DE2122514C3

DE2122514C3 - 3,3',4',5,7-Penta-O-benzylquercetin

Info

Publication number: DE2122514C3
Application number: DE19712122514
Authority: DE
Inventors: Kurt Boulogne Binovic (Frankreich)
Original assignee: LABORATOIRES BIOSEDRA MALAKOFF (FRANKREICH)
Current assignee: LABORATOIRES BIOSEDRA MALAKOFF (FRANKREICH)
Priority date: 1970-05-21
Filing date: 1971-05-06
Publication date: 1974-11-28
Also published as: BE765681A; AT306716B; ES390959A1; IT1036042B; GB1295606A; FR2088127A1; FR2088127B1; DE2122514A1; DE2122514B2

Description

CH₂O

sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung und ein Arzneimittel mit einem Gehalt an 3,3',4',5,7-Penta-O-benzylquercetin.

Aus der britischen Patentschrift 1092 269 und aus Meyer, H. R.; Praxis 56, S. 424, 1967; Ambrose, A. M. and de Eds; J. Pharmac. exp. Ther., 1947, 90, S. 359 bis 363, ist eine Reihe von Verbindungen bekannt, die kapillarschützende Eigenschaften besitzen. Solche Verbindungen sind beispielsweise das ÄthylO.S.o-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid und
sid.

das 3,3',4',5,7-Penta-hydroxyflavon-3-rutino-

Es wurde nun gefunden, daß das 3,3',4',5,7-Penta-O-benzylquercetin gegenüber den genannten bekannten Verbindungen in seiner Wirkung überlegen ist.

Das 3,3',4',5,7 - Penta - O - benzylquercetin vermindert bei oraler Verabreichung die Kapillarpermeabilität bei Nagetieren und Hunden. Beim Menschen zeigt es eine kapillarschützende und ädern- bzw. venenstärkende Wirkung und kann deshalb bei Gefäß-

beschwerden von Kranken

zssz s^

phritis

Pie erhaltenen Ergebnisse7er

"ι 5^den ?'f^{nden TafaeUen} «SSüL

In diesen bedeuten Tür die Versuche a) bS e

CMZ = 0,5%ige Suspension von Carboxy-metnyl-

zellulose in Wasser, A = 3,3',4',5,7 - Penta - O - benzylquercetin in

0,5%iger CMZ-Suspension in Wasser, B = Äthyl - 3,5,6 - tri - O - benzyi - D - glucofuranosid (bekannt aus Meyer, ER.; Praxis 56, S. 424,1967) in 0,5%iger CMZ-Suspension in Wasser,

C = 3,3',4',5,7 - PentahydroxyHavon - 3 - rutinosid (bekannt aus Ambrose, A. M. and de Eds; J. Pharmac. exp. Then, 1947, 90, S. 359 bis 363) in 0,5%iger CMZ-Suspension in Wasser.

** ^d"^{rCh BehandI}«"g mit Chloroform auf der Haut von Meer-

Hartly-Anästhesie mit

An/ühl der Tiere

Färbzeit 45 Minuten nach der Behandlung

(Sek. ± Nonnabweichung)

mg

mg
mg

b) Fläche der auf der Haut von Ratten durch Behandlung mit Histamin (intradermisch) auftretenden Hitzblatter nach intravenöser Einspritzung von 1 ml einer 0,4%igen Lösung von Evans-Blau (s. S pec t ο r — Pharmacol Rev. 1958, 10, 475).

A n/a hl der Tiere

30

15
Π
14

15
15
14

14
Ii
15

F₁

Kumulieric Iniiialflächc eines histaminiden

llitzblallerpaarcs

(mm² ± Norm- _abweichung)

210 ± 26

209 ± 24 247 ± 37 217 ± 34 21«) ± 29 239 ± 25

221 ± 30

222 ± 38 231 ± 29 217 ± 33

Substanz

CMZ

I · I

pro kg

ml
mg
mg
mg

mg
mg
mg

F₂

Kumulierte Fläche eines histaminiden Hit/blatter-Paares Min. nach der Sättigung

(mm² t Normabweichung)

196 ± 27 179 ± 30 149 +. 47 127 ± 24

218 ± 30 191 ± 31 159 ± 33

241 ± 40

218 -± 31 200 ± 22

Abweichung in

-6 -14

-39 -41

0 -20

-27

+ -5

_7

c) Fläche der auf der Haut von Ratten durch Behandlung mit Eiweiß (0,1 ml intradermisch injiziert) nach intravenöser Einspritzung von 1 ml einer 0,4%igen Lösung von Evans-Blau auftretenden Hitzblatter.

