DE1620007A1 - Reduktionsprodukte von Hydroxyisochinolinen - Google Patents

Description

Dr. Ing. E. BERKENFELD · DipUlng. H. B E R K E N FE LD, Patentanwälte, Köln

Anlage

zur Eingabe vpm 25·7.1969 Sch/

Aktenzeichen

Marion Laboratories, Inc.

Reduktionsprodukte von Hydroxyisochinolinen

Die Erfindung betrifft insbesondere neue 5,6,7 bzw. 8-Hydroxy-2-R-T_i2_J3,4-tetrahydroisbGhinoline der Formel

in der R ein niederes Alkyl wie Methyl, Äthyl und Propyl bedeuten» Ester und Salze dieser Verbindungen, und neue 5>6,J. bzw. 8-Hydroxy-2-R-dekahydroisOchinoline der Formel

in der R. Wasserstoff oder ein niederes Alkyl wie Methyl, Äthyl und Propyl bedeuten, und Ester und Salze dieser Verbindungen, wie auch Bis-äther dieser Verbindungen der Formel

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N-R₂

N-R₂

in der FU ein niederes Alkyl wie Methyl, Äthyl und Propyl bedeuten.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen von Hydroxyisochinolinen der angegebenen Formel. Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens dienenden Ausgangsverbindungen sind 5,6,7 bzw. 8-Hydroxyisochinoline; das im Handel erhältliche 5-Hydroxyisochinolin ist das bevorzugteste Hydrtoxyisochinolin.

Die neusn 5*6,7 bzw. 8-Iiydroxy-2-R-1,2,3_J4-tetrahydrolsochin.oline, wobei R ein niederes Alkyl ist, können in der Weise hergestellt werden, daß man ein quaternäres Salz des Hydroxy-2-nie- ' deres-alkylisochinolins gemäß folgender Gleichung hydriert:

-R₁

. HX

in der R₁ niederes Alkyl und X ein Anion wie das Chlorid- oder Bromidion bedeuten.

Die quaternären Salze der Hydroxyisochinoline können auf einfache Weise durch Umsetzung eines 5*6,7 oder 8-Hydroxyisochinoline mit

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bad" original

einem Alkylhalogenld, Methylchlorid, A'thylbromid und Propylbromid hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt auf einfache Weise dadurch, daß man das Hydroxyisochinolin und Alkylhalogenid in einem geeigneten flüssigen Reaktionsmedium wie in einem niederen Alkohol, besonders Äthanol zusammenbringt. Das Reaktiongsgemisch kann ,zur Beschleunigung der Umsetzung erhitzt werden, z.B. unter Rückfluß. Das gewünschte Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch auf übliche Weise gewonnen werden.

Die Reduktion des 5,6,7 bzw. 8-Hydroxy-2-niederes-Alkylisochinor liniumhalogenids unter Anwendung milder katalytischer Hydrierungsbedingungen ergibt das gewünschte 5,6,7 bzw. 8-Hydroxy-2-niederes-Alkyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in Form eines Hydroxyhalogenidsalzes, das bei Behandlung mit einer Base wie Natriumhydroxyd das freie tertiäre Amin gibt.

Die Reduktion läßt sich leicht unter Anwendung von Wasserstoff bei Raumtemperatur und mäßig erhöhtem Druck, ζ.Bv von etwa 1,76 bis 7,03 kg/cm und fein verteiltem Platinoxyd als Katalysator durchführen. Um die Reduktion zu erleichtern, wird die Isochinolinverbindung zunächst in einer geeigneten organischen Flüssigkeit dispergiert, zwekemäßigerweise in einer solchen, in der das Isochinolinsalz löslich ist. Äthanol ist für die HaIogenidsalze ein besonders geeignetes Lösungsmittel. Das Fortschreiten der Reduktion kann durch die Wasserstoffaufnahme verfolgt werden. Wenn die theoretische Menge Wasserstoff verbraucht ist, kann die Reduktion beendet, das Gemisch filtriert und das FiItrat konzentriert werden, um das gewünschte Produkt, wie das Hydröhalogenidsalz', zu kristallisieren.

Nach dem Verfahren der Erfindung können z.B. folgende 2-Alkyltetrahydroisochinoline hergestellt werden: 5-Hydroxy-2-methyl-1,2,5,4-tetrahydroisochinolin, 5-Hydroxy-2-äthyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 5-Hydroxy-2-propyi-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 7-Hydroxy-2-äthyl-1,2,3,^-tetrahydroisochinolin, und • 6-Hydroxy-2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

M 72/1 ■ -".-■..■ -3-

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BAD

Obwohl es möglich ist, die-5*6,7 bzw. S-Hydroxy-^-niedere-Alkyl-Isochinolinhalogenide unmittelbar zu dekahydrieren um die 5*6,7 bzw. 8-Hydroicy-2-niedere Alkyldekahydroisochinoline herzustellen, führt diese, strenge Reaktionsbedingungen erfordernde Reduktion eher zu einem Bis-(2-niedere3 alkyldekahydroisochinolin) als zu dem Alkohol. Diese Umsetzung kann durch folgende Gleichung wiedergegeben werden?

