 mit 3,38 g p-Chlorbenzylchlorid versetzt.
Nach 18stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die
Reaktionsmischung mit 500 ccm Wasser verdünnt und die
Base mit 350 ccm Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird eingeengt und der Rückstand in 30 ccm Äthanol absolut gelöst. Diese Lösung wird mit äthanolischer Salzsäure schwach sauer gestellt und das auskristallisierte Hydrochlorid nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0-5" abfiltriert. Das rohe Hydrochlorid wird aus 85%igem Äthanol umkristallisiert.
Auf diese Weise wird das reine 4-(l -p-Chlorbenzyl-4-piperi- dylen)4H.benzo[4,5]cyclohepta[l ,2-bjthiophen-1O(9H)-on- -hydrochlorid erhalten, welches bei 269.2730 unter Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C25H22- CINOS - HCI.
Beispiel 3
4-(1 -Diphenylmethyl -D iphenylmethyl4-pipendyli1en)-4H.benzo[4,5- cyclohepta[1,2-blthiophen.1O(9H)-on
Zum Gemisch von 1,8 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 3,0 g 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-y- thiophen-10(9H)-on in 15 ml N,N-Dimethylformamid lässt man 2,8 ml Chlordiphenylmethan bei Raumtemperatur zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch 4,5 Stunden bei 70 , kühlt es auf Raumtemperatur ab und giesst es auf 200 ml Wasser. Das erhaltene Produkt wird mit Äther ausgezogen, der Extrakt mit Wasser und mit Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird durch 50 g basisches Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographiert und die als Hauptfraktion isolierte Titelverbindung aus Äther-Hexan kristallisiert (Smp.
205-2070).
Beispiel 4
7-Chlor-4-(1 -diphenylmethyl-4-piperidyliden)4H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]thio phen-10(9H)-on
Man verfährt analog zu Beispiel 3, ausgehend von 7 -Chlor-4-(4-piperidyliden) -4H-trenzo4.5]cyclohepta[l ,2-b]- thiophen-10(9H)-on und Chlordiphenylmethan (Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung > 2210 [Zers.] - aus Äthanol/Äther).
Beispiel 5
4-enzyI4-pipendyliden)-7-chlor4H.benzo[4,S]cycIo- hepta[l ,2-b]thiophen-10(9H)-on
Man verfährt analog zu Beispiel 3, ausgehend von 7 -Chlor-4-(4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen-10(9H)-on und Benzylchlorid und erhält die Titelverbindung (Smp. des Hydrogenfumarats der Titelverbindung 224.2260 [Zers.1 - aus Äthanol).
EMI2.1
The invention relates to a process for the preparation of new 4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen.lO (9H) .one.
Derivatives of the formula I in which R1 is hydrogen or a halogen or lower alkoxy radical in the 6- or 7-position, R2 is hydrogen, phenyl or halophenyl and R3 is hydrogen or halogen and their acid addition salts.
If the symbol R1 represents halogen, it stands in particular for chlorine or bromine.
If R1 represents a lower alkoxy group, this contains in particular 1 to 4 carbon atoms.
The symbol R3 means when it stands for halogen, in particular fluorine, chlorine or bromine.
Fluorophenyl, chlorophenyl and bromophenyl are particularly suitable as halophenyl.
According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by reacting compounds of the formula II in which R1 has the above meaning with compounds of the formula III in which R2 and R3 have the above meaning and Hal is halogen, and if desired the compounds of formula I thus obtained converted into their acid addition salts.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a manner known per se, and vice versa.
The reaction takes place, for example, in an organic solvent which is inert under the reaction conditions and preferably in the presence of an alkaline condensing agent such as sodium or potassium carbonate. The use of a strongly polar solvent such as hexamethyl phosphoric acid triamtide, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, etc. is advantageous.