\ Anzahl der Tiere	Kumulierte Initial fläche eines mit. Eiweiß behandelten Htablatterpaares	SubsMnz	Dosis pro kg	F₁ Kumulierte Hache eines mit Eiweiß behandelten Hitz- blatterpaares, 75 Minuten nach der Sättigung	Abweichung in %
S	(mm² * Norm- abweichnng)			(mm² ± Norm abweichung)	(F₁-F₂,
f 29	208 ± 29	CMZ	5 ml	191 ± 38	-8
I IO	251 ± 67	} ^A {	50 mg	163 ± 58	-35
1 ^I0	266 ± 48	} B {	100 mg	135 ± 31	-49
I ίο	218 ± 31	} C {	50 mg	190 ± 31	-12
I ίο	237 ± 28	100 mg	144 -fc 37	-39
1 10	211 ±30	50 mg	214 ± 22	0
IO	232 ±37	100 mg	211 ±28	-9

d) Prozentuale Volumenvergrößerung der rechten hinteren Pfote einer Ratte, ? Stunden nach subaponeurotischer Einspritzung von 0.J5 ml einer l%igen Carageeninlösung (Durchschnittswert ± Normabweichung). Die zu prüfenden Substanzen wurden 1 Stunde vor der Carageenin-Einspritzung verabreicht (s. Niemeegers — J. Phar. Pharmacol 1964, 16, 810).

Anzahl der Tiere	Substanz
8	CMZ
OC OO	} ^Λ
8	I ^B
8
OO OO	j C
8	CMZ
OO OO	j A
OO OO	j B
8	j C
8

i.p. = intraperitoneal.

Verabreichung

oral

oral oral

i.p.

i.p. i. p.

i. p. i.p.

i.p. i.p.

3osis pro kg	Prozentuale Volu mensvergrößerung in der rechten hinterei; Pfote	±	12
5 ml	43	H- H-	8 9
100 mg 200 mg	32 22	H- H-	9 7
100 mg 200 mg	31 27	H- H-	11 9
100 mg 200 mg	39 36	±	14
5 ml	47	H- H-	6 6
100 mg 200 mg	28 25	H- H-	7 8
100 mg 200 mg	26 29	H- H-	10 8
100 mg 200 mg	31 28

Aktivität (prozentuale

Abweichung

gegenüber

Verglcichsticrcnl

Vergleichstiere

-26 -50

-28 -37

-9 -16 Vergleichstiere

-40 -47

-45 -38

-34 -40

e) Die in Zeitabständen von je 30 Minuten erfaß'e Lymphfliissigkcitsmenge im Brustkorb des Hundes. Die Ergebnisse sind in Prozenten gegenüber der Ube:wachungsperiode vor der intraperitoneaien Verabreichung der zu prüfenden Verbindungen (Durchschnittswerte ± Normabweichungen) ausgedruckt.

Anzahl der	Substanz	Dosis pro kg	30 Minuten	Prozentuale Abweichungen nach	cn	90 Minuten	120 M	■nuten
			+ 10 + 5	60 Mini'	6	-12 ± 4	+ 16	± 6
4	CMZ	5 ml	+ 21 ± 8	+ 12 ±	12	+ 73 ± 22	+ 51	± 17
5		100 mg	+ 17 ± 7	+40 ±	11	+ 77 ± 28	+ 70	± 26
5		200 mg	+ 27 ± 12	+ 36 ±	14	+ 60 ± 24	+44	± 20
4	1 B {	100 mg	+ 38 fc 19	+ 39 ±	12	+ 68 ± 23	+ 56	± 23
5	S ^B \	200 mg	+ 18 ± 8	+ 35 ±	8	-4 ± 2	+ 11	± 5
5	\ c I	100 mg	+ 29 ± 17	+ 19 ±	14	+44 + IQ		+ 11
5		200 mg	+ 29 ±

Wie die Versuche zeigen, wird die Farbstoffcliffusion Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Aceton, Äthyl

bei Meerschweinchen nach oraler Verabreichung von acetat, Benzol, Dimethylsulfoxyd und Dimelhylform

100, 200 und 400 mg/kg 3,3',4',5,7-Penta-O-benzyl- amid.

quercetin sehr stark verringert. Diese Wirkung ist Beispiel

auch mit der Vergleichssubstanz B bei 200 mg/kg, 5 In einem 10 I fassenden Reaktionsgefäß, das mil

nicht aber bei 400 mg/kg bedeutend. Die Vergleichs- einem Rührwerk, einem Rückflußkühler und einem

substanz C zeigt hier nur eine sehr schwache und Heiz- und Kühlsystem versehen ist, werden
unbedeutende Wirkung.

