MXPA99003106A - Compuestos azaheterociclicos n-sustituidos. - Google Patents

Compuestos azaheterociclicos n-sustituidos.

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Abstract

La presente invencion se refiere a los novedosos acidos carboxilicos azaheterociclicos N-sustituidos de la formula general (I) en donde X, Y, Z, R1, R2 y r son como se definene en la parte detallada de la invencion, o las sales de los mismos, a los metodos para su preparacion, a las composiciones que los contienen, y a su uso para el tratamiento clinico de las condiciones dolorosas, hiperalgesicas y/o inflamatorias en las cuales las fibras C juegan un papel patofisiologico al provocar dolor neurogenico o inflamacion asi como su uso para el tratamiento de indicaciones provocadas por o relacionadas a la secrecion y circulacion de peptidos antagonistas de la insulina.

Description

i COMPUESTOS AZAHETEROCICLICOS N-SUSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los nuevos ácidos carboxilicos azaheterociclicos N-sustituidos en los cuales una cadena de alquilo sustituido forma parte del N-sustituyente o sales del mismo, a los métodos para su preparación, a las composiciones que los contienen, al uso de los compuestos para la preparación de composiciones para el tratamiento clinico del dolor, para condiciones hiperalgésicas y/o inflamatorias en las cuales las fibras C juegan un papel patofisiológico al provocar el dolor neurogénico o la inflamación, y a los métodos para el tratamiento de dichas condiciones dolorosas, hiperalgésicas y/o inflamatorias. La invención también se refiere al uso de los presentes compuestos para reducir la glucosa en sangre y/o inhibir la secreción, circulación o el efecto de los péptidos que antagonizan a la insulina, como el CGRP o la amilina, siendo conocidos los presentes compuestos para interferir con las fibras C que contienen neuropéptido . De aquí que, los presentes compuestos puedan ser utilizados en el tratamiento de ref. 29870 la resistencia a la insulina en la diabetes mellitus no insulino-depéndiente (NIDDM) con el fin de mejorar la tolerancia a la glucosa asi como la obesidad asociada con el enve ecimiento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El sistema nervioso ejerce un profundo efecto sobre la . respuesta inflamatoria. La estimulación antidrómica de los nervios sensores da como resultado vasodilatación localizada y permeabilidad vascular incrementada (Janecso y colaboradores, Br. J. Pharmacol. 1967, 31, 138-151), y se observa una respuesta similar después de la inyección de los péptidos que se sabe están presentes en los nervios sensores. A partir de este .y de otros datos se postula que los péptidos liberados de las terminales nerviosas sensorias son mediadores de muchas respuestas inflamatorias en tejidos como la ¦ piel, las articulaciones, el tracto urinario, los ojos, las meninges, y los tractos gastrointestinal y respiratorio. De aquí, que la inhibición de la liberación del péptido por los nervios sensores y/o la actividad del mismo pueda ser útil en el tratamiento por ejemplo de la artritis, dermatitis, rinitis, asma, cistitis, gingivitis, trombo-flebitis, glaucoma, enfermedades gastrointestinales o migraña. Además, los potentes efectos del CGRP sobre la actividad de la glucógeno-sintasa del músculo esquelético y el metabolismo de la glucosa muscular, junto con la noción de que este péptido es liberado de la unión neuromuscular por la excitación nerviosa, sugieren que CGRP pueden jugar un papel fisiológico en el metabolismo de la glucosa en el músculo esquelético, al dirigir la glucosa fosforilada lejos del almacenamiento del glucógeno y hacia las vías glucolitica y oxidativa (Rosetti y colaboradores, Am. J. Physiol. 264, E1-E10, 1993). Este péptido puede representar un modulador fisiológico importante del tráfico intracelular de la glucosa en condiciones fisiológicas, tal como el ejercicio, y puede también contribuir a la acción disminuida de la insulina y a la . glucógeno-sintasa del músculo esquelético en condiciones patofisiológicas como NIDDM o la obesidad asociada con el envejecimiento (Melnyk y colaboradores Obesity Res. 3, 337-344, 1995) donde los niveles de plasma circulantes de CGRP están marcadamente incrementados. De aquí que la inhibición de la liberación y/o la actividad del neuropéptido CGRP pueda ser útil en el tratamiento de la resistencia a . la insulina, relacionada a la diabetes ^ipo 2 o al enve ecimiento. En las Patentes Norteamericanas No. 4,383,999 y No. 4,514,414 y en la Patente Europea No. EP 236342, así como en la Patente Europea No. EP 231996 se reclaman algunos derivados de los ácidos carboxílicos « N- (4, 4-disustituido-3-butenil) azaheterocíclicos, como . inhibidores de la captación de GABA. En las Patentes Europeas Nos. EP 342635. y EP 374801, se reclaman los ácidos carboxílicos azaheterocíclicos N-sus t i tuidos , en los cuales un grupo éter de oxima y el grupo éter de vinilo forman parte del N-sustituyente , respectivamente, como inhibidores de la captación de GABA. Además, en las Patentes Internacionales WO 9107389 y WO 9220656, se reclaman Los ácidos carboxílicos azacíclicos N-sus ti tuidos como inhibidores de la captación de GABA. La Patente Europea EP 221572 reclama que los ácidos 1-ariloxialquilpiridin-3-carboxí lieos son inhibidores de la captación de GABA. La Patente Internacional WO 9518793, publicada el 13 de Julio de 1995, las Patentes Internacionales WO 9631498 y WO 9631499, ambas publicadas el 10 de Octubre de 1996, describen los ácidos car-bo-Jiilieos azaheterociclicos N-sustituidos y los ésteres de los mismos. Collect. Czech. Chem. Commun.., Vol. 59, 1994, páginas 667-674 describe los análogos triciclicos del ácido N- ( 4 , -di feni 1- 3-buten-l-il ) nipecótico y los compuestos relacionados, en donde algunos de estos compuestos mostraron actividades antihistamínicas y antiulcerosas. La Patente Internacional WO 9722338, publicada el 26 de Junio de 1997, describe el uso de los ácidos carboxilicos azaheterociclicos N-susti tuidos y los ésteres de los mismos, para reducir la glucosa sanguínea y/o inhibir la secreción, circulación o efecto de los péptidos antagonistas de la insulina. Sin embargo, ninguno de los compuestos de la presente invención son- específicamente descritos en los documentos anteriormente mencionados.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general I, en donde X, Y, Z, R1, R2 y r son como se definen en la parte detallada de la presente descripción. Los presentes compuestos son útiles para el tratamiento, prevención, eliminación, alivio, o mejoramiento de una indicación relacionada a todas las condiciones dolorosas, hiperalgésicas y/o inflamatorias en las cuales las fibras C juegan un papel patofisiológico / por ejemplo, el dolor neurogénico, la inflamación, migraña, neuropatía, escozor y artritis reumatoide, así como indicaciones provocadas por o relacionadas a la secreción y circulación de péptidos antagonistas de la insulina, por ejemplo la diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM) y la obesidad asociada al envej ecimie to . En otro aspecto más, la presente invención incluye dentro de su alcance las composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, al menos uno de los compuestos de la fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de las condiciones dolorosas, hiperalgésicas y/o inflamatorias en las cuales las fibras C juegan un papel patofisiológico, por ejemplo, el dolor neurogénico, inflamación, migraña, neuropatía, escozor y artritis reumatoide, así como un método para el tratamiento de las indicaciones provocadas o relacionadas a la secreción y circulación de los péptidos antagonistas de . la insulina/ por ejemplo la diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM) y la obesidad asociada al envejecimiento. El método para el tratamiento puede ser descrito como el tratamiento de una de las indicaciones anteriores en un sujeto en necesidad del mismo, el cual comprende el paso de administrar a dicho . suj eto una cantidad neurológicamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de ..todas las condiciones dolorosas, hiperalgésicas y/o inflamatorias, en las cuales las fibras C juegan un papel patofisiológico, por . ejemplo, el dolor neurogénico, inflamación, migraña, neuropatía, escozor y artritis reumatoide, así como para el tratamiento de indicaciones causadas por o relacionadas a la secreción y circulación de péptidos antagonistas de la insulina, por ejemplo, la diabetes mellitus no insul ino-dependiente (NIDDM) y. la obesidad asociada al envejecimiento. Los ..objetivos . adicionales . se volverán aparentes a partir de la siguiente descripción.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En consecuencia, la presente invención se refiere a los novedosos ácidos carboxilicos azaheterocí clicos N-sus t i tuidos de la fórmula I en donde R1 y R2 independientemente son hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Y es >N-CH2- o >.C=CH- en donde sólo .el. átomo, no subrayado participa en el sistema de anillo; y X es -S-, -CH2CH2-, -0-CH2-, -CH2-0-, -S-CH2-, -CH2-S-; y r es l ó 2; y Z se selecciona de en donde R3.es -(CH2)PC00H en donde p es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente, aceptable de los. mismos. Los compuestos de la fórmula I pueden existir como isómeros geométricos y ópticos y todos los isómeros, ya sea como estereoisómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los mismos, son incluidos en el alcance de la invención. Los isómeros pueden ser separados por medio de métodos estándares tales como técnicas cromatográficas o cristalización, fraccionaria de las sales adecuadas. Preferentemente, los compuestos de la fórmula I existen como los isómeros geométricos ú ópticos individuales. Los compuestos de conformidad a la invención pueden existir opcionalmente, como sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptable, sales metálicas, o . sales de . amonio .opci.onalmente alquiladas .