,N-R₂- · . HX

in der Rp ein niederes Alkyl und X ein Halogenidion, vorzugsweise das Bromidion bedeuten. Diese reduktive Kondensation kann in Eisessig, der eine kleine Menge einer starken Säure, vorzugsweise Schwefelsaure, enthält, durchgeführt werden, wobei man einen Adams-Platinoxydkatalysator und Wasserstorf mit einem t)ruck von

2 ■

etwa 1,7.6 bis 7,(73 kg/cm anwendet. Die Hydrierung geht bei Raumtemperatur vor sich; sie ist im allgemeinen in etwa 5 bis 48 Stunden beendet. Nach dem Filtrieren kann das Hydrat alkalisch gemacht und die freie Base mit Äther ausgezogen werden.

Ähnliche Äther können wie in dem Verfahren für Bis-(2-äthyldeka- · hydroisochinolin) äther beschrieben hergestellt werden.

Die freie Base des Äthers kann in bekannter Weise in ein saures Additionssalz, wie ein Hydrohalogenid oder Sulfat, gegebenenfalls auch in quaternäre Ammoniumsalze übergeführt werden z.B. dadurch, daß man die freie Base mit einem Alkylhalogenid, Alkylsulfat, Aralkylhalogenid oder Aralkylsulfat, wie Methylchiorid, Äthyliodid, Äthylbromid und Benzylchiorid umsetzt.

.- - - ' . . BAD-ORIGINAL

^{M 72/1} 009830/190 5 · ~^k~

Die unerwartete Bildung der beschriebenen Äther ergibt sich aus der Anwendung derselben Reaktionsbedingung auf tertiäre Hydroxyisochinoline. Die tertiären Amine, wie die freien Basen, werden durch Hydrierung in Eisessig unter Anwendung von Platiumoxyd als Katalysator zu Hydroxydekahydroisochinolinen gemäß folgender Reaktionsgleichung reduziert: . .

N-H

Einige dieser Verbindungen können, wie beschrieben, 5-Hydroxydekahydroisochinolin, 6-Hydroxydekahydroisochinolin und 7~Hydroxydekahydroisochinolin sein.

Um die 5,6,7 bzw, S-Hydroxy^-niedere-alkyl-dekahydroisochinoline herzustellen, erscheint es erforderlieh, zunächst das 5,6,7 bzw. 8-Hydroxjd^-niedere-alkylisochinoliiLumhalogenid in das entsprechende Hydroxy überzuführen und dann das erhaltene Hydroxyd zu hydrieren. Die Herstellung des Hydroxyds-kann auf einfache Weise durch Umsetzen des Halogenids mit Silberoxyd gemäß folgender Gleichung erfolgen:

N-R₂ Ag₂O

in der Rp ein niederes Alkyl und X ein Halogenidion ist, Die Umsetzung erfolgt schnell in einem wässrigen niederen Alkohol, wie 50$igem Methanol. Das gewünschte Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch auf bekannte Weise isoliert werden. Nach diesem Verfahren können z.B. folgende Verbindungen.hergestellt werden: · S-Hydroxy^-äthylisoehinoliniuinhydroxyd, 5-Hydroxy-2-methylisochinoliniumhydroxyd, 7-Hydroxy-2-pröpylisochinoliniumhydroxyd und 8-Hydroxy-2-äthylisochinoliniumhydroxyd.

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Die Umwandlung des 5*6,7 bzw. e-Hydroxy^-niederes-alkylisochinoliniumhydroxyds in das 5*6,7 bzw. 8-Hydroxy-2-niedere-alkyldekahydros|iochinolin kann durch Hydrierung in Eisessig unter Anwendung eines Platinoxydkatalysators erfolgen, wenn auch dieselben Reaktionsbedingungen zu den Bis-äther führen, falls ein Halogenidanion an Stelle des Hydroxylanions im Ausgangsmaterial vorliegt. Unter Anwendung des Hydroxyds als Ausgangsmaterial kann die Umsetzung durch folgende Gleichung wiedergegeben werden:

[H] L JL /N-R

in der Rp ein niederes Alkyl bedeutet.