In practice, the compounds of the formula III are used as chloride or bromide. The reaction temperature is advantageously kept low, between room temperature and about 6 () 0.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies. They are characterized by histaminolytic properties, as can be seen from the results of the histamine toxicity test on guinea pigs, and because of these properties they can be used in allergic diseases of various origins. The histaminytic effect of these compounds is specific, since no significant serotonin-antagonistic and anticholinergic properties can be determined with the help of the serotonin toxicity test and the acetylcholine toxicity test on guinea pigs.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 0.01 to 1 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 parts or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 0.5 to 20 mg. For oral applications, the partial doses contain about 0.15 to 10 mg of the new compounds in addition to solid or liquid carriers or diluents.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically inert auxiliaries.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following example, which explains the invention in more detail but is not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
example 1
4- (1 -Benzyl-4-piperidylene) -4H-benzo! 4,5] cydohepta- [1,2-b] thiophen-1O (9H) -one
11.6 g of 4- (4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] -1thiophene-10 (9H) -one base and 12.5 g of soda become anhydrous in 120 cc Submitted hexamethylphosphoric triamide and mixed with 6 g of benzyl chloride at 25. After 18 hours
Stirring at room temperature is stirred at 500 for 1 hour. The reaction mixture is then diluted with 1000 cc of water and the base is extracted with it
500 cc benzene. The benzene solution is concentrated and the
Recrystallized residue from isopropanol.
In this way, the pure 4- (1-benzyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen.l 0 (9H) -one base is obtained, which in 136-138 "melts. The microanalysis agrees with the formula C2sH23NOS.
Example 2
4- (1-p-chlorobenzyl-4-piperidylidene) -4H-benzot4,5] -cyclo-hepta [J, 2-bjthiophen-10 (9H) -one
5.17 g of 4- (4-piperidylidene) 4H.benzo [4.5] cyclohepta1, 2-b] - -thiopheen-10 (9H) -one base and 5.56 g of anhydrous soda are placed in 60 cc of hexamethylphosphoric triamide and at 20-250 mixed with 3.38 g of p-chlorobenzyl chloride.
After stirring for 18 hours at room temperature, the
Reaction mixture diluted with 500 ccm of water and the
Base extracted with 350 cc benzene. The benzene solution is concentrated and the residue is dissolved absolutely in 30 cc of ethanol. This solution is made weakly acidic with ethanolic hydrochloric acid and the hydrochloride which has crystallized out is filtered off after standing overnight at 0-5 ". The crude hydrochloride is recrystallized from 85% ethanol.
In this way, the pure 4- (l-p-chlorobenzyl-4-piperidylene) 4H.benzo [4,5] cyclohepta [1,2-bjthiophene-1O (9H) -one- hydrochloride is obtained, which in 269.2730 melts with decomposition. The microanalysis matches the formula C25H22-CINOS-HCI.
Example 3
4- (1-Diphenylmethyl -Diphenylmethyl4-pipendyli1en) -4H.benzo [4,5-cyclohepta [1,2-blthiophen.1O (9H) -one
To the mixture of 1.8 g of anhydrous sodium carbonate and 3.0 g of 4- (4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-y-thiophen-10 (9H) -one in 15 ml of N 2.8 ml of chlorodiphenylmethane are added dropwise at room temperature to N-dimethylformamide, the reaction mixture is stirred for 4.5 hours at 70, cooled to room temperature and poured into 200 ml of water. The product obtained is extracted with ether, the extract washed neutral with water and with sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and evaporated.
The residue is chromatographed through 50 g of basic silica gel with methylene chloride and the title compound isolated as the main fraction is crystallized from ether-hexane (mp.
205-2070).
Example 4
7-chloro-4- (1-diphenylmethyl-4-piperidylidene) 4H -benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
The procedure is analogous to Example 3, starting from 7-chloro-4- (4-piperidylidene) -4H-trenzo4.5] cyclohepta [1,2-b] -thiophene-10 (9H) -one and chlorodiphenylmethane (melting point des Hydrochloride of the title compound> 2210 [decomp.] - from ethanol / ether).
Example 5
4-enzyI4-pipendylidene) -7-chloro4H.benzo [4, S] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
The procedure is analogous to Example 3, starting from 7-chloro-4- (4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one and benzyl chloride and the obtained Title compound (melting point of the hydrogen fumarate of the title compound 224.2260 [decomp. 1 - from ethanol).
EMI2.1