MXPA99003102A - Compuestos azaheterociclicos n-sustituidos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los novedosos compuestos azaheterocíclicos N-sustituidos de la fórmula general (I), en donde X, Y, Z, A, R1, R2, r y s son como se definen en la parte detallada de la presente descripción, o las sales de los mismos, a los métodos para su preparación, a las composiciones que los contienen, y a su uso para el tratamiento clínico de las condiciones dolorosas, hiperalgésicas y/o inflamatorias en las cuales las fibras C juegan un papel patofisiológico al provocar el dolor neurogénico o la inflamación, asícomo a su uso para el tratamiento de las indicaciones provocadas por o relacionadas a la secreción y circulación de péptidos antagonistas de la insulina.

Description

COMPUESTOS AZAHETEROCICLICOS N-SUSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los nuevos compuestos azaheterocíclicos N-sustituidos en los cuales una cadena de alquilo sustituido íorma parte del N-sustituyente o sales del mismo, a los métodos para su preparación, a las composiciones que los contienen, al uso de los compuestos para la preparación de composiciones para el tratamiento clínico del dolor, para condiciones iperalgésicas y/o inflamatorias en las cuales las fibras C juegan un papel patofisiológico al provocar el dolor neurogénico o la inflamación, y a los métodos para el tratamiento de dichas condiciones dolorosas, hiperalgésicas y/o inflamatorias. La invención también se refiere al uso de los presentes compuestos para reducir la glucosa en sangre y/o inhibir la secreción, circulación o el efecto de los péptidos que antagonizan a la insulina, como el CGRP o la amilina, siendo conocidos los presentes compuestos para interferir con las fibras C que contienen neuropéptido . De aqui que, los presentes compuestos puedan ser utilizados en el tratamiento de la REF: 29872 resistencia a la insulina en la diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM) con el fin de mejorar la tolerancia a la glucosa asi como la obesidad asociada con el envejecimiento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El sistema nervioso ejerce un profundo efecto sobre la respuesta inflamatoria. La estimulación antidrómica de los nervios sensores da como resultado vasodilatación localizada y permeabilidad vascular incrementada (Janecso y colaboradores, Br. J. Pharmacol. 1967, 31, 138-151), y se observa una respuesta similar después de la inyección de los péptidos que se sabe están presentes en los nervios sensores. A .partir de este y de otros datos se postula que los péptidos liberados de las terminales nerviosas sensorias son mediadores de muchas respuestas inflamatorias en tejidos como la piel, las articulaciones, el tracto urinario, los ojos, las meninges, y los tractos gastrointestinal y respiratorio. De aqui que la inhibición de la liberación del péptido por los nervios sensores y/o la actividad del mismo pueda ser útil en el tratamiento por ejemplo de la artritis, dermatitis, rinitis, asma, cistitis, gingivitis, trombo-flebitis, glaucoiaa, enfermedades gastrointestinales o migraña. Además, los potentes efectos del CGRP sobre la actividad de la glucógeno-sintasa del músculo esquelético y el metabolismo de la glucosa muscular, junto con la noción de que este péptido es liberado de la unión neuromuscular por la excitación nerviosa, sugieren que CGRP pueden jugar un papel fisiológico en el metabolismo de la glucosa en el músculo esquelético, al dirigir la glucosa fosforilada lejos del almacenamiento del glucógeno y hacia las vias glucolitica y oxidativa (Rossetti y colaboradores, Am. J. Physiol. 264, E1-E10, 1993) . Este péptido puede representar un modulador fisiológico importante del tráfico intracelular de la glucosa en condiciones fisiológicas, tal como el ejercicio, y puede también contribuir a la acción disminuida de la insulina y a la glucógeno-sintasa del músculo esquelético en condiciones patofisiológicas como NIDDM o la obesidad asociada con el envejecimiento (Melny y colaboradores Obesity Res. 3, 337-344, 1995) donde los niveles de plasma circulantes de CGRP están marcadamente incrementados . De aquí que la inhibición de la liberación y/o la actividad del neuropéptido CGRP pueda ser útil en el tratamiento de la resistencia a la insulina, relacionada a la diabetes tipo 2 o al envejecimiento. En las Patentes Norteamericanas No . 4,383,999 y No. 4,514,414 y en la Patente Europea No. EP 236342, asi' como en la Patente Europea No. EP 231996 se reclaman algunos derivados de los ácidos carboxilicos N- (4, 4-disustituido-3-butenil ) azaheterociclicos , como inhibidores de la captación de GABA. En las Patentes Europeas Nos. EP 342635 y EP 374801, se reclaman los ácidos carboxilicos azaheterociclicos N-sustituidos, en los cuales un grupo éter de oxima y el grupo éter de vinilo forman parte de_l N-sustituyente, respectivamente, como inhibidores de la captación de GABA. Además, en las Patentes Internacionales WO 9107389 y WO 9220656, se reclaman los ácidos carboxilicos azaciclicos N-sustituidos como inhibidores de la captación de GABA. La Patente Europea EP 221572 reclama que los ácidos 1-ariloxialquilpiridin-3-carboxilicos son inhibidores de la captación de GABA. La Patente Internacional WO 9518793 describe los compuestos azaheterociclicos N-sustituidos en los cuales una cadena de alquilo no sustituido que contiene de 2 a 4 átomos de carbono, forma parte del N-sustituyente .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general I, en donde X, Y, Z , Mi, M2, R1 a R20, r, s, n, m, y p son como se definen en la parte detallada de la presente descripción. Los presentes compuestos son útiles para el tratamiento, prevención, eliminación, alivio, o mejoramiento de una indicación relacionada a todas las condiciones dolorosas, hiperalgésicas y/o inflamatorias en las cuales las fibras C juegan un papel patofisiológico, por ejemplo, el dolor neurogénico, la inflamación, migraña, neuropatía, escozor y artritis reumatoide, asi como indicaciones provocadas por o relacionadas a la secreción y circulación de péptidos antagonistas de la insulina, por ejemplo la diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM) y la obesidad asociada al envej ecimiento . En otro aspecto más, la presente invención incluye dentro de su alcance las composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, al menos uno de los compuestos de la fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de las condiciones dolorosas, hiperalgésicas y/o inflamatorias en las cuales las fibras C juegan un papel patofisiológico, por ejemplo, el dolor neurogénico, inflamación, migraña, neuropatía, escozor y artritis reumatoide, asi como un método para el tratamiento de las indicaciones provocadas o relacionadas a la secreción y circulación de los péptidos antagonistas de la insulina como CGRP o amilina, por ejemplo la diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM) y la obesidad asociada al envejecimiento. El método para el tratamiento puede ser descrito como el tratamiento de una de las indicaciones anteriores en un sujeto en necesidad del mismo, el cual comprende el paso de administrar a dicho sujeto una cantidad neurológicamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de todas las condiciones dolorosas, hiperalgésicas y/o inflamatorias, en las cuales las fibras C juegan un papel patofisiológico, por ejemplo, el dolor neurogénico, inflamación, migraña, neuropatía, escozor y artritis reumatoide, asi como para el tratamiento de indicaciones causadas por o relacionadas a la secreción y circulación de péptidos antagonistas de la insulina, por ejemplo, la diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM) y la obesidad asociada al envejecimiento. Los objetivos adicionales se volverán aparentes a partir de la siguiente descripción.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En consecuencia, la presente invención se refiere a los novedosos compuestos azaheterociclicos N-sustituidos de la fórmula I en donde R1 y R2 independientemente son hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y X es orto-fenileno, -O-, -S-, -C(R3R4)-, -CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CU2-CH=CH-, -CH2-(C=0)-, -(C«0)-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -N (R5 ) - ( C=0) - , - (C=0) -N (R5) - , -0-CH2-, -CH2-O-, -0-CH2-0-, -CH2-O-CH2--- -S-CH2-, -CH2-S-, - (CH2)N(R5) -, -N(R5) (CH2)-, -N(CH3)S02-, S02N(CH3)-, -CH(R6)CH2-, -CH2CH(R6)-, -(C=0)-, -N(R7)-o -(S=0)- en donde R3, R4, R5 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y en donde R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo; y Y es >N-, >CH-, >N-(C=0)- o >C=C(R8)-, en donde solo el átomo subrayado participa en el sistema de anillo, y en donde R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y A es -CH=CR9-, -CR9=CH-, -C=C-, -(C=0)-, -(C=dí2)-, -(CR , 9yDR1l0u),-, -CHÍOR ,111)'-/ -CHfNHR11)-, fenileno, cicloalquileno de 3 a 7 átomos de carbono o la terminación de un enlace en donde 10 son independientemente hidrógeno, alquilo no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, en donde R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y r y s son independientemente 0, 1, 2, 3, ó 4; y Z se selecciona de R" N„ . .R" / B en donde n es 0, 1 ó 2; y R11 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y R12 es -(CH2)mOH o -(CH2)pCOR17 en donde m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y p es O ó l; y en donde R17 es -OH, -NHR20 o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en donde R20 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R13 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y R14 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y B es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono; y ... es opcionalmente un enlace sencillo o un enlace doble; y R18 se selecciona de en donde Mi y M2 son independientemente carbono o nitrógeno; y R19 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono fenilo o bencilo; y R15 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, nitro o ciano; y R16 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, - (CH2)mCOR17, -(CH2)mOH o - (CH2 ) mS02R17 , en donde m es O, 1 6 2; o R se selecciona de o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de la fórmula I en donde Y es >C=CH-, A es -CH2- y r+s < 2, o Y es >C=CH-, A es la terminación de un enlace y r+s <3, o Y es >N- o >CH-, A es -CH2- y r+s < 3, o Y es >N o >CH-, A es la terminación de un enlace y r+s < 4, y Z se selecciona de CHjCOR 17 en donde R17 es -OH o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, son conocidos de la Patente Internacional WO 9518793. Los compuestos de la fórmula I pueden existir como isómeros geométricos y ópticos y todos los isómeros, ya sea estereoisómeros separados, puros o parcialmente purificados o las mezclas racémicas de los mismos, están incluidos en el alcance de la invención. Los isómeros pueden ser separados por medio de métodos estándares tales como técnicas cromatográficas o cristalización fraccionaria de las sales adecuadas. Preferentemente, los compuestos de la fórmula I existen como los isómeros geométricos u ópticos individuales. Los compuestos de acuerdo a la invención pueden existir opcionalmente como sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptable o, cuando el grupo ácido carboxilico no está esterificado, como sales de metal farmacéuticamente aceptables o sales de amonio "opcionalmente alquiladas"". Los ejemplos de tales sales incluyen sales por adición de ácido inorgánicas y orgánicas tales como las sales de clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, citrato, lactato, tartrato, oxalato o sales por adición de ácido inorgánico u orgánico similares farmacéuticamente aceptables, e incluyen las sales farmacéuticamente aceptables listadas en Journal of Pharmaceutical Science, 6_6, 2 (1997) las cuales son conocidas por el experto en la técnica. También incluidos están los hidratos de las sales por adición de ácido anteriormente mencionadas las cuales son capaces de formar los presentes compuestos . Las sales por adición de ácido pueden ser obtenidas como los productos directos de la síntesis del compuesto. En una alternativa, la base libre puede ser disuelta en un solvente adecuado que contenga el ácido apropiado, y la sal se aisla mediante evaporación del solvente o mediante precipitación o cristalización. Los compuestos de la fórmula I pueden ser administrados en una forma de sal por adición de ácido, farmacéuticamente aceptable, o donde sea posible como un metal o una sal de alquilamonio inferior. Tales formas salinas muestran aproximadamente el mismo orden de actividad que las formas de base libre. En la fórmula estructural anterior y a todo lo largo de la presente especificación, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburos saturada, lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 4-metilpentilo, neopentilo, n-hexilo, 1 , 2-dimetilpropilo, 2, 2-dimetilpropilo y 1,2,2-trimetilpropilo . El término "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente lineal o ramificado que comprende un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ligado a través de un oxigeno de éter que tiene su enlace de valencia libre a partir del oxigeno del éter, y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentoxi . El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. En una modalidad preferida de la invención, R1 y R2 se seleccionan de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