Los ejemplos de tales sales incluyen, las sales por adición de ácido inorgánico y orgánico tales como . las .sales de clorhidrato, bromhidra.to, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, citrato, lac.tato., tartrato,. oxalato o sales por adición de ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente .aceptabl.es, similares, e incluyen las sales farmacéuticamente aceptables listadas en Journal .of Pharmace.utical . Science, 6_6, 2 (1977) .las cuales son conocidas por el experto en la técnica. También incluidos están los hidratos de las sales por adición de ácido anteriormente mencionadas las cuales son capaces de formar los presentes compuestos . Las sales por adición de ácido pueden ser obtenidas como los productos directos de la síntesis del compuesto.. . En una alternativa, la base libre puede ser disuelta en un solvente adecuado que contiene el ácido apropiado, . y la sal aislada mediante evaporación del solvente o mediante precipitación .o cristalización. Los compuestos de la fórmula I pueden ser administrados en una forma de sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o donde sea posible como un metal o una sal de alquilamonio inferior.. Tales formas salinas muestran aproximadamente el mismo orden de actividad que las formas de base libre. En. la fórmula estructural anterior y .a todo lo largo de la presente especificación, los siguientes términos tienen los significados indicados : El término "alquilo de 1 . a. 6. átomos .de carbono" como se utiliza en la presente, sólo o en combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburos saturada, lineal o ramificada, que tiene 1 a 6 átomos de carbono tal como por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 4-metilpentilo , neopentilo, n-hexilo, 1,2-dimeti lpropilo, 2 , 2-dimetilpropilo y. 1,2,2-trimetilpropilo . El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los ejemplos ilustrativos de los compuestos abarcados por la presente invención incluyen : ácido 1- (2- (6, 1 l-dihidrodibenzojb, ejtiepin-11-iliden) -1-etil) -3-piperidincarboxilico; ácido 1- (2- ( 6,.ll-dihidrodibenzo[b, e]tiepin-11-iliden) -1-etil) -4-piperidincarboxí lico; ácido 1- (2-.(2-cloxo-.6¿ 11 dihidrodibenzofb, e]tiepin-ll-iliden) -1-etil) -3-piperidincarboxili.co; ácido 1- (2- (2-cloro-6, 11 dihidrodibenzo[b,e]tiepin-ll-iliden) -1-etil) -4-piperidincarboxilico ; ácido (R) -l-.{2-.( 6., 11 dihidrodibenzo[b, e]tiepin-ll-iliden) -1-etil) -3-piperidincar.bo.x±lic.o ; ácido 1- (3- (2-bromo-10, 11 -dihidro- 5H dibenzo[a,d]ciclohepten-5-.iliden)-l-prqpil)-3-pi.rrol idinacético ; ácido 1- (3- (3-me.til-10, 11 -dihi.dr.o- 5H dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden) -1-propil) -3-pirrolidinacético.; ácido 1- ( 3- ( 6 1 l-dihidro-dibenz.o[b/ ejtiepin 11-iliden) -1-propil) -4-piperidincarboxilico ; ácido 1- (3- (2-fluoro-10, 11 -dihidro-5H dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden) —1-propil) -4-piperidincarboxílico; ácido 1- (3- (10, ll-dihidro.-5H dibenzo[b,f]azepin-5-il) -1-propil ) -2-piperidina ético.; ácido l-(fenotiazin-lO-il) -1-propil) -4· piperidincarboxílico; ácido . (R) -1- (2- (10/ 1.1 -dihidro- 5H-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden) -1-etil) -2-piperidincarboxí lico . ácido .1- {.2- (10, llT-dihi.dro-5H-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden) -1-etil) -4-piperidincarboxílico; ácido .1- ( 2- .( 6., 1 l-dihidrodibenzo[b , e]oxepin-11-iliden) -4-piperidincarboxí lico ; o una sal farmacéuticamente aceptable de. los mismos.. Se ha demostrado que los novedosos compuestos de la fó.rmula .1 inhiben la inflamacicm neurogénica la cual involucra la liberación de los neuropéptidos a partir de las terminales periféricas y centrales de las fibras C sensoras. Experimentalmente esto puede ser demo.str.ado en modelos animales de edema de las patas inducido por histamina,. por Amanh y colaboradores (Europ.. J. Pharmacol. 279, 227-231, 1995) en el cual los novedosos compuestos de la fórmula I muestran un potente efecto inhibidor. Los compuestos de la fórmula I pueden ser utilizados para tratar todas las condiciones dolorosas, hiperalgésicas o inflamatorias en las cuales las fibras C juegan un papel patofisiológico al provocar el dolor neurogénico o la inflamación, por ejemplo: Condiciones agudamente dolorosas ejemplificadas por la migraña, dolor post-operatorio, quemaduras/ contusiones., dolor . post-herpético (Zoster) y dolor como es generalmente asociado con inflamación aguda; condiciones .crónicas,, dolorosas y/o inflamatorias ejemplificadas por diversos tipos de neuropatía, ¡diabética, post-traumática, tóxica), neuralgia, artritis reumatoide, espondilitis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, dolor por cáncer, dolor de cabeza crónico, tos, asma, escozor, pancreatitis crónica, enfermedad . inflamatoria de la piel incluyendo psoriasis y dermatosis autoinmunes, dolor osteoporótico . Además se ha demostrado que los compuestos de la fórmula general I mejoran la tolerancia a la glucosa en ratones ob/ob diabéticos y que esto puede resultar de la liberación reducida de CGRP a partir de las terminales nerviosas periféricas. De aquí que los compuestos de la fórmula general I pueden ser utilizados en el tratamiento de NIDD así como la obesidad asociada al envejecimiento.