Nach dem beschriebenen Verfahren können z.B. folgende 5*6,7 bzw. 8-Hydroxy-2-niedere-alkyldekahydroisochinoline hergestellt werden : S-Hydroxy^-äthyldekahydroisochinolin, 5-Hydroxy-2-methyldekahydroisochinolin, 5-Hydroxy-2-propyldekahydroisochinölin, o-Hydroxy^-butyldekahydroisochinolin, 7-Hydroxy-2-äthyldekahydroisochinolin und S-Hydroxy^-methyldekahydroisochinolin. Saure Additionssalze und quaternäre Ammoniumsalze dieser Verbindungen können auf einfache Weise nach bekannten und den hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Erfindung ermöglicht auch die Herstellung von Benzoesäureestern der Hydroxy-2-niedere-alkyl-i,2,3,4-tetrahydroisochinoline und Hydroxy-2-niedere-alkyldekahydroisoehinoline. Diese Ester können durch folgende Formel wiedergegeben werden:

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in der PL ein niederes Alkyl und R_g,- R,, und R₂^ Wasserst off, niederes Alkyl wie Methyl und Äthyl, niederes Alkoxy wie Methoxy und Äthoxy oder ein Halogen wie Chlor und Brom bedeuten.

Diese Ester können dadurch hergestellt werden, däB man das geeignete Benzoylhalögenid mit einem Hydroxy-2-niederes-alkyl-1»2,3,^-tetrahydroisochinolln oder einem Hydroxy-2-niederes-alkyldekahydroisochinolin gemäß folgenden Gleichungen umsetzt:

ORiGlMAL MSPEGTED

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009830/1905 ς

¹C 6 2 0007

-c-x-f

-R₁

N-R₁

in der X ein reaktives Halogen, besonders Chlor oder Brom, und FL, Rg, R, und R^ die angegebene Bedeutung haben.

Die Veresterung läßt sich leicht in einem organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen bei mäßig erhöhten Temperaturen und vorzugsweise unter Rücklauf durchführen. Trockenes Benzol und Toluol sind besonders geeignete Reaktionsmedien. Nach Beendigung der Umsetzung kann das gewünschte Produkt.aus dem

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-8-

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Reaktionsgemisch auf bekannte Weise isoliert werden. Etwas höhere Veresterungstemperäturen werden angewendet, um die Dekahydroveründungen zu verestern, da die Hydroxygruppe an diesen Verbindungen weniger reaktiv ist als an dem in den 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen vorliegenden aromatischen Kern.

Beispiele von Estern, die unter Anwendung geeigneter Reaktionsteilnehmer auf die beschriebene Weise hergestellt werden,können, sind

5-Benzoyloxy-2-äthyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinj
S-Benzpyloxy^-äthyldekahydroisochinolin,
5- (3, 4,5-trimethoxybenzoyloxy) ~2-äthyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

5- (3* 4,5-trimethoxybenzoyloxy)-2-äthyldekahydroisochinolin,
5-(3,k,5-trimethoxybenzoyloxy)-2-methyldekahydroisochinolin,
5-(3* ^i 5-triäthoxybenzoyloxy)-2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroiso-

chinolin,

5-(ρ-chiorbenz oy1oxy)-2-äthy1-1,2,3,4-te trahydroi s ochinolin
und
5-(o-methylbenzoyloxy)-2-äthyldekahydroisochinoIin.

Saure Additionssalze der erfindungsgemäßen Basen können dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindungen mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Weinsäure
oder Pumarsäure zusammenbringt.

Quaternäre Ammoniumsalze werden dadurch hergestellt, daß man die Verbindungen mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie Dimethylsulfat, oder einem Alkylhalogehid, wie Methy!chlorid. und
A'thylbromid, zusammenbringt. , .-""..

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Amine sind, können als
Neutralisierungsmittel verwendet werden. Die Verbindungen können ferner zur Isolierung und Reinigung von Penicillin verwendet werden, mit dem sie Salze bilden.

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Die erfindungsgemäßen Vefoindungen besitzen auch biologische Aktivität bei Menschen und Tieren, die ihre Verwendung als Arzneimittel ermöglicht. Sie können als biologisch aktive Bezugssubstanzen verwendet werden, wenn die entsprechende Aktivität anderer Verbindungen kritisch beurteilt werden soll.

Wenn auch die erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich der Stärke**" ihrer Wirksamkeit voneinander abweichen, erhöhen einige der Verbindungen den Blutdruck bei Tieren während andere den Blutdruck erniedrigen. Die Verbindungen erhöhen ferner im allgemeinen den arteriellen Blutstrom bei Tieren nach einer intraarteriellen Injektion mit Ausnahme des 5-Hydroxy-2-äthylisochinoliniumhalogenids (Bromid),das den arteriellen Blutstrom erniedrigt. Erhöhter Blutstrom ist bei der Behandlung peripherer vaskulärer und cerebrovaskulärer Insuffizienz erwünscht.