Preferentemente R1 y R2 son hidrógeno, cloro o metilo. En otra modalidad preferida de la invención, X se selecciona de -O-, -S-, -CH2CH2-, CH=CH-, -0-CH2-, -CH2-0-, -OCH20-, -S-CH2- o -CH2-S-. Preferentemente X es -CH2CH2-, -0-CH2- o -CH -0-. En otra modalidad preferida de La invención, Y se selecciona de >N-, >CH-, >N- (C=0) - o >C=C(R8)-, en donde únicamente el átomo subrayado participa en el sistema de anillo, y en donde R8 es hidrógeno o metilo . En otra modalidad preferida de la -invención, A se selecciona de -CH=CR9-, CR =CH-, -C=C-, -(C=0)-, - (CR 9tR-,10). -, CH(0R ) -., fenileno o J-a terminación de un enlace, en donde ,10 son independientemente hidrógeno, alquilo no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad preferida de la invención, r es 0 , 1 ó 2. En otra modalidad preferida de la invención, s es 0 , 1 ó 2. En otra modalidad preferida de la invención, Z se selecciona de en donde R12/ R13 y R18 son como se definen anteriormente . En otra modalidad preferida de la invención, Ri es -(CH2)pCOR ,117 en donde p es 0 ó 1 y R 117 es -OH. En otra -modalidad preferida de la -invención, R1! es en donde Mi y M2, R15 y R16 son como se definen anteriormente . En otra modalidad preferida de la invención, R16 es (CH2)mCOR17 en donde m es 0 ó 1 y R17 es -OH. Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen: ácido 1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) -(2R) -metil-1-propil ) - (3R) -piperidincarboxilico ; ácido 1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) (2R) -metil-1-propil) -4-piperidincarboxilico ; ácido 1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo{by f]azepin-5-il ) (2R) -metil-1-propil) - (2R) -piperidincarboxilico; ácido 1- (4- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) (2Z) -butenil- (3R) -piperidincarboxilico; ácido 1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo£a, b]ciclohepten-5-iliden) -1-propionil) - (3R) -piperidincarboxilico; ácido 1- (2- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[a, b]ciclohepten-5-il) -1-etil) - (3R) -piperidincarboxilico ; ácido 1- (4- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) (2E) -butenil) -piperidincarboxilico; ácido 1- (2- ( 10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) metil-1-etil) - (3R) -piperidincarboxilico; ácido 1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) 2-metil-3-oxopropil ) - (3R) -piperidincarboxilico; ácido 1- (4- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) 2-butinil) - (3R) -piperidincarboxilico; ácido 1- (3- (10 ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) 1-metil-l-propil ) - (3R) -piperidincarboxilico; ácido 1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) 2-hidroxi-l-propil ) - (3R) -piperidincarboxilico; ácido 1- (2- ( 10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-ilmetil) -1-pentil- (3R) -piperidincarboxilico; ácido 1- (3- (3-cloro-10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[b, f]-azepin-5-il) - (2R) -metil-1-propil ) - (3R) -piperidincarboxilico; ácido 1- (3- (3-trifluorometil-10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) - (2R) -metil-1-propil ) - (3R) -piperidincarboxilico ; ácido l-(3- (3-metil-10, 11-dihidro- 5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) - (2R) -metil-1-propil ) - (3R) -piperidincarboxilico; ácido 1- (3- (3-metoxi-10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) - (2R) -metil-1-propil ) - (3R) -piperidincarboxilico; ácido 1- (3- (2-cloro-10, ll-dihidro-5H-dibenzofb, f]azepin-5-il) - (2R) -metil-1-propil) - (3R) -piperidincarboxilico; ácido 2- (4- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo|b, f]azepin-5-il) - (2R) -metil-1-propil ) -1-piperazinil ) -nicotínico; ácido 1- (2- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden) -propil) - (3R) -piperidincarboxilico; ácido 1- (2- ( 10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) -ciclopropilmetil ) - (3R) -piperidincarboxilico; ácido 1- (2- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) ciclopentilmetil ) - ( 3R) -piperidincarboxilico ; ácido 1- (2- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[a, djciclohepten-5-il) -1-etil) - (3R) -piperidincarboxílico ; ácido (R) -1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) -3-oxopropil ) -3-piperidincarboxílico ; ácido (R)-l-(4-(10, ll-dihidro-5H-dibenzo£a, d]-ciclohepten-5-il) -bencil) -3-piperidincarboxilico ; ácido (R) -1- (4- (10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) -2-butin-l-il) -3-piperidincarboxí lico ; ácido (R)-1-((2R) -metil-3- ( 3-metil-l 0, 11 -dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) -1-propil) -4-piperidin-carboxilico ; ácido (R) -1- (3- (10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) 1 -metilpropil ) -3-piperidincarboxí lico ; ácido (R) -1- (2- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) -1-metil-etil ) -3-piperidincarboxilico ; ácido (R)-l-(2-(10, 11-dihidro- 5H-dibenzofa, d]ciclohepten-5-iliden) -1-propil) -3-piperidincarboxilico ; ácido ( R) - l - ( 10 , l l -dihidro- 5H-dibenzo[a, d]ci clohepten-5- i l ) metil ) - 3 -piperidincarboxi l ico ; ácido 1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) (2R) -metil-1-propil ) -3-pirrolidinacético ; ácido 2- (1- (3- (10., ll-dihidrobenzo[b, f]azepin-5-il) -(2R) -metilpropil) -4-piperazinil ) -nicotínico; ácido (R) -1- (2- (10, ll-dihidro-5H-dibenzoj , f]azepin-5-ilmetil) -1-pent'il) -3-piperidincarboxílico; ácido 2- (4- (3- (10 ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il)-2-hidroxipropil) piperazin- l-il) nicotínico; ácido 1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) 2-metil-3-oxo-propil ) -3-piperidincarboxílico ; ácido (R) -1- (3- (10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) -1-propionil) -3-piperidincarboxí lico; ácido 1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f ]azepin-5-il ) -1 -prop i onil ) -4-piperidinca rboxílico; ácido (R) -1- (2- (10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-ilcarbonil) -l-bencil) -3-piperidincarboxílico; ácido (R) -1- (2- (10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-ilmetil) -bencil) -3-piperidincarboxí lico ; ácido (R) -1- (3- (10, 11-dihidro-5H-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-il ) -3-oxo-l-propil )-3-piperidincarboxílico ; ácido 1- (3- (3-cloro-10, 1 l-dihidro-5H-dibenzofb, f]azepin-5-il ) - (2R) -metilpropil) -4-piperidincarboxílico ; ácido 1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) -2-hidroxi-propil) -4-piperidincarboxílico ; ácido (R) -1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) -2-hidroxipropil ) -3-piperidincarboxílico ; ácido 1- (3- ( 10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) -2 -propoxipropil ) -4-piperidincarboxílico ; ácido (R)-l-(2-(N-(10, 11 -dihidro-5H-dibenzofa, d]ciclohepten-5-il ) -N-metilamino ) etil ) -3-piperidincarboxílico ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se ha demostrado que los novedosos compuestos de la fórmula I inhiben la inflamación neurogénica la cual involucra la liberación de los neuropéptidos a partir de las terminales periféricas y centrales de las fibras C sensoras. Experimentalmente esto puede ser demostrado en modelos animales de edema de las patas inducido por histamina (Mann y colaboradores, Europ . J. Pharmacol. 279, 227-231, 1995) en el cual los novedosos compuestos de la fórmula I muestran un potente efecto inhibidor. Los compuestos de la fórmula I pueden ser utilizados para tratar todas las condiciones dolorosas, hiperalgésicas o inflamatorias en las cuales las fibras C juegan un papel patofisiológico al provocar el dolor neurogénico o la inflamación, por ejemplo: Condiciones agudamente dolorosas ejemplificadas por la migraña, dolor post-operatorio , quemaduras, contusiones, dolor post-herpético (Zoster) y dolor como es generalmente asociado con inflamación aguda; condiciones crónicas, dolorosas y/o inflamatorias ejemplificadas por diversos tipos de neuropatía (diabética, post-traumática, tóxica) , neuralgia, artritis reumatoide, espondilitis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, dolor por cáncer, dolor de cabeza crónico, tos, asma, escozor, pancreatitis crónica, enfermedad inflamatoria de la piel incluyendo psoriasis y dermatosis autoinmunes, dolor osteoporótico . Además se ha demostrado que los compuestos de la fórmula general I mejoran la tolerancia a la glucosa en ratones ob/ob diabéticos _y que esto puede resultar de la liberación reducida de CGRP a partir de las terminales nerviosas periféricas. De aquí que los compuestos de la fórmula general I pueden ser utilizados en el tratamiento de NIDDM asi como la obesidad asociada al envejecimiento. Experimentalmente, esto ha sido demostrado por la administración subcutánea de la glucosa en ratones ob/ob con o sin tratamiento oral previo con un compuesto de la fórmula general I. Los compuestos de la fórmula general I pueden ser preparados mediante el siguiente método: I (CHJ, I (lll) w (il) Un compuesto de la fórmula II en donde R1, R2, X, Y, A, r y s son como se definen anteriormente y W es un grupo saliente adecuado tal como halógeno, p-toluensulfonato o mesilato, que se puede hacer reaccionar con un compuesto tipo aza de la fórmula III en donde Z es como se define anteriormente. Esta reacción de alquilación puede ser llevada a cabo en un solvente tal como acetona, éter dibutílico, 2-butanona, metil-etil-cetona, acetato de etilo, tetrahidrofurano (THF) o tolueno en presencia de una base, por ejemplo hidruro de sodio, o carbonato de potasio y un catalizador, por ejemplo, un yoduro de metal alcalino a una temperatura hasta la temperatura de reflujo para el solvente utilizado por ejemplo de l a 120 h. Si han sido preparados esteres en los cuales R17 es alcoxi, los compuestos de la fórmula I donde R17 es OH pueden ser preparados mediante hidrólisis del grupo éster, preferentemente a temperatura ambiente en una mezcla de una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino y un alcohol tal como metanol o etanol, por ejemplo, por aproximadamente 0.5 a 6 horas. Los compuestos de la fórmula II y III pueden ser fácilmente preparados mediante los métodos familiar-e-s pa-r-a -aqu-e-Ll-o-s d-e e perien-ci-a en la técnica . Bajo ciertas circunstancias puede ser necesario proteger los intermediarios utilizados en los métodos anteriores, por ejemplo., un compuesto de la fórmula III con grupos protectores adecuados. El grupo ácido carboxílico puede, por ejemplo, ser esterificado. La introducción y la eliminación de tales grupos se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry" J.F.W. McOrnie ed. (New York, 1973) .

MÉTODOS FARMACOLÓGICOS Edema de la pata inducido por histamina La prueba de edema de la pata en rata inducida por histamina se realizó esencialmente como se describe por Amann y colaboradores (Europ. J. Pharmacol. 279, 227-231, 1995) . En resumen, se anestesiaron ratas Sprague-Dawley macho de 250-300 gramos de peso con pentobarbital sódico y se colocaron en una mesa caliente a 32 grados (Centígrados) . Diez minutos más tarde, se inyectó histamina (50 microlitros, 3 mg/ml) en la pata trasera derecha y 20 minutos después de esto se determinó el hinchamiento de la pata mediante pletismografía acuosa (Ugo Basile) . Los compuestos de prueba fueron administrados intraperitonealmente a los 15 minutos antes de los anestésicos.

II: Liberación reducida de CGRP Ratones hembra ob/ob de 16 semanas de edad, fueron inyectados con glucosa (2 g/kg) subcutáneamente. Tiempo después se determinó la glucosa sanguínea en sangre venosa de la cola mediante el método de glucosa-sxidasa . Al final del estudio los animales fueron decapitados y se recolectó sangre del tronco. Se determinó el CGRP inmunorreactivo en plasma mediante radioinmunoensayo. Se utilizaron dos grupos de animales. El grupo uno fue tratado con vehículo, mientras que el otro grupo recibió un compuesto de la fórmula I por medio de agua para beber (100 mg/l) por cinco días antes de la prueba . Los valores para la inhibición de la respuesta edematosa inducida por histamina para algunos compuestos representativos, se registran en la tabla 1.

TABLA 1 Inhibi ción de respuesta al dolor inducida por la Msta ina a 1 . 0 mg/ kg Ejemplo No de inhibición de edema 3 47 4 26 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS La presente invención también- se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, usualmente, tales composiciones contienen también un portador o diluyente farmacéutico. Las composiciones que contienen los compuestos de esta invención pueden ser preparadas mediante técnicas convencionales y aparecen en formas convencionales, por ejemplo, cápsulas, tabletas, soluciones o suspensiones. El portador farmacéutico empleado puede ser un portador sólido o líquido convencional. Los ejemplos de portadores líquidos son lactosa, térra alba, sucrosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los ejemplos de portadores líquidos son jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva y agua. De manera similar, el portador o diluyente puede incluix cualquier material de retraso del tiempo conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. La ruta de administración puede ser cualquier ruta que transporte de manera efectiva el compuesto activo al sitio de acción apropiado o deseado, tal como la administración oral, nasal, pulmonar o parenteral, por ejemplo, rectal, de depósito, transdérmica, subcutánea, intranasal, intramuscular, tópica, intravenosa, intrauretral, solución oftálmica o un ungüento, siendo preferida la ruta oral . Si se utiliza un portador sólido para la administración oral, la preparación puede ser convertida en tabletas, colocada en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o pella, o puede estar en la forma de un trocisco o gragea. La cantidad de portador sólido variará ampliamente, pero será usualmente de aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 1 g. Si se utiliza un portador líquido, la preparación puede estar en la- forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa. Para la administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de la fórmula I disuelto o suspendido en un portador líquido, en particular un portador acuoso para la aplicación en aerosol. El portador puede contener aditivos tales como agentes solubilizantes, por ejemplo propilenglicol, surfactantes, mejoradores de la absorción tales como lecitina ( fosfatidilcolinaj o ciclodextrina, o conservadores tales como parabenos . Para la aplicación parenteral, particularmente adecuadas son las soluciones o suspensiones inyectables, preferentemente soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado . Las tabletas, grageas, o cápsulas que tienen talco y/o un portador o aglutinante de carbohidrato o similares, son particularmente adecuadas para la aplicación oral. Los portadores preferibles para tabletas, grageas o cápsulas, incluyen lactosa, almidón de maíz, y/o almidón de papa. Se puede utilizar un jarabe o elíxir en casos donde puede ser empleado un vehículo endulzado.

Una tableta típica que puede ser preparada mediante técnicas de tableteo convencionales puede contener : Núcleo : Compuesto activo (como compuesto libre 100 mg o la sal del mismo) Dióxido de silicio coloidal (Aerosil®) 1.5 mg Celulosa microcristalina iAvicel®) 70 mg Goma de celulosa modificada (Ac-Di-Sol®) 7.5 mg Estearato de magnesio Recubrimiento : HPMC aprox. 9 mg *Mywacett® 9-40 T aprox. 0.9 mg * Monoglicérido acilado utilizado como plastificante para el recubrimiento de película. Los compuestos de la invención pueden ser administrados a un mamífero, especialmente a un humano en necesidad de tal tratamiento, prevención, eliminación, alivio o mejoramiento de una indicación relacionada a todas las condiciones dolorosas, hiperalgésicas y/o inflamatorias en las cuales las fibras C juegan un papel patofisiológico tal como por ejemplo el dolor neurogénico, inflamación, migraña, neuropatía, escozor y artritis reumatoide, así como indicaciones provocadas por o relacionadas a la secreción y circulación de péptidos antagonistas de la insulina, tales como la diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM) u obesidad asociada con el envejecimiento. Tales mamíferos incluyen también animales, ya sea animales domésticos, por ejemplo mascotas domésticas, y animales no domésticos tales como animales silvestres. Los compuestos de la invención pueden s er administrados en la forma de una sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo de los mismos, concurrentemente, simultáneamente, o junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, especial y preferentemente en la forma de una composición farmacéutica del mismo, ya sea mediante la ruta oral, rectal, o parenteral (incluyendo la subcutánea) en una cantidad efectiva. Para las aplicaciones anteriores, la dosis variará dependiendo del compuesto de la fórmula I empleado, de la modalidad de administración y de la terapia deseada. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios con una dosis de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de los compuestos de la fórmula I, convenientemente administrados de 1 a 5 veces al día, opcionalmente en forma de liberación sostenida. Usual ente, las formas de dosis adecuadas para la administración oral comprenden de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de los compuestos de la fórmula I mezclados con un portador o diluyente farmacéutico . Los intervalos de dosis adecuados varían como se indica anteriormente dependiendo del modo exacto de administración usual, de la forma en la cual se administran, de la indicación hacia la cual está dirigida la administración, del paciente en cuestión y del peso corporal del paciente involucrado, y de la preferencia y la experiencia del médico o veterinario a cargo. En general, los compuestos de esta invención son surtidos en forma de dosis unitaria que comprenden 50-200 mg de ingrediente activo en o junto con un portador farmacéuticamente aceptable por unidad de dosis.

Usualmente, las formas de dosis adecuadas para la administración oral, nasal, pulmonar o transdérmica comprenden de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de los compuestos de la fórmula I administrados con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Cualquier característica novedosa o combinación de características descritas en la presente es considerada como esencial para esta invención .

EJEMPLOS El proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I y las preparaciones que los contienen, se ilustran adicionalmente en los siguientes ejemplos, los cuales, no obstante no deben ser considerados como limitantes. De aquí en adelante, TLC es cromatografía en capa delgada, CDC1 es deuteriocloroformo y DMSO-d6 es hexadeuterio-dimetilsulfóxido . Las estructuras de los compuestos son confirmadas ya sea mediante análisis elemental o resonancia magnética nuclear (RMN) , donde los picos asignados a los protones característicos en los compuestos del título son presentados donde sea apropiado- Los desplazamientos de RMN XH (dH-) se dan en partes por millón (ppm) . P.f. es punto de fusión y se da en °C y no está corregido. La cromatografía en columna se lleva a cabo utilizando la técnica descrita por W.C. Still y colaboradores, J. Org. Chem. (1978), 43, 2923-2925 sobre gel de sílice Merck 60 ÍArt. 9385). Los compuestos utilizados como materiales iniciales son ya sea compuestos conocidos o compuestos que pueden ser fácilmente preparados mediante métodos conocidos per se.