Experimentalmente, esto ha sido demostrado por la administración subcutánea de la glucosa en ratones ob/ob con o sin tratamiento oral previo con un compuesto de la fórmula general I .
Los compuestos de la fórmula general I pueden ser preparados mediante el siguiente método: Un compuesto de la fórmula II en donde R1, R2, X, Y y r son como se definen anteriormente y W es un grupo saliente . adecuado . tal como halógeno, p-toluensul fonato o mesilato, que se puede hacer reaccionar con un .compuesto t-ipo .aza de la .fórmula III en donde Z es como se define anteriormente. Esta reacción de alquilación puede ser. llevada a cabo . en un solvente tal como acetona, éter dibutilico, 2-butanona, metil-etil-cetona, acetato de etilo, tetrahidrofurano (THF) o tolueno en presencia de una base, por ejemplo hidruro de sodio.,, o carbonato .de potasio y un catalizador, por ejemplo, un yoduro de metal alcalino a una temperatura hasta la temperatura de refluj.o paxa el .solvente .utilizado por ejemplo de 1 a 120 h. Los compuestos .de la. fórmula II y III pueden ser fácilmente preparados mediante los métodos familiares para aquellos de exper encia en la técnica . Bajo ciertas circunstancias . puede ser necesario proteger los intermediarios utilizados en los métodos anteriores, por ejemplo, un compuesto de la fórmula III con grupos protectores adecuados. El grupo ácido carboxilico puede, por ejemplo, ser esterificado . La introducción y la eliminación de tales grupos se describe, en "Protective Groups . in Organic Chemistry" J. F.W. McOrnie ed. (New York, 1973) .
MÉTODOS FARMACOLÓGICOS I. Edema de la pata inducido por histamina La prueba de edema de la pata en rata inducida por histamina se realizó esencialmente como se describe por Amann y colaboradores (Europ... J. Pharmacol. 279, 227-231, 1995) . En resumen, se anestesiaron ratas Sprague-Dawley macho de 250-300 gramos de peso . con pentobarbital sódico . y .se colocaron en una mesa caliente a 32 grados (Centígrados) . Diez minutos más tarde., se inyectó histamina (50 microlitros, 3 mg/ml) en la pata trasera derecha, y 20 minutos después . de esto se determinó el -linchamiento de . la pata mediante pletismografia acuosa (Ugo Basile) .. Los compues.to.s de prueba fueron administrados intraperitonealmente a los 15 minutos antes de los .anestésicos.
TABLA 1 Inhibición del edema inducido por histamina a 1 mg/kg Ejemplo No. % de Inhibición del . edema 2 51 12 49 II; Liberación reducida de CGRP Ratones hembra ob/ob de 16 semanas de edad, fueron inyectados con glucosa (2 g/kg) subcutáneamente. Tiempo después s.e determinó la glucosa sanguínea en sangre venosa de la cola mediante el método . de . g.lucosa-oxidasa . . Al final del estudio los animales fueron decapitados y se recolectó sangre del tronco.. Se determinó el . CGRP inmunorreactivo en plasma mediante radioinmunoensayo . Se utilizaron dos grupos . de animales. El grupo uno fue tratado con vehículo, mientras que el otro grupo recibió un . compuesto de la fórmula I por. medio .de agua para beber (100 mg/1) por cinco días antes de la prueba .
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS La presente invención también . se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, usualmente, tales composiciones contienen también un portador .o diluyente farmacéutico. Las composiciones que contienen los compuestos de esta invención pueden ser preparadas mediante técnicas convencionales y aparecen en formas, convencionales, por ejemplo, cápsulas, tabletas, soluciones o suspensiones.
. El portador farmacéutico empleado puede ser un portador sólido o liquido .convencional. Los ejemplos de portadores líquidos son lactosa, térra alba, sucrosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio y ácido esteárico. .Los ejemplos de portadores líquidos son jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva y agua. De manera similar, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de retraso del tiempo conocido en la técnica, tal como monoestea ato de glicerilo, solo o mezclado con. una cera.. La ruta de administración puede ser cualquier ruta que transporte de. manera, efectiva el compuesto . activo al sitio de acción apropiado o deseado, tal como la administración oral, nasal, pulmonar o parenteral, por ejemplo, rectal, de depósito, transdérmica, subcutánea, . intranasal, intramuscular, tópica, intravenosa, intrauretral , solución oftálmica o un ungüento, .siendo preferida .la ruta oral. Si se utiliza un portador sólido para la administración oral, la preparación puede ser convertida en tabletas, colocada en una cápsula, de gelatina dura en forma de polvo o pella, o puede estar en la forma de un trocisco o gragea.
La cantidad de portador sólido variará ampliamente pero será usualmente de aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 1. g. Si se utiliza un portador líquido, la preparación puede estar en la forma de un jarabe/ emulsión, cápsula de. gelatina suave o liquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa. Para la administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de la fórmula .1 disuelto o suspendido en un portador líquido, en particular un portador acuoso para la aplicación en .aerosol. El portador puede contener aditivos tales como agentes solubilizantes, por ejemplo propi lenglicol , surfactantes , mejoradores de la absorción tales como lecitina ( f.os f.at idi.lcolina) ..o ciclodextrina, o conservadores tales como parabenos. Para 1.a . aplicación parenteral, particularmente adecuadas son las soluciones o suspensiones inyectables, preferentemente soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado.. Las tabletas, grageas, o cápsulas que tienen talco y/o un portador o aglutinante de carbohidrato o similares, son particularmente adecuadas .para la aplicación oral. Los portadores preferibles para tabletas, grageas o cápsulas, incluyen lactosa, almidón de maíz, y/o almidón de papa. Se puede utilizar un jarabe o elixir en casos donde puede ser empleado un vehículo endulzado. Una tableta típica que puede ser preparada mediante técnicas de tableteo convencionales . puede contene : Núcleo : Compuesto activo (como compuesto libre o la sal del mismo) Dióxido de silicio coloidal (Ae.rosil) Celulosa microcristalina (A icel) Goma de celulosa modificada (Ac-Di-Sol) Estearato de magnesio Recubrimiento : HPMC aprox. 9 mg ?Mywacett 9-40 T aprox. 0.9 mg * Monoglicérido acilado utilizado como plastificante para el recubrimiento de película. Los compuestos de la invención pueden ser administrados a un mamífero, especialmente a un humano en necesidad de tal tratamiento prevención, eliminación, alivio o mejoramiento de una indicación relacionada a todas las coi-diciones dolorosas, hiperalgésicas y/o inflamatorias en las cuales las fibras C juegan un papel p.at.o.fisiológico tal. como .por ejemplo el dolor neurogénico, inflamación, migraña, neuropatía, escozor y artriti.s reumatoide, asi como indicaciones provocadas por o relacionadas a la secreción y .circulación' de pépt.idos antagonistas de la insulina, tales como la diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM) u obesidad .asociada con el envejecimiento. Tales mamíferos incluyen también animales, ..ya sea animales domésticos, por ejemplo mascotas domésticas, y animales no domésticos tales como animales silvestres. Los compuestos de la invención pueden ser administrados en la forma de una sal de metal alcalino o de .metal alcal inotérreo de los .mismos., concurrentemente, simultáneamente, o junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, especial y preferentemente en la forma de una composición farmacéutica del mismo, en una cantidad efectiva . Para las aplicaciones anteriores, la dosis variará dependiendo del compuesto de la fórmula I empleado., de la. modalidad de administración y de la terapia deseada. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisf ctorios con una dosis de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de los compuestos de la fórmula. I, convenientemente administrador de .1 a 5 veces al dia, opcionalmente en forma de liberación sostenida. Usualmente., las formas de dosis adecuadas para la administración oral comprenden de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente ..1.00.0. mg., preferentemente de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500. mg de los compuestos de la fórmula I mezclados con un portador o diluyente farmacéutico . Los intervalos de dosis adecuados va ian como se indica anteriormente dependiendo del modo exacto de administración usual, de la forma en la cual se administran, de la indicación hacia la cual está dirigida la administración, del paciente en cuestión y del peso corporal del paciente involucrado, y de la preferencia y la experiencia del médico o veterinario a cargo. En' general, los compuestos, de esta invención son surtidos en forma de dosis unitaria que comprenden 50-200. mg de ingrediente activo en o junto con un portador farmacéuticamente aceptable por unidad de dosis. Usualmente, las formas de dosis adecuadas para la ¦ administración oral, nasal, pulmonar o transdérmica .comprenden .de . aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de los compuestos de la fórmula I administrados con un portador o diluyente farmacéuticamente .aceptable. Cualquier característica novedosa o combinación de características descritas en la presente es considerada como esencial para esta invención.