Die folgenden Daten sind mit erfindungsgemäßen Verbindungen bei Tierversuchen gewonnen worden·:

A. 5"Hydroxy-2-äthylisochonoliniumbromid (M-2)

Bei Mäusen hat die Verbindung ein akutes approximatives LD von 65 - 125 mg/kg i.p.

Nachdem einem narkotisierten Hund mit bilateraler Vagusdurchscfcneidung 5 mg/kg M-2 intravenös verabreicht war, führte M-s zu einer Erhöhung (50-117 mm Hg) des arteriellen Blutdrucks, begleite!? von einer mäßigen Erhöhung der Herzschläge, während praktisch keine Wirkungen auf die Atmungsgeschwindigkeit beobachtet wurden.

M-2 erzeugt eine geringe Inhibierung des Karotisverschluß-Pressorreflexes (carotid occlusion pressor response).

Die intra-arterielle Verabreichung von M-2 führt bei dem narkotisierten Hund zur Erniedrigung des peripheren Blutstromes»

M-2 erwies sich als frei von antiarrhytmischer Aktivität bei einem Mäuseversuch (durch Chloroform bewirktes ventrikuläres

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Plattern). Die antiarrhytratsche Aktivität von Chinidin, das als antiarrhytmisches Mittel gut bekannt ist, wurde bei diesem Versuch durch M-2 verstärkt. Dies ergibt sich aus folgenden Daten:

Verbindung Dosis Geschützte Mäuse/ Mäuse mit

mg/kg/i.p* verabreichtem Mittel

M-2 ■ 64 Ί/1Ο

9k 0/5

115 ■. Q/5

Ch.S.^ ED_5O=72(64-81)

M-2 + Gh. S. '50+ 56 14/15

50 + 50 8/15'

50 + 45 5/15

(1) Ch.3. ist Chinidinsulfat.

Die Daten zeigen, daß das EDc₀ für Chinidin etwa 48 ist, wenn es mit M-2 verwendet wird, Dies ist viel niedriger als der EDc₀ Wert von 72, der erhalten wird, wenn Chinidin allein verwendet wird.

B. ■ ' 5-ITydroxy-2-äthyl-1,2,3,4-tetrahydrolso-

chinolin. HBr (M-J)

Bei Mäusen ergab sich ein akutes approximatives LD₁-Q von 125 - 250 mg/kg/i.p. ,

Nachdem einem narkotisierten Hund mit bilateral durchschnittenem Vagus 5 mg/kg M-J intravenös verabreicht war, ergab sich eine kleine Erhöhung des Blutdruckes und des Herzschlages und eine mäßige Steigerung der Atmungsgeschwindigkeit. Es wurde eine Erregung des zentralen Nervensystems durch die erhöhte Atmungsgeschwindigkeit und ein Nachlassen der Tiefe der Anästhesierung mit einer verringerten Skelettmuskelentspannung festgestellt. Eine intra-arterielle Verabreichung von M-) erhöhte den peripheren Blutstrom bei dem narkotisierten Hund«

M 72/1 ."■■"■ ■- , -11-

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C. 5-(3i4,5-TrimethoxybenzoylQxy)2-äthyl-.

1,2,3,4-tetrahydroisoGhinolino HBr (M-6)

Bei Mäusen ergab sich ein ;aktes approximatives LD,-₀ von 250 - * 500 mg/kg/i.p.

Bei 5 und 10 mg/kg/i.v. M-6 bei narkotisierten Hunden mit bilateraler Durchscheidung des Vagus ergab sich ein Anstieg des Blutdrucks von 13 - 25 mm Hg, wobei die Herzgeschwindigkeit eine geringe oder keine Änderung zeigte. Bei der intraarteriellen Verabreichung von M-6 stieg der periphere Blutstrom bei dem narkotisierten Hund.

D. 5-Hydroxy-2-äthyldekahydroaisochinolin-

φ ■

Hydrobromid (M-7)

Eine Dosis von 10 mg/kg, die einem narkotisierten Hundtnit bilateraler Durchschneidung des Vagus intravenös verabreicht war, führte zu einem kleinen Anstieg (8 - 11. mm Hg) des arteriellen Blutdruckes. Eine intra-arterielle Verabreichung von M-7 führte zu einer Erhöhung des peripheren Blutstromes bei dem anästhesierten Hund.

E. Bis-(2-äthyldekahydroisochinolin) äther-

Dihydrobromid (M-7a)

Eine Dosis von 5 - 10 mg/kg, die einem narkotisierten Hund mit bilateraler Durchschneidung des Vagus intravenös verabreicht war, führte zu einer.kleinen Wirkung ( -5. - +10 mm Hg) auf d«n arteriellen Blutdruck. Intra-arterielle Verabreichung von M-7a führ· te 'zu einer Erhöhung des peripheren Blutstromes bei dem narkotisierten Hund.