EJEMPLO 1 Clorhidrato del ácido 1- ( 3- ( 10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) - (2R) -metil-1-propil ) - (3R) -piperidincarboxílico ; A una solución de iminodibencilo (32.9 g 0.170 mol) en N, N-dimetilformamida anhidra (500 ml ) mantenida bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó en porciones hidruro de sodio (8.77 g 0.220 mol dispersión en aceite al 60%) . La mezcla de reacción se agitó por 2.5 horas temperatura ambiente. Se disolvió 2- ( 3-bromo- (2R) -metilpropoxi) tetrahidropirano (46.0 g 0.194 mol) en N, N-dimetilformamida (100 ml ) , y la mezcla de reacción se agitó por 36 horas a 50°C. Después del enfriamiento, se agregó diclorometano (500 ml) seguido por agua (500 ml), y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (500 ml ) , y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (500 ml), se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente. Esto proporcionó 4.4 g de la 5- ( ( 2S ) -metil-3- ( tetrahidropiran-2 -iloxi) -1 -propil) -10, 11-hidridro-5H-dibenzo[b, fjazepina. El tetrahidropirano anterior (4.4 g 12.5 mmol) se disolvió en etanol (100 ml ) y se agregó p-toluensulfonato de piridinio (0.47 g 1.9 mmol) . La mezcla se calentó a 50°C toda la noche. Después del enfriamiento, la mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano (120 ml) y se agregaron éter dietílico (40 ml) y agua {90 ml) . Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera diluida (al 50%) (90 ml) . La fase de salmuera se extrajo con diclorometano (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar 3.42 g (75 %) del 3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) - ( 2S ) -metil-1-propanol . El alcohol anterior (3.42 g, 12.8 mmol) se disolvió en tolueno (100 ml) y se enfrió en un baño con hielo. Se agregó cloruro de metansulfonilo {2.0 ml, 25 mmol) seguido por trietilamina (4.5 ml, 32 mmol) . El baño de hielo se retiró, y la mezcla se diluyó con tolueno (100 ml ) . La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, se diluyó con tolueno (100 ml ) y se lavó con agua (150 ml ) . La fase acuosa se extrajo con tolueno (100 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 100 ml ) , se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se disolvió en acetonitrilo (20 ml ) y se agregó a una solución del tartrato del éster etílico del ácido (R) -3- piperidincarboxílico (5.76 g 19.2 mmol) y diisopropiletilamina (6.6 ml , 38 mmol) en acetonitrilo (60 ml) . La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo por 64 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y se agregó agua (75 ml ) , seguido por salmuera (10 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml + 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (75 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron, El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla heptano y acetato de etilo (3:1) como eluyente. Esto proporcionó 1.8 g (35 %) del éster etílico del ácido 1- (3- (10, ll-d?hidro-5H-d?benzo[b, f]azepin-5-il ) - (2R) -met?l-1-propil) - (3H) -piperidincari)ojcilico, como un aceite . El éter etílico anterior (1.2 g, 3.0 mmol) se disolvió en etanol (75 ml ) . Se agregó hidróxido de sodio (0.7 g, 18 mmol) disuelto en agua (8 ml) , y la mezcla de reacción se agitó por 3.5 horas a temperatura ambiente. Utilizando ácido clorhídrico 1 a se agua (100 ml) , y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml ) , y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml ) , se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se transfirió a un matraz -más pequeño utilizando una mezcla de diclorometano y acetona, y los solventes se evaporaron. El sólido resultante se suspendió en acetato de isopropilo, se dejó en agitación por 6 horas, se filtró y se secó. El rendimiento fue de 1.03 g (84 %) del compuesto del título como un polvo amorfo. Tiempo de retención por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) = 23.25 minutos (columna C18 de 5 µm, de 4 x 250 mm, eluyendo con un gradiente de 20-80 % de 0 .1 % de ácido trifluoroacético/acetonitrilo y 0.1 % de ácido trifluoroacético/agua en 30 minutos a 35°C) .

Calculado para C2-H30N2O2, HCl, 0.5 H20: C, 67.98 %j H, 7.61 %; N, 6.60 %; Encontrado C, 67.99 %; H, 7.64 % ; N, 6.40 %.

EJEMPLO 2 Clorhidrato del ácido 1- (3- ( 10, ll-dihidro-5H-dibenzofb, f]azepin-5-il) - (2R) -metil-1-propil ) -4-piperidincarboxílico; A una solución de iminodibencilo (2.75 g, 14 mmol) en benceno anhidro (25 ml ) , se agregó amida de sodio (0.55 g, 14 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C por 1 hora. Se agregó 2- (3-bromo- (2R) -metilpropoxi) tetrahidropirano (3.3 g, 14 mmol) y el calentamiento se continuó por 20 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó agua (10 ml), y las fases se separaron. La fase orgánica se separó hasta sequedad. El residuo se disolvió en una mezcla de metanol (40 ml ) y ácido clorhídrico 4 N (15 ml ) . La mezcla se calentó a temperatura de reflujo por 15 minutos, el metanol se evaporó y el residuo se extrajo con benceno (50 ml) . El extracto orgánico se secó sobre carbonato de potasio (K2CO3), se filtró y el solvente se evaporó a vacío. Esto proporcionó un residuo el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando primeramente cloroformo y luego acetato de etilo como eluyente. Esto proporcionó 1.45 g de 3- (10, 11-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) - (2S) -metil-1-propanol como un aceite. El alcohol anterior (1.45 g, 5.4 mmol) se disolvió en -benceno (25 ml ) y se agregó trietilamina (1.5 ml) . Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.75 g, 6.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 6 horas. Se. agregó agua y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en metil-etil-cetona (50 ml ) , y se agregaron éster etílico del ácido 4-piperidincarboxílico (1.4 g, 8.9 mmol) y carbonato de potasio (1.0 g, 7.25 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo por 20 horas. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó a vacío para dar un residuo el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (30 g) utilizando acetato de etilo como eluyente. Esto proporcionó 1.25 g del éster etílico del ácido l-(3- (10, 11-dihidro-5H-dibenzo{b, f]azepin-5-il) - (2R) -metil-1-propil ) -4-piperidincarboxílico como un aceite. El éster anterior (1.25 g, 3.1 mmol) se disolvió en etanol (20 ml) y se agregó hidróxido de sodio 5 N (2 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 días, y el etanol se evaporó a vacío. Se agregó agua (20 ml) seguido por ácido acético (1.5 ml ) , y la mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml ) . El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó a vacío. El residuo espumoso resultante se disolvió en una mezcla de acetona y éter dietílico y se trató con ácido clorhídrico en éter dietílico. Esto proporcionó 0.45 g del compuesto del título como un sólido cristalino. P.f. 224-230°C.

Calculado para C24H30N2O2, HCl, 0.25 H20: C, 68.72%; H, 7.57%; Cl, 8.45%; N, 6.68%; Encontrado C, 68.92%; H, 7.56%; Cl, 8.41%; N, 6.45% EJEMPLO 3 Clorhidrato del ácido 1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f ]azepin-5-il ) - (2R) -metil-1-propil ) - (2R) -piperidincarboxílico .

A una solución de iminodibencilo (.2.75 g, 14 mmol) en benceno anhidro (25 ml ) se agregó amida de sodio (0.55 g, 14 mmol) y la mezcla se agitó y se calentó a 80°C por 1 hora. Se agregó ( 3-bromo- (2R) -metilpropoxi ) tetrahidropirano (3.3 g, 14 mmol) y la agitación y el calentamiento se continuaron por 20 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó agua (10 ml ) , y las fases se separaron. La fase orgánica se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en una mezcla de metanol (40 ml ) y ácido clorhídrico 4 N (15 ml). La mezcla se calentó luego a temperatura de reflujo por 15 minutos, se evaporó el metanol y el residuo se extrajo con benceno (50 ml) . El extracto orgánico se secó sobre carbonato de potasio, se filtró y el solvente se evaporó a vacío. Esto proporcionó un residuo el cual se purificó adicionalmente mediante cromatografía sobre gel de sílice (40 g) utilizando primeramente cloroformo y luego acetato de etilo como eluyente para dar 1.45 g, del 3- ( 10 , ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) - ( 2S ) -metil-1-propanol como un aceite . El alcohol anterior (1.45 g , 5.4 mmol) se disolvió en benceno (25 ml ) y se agregó trietilamina (1.5 ml) . Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.75 g, 6.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 6 horas. Se agregó agua y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vacío para dar un residuo, el cual se disolvió en N, N-dimetilformamida (10 ml ) . Se agregó luego el clorhidrato del éster etílico del ácido (R) -2-piperidincarboxí lico (1.05 g, 5.4 mmol) y carbonato de potasio (1.8 g, 13 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C por 10 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con benceno (50 ml.) . La fase orgánica se secó sobre carbonato de potasio, se filtró y el solvente se evaporó a vacío para dar un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (30 g) 'utilizando cloroformo como eluyente. Esto proporcionó 0.80 g del éster etílico del ácido 1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, fJazepin-5-il) - (2R) -metil-1-propil ) ( 2R) -piperidincarboxílico, como un aceite . El éster anterior (0.80 g, 2 mmol) se disolvió en etanol (20 ml) y se agregó hidróxido de sodio 5 N (2 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 7 dias, el etanol se evaporó a vacío, se agregó agua (20 ml) y la mezcla se lavó con éster dietílico. Se agregó ácido acético (1.5 ml ) a la fase acuosa y la mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml ) . El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de acetona y éter dietílico y se trató con ácido clorhídrico en éter dietílico. Esto proporcionó 0.35 g del compuesto del título.

P.f. 201-216°C Calculado para C24H30N2O2, HCl, H20 C, 66.57%; H, 7.68%; N, 6.47%; Cl, 8.19% Encontrado: C, 66.80%; H, 7.30%; N, 6.54%; Cl, 8.31% EJEMPLO 4 Clorhidrato del ácido 1- (4- 110, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) - (2Z) -butenil) - (3R) -piperidincarboxílico A una solución de iminodibencilo (6.0 g, 0.03 mol) en N, N-dimetilformamida anhidra (150 ml), mantenida bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó en porciones hidruro de sodio (1.8 g, 0.045 mol, dispersión al 60% en aceite) . La mezcla se agitó por 45 minutos a temperatura ambiente, se transfirió a un embudo de adición y se agregó lentamente gota a gota en un periodo de 2 a 3 horas a una solución de 1,4-dicloro-2-buteno (11.3 g, 0.09 mol) en N,N- dimetilformamida anhidra (30 ml) . La mezcla de reacción se agitó por 1.5 horas a temperatura ambiente y se calentó a 50°C toda la noche. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (600 ml ) utilizando una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:9) como eluyente. Esto proporcionó 1.32 g, (15 %) de 5- (4-cloro- (2Z) -butenil) -10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[b, f]-azepina como un aceite. TLC: Ri = 0.43 (Si02: acetato de etilo/heptano = 1:9). Se suspendió yoduro de potasio (10.0 g, 0.06 mol) en metil-etil-cetona (160 ml ) y se calentó a temperatura de reflujo por 1 hora. El cloruro anterior (1.3 g, 0.0046 mol) se disolvió en metil-etil-cetona (20 ml ) y se agregó. La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo por 3.5 horas. Se agregaron el tartrato del éster etílico del ácido (R) -3-piperidincarboxí lico (2.1 g, 0.007 mol) y carbonato de potasio (1.6 g, 0.012 mol), y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo por 48 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró (hyflo) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (200 ml) utilizando una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:1) como eluyente. Esto proporcionó 0.2 g (10 %) del éster etílico del ácido l-(4-(10,ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) - (2Z) -butenil) - ( 3R) -piperidincarboxílico como un aceite. TLC: Ri = 0.13 (Si02: acetato de etilo/heptano = 1:9). El éster etílico anterior (0.2 g, 0.5 mmol) se disolvió en etanol {4 ml) . Se agregó hidróxido de sodio (0.2 g, 5 mmol) disuelto en agua (2 ml ) , y la mezcla de reacción se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó el ácido clorhídrico concentrado (0.4 ml ) , seguido por diclorometano (100 ml ) , y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 75 ml ) , y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se disolvió en acetona y se volvió a evaporar. Se agregó acetato de isopropilo, y el precipitado sólido se filtró, se lavó con acetato de isopropilo y se secó para dar 24 mg (12 %) del compuesto del título. Tiempo de retención por HPLC = 21.38 minutos (columna C18 de 5 µm de 4 x 250 mm, eluyendo con un gradiente de 20 a 80 % de 0.1 % de ácido trifluoroacético/acetonitrilo y 0.1 % de ácido trifluoroacético/agua en 30 minutos a 35°C) .

RMN XH I4O0 MHz, DMSO-d6); dH 3.10 (m, 6H) ; 4.38 ( , 2H) ; 6.88 (m, 2H) ; 7.10 (m, 6H) .

EJEMP O 5 Ácido 1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[a, djciclohepten-5-iliden) -1-propionil) - (3R) -piperidincarboxílico A una solución del éster etílico del ácido (R) -3-piperidincarboxí lico (3.14 g, 0.02 mol) en benceno (6 ml ) , se agregó gota a gota una solución de cloruro de 3- ( 10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden) -1 -propionilo (2.83 g, 0.01 mol, preparado de manera similar a como se describe en Coll. Czech. Chem. Comm., 52, 1566, 1987) en benceno (8 ml ) . Cuando se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó por 3 horas. Se agregaron (15 ml ) de agua y las fases se separaron.

La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (100 g) utilizando primeramente benceno y luego cloroformo como eluyentes para dar 3.9 g (97 %) del éster etílico del ácido 1- ( 3- ( 10 , 1 l-dihidro-5H-dibenzofa, d]ciclohepten-5-iliden) -1-propionil ) - (3R) -piperidincarboxí lico , como un aceite. El éster anterior (3.8 g, 0.0094 mmol) se disolvió en etanol (20 ml) , se agregaron 5 ml de hidróxido de sodio al 15 %, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas. Se agregaron luego 80 ml de benceno, y se agregó una solución 2 M de ácido tartárico en agua hasta que la reacción estuvo acida (pH 2) . La solución bencénica se lavó con agua (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El residuo aceitoso se agitó con 80 ml de hexano, proporcionando 3.4 g (96 %) del compuesto del título como un sólido amorfo.

P.f. 71-76°C. Calculado para C24H25NO3, 0.1 C6H8 : C, 76.93 %; H, 6.93 %; N, 3.65 %: Encontrado C, 77.08 %; H, 7.25 %; N, 3.27 %.

EJEMPLO 6 Clorhidrato del ácido 1 (2- ( 10, ll-dihidro-5H-dibenzofa, d]ciclohepten-5-il ) -1-etil) - (3R) -piperidincarboxílico A una solución de 2- ( 10, ll-dihidro-5H-dibenzo[a , d]ciclohepten-5-il ) etanol ) (3.6 g, 15 mmol), preparado como se describe en J. Med. Chem. 1967, 10, 627-637) en tolueno (100 ml ) , se agregaron trietilamina (4.5 g, 45 mmol) y cloruro • de metansulfonilo (2.3 g, 20 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas.

La mezcla de reacción se lavó tres veces con agua (50 ml ) , se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (50 ml ) y se agregó a una suspensión del tartrato del éster etílico del ácido (R) -3- piperidincarboxílico (6.9 g, 22.5 mmol) y carbonato de potasio (6.2 g, 45 mmol) en N, N-dimetilformamida (50 ml ) . La mezcla de reacción se agitó por 22 horas a 50°C, se enfrió, se diluyó con benceno (150 ml ) y se lavó con agua (3 x 50 ml) . La fase orgánica se secó sobre carbonato de potasio y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se -purificó durante cromatografía en columna sobre gel de sílice (60 g) utilizando primeramente benceno y luego cloroformo como eluyentes. Esto proporcionó 3.46 g (51 %) del éster etílico del ácido 1- ( 2- ( 10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-il ) -1-et il ) - (3R) -piperidincarboxí lico , el cual se transformó luego a su oxalato ácido correspondiente y se cristalizó a partir de 2-propanol. Rendimiento 2.8 g (40 %) . El oxalato ácido del éster anterior (2.53 g, 5.41 mmol) se disolvió en etanol (30 ml) y se agregó una solución de hidróxido de sodio 5 N (10 ml) . La mezcla se agitó por 6 horas a temperatura ambiente. Se agregó diclorometano (350 ml), seguido por ácido clorhídrico 2.5 N (20 ml) . Las fases se separaron, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se volvió a evaporar dos veces con acetona, y el sólido se trituró con una mezcla de acetona y éter dietílico (1:1). Esto proporcionó después del secado 1.8 g (92 %) del compuesto del título.

P.f. 224-227°C Cal cul ado para C23H27NO2 , HCl : C, 71.58%; H, 7.31%; Cl, 9.18; N, 3.63%; Encontrado: C, 71.51%; H, 7.33%; Cl, 9.19; N, 3.63%.

EJEMPLO 7 Clorhidrato del ácido 1- ( 4- ( 10, 1 l-dihidro-5H-dibenzofb, f]azepin-5-il) - (2E) -butenil ) - (3R) -piperidincarboxíco A una solución de iminodibencilo (7.6 g, 0.039 mol) en N, N-dimetilformamida anhidra (200 ml ) mantenida bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó en dos porciones hidruro de sodio (2.3 g, 0.058 mol, dispersión al 60 % en aceite) . La mezcla se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. Se agregó luego (E) -1, 4-dibromo-2-buteno (25.0 g, 0.12 mol) en N, N-dimetilformamida anhidra (60 ml ) en una hora. La mezcla de reacción se calentó a 50°C toda la noche. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (1700 ml) utilizando una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:9) como eluyente. Esto proporcionó la 5- (4-bromo- (2E) -butenil) -10, ll-dihidro-5H-dibenzofb, f]azepina cruda como un aceite.