EJEMPLOS El proceso para la preparación de lo.s compuestos de la fórmula I y las preparaciones que los contienen, se ilustran adicionalmente en los siguientes ejemplos, los cuales, no obstante no deben ser considerados como limitantes.. De aquí en adelante, TLC es cromatografía en capa delgada, CDC13 es deuteriocloro formo y DMS0-d6 es hexadeuterio-dimetilsulfóxido . Las estructuras de los compuestos son confirmadas ya sea mediante análisis elemental o resonancia magnética nuclear (R N) / donde los picos, asignados a los protones característicos en los compuestos del título son presentados donde sea apropiado. los desplazamientos de RMN 1H (d?) se dan en partes por millón (ppm) . P.f . es punto de fusión . y se da en °C y no ..está corregido. La cromatografía en columna se lleva a cabo utilizando la técnica descrita por W..C. St.ill y colaboradores, J. Org. Chem. (1978), 43, 2923-2925 sobre ge.l de. sílice Merck 60 . (Art. 9385) . Los compuestos utilizados como materiales iniciales son ya sea compuestos conocidos . o compuestos que pueden ser fácilmente preparados mediante métodos conocidos per se.
EJEMPLO 1 Clorhidrato del ácido 1- (2- ( 6, 11-dihidrodibenzo-[b,e]tiepin-ll-iliden) -1-etil) -3-piperidincarboxí 1 ico A una solución de 11 - (2 -bromoetil iden ) - 6 ,J..1 -dihidrodibenzofb, e]tiepina (3.33 g, 0.0105 mol), preparado de manera similar como se describe .en . Go.ll . Czech. Comm. 52, 1566, 1987) en dimetilsulfóxido (60 mi), se. agregaron carbonato de potasio (2.0 .g, 0..02 mol) , éster etílico del ácido 3-piperidincarboxí lico (1.65 g, 0.010.5 mol) y y.oduro. de sodio (.50. mg), y. la mezcla se agitó a 50°C por 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (100 mi), el sólido se filtró y el filtrado se lavó con agua (3 x 80 mi) . La solución . clorof.órmica s.e secó sobre, .sulfato . de magnesio y el s.olvente se eliminó a .vacío. El residuo aceitoso (5.6 g) se disolvió en acetona y se trató con una solución etanólica de ácido oxálico. El oxalato ácido crudo (5.8 g) se filtró y se lavó con una mezcla caliente de etanol y .acetona. Esto proporcionó el oxalato ácido del éster etílico del ácido l-(2-(6,ll-dihid.ro.dibenzo[b, e.]tiepin-l.l-iliden) -1-etil) -3-piperidincarboxílico. El éster anterior (2.95 g de bas.e liberada del oxalato ácido, 0.0075 mol) se disolvió en etanol (50 mi) y se agregó .15% de hidróxido de sodio (11 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente po.r 10 h, .luego se vació en diclorometano (500 mi) y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado- La capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El residuo se .cristalizó .a partir de una mezcla, de 95% de metanol y éter para dar 2.7 g (90%) del compuesto del título.
P.f. 227-240°.C Calculado para C22H23NO2S, HCl: C, 65.74%; H., 6.02%.; Cl, 8.8.2%.; N, 3.49.%; S, 7.9.8.%; Encontrado: C, 65.53%; H, 6.18%; Cl, 8.76%; N, 3.44%; S, 7..82%.
EJEMPLO 2 Clorhidrato del ácido 1- (.2- (6, 11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-ll-iliden)-l-etil)-4-piperidincarboxílico A una solución de la 11- (2-bromo.etiliden) -dihidrodibenzofb, e]tiepina (4.76 g, 0.015 mol) preparada de manera similar como se describe en Co.ll.. Czech.. Chem. Comm. 52, 1566, 1987) en dimetilsul fóxido (30 mi), se agregó .carbonato, de potasio (3.1 g, 0.0225 mol), éster etílico del ácido 4-piperidincarboxí lico (2.36 g, 0..015 mol) y yoduro de sodio (50 mg) y la mezcla se agitó a 100°C por 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con. benceno (.100 mi), el sólido se filtró y el filtrado se lavó con agua (4 x 60 mi). La solución, bencénica se .secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó a vacío. .El residuo aceitoso {'.6.34 g) . se disolvió en acetona y se trató con una solución metanólica de ácido oxálico. El precipitado resultante se filtró y se lavó con una mezcla caliente de etanol y acetona, proporcionando 5.2 g (72%) del .oxalato ácido d.el éster etílico del ácido l-(2-(6,ll-dihidrodibei.zo[b, e.]tiepin-ll-iliden) -l-.etil) -4-piperidincarboxílico. El éster anterior (3.65 g de base liberada a partir del oxalato ácido, 0.01 mol) se disolvió en etanol (30 mi) y se agregó hidróxido de sodio 4 N (.8 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 h, luego se vació en di.clo.rometa o (250 mi) y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a vacio. El residuo se volvió a evaporar dos veces con acetona (15 mi) y el producto crudo se disolvió en .acetona (30 mi) . El producto se filtró y se lavó con éter dietilico. Después del secado,, esto proporcionó 3.7.1 (92%) del compuesto del titulo. P.f. 227-240°C Calculado para C22H23NO2S, HC1: C, .65.74%; ?, .6.02%.; .Cl., .8.82.%.; N., 3.4.9%; S,. 7.9.8%; Encontrado: C, 65.39%; H, 6.15%; Cl, 8.55%; N, 3.34%; S, 7.63% .