F. 5-(3i4j5-Trimethoxybenzoyloxy)-2-äthylde-

kahydroisochinolin, Hydrobromid (M-8)

Eine Dosis von 1 - 5 mm/kg, die intravenös einem narkotisierten Hund mit bilateraler Durchschneidung des Vagus verabreicht war,

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führte zu einem geringen bis massigen (10■ - 57 mm Hg) Abfall im arteriellen Blutdruck. Intra-arterielle Verabreichung von M-8 erzeugte eine Erhöhung des peripheren Blutstromes bei dem anästhesierten Hund.

Die aktiven erfindungsgemäßen Mittel können Tieren als reine Verbindungen verabreicht werden. Es empfiehlt sich jedoch, zunächst eine oder mehrere der Verbindungen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger zu vereinigen, um eine befriedigendere Größe der Dosis des Mittels zu erhalten. -

Pharmazeutigsche Träger können in flüssiger oder fester Form verwendet werden. Feste Träger, wie Stärke, Zucker, Talk und dergleichen können zur Herstellung von Pulvern verwendet werden. Die Pulver können unmittelbar verabreicht oder auch zur Herstellung von Tabletten oder zur Füllung von Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Bindemittel wie Gelatine und den Zerfall fördernde^ Mittel wie Natriumkarbonat können in Kombination mit Zitronensäure zur Herstellung von Tabletten verwendet werden.'

Einheitsdosen wie Tabletten und Kapseln können jede geeignete vorherbestimmte Menge von einem oder mehreren der aktiven Mittel enthalten,und es können eine oder mehrere Tabletten und. dergleichen zugleich in regelmäßigen Zeitabständen verabreicht werden. Solche Einheitsdosen enthalten im allgemeinen eine Konzentration von 0,1 - 50 Gewichtsprozent einer oder mehrerer der aktiven Verbindungen.

Bine typische Tablette kann folgende Zusammensetzung haben: - :-

mg ,

S-Hydroxy-S-äthylisochinolinium-bromid 50 ·

Stärke, U".S.P. 57

Laktose, U.S.P. 73

Talk, U.S.P. -....:■ > 9

Stearinsäure 6

Die orale Verabreichung wird bevorzugt.

In den folgenden Beispielen ist die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.

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Beispiel I 5-Hydroxy-2-äthylisochinoliniutn-bromid

Es wurden 40 Gramm (0,28 Mol) 5-Hydroxyisochinolin in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und 8 Stunden auf einem Dampfbad mit 50$ Überschuß Äthylbromid (40 g; 0,37 Mol) unter Rücklauf gekocht. Das Äthanol und überschüssiges Äthylbromid wurden verdampft und der erhaltene braune feste Stoff aus Äthanol umkristallisiert; es wurden 57,47 g (82$) leichter brauner Nadeln erhalten, F = 209,4 - 210,6°C.

Analyse von C₁₁H₁₂

theoretisch : C, 51,97; H, 4,73; N, 5,51; Br, 31,50. gefunden : C, 51,77; H, 4,68; N, 5,13, Br, 31,50.

Beispiel II 5-Hydroxy-2-äthyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.Hydrobromld

Es wurden 5 Gramm (0,0196 Mol) 5-Hydroxy-2-äthylisochinoliniumbromid in 250 ml absolutem Äthanol gelöst und in einem "Parr" Hydrierungsapparat über 300 mg Adams' Platinoxyd bei einem Druck von 2,81 kg/cm und bei Raumtemperatur hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung (5 Stunden) schied sich ein weißes, festes Kristall ab. Die Hydrierungssuspension wurde auf einem Dampfbad erhitzt, bis sich der gefällte Stoff wieder aufgelöst hatte; der erschöpfte Katalysator wurde dann abfiltriert. Das Piltrat wurde konzentriert, aus welchem beim Abkühlen 4,5 g (90$) farbloser kristallisierter Plättchen erhalten wurden, P = 223,8 - 224,6°C. Das Utraviolettspektrum dieser Verbindung hatte '

/) max 272 und 277 mn. (log ζ 3,24 bzw. 3,23) Analyse von C₁ ..HL ^NOBr?

Theoretisch i C, 51,17; H, 6,20; N, 5,43; Br, 31,01. Gefunden : C, 51,17; H, 6,06; N, 5,42; Br, 31,28»

+ feste

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■ Beispiel III

5- (3, 4,5-Trimethoxybenzoyloxy) -2-äthyl-i,2, y, 4-tetrahydröisoehinolin. Hydrobromid