TLC: Ri = 0.42: (Si02: acetato de etilo/heptano 1:9) .

El bromuro anterior (2.9 g, 0.010 mol) se disolvió en metil-etil-cetona (250 ml ) . Se agregó yoduro de potasio (3.45 g, 0.02 mol), seguido por el tartrato del éster etílico del ácido (R) -3-piperidincarboxílico (9.29 g, 0.031 mol) y carbonato de potasio (5.0 g, 0.04 mol), y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo por 48 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró (hyflo) y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (1000 ml) utilizando acetato de etilo como eluyente. Esto proporcionó 0.37 g (9 %) de éster etílico del ácido 1- (4- (10, 11 -dihidro- 5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il)-(2E)-butenil )-( 3R) -piperidincarboxí lico como un aceite.

TLC: Ri = 0.22 (Si02: acetato de etilo) .

El éster etílico anterior (0.35 g, 0.87) se disolvió en etanol (5 ml ) . Se disolvió hidróxido de sodio (0.23 g, 6 mmol) en agua (1 ml ) y se agregó, y la mezcla de reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó ácido clorhídrico 1 N (7 ml), y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se disolvió en acetona (10 ml ) , y el precipitado sólido se filtró y se secó para dar 0.23 g (66 %) del compuesto del título. Tiempo de retención por HPLC = 20.95 minutos (columna C18 de 5 µm, de 4 x 250 mm, eluyendo con un gradiente de 20 a 80 % de 0.1 % de ácido trifluoroacético/acetoni trilo y 0.1 % de ácido trifluoroacético/agua en 30 minutos a 35°C) .

Calculado para C24H28N2?2, HCl, 0.25 H20, 0.25 C3H602 : C, 68.81 %; H, 7.23 %; N, 6.48 %; Encontrado: C. 68.52 %; H, 7.35 %; N, 6.13 %.

EJEMPLO 8 Clorhidrato del ácido (R) -1- { 3- £ 10, ll-dihidro-5H-dibenzofb, f]azepin-5-il) -3-oxopropil ) -3-piperidincarbo-xí1ico A una solución de iminodibencilo (10.0 g, 0.051 mol) en tolueno (50 ml ) , se agregó lentamente gota a gota cloruro de 3-cloropropionilo (7.8 g, 0.061 mol) . La mezcla se calentó a 95°C por 30 minutos y se dejó en agitación a temperatura ambiente toda la noche. Se agregó hidróxido de sodio 0.2 N (25 ml ) y las fases se separaron. Se agregó tolueno (100 ml ) , y la fase orgánica se lavó con hidróxido de sodio 0.2 N (2 x 25 ml ) . La fase orgánica se lavó con agua (3 x 33 ml ) y salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar la 3-cloro-1- (10, ll-dihidro-5U-dibenzo[b, fJazepin-5-il ) -1-propanona cruda con rendimiento cuantitativo. Se suspendió yoduro de potasio (10.0 g, 0.060 mol) en metil-etil-cetona (180 ml ) y se calentó a temperatura de reflujo por 1.25 horas. El cloruro crudo anterior (6.46 g) se disolvió en metiletilcetona (20 ml ) y se agregó, y bajo una atmósfera de nitrógeno, el calentamiento a temperatura de reflujo se continuó por 2 horas. Se agregaron el tartrato del éster etílico del ácido (R) -3-piperidincarboxílico (7.87 g, 0.026 mol) y carbonato de potasio (6.04 g, 0.044 mol), y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo por 48 horas adicionales. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró (hyflo) y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (600 ml) utilizando una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:1) como eluyente. Esto proporcionó 3.32 g (48 %) del éster etílico del ácido (R) -1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) -3-oxopropil) -3-piperidincarboxílico como un aceite.

TLC: Ri = 0.07 (Si02: acetato de etilo/heptano = 1:1 El éster etílico anterior (2.54 g, 0.0062 mol) se disolvió en etanol (20 ml) . Se agregó hidróxido de sodio (0.9 g) disuelto en agua (3.6 ml ) y la mezcla de reacción se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 3 ml de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se extrajo con diclorometano (200 ml) . La fase orgánica se lavó con agua (100 ml ) , se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se agregaron acetona y diclorometano, y el precipitado sólido se filtró y se secó, proporcionando 0.99 g (24 %) del compuesto del título .

P.f. 180 - .183 ° C Calculado para C23H26N2O3, HCl, H20; C, 63.82 %; H, 6.71 %; N, 6.47 %; Encontrado C, 63.91 %; H, 6.61 %; N, 6.23.

EJEMPLO 9 Clorhidrato del ácido (R) -1- (4- ( 10, ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il) -bencil) -3-piperidincarboxí lico Una mezcla de virutas de magnesio (1.07 g, 0.044 mol) activada con yodo, 1 , 2-dibromometano y tetrahidrofurano (40 ml ) se mantuvo bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agregó una solución del éter tetrahidro-2-piraní lico de 4-bromofenilmetilo (11.20 g, 0.041 mol) en tetrahidrofurano (40 ml ) gota a gota bajo agitación. La mezcla se calentó suavemente hasta la temperatura de reflujo, y el calentamiento se continuó por 3 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se agregó gota a gota una solución de 10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-ona (6.86 g, 0.033 mol) en tetrahidrofurano (40 ml ) . La mezcla se calentó a temperatura de reflujo por 1 hora, se enfrió y luego se vació en una solución saturada enfriada con hielo de cloruro de amonio (85 ml ) . La mezcla se extrajo con éter (120 ml y 2 x 70 ml ) , y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 40 ml ) , con salmuera (40 ml ) y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó a vacío y el residuo aceitoso (14.7 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (200 g) , utilizando primeramente benceno y luego una mezcla de diclorometano y etanol (9:1) como eluyentes. La fracción de diclorometano/etanol proporcionó 5.5 g (41 %) del 5- ( 4- (2-tetrahidropiraniloximetil ) fenil) -10,11-dihidro- 5H-dibenzo[a, d]-ciclopenten-5-ol .

TLC: Ri = 0.30 (Si02: cloroformo; Se calentó a temperatura de reflujo por 4.5 horas una mezcla del alcohol anterior (5.45 g, 0.014 mol), ácido acético (15 ml ) , ácido yodhídrico al 57 % (15 ml ) y fósforo rojo (1.85 g, 0.06 mol). La capa acida (A) se decantó a partir de la suspensión (B) la cual se diluyó con benceno (40 ml) . La extracción de la capa acida (A) con benceno proporcionó solamente 0.25 g de una mezcla de compuestos. El fósforo no disuelto de la mezcla (B) se filtró, se lavó con benceno adicional (10 ml ) , y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó a vacío, y el residuo resultante (6.75 g) se purificó mediante cromatografía en columna, en gradiente, sobre gel de sílice (150 g) utilizando ciclohexano, cloroformo y benceno como eluyentes. Después de la evaporación de la fracción de ciclohexano/benceno (1:1) y lavado del precipitado con ciclohexano, se obtuvieron 2.04 g (37 %) del yoduro de 4-(10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-il) fenilmetilo .

TLC: Ri = 0.69 (Si02: benceno) .

Una mezcla del yoduro anterior (1.80 g, 0.0044 mol), el éster etílico del ácido (R)-3-piperidincarboxí lico (0.69 g, 0.0044 mol) y carbonato de potasio anhidro (1.82 g, 0.0132 mol) en 2-butanona (30 ml ) se calentó a 50°C por 6 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con éter (50 ml) y con agua (50 ml ) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (30 ml ) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó a vacío y el residuo aceitoso (2.1 g) se purificó mediante cromatografía en columna en gradiente sobre gel de sílice (40 g) utilizando benceno y acetato de etilo como eluyentes. La fracción de benceno/acetato de etilo (9:1) proporcionó 1.50 g (77 %) del éster etílico del ácido (R) -1- (4- ( 10, ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il) -bencil) -3-piperidincarboxí lico .

TLC: Ri = 0.61 (Si02: cloroformo saturado con amoniaco/etanol = 100:1) .

Una mezcla del éster anterior (1.35 g, 0.003 mol) e hidróxido de sodio al 20 % (0.6 ml) en etanol (15 ml ) se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. Después de la evaporación a vacío, el residuo se diluyó con diclorometano (100 ml), la mezcla se neutralizó con ácido acético concentrado, se lavó con agua (3 x 10 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó a vacío y el residuo aceitoso (2.2 g) se suspendió en éter (20 ml) . Mediante la adición gota a gota de una solución de cloruro de hidrógeno en éter, la mezcla se acidificó. El solvente se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en acetona (10 ml) . Se agregó éter (20 ml) y el sólido amorfo precipitado se filtró. El sólido se redisolvió en acetona y se agregó éter. El sólido separado se filtró y se secó. Esto proporcionó 1.1 g (80 %) del compuesto del título.

P.f. 167-175°C. Calculado para C28H29NO-2-, HCl, 0.75 C2H5OH: C, 73.42%; H, 7.21%; Cl, 7.35%; N, 2.90%; Encontrado: C, 73.41%; U, 6?93%; Cl, 7-.34i%; N, 2.96%.

EJEMPLO 10 Ácido (R) -1- (4- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) -2-butin-l-il) -3-piperidincarboxí lico Una solución que contiene 5-propargil-10, 11-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepina (2.45 g, 10.5 mmol preparado de manera similar como se describe en la Patente Norteamericana No. US 3 354 178 (1967)), éster etílico del ácido (R) -3-piperidincarboxílico (1.7 g, 10.8 mmol), paraformaldehído (0.65 g) y trazas de cloruro cuproso en dioxano (25 ml ) , se calentó a temperatura de reflujo por 5 horas y luego se dejó reposar toda la noche. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó. El aceite remanente se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (40 g) utilizando cloroformo como eluyente, proporcionando 3.5 g (83 %) del éster etílico del ácido (R) -1- (4- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) -2-butin- l-il) -3-piperidincarboxílico .

TLC: Ri = 0.55 {Si0.2-1 cloroformo/etanol/hidróxido de amonio = 20:1:0.1) .

El éster anterior (3.5 g, 8.7 mmol) se disolvió en etanol (40 ml) . Se agregó hidróxido de sodio 5 N (4 ml) y la mezcla se dejó reposar por 3 días. El etanol se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en agua (50 ml) . La solución se lavó con éter dietílico (30 ml) y se agregó ácido acético (3 ml) a la fase acuosa la cual subsecuentemente se extrajo con diclorometano (50 ml ) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se filtró a través de gel de sílice (20 g) utilizando etanol como eluyente. El solvente se evaporó y se agregó acetona al residuo. El sólido se aisló mediante filtración y se secó para dar 1.8 g (55 %) del compuesto del título.

P.f. 153-154°C.

Calculado para C24H26N2O2/ 0.25 H20: C, 76.06 %; H, 7.05 %; N, 7.39 %; Encontrado C, 76.39 %; H, 7.21 %; N, 7.47 %.

EJEMPLO 11 Clorhidrato del ácido (R) -1- ( (2R) -metil-3- ( 3-metil-10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f ]azepin-5-il) -1-propil) -4-piperidincarboxí lico A una solución de 3-metil-l 0 , 1 l-dihidro-5H-dibenzofb, fjazepina (4.18 g, 0.02 mol) en benceno (40 ml ) se agregó una solución de amida de sodio (2.03 g, 0.026 mol, suspensión al 50 % en tolueno) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 75°C por 1 hora. La solución se dejó enfriar a 40°C y se agregó 2- (3-bromo- (2R) -metil-propoxi ) -tetrahidropirano (6.16 g, 0.026 mol) . La mezcla se calentó a 75°C por 19 horas adicionales. Después del enfriamiento, se agregó agua (25 ml ) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con benceno (2 x 25 ml) . Las capas bencénicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo aceitoso resultante se disolvió en metanol (40 ml) y se agregó ácido clorhídrico 6 N (15 ml) . La mezcla se calentó a reflujo suave por 0.5 horas. El metanol se evaporó a vacío y se agregó diclorometano (100 ml ) (parte del sólido permaneció sin disolver en el matraz) . La solución se lavó con agua (20 ml ) , se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. El residuo (6.27 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (100 g) utilizando benceno y una mezcla de benceno y acetato de etilo (9:1) como eluyentes. La fracción de benceno/acetato de etilo proporcionó 1.75 g (31 %) del 3- ( 3-metil-l 0, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) - (2S ) -metilpropanol .

TLC: Ri = 0.28 (Si02: cloroformo) A una solución del alcohol anterior (1.70 g, 0.006 mol) y trietilamina (1.82 g, 0.018 mol) en benceno (25 ml) , se agregó gota a gota bajo enfriamiento con agua de la llave una solución de cloruro de mentansulfonilo (0.83 g, 0.007 mol) en benceno (5 ml ) . La solución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y luego se agitó por 4 horas. El clorhidrato de trietilamina separado se filtró y se lavó con benceno. Los filtrados combinados se lavaron con agua (2 x 20 ml ) y salmuera (10 ml ) y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó a vacío y el residuo aceitoso se disolvió en 2-butanona (30 ml) . Se agregaron el éster etílico del ácido 4-piperidincarboxí lico (0.70 g, 0.0044 mol), yoduro de potasio (0.74 g, 0.044 mol) y carbonato de potasio (1.82, 0.0132 mol), y la mezcla se calentó a reflujo por 11 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con éter (50 ml ) y agua (50 ml) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua (50 ml ) y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gradiente sobre gel de sílice (35 g) utilizando benceno y acetato de etilo como eluyentes. La fracción de benceno/acetato de etilo (10:1) proporcionó 1.15 g (62 %) del éster etílico del ácido (R) -1- ( (2R) -metil-3- ( 3-metil-10, 11-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) propil ) -4-piperidincarboxí lico (1.15 g, 62 %), como un aceite.

TLC: Ri = 0.25 (Si02: cloroformo saturado con amoniaco/etanol = 60.1) .

El éster anterior (1.1 g, 0.0026 mol) se disolvió en etanol (10 ml ) , se agregó hidróxido de sodio al 20 % (1.2 ml) y la mezcla se agitó por 7 horas y luego se dejó reposar toda la noche. El etanol se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (100 ml ) . La mezcla se neutralizó con ácido acético, se lavó con agua (2 x 10 ml ) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó a vacío y el residuo se suspendió con éter anhidro (720 ml ) . La mezcla se acidificó con una solución de cloruro de hidrógeno en éter (pH 1) y luego se agitó por 15 minutos. El éter se evaporó a vacío y el residuo se lavó con acetona (10 ml ) . El sólido se agitó con acetona (10 ml ) , se filtró y se secó a vacío. Esto proporcionó 0.51 g (45 %) del compuesto del título.

P. f . 216 221°C Calculado para C25H32N2?2 , HCl , 0 . 25 H20 : C, 69.27%; H, 7.79%; Cl, 8.18%; N, 6.46%; Encontrado: C, 68.98%; H, 7.63%; Cl, 8.39%; N, 6.29%.