EJEMPLO 3 Clorhidrato .del ácido .1- (.2- (.2-cloro-6..ll-dihidr.odibenzo[b, e]tiepin-ll-iliden) -1-etil) -3-piperidincarboxilico Se activó magnesio (4.94 g, 0.203 mol) bajo tetrahidrofurano (15 mi) con un .grano de yodo y 1/2-dibromoetano (0.4 mi). Después de que se terminó la reacción, se. agregó 10% de una .solución de bromuro de vinilo (21.4 g, 0.2 mol) en tetrahidrof rano (70 mi) (condensador .de hielo seco-etanol, .atmósfera de nitrógeno) . La reacción comenzó inmediatamente, y la parte remanente de la solución de bromuro de vinilo se agregó gota a gota bajo agitación a una velocidad tal (arriba de 4.5 minutos) . como para mantener la temperatura a 50 - 62°C. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo por 3.0 minutos y luego s.e enfrió hasta 30°C. Después de 1 h, se agregó gota a gota bajo agitación (30 -. 35°C). una solución de .2-cloro-6, 1 l-dihidrodibenzo[b, e]tiepina (28.9 g, 0.1 mol, preparado como se describe en Es., farmaci.e 1.1, 451, 1962) en tetrahidrofurano (70 mi) . La mezcla se dejó reposar toda la noche a temperatura ambiente y luego se apagó bajo enfriamiento (hielo y cloruro de sodio) con una solución de cloruro de amonio (2.1 g) en agua (100 mi). Se agregó tolueno (100 mi), la mezcla se filtró y 1.a .capa .acuosa se extraj.o con tolueno (3 x 100 mi). Las soluciones de tolueno se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se cristalizó a partir de una mezcla de benceno (50 mi) y hexano (100 mi) para dar 27.4 g (95%) de 2-cloro-ll-vinil-6, 11- ¦ dihidírodibe zo[b e]tiepin-ll-ol . Una suspensión del alcohol anterior (25.3 g, 0.0876 mol) en ácido acético (350 mi) se agitó y se trató a 15°C con una solución al 15% de ácido bromhidrico en ácido acético (48 mi) en 30 minutos. La mezcla se agitó a 15°C por 1 h, luego se filtró, y el sólido se lavó con agua (3 x 60 mi), con ácido acético (100 mi) y se secó. El rendimiento fue 25.6 g (83%) . de la 11- (2-b.romoetiliden) -2-cloro-6, 11- dihidrodibenzo[b/ ejtiepina . A una solución del bromuro anterior (1.76 g, 0.005 mol) . en dimeti lsul fóxido (30 mi), se agregaron carbonato de potasio (.0.82 g, 0.006 mol), éste.r etílico del ácido 3-piperidincarboxí lico: (0.86 g, 0.0055 mol) y yoduro de sodio (20 mg) , y la mezcla se agitó a 50°C por 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (100 mi), el sólido se filtró y el filtrado se. lavó con agua (3 x 40 mi) . La solución de cloroformo se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vacio. El residuo aceitoso (2.53 g) se disolvió en acetona y se trató con una solución etanólica de ácido oxálico. La sal de oxalato ácido cruda, precipitada (2.55 g) se recristaliz.ó a partir de . etanol acuoso./ para dar 1.84 g (71%) del oxalato ácido del éster etílico del ácido 1- (2- (2-cloro-6, ll-dihidrodibenzo[b, ejtiepin-11-iliden) -1-etil) - 3-piperidincarboxí 1 ico. El éster anterior (1..0 g de base liberada a partir del oxalato ácido, 0.0025 mol) se disolvió en etanol (25 mi) y se agregó hidróxido de sodio al 20% (10 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 . h., luego se vació con diclorometano (350 mi) y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a vacío. El residuo se cristalizó a partir de una mezcla de etanol al 95% y acetona, proporcionando 0.47 g (43%) del compuesto del título.
P.f. 225-250°C (descompone) . Calculado para C22H22CINO2S, HC1: C, 60.55%; H, 5.31%; Cl, 16.25%; N, 3.21%; S, 7.33%; Encontrado: C, 60.74%; Hf 5.33%; Cl, 16.47%; N, 2.93%; S, 7.28%.
EJEMPLO 4 Clorhidrato del ácido 1- (2- (2-cloro- dihidrodibenzo[b,e]tiepin-ll-iliden)-l-etil)-4- piperidincarbox lico A una solución de 11- (2-bromoetiliden) - (2- cloro-6, ll-dihidrodibenzo[b, ejtiepina (1.76 g, 0.005 mol, preparado como s.e describe en el Ej.emplo 3.). en N, -dimeti 1 formamida (20 mi), se agregaron carbonato de potasio (2.33 g, 0.006 mol) y éster etílico del ácido -piperidincarboxí lico (0.86 g, 0.0055 mol), y la mezcla se agitó a 50°C por 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (80 mi), el sólido se filtró y el filtrado se lavó con. agua (4 x 30 mi). La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio .y el solvente se eliminó a vacío.. El residuo aceitoso (2.34 g) se disolvió en acetona y se trató con una solución etanólica de ácido oxálico.
La sal de. oxalato ácido cruda, precipitada (5.8 g) se recristalizó a partir de etanol acuoso, para dar 1.12 g (87%) del oxalato ácido del éster etílico del ácido 1- (2- (2-cloro-6, ll-dihidrodibenzo[b, e]tiepin-ll-iliden)-l-etil) -4-piperidincarboxí lico . El éster anterior (0.70 g de base liberada a partir del oxalato ácido, 0.0017 mol) se disolvió en etanol (25 mi) y se agregó hidróxido de sodio al 40% (6 mi). La mezcla de reacción se agitó y se .calentó a temperatura de reflujo por 1 h, se enfrió y luego se vació con diclorometano (150 mi) . La solución se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, la capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a vacío. Esto proporcionó 0.71 g (96%) del clorhidrato crudo del compuesto del título, el cual se recristalizó a partir de una mezcla de acetona y éter dietílico.
P.f. 230-250°C (descompone) . Calculado para C22H22CINO2S, HC1 : C, 60.55%; H, 5.31%; Cl, 16.25%; N, 3.21%; S, 7.33%; Encontrado: C, 60.29%; H, 5.32%; Cl, 16.09%; N, 2.90%; S, 7.44%.
EJEMPLO 5 Clorhidrato del ácido (R) - 1- .( 2- ( 6 , 11-dihidrodibenzo[b, e]tiepin- 11 - i 1 iden) -1-etil) -3-piperidincarboxílico A una solución de .la 11- ( 2-bromoeti liden) -6, ll-dihidrodibenzo[b, e]tiepina (4.43 g, 0.014 mol, Coll. Czech. Chem. Comm. 52, 1566 (.198.7) en ?,.?-dimetil formamida (75 mi), se agregaron carbonato de potasio (19.3 g, 0.14 mol) y el tartrato del éster etílico del ácido (R) -3-piperidincarboxí lico (6.43 g, 0.0209 mol), y la .mezcla se agitó a 70°C por .6 h. La mezcla de reacción se diluyó con benceno (300 mi), el sólido se filtró y el filtrado se lavó con. agua (5 x 80 mi) . La solución bencénica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó a vacio. El residuo aceitoso (6.83 g) se disolvió en acetona y se trató con una solución de ácido oxálico en etanol.