Es wurden 4 «aä-3/10 Gramm (0,0166 Mol) S-Hydroxy-^-äthyl-i,^^, 4-^etrahydroisoehinolin, Hydrobromid in 100 ml Wasser gelöst und eine Lösung von Matritimhydroxyd zugegeben, bis keine weitere Fällung mehr feststellbar war. Die erhaltene Suspension wurde mit Äther extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt und 3,0 g (100$) eines weißen festen Stoffes erhalten. Diese Base wurde in 100 ml trockenem Benzol gelöst und einer Lösung von ^*Og (0,0173 mol) 3,4^5-Trimethoxybenzoylchlorid in 100 ml trockenem Benzol zugesetzt» Es wurden 2 g trockenesNatriuirikarbonat dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Ganze 8 Stunden auf einem Dampfbad unter HÖeklauf gekocht, Die sieh abscheidende gelatinöse Fällung wurde filtriert (3,3 g) und das Filtrat mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der saure Extrakt, mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, wurde mit Äther extrahiert und getrocknet. Der Äther wurde entfernt und 3»6g eines schwach gelben Öls erhalten, Das Hydrobromid-Salz dieser Base wurde aμs Äthanol-Äther umkristallisiert und 3,7 g (32,3#) kurzer weißer Nadeln erhalten, F·. * 213,2 - 213,4°C.

Analyse von Q^

Theoretisch : C, 55,75? H»'5,75; N, 3,10; Br, 17,70. Gefunden : C, 55,59; H, 5,71·; N, 3>1Q; Br, i7,80.

Beispiel IV 5-Hydroxydekahydrolsochinolin und Hydrochlorid

Es wurden 5 g 5-Hydroxyisochinolin in 50 ml Eisessig gelöst und 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Die erhaltene Lo-" sung wurde über 5 g Adams¹ ?latiiioxyd bei 3,52 kg/cm 36 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der erschqfte Katalysator wurde aus der Hydrierungslösung abfiltriert und das Hydrat mit etwa 50 ml

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Wasser verdünnt,' durch Zusetzung von Natriumhydsroxydkügelchen alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der getrocknete ätherische Extrakt würde sorgfältig abgedampft und ein gelber öliger Rückstand (2,7 g) erhalten, der mit trockenem WasserstoffChlorid in Äther behandelt wurde; es fielen 2,9 g (51#) des Hydrochloride der Base an, die aus Äthanol-Äther umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 191,0 - 193,0⁰C hatte. Das UltraviolettSpektrum dieser Verbindung \airde in Wasser aufgenommen und zeigte keine Absorption innerhalb des Bereiches von 220 - 340 ϊψ.

Analyse von CgH₁Q

Theoretisch s C, 56,25; H, 9,38; N, 7*29; Cl, 18,75· Gefunden : C, 56,33; H, 9,43; N, 7,22; Cl, 18,80,

Beispiel V

if

5-Hydroxy-2-äthyldekahydroisochinolin und Hydrobromid

Es wurden 8 g(0,031 Mol) 5-Hydroxy-2-äthyllsochinolinbromid mit feuchtem Silberoxyd behandelt, das aus der Einwirkung von Natriumhydroxyd auf Silbernitrat (13 g) in 100 ml einer 50#igen wässrigen Methanollösung während 24 Stunden erhalten worden war. Das gebildete Silberbromid wurde aus der Lösung unter Anwendung einer Kieselgur-Holzkohlenmischung als Filterhilfe abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei einer möglichst niedrigen Temperatur verdampft und 5*7 g (96#) 5-Hydroxy-

' . . Wie.

2-äthylisochinolinhydroxyd erhalten. Diese Verbindung wurde,'in Beispiel IV beschrieben, hydriert. Das erhaltene 5-Hydroxy-2-äthyldekahydroisochinolin wurde in das Hydrobromid übergeführt: das erhaltene Bromid, 5,62 g (81#) wurde aus Äthanol-Äther umkristallisiert und es fielen feine weiße Nadeln an, F = 218,4 219,O⁰C. Das Ultraviolettspektrum dies
Absorption im Bereich von 220 - 3IO mu

219,O⁰C. Das Ultraviolettspektrum dieser Verbindung zeigte keine

Analyse von C₁₁H₂₂

Theoretisch : C, 50,00; H, 8,33; N, 5*30; Br, 30,31. Gefunden : C, 49,80; H, 8,31; N, 5,52; Br, 30,38.

