DE2858813C2 - - Google Patents

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    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Description

Die Erfindung betrifft (2,4,6-Trihydroxyphenyl)-(3- pyrrolidinopropyl)keton und seine Salze, insbesondere seine nicht toxischen Salze, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine therapeutische Verwendung.
Es ist bekannt, daß das Hydrochlorid von (2,4,6-Trimethoxyphenyl)- (3-pyrrolidinopropyl)keton, das in der britischen Patentschrift 13 25 192 beschrieben ist und die Code-Nr. LL 1656 hat, ein peripheres vasodilatatorisches Mittel darstellt, das derzeit unter der Bezeichnung FONZYLANE (internationale Bezeichnung: Hydrochlorid von BUFLOMEDIL) als Arzneimittel im Handel ist und dessen pharmakologische Eigenschaften Gegenstand der Publikation von DEBRAY et al in "Therapie" (1975), 30, S. 259-266, sind.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung, die eine ähnliche Struktur wie LL-1656 besitzt, weniger toxisch ist und eine längere Wirkungsdauer hat als LL 1656, während ihre vom strukturellen Standpunkt aus betrachtet nächsten Homologen (insbesondere CRL 40 633 und CRL 40 634, die nachfolgend untersucht werden) frei von einer vasodilatatorische Aktivität sind.
Die einen Gegenstand der Erfindung bildet
  • a) das (Hydroxyphenyl)-(3-pyrrolidinopropyl)keton der Formel und
  • b) seine Salze, vorzugsweise seine nicht-toxischen Salze.
Unter Salzen sind hier die Säureadditionssalze und die quaternären Ammoniumsalze zu versehen. Die Säureadditionssalze können nach einem an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung der freien Base mit einer Mineralsäure oder mit einer organischen Säure. Unter den zu diesem Zweck verwendbaren Säuren sind insbesondere zu erwähnen die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Unter den verwendbaren quaternären Ammoniumsalzen können die Salze genannt werden, die aus der freien Base und JCH₃ und ClCH₃ erhalten werden. Die erfindungsgemäß bevorzugten Salze sind das Hydrochlorid, Tartrat und Citrat.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I kann nach einem an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach einem der beiden Verfahren, wie sie in der oben genannten britischen Patentanschrift 13 35 192 beschrieben sind. Erfindungsgemäß läßt man das Phloroglucin nach HOUBEN-HOESCH mit 4-Pyrrolidinobutyronitril in einem wasserfreien Lösungsmittel, insbesondere in Diäthyläther, Chlorbenzol, in Gegenwart von ZnCl₂ oder AlCl₃ und eines HCl-Gasstromes reagieren entsprechend der Gleichung:
wobei dieses Reaktionsschema gegebenenfalls durch Isolation- und Reinigungsarbeitsgänge vervollständigt wird.
Bei der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I und ihren Salzen, insbesondere ihren Hydrochloriden, Citraten und Tartraten, handelt es sich um periphere vasodilatorische Mittel und sie eignet sich in der Therapie für die Behandlung von arteriellen Kreislaufinsuffizienzen der Gliedmaßen und insbesondere für die Behandlung des RAYNAUD-Syndroms.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer nicht toxischen Salze, gegebenenfalls in Kombination mit einem physiologisch verträglichen Träger oder Hilfsstoff, zur Vasodilatation von Blutgefäßen und zur Behandlung des Raynand-Syndroms.
Weitere Vorteile und Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung gehen aus dem nachfolgend beschriebenen Herstellungsbeispiel und den ebenfalls nachfolgend angegebenen Ergebnissen von pharmakologischen Versuchen hervor. In der nachfolgenden Tabelle I sind zur Erleichterung des Verständnisses des Textes die erfindungsgemäße Verbindung (Beispiel 1), ihre Homologen (Vergleichsbeispiele 2 bis 5) und ein in der Therapie bereits bekanntes Vergleichsprodukt (LL 1656) zusammengefaßt.
Beispiel 1 Hydrochlorid von (2,4,6-Trihydroxyphenyl)-(3-pyrroldidinopropyl)keton (Code-Nr. CRL 40 598)
In 500 ml über CaCl₂ getrocknetem wasserfreiem Diäthyläther löst man 38,30 (0,304 Mol) wasserfreies Phloroglucin und 41,95 g (0,304 Mol) 4-Pyrrolidino-butyronitril. Man gibt 7,28 g Zinkchlorid zu und läßt HCl-Gas bis zur Sättigung in das Reaktionsmilieu einperlen. Man läßt eine Nacht lang stehen und setzt dem Reaktionsmilieu dann Wasser zu.