El sólido se ais.ló y el. oxalato ácido crudo (5.8. g) se recristalizó a partir de una mezcla de etanol al 96% y éter para pxodu.ci 5.81 g [86%) del oxalato ácido del éster etílico del ácido (R) -1- (2- (6, 11-dihidrodibenzo[b./ e.]tiepin-ll-iliden) -1-e.til) -.3-piperidincarboxí lico .
Pf. 170-173°C.
El éster anterior (4.70 g de base liberada a partir del oxalato ácido, 0.012 mol) se disolvió en etanol (30 mi) y se agregó hidróxido de sodio 4 N (9 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 6 h, se vació con diclorometano (400 mi) .y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La capa de diclorometan.o se separó, se .secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a vacío. El residuo aceitoso se depuró dos veces con acetona y luego se trituró con acetona caliente lo cual proporcionó 3.86 g (83%) del compuesto del título.
P.f. 220-227°C Calculado para C22H22NO2S, HC1: C, 65.74% H, 6.02%; Cl, 8.82%; N, 3.49%; S, 7.98%; Encontrado: C, 65.82%; H, 6.09%; Cl, 8.79%; N, 3.44%; S, 8.08% .
EJEMPLO 6 Clorhidrato del ácido 1- (3- (2-bromo-lO, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden) -1-propil) -3-pirrolidinacético Tiempo de retención por HPLC = 20.07 y 20.2.6 minutos (mezcla de isómeros E/Z) (columna C18 de 5 µp? de 4 x 250 mm, eluyendo con un gradiente de 20-80% de 0.1% de ácido trifluoroacético/acetonitrilo y 0.1% de ácido tri fluoroacético/agua en. 25 minutos a 3.5°C) .
Calculado para C2 H26BrN02, HC1 0.5 H20: C, 59.33%; H, 5.81%; N, 2.88%; Encontrado: C, 59.34%; H, 5.97%; N, 2.56%.
EJEMPLO 7 Clorhidrato del ácido 1- ( 3- (3-metil-10, 11-dihidr.o-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden) -1-propil) -3-pirrolidinacético Tiempo de retención por HPLC = 18.9.1 y 19.06 minutos (mezcla de isómeros E/Z) (columna C18 de 5 µp? de 4 x 250 miti , eluyendo con un gradiente de 20-80%. de 0.1% de ácido trifluoroacético/acetonitrilo y 0.1% de ácido tri fluoroacét ico/agua en 25 minutos a 35°C) .
Calculado para C25H29NO2 , HCI 0.75 H20: C, 70.57%.; H, .7.46%; N, 3.29%; Encontrado: C, 70.45%; H, 7.36%; N, 3.04%.
EJEMPLO 8 Clorhidrato del ácido ¦ 1- (3- .( 6, 11-dihidrodibenzo[b, e]tiepin-ll-iliden) -1-propil) -4-piperidincarboxilico A una solución de bromuro de ciclopropilmagnesio en tetrahidro furano anhidro (preparado a partir de bromuro de ciclopropilo (3.7 g, 0.031 mol), birutas.de magnesio (0.8 g, 0.033 mol) y tetrahidrofurano anhidro (50 mi) bajo una .atmósfera de nitrógeno), se agregó gota a gota a una solución de 6, 11 -dihidrodibenzofb, e]tiepin-l 1-ona (3.5 g, 0.16 mol), preparada como se describe en Chem. Pharm. Bull. 39, 1991, 2564) en tetrahidofurano anhidro. (50 mi) . Cuando la adición se completó, la mezcla se calentó a 50°C por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregaron cuidadosamente cloruro de amonio saturado (5.0 mi) y agua (50 mi) .
La mezcla se extrajo con éter dietilico (2 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio/ se filtró y el solvente se evaporó a vacío para dar 4.4 g del ll-ciclopropi.1-6, ll-dihidr.o-llH-dibenzo[b, ej.tiepin-ll-ol crudo, como un aceite. El alcohol crudo anterior (.4.0 g) se disolvió en diclorometano (50 mi) y se agregó gota a gota a temperatura ambiente una solución de bromuro de trimetilsililo (2.1 mi, 0.016 mol). Cuando se completó la adición,, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h, y se agregó agua (50 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica . se lavó con agua (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vació para dar 4.1 g (83%) del l-bromo-3- ( 6, 1 l-dihidro-dibenzo[b, e]tiepin-ll-iliden) propano, crudo, como un .sólido. Una mezcla del bromuro crudo anterior (1.0 g, 3.02 mmol), éster etílico del ácido . .4-piperidincarboxílico (1.0 g, 6.04 mmol), carbonato de potasio anhidro (2.5 g, 18.11 mmol)., . yoduro de potasio (1.0 g, 6.02 mmol) y metil-etil-cetona (100 mi) · se calentó a reflujo por 18 h. La mezcla de reacción enfriada se apagó con agua (100 mi) y se extrajo con éter dietilico (100 mi) . Los extractos orgánicos combinados se extrajeron con ácido clorhídrico 5 N (2 x 100 mi) y la fase acuosa se lavó con éter dietílico (50 mi) . La fase acuosa se alcalinizó con hidróxido de sodio al 50% y se extrajo con éter dietilico (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro de amonio (100 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó a vacío. Esto proporcionó 0.50 g (41%) del éster etílico del . . ácido 1- (3- (6, 11-dihidrodibenzo[b, e]tiepin-ll-iliden) -1-propil) - 4 -piperidincarboxí lico como un aceite.
TLC: Ri = 0.28 (Si02: acetato de et ilo/heptano = 1: 1) El éster etílico anteriox (.0.5 g, 1.23 mmo.l.) se disolvió en etanol (10 mi) y se agregó una solución de hidróxido de sodio (60 mg, 1.47 mmol.) en agua (5 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 h, y el solvente se eliminó a vació. Se agregó agua (75 mi), y la mezcla se layó con éter dietílico (2 x 50 mi.) . La fase acuosa se acidificó (pH = 1) con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con dicl.orometano (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporó a vacio.. El residuo se suspendió en una mezcla de acetona (5 mi) y éter dietilico (.10 mi) y. se agitó por 18 .h a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se lavó co éter dietilico para dar 0.25 g de un polvo. Éste se suspendió en diclorometano (10 mi), se filtró, se lavó con una pequeña porción de diclorometano y se secó. Esto proporcionó 55 mg (11.%) del compuesto del titulo como un sólido ¦ amarfo .
RMN 'H (400 D S0-d6) d 1.79 (M, 2H) , 2.00 (m, 3H) ; 2.21 (m, 1H) , 2.44 (m, 1H) ; 2.84 (m, 2H) ; 3.14 (m, 2H) ; 3.36 (m, 2H) ; 3.71 (d, 1H, J = 13.8 Hz.) ; 4.76 (d, 1H, J = 13.8 Hz); 5.89 (t, 1H); 6.98 (dd, 1H); 7.11 (m, 3H) ; 7.32 (m, 3H) ; 7.45 (d, 1H) ; 10.1 (s amplio, 1H) ; 12.5 (s amplio, 1H) . Espectro de Masa (MS) (El) 379 (M+, 20%).