EJEMPLO 12 Clorhidrato del ácido (R) -1- (3- ( 10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) -1-metilpropil) -3-piperidincarboxílico Al 4-bromo-2-butanol (8.45 g, 0.055 mol, preparado en dos pasos comenzando a partir de la 4-hidroxi-2-butanona y del bromuro de hidrógeno, seguido por la reducción del producto resultante con borohidruro de sodio, de manera similar a como se describe en Zn . Obsch. Chim. 1964, 34, 3092 y Tetrahedron 1975, 31, 1251), se agregó 3,4-dihidro-2H-pirano (5.11 g, 0.060 mol), bajo agitación. La solución se volvió obscura inicialmente, pero se decoloró rápidamente mientras procedía una reacción altamente exotérmica. La mezcla de reacción se agitó por 3 horas adicionales y luego se dejó evaporar a vacío por 0.5 horas a 30°C. Esto proporcionó 13 g (99 %) del 2- ( 3-bromo-l-metil-propoxi) -tetrahidropirano crudo. A una solución de 10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[b, fjazepina (8.26 g, 0.042 mol) en benceno (100 ml ) , se agregó amida de sodio en tolueno (4.27 g, 0.055 mol, suspensión al 50 %) y la mezcla de reacción se agitó a 75 - 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 1 hora. Después de un corto tiempo, se formó un sólido en la mezcla de reacción. La mezcla se enfrió ligeramente, se agregó el 2- ( 3-bromo-l-metil-propoxi) -tetrahidropirano anterior (13 g, 0.055 ml ) y el calentamiento se continuó por 20 horas adicionales. Después del enfriamiento, se agregó agua (45 ml ) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con benceno (20 ml ) y los extractos bencénicos combinados se lavaron con agua (20 ml ) y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó a vacío y el residuo (17.5 g) se disolvió en metanol (85 ml ) . Se agregó ácido clorhídrico 6 N (30 ml) y la mezcla se calentó a reflujo suave por 0.5 horas y subsecuentemente se enfrió. El metanol se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (150 ml ) . La solución orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml ) y se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. El residuo (11.8 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (150 g) utilizando una mezcla de benceno y acetato de etilo (10:1) como eluyente. Esto proporcionó 9.38 g (83 %) del 4- { 10, 11-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) -butan-2-ol después de la cristalización a partir de ciclohexano.

TLC Rí = 0.25 ( ciclohexano/acetato de etilo = 5:i A una solución enfriada a 15°C del alcohol anterior (8.50 g, 0.032 mol) y trietilamina (9.71 g, 0.096 mol) en benceno (125 ml), se agregó gota a gota bajo agitación una solución de cloruro de metansulfonilo (4.40 g, 0.096 mol) en benceno (30 ml ) , y se enfrió con agua de la llave. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó por 2 horas adicionales. El clorhidrato de trietilamina precipitado se filtró y se lavó con benceno (30 ml ) . El filtrado orgánico se lavó con agua (2 x 100 ml), con salmuera (80 ml ) , y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó a vacío y el aceite residual (11.05 g) solidificó después de la adición del ciclohexano (30 ml ) . El precipitado se filtró y se lavó con ciclohexano (50 ml ) y se secó a temperatura ambiente. Esta reacción proporcionó 8.58 g (77 %) del éster 3-(10,ll-dihidro-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) -1-metil-propí lico del ácido metansulfónico. Una mezcla del metansulfonato anterior (3.45 g, 0.01 mol), el tartrato del éster etílico del ácido (R) -3-piperidincarboxí lico (3.07 g, 0.01 mol), carbonato de potasio (5.52 g, 0.04 mol) y yoduro de potasio (1.66 g, 0.01 mol) en 2-butanona (130 ml) se agitó a 70 - 80°C por 15 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se vació en una mezcla de agua (150 ml ) y éter (150 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter (50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 ml ) y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del solvente a vacío, el residuo aceitoso (4.00 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (100 g) utilizando una mezcla de benceno y acetato de etilo (1:1) como eluyente. Esto proporcionó 1.46 g (30 %) del éster etílico del ácido (R) -1- (3- ( 10, 11-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) -1-metilpropil ) -3-piperidincarboxílico como un aceite.

TLC: Ri = 0.30 (Si0 : cloroformo saturado con amoniaco/etanol = 50:1) .

Una solución del éster anterior (1.35 g, 0.0028 mol) e hidróxido de sodio al 20 % (1.9 ml ) en etanol (16 ml) se agitó por 12 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (150 ml) . Subsecuentemente, se agregó ácido acético para neutralizar la solución y la solución orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml ) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó a vacío y el residuo aceitoso se disolvió en éter anhidro. Se agregó una solución de etérea de cloruro de hidrógeno a la reacción acida. El éter se eliminó a vacío, y el residuo (1.24 g) se lavó con acetona (3 x 20 ml ) y se disolvió en acetona (20 ml) . El sólido se filtró y se lavó con acetona. Después del secado se obtuvieron 0.88 g (75 %) del compuesto del título.

P. f . 214 218°C Calculado para C2 -H30N2O2 , HCl , 0 . 25 H20 : C, 68.71%; H, 7.57%; Cl, 8.45%; N, 6.68%; Encontrado: C, 68.65%; H, 7.56%; Cl, 8.40%; N, 6.50%.

EJEMPLO 13 Clorhidrato del ácido ÍR) -1- Í2- { 10, ll-dihidro-5H-dibenzoj , f]azepin-5-il) -1-metil-etil ) -3-piperidincarboxílico A una mezcla de l-bromo-2-propanol (24.3 g, 0.175 mol, preparado similarmente como se describe en J. Pharm. Soc. Jap. 1955,75,109) y 3, 4-dihidro-2H-pirano (14.7 g, 0.175 mol) se agregó una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter (4 gotas) . Después de que la reacción altamente exotérmica se completó, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 6 horas y se dejó reposar toda la noche. La mezcla se evaporó a vacío (35°C) y el 2- (2-bromo-l-metil-etoxi ) -tetrahidropirano crudo residual (39.5 g) se utilizó sin purificación adicional . A una solución de 10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[b, fjazepina (5.86 g, 0.03 mol) en benceno (75 ml ) bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó amida de sodio (3.04 g, 0.039 mol, suspensión al 50 % en tolueno) y la mezcla se calentó a 70°C por 1 hora. Durante este tiempo precipitó un sólido a partir de la solución. La mezcla se enfrío parcialmente y el 2- ( 2-bromo-l-metil-etoxi ) -tetrahidropirano crudo anterior (8.70 g, 0.039 mol) fue agregado. La mezcla de reacción se calentó a 75-80°C bajo agitación por 18 horas. Después del enfriamiento, se agregaron 30 ml de agua y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con 15 ml de benceno. Las fases bencénicas combinadas se lavaron con 10 ml de agua y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del solvente a vacío, el residuo aceitoso (11.9 g) se disolvió en 60 ml de metanol. Se agregaron 22 ml de ácido clorhídrico 6 N y la solución se calentó a temperatura de reflujo por 0.5 horas. El metanol se evaporó a vacío y el residuo se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. El residuo (7.77 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (150 g) utilizando una mezcla de benceno y acetato de etilo (10:1), como solvente. Esto proporcionó 3.29 g (43 %) del 1- (10, ll-dihidro-dibenzo[b, f]azepin-5-il) -propan-2-ol.

TLC: i = 0.50 (Si02: cloroformo).

A una solución agitada del alcohol anterior (3.29 g, 0.013 mol) y trietilamina (3.94 g, 0.039 mol) en benceno (50 ml) , se agregó una solución de cloruro de. metansulfonilo (1.86 g, 0.016 mol) en 15 ml de benceno gota a gota, en un periodo de 15 minutos a 15°C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó por 2 horas adicionales. El clorhidrato de trietilamina separado se filtró, se lavó con 20 ml de benceno, y las capas bencénicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 ml ) , con 40 ml de salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó a vacío y el residuo aceitoso (3.61 g, 83 %) cristalizó después del reposo a temperatura ambiente, proporcionando 3.61 g (83 %) del éster 2-(10,ll- dihidro-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) -1-metil-etílico del ácido metansulfónico. Una mezcla del metansulfonato crudo anterior (1.20 g, 0.0036 mol), tartrato del éster etílico del ácido (R) -3-piperidincarboxí lico (1.11 g, 0.0036 mol), carbonato de potasio (1.99 g, 0.014 mol) y yoduro de potasio (0.59 g, 0.0036 mmol) en 2-butanona (35 ml), se calentó a 60 - 70°C por 19 horas.

Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vació en una mezcla de agua (50 ml ) y éter (50 ml) . Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con éter (20 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml ) y se secaron sobre sulfato de magnesio. El residuo (1.47 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (35 g) utilizando primeramente benceno y luego una mezcla de benceno y acetato de etilo (9:1) como eluyentes. Esto proporcionó 0.40 g (28 %) del éster etílico del ácido (R) -1- (2- ( 10 , 1 l-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) -1-metil-etil ) -3-piperidincarboxí lico .

TLC: Ri - 0.30 (Si02: cloroformo saturado con amoniaco/etanol = 60:1) .

Una solución del éster anterior (0.40 g, 0.001 mol) e hidróxido de sodio al 20 % (0.4 ml ) en etanol (6 ml ) se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. El etanol se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (50 ml ) . La solución resultante se acidificó con ácido acético y la capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 20 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó a vacío y el sólido amorfo residual se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en éter. El solvente se eliminó a vacío y el residuo espumoso se disolvió en acetona. El compuesto del título se filtró, se lavó con acetona (2 x 10 ml ) y se secó a vacío. Rendimiento 0.31 g (76 %) .

P.f. 213 - 223°C. Calculado para C25H28N202, HCl, 0.75 H20: C, 66.67 %; H, 7.13 %; N, 6.76 %; Encontrado: C, 66.56 %; H, 7.15 %; N, 6.64 %.

EJEMPLO 14 Clorhidrato del ácido (R) -1- (2- ( 10 , 1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden) -1-propil) -3-piperidincarboxí lico Una solución de cloruro de metoximetil magnesio en tetrahidrofurano anhidro (preparado a partir de cloruro de metoximetilo (16.1 g, 0.2 mol), virutas de magnesio (4.8 g, 0.2 mol), cloruro de mercurio (0.25 g) y tetrahidrofurano anhidro (30 ml ) ) se enfrió en un baño de hielo y sal a -10°C. Se agregó gota a gota una solución de 5-acetil-l 0 , 1 l-dihidro-5H-dibenzo[a, djciclohepteno (21.4 g, 0.09 mol, preparado como se describe en Belg. 609, 095, 1962) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) . Cuando la adición se completó, la mezcla se agitó por 1 hora. Se agregó cuidadosamente cloruro de amonio saturado (150 ml ) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (2 x 100 ml ) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vacío para dar un residuo el cual se destiló fraccionariamente. La fracción recolectada a punto de ebullición 130 - 140°C/70 Pa se purificó mediante cromatografía en columna en gradiente sobre gel de sílice (80 g) utilizando ciclohexano y luego benceno como eluyentes . La fracción bencénica proporcionó 9.4 g del 5- ( 1-metoximetiletiliden) -10 , ll-dihidro-5H-dibenzofa, djciclohepteno crudo, como un aceite.

TLC: Ri = 0.15 (Si02: benceno) .

El éter anterior (3.6 g, 13.6 mmol) se disolvió en ácido acético (40 ml) y se agregó 48 % de ácido bromhídrico (20 ml ) . Después de 7 días, la mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con benceno (100 ml ) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó a vacío para dar 3.8 g del 5- ( l-metil-2-bromoetiliden) -10, ll-dihidro-5H-dibenzo[a, djciclohepteno crudo. Una mezcla del bromuro crudo anterior (3.8 g), el tartrato del éster etílico del ácido (R) -3-piperidincarboxí lico (3.6 g, 12 mmol), carbonato de potasio (6.3 g, 45.6 mmol) y acetona (100 ml ) se calentó a temperatura de reflujo por 14 horas. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gradiente sobre gel de sílice (40 g) utilizando benceno y luego cloroformo como los eluyentes. La fracción clorofórmica proporcionó 0.94 g (18 %) del éster etílico del ácido (R) -1- (2- ( 10, 11-dihidro-5H-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden) -1-propil ) -3-piperidincarboxílico, como un aceite.

TLC: Ri = 0.60 (Si02: cloroformo/etanol/hidróxido de amonio = 20:1:0.05) .

El éster anterior (0.94 g, 2.4 mmol) se disolvió en etanol (20 ml) y se agregó hidróxido de sodio 5 N (2 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 días y el etanol se evaporó a vacío. Se agregaron 20 ml de agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico. Se agregó ácido acético (1.5 ml ) a la fase acuosa, y la mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml ) . El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico y se trató con ácido clorhídrico. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.67 g (77 %) del compuesto del título como un sólido.

P.f. 151 - 155°C Cal culado para C24H27N02, HCl , 1 . 25 H20 : C, 70.06%; H, 7.23%; Cl, 8.62%; N, 3.40%; Encontrado: C, 69.94%; H, 7.26%; Cl, 8.77%; N, 3.22%.

EJEMPLO 15 Clorhidrato del ácido (R) - 1 - ( 10 , ll -dihidro-5H-dibenzofa , djciclohep ten- 5- il ) metil ) -3-piperidinc a rboxí lico Se disolvió cianoborohidruro de sodio (314 mg, 5 mmol) en metanol anhidro (6 ml ) y se agregó gota a gota bajo agitación a una mezcla de 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-ilmetanal (1.11 g, 5 mmol), preparado de manera similar, como se describe en Ger. Offen 2,106 165, 1971, CA 75, 129 687), el éster etílico del ácido (R) -3-piperidincarboxílico (1.57 g, 10 mmol) y cloruro de zinc (0.34 g, 2.5 mmol) en metanol anhidro (15 ml) en minutos a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y se dejó reposar toda la noche. El metanol se evaporó a vacío y se agregaron benceno (30 ml) y bicarbonato de sodio 1.2 N (15 ml ) . Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (30 ml) y salmuera (2 x 30 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó a vacío y el residuo aceitoso (1.68 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (35 g) utilizando benceno como eluyente. Esto proporcionó 1.12 g (62 %) del éster etílico del ácido (R) -1- ( (10, ll-dihidro-5H-dibenzo£a, dJciclohepten-5-il ) metil ) -3-piperidincarboxí lico .

TLC: Ri = 0.54 (Si02: cloroformo/metanol = 30.1) A una solución agitada del éster etílico anterior (1.12 g, 3.1 mmol) en etanol al 96 % (11 ml ) se agregó gota a gota hidróxido de sodio (7.5 ml) a 25°C en 15 minutos. Después de la agitación por 1 hora, la mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente toda la noche. Se agregó diclorometano (200 ml) y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 3 N (10 ml ) a pH 1. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio.

El solvente se evaporó a vacío y el residuo se volvió a evaporar con acetona (30 ml) . El residuo sólido se trituró con una mezcla de acetona y éter (2:3) (2 x 10 ml) y subsecuentemente con éter (2 x 10 ml) para dar 990 mg (86 %) del compuesto del título.

P.f. 254 - 256°C. Calculado para C22H25NO2, HCl, 0.5 H20: C, 69.39 %; H, 7.14 %; N, 3.68 %; Encontrado: C, 69.35 %; H, 6.95 %; N, 3.83 %.

EJEMPLO 16 Clorhidrato del ácido 1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) - (2R) -metil-1-propil) -3-pirrolidinilacético A una solución del 3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-(2R)-metil-l-propanol (1.65 g, 6.18 mmol) en benceno (30 ml) , se agregó trietilamina (2 ml) seguido por cloruro de metansulfonilo (1.0 g, 8.7 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 6 horas, se agregó agua y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 ml), y se agregaron el acetato del éster metílico del ácido pirrolidinacético (1.7 g, 8.4 mmol) y carbonato de potasio (3.1 g, 22.5 mmol) . La mezcla se calentó a 100°C por 10 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con benceno (50 ml) . La fase orgánica se secó sobre carbonato de potasio, se filtró y el solvente se evaporó a vacío, proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (25 g) utilizando cloroformo como eluyente. Esto dio 1.0 g del éster metílico del ácido l-(3- (10, 11 -dihidro- 5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) - (2R) -metil-1-propil) -3-pirrolidinacético, como un aceite.

TLC: Ri = 0.29 (Si02: clorof ormo/etanol/amoniaco 20:1:0.05) .

El éster anterior (1.0 g, 2.5 mmol) se disolvió en etanol (20 ml) y se agregó hidróxido de sodio 5 N (2 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 7 días y el etanol se evaporó a vacío. Se agregaron 20 ml de agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico. Se agregó ácido acético (1.5 ml ) a la fase acuosa y la mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml) . El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de acetona y éter dietílico y se trató con cloruro de hidrógeno en éter dietílico. Esto dio 0.20 g del compuesto del título.