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Beispiel VI

i'

5~(3, 4,S-Tri'ethoxybenzoyloxy)^-äthyldekähydroisochinolln und Hydrobromid

Es wurden 5 g (0,027 Mol) S-Hydröxy^-Äthyldekahydroisochinolin in 20 ml mittels Natrium getrocknetem Toluol gelöst und einer Lösung von 15 g (0,065 Mol) 3,4,5-Trimethoxy~.beriz.oyl chi prid zugesetzt und 48 Stunden unter Rücklauf gekocht. Die erhaltene Suspension wurde filtriert und das Toluolfilträt mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Auf die Neutralisation dieses sauren Extraktes folgte eine Extraktion mit Äther. Der !tierextrakt wurde .getrocknet und verdampft und ein braunes vöcoses öl erhalten. Das öl wurde chromatographisch über eine Plorosilsäule gereinigt und mit Tetroleumäther (60 - .90⁰C) ■- Äther (10:1) - eluiert. Während des Stehenlassens über Nacht schieden sieh große Prismen aus den Fraktionen ab. Das Material wurde aus Petroleumäther (30 - 60 C) kristallisiert und 4,52g (52$) großer Prismen erhalten* F = 99,8 - 100,3⁰C. -

Analyse von C₂₁H^

Theoretisch : C₃ 66,82,- H, 8,-2&; N, 5,71'ί "'" Gefunden : C, 67,06; H, 8,?2i N,/3,64. ;

Ein Gramm der Base wurde in das IJydrobromid übergeführt und" als Äthanol-Äther umkristallisiert; es wurden 1,06 g (8.8$) kurzer weißer Nadeln erhalten, P ^ 197,8— 198,6⁰C.

Analyse ₂₁₅₂₅

Theoretisch : C, 55,02i H^ 7,04j N, 3,06i Br, 17*43« Gefunden : C, 55,12| H, 7,15; N, 3,Hj Br, 17,50.

Beispiel VII _

Bis-(2-äthyldekahydroisochinolin) äther .

Es wurden 5 g S-Hydroxy-S-äthylisochinoliniumbromid in 50 ml Eis» essig unter leichtem Erhitzen auf einem Dampfbad gelöst. 5/10 ml

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⁴⁹

konzentrierter Schwefelsäure wurden zugesetzt und die Mischung über 5 g Adams' Platinoxyd bei 3,52 kg/cm während 36 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der erschöpfte Katalysator wurde fil" triert, das saure Filtrat mit Wasser verdünnt und durch eine Lösung von Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht. Die Base wurde dann mit Äther extrahiert und in das Hydrobromidsalz übergeführt. Bei der Kristallisation aus Äthanol-Äther wurden 2,14 g (42$) feiner weißer Nadeln erhalten, die bei 196,6 - 197,1°C schmelzen. Das Ultraviolettspektrum dieser Verbindung zeigte keine Absorption im gesamten Bereich von 220 - 310 mu. Das Infrarotspektrum (KBr) zeigte einJnittleres Absorptionsband bei 1110 cm. ~ in, Übereinstimmung mit der Absorption, die für eine Ätherbindung in L.J. Bellamy, "The Infrared Spectra of Complex Molecules", Wiley and Sons, New York, 1958, p. 115 berichtet wird.

Analyse von C₂₂H^₂Ng

Theoretisch : C, 52,52; H, 8,29; N, 5,49; Br, 31*51.

Gefunden : C, 52,57; H, 8,48; N, 5,41; Br, 31*20.'

Beispiel VIII

des Bis-(2-äthyldekahydaroisochinolin)äther4,

Das Diäthjodidderivat des basischen Äthers des Beispiels 7 wurde durch Kochen unter Rückfluß der in 25 ml trockenen Benzol gelösten, durch Neutralisation von 1,0 g des Bis-(2-äthyldekahydaroisoGhinolin)ätherdihydrobromids erhaltenen freien Base während 4 Stunden mit überschüssigem Äthyljodid hergestellt. Das abgeschiedene quaternäre Jodid wurde filtriert und in einem Gemisch, aus Alkohol - Äther umkristallisiert und es wurden 0,93 S (72$) feiner weißer Mädeln erhalten, P = 245,0 - 254,4°C. Das Infrarotspektrum (KBr) zeigte ein mittleres Intensitätsabsorptionsband bei 1110 em«"¹.

Analyse von Cpß

Theoretisch r.C, 47,28; H, 7,63; N, 4,24; I, 38,43.

Gefunden % C₉ 47^28; H, 7,40; N, 4,27; I, 38,20.

^M72/1

009830/1905

Patentansprüche

BAD OBlGSNAL

"¹⁸"

Claims (20)

Dr. Ing. E. BERKENFELD · Dipl.-tng. H. BERKENFELD, Patentanwälte, KSIn Anlag· 25.7.1969 Sch/ AMenzeidwn P 1£) 20 ÜJQJ7 . O NqinedAnmMarion Laboratories, Inc. Pate nt ans P r Ü 0 h e

1. Verfahren zum Herstellen einer Tetrahydroverbindung
der Formel

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

katalytische Hydrierung unter Anwendung eines Platinoxydkäitälysators reduziert, wobei R ein niederes Alkyl und X ein
Anion ist und gegebenenfalls die freie Base in ein Säure-Additionssalz, ein niederes Alkyl-quaternäres-Ammoniumsalz oder einen Benzoesäureester überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen einer Verbin- . dung der Formel

M 72/1

0 09830/1905

.jüü Unterlagen]«-?£!Abs.2nj.

-19-

—Η

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

durch katalytische Hydrierung unter Anwendung 'eines Platinoxydkatalysators und Eisessig als Reaktionsmedium reduziert und gegebenenfalls die freie Base in ein Säure-Additionssalz oder einen Benzoesäureester überführt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1-2, zum Herstellen eines Äthers der Formel

/S/Nl- R

— R

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

HO"

ir- / M 72/I

00 98 30/1905

-20-

in der X ein Anion ist, durch katalytische Hydrierung unter Anwendung eines Platinoxydkatalysators und Eisessig als Reaktionsmedium reduziert, und gegebenenfalls die freie-Base in ein
Säure-Additionssalz oder in ein niederes Alkyl-quaternäres-Ammo· niumsalz überführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Herstellen einer Verbindung der Formel

eine Verbindung der Formel

durch katalytische Hydrierung unter Anwendung eines Platinoxydkatalysators und Eisessig als Reaktionsmedium reduziert, und die freie Base gegebenefalls in ein Säure-Additionssalz, ein niederes Alkyl-quaternäres-Ammoniumsalz oder einen Benzoesäureester überführt.. , .:

5. Verfahren nach. Anspruch 1, !dadurch gekennzeichnet, daß

man .

(1) eine Verbindung der Formel

M 72/1

0 0983071905

-21 -

durch katalytische Hydrierung unter Anwihung eines Platinoxydkatalysators zu einer Tetrahydroverbindung der Formel

reduziert, wobei R ein niederes Alkyl und X ein Anion bedeuten; (2) eine Verbindung der Formel

durch katalytisohe Hydrierung unter Anwendung eines Platinoxydkatalysators und Eisessig als Heaktionsmedium zu einer Verbindung der Formel

■—H

reduziert;

eine Verbindung der Formel

M 72/1

009330/1305

BAD ORIGINAL

-22-

durch katalytlsehe Hydrierung unter Anwendung eines Platinoxyd- katalysators und .Eisessig als Reaktionsmedium zu einem Äther der' Formel ,

reduziert;

(4) eine Verbindung der Formel

durch katalytisch^ Hydrierung unter Anwendung eines Plationoxyd- katalysators und Eisessig als Reaktionsmedium zu einer Verbindung der Formel

HO

N-R

reduziert und gegebenenfalls irgendeins der erhaltenen Produkte in ein Säure-Additionssalz,ein niederes Alkyl-quaternäres-Ammoniumsalz oder einen ßenzoesäureester überführt.

M 72/1

0098 30/190 5

-23-

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Hydroxy-2-äthylisochinolin-Säureadditionssalz mit Platinoxyd und Wasserstoff zur Herstellung eines 5-Hydroxy-2-äthyl-1, 2,j5,4-tetrahydroisochinolin-Säureadditionssalzes reduziert.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Hydroxy-2-äthylisochinoliniumhydroxyd mit Wasserstoff und Platinoxyd in Eisessig reduziert, um 5-Hydroxy-2-äthyldekahydroisochinolin"zu gewinnen und gegebenenfalls die Base in ein Salz oder ein Benzoesäureester überführt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Hydroxy-2-äthylisochinolinsalz mit Wasserstoff und Platinoxyd in Eisessig reduziert,um Bls-(2-äthyldekahydroisochinolin) äther herzustellen und gegebenenfalls die Base in ein Salz überführt.

9. Eine Verbindung der Formel

in der R₁ eine niedere Alkylgruppe ist, ihre Säureadditionssal ■ zei quaternären Ammoniumsalze und Benzoesäureester.

10. 5-Hydroxydekahydroisochinolin.

11. Bis-(2-niederes AlkyldekahydroisOchinolin) äther.

12. 5-Hydroxy-2-niederes AlkyldekahydroisOchinolin.

13· 5-Hydroxy-2-Ä■thyldekahydroisochinQlin,

14. Bis-(2-Ä"thyldekahydroisochinolin)äther.

15· S-Hydroxy^-äthyl-i^^^-tetrahydroisochinolin.

009830/1905 ' ~²⁴"

16. Eine Verbindung der Formeln

009830/190

In denen R₁ ein niederes Alkyl, Rp Wasserstoff oder ein niederes Alkyl und R, Wasserstoff oder eine Benzoylgruppe bedeuten.

17· 5-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-2-äthyldekahydroisochi-

nolin, Hydrobromid.

18. 5-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-2-äthyldekahydroisochinolin.

19· 5-(3,4,5-Trlmethoxybenzoyloxy)-2-methyldekahydroisochinolin.

20. Ein nicht giftiges pharmazeutisch anwendbares Säure-Additionssalz einer Verbindung des Anspruches 18 oder 19·

M 72/1 " . -26-

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