EJEMPLO 9 Clorhidrato del ácido 1- (3- (2-fluoro-10, 11-dihidr.o-5H-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden) -l-propil)-4-piperidincarboxilico Una solución de bromuro de ciclopropilmagnesio en tetrahidrofurano anhidro (preparado a partir de bromuro de ciclop.ropilo (10.7 g., 0.088 .mol), bixutas de magnesio (2.14 g, 0.088 mol) y tetrahidrofurano anhidro (100 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno)/ se agregó gota a gota a una solución de la 2-fluoro-10,ll-dihidr.o-5fí-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (10.0 g, 0.044 mol) en tetrahidrofurano . (100 mi) . Cuando la adición se completó, la mezcla se calentó a 50°C por 3 h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño con hielo y se agregaron cloruro de amonio saturado (50 mi) . La mezcla se extrajo con éter dietilico (2 x 100 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado (50 mi), se secaron sobre sul.fato de magnesio, se filtraron .y el solvente se evaporó a vacio para dar 11.2 g del 2-floro-5-ciclopropil-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a , djcicloheptan- 5-ol crudo como un aceite.
El alcohol crudo anterior (10.0 g) se disolvió en diclorometano (150 mi) y se agregó gota a gota a temperatura ambiente una .solución de bromuro de trimetilsililo (5.3 mi, 0.041 mol) . Cuando se completó la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h, y se agregó agua (50 mi) . Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vació para dar 11.2. g .(9.1%) .del 1-bromo-3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[a, djcicloheptan-5- iliden) propano exudo como un s.ó.l.i.do . Una mezcla del bromuro crudo anterior (3.0 g, 9.06 mmo.l ) , éstex .etílico del ácido 4-piperidincarboxí lico (1.4 g, 18.12 mmol), carbonato de potasio anhidro (7.5 g, .54.3 mmol), yoduro de potasio (1.5 g, 9.06 mmol) y metil-etil-oetona (150 mi) se calentó a reflujo por 18 h. La mezcla de reacción enfriada se apagó con agua (100 mi) y se extrajo con éter dietílico (2 x 100 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 100 mi) y cloruro de sodio sa.turado (100. mi), , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evapo.ró a vacío. El residuo (3.6. g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (1000 mi) utilizando una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:1) como eluyente. Esto proporcionó 1.6 g (43%) del éster del ácido l-(3-(2-fluoro-10, 1 l-dihidr.o-5H-dibenzo.[a, d]-ciclohepten-5-iliden) -1-propil) -4-piperidincarboxilico como un aceite. El éster etílico anterior (1.5 g, 3.69 .mmol) se disolvió en etanol al 96% (30 mi) y se agregó una solución de hidróxido de sodio (220 mg, .5.52 mmol) en agua (15 mi) . La mezcla de reacción se agitó por 18 h a temperatura ambien.te. y el solvente se eliminó a vacío. Se agregó agua (100 mi) y la mezcla se lavó con éter dietílico (50 mi).. La fase acuosa se acidificó (pH = 1) con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con diclorometaño (3 x 75 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se suspendió en acetona (25 mi) y se agitó por 1 h a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó, para dar 0.7 g del compuesto del título como un sólido amorfo.
Calculado para C24H26FN02, HC1, 0.25 H20. : C, 68.56%; H, 6.59%; N, 3.33%; Encontrado: . C, 68.54%; H, 6.71%; N, 3.12%.
EJEMPLO 10 Clorhidrato del ácido 1- ( 3- ( 10, ll-dihidro-5H-dibenzo [b, f] azepin-5-il) -1-propil) -2-piperidinacético Tiempo de. retención por HPLC = J17.27 minutos (columna C18 de 5 µp? de 4 x 250 mm, eluyendo con un gradiente de 20-80% de 0.1% de ácido trifluoroacético/acetonitrilo y 0.1% .de. ácido trifluoroacético/agua en 25 minutos a 35°C) .
Calculado para C24H30N2O2, HCI 0.5 H20: C, 67.99%; H, 7.61%; N, 6.61%; Encontrado: C, 67.87%; H, 7.81%; N, 6.19%.
EJEMPLO 11· Clorhidrato del . ácido. .1- ( 3- ( fenoti.azi.n-10-il ) -1-propil) -4-piperidincarboxilico Tiempo de retención por HPLC = 20.13 minutes (columna C18 de 5 µp? de 4 x 250 mm, eluyendo con un gradiente de 20-80% de 0.1% de ácido trifluoroacético/acetonitrilo. y 0.1% de ácido trifluoroacético/agua en 30 minutos a 35°C):.
RMN *? (400 MHz, DMSO-d6): d? 3.94 (t, 2H) ; 7.00 (t, 2H); 7.08 (d, 2H) ; 7.20 (m 4H) .
. EJEMPLO 12 Clorhidrato del ácido (R) -1- (2- ( 10, 11-dihidro- dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden) -1-etil) -2- iperidincarboxilico A una .solución de bromuro de 2- {10 11- dihidro-5H-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden) etilo (2.36 g, 0.0079 mol) en N, N-dimeti 1 formamida anhidra (11.8 mi), se agregaron el clorhidrato, de éster etílico del ácido (R) -2-piperidincarboxí1 ico (2,.30 g, 0.0119 mol) y carbonato de potasio (3.28 g) . La mezcla de reacción se calentó a 74-78°C por 2.5 h. Se agregaron agua (40 mi) y benceno (40 mi) y después de la separación, la fase orgánica se lavó con agua (2 x 40 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó en cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 g) utilizando cloroformo como eluyente. . Esto proporcionó 3..11 g del éster etílico del ácido (R)-.l-2- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden) -1-eti.l ) -2-p.iper-idincax±>oxi.l.ico como ¦ un aceite .
TLC: Rf: 0.5 (SÍO2: n-hexano/acetato de etilo = 1:1).
El éster anterior se disolvió en etanol (65 mi) y se agregó una solución de hidróxido de sodio 4 N (8.8 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por seis días. Se agregó ácido clorhídrico concentrado (4.5 mi) seguido por diclorometano (445 mi). Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó sobre, sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El residuo (espuma) se agitó toda la noche con éster dietílico (50 mi). Esto proporcionó, después del secado 2.2 g (73%) del compuesto del título como cristales .
P.f.: 185-19Ó°C.
Calculado para C23H25 O, HC1 : C, 71.95%; H, 6.83%; N, 3.65%; Encontrado: C, 71.84%; H, 6.84%; N, 3.32%.
EJEMPLO 13 Clorhidrato del ácido .1- (.2- (10, 11-di.hidr.o- dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden) -1-etil) -4- piperidincarboxí 1 ico A una solución del bromuro de .2- (10, 1.1- dihidro- 5H-dibenzo[a , d]ciclohepten-5-iliden) etilo (2.99 g, 0.01 mol) en N, N-dimet.i l.formamida anhidra (15 mi), se agregaron el éster etílico del ácido 4- piperidincarboxílico (2.36 g, 0.Q15 mol) y carbonato de potasio (2.07 g, 0.0149 mol). La mezcla de reacción se calentó a 74-80°C por 2.5 h.. ¦ Se agregaron agua (50 mi) y benceno (50 mi) y después de la separación de las capas, . la fase orgánica se lavó con agua (3 x 20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 g) utilizando cloroformo como eluyente- Esto proporcionó 2.17 g {58 .%.) del .éster etílico del ácido 1- (2- ( 10, 11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ili.den) -1-etil) -4-piperidincarboxílico como un aceite. El éster anterior .(2.0 g, 0.0053 mol) se disolvió en etanol (45 mi) y se agregó una solución de hidróxido de sodio .4 .N (6 mi).. La mezcla se dejó a temperatura ambiente por 24 h. Se agregó ácido clorhídrico concentrado .(3.0 mi) .seguido po.r diclorometano (300 mi) . Las fases se separaron, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vacío. El residuo aceitoso se depur.ó con acetona (20 mi) y la solución se dejó a temperatura ambiente por dos días. El producto cristalino se filtró y se lavó con acetona y n-hexano. Después del secado, esto proporcionó 1.18 g (58%) del compuesto del título.