P.f. 192 - 199°C. Calculado para C24H3oN2?2, HCl, 0.25 H20: C, 68.72%; H, 7.57%; N, 6.68%, Cl, 8.45%; Encontrado C, 68.38%; H, 7.60%; N, 6.25%; Cl, 8.83%.

EJEMPLO 17 Diclorhidrato del ácido 2- ( 1- ( 3- (10, 11' dihidrodibenzofb, f ]azepin-5-il ) - (2R) -metilpropil) -4-piperazinil) -nicotínico. , 2HCI A una solución de la 10 , ll-dihidro-5H-dibenzofb, fjazepina (2.75 g, 14 mmol) en benceno anhidro (25 ml ) , se agregó amida de sodio (0.55 g, 14 mmol) y la mezcla se agitó y calentó a 80°C por 1 hora. Se agregó (R) -2- ( 3-bromo-2-metilpropoxi) tetrahidro-2H-pirano (3.3 g, 14 mmol), y la agitación y el calentamiento se continuaron por 20 horas. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, se agregaron 10 ml de agua, y las fases se separaron. La fase orgánica se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió con una mezcla de metanol (40 ml ) y ácido clorhídrico 4 N (15 ml ) . La mezcla se calentó a temperatura de reflujo por 15 minutos, el metanol se evaporó y el residuo se extrajo con benceno (50 ml ) . El extracto orgánico se secó sobre carbonato de potasio, se filtró y el solvente se evaporó a vacío. Esto proporcionó un residuo el cual purificó adicionalmente mediante cromatografía sobre gel de sílice (40 g) utilizando primeramente cloroformo y luego acetato de etilo como eluyentes. Esto proporcionó 1.45 g del (R) -3- ( 10, 11-dihidro-5H-dibenzo[b, fJazepin-5-il ) -2-metil-l-propanol como un aceite.

TLC: Ri 0.60 (Si02: benceno/éter/etanol = 10:10:1) El alcohol anterior (1.45 g, 5.4 mmol) se disolvió en benceno (25 ml ) y se agregó trietilamina (1.5 ml ) . Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.75 g, 6.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 6 horas. Se agregó agua y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vacío para dar un residuo, el cual se disolvió en N, N-dimetilformamida (10 ml ) . A esta solución, se agregó el éster etílico del ácido 2- ( 1-piperazinil ) -3-piridincarboxílico (1.23 g, 5.2 mmol) y carbonato de potasio (0.75 g, 5.4 mmol) y la mezcla se agitó y se calentó a 100°C por 11 horas.

La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con benceno (50 ml ) . La fase orgánica se secó sobre carbonato de potasio, se filtró y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (30 g) utilizando acetato de etilo como eluyente. Esto proporcionó 0.84 g del éster etílico del ácido 2- ( 1- ( 3- ( 10 , 1 l-dihidrodibenzo[b, f]azepin-5-il )- (2R) -metilpropil ) -4-piperazinil ) -nicotínico como un aceite.

TLC: Ri = 0.35 (Si02: cloroformo/etanol/hidróxido de amonio = 20:1:0.1) .

El éster anterior (0.84 g, 2 mmol) se disolvió en 20 ml de etanol y se agregaron 2 ml de hidróxido de sodio 5 N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 días y el etanol se evaporó a vacío. Se agregaron 20 ml de agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico. Se agregó 1.5 ml de ácido acético a la fase acuosa y la mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml ) . El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de acetona y éter dietílico y se trató con cloruro de hidrógeno en éter dietílico. Después del aislamiento, esto proporcionó 0.37 g del compuesto del título.

P.f. 217 - 223°C. Calculado para C28H32N4O2, HCl, 0.5 H20: C, 62.45 %; H, 6.55 %; N, 10.40 %; Encontrado: C, 62.29 %; H, 6.56 %; N, 9.99 %.

EJEMPLO 18 Clorhidrato del ácido (R) -1- (2- ( 10, 11-dihidro- 5H-dibenzofb, f Jazepin-5-ilmetil ) -1-pentil) -3-piperidincarboxí lico Se disolvió la 10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[b, fjazepina (9.4 g, 0.048 mol) en tolueno anhidro (200 ml ) , y bajo atmósfera de nitrógeno se agregó lentamente el 2-propilmalonilcloruro de etilo (11.2 g, 0.058 mol, preparado de manera similar a como se describe en J. Am. Chem. Soc. 68, 1507, 1946). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo por 2 horas y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Bajo agitación se agregaron hidróxido de sodio 0.2 N (25 ml) y agua. Se agregó más tolueno (1 litro) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 500 ml ) y salmuera (500 ml ) . Después del secado sobre sulfato de magnesio, la fase orgánica se evaporó a vacío proporcionando la amida cruda con un rendimiento cuantitativo.. A una solución de hidruro de litio (7.9 g, 0.21 mol) en tolueno anhidro (320 ml ) se agregó tetrahidrofurano (30 ml ) bajo atmósfera de nitrógeno. La amida anterior (16.8 g, 0.048 mol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) y se agregó lentamente a 20 - 25°C. La mezcla de reacción se dejó en agitación toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó gota a gota agua (8 ml ) seguido por hidróxido de sodio 4 N (8 ml) y finalmente agua (24 ml ) . El precipitado resultante se filtró y la solución de tolueno se secó con sulfato de magnesio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (140 g) . Mediante elución primeramente con benceno y luego con cloroformo, se obtuvo 1.45 g (10 %) del 2- (10,11-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-ilmetil) -1-pentanol, como un aceite.

TLC: Ri = 0.65 (Si02: benceno/éter/etanol = 10:10:1) El alcohol anterior (1.45 g, 4.9 mmol) se disolvió en benceno (50 ml ) y se agregó trietilamina (2 ml ) . Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.8 g, 7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 2 horas. Se agregó agua (50 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vacío, proporcionando un residuo que se disolvió en N, N-dimetilformamida (10 ml ) . A esta solución se agregaron tartrato del éster etílico del ácido (R) -3-piperidincarboxílico (1.6 g, 5.2 mmol) y carbonato de potasio (1.5 g, 10.8 mmol), y la mezcla sé calentó a 120°C por 6 horas. Se agregaron benceno (100 ml) y agua (100 ml ) y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre carbonato de potasio y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (25 g) utilizando cloroformo como eluyente. Esto proporcionó 1.5 g (70 %) del éster etílico del ácido (R) -1- (2- ( 10, 11-dihidro-5H-dibenzo£b, f]azepin-5-ilmetil ) -1-pentil) -3-piperidincarboxílico, como un aceite.

TLC: Ri = 0.40 (Si02: cloroformo/éter = 1:1) .

El éster anterior (1.5 g, 3.5 mmol) se disolvió en etanol (50 ml ) y se agregó hidróxido de sodio 5 N (3 ml ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 horas, el etanol se evaporó a vacío y se agregó agua (40 ml ) . La mezcla se extrajo con éter dietílico (40 ml) y las fases se separaron. Se agregó ácido acético (3 ml ) a la fase acuosa y la mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml ) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico y se trató con cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 1.02 g (65 %) del compuesto del título.

P. f . 116 - 120°C. Calculado para C26H3.N2O2, HCl, 0.5 H20: C, 69.08%; H, 8.03%; N, 6.20%; Cl, 7.84%; Encontrado: C, 69.02%, H, 7.84%; N, 5.96%; Cl, 7.39%.

EJEMPLO 19 Clorhidrato del ácido 2- (4- ( 3- ( 10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo [b, f Jazepin-5-il ) -2 -hidroxipropil ) piperazin-1-il ) nicotínico A una solución de 10, ll-dihidro-5H-dibenzofb, fjazepina (5.11 g, 26.2 mmol) en benceno anhidro (80 ml) se agregó amida de sodio en tolueno (50 %, 2.28 g) . La mezcla se agitó y se calentó a temperatura de reflujo por 3 horas hasta que hubo cesado el desprendimiento de amoniaco. Después del enfriamiento hasta 10°C bajo una corriente de nitrógeno, se agregó epiclorohidrina destilada (2.8 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 80°C por 15 horas. La mezcla obscura se vació luego sobre hielo y. se extrajo con éter dietílico (2 x 125 ml) para dar una capa acuosa incolora con un sólido beige espeso y una capa orgánica café. La solución orgánica se lavó con agua (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 4.73 g de un liquido viscoso. El. alcohol crudo anterior (2.54 g) , el éster etílico del ácido 2- (piperazin-1-il ) nicotínico (1.36 g) y 2-butanona (10 ml ) se agitaron y se calentaron a temperatura de reflujo por 60 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 2-butanona (5 ml ) y se agregó carbonato de sodio en polvo fino (1.32 g) . La mezcla se agitó por 1.5 horas a temperatura de reflujo y se filtró. El sólido remanente se lavó con 2-butanona y éter dietílico, y la solución orgánica se evaporó. Esto proporcionó 3.99 g de un sólido amorfo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (150 g) utilizando benceno, cloroformo, cloroformo con amoniaco y cloroformo con etanol al 1 %, respectivamente, como eluyentes. Esto proporcionó 1.63 g (58 %) del éster etílico del ácido 2-(4-(3-(10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, fJazepin-5-il ) -2-hidroxi ) propil ) piperazin-1-il ) nicotínico, como un aceite .

TLC: Ri = 0.23 (Si02: acetato de etilo) .

El éster anterior (1.60 g) se disolvió en etanol (12 ml) . Se agregó hidróxido de sodio (0.6 g) y agua (3 ml ) y la mezcla homogénea se agitó por 16 horas. La solución se filtró y se diluyó con unos pocos mililitros de alcohol etílico. Bajo agitación, se agrego gota a gota ácido clorhídrico concentrado hasta pH 1. La mezcla que contenía un sólido precipitado se vacío luego en diclorometano (300 ml) . La sal se disolvió, pero al reposar después de varias horas, precipitó un nuevo sólido. Éste se filtró y se lavó con diclorometano. El sólido se secó a vacío a 70°C para proporcionar 0.975 g del compuesto del título.

P. f . 125 - 130°C.

EJEMPLO 20 Hemifumarato del ácido 1- ( 3- ( 10, ll-dihidro-5H-dibenzojp, fJazepin-5-il) -2-metil-3-oxo-propil) -3-piperidincarboxílico Se agregó gota a gota metacrilato de bencilo (29.1 g, 0.165 mol) bajo agitación por 30 minutos al éster etílico del ácido 3-piperidincarboxílico (20 g, 0.127 mol) . Se agregó Tritón B (4 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 70 75°C por 24 horas.

Después de la evaporación a vacío, el producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (480 g) utilizando cloroformo y una mezcla de cloroformo y etanol (8:2) como eluyentes. Esto proporcionó 16.7 g (39 %) del éster bencílico del ácido 3- (3-carbetoxipiperidin-l-il) -2-metilpropiónico como un aceite.

TLC: Rf = 0.43 (Si02: cloroformo! El diéster anterior (16.6 g, 0.0498 mol) se disolvió en etanol (170 ml ) . Se agregó paladio sobre carbono (Pd al 10 %, 1.6 g) y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica. La cantidad calculada de hidrógeno se absorbió en 1 hora. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó a vacío. Esto proporcionó 11.6 g (96 %) del ácido 3- ( 3-carbetoxipiperidin-l-il ) -2-metilpropiónico, como un aceite. Se agregó cloruro de oxalilo (3.8 g, 30 mmol) a una solución del ácido anterior (5.3 g, 21.8 mmol) en diclorometano (50 ml) . La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente por 24 horas y se evaporó diclorometano a vacío. El residuo se disolvió en 1 , 2-dicloroetano (50 ml ) , se agregó 10 , 1 l-dihidro-5H-dibenzo[b, fjazepina (4.3 g, 22 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo por 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se lavó con amoniaco acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gradiente sobre gel de sílice (50 g) utilizando benceno y acetato de etilo como los eluyentes. La fracción de acetato de etilo proporcionó 4.0 g (44 %) del éster etílico del ácido 1- ( 3- ( 10, 11-dihidro-dibenzo[b, fJazepin-5-il ) -2-metil-3-oxo-propil ) -3-piperidincarboxí lico, como un aceite.

TLC: Rf = 0.20 (Si02: benceno/éter dietílico = 1:1) .

El éster anterior (4.0 g, 9.5 mmol) se disolvió en etanol (50 ml) y se agregó hidróxido de sodio 5 N (4 ml) . La mezcla se dejó reposar por 3 días a temperatura ambiente. El etanol se evaporó a vacío y se agregó agua (50 ml) . La mezcla se extrajo con éter dietílico y las fases se separaron. Se agregó ácido acético (4 ml ) a la fase acuosa, y la mezcla se extrajo con diclorometano (5 x 50 ml ) . Los extractos combinados de diclorometano se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico y se trató con ácido fumárico en etanol, proporcionando 3.05 g (70 %) del compuesto del título.

P.f. 181-183°C. Calculado para C24H28 2O3, 0.5 C4H4O4, 0.25 C H5OH: C, 68.89 %; H, 6.87 %; N, 6.06 %; Encontrado: C, 68.41 %; H, 6.98 %; N, 6.05 %.

EJEMPLO 21 Ácido (R) - 1- ( 3- ( 10, l l-dihidro-5H-dibenzo[b, fJazepin-5-il ) -1-propionil ) -3-piperidincarboxí lico Se disolvió iminodibencilo (50.0 g, 0.256 mol) en N, N-dimetilformamida (700 ml ) , se agregó lentamente hidruro de sodio (12.3 g, 0.306 mol, dispersión al 60 % en aceite) en porciones y la mezcla se agitó a 50°C por 2 horas. Se agregó gota a gota lentamente 3-bromopropionato de etilo (100 ml, 0.77 mol) y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo toda la noche. La mezcla se enfrió y se evaporó. El residuo se suspendió en diclorometano (150 ml ) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó en porciones mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente para dar 5.1 g (7 %) del éster etílico del ácido 3- (10, 11-dihidro-5H-dibenzo[b, fJazepin-5-il) -1 -propiónico .

TLC: Rf = 0.69 (Si02: diclorometano; El éster anterior (1.41 g, 4.77 mmol) se disolvió en etanol (30 ml) y se agregó una solución de hidróxido de sodio (0.75 g, 18.8 mmol) en agua (5 ml ) . La mezcla se agitó por 3.5 horas. Se agregó ácido clorhídrico 1 N (17 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó para dar 1.18 g, (92 %) del ácido 3-(10,ll-dihidro-5H-dibenzo[b, fJazepin-5-il) -1-propiónico. El ácido anterior (1.15 g, 4.3 mmol) se disolvió en diclorometano (25 ml ) y se agregó cloruro de tionilo (1.02 g, 8.6 mmol) . La mezcla se calentó a temperatura de reflujo por 2 horas y se evaporó para dar el cloruro de ácido correspondiente. Éste se suspendió en acetonitrilo (15 ml ) y se agregó a una mezcla del tartrato del éster etílico del ácido (R) -3-piperidincarboxí lico (2.6 g, 8.6 mmol), carbonato de potasio (2.08 g, 15 mmol) y acetonitrilo (10 ml ) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo por 45 minutos y el solvente se evaporó. Se agregaron 20 ml de agua y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml ) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (250 ml) utilizando una mezcla de heptano y acetato de etilo (2:3) como eluyente, proporcionando 0.53 g, (30 %) del éster etílico del ácido (R)-l-(3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, fJazepin-5-il) -1-propionil) -3-piperidincarboxílico .

TLC: Rf = 0.42 (Si02: heptano/acetato de etilo 1:3).

El éster anterior (0.52 g, 1.28 mmol) se disolvió en etanol (8 ml ) y se agregó una solución de hidróxido de sodio (0.22 g, 5.5 mmol) en agua (3 ml ) . La mezcla se agitó por 30 minutos. Se agregó ácido clorhídrico 1 N (5 ml ) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 ml ) , se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. El residuo se volvió a evaporar dos veces con acetona y el residuo se disolvió en acetona caliente (10 ml) y se dejó a 5°C toda la noche. El precipitado se filtró, se lavó con acetona y se secó para dar 0.31 g (63 %) del compuesto del título.