Dabei erhält man eine wäßrige Phase und eine ätherische Phase. Man wäscht die ätherische Phase mit Wasser und sammelt dann die wäßrige Phase und das Waschwasser und erwärmt die dabei erhaltene Mischung eine Stunde lang unter Rückfluß. Man kühlt ab, neutralisiert mit Natriumbicarbonat und filtriert die Base ab. Man löst die Base in einer minimalen Menge Dimethylformamid in der Wärme und säuert mit 45 ml 7n äthanolischer Chlorwasserstoffsäure an. Man verdampft das Dimethylformamid unter Vakuum, ohne die Verdampfung bis zur Trockne durchzuführen, gibt Äther zu, um die Ausfällung der gewünschten Hydrochlorids zu erleichtern. Nach der Umkristallisation aus einem Methanol/Aceton (Volumenverhältnis 1 : 1)-Gemisch erhält man 15 g (Ausbeute 16%) des Hydrochlorids von (2,4,6-Trihydroxyphenyl)-(3-pyrrolidinopropyl)- keton, F. 260°C.
Analyse für N: gefunden 4,52%, theoretisch 4,64%.
Die Reinheit von CRL 40 598 wird kontrolliert durch Dünnschichtchromatographie [Eluierungsmittel: CH₃OH/CH₃COCH₃/NH₄OH (Volumenverhältnis 50 : 50 : 2); Platte: Silicagel (Merck F 254); Nachweis: UV+Draggendorf.
Ausgehend von der freien Base stellt man nach dem gleichen Verfahren das entsprechende Citrat und das entsprechende Tartrat her.
Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel) Hydrochlorid von (2,4,6-Trihydroxyphenyl)-(3-diäthylaminopropyl)- keton (Code-Nr. CRL 40 624)
Ausgehend von 12,6 g (0,10 Mol) Phloroglucin, 14,0 g (0,10 Mol) 4-Diäthylaminobutyronitril, 2,4 g ZnCl₂ und 125 ml Diäthyläther erhält man (wobei man wie in Beispiel 1 angegeben arbeitet) 8 g (Ausbeute 27%) des Hydrochlorids von (2,4,6-Trihydroxy­ phenyl)-(3-diäthylaminopropyl)keton, F. 260°C.
Analyse für Cl-: gefunden 11,46%, Theorie 11,69%.
Bemerkung
Das CRL 40 624 ist in Wasser und in physiologischem Serum bei Umgebungstemperatur kaum löslich, bei 60°C liegt seine Löslichkeit in physiologischem Serum (Wasser mit 4 bis 9 g/l NaCl) unterhalb 6 g/l. Das Tartrat und das Citrat sind nicht besser löslich als das Hydrochlorid.
Beispiel 3 (Vergleichsbeispiel) Hydrochlorid von (2,6-Dihydroxy-4-methoxyphenyl)-(3-pyrrolidinopropyl)keton oder Hydrochlorid von (2,4-Dihydroxy-6-methoxyphenyl)- (3-pyrrolidinopropyl)keton (Code-Nr. CRL 40 633)
In einem 2 l-Dreihalskolben löst man 69 g (0,5 Mol) 4-Pyrrolidinobutyronitril in 1 l Diäthyläther und gibt 13,6 g (0,1 Mol) ZnCl₂ und dann 70 g (0,5 Mol) 1,3-Dihydroxy-5-methoxybenzol zu. Man leitet anschließend 2,5 Stunden lang einen HCl-Gasstrom in das bei 25 bis 30°C gehaltene Reaktionsmilieu ein, dann läßt man eine Nacht lang stehen. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt den Verdampfungsrückstand in 1 l Wasser auf, bringt 1 Stunde lang zum Rückfluß und kühlt dann ab. Das Produkt kristallisiert aus und man isoliert es durch Filtrieren und anschließende Umkristallisation aus einem Methanol/Wasser (Volumenverhältnis 3 : 1)-Gemisch. Auf diese Weise erhält man 69 g (Ausbeute 44%) CRL 40 633, F. 270°C.
Analyse für Cl-: gefunden 11,35%, der Theorie 11,22%.
Bemerkungen
  • 1. Wegen des Fehlens einer peripheren vasodilatorischen Aktivität vor CRL 40 633 wurde die genaue Position der Methoxy- Gruppe nicht bestimmt, es kann außerdem sein, daß die beiden Isomeren in dem isolierten Produkt vorliegen.
  • 2. Das CRL 40 633 ist in Wasser und in physiologischem Serum bei Umgebungstemperatur kaum löslich, bei 60°C beträgt seine maximale Löslichkeit in physiologischem Serum (Wasser mit 4 bis 9 g/l NaCl) 10 g/l. Das Tartrat und das Citrat sind nicht besser löslich als das Hydrochlorid.
Beispiel 4 (Vergleichsbeispiel) Hydrochlorid von (2,6-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-(3-pyrrolidino­ propyl)keton (Code-Nr. CRL 40 634)
Der in Beispiel 2 erhaltene Niederschlag P ergibt nach der Umkristallisation aus einem Aceton/Äthanol (Volumenverhältnis 1 : 1)-Gemisch 49,5 g (Ausbeute 30%) des Hydrochlorids von (2,6-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-(3-pyrrolidinopropyl)keton, F. 177°C.
Analyse für Cl-: gefunden 10,72%, Theorie 10,74%.
Bemerkung
Die Position der 4-Hydroxygruppe von CRL 40 634 sowie der 6-Hydroxygruppe von CRL 40 635 (dem Produkt des Beispiels 2) wurde durch Analyse bestimmt.
Nachfolgend sind die Ergebnisse von Versuchen zusammengefaßt, die mit dem Produkt von Beispiel 1 (CRL 40 598) mit den Produkten der Vergleichsbeispiele 2 (CRL 40 624), 3 (CRL 40 633) und (CRL 40 634) einem als peripheres vasodilatatorisches Mittel bekannten Vergleichsprodukt (LL 1656) durchgeführt werden.
1. Akute Toxizität
Bei oraler Verabreichung an eine männliche Maus (wobei die zu untersuchenden Produkte in wäßriger Lösung verabreicht wurden) sind die DL-50-Werte wie folgt: CRL 40 598: DL-50=1400±112 mg/kg LL 1656: DL-50=280±25 mg/kg.
2. Vasodilatatorische Aktivität
Die vasodilatatorische Aktivität wurde bei einem mit Nembutal anästhesierten männlichen Hund untersucht (6 Tiere pro Dosis und pro Produkt). Die miteinander zu vergleichenden Produkte wurden in einer Lösung in physiologischem Serum in einem Volumen von 6 ml/Tier intravenös (Perfusion von 1 ml/Min. [6 bis 9 ml/Tier mit einer Perfusion von 1,5 bis 2 ml/Min. bei CRL 40 624 wegen seiner geringen Löslichkeit] und in einem Volumen von 10 ml/Tier intraduodenal (die Lösung von CRL 40 633 wurden in einem Wasserbad gehalten) verabreicht. Bezogen auf Vergleichstiere (die gleichen Tiere, denen nur physiologisches Serum verabreicht wurde) wurden drei Parameter bestimmt: der mittlere Arteriendruck (ausgedrückt in mm Hg), die Herzfrequenz (ausgedrückt in Schlägen/Min.) und die Femoralarteriendurchflußmenge (ausgedrückt in ml/Min.). Die Schwankungen dieser Parameter, ausgedrückt in %, bezogen auf Vergleichstiere, sind in den weiter unten folgenden Tabellen II (intravenöse Verabreichung) und III (intraduodenale Verabreichung) angegeben.
Die periphere Vasodilatation wird hier charakterisiert durch eine Erhöhung der Femoralarteriendurchflußmenge, die beiden anderen Parameter (mittlerer Arteriendruck und Herzfrequenz) sind angegeben, um das Verhalten der Produkte in dem Organismus zu erläutern. Man sagt, daß bei den herrschenden Arbeitsbedingungen ein Produkt ein peripheres vasodilatatorisches Mittel ist, wenn die Femoralarteriendurchflußmenge bei intravenöser Verabreichung einerseits und intraduodenaler Verabreichung andererseits um mindestens 30% ansteigt.
Bei intravenöser Verabreichung (vgl. Tabelle II) stellt man fest, daß bei dem anästesierten Hund CRL 40 598 den mittleren Arteriendruck leicht erhöht, daß sie praktisch ohne Einfluß auf die Herzfrequenz ist und daß sie die Femoralar­ teriendurchflußmenge stärker erhöht alls LL 1656. Man stellt außerdem fest, daß die Vasodilatation, hervorgerufen durch CRL 40 598, bei allen untersuchten Dosen etwa 10 Minuten dauert, wobei diese Dauer länger ist als diejenige von LL 1656. Die Tabelle II zeigt darüber hinaus, daß die Produkte der Vergleichsbeispiele (CRL 40 624, CRL 40 633 und CRL 40 634) im allgemeinen keinen vasodilatatorischen Effekt haben und daß dieser Effekt, wenn er auftritt (bei einer Dosis von 3 mg/kg für CRL 40 634 und bei einer Dosis von 6 mg/kg für CRL 40 624) flüchtig und von kurzer Dauer ist.