P.f.: 219-227°C.
Calculado para C23H25N02f HC1: C, 71.95%; H, 6.83%; Cl, 9.23; N, 3.65%; Encontrado: C, 71.54%; H, 6.87%; Cl, 8.94%; N, 3.80%.
¦EJEMPLO 14 Acido l-(2-(6/ll-dihidrodibenzo[b e]oxepin-ilidén) 1-etil) -4-piperidincarboxilico A una solución de la 11- (2-bromoetiliden) -6, ll-d.ihidrodibenzo[b, e]oxepina (4.55 g, 0.015 mol) en sulfóxido de dimetilo (90 mi), se agregaron carbonato de potasio (3.1 g, 0.0225 mol), éster etílico del ácido 4-piperidincarboxilico . (2.36 g, 0.015 mol) y yoduro de sodio (50 mg) y la mezcla se agitó a 70-80°C por 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con benceno (250 mi), el sólido se filtró y el filtrado se lavó con agua (5 x 100 mi) . La solución bencénica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó a vacio. El residuo aceitoso (4.94 g) se disolvió en acetona y se trató con una solución etanólica de ácido oxálico. El oxa.lato ácido crudo, precipitado, se filtró y se lavó con acetona caliente. Rendimiento 4.15 g (59 %) del oxalato ácido del éster etílico del. ácido .1- (2- ( 6., 11-dihidrodibenzo[b, e]oxe in-ll-iliden) -l-étil)-4-pipex-idincarb.oxi.lico . P.f. 209-213°C. El éster anterior (3.32 g de base liberada a partir del oxalato ácido, 0.0088 mol) se disolvió en etanol (17 mi) y se agregó hidróxido de s.odio 4 N (5 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 h, luego se vació en diclorometano (350 mi) y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La .capa de diclor.ometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El residuo se depuró dos veces con acetona (15 mi) y se disolvió en acetona (30 mi). El producto cristalino s.e filtró y se lavó con acetona. Después del secado, esto proporcionó 1.85 g (55 %) del compuesto del título como un producto cristalino.
P.f.: 210-218°C (descompone) .
Calculado para C22H23NO3, HC1: C, 68.48%; H, 6.27%; Cl, 9.19%; N, 3.63%; Encontrado: C, 65.14%; H, 6.24%; Cl, 8.93%.; N, 3.57%.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: Un compuesto caracterizado porque es el ácido 1- (2- ( 6, ll-dihidrodibenzo[b, e]tiepin-ll-iliden) -1-etil) -3-piperidincarboxilico, . o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo. ^ 2. Un compuesto caracterizado porque es el ácido l-(2-(6, ll-dihidrodibenzo[b, e]tiepin-ll-iliden) -1-etil ) -4-piperidincarboxí lico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ' Un compuesto caracterizado porque es el ácido 1- (2- (2-cloro-6, 1 l-dihidrodibenzo[b, e]tiepin-11-iliden) -1-étil) -3-piperidincarboxilico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ¦4. Un compuesto caracterizado porque es el r ácid6 1- (2- (2-cloro-6, ll-dihidrodibenzo[b, e]tiepin-11-iliden) -1-etil ) -4-piperidincarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Un compuesto caracterizado porque es el ácido (R) -1- (2- (6, ll-dihidrodibenzo[b, e]tiepin-ll-iliden) -1-etil) -3-piperidincarboxilico, o. una . sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto caracterizado porque es el ácido 1- (3- (2-bromo-10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[a, d]ciclónepten-5-iliden) -1-propil) -3-piperidinacético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto caracterizado porque es el ácido"'' 1- (3- (3-metil-10, 11 -dihidro-5H-dibenzofa, d]ciclo.hepten-.5-iliden) -1-propil) -3-. pirrolidinacético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ^-"""e . Un compuesto caracterizado porque es el ácido l-(3-(6, ll-dihidro-dibenzo[b, e]tiepin-ll-iliden) -1-propil) -4-piperidincarboxílicQ, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. Un compuesto caracterizado porque es e ácido 1- (3- (2-fluoro-10, 1 l-di idro-5H dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden) -1-propil) -4-piperidincarboxílico./ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ^10. Un compuesto caracterizado porque es el ácido 1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) -1-propil) -2-pipe idinacé tico , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ^11. .Un. compuesto caracterizado porque es el ácido 1- ( 3- ( fenotiazin- 10-il )- 1-propil ) -4-piperidincarboxilico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. t l2. Un compuesto caracterizado porque es el ácido (R) -1- (2- (10, 1 l-dihidro-5H- ^ dibenzofa, d]ciclop.hepten-5-iliden) -1-etil) -2-piperidincarboxilico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto caracterizado porque es el ácido. 1- (2- ( 10 , 1 l-dihidro-5H-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden) -1-etil) -4-piperidincarboxí 1 ico , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ^.14. Un. compuesto caracterizado porque es el ácido l-(2-(6,ll-dihidrodibenzo[b, e]oxepin-ll-iliden) -1-etil) - 4 -piperidincarboxí 1 i co , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ^^ 5. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende como componente activo un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5 y 9 a la 14, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. t^"Í6. Una composición farmacéutica, adecuada para el tratamiento de la inflamación neurogénica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5 y 9 a la 14 junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Una composición f rmacéutica, adecuada el tratamiento de la neuropatía, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5 y 9 a la 14 junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 18. Una. composición farmacéutica, adecuada para el tratamiento de la artritis reumatoide, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva ¦ * —¦———— de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5 y .9 a la 14 junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. t/^l 9. Una composición farmacéutica/ adecuada para reducir la glucosa sanguínea, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las rei indicaciones 1 a la 5 y 9 a la 14 junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. ^/ 2 0 .. Una composición farmacéutica, adecuada para inhibir la actividad de CGRP, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad, con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5 y 9 a la 14 .junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 1_--^"21. Una composición farmacéutica, adecuada para el tratamiento de la migraña, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de . un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5 y 9 a la 14 junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. v^22. Una composición f rmacéutica, adecuada para el tratamiento del escozor, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5 y 9 a 1.a 14 junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. . La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15, 16, 17, 18., 19, 20, 21 ó 22, caracterizada pjarque comprende entre 0.5 mg y 1000 .mg del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5 y 9 a la 14, por dosis unitaria. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5 y 9 a la · 14, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la inflamación neurogénica .· 25. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5 y 9 a la 14, paira la preparación de una composición f rmacéutica para el tratamiento de la neuropatía. 26. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5 y 9 a la 14/ para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la artritis reumatoide . ^^-27. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 14, para la preparación de una composición farmacéutica para reducir la glucosa sanguínea. L^28. El uso de un compuesto de conformidad para inhibir la actividad de CGRP . ^/'2(i. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5 y 9 a la 14, para la preparación^ de una composición farmacéutica para el tratamiento de la migraña. \_^3-í El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5 y 9 a la 14, para l preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del escozor.
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