Tiempo de retención por HPLC = 25.12 minutos (columna C18 de 5 µm de 4 x 250 mm, eluyendo con un gradiente de 20 a 80 % de 0.1 % de ácido trifluoroacético/acetonitrilo y 0.1 % de ácido trifluoroacético/agua en 30 minutos a 35°C) .

EJEMPLO 22 Ácido 1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, fJazepin-5-il ) 1 -propioni 1 ) -4 -piperidincarboxílico El éster etílico del ácido 3- ( 10, 11-dihidro-5H-dibenzo[b, fJazepin-5-il ) -1-propiónico (1.2 g, 4.0 mmol, preparado de manera similar como se describe en el ejemplo 21) se disolvió en etanol (25 ml) y se agregó una solución de hidróxido de sodio (0.78 g, 19.5 mmol) en agua (5 ml ) . La mezcla se agitó por 5 horas. Se agregó ácido clorhídrico 1 N (20 ml ) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó para dar 1.06 g (97 %) del ácido 3- ( 10 , 1 l-dihidro-5H-dibenzo[b, fJazepin-5-il) -1-propiónico . El ácido anterior (1.06 g, 4.0 mmol) se disolvió en diclorometano (25 ml), y se agregó cloruro de tionilo (0.94 g, 7.9 mmol) . La mezcla se calentó a temperatura de reflujo por 2 horas y se evaporó para dar el cloruro de ácido correspondiente. Éste se suspendió en tolueno (15 ml) y se agregó a una solución de éster etílico del ácido 4-piperidincarboxí lico (1.25 g, 8.0 mmol) en tolueno (4 ml ) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo toda la noche. Se agregó agua (10 ml ) y la mezcla se extrajo con tolueno (7 ml) . El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (200 ml ) utilizando una mezcla de heptano y acetato de etilo (2:3) como eluyente, proporcionando 0.75 g (47 %) del éster etílico del ácido 1- ( 3- ( 10, ll-dihidro-5H-dibenzofb, f]azepin-5-il ) -1-propionil ) -4-piperidincarboxílico.

TLC: Rf = 0.49 (Si02: heptano/acetato de etilo = 1:3) El éster anterior (0.8 g, 2.0 mmol) se disolvió en etanol (12 ml) y se agregó una solución de hidróxido de sodio (0.2 g, 5.0 mmol) en agua (3 ml ) . La mezcla se agitó por 45 minutos, se agregaron 7 ml de ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 ml ) se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se reevaporó tres veces más con acetona y el residuo espumoso se suspendió en heptano (15 ml ) y se agitó por 1 hora. El precipitado se filtró, se lavó con heptano y se secó. El sólido se volvió a disolver en tolueno caliente (8 ml ) y se dejó a 5°C. Se agregó éter de petróleo (40 - 60°C, 5 ml) para promover la precipitación, y la mezcla se dejó a 5°C. El sólido se filtró y se secó para dar 0.18 g, (24 %) del compuesto del título.

Tiempo de retención por HPLC = 25.06 minutos (columna C18 de 5 µm de A _x -2.5.0 . m, elnyendo con un gradiente de 20 a 80 % de 0.1 % de ácido trifluoroacético/acetonitrilo y 0.1 % de ácido trifluoroacético/agua en 30 minutos a 35°C) .

EJEMPLO 23 Clorhidrato del ácido (R) -1- (2- ( 10, ll-dihidro-5H-dibenzofb, fJazepin-5-ilcarbonil ) -l-bencil) -3-piperidincarboxílico Se mezcló ftalida (13.4 g, 0.1 mol) y diclorotrifenilfosforano (35.6 g, 0.11 mol) y se calentó 180°C por horas Después del enfriamiento, esta mezcla se agregó a una solución de , ll-dihidro-5H-dibenzo£b, fjazepina en tolueno (200 ml) . La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo por 16 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró a vacío. Se agregó al residuo acetato de etilo (100 ml) seguido por heptano (200 ml ) , y el óxido de trifenilfosfina se filtró. El licor madre se concentró a vacío y se redisolvió en acetato de etilo (50 ml ) . EL sólido se filtró y se secó para dar 13.1 g (38 %) de ( 2-clorometilfenil) - (10, ll-dihidro-5H-benzo[b, fJazepin-5-il) metanona . Una mezcla de la metanona anterior (3.0 g, 8.6 mmol), (L) -tartrato del éster etílico del ácido (R) - 3-piperidincarboxí1 ico (5.3 g, 17.2 mmol), carbonato de potasio (7.15 g, 52 mmol), yoduro de potasio (2.9 g, 17 mmol) y 2-butanona (100 ml ) se calentó a temperatura de reflujo por 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró y la torta de filtro prensa se extrajo con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (800 ml ) utilizando una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:2) como eluyente. Esto proporcionó 3.42 g, (85 %) del éster etílico del ácido (R) -1- (2- ( 10 , 11-dihidro- dibenzofb, fJazepin-5-carbonil ) -bencil) -3-piperidincarboxílico como una espuma. El éster anterior (3.40 g, 7.3 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (30 ml ) y se agregó hidróxido de potasio 1 N (15 ml ) . La mezcla se agitó por 3 días a temperatura ambiente. Se agregó agua (50 ml ) y la mezcla se lavó con éter dietílico (2 x 50 ml) . La fase acuosa se acidificó utilizando ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío para dar 3.79 g del compuesto del título.

P.f. > 250°C. Calculado para C28H28N2?3, HCl: C, 70.50 %; H, 6.13 %; N, 5.87 %; Encontrado C, 70.42 %; H, 6.28 %; N, 5.43 %.

EJEMPLO 24 Clorhidrato del ácido (R) -1- (2- ( 10, 1 l-dihidro-5H-dibenzofb, fJazepin-5-ilmetil ) -bencil) -3-piperidincarboxí lico La (2-clorometilfenil) - (10, ll-dihidro-5H-benzfb, fJazepin-5-il ) metanona (7.0 g, 20 mmol, preparado como se describe en el ejemplo 23) se agregó en porciones a 5°C a una solución de alano en tetrahidrofurano (preparado a partir de la adición gota a gota de ácido sulfúrico al 98 % (1.11 ml, 20 mmol) al hidruro de litio y aluminio (1.53 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml ) a 5 - 10°C) . Cuando se completó la adición, la mezcla se agitó a 5°C por 1 hora. Se agregó agua (1.33 ml) y la mezcla se filtro. El precipitado se lavó con tetrahidrofurano. Los lavados combinados de tetrahidrofurano se concentraron a vacío para dar 5.34 g de una mezcla de 5- (2-metilbencil ) -10, 11-dihidro-5H-dibenzo[b, fjazepina y 5- (2- clorometilbencil ) -10, 1 l-dihidro-5H-dibenzofb, fjazepina. Una mezcla de la mezcla anterior que contenía la 5- ( 2-clorometilbencil ) - 10, 1 l-dihidro-5H-dibenzofb, fjazepina (3.22 g de una mezcla que contiene 1.87 g, 5.8 mmol), el (L) -tartrato del éster etílico del ácido (R) -3-piperidincarboxí lico (3.56 g, 11.6 mmol), carbonato de potasio (4.8 g, 35 mmol), yoduro de potasio (1.9 g, 12 mmol) y 2-butanona (50 ml), se calentó a temperatura de reflujo por 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró y la torta de filtro prensa se extrajo con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (800 ml ) utilizando una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:10) como eluyente. Esto proporcionó 2.51 g (96 %) del éster etílico del ácido ( (R) -1- (2- ( 10, 11-dihidro-dibenzojb, fJazepin-5-ilmetil ) -bencil) -3-piperidincarboxí lico como un aceite. El éster anterior (2.5 g, 5.5 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (50 ml ) y se agregó hidróxido de potasio 1 N (10 ml ) . La mezcla se agitó a temperatura de reflujo por 16 horas. Se agregó agua (100 ml ) y la mezcla se lavó con éter dietílico (50 ml ) . La fase acuosa se acidificó utilizando ácido clorhídrico 5 N y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con éter dietílico (20 ml) y se secó. Esto proporcionó 1.72 g, (68 %) del compuesto del título.

P.f.: amorfo . Calculado para C£H oN202, HCl, 0.5 H20: C, 71.25 %; H, 6.83 %; N, 5.93 % ; Encontrado: C, 71.09 %; H, 7.08 %; N, 5.47 %.

EJEMPLO 25 Ácido (R) -1- (3- (10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a, djciclohep ten- 5-il) -3-oxo-l-propil) -3-piperidincarboxílico El ácido (R) -1- (3- (10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden) -1-propil) -3-piperidincarboxí lico (5.5 g, 15.2 mmol, preparado como se describe en WO 9518793) se disolvió en ácido fórmico (20 ml ) y se agregó peróxido de hidrógeno al 35 % (5 ml ) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y se concentró a vacío. El residuo se dividió entre agua (50 ml ) y acetato de etilo (100 ml ) . La fase acuosa se concentró a vacío para dar 2.8 g del ácido (R)-l-(3-hidroxi-3- ( 5-hidroxi-l 0 , ll-dihidro-5H-dibenzo[a, dJciclohepten-5-il) -1 -propil ) -3-piperidincarboxí lico como una espuma. El ácido 3-piperidincarboxílico anterior (2.84 g, 5.3 mmol) se disolvió en diclorometano (200 ml ) , se agregó ácido metansulfónico (0.5 ml ) y la mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo por 2 días. La mezcla se dejó enfriar y luego se concentró a vacío. El residuo se disolvió en agua (50 ml ) y se extrajo con diclorometano (4 x 50 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano y metanol (9:1) como eluyente. Esto proporcionó después de la evaporación del solvente 0.74 g del compuesto del título.

LCMS (m/z) 378 (M-H+) EJEMPLO 26 Clorhidrato del ácido 1- { 3- í 3-cloro-10, ll-dihidro-5?-dibenzofb, fJazepin-5-il ) - (2R) -metilpropil-4-piperidincarboxí lico La 3-cloro-10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, fjazepina (2.0 g, 8.7 mmol) se disolvió en N, N-dimetilformamida . Se agregó hidruro de sodio (0.52 g, 13 mmol, dispersión al 60 % en aceite) en porciones y la mezcla se calentó a 50°C por 3 horas. Se agregó el 3-bromo (2R) -metil-1- (2- tetrahidropiraniloxi) propano (4.13 g, 11 . 4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La agitación se continuó a 50°C por 4.5 horas. Se agregó bromuro adicional (2.9 g, 12 mmol) y la agitación se continuó a 60°C toda la noche y a temperatura ambiente por 48 horas. La mezcla se vació en 300 ml de agua y se extrajo con éter dietílico (3 x 150 ml) . El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en 50 ml de metanol. Se agregaron 30 ml de ácido clorhídrico 6 N y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo por 30 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla se vació en 500 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml ) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (100 g) utilizando diclorometano como eluyente. Esto proporcionó la 3-cloro-5 ( 3-hidroxi- (2S) -metilpropil) -10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[b, fjazepina cruda (0.5 g) la cual se disolvió en 2 ml de N, N-dimetilformamida . Se agregaron 0.32 g de piperidina y la mezcla se agitó por 3 horas. Se agregaron 100 ml de tolueno seguido por 10 ml de ácido clorhídrico 1 N y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 80 ml de tolueno y las fases orgánicas combinadas se lavaron con 5 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó para dar 0.4 g (15 %) de la 3-cloro-5- ( 3-hidroxi- (2S) -metilpropil) -10, ll-dihidro-5H-dibenzofb, fjazepina cruda.

TLC: Rf = 0.23 (Si02: diclorometano; El alcohol anterior (1.25 g, 4.14 mmol) se disolvió en 40 ml de tolueno y se agregó trietilamina (1.05 g, 10.4 mmol) . La mezcla se enfrió sobre un baño de agua con hielo, y se agregó gota a gota una solución de cloruro de metansulfonilo (0.95 g, 8.3 mmol) en 10 ml de tolueno. Después de la agitación a 0°C por 1 hora, se continuó la agitación a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregaron 15 ml de agua y 25 ml de tolueno y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 25 ml de tolueno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 10 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en metiletilcetona (10 ml ) y se agregaron carbonato de potasio (0.86 g, 6.21 mmol) y éster etílico del ácido 4-piperidincarboxílico (0.85 g, 5.38-, mmol) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo toda la noche. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó primeramente mediante cromatografía en columna sobre sílice (50 g) utilizando diclorometano como eluyente, y luego se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (5 g) utilizando una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (2:8) como eluyente. Se agregó heptano y el sólido precipitado se filtró, proporcionando 0.072 g (4 %) del éster etílico del ácido 1- ( 3- ( 3-cloro-10 , ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) - (2R) -metilpropil) -4-piperidincarboxí lico .

TLC: Rf = 0.28 (Si02: diclorometano/acetato de etilo = 8:2) .

El éster etílico anterior (0.072 g, 0.163 mol) se disolvió en 3 ml de etanol. Se agregó hidróxido de sodio 4 N (0.18 ml , 0.72 mmol), y la mezcla de reacción se agitó por 4 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 0.225 ml de ácido clorhídrico 4 N seguido por 3 ml de agua, y la mezcla se extrajo con 100 ml de diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. El residuo se lavó con diclorometano (2 x 5 ml) y acetona (3 x 5 ml) . Se agregaron 2 ml de acetato de isopropilo, y la mezcla se evaporó. El residuo se volvió a disolver en acetona (2 x 3 ml) dos veces, y se evaporó para dar 0.16 g (22 %) del compuesto del título. Tiempo de retención por HPLC = 24.14 minutos (columna C18 de 5 µm de 4 x 250 mm, eluyendo con un gradiente de 20 a 80 % de 0.1 % de ácido trifluoroacético/acetonitrilo y 0.1 % de ácido tri fluoroacético/agua en 30 minutos a 35°C) .

EJEMPLO 27 Clorhidrato del ácido 1- ( 3- ( 10 , 11-dihidro-5H-dibenzo[b, fJazepin-5-il ) -2-hidroxi-propil ) -4-piperidincarboxí lico , HCl Una mezcla del ( 10, ll-dihidro-5H-dibenzofb, f]azepin-5-il) -2-3-epoxipropano (22.6 g, 90 mmol, preparado como se describe en el ejemplo 19) y el éster etílico del ácido 4-piperidincarboxílico (14.15 g, 90 mmol) en 2-butanona anhidra (50 ml ) se agitó y se calentó a temperatura de reflujo por 24 horas. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en 250 ml de tolueno y 250 ml de agua. El pH se ajustó a 6 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 100 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de tolueno, acetato de etilo y trietilamina (20:20:1) como eluyente para dar 5.8 g (16 %) del éster etílico del ácido 1- (3- (10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[b, fJazepin-5-il ) -2-hidroxi-propil ) -4-piperidincarboxí lico , como un aceite .

TLC: Rf 0.28 (Si02: tolueno/acetato/ trietilamina 20:20: 1) El éster anterior (0.46 g, 1.13 mmol) se disolvió en 5 ml de etanol, se agregó hidróxido de sodio 2 N (1.87 ml, 3.73 mmol) y la mezcla homogénea se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Se agregaron 15 ml de agua, y el etanol se eliminó a vacío. La solución acuosa se lavó con éter (2 x 10 ml ) y el pH se' ajustó a 6 mediante adición de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla acida se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 20 ml de agua, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con éter y el producto se recolectó mediante filtración para dar 0.26 g (55 %) del compuesto del título como un polvo amorfo.

Tiempo de retención por HPLC = 15.36 minutos (columna C18 de 5 µm de 4 x 250 mm, eluyendo con un gradiente de 20 a 80 % de 0.1 % de ácido tri fluoroacético/acetoni trilo y 0.1 % de ácido tri fluoroacético/agua en 30 minutos a 35°C) .

Calculado para C23H28N203, HCl, 0.75 H20 : C, 64.18 %; H, 7.14 %; N, 6.51 %; Encontrado: C, 64.22 %; H, 7.28 %; N, 6.10 %.