Die Kapillardurchlässigkeit wird bei Ratten nach .^6 ''325M⁰I) Quercetin

iiP.tradermischer Verabreichung von Histamin durch io ^I2"°S ⁹^.^oi) Benzylchlorid,

die erfindungsgemäße Substanz A bei oraler Ein- .,J⁰S ,°'l ⁴» J⁴W¹VT ^mj°2 '

gäbe von 100, 200 und 400 mg/kg derselben bedeu- ²⁰⁰°. f ^⁵ Mol) Kal.umcarbonat und

tend verringert. Die Wirkung der Vergleichssub- ^4I Dimethylformamid

stanz B ist nur nach Verabreichung von 2O0 und gemischt.

400 mg/kg bedeutend, während die Vergleichssub- 15 Das Gemisch wird unter Rühren 1 Stunde im

stanz C im wesentlichen inaktiv ist. Rückfluß erhitzt, sodann auf 70⁰C abgekühlt und

Nach Sättigung mit Eiweiß der auf der Haut von unter Rühren mit 3 I kaltem Wasser versetzt, wobei

Ratten auftretenden Papeln wird die Diffusion von sich ein gelbes festes Produkt abscheidet. Die flüssige

Evans-Blau durch 100 und 200 mg/kg der erfin- Phase wird mittels eines Siphons abgezogen und ver-

dungsgemäßen Substanz, jedoch nur durch 200 mg/kg 20 worfen. Der Rückstand wird mit 21 kaltem Wasser

der Vergleichssubstanz B bedeutend verringert. Die versetzt, 15 Minuten gerührt und dann abfiltriert.

Vergleichssubstanz C ist hier nicht wirksam. Das erhaltene Produkt wird in 1 1 Aceton aufge-

Eine oral oder intraperitoneal verabreichte Menge schlämmt, dann vom Aceton abfiltriert und anschlie-

der erfindungsgemäßen Substanz ruft in Dosen von ßend in 2 1 Sodalösung aufgeschlämml. Nach 15minu-

100 und 200 mg/kg eine starke anti-ödematöse Wir- 25 tigern Rühren wird das Rohprodukt abfiltriert und

kung hervor. Eine gleichwertige Wirkung ist auch bei zunächst mit Wasser neutral gewaschen. Das Roh-

der Vergleichssubstanz B zu beobachten. Die Ver- produkt wird anschließend nochmals mit 0,8 1 Aceton

gleichssubstanz C ist bei oraler Verabreichung inak- gewaschen und dann bei 70° C im Vakuum getrocknet,

tiv, bei intraperitonealer Verabreichung von 100 und wobei 850 g (85% der Theorie) eines gelblichbeigen

200 mg/kg jedoch sehr aktiv. 30 Produktes erhalten werden. Durch Umkristallisation

Die Menge der Lymphflüssigkeit im Brustkorb aus 5 I Benzol und 24stündiges Trocknen im Vakuum

von Hunden wird 60 bis 120 Minuten nach intra- bei 70⁰C werden 700 g (70% der Theorie) weiß bis

peritonealer Einspritzung von 100 und 200 mg/kg cremeweißes 3,3',4',5,7-Penta-O-benzylquercetin mit

der erfindungsgemäßen Substanz stark erhöht. Glei- einem Schmelzpunkt von 156 bis 158°C erhalten,

ehe Dosen der Vergleichssubstanz B rufen dieselbe 35 ... „ . ^

Wirkung hervor. Die Vergleij:hssubstanz C dage- UV-Spektrum (CHCI₃):

gen zeigt eine unregelmäßige Wirkung. /_m„ = 252 m.u f = 29 000

Das 3,3',4',5,7-Penta-O-benzyIquercetin wird da- /.^_x = 338 ηΐμ f = 23 000

durch hergestellt, daß man Quercetin mit Benzyl- . . _r.

chlorid in an sich bekannter Weise in Gegenwart von 40 ^fvfv '" ^Prozent '^ur ^C™^H">°i

Kaliumiodid und Kaliumcarbonat und eines orga- ' '5/,9J.

nischen Lösungsmittels bei Rückflußtemperatur um- Berechnet ... C 79,77, H 5,35;

setzt. gefunden .... C 79,65, H 5,42.

Claims

Patentansprüche: I. 3,3',4',5,7-Pe«ta-O-.beqzj'lquercetin der Formel

CH, O

CH,
2. Verfahren zur Herstellung von 3,3',4',5,7-Penta-O-benzylquercetin, dadurch gekennzeichnet, daß man Quercetin mit Benzylchlorid in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Kaliumjodid und Kaliumcarbonat und eines organischen Lösungsmittels bei Rückflußtemperatur umsetzt.
3. Arzneimittel mit einem Gehalt an 3,3',4',5,7-Penta-O-benzyIquercetin gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.

Die Erfindung betrifft das 3,3',4',5,7-Penta-O-benzylquercetin der Formel