LL 1656 wurde auf intraduodenalem Wege an einen anästhesierten Hund in Dosen verabreicht, die jeweils 1/40, 1/20 und 1/10 der DL-50 bei der oralen Verabreichung an eine Maus entsprachen, und CRL 40 598 wurde in verhältnismäßig geringen Dosen entsprechend 1/70 und der DL-50 bei dem zuerst genannten Produkt und entsprechend 1/44 der DL-50 bei dem zuletzt genannten Produkt verabreicht. Es wurde festgestellt, daß nach der intraduodenalen Verabreichung die Dauer des peripheren vasodilatatorischen Effektes bei CRL 40 598 länger war als bei LL 1656, wobei die Kinetik des vasodilatatorischen Effektes die folgende war:
  • - bei LL 1656 trat der Effekt erst 5 Minuten nach der Verabreichung ein, dieser Effekt erreichte sein Maximum innerhalb von 15 Minuten und seine maximale Dauer betrug 60 bis 90 Minuten;
  • - bei CRL 40 598 trat der vasodilatatorische Effekt langsamer ein, denn er entstand innerhalb von etwa 30 Minuten nach der Injektion, dieser Effekt erreichte sein Maximum 2 bis 4 Stunden nach der Injektion und seine maximale Dauer betrug 5 Stunden.
Die Ergebnisse der weiter unten folgenden Tabelle III zeigen, daß bei intraduodenaler Verabreichung CRL 40 598 und LL 1656 aktiv sind, während die anderen Produkte (CRL 40 624, CRL 40 633 und CRL 40 634) frei von einer vasodilatatorischen Aktivität sind, denn die Schwankung der Femoralarteriendurchflußmenge, die sie hervorrufen, ist sehr gering. Darüber hinaus ist festzustellen, daß CRL 40 598 keine Veränderung der Farbe der Haut (am Ohr, an der Zunge, an den Ballen der Pfoten) hervorruft, selbst bei der stärksten Vasodilation. Zusammenfassend zeigt die Gesamtheit der erhaltenen Vergleichsergebnisse, daß:
  • a) das erfindungsgemäße Produkt ein peripheres vasodilatatorisches Mittel darstellt, das ebenso interessant (vorteilhaft) in der Therapie ist wie das Vergleichsprodukt LL 1656 und daß es sich von diesem durch eine geringere Toxizität und einen länger anhaltenden peripheren vasodilatatorischen Effekt unterscheidet; und
  • b) die Verbindungen der Vergleichsbeispiele, die vom strukturellen Standpunkt aus betrachtet den erfindungsgemäßen Verbindungen sehr nahe kommen, frei von einer peripheren vasodilatatorischen Aktivität sind.
Klinische Versuche
Mit der erfindungsgemäßen Verbindung durchgeführte klinische Versuche haben gute Ergebnisse beim Menschen bei der medizinischen Behandlung ergeben, bei der man eine Vasodilatation der Blutgefäße herbeizuführen sucht. Mit dem CRL 40 598, das (i) in Form von Tabletten oder Kapseln (die jeweils 100 bis 200 mg CRL 40 598 enthalten) in einer Menge von 2 bis 3 Tabletten oder Kapseln pro Tag verabreicht wird, ist es möglich, die Raynaud-Erkrankung auf wirksame Weise zu behandeln, und (ii) bei intravenöser Verabreichung (injizierbare Ampulle, die 50 bis 100 mg CRL 40 598 enthält) in einer Dosis von 2 bis 3 Injektionen pro Tag ist es möglich, eine Cerebralvasodilatationsbehandlung durchzuführen.
Tabelle 1
A-CO-(CH₂)₃-B · HCl
Tabelle II
Veränderung von Parametern nach der intravenösen Verabreichung an einen anästhesierten Hund
Tabelle III
Veränderung von Parametern nach der intraduodenalen Verabreichung an einen anästhesierten Hund

Claims (3)

1. Phloroglucinderivat, gekennzeichnet durch die Formel und seine Salze, insbesondere nicht toxischen Salze
2. Verfahren zur Herstellung des Phloroglucinderivats oder seiner Salze, insbesondere seiner nicht toxischen Salze, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel mit 4-Pyrrolidino-butyronitril der Formel in einem wasserfreien Lösungsmittel in Gegenwart von ZnCl₂ oder AlCl₃ reagieren läßt.
3. Verwendung des Phloroglucinderivats nach Anspruch 1 und/oder mindestens eines seiner nicht toxischen Salze, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem physiologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoff, zur Vasodilatation von Blutgefäßen und zur Behandlung des Raynaud-Syndroms.
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