EJEMPLO 28 Ácido (R) -1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, fJazepin-5-il) -2-hidroxipropil) -3-piperidincarboxílico Una mezcla del ( 10, 1 l-dihidro-5H-dibenzofb, fJazepin-5-il) -2, 3-epoxipropano crudo (6.0 g, 20.8 mmol, preparado como se describe en el ejemplo 19), el (L) -tartrato del éster etílico del ácido (R) -3-piperidincarboxí lico (6.24 g, 20.8 mmol), carbonato de potasio (11.5 g, 83.2 mmol) y yoduro de sodio (3.12 g, 20.8 mmol) en N, N-dimetilformamida anhidra (25 ml ) se agitó y se calentó a 60°C por 48 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en 100 ml de tolueno y en 100 ml de acetato de etilo. La solución se lavó con agua (2 x 50 ml ) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla- de tolueno, acetato de etilo y trietilamina (35:6:1) como eluyente para dar 4.5 g, (53 %) del éster etílico del ácido (R) -1- ( 3- ( 10 , 11-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) -2-hidroxipropil) -3-piperidincarboxí lico como un aceite.

TLC: Ri = 0.41 (Si02: tolueno/acetato de etilo/ triet ilamina = 20:20:1) .

El éster anterior (0.38 g, 0.93 mmol) se disolvió en 5 ml de etanol, se agregó hidróxido de sodio 2 N (1.54 ml , 3.07 mmol) y la mezcla homogénea se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Se agregaron 15 ml de agua y el etanol se eliminó a vacío. La solución acuosa se lavó con éter (2 x 10 ml ) y el pH se ajustó a 6 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla acida se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 20 ml de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con éter y el producto se recolectó mediante filtración para dar 0.23 g (66 %) del compuesto del título como un polvo.

Tiempo de retención por HPLC = 18.28 minutos (columna C18 de 5 µm de 4 x 250 mm, eluyendo con un gradiente de 20 a 80 % de 0.1 % de ácido trifluoroacético/acetonitrilo y 0.1 % de ácido trifluoroacético/agua en 30 minutos a 35°C) .

Calculado para C23H28N2O3, 0.5 H20: C, 70.93 %; H, 7.50 %; N, 7.19 %; Encontrado: C, 71.17 %; H, 7.45 %; N, 7.12 %.

EJEMPLO 29 Clorhidrato del ácido 1- ( 3- ( 10, ll-dihidro-5H-dibenzofb, fJazepin-5-il ) -2-propoxipropil ) -4-piperidincarboxílico Se agregó hidruro de sodio (suspensión en aceite al 60 %, 0.108 g, 2.7 mmol) a una solución agitada del éster etílico del ácido 1— í 3— (10, 11-dihidro-5H-dibenzo[b, fJazepin-5-il ) -2 -hidroxipropi 1 ) -4-piperidincarboxí lico (1.1 g, 2.7 mmol) en 7.5 ml de N, N-dimetilformamida anhidra. Se agregó gota a gota bromuro de propilo (0.7 g, 5.68 mmol) a la solución agitada enfriada con hielo, y la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 20 ml de tolueno, se lavó con agua (3 x 10 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de tolueno, acetato de etilo y trietilamina (35:6:1) como eluyente para dar 0.11 g (9%) del éster etílico del ácido 1- ( 3- ( 10, 11-dihidro-5H-dibenzo[b, fJazepin-5-il ) -2-propoxipropil ) -4-piperidincarboxí lico como un aceite. El éster anterior (0.11 g, 0.244 mmol) se disolvió en etanol (2 ml ) , se agregó hidróxido de sodio 2 N (0.41 ml , 0.82 mmol) y la mezcla homogénea se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se agregaron 10 ml de agua y el etanol se eliminó a vacío. La solución acuosa se ajustó a pH 6 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml ) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 20 ml de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en 2.5 ml de tetrahidrofurano, se agregaron 0.11 ml de ácido clorhídrico 2.6 N y la solución se vació en 25 ml de éter. Después del reposo toda la noche, el producto precipitado se recolectó mediante filtración para dar 0.095 g (85 %) del compuesto del título como un polvo.

P.f. 198-203°C. Calcul ado para O26H34N2O3, HCl , 0 . 25 H20 : C, 67.37 %; H, 7.72 %; N, 6.04 %; Encontrado C, 67.20 %; H, 7.93 %; N, 5.60 %.

EJEMPLO 30 Acido (R) -1- (2- (N- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il) -N-metilamino) etil) -3-piperidincarboxílico Una mezcla del bromhidrato del éster etílico del ácido (R) -1- (2-bromoetil ) -3-piperidincarboxí lico (5.0 g, 14.5 mmol)., el clorhidrato de la N-(10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,dJciclohepten-5-il) -N-metilamina (3.8 g, 14.6 mmol, preparada como se describe en Neth. Appl. 6 500 085), carbonato de potasio (7.0 g, 50 mmol) y metiletilcetona (150 ml) , se calentó y se agitó a 80°C por 24 horas. La mezcla se filtró y el solvente se eliminó mediante evaporación a vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 g) usando primeramente cloroformo y luego acetato de etilo como eluyentes. Esto proporcionó 3.15 g {53 %) del éster etílico del ácido (R) -1- (2- (N-metil-N- ( 10, 11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il) amino ) etil) -3-piperidincarboxí lico como un aceite.

TLC: Rf = 0.40 ( cloroformo/ etanol/hidróxido de amonio = 20:1:0.1) .

El éster anterior (2.95 g, 7.3 mmol) se disolvió en 40 ml de etanol y se agregaron 2.5 ml de hidróxido de sodio 5 N. La mezcla se agitó a 40°C por 24 horas y el etanol se evaporó a vacío. Se agregaron 40 ml de agua seguido por 2.5 ml de ácido acético y la solución se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se trituró con éter dietílico para dar 2.4 g (87 %) del compuesto del título.

P.f. 187-190°C. Calculado para C24H30N2O2, 0.25 H20: C, 75.26 %; H, 8.03 %; N, 7.31 %; Encontrado: C, 74.94 %; H, 7.98 %; N, 7.16 %.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (29)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula I Caracterizado porque R1 y R2 independientemente son hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y X es orto-fenileno, -O-, -S-, -C(R3R4)-, -CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-(C=0)-, -(C=0)-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -N (R5 ) - ( C=0) - , - ( C=0) -N (R5 ) - , -0-CH2-, -CH2-0-, -O-CH2-O-, -CH2-0-CH2-, -S-CH2-, -CH2-S-, - (CH2)N(R5)-, -N(R5) ,(.CH2)-, -N(CH3)S02-, S02N(CH3)-, -CH(R6)CH2-, -CH2CH(R6)-, -(C=0)-, -N(R7)-o -(S=0)- en donde R3, R4, R5 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y en donde R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo; y Y es >N-, >CH-, >N-(C=0)- o >C=C(R8)-, en donde solo el átomo subrayado participa en el sistema de anillo, y en donde R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y A es -CH=CR9-, -CR9=CH-, -C=C-, -(C=0)-, -(C=CH2)-, -(CR9R10)-, -CH(OR ,1l1x)-/ -CH (NHR ,111)' -, fenileno, cicloalquileno de 3 a 7 átomos de carbono o la terminación de un enlace en donde R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, en donde R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y r y s son independientemente 0, 1, 2, 3, ó 4; y Z se selecciona de en donde n es 0, 1 ó 2; y R11 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y ,111 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y R 12 es -(CH2)mOH o -(CH )pC0R 17 en donde m es 0, 1, 2, 4, 5 ó 6 y p es O ó l; y en donde R 17 es -OH, -NHR 2o o alcoxi de 1 a £ átomos de carbono, en donde ,20 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y Ri4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y ... es opcionalmente un enlace sencillo o un enlace doble; y Rl8 se selecciona de en donde Mi y M2 son independientemente carbono o nitrógeno; y R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono fenilo o bencüo-; y R15 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, nitro o ciano; y R16 es halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, - (CH2) mCOR17, -(CH2)mOH o - ( CH2 ) mS0 R17 , en donde m es 0 , 1 ó 2 ; o, R16 se selecciona de o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que si Y es >C=CH- y A es -CH2- y r+ s < 2, o A es la terminación de un enlace y r+s < 3, o si Y es > N- o >CH- y A es -CH2- y r+s < 3, o A es la terminación de un enlace y r+s < 4, entonces Z no puede ser en donde R17 es -OH o alcoxi de 1 a 6 átomos de car±>ono, y además si R12 es -(CH2)BOH en donde m es 0, 1, 2 ó 3, entonces Z no puede ser en donde R13 es hidrógeno; y además si R12 es -(CH2)mOH entonces m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, entonces X no puede ser -CH2CH2- o -CH=CH-, y además si Y es >CH-, entonces A no puede ser -C=C- .

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri y R2 independientemente son hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente hidrógeno, cloro o metilo.

3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque X es -O-, -S-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -0-CH2-, -CH2-O-, -OCH2O-, -S-CH2-, -CH2-S-, preferentemente -CH2CH2-, -0-CH2- o -CH2-0-.

4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Y es >N-, >CH-, >N- (C=0) - o >C=C(R8)-, en donde solamente el átomo subrayado participa en el sistema de anillo y en donde R8 es hidrógeno o metilo.

5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A es -CH=CR9-, -CR9=CH-, -C==C-, -(C=0)-, -(CR9R10)-, CHÍOR11)-, fenileno o la terminación de un enlace, en donde R9 y R10 independientemente son hidrógeno, alquilo no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque r es 0, 1 ó 2.

7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque s es 0, 1 ó 2.

8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Z se selecciona de en donde R12, R13 y R18 son como se definen anteriormente .

9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R12 es -(CH2)pCOR17 en donde p es 0 ó 1 y R17 es -OH.

10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R 18 es en donde Mi y M2, R1S y R16 son como se definen anteriormente.

11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R16 es -(CH2)mCOR17 en donde m es 0 ó 1 y R17 es -OH.

12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se selecciona de los siguientes: ácido 1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) -(2R) -metil-1-propil ) - (3R) -piperidincarboxí lico ; ácido 1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il ) -(2R) -metil-1-propil ) -4-piperidincarboxílico ; ácido 1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) • (2R) -metil-1-propil) - (2R) -piperidincarboxí lico; ácido 1- (4- (10, ll-di idro-5H-dibenzo[b, fJazepin-5-il) - (2Z) -butenil- (3R) -piperidincarboxílico ; ácido 1- (3- (10, 11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden) -1-propionil) - (3R) -piperidincarboxílico ; ácido 1- (4- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-il) - (2E) -butenil) - (3R) -piperidincarboxílico ; ácido (R)-l-(3-(10,l l-dihidro-5H-dibenzo [b, f] azepin-5-il) -3-oxopropil ) -3-piperidincarboxílico; ácido (R)-l-(4-(10, ll-dihidro-5H-dibenzo!a, d] cielohepten-5-il) bencil )-3-piperidincarboxílico ; ácido (R)-l-(4-(10, 11 -dihidro- 5H-dibenzo [b, f ] azepin-5-il) -2-butin-l-il ) -3-piperidincarboxílico ; ácido (R)-1-((2R) -metil-3- (3-metil-10, 11 -dihidro- 5H-dibenzo [b, f] azepin-5-il) -1 -propil) -4-piperidincarboxílico; ácido (R)-l-(3-(10, ll-dihidro-5H-dibenzoIb, fJ azepin-5-il) 1-metilpropil) -3-piperidincarboxílico ; ácido (R)-l-(2-(10, ll-dihidro-5H-dibenzo [b, fJ azepin-5-il) -1-metil-etil ) -3-piperidincarboxílico ; ácido (R)-l-(2-(10, 11-dihidro- 5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden) -1 -propil ) -3-piperidincarboxí lico; ácido (R) -1- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-il) -metil ) -3-piperidincarboxí lico ; ácido 1- ( 3- ( 10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, fJazepin-5-il ) (2R) -metil-1-propil ) -3-pirrolidinacético ; ácido 2- (1- (3- (10, 11-dihidrodibenzo [b, f] azepin-5-il) (2R) -metilpropil) -4-piperazinil ) -nicotínico; ácido (R)-l-(2-(10, 11 -dihidro- 5H-dibenzo [b, fj azepin-5-ilmetil) -1-pentil) -3-piperidincarboxílico ; ácido 2-(4-(10, ll-dihidro-5H-dibenzo [b, f] azepin-5-il) -2-hidroxipropil) piperazin- l-il) nicotínico; ácido 1- (3- ( 10, ll-dihidro-5H-dibe zo [b, f]azepin-5-il) -2-metil-3-oxo-propil) -3-piperidincarboxílico ; ácido (R)-l-(3-(10, 11-dihidro-5H-dibenzo [b, f ] azepin-5-il) -1-propionil) -3-piperidincarboxílico; ácido 1- (3- ( 10, ll-dihidro-5H-dibenzo [b, f]azepin-5-il) -1-propionil ) -4-piperidincarboxílico ; ácido (R) -1- (2- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo [b, f ] azepin-5-ilcarbonil ) -l-bencil) -3-piperidincarboxí lico ; ácido (R)-l-(2-(10, 11-dihidro-5H-dibe zo [b, f] azepin-5-ilmetil) -bencil) -3-piperidincarboxílico; ácido (R)-l-(3-(10, ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-il) -3-oxo-l-propil) -3-piperidincarboxí lico ; ácido 1- (3- (3-cloro-10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo [b, f ] azepin-5-il) - (2R) -metilpropil) -4-piperidincarboxí lico; ácido 1- (3- (10, 11 -dihidro-5H-dibenzo [b, f ] azepin- 5-il) -2-hidroxi-propil ) -4-piperidincarboxílico ; ácido (R) -1- (3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo {b, f] azepin-5-il) -2-hidroxipropil) -3-piperidincarboxílico; ácido l-(3-(10, 11-dihidro-5H-dibenzo[b, fJazepin-5-il) -2-propoxipropil ) -4-piperidincarboxílico ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

13. Un compuesto, caracterizado porque es el ácido 1- (2- (10, 1 l-dihidro-5H-dibenzo[a, djciclohepten- 5-il ) -1-etil )-( 3R) -piperidincarboxí lico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un compuesto, caracterizado porque es el ácido (R) -1- (2- (N- (10, 11 -dihidro-5H-dibenzo[a, djciclohepten- 5-il ) -N-metilamino) etil) -3-piperidincarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Un método para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R" , R~, X Y, A, r y s son como se definen anteriormente, y W es un grupo saliente adecuado tal como halógeno, p-toluensulfonato o mesilato, con un compuesto de la fórmula III HZ (III en donde Z es como se define anteriormente para formar un compuesto de la fórmula I; o b) la hidrólisis de un compuesto de la fórmula I, en donde R~ ' es alcoxi de 1 a' 8 átomos de carbono, para formar un compuesto de la fórmula I en donde R:7 es OH.

16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende como componente activo un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 14, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

17. Una composición farmacéutica, caracterizada porque es adecuada para el tratamiento de la inflamación neurogénica, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 14, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable .

18. Una composición farmacéutica, caracterizada porque es adecuada para el tratamiento de la neuropatía, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 14, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

19. Una composición farmacéutica, caracterizada porque es adecuada para el tratamiento de la artritis reumatoide, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 14, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable .

20. Una composición farmacéutica, caracterizada porque es adecuada para reducir la glucosa sanguínea y/o inhibir la actividad de CGRP, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 14, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

21. Una composición farmacéutica, caracterizada porque es adecuada para el tratamiento de la migraña, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 14, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

22. Una composición farmacéutica, caracterizada porque es adecuada para el tratamiento del escozor, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 14, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

23. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a la 22, caracterizada porque comprende entre 0.5 mg y 1000 mg del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 14, por dosis unitaria .

24. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 14, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la inflamación neurogénica.

25. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 14, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la neuropatía

26. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 14, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la artritis reumatoide

27. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 14, para la preparación de una composición farmacéutica para reducir la glucosa sanguínea y/o inhibir la actividad de CGRP.

28. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 14, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la migraña

29. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 14, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del